Rozlytrek uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: entrektinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg entrektiniba.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 65 mg laktoze. Rozlytrek, 200 mg, kapsula,
tvrda
Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg entrektiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 130 mg laktoze i 0,6 mg azo boje „Sunset
yellow“ FCF (E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Tvrda kapsula veličine 2 (dužina 18 mm), sa žutim neprozirnim tijelom i
poklopcem i oznakom ENT 100 utisnutom plavom bojom na tijelu.
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
Tvrda kapsula veličine 0 (dužina 21,7 mm), sa narandžastim neprozirnim
tijelom i poklopcem i oznakom ENT 200 utisnutom plavom bojom na tijelu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Fuzija gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl.
neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)
Lijek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih i
pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca sa solidnim tumorima
koji imaju fuziju gena NTRK,
- koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod
koje bi hirurška resekcija najvjerovatnije dovela do teškog
morbiditeta, i
- koji prethodno nijesu primili NTRK inhibitor i
- koji nemaju zadovoljavajuće opcije za liječenje (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Fuzija gena ROS1
Lijek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih
pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji
prethodno nijesu liječeni ROS1 inhibitorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Rozlytrek treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
Izbor pacijenata
Fuzija gena NTRK
Za izbor pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK
neophodan je validirani test. Status pozitivnosti na fuziju gena NTRK
mora se ustanoviti prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti
dio 5.1).
Fuzija gena ROS1
Za izbor odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je
validirani test. Status pozitivnosti na ROS1 mora se ustanoviti prije
uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Lijek Rozlytrek je dostupan u obliku tvrdih kapsula ili filmom obloženih
granula.
- Cijele kapsule preporučuju se za pacijente koji mogu progutati cijele
kapsule i ako je potrebna doza 100 mg ili višekratnih 100 mg.
Pacijenti koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni
kojima je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili
nazogastričnom sondom) mogu se liječiti lijekom Rozlytrek
primjenjenima u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u
nastavku i dio 6.6.
- Lijek Rozlytrek filmom obložene granule preporučuju se za
pedijatrijske pacijente koji otežano
gutaju ili ne mogu progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu, i ako
je potrebna doza 50 mg
ili višekratnih 50 mg. Filmom obložene granule treba posipati po mekoj
hrani. Vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za Rozlytrek filmom obložene granule.
* Lijek Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule u kesici nije
registrovan u Crnoj Gori.
Odrasli
Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jednom dnevno.
Pedijatrijska populacija uzrasta od > 6 mjeseci
Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci zasniva
se na površini tijela (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1: Preporučeno doziranje za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci
-----------------------------------------------------------------------
Površina tijela (BSA) Doza za primjenu jednom dnevno
--------------------------- -------------------------------------------
≤ 0,42 m² 250 mg/m²**
0,43 m² – 0,50 m² 100 mg
0,51 m² – 0,80 m² 200 mg
0,81 m² – 1,10 m² 300 mg
1,11 m² do 1,50 m² 400 mg
≥ 1,51 m² 600 mg
-----------------------------------------------------------------------
*Kategorije površine tijela i preporučene doze u Tabeli 1 zasnivaju se
na nivoima izloženosti koje se blisko podudaraju sa onima kod primjene
ciljne doze od 300 mg/m².
** Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se
koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio
Način primjene u nastavku i dio 6.6.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci
Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske pacijente uzrasta od > 1
mjeseca do ≤ 6 mjeseci iznosi 250 mg/m² tjelesne površine jednom dnevno,
a primjenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne
suspenzije.
Kapsule primijenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili
enteralnu primjenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg.
Dnevnu dozu koju je potrebno primijeniti treba zaokružiti na najbližih
10 mg, kako je opisano u dijelu Način primjene u nastavku i dijelu 6.6.
Trajanje terapije
Preporučuje se da se pacijenti liječe lijekom Rozlytrek sve do
progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti primjena planirane doze lijeka Rozlytrek, pacijenti
mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko je do sljedeće doze preostalo
manje od 12 sati.
Kod primjene kapsula, ako pacijent povrati odmah nakon uzimanja doze
lijeka Rozlytrek, može ponoviti tu dozu.
Kad kapsule priprijemljene u obliku oralne suspenzije primjenjuje osoba
koja nije zdravstveni radnik (npr. njegovatelj ili roditelj) i pacijent
povrati/ispljune dio doze ili cijelu dozu odmah nakon primjene,
njegovatelj se treba posavjetovati sa zdravstvenim radnikom o sljedećim
koracima.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahtijeva prijevremeni prekid
primjene, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Rozlytrek,
u slučaju navedenih neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 4) ili na osnovu
procjene pacijentove bezbjednosti ili mogućnosti podnošenja lijeka od
strane ljekara koji propisuje lijek.
Odrasli
Za odrasle se doza lijeka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na
osnovu podnošljivosti (vidjeti Tabelu 2). Liječenje lijekom Rozlytrek
mora se trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od
200 mg jednom dnevno.
Pedijatrijska populacija
Za pedijatrijske pacijente starije od 1 mjeseca doza lijeka Rozlytrek
može se smanjiti do najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (vidjeti
Tabelu 2).
Tabela 2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Početna doza | Prvo smanjenje | Drugo smanjenje | Trajno prekinuti |
| jednom dnevno | doze | doze | primjenu lijeka |
| | | | Rozlytrek kod |
| | | | pacijenata koji ne |
| | | | podnose Rozlytrek |
| | | | nakon dva smanjenja |
| | | | doze. |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 250 mg/m² | Smanjiti dozu na | Smanjiti dozu na | |
| | dvije trećine | jednu trećinu | |
| | početne doze | početne doze | |
| | jednom dnevno ^(*) | jednom dnevno ^(*) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 100 mg | 50 mg ili 100 mg | 50 mg jednom | |
| | jednom dnevno, | dnevno | |
| | prema rasporedu** | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 200 mg | 150 mg jedanom | 100 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 300 mg | 200 mg jednom | 100 mg jedanom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 400 mg | 300 mg jednom | 200 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 600 mg | 400 mg jednom | 200 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+:===================+:===================+:===================+:=======================+
| * Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule |
| pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio |
| 6.6. |
| |
| ** Ponedjeljak (100 mg), utorak (50 mg), srijeda (100 mg), četvrtak (50 mg), petak |
| (100 mg), subota (50 mg), nedjelja (100 mg). |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Rozlytrek za odrasle i
pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija
navedene su u Tabeli 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 3: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina* | Prilagođavanje doze |
+:========================+=========================+===================================+
| Kongestivna srčana | Simptomatska pri blagoj | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| insuficijencija | do umjerenoj aktivnosti | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | ili naporu, uključujući | vrati na manje od ili jednako |
| | i kada je indikovana | gradusu 1 |
| | intervencija (gradus 2 | |
| | ili 3) | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Teška sa simptomima pri | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | mirovanju,minimalnoj | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | aktivnosti ili naporu | vrati na manje od ili jednako |
| | ili kada je indikovana | gradusu 1 |
| | intervencija (gradus 4) | |
| | | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi ili trajno |
| | | prekinuti, kako je klinički |
| | | prikladno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Kognitivni poremećaji | Nepodnošljive, ali | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | umjerene promjene koje | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | ometaju svakodnevne | vrati na manje od ili jednako |
| | aktivnosti | gradusu 1 ili početnoj |
| | (nepodnošljive gradusa | vrijednosti |
| | 2) | |
| | | - - Nastaviti primjenu u istoj |
| | | dozi ili smanjenoj dozi, kako |
| | | je klinički potrebno |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Teške promjene koje | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | ograničavaju | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | svakodnevne aktivnosti | vrati na manje od ili jednako |
| | (gradus 3) | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Indikovana hitna | - - Kada su u pitanju produženi, |
| | intervencija zbog | teški ili nepodnošljivi |
| | događaja (gradus 4) | događaji, treba trajno |
| | | prekinuti primjenu lijeka |
| | | Rozlytrek kako je klinički |
| | | prikladno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Hiperurikemija | Simptomatska ili | - - Uvesti lijek za sniženje |
| | gradusa 4 | nivoa urata |
| | | |
| | | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek do poboljšanja |
| | | znakova ili simptoma |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu lijeka |
| | | Rozlytrek u istoj ili smanjenoj |
| | | dozi |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Produženje QT intervala | QTc 481 do 500 ms | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na početnu vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti terapiju u istoj |
| | | dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | QTc veći od 500 ms | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se QTc |
| | | interval ne vrati na početnu |
| | | vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj dozi |
| | | ukoliko se faktori koji dovode |
| | | do produžetka QT prepoznaju i |
| | | koriguju |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi |
| | | ukoliko se drugi faktori koji |
| | | dovode do produžetka QT ne |
| | | otkriju |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Torsade de pointes; | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | polimorfna | lijeka Rozlytrek |
| | ventrikularna | |
| | tahikardija; | |
| | znaci/simptomi ozbiljne | |
| | aritmije | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Povišen nivo | Gradus 3 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| transaminaza | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj dozi |
| | | ukoliko reakcija prođe u roku |
| | | od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | | lijeka ukoliko se neželjena |
| | | reakcija ne povuče u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi za |
| | | rekurentne događaje gradusa 3 |
| | | koji prolaze u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Gradus 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi |
| | | ukoliko reakcija prođe u roku |
| | | od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | | lijeka ukoliko se neželjena |
| | | reakcija ne povuče u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti u slučaju |
| | | rekurentnih događaja gradusa 4 |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | ALT ili AST vrijednosti | - Trajno prekinuti primjenu |
| | više od | lijeka Rozlytrek |
| | | |
| | 3 puta veće od GGN sa | |
| | istovremenim ukupnim | |
| | bilirubinom većim od | |
| | | |
| | 2 puta od GGN (u | |
| | odsustvu holestaze ili | |
| | hemolize) | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Anemija ili | Gradus 3 ili 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| neutropenija | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 2 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu u istoj |
| | | dozi ili smanjenoj dozi, kako |
| | | je klinički potrebno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ostale klinički | Gradus 3 ili 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| relevantne neželjene | | lijeka Rozlytrek dok se |
| reakcije | | neželjena reakcija ne povuče |
| | | ili se ne poboljša na gradus 1 |
| | | ili početnu vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj ili |
| | | smanjenoj dozi ukoliko reakcija |
| | | prođe u roku od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Razmotriti trajni prekid |
| | | primjene lijeka ukoliko se |
| | | neželjena reakcija ne povuče u |
| | | roku od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti u slučaju |
| | | rekurentnih događaja gradusa 4 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| * Stepen težine definisan Uobičajenim terminološkim kriterijumima za neželjene |
| događaje Nacionalnog instituta za liječenje karcinoma (NCI CTCAE) verzija 4.0 |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Snažni ili umjereni inhibitori CYP3A
Treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora
CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca
(vidjeti dio 4.4).
Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu, primjenu
snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A sa lijekom Rozlytrek treba
ograničiti na 14 dana, a dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti na
sljedeći način:
- 100 mg jednom dnevno za upotrebu sa jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti
dio 4.5)
- 200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umjerenim inhibitorima CYP3A.
Nakon trajnog prekida istovremene primjene snažnih ili umjerenih
inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primjenom iste doze lijeka
Rozlytrek koja je uzimana prije uvođenja jakog ili umjerenog inhibitora
CYP3A. Period eliminacije lijeka iz organizma može biti potreban u
slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije (vidjeti dio
4.5).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh
stadijum B) ili teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre
ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo
pratiti funkciju jetre i neželjene dejstva (vidjeti Tabelu 3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno nikakvo podešavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenta
uzrasta od 1 mjesec i mlađih nijesu ustanovljene. Podaci koji su
trenutno na raspolaganju opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne može dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Lijek Rozlytrek je namijenjen za oralnu ili enteralnu primjenu (npr.
želučanom ili nazogastričnom sondom).
Lijek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili van obroka (vidjeti dio
5.2) ali ga ne treba uzimati uz grejpfrut, sok od grejpfruta ni gorke
narandze (vidjeti dio 4.5).
Tvrde kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se drobiti ni
žvakati.
Kapsule primjenjene u obliku oralne suspenzije
Detaljna uputstva za pripremu kapsula u obliku oralne suspenzije vidjeti
u dijelu 6.6.
Lijek Rozlytrek se mora uzeti odmah nakon što se pripremi u obliku
oralne suspenzije. Ako se ne primijeni u okrviru 2 sata, suspenziju
treba baciti (vidjeti dio 6.4).
Pacijent mora popiti vodu nakon uzimanja oralne suspenzije kako bi se
osiguralo da je progutao sav lijek. Ako je potrebna enteralna primjena
lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom), oralnu suspenziju
treba primijeniti kroz sondu. Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu
treba isprati vodom ili mlijekom. Kod primjene lijeka potrebno je
slijediti proizvođačeva uputstva za upotrebu enteralne sonde, vidjeti
dio 6.6.
Detaljna uputstva za primjenu kapsula pripremljenih u obliku oralne
suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za
lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efikasnost u različitim tipovima tumora
Korist lijeka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom
na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena
NTRK. Povoljna dejstva lijeka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne
stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora.
Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora,
kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (vidjeti dio 5.1). Zbog
toga lijek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje
zadovoljavajuće opcije liječenja (tj. one za koje nije ustanovljena
klinička korist ili kada su takve opcije liječenja iscrpljene).
Kognitivni poremećaji
Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promjene mentalnog
statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabilježeni su u
kliničkim ispitivanjima sa lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata starijih od 65 godina javila se viša incidenca tih događaja
nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave
znakova kognitivnih promjena.
Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, liječenje lijekom
Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promjena
prilikom terapije lijekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do
razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).
Frakture
Frakture su zabiljžene kod 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz
sklonost za femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod
pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili
druge traume na zahvaćenom području Kod 14 pedijatrijskih pacijenta
došlo je do više od jedne frakture. Kod fraktura je kod većine
pedijatrijskih pacijenata došlo do srastanja (vidjeti dio 4.8). Pet
pedijatrijskih pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom
Rozlytrek zbog fraktura. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno
prekinulo liječenje zbog fraktura.
Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, abnormalan hod,
promjene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.
Hiperurikemija
Hiperurikemija je zabilježena kod pacijenata liječenih entrektinibom.
Prije uvođenja lijeka Rozlytrek, kao i periodično tokom liječenja, treba
procijeniti nivoe mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju ljekovima
za sniženje nivoa urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a
primjenu lijeka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i
simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu lijeka Rozlytrek
treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) zabilježena je kod 5,4%
pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek (vidjeti dio 4.8).
Te reakcije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u
anamnezi i povukle su se kod 63,0% tih pacijenata nakon uvođenja
odgovarajućeg postupka kliničkog zbrinjavanja odnosno
smanjenja/privremenog prekida doze lijeka Rozlytrek.
Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za
kongestivnu srčanu insuficijenciju treba provjeriti ejekcionu frakciju
lijeve komore (LVEF) prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek.
Pacijente koji primaju lijek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa
kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije,
uključujući otežano disanje ili edem, treba procijeniti i liječiti kako
je klinički prikladno.
Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, liječenje
lijekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela
4.2.
Produženje QTc intervala
Produženje QTc intervala je zabilježeno kod pacijenata liječenih lijekom
Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa početnim
QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom
dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju ljekove za koje se zna da
produžavaju QTc interval.
Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita
ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda,
kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije.
Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg ljekara potencijalne koristi lijeka
Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju
potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti
konsultaciju sa specijalistom.
Preporučuju se EKG pregled i provjera elektrolita na početku i nakon
mjesec dana terapije lijekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično
praćenje EKG pregledima i provjerom nivoa elektrolita kako je to
klinički indikovano tokom čitavog perioda liječenja lijekom Rozlytrek.
Na osnovu stepena težine QTc produžetka, liječenje lijekom Rozlytrek
treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Žene u reproduktivnom periodu
Rozlytrek može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Žene u
reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode
kontracepcije tokom liječenja i do 5 nedjelja nakon poslednje doze
lijeka Rozlytrek.
Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko
djelotvorne metode kontracepcije tokom terapije lijekom Rozlytrek i 3
mjeseca nakon poslednje doze (pogledajte djelove 4.6 i 5.3).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim
inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti
dio 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Rozlytrek i snažnih ili
umjerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće
izbjeći istovremenu primjenu, dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti
(pogledati dio 4.2).
Tokom liječenja lijekom Rozlytrek treba izbjegavati konzumiranje
grejpfruta i proizvoda koji sadrže grejpfrut i gorkih narandži.
Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim CYP3A ili
P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti
dio 4.5) što može da smanji efikasnost lijeka Rozlytrek i treba je
izbjegavati.
Intolerancija na laktozu
Lijek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima netolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
„Sunset yellow“ FCF (E110)
Lijek Rozlytrek 200 mg tvrde kapsule sadrže boju „Sunset yellow“ FCF
(E110) koja može da izazove alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo entrektiniba na druge ljekove
Dejstvo entrektiniba na supstrate CYP enzima
Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena entrektiniba
600 mg jednom dnevno sa oralnim midazolamom (osjetljivim supstratom
CYP3A) kod pacijenata povećala je AUC midazolama za 50% ali je smanjila
Cmax midazolama za 21%. Savjetuje se oprez kada se entrektinib daje
zajedno sa osjetljivim supstratima CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom
(kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid,
kvinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od
neželjenih reakcija na lijek.
Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp
In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal
kada je u pitanju P-glikoprotein (P-gp).
Istovremena primjena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom
(osjetljivim supstratom P-gp) povećala je Cmax digoksina za 28%, a AUC
za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo
digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primjenu entrektiniba,
što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens
digoksina.
Dejstvo entrektiniba na resorpciju digoksina ne smatra se klinički
relevantnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude
jače na osjetljivije oralne supstrate P-gp kao što je
dabigatran-eteksilat.
Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a
Inhibicija BCRP zabilježena je u in vitro studijama.
Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savjetuje oprez
kada se osjetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat,
mitoksantron, topotekan, lapatinib) primjenjuju istovremeno sa
entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.
Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera
In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni
potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid
(OATP)1B1. Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se
savjetuje oprez kada se osjetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr.
atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan)
primjenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane
resorpcije.
Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše(receptor pregnana
X) PXR
In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje
reguliše receptor pregnana X (PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT).
Istovremena primjena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili
CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da
smanji njihovu izloženost.
Oralni kontraceptivi
Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost
sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga se ženama koje
koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive preporučuje da
dodaju metodu mehaničke barijere (vidjeti dio 4.6).
Dejstva drugih ljekova na entrektinib
Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši
posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog
aktivnog metabolita M5.
Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib
Istovremena primjena više oralnih doza rifampina, snažnog induktora
CYP3A sa jednom oralnom dozom entrektiniba smanjila je AUCinf
entrektiniba za 77%, a Cmax za 56%.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu entrektiniba sa induktorima
CYP3A/P-gp (uključujući, između ostalog, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum],
apalutamid, ritonavir, deksametazon). Ako se istovremena primjena lijeka
Rozlytrek sa deksametazonom ne može izbjeći, zdravstveni radnik treba da
odredi preporučenu dozu deksametazona.
Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib
Istovremena primjena itrakonazola, snažnog induktora CYP3A4 sa jednom
oralnom dozom entrektiniba povećala je AUCinf entrektiniba za 600%, a
Cmax za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog
farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod djece
uzrasta od 2 godine.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih i umjerenih inhibitora
CYP3A (uključujući, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske
pomorandže). Ukoliko je neizbježna istovremena primjena snažnih ili
umjerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je podešavanje doze entrektiniba
(vidjeti dio 4.2).
Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp ljekova na
farmakokinetiku entrektiniba, savjetuje se oprez pri terapiji snažnim
ili umjerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin,
fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od
povišene izloženosti entrektinibu (vidjeti dio 5.2).
Dejstvo ljekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib
Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (PPI), lansoprazola, sa
jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je AUC za 25% i Cmax
entrektiniba za 23%.
Nijesu potrebna podešavanja doze kada se entrektinib primjenjuje
istovremeno sa PPI ili drugim ljekovima koji povećavaju želudačnu pH
(npr. antagonistima receptora H2 ili antacidima).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na
trudnoću pod medicinskim nadzorom prije uvođenja terapije lijekom
Rozlytrek.
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko
djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 5 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.
Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost
sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga
ženama koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive treba
preporučiti da dodaju metodu barijere.
Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste
visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 3
mjeseca nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu
studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da
ošteti fetus kada se daje trudnicama (pogledati djelove 4.4 i 5.3).
Lijek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da
rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.
Pacijentkinje koje primaju lijek Rozlytrek treba upozoriti na moguća
štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave
ljekaru ukoliko dođe do trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za djecu koja se doje ne može se
isključiti.
Tokom terapije lijekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procijenilo
dejstvo entrektiniba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Rozlytrek ima umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih
dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili
vrtoglavice tokom liječenja lijekom Rozlytrek (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, proliv,
vrtoglavica, dizgezija, edem, , povećana tjelesna masa, anemija,
povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol,
povraćanje, pireksija, artralgija, povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povišeni
vrijednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne neželjene
reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,3%), prelomi (4,1%), dispneja
(3,6%), kognitivni poremećaj (2,9%), pleuralna efuzija (2,5%) i
pireksija (2,5%). Do trajnog prekida primjene lijeka zbog neželjene
reakcije došlo je kod 6,0% pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 4 daje sumiran prikaz neželjenih reakcija na lijek koje su se
javljale kod 762 odrasla i 91 pedijatrijskog pacijenata liječenih
lijekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja sa odraslima (ALKA,
STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih
pacijenata (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata (TAPISTRY). Medijana trajanja izloženosti bila
je 5,5 mjeseci.
Tabela 5 obuhvata pedijatrijske pacijente iz tri klinička ispitivanja:
STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijana trajanja izloženosti iznosila
je 11,1 mjesec. Podaci za pedijatrijske pacijente u opisu odabranih
neželjenih reakcija odražavaju izloženost lijeku Rozlytrek u toj
proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu bezbjednosti (n=91).
Profil bezbjednosti primijećen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji
bio je u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti kod pedijatrijskih
pacijenata iz objedinjene populacije za procjenu bezbjednosti,
prikazanim u Tabeli 4 u nastavku.
Neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi sistema
organa MedDRA. Primijenjene su sljedeće kategorije učestalosti: veoma
česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100);
rijetka (≥1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000). U svakoj
klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj
učestalosti.
Tabela 4: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | svi gradusi (%) | Kategorija | Gradus ≥3 (%) |
| organa | | | učestalosti (svi | |
| | | | gradusi) | |
+====================+:==================:+:================:+:================:+:=================+:===:+
| Infekcije i | Infekcija | 15,7 | Veoma česta | 2,7 |
| infestacije | urinarnog trakta¹ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Infekcija pluća | 14,4 | Veoma česta | 26,1* |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi | Anemija | 33,4 | Veoma česta | 9,7 |
| | | | | |
| i limfnog sistema | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Neutropenija² | 15,8 | Veoma česta | 6,1 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji | Povećana tjelesna | 34,1 | Veoma česta | 10,6 |
| metabolizma i | masa | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Hiperurikemija | 16,4 | Veoma česta | 2,3 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Smanjen apetit | 13,0 | Veoma čest | 0,7 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dehidratacija | 6,6 | Česta | 1,1 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Sindrom lize | 0,2 | Povremena | 0,2* |
| | tumora | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica³ | 36,5 | Veoma česta | 1,9 |
| sistema | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dizgezija | 35,8 | Veoma česta | 0,2 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dizestezija⁴ | 24,9 | Veoma česta | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Kognitivni | 23,3 | Veoma česti | 3,6 |
| | poremećaji⁵ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Periferna senzorna | 16,2 | Veoma česta | 1,1 |
| | | | | |
| | neuropatija⁶ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Glavobolja | 16,1 | Veoma česta | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Ataksija⁷ | 15,1 | Veoma česta | 1,5 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Poremećaji sna8 | 12,8 | Veoma česti | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Poremećaji | 9,4 | Česti | 0,6 |
| | raspoloženja9 | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Sinkopa | 5,0 | Česta | 3,5 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji očiju | Zamagljen vid¹⁰ | 11,7 | Veoma čest | 0,2 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Srčani poremećaji | Kongestivna srčana | 5,4 | Česta | 2,5* |
| | | | | |
| | insuficijencija¹¹ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Produženi QTc na | 3,6 | Česta | 0,9 |
| | | | | |
| | elektrokardiogramu | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija¹² | 15,9 | Veoma česta | 2,3 |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | 23,8 | Veoma česta | 4,9* |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Kašalj | 21,1 | Veoma čest | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Pleuralna efuzija | 6,0 | Česta | 2,2 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | 42,3 | Veoma česta | 0,4 |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dijareja | 37,9 | Veoma česta | 2,2 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mučnina | 30,0 | Veoma česta | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Povraćanje | 25,1 | Veoma često | 1,1 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Bol u trbuhu | 11,6 | Veoma čest | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Disfagija | 10,7 | Veoma čest | 0,6 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | 21,1 | Veoma česte | 2,9 |
| poremećaji | vrijednosti AST | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Povišene | 20,2 | Veoma česte | 3,2 |
| | vrijednosti ALT | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip¹³ | 13,4 | Veoma čest | 1,2 |
| | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Fotosenzitivna | 1,9 | Česta | 0 |
| | reakcija | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji | Artralgija | 21,0 | Veoma česta | 0,7 |
| mišićno-koštanog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mialgija | 19,7 | Veoma česta | 0,8 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Frakture¹⁴ | 11,3 | Veoma česte | 3,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mišićna slabost | 10,4 | Veoma česta | 1,3 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen nivo | 31,5 | Veoma čest | 1,2 |
| i urinarnog | kreatinina | | | |
| sistema | | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Urinarna | 10,4 | Veoma česta | 0,6 |
| | retencija¹⁵ | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor¹⁶ | 43,5 | Veoma čest | 5,0 |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Edem¹⁷ | 34,3 | Veoma čest | 1,8 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Bol¹⁸ | 25,6 | Veoma čest | 1,5 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Pireksija | 23,8 | Veoma česta | 0,9 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+-----+
| * Gradusi 3 do 5, uključujući neželjene reakcije sa smrtnim ishodom (uključujući 4 reakcije | |
| pneumonije, 3 reakcije dispneje, 1 reakciju insuficijencije srca i 1 reakciju sindroma lize | |
| tumora). | |
| | |
| 1 Infekcija pluća (bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, infekcija pluća, | |
| pneumonija, infekcija respiratornog trakta, infekcija gornjeg respiratornog trakta). | |
| | |
| 2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila) | |
| | |
| 3 Vrtoglavica (vrtoglavica, vertigo, posturalna vrtoglavica) | |
| | |
| 4 Dizestezija (parestezija, hiperestezija, hipoestezija dizestezija) | |
| | |
| 5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje zbunjenosti, problemi sa pamćenjem, | |
| poremećena pažnja, amnezija, promjene mentalnog statusa, halucinacija, delirijum, | |
| dezorijentacija, „moždana magla”, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, vizuelna halucinacija, | |
| auditorna halucinacija, mentalno oštećenje i psihički poremećaj) | |
| | |
| 6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorna | |
| neuropatija, periferna senzorna neuropatija) | |
| | |
| 7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaji hoda) | |
| | |
| 8 Poremećaji sna (hipersomnija, insomnija, poremećaj sna, somnolencija) | |
| | |
| 9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afekat, labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, | |
| depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, izmijenjeno raspoloženje, nagle promjene | |
| raspoloženja, iritabilnost, depresija, perzistentan depresivan poremećaj, psihomotorna | |
| retardacija) | |
| | |
| 10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, vizuelni poremećaj) | |
| | |
| 11 Kongestivna srčana insuficijencija (akutna insuficijencija desne komore, srčana | |
| insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, hronična insuficijencija desne komore, | |
| smanjena ejekciona frakcija, plućni edem) | |
| | |
| 12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija) | |
| | |
| 13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip) | |
| | |
| 14 Frakture (fraktura karlice, fraktura članka, avulzijska fraktura, burzitis, povreda | |
| hrskavice, frakura ključne kosti, kompresijska fraktura, fraktura vrata femura, fraktura femura, | |
| fraktura fibule, fraktura stopala, fraktura, fraktura krsne kosti, fraktura šake, fraktura kuka, | |
| fraktura humerusa, , fraktura bočne kosti, fraktura vilice, povreda zgloba, fraktura | |
| ekstremiteta, fraktura donjeg ekstremiteta, fraktura lumbalnog pršljena, patološka fraktura, | |
| fraktura pelvisa, fraktura rebara, kompresivna fraktura kičme, fraktura kičme, spondilolisreza, | |
| fraktura grudne kosti, stres fraktura, , ruptura sinovije, fraktura vertebralnog pršljenja, | |
| fraktura tibije, fraktura lakatne kosti, fraktura ručnog zgloba) | |
| | |
| 15 Urinarna retencija (urinarna retencija, urinarna inkontinencija, urinarno oklijevanje, | |
| poremećaj mikturije, hitna mikturija) | |
| | |
| 16 Zamor (zamor, astenija) | |
| | |
| 17 Edem (edem lica, retencija tečnosti, generalizovani edem, lokalizovani edem, edem, periferni | |
| edem, periferni otok) | |
| | |
| 18 Bol (bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol u grudima, mišićno-skeletni bol, bol u | |
| ekstremitetima) | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+
Tabela 5: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod
pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim
ispitivanjima (n=91)
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Odojčad i mala | Djeca² (n=55) | Adolescenti¹ | Svi pedijatrijski |
| organa | | djeca¹ (n=21) | | (N=15) | pacijenti (N=91) |
+====================+:===============+=================+=================+:================+====================+
| Infekcije i | Veoma česta | Plućna | Infekcija | | Infekcija |
| infestacije | | infekcija | mokraćnih | | urinarnog trakta |
| | | (28,6%), | puteva (23,6%), | | (18,8%), |
| | | | | | |
| | | Infekcija | Plućna | | Infekcija pluća |
| | | mokraćnih | infekcija | | (12,5%), |
| | | puteva (23,8%) | (16,4%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | | | Plućna | |
| | | | | infekcija | |
| | | | | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma česta | Anemija | Anemija | Anemija | Anemija (40,7%), |
| limfnog sistema | | (61,9%), | (34,5%), | (33,3%), | |
| | | | | | Neutropenija (33%) |
| | | Neutropenija | Neutropenija | Neutropenija | |
| | | (47,6%) | (27,3%) | (33,9%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Povećanje | Povećanje | Povećana težina | Povećana težina |
| metabolizma i | | tjelesne mase | tjelesne mase | (57,1%), | (50%), |
| ishrane | | (23,8%), | (38,5%), | Smanjen apetit | |
| | | | | (14,3%) | Smanjen apetit |
| | | Smanjen apetit | Smanjen apetit | | (31,3%), |
| | | (14,3%) | (29,1%), | | |
| | | | | | Dehidratacija |
| | | | Dehidratacija | | (25%) |
| | | | (12,7%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Dehidratacija | Hiperurikemija | | Dehidratacija |
| | | (4,8%), | (3,6%) | | (8,8%) |
| | | | | | |
| | | Hiperurikemija | | | Hiperurikemija |
| | | (4,8%) | | | (5,5%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | | Glavobolja | Dizgezija | Glavobolja |
| sistema | | | (32,7%), | (20%), | (20,9%), |
| | | | | | |
| | | | Poremećaji | Poremećaji | Poremećaji |
| | | | raspoloženja | raspoloženja | raspoloženja |
| | | | (16,4%), | (13,3%), | (14,3%), |
| | | | | Kognitivni | |
| | | | Poremećaji sna | poremećaji | Poremećaji sna |
| | | | (16,4%), | (13,3%), | (13,2%), |
| | | | | | |
| | | | Vrtoglavica | | |
| | | | (14,5%), | | |
| | | | | | |
| | | | Ataksija | | |
| | | | (10,9%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Poremećaji | Kognitivni | Glavobolja | Kognitivni |
| | | raspoloženja | poremećaji | (6,7%), | poremećaji (9,9%), |
| | | (9,5%), | (9,1%), | | |
| | | | | Sinkopa (6,7%), | Vrtoglavica(8,8%), |
| | | Poremećaji sna | Disgeuzija | | |
| | | (9,5%), | (9,1%), | Periferna | Disgeuzija (8,8%), |
| | | | | senzorna | |
| | | Kognitivni | Dizestezija | neuropatija | Ataksija (7,7%), |
| | | poremećaji | (5,5%), | (6,7%), | |
| | | (9,5%), | | Poremećaji sna | Dizestezija |
| | | | Sinkopa (5,5%), | (6,7%) | (5,5%), |
| | | Ataksija | | | |
| | | (4,8%), | Periferna | | Periferna senzorna |
| | | | senzorna | | neuropatija |
| | | Periferna | neuropatija | | (5,5%), |
| | | senzorna | (5,5%) | | |
| | | neuropatija | | | Sinkopa (5,5%) |
| | | (4,8%), | | | |
| | | | | | |
| | | Sinkopa (4,8%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji očiju | Česta | | Zamagljen vid | Zamagljen vid | Zamagljen vid |
| | | | (7,3%) | (6,7%) | (5,5%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Kongestivna | Kongestivna | | Kongestivna srčana |
| | | srčana | srčana | | insuficijencija |
| | | insuficijencija | insuficijencija | | (5,5%), |
| | | (9,5%), | (5,5%), | | |
| | | | Produženje QT | | Produženje QTc |
| | | Produženje QT | intervala na | | intervala na EKG-u |
| | | intervala na | EKG‑u (5,5%) | | (5,5%) |
| | | EKG‑u (9,5%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Vaskularni | Česta | Hipotenzija | Hipotenzija | Hipotenzija | Hipotenzija (7,7%) |
| poremećaji | | (9,5%) | (7,3%) | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Kašalj (42,9%) | Kašalj (40%) | Dispneja | Dispneja (18,8%), |
| torakalni i | | | | (28,6%), | |
| | | | | | Kašalj (50%), |
| medijastinalni | | | | Kašalj (28,6%) | |
| poremećaji | | | | | Pleuralna efuzija |
| | | | | | (12,5%) |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Dispneja (4,8%) | Dispneja | Pleauralni | Dispneja (8,8%), |
| | | | (9,1%), | izliv (6,7%) | |
| | | | | | Pleauralni izliv |
| | | | Pleuralni izliv | | (4,4%) |
| | | | (5,5%) | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Povraćanje | Povraćanje | Mučnina (40%), | Povraćanje |
| poremećaji | | (47,6%), | (43,6%), | | (40,7%), |
| | | | | Konstipacija | |
| | | Dijareja | Dijareja | (33,3%), | Dijareja (39,6%), |
| | | (42,9%), | (43,6%), | | Konstipacija |
| | | Konstipacija | | Povraćanje | (37,4%), |
| | | (42,9%) | Konstipacija | (20%), | |
| | | | (36,4%), | | Mučnina (28,6%), |
| | | Bol u stomaku | | Dijareja (20%), | |
| | | (9,5%), | Mučnina | | Bol u stomaku |
| | | | (34,5%), | Bol u stomaku | (19,8%) |
| | | Mučnina (4,8%) | | (13,3%) | |
| | | | Bol u stomaku | | |
| | | | (25,5%) | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma česta | Povišene | Povišene | Povišene | Povišene |
| poremećaji | | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti AST | vrijednosti AST |
| | | ALT‑a (47,6%), | AST‑a (29,1%), | (53,3%), | (36,3%), |
| | | | Povišene | | |
| | | Povišene | vrijednosti | Povišene | Povišene |
| | | vrijednosti | ALT‑a (25,5%) | vrijednosti ALT | vrijednosti ALT |
| | | AST‑a (42,9%) | | (46,7%) | (34,1%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Osip (38,1%) | Osip (21,8%) | | Osip (22%) |
| | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | | Frakture (40%), | Frakture² | Frakture² (29%), |
| mišićno-koštanog i | | | | (20%), | |
| vezivnog tkiva | | | Artralgija | | Artralgija (11%) |
| | | | (16,4%) | Mišićna | |
| | | | | slabost(13,3%), | |
| | | | | | |
| | | | | Mialgija | |
| | | | | (13,3%) | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Frakture (9,5%) | Mišićna slabost | Artralgija | Mišićna slabost |
| | | | (7,3%), | | (6,6%) |
| | | | Mialgija (7,3%) | (6,7%) | |
| | | | | | Mialgija (6,6%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma česta | Povišene | Povišene | Povišen nivo | Povišen nivo |
| i urinarnog | | vrijednosti | vrijednosti | kreatinina u | kreatinina u krvi |
| sistema | | kreatinina u | kreatinina u | krvi (57,1%) | (43,8%), |
| | | krvi (19%) | krvi (34,5%), | | |
| | | | Retencija | | Urinarna retencija |
| | | | mokraće (18,2%) | | (21,9%) |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Retencija | | Retencija urina | |
| | | mokraće (9,5%) | | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Pireksija | Pireksija | Bol (33,3%), | Umor (28,6%), |
| reakcije na mjestu | | (61,9%) | (50,9%), | | |
| primjene | | | | Pireksija | Bol (26,4%), |
| | | | Umor (40%), | (33,3%) | |
| | | | | | Pireksija (50,5%), |
| | | | Bol (30,9%), | Umor (20%) | |
| | | | | | Edem (11%) |
| | | | Edem (14,5%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Često | Bol (9,5%), | | | |
| | | | | | |
| | | Edem (9,5%), | | | |
| | | | | | |
| | | Umor (4,8%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| % se odnosi na sve graduse |
| |
| ¹Odojčad/mala djeca (≥ 28 dana do < 24 mjeseca): Prijavljene reakcije gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, |
| povećanje tjelesne mase, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti AST a, bol u stomaku i infekcija |
| mokraćnih puteva |
| |
| ²Djeca (≥ 24 mjeseca do < 12 godina): Prijavljene reakcije gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, povećanje |
| tjelesne mase, frakture, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti ALT a, sinkopa, povišene vrijednosti |
| AST a, ataksija, dispneja, bol u stomaku, kongestivna srčana insuficijencija, umor, glavobolja, bol, |
| pireksija, infekcija mokraćnih puteva, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen |
| apetit, dehidratacija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje |
| |
| ³Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Zabilježene reakcije gradusa ≥3 bile su neutropenija, povećanje tjelesne |
| mase, fraktura, infekcija i glavobolja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kognitivni poremećaji
Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabilježene kao kognitivne
poremećaje (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), probleme sa pamćenjem
(4,9%), poremećaj pažnje (4,1%), amneziju (2,3%), promjene mentalnog
statusa (0,9%), halucinacije (0,8%), delirijum (0,8%), dezorijentacija
(0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću
(0,2%), vizuelne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), i
mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). Kognitivni
poremećaji gradusa 3 zabilježeni su kod 3,6% pacijenata. Odrasli
pacijenti koji su na početku imali bolest centralnog nervnog sistema
(CNS) imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (30%) u poređenju
sa onima bez bolesti CNS-a (22,6%). Medijana vrijemena do pojave
kognitivnih poremećaja bila je 0,95 mjeseci. U pedijatrijskoj populaciji
kod 2,2% (2/91) pacijenata su zabilježeni poremećaji pažnje gradusa 1, a
kod 2,2% (2/91) njih poremećaji pažnje gradusa 2.
Frakture
Frakture su se javile kod 9,1% (69/762) odraslih pacijenata i 29,7%
(27/91) pedijatrijskih pacijenata. Uopšte uzev, javljala se neadekvatna
procjena zahvaćenosti tumorom na mjestu frakture; ipak, radiološke
abnormalnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabilježene su
kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih
pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili drugih donjih
ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture
nastupile nakon pada ili druge traume.
Medijana vrijemena do frakture bila je 8,11 mjesec (u rasponu od 0,26 do
45,34 mjeseci) kod odraslih. Lijek Rozlytrek je bio privremeno prekinut
kod 26,1% odraslih kod kojih su se frakture javile. Osamnaest odraslih
pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek, dok su
dva odrasla pacijenta trajno prekinula liječenje lijekom Rozlytrek zbog
fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je zbog fraktura kod dva
odrasla pacijenta.
Zabilježeno je ukupno 52 neželjene reakcije – fraktura kod 27
pedijatrijskih pacijenata, pri čemu je kod 14 pacijenata zabilježeno
više od jedne fraktura. Kod pedijatrijskih pacijenata frakture su se
najčešće javljale kod pacijenata mlađih od 12 godina. Frakture su srasle
kod 85,2% (23/27) pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do
frakture kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 4,3 mjeseca (raspon:
2,0: 28,65 mjeseci). Dvanaest pacijenata je pretrpjelo frakturu gradusa
2, a njih 10 frakturu gradusa 3. Sedam fraktura gradusa 3 bili su
ozbiljni događaji. Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto
kod 18,5% (5/27) pedijatrijskih pacijenata koji su pretrpeli frakturu.
Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo liječenje lijekom
Rozlytrek zbog fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je kod jednog
pedijatrijskog pacijenta.
Ataksija
Kod 15,1% pacijenata zabilježena je ataksija (uključujući događaje
ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vrijemena do
pojave za ataksiju bila je 0,5 mjeseci (u rasponu od: 0,03 do 65,48
mjeseci) a medijana trajanja bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do
11,99 mjeseci). Većina pacijenata (55,8%) oporavila se od ataksije.
Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su bilježene kod starijih
pacijenata (24,2%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina
(11,8%).
Sinkopa
Sinkopa je zabilježena su kod 5% pacijenata. Kod nekih pacijenata
sinkopa je zabilježena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili
produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nijesu zabilježena druga
istovremena stanja.
Produženje QTc intervala
Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima,
47 (4,0%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog
imalo je produženje QTcF intervala od > 60 ms nakon početka primjene
entrektiniba, a 27 (4,1%) pacijenata je imalo QTcF interval od > 500 ms
(dio 4.4).
Periferna senzorna neuropatija
Periferna senzorna neuropatija je zabilježena kod 16,2% pacijenata.
Medijana vrijemena do pojave bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do
81,97 mjeseci), a medijana trajanja bila je 0,9 mjeseci (u rasponu od
0,07 do 41mjesec). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6%
pacijenata.
Poremećaji oka
Poremećaji oka zabilježeni u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su
zamagljen vid (9,0%), poremećaj vida (1,9%) i diplopiju (1,8%). Medijana
vrijemena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 mjeseca (u rasponu od
0,03 do 49,61 mjeseci). Medijana trajanja poremećaja očiju bila je 1,2
mjeseca (u rasponu od 0,03 do 14,98 mjeseci). Od neželjenih reakcija
koje su se odnosile na poremećaje oka oporavilo se 54% pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Sveukupni bezbjednosni profil lijeka Rozlytrek u pedijatrijskoj
populaciji generalno sličan je bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Bezbjednost lijeka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena
je na osnovu podataka o 91 pedijatrijskom pacijentu iz tri klinička
ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY) Od njih je 21 pacijent
imao od 28 dana do < 2 godine, 55 pacijenta imalo je od 2 do 11 godina,
a 15 pacijenata imalo je 12 do < 18godina.
Neželjene reakcije i laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 ili 4 koje
su se javljale češće (incidenca viša barem 5%) kod pedijatrijskih
pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija
(19,8% prema 4,5%), povećana tjelesna težina (18,7% prema 6,9%),
frakture kostiju (11% prema 2,5%) i infekcija pluća (11,0% prema 5,5%).
Kod 91 pacijenta u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu
bezbjednosti nije zabilježen nijedan događaj gradusa 5. Događaji gradusa
3 do gradusa 4 koji su se javljali sa učestalošću od ≥ 5% bili su
neutropenija (19,8%), povećanje tjelesne mase (18,7%), frakture (11%),
infekcija pluća (11%) i anemija (8,8%).
Bezbjednosni profil u svakoj uzrasnoj grupi (odojčad i mala djeca, djeca
i adolescenti) sličan je sveukupnom bezbjednosnom profilu lijeka
Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima,
13227 (26,6%) pacijenata je imalo
65 godina ili više, a 53 (6,2%) 75 godina ili više. Sveukupni
bezbjednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je
bezbjednosnom profilu zabiljženom kod pacijenata mlađih od 65 godina.
Neželjene reakcije koje su se češće javljale (najmanje 5% veća
incidenca) kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina
bile su vrtoglavica (44,9% prema 33,4%), povišen nivo kreatinina u krvi
(35,7% prema 30%) i hipotenzija (19,8% prema 14,5%), ataksija (24,2%
prema 11,8%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i
uvesti suportivnu njegu. Nema poznatih antidota za entrektinib.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX14
Mehanizam djelovanja
Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA,
TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotropnog
receptora tirozin kinaze [NTRK]), proto-onkogene proteinske tirozin
kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrijednostima
IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao
je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.
Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću
tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva
što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije.
Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija
karcinoma iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i
intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.
Prethodne terapije drugim ljekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da
stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK
kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene entrektiniba obuhvataju
NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne
mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene
entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.
Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nijesu
poznati. Stoga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog
pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK
Efikasnost kod odraslih pacijenata
Efikasnost lijeka Rozlytrek procijenjena je u objedinjenoj podgrupi
odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim
tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri
multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA,
STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično otvoreno kliničko
ispitivanje sa više kohorti TAPISTRY. Da bi bili uključeni u objedinjenu
podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore
pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmjeriti
prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST)
v1.1, najmanje 12 mjeseci praćenja nakon prve tumorske ocjene nakon
uvođenja terapije i da nijesu ranije liječeni TRK inhibitorom (bili su
isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama,
ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim
tumorima u CNS-u bili su odvojeno procjenjivani uz primjenu procjene
odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (RANO). Pacijenti su
primali Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri
praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje
odgovora (DOR) procijenjene na osnovu „slijepog" nezavisnog centralnog
pregleda (BICR) prema RECIST v1.1.
Efikasnost je procjenjivana kod 242 odraslih pacijenata sa solidnim
tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima.
Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile
su: 47,5% muškarci, medijana starosti 58 godina (u rasponu od 19 do 92
godine), 37,2% uzrasta od 65 ili više godina, 9,9% stariji od 75 i više
godina, 49,4% bijele rase, 36,5% Azijati, 3,3% hispano ili
latinoameričkog porijekla, a 61,9% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG
status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (42,1%),
1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina pacijenata (95,5%) je imala metastatsku
bolest [najčešće pluća (62,8%), limfnih čvorova (49,2%), jetre (33,1%),
kostiju (31%)i mozga (16,5%)], 4,5% pacijenata je imalo lokalno
uznapredovalu bolest. Kod 76,9% pacijenata karcinom je bio liječen
hirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% pacijenata je
ranije primalo sistemsku terapiju za svoj karcinom, uključujući
hemioterapiju (61,6%), a 37,2% pacijenata prethodno nije primalo
sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste karcinoma bile
su karcinom pluća (24,8%), sarkom (19%)tumori pljuvačnih žlijezda
(15,7%), karcinom štitaste žlijezde (13,6%), kolorektalni karcinom (7%)
i karcinom dojke (7%). Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 35,1
mjeseci.
Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK sumarno su prikazani u tabeli 6.
Tabela 6: Sveukupna efikasnost prema BICR kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri procjene efikasnosti | Rozlytrek n = 242 |
+===============================================+=====================================+
| Primarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR; RECIST 1.1) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 152/242 |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI) | 62,8% (56,4; 68,9) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor, n (%) | 41 (16,9%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor, n (%) | 111 (45,9%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 86/152 (56,6%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 22 (16,6; 30,4) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 85% (80; 91) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 78% (71; 84) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 69% (62; 77) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| NE= nije moguće procijeniti. |
| |
| Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson. |
| |
| *Medijana i stope bez događaja na osnovu Kaplan‑Majerovih procjena |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod
odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
predstavljena je u tabeli 7 u nastavku.
Tabela 7: Efikasnost prema tipu tumora, kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
+------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Tip tumora | Pacijenti (n = | ORR | DOR |
| | 242) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | n (%) | 95% CI | Raspon (mjeseci) |
+========================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Sarkom | 46 | 29 (63) | (47,6; 76,8) | 2,8; 68,6* |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nesitnoćelijski | 60 | 38 (63,3) | (49,9; 75,4) | 3,1; 71,6 |
| karcinom pluća | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom pljuvačnih | 38 | 32 (84,2) | (68,8; 94) | 2,8; 73,5* |
| žlijezda (MASC) | | | | |
| | | 10 (83,3) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom dojke | 12 | 5 (83,3) | (51,6; 97,9) | 5,5; 69,9* |
| (sekretorni) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom dojke | 2 | NE, PR | NP | 4,2 |
| (nesekretorni) | | | | |
| | 2 | NE, NE | NP | NP |
| Karcinom dojke (NOS) | | | | |
| | 1 | PR | NP | NP |
| Karcinom dojke | | | | |
| (duktalni) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom štitaste | 33 | 20 (60,6) | (42,1; 77,1) | 5,6, 60,7* |
| žlijezde | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kolorektalni karcinom | 17 | 6 (35,3) | (14,2; 61,7) | 5,6*; 24* |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neuroendokrini | 8 | 5 (62,5) | (24,5; 91,5) | 7,4; 31,1 |
| karcinomi | | | | |
| | 5 | 3 (60,0) | (14,7; 94,7) | 4,0; 56,5* |
| Karcinom glave i vrata | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom pankreasa | 6 | 4 (66,7) | (22,3; 95,7) | 5,6; 12,9 |
| | | | (0,8; 90,6) | |
| Nepoznati primarni | 3 | 1 (33,3) | | 9,1 |
| karcinom | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom jajnika | 1 | Bez CR/PD | NP | NP |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom endometrijuma | 1 | PR | NP | 38,2 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Holangiokarcinom | 1 | PR | NP | 9,3 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | 1 | CR | NP | 30,4 |
| karcinom (drugi) | | | | |
| | 1 | PR | NP | NP |
| Gastrointestinalni | | | | |
| karcinom (osim | | | | |
| kolorektalnog | | | | |
| karcinom) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neuroblastom | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom prostate | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom penisa | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom nadbubrežnih | 1 | NE | NP | NP |
| žlijezda | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *Cenzurisano |
| |
| ORR(engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = |
| trajanje odgovora; MASC: mamarni analogni sekretorni karcinom; NP: nije primjenljivo zbog malog broja |
| ili odsustva odgovora; NOS: nije drugačije specifikovano, CR: kompletan odgovor; PR: parcijalni |
| odgovor; PD: progresivna bolest; NE: nije moguće procijeniti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Zbog rijetkosti karcinoma pozitivnih na fuziju gena NTRK, proučavani su
pacijenti sa mnogim tipovima tumora, a broj pacijenata sa nekim tipovima
tumora bio je ograničen, zbog čega je procjena ORR po tipu tumora
nepouzdana. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor
u određenom tipu tumora.
ORR kod 122 pacijenata koji su imali široku molekularnu karakterizaciju
prije terapije lijekom Rozlytrek bila je 59,8% [95% CI: 50,6; 68,6]; od
toga je ORR kod 97 pacijenata koji su imali ostale genomske alteracije,
pored fuzije gena NTRK, bio 55,7% [95% CI: 45,2; 65,8] a ORR kod 25
pacijenata bez drugih genomskih alteracija bio je 76% [95% CI: 54,9;
90,6].
Intrakranijalni odgovor
Procjena BICR dovela je do podgrupe od 36 odraslih pacijenata sa
metastazama u CNS-u na početku, uključujući 20 pacijenata sa lezijama u
CNS-u koje su mogle biti izmjerene. Intrakranijalni (IC) odgovor koji je
procijenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabilježen kod 14 od
tih 20 pacijenata (7 CR i 7 PR), za ORR od 70% (95% CI: 45,7; 88,1), a
medijana trajanja odgovora 19,7 mjeseci (95% CI: 7,4; 26,6). Pet od tih
20 pacijenata primalo je intrakranijalnu radioterapiju mozga u periodu
od 2 mjeseca prije početka liječenja lijekom Rozlytrek.
Primarni tumori CNS-a
U tri ispitivanja, 16 odraslih pacijenata sa primarnim tumorima CNS-a
liječeno je lijekom Rozlytrek, uz minimalno praćenje od 12 mjeseci. Dva
od tih 16 odraslih pacijenata imalo je objektivan odgovor procjenjeno
prema BICR na osnovu RANO.
Efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata
Efikasnost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se kod 44 pedijatrijska
pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali fuziju gena NTRK uključena
u klinička ispitivanja STARTRK-NG ili TAPISTRY.
Za uključivanje u analizu pacijenti su morali imati potvrđene solidne
tumore pozitivne na fuzije gena NTRK i najmanje 6 mjeseci praćenja,
prethodno nijesu smjeli primati inhibitore TRK, morali su primiti
najmanje jednu dozu entrektiniba te imati mjerljivu ili ocjenjivu bolest
na početku ispitivanja. Pacijenti su primali lijek Rozlytrek u dozama od
20 mg do 600 mg jednom dnevno. Primarna mjera ishoda za efikasnost bio
je potvrđeni ORR prema procjeni BICR‑a na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma za ekstrakranijalne tumore odnosno na osnovu RANO
kriterijuma za primarne tumore CNS‑a. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost uključivale su trajanje potvrđenog odgovora prema procjeni
BICR‑a i vrijeme do prvog potvrđenog objektivnog odgovora (CR ili PR).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
sljedeće: 45,5% pacijenata bilo je muškog pola, medijana uzrasta bila je
4 godine (raspon: 2 mjeseca do 15 godina), 52,3% pacijenta bilo je
bijele rase, 34,1% bili su Azijati, a 9,1% pacijenata bilo je
hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla, medijana tjelesne
površine iznosila je 0,73 m² (raspon: 0,2 – 1,9 m²). Na početku
ispitivanja 23,8% pacijenata imalo je metastatsku bolest,
76,2% pacijenata imalo je lokalno uznapredovalu bolest, a
43,2% pacijenata prijethodno nije primalo sistemsku terapiju za rak.
Većina pacijenata prijethodno je bila liječena, uključujući hirurški
zahvat (n=24), radioterapiju (n=8) i/ili sistemsku terapiju (n=25).
Mjesta metastatske bolesti uključivala su „drugo“ (4 pacijenta),
mozak (3 pacijenta) i pluća (3 pacijenta). Primarne tumore CNS‑a imalo
je 45,5% pacijenata. Ukupna medijana trajanja praćenja iznosila je
24,2 mjeseca.
Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima
na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8: Ukupna efikasnost prema procjeni BICR‑a kod pedijatrijskih
pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mjere ishoda za efikasnost | Rozlytrek |
| | |
| | n = 44 |
+:===========================================+:====================================+
| Primarne mjere ishoda** |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 32/44 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI***) | 72,7% (57,21; 85,04) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun odgovor, n (%) | 20 (45,5%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor, n (%) | 12 (27,3%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarne mjere ishoda** |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 6/32 (18,8%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NO (25,4; NO) |
| | |
| Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) | |
| | |
| Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) | |
| | |
| Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) | |
| +-------------------------------------+
| | 97% (90; 100) |
| +-------------------------------------+
| | 97% (90; 100) |
| +-------------------------------------+
| | 84% (70; 99) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| NO = ne može se procijeniti. |
| |
| * Medijana i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom. |
| |
| ** Uključuje pacijente sa mjerljivom ili procjenjivom bolešću. Analiza BICR‑a na |
| osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma za solidne tumore (24 pacijenta) odnosno |
| RANO kriterijuma za primarne tumore SŽS‑a (20 pacijenata). |
| |
| *** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod
pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije
gena NTRK prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9: Efikasnost prema tipu tumora kod pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Tip tumora | Pacijenti | ORR | DOR |
| | | | |
| | (n=44) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | n (%) | 95% CI | Raspon |
| | | | | |
| | | | | (mjeseci) |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Primarni tumor | 20 | 10 (50) | (27,2; 72,8) | 5,5; 42,3^(*) |
| CNS‑a | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infantilni | 11 | 10 (90,9) | (58,7; 99,8) | 5,7^(*); 24^(*) |
| fibrosarkom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tumor vretenastih | 8 | 8 (100,0) | (63,1; 100,0) | 5,4^(*); 23^(*) |
| ćelija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sarkom (drugi) | 2 | PR; nije CR/nije | NP | 3,7^(*) |
| | | PD | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Melanom | 1 | CR | NP | 42,4^(*) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rak bubrega | 1 | PR | NP | 9,2^(*) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rak štitne | 1 | CR | NP | 11,1^(*) |
| žlijezde | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Cenzurisano |
| |
| ORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of |
| Response) = trajanje odgovora; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR |
| (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelimičan odgovor; PD |
| (engl. progressive disease) = progresija bolesti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Budući da je rak pozitivan na fuzije gena NTRK rijedak, ispitivali su se
pacijenti sa različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao
samo ograničen broj pacijenata, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu
vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne
odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.
ROS1-pozitivan NSCLC
Efikasnost lijeka Rozlytrek procijenjena je u objedinjenoj podgrupi
odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim metastatskim NSCLC koji su
primali lijek Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno i učestvovali
u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom
grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Da bi bili uključeni u objedinjenu
podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju histološki potvrđen,
rekurentan ili metastatski, ROS1 pozitivan NSCLC, ECOG performans status
≤ 2, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema RECIST v1.1, ≥ 6 mjeseci
praćenja i da prethodno nijesu primili terapiju sa ROS1 inhibitorom. Kod
svih pacijenata je na početku provereno da li postoje lezije u CNS-u.
Primarni parametri efikasnosti bili su ORR i DOR, procijenjeni na osnovu
BICR prema RECIST v1.1. Sekundarni parametri efikasnosti obuhvatili su
PFS, OS i, kod pacijenata koji su na početku imali metastaze u CNS-u –
IC-ORR i IC-DOR (takođe procijenjene na osnovu BICR prema RECIST v1.1).
Efikasnost je procjenjivana kod 161 pacijenta sa ROS1 pozitivnim NSCLC.
Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile
su: 35,4% muškarci, medijana starosti 54 godine (u rasponu od 20 do 86
godina), 24,2% stariji od 65 godina, 4,3% stariji od 75 godina, 44,1%
bijele rase, 45,3% Azijati, 4,3% crnci, 2,6% hispano ili latinoameričkog
porijekla, a 62,7% nikada nije pušilo. Performans status prema ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (41%), 1
(49,1%) ili 2 (9,9%).
Većina pacijenata (98,1%) imala je metastatsku bolest [najčešće limfnih
čvorova (69,6%), pluća (50,3%) i mozga (32,9%)], 1,9% pacijenata je
imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% pacijenata ranije nije
primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. ROS1 pozitivnost
određivana je putem NGS kod 83% pacijenata, FISH kod 9% pacijenata i
RT-PCR kod 8% pacijenata. Ukupna medijana dužine praćenja od primanja
prve doze bila je 15,8 mjeseci.
Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sumarno su
prikazani u tabeli 9.
Tabela 10: Ukupna efikasnost prema BICR kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Rozlytrek n = 161 |
+:=============================================+:====================================+
| Primarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR, RECIST 1.1) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 108/161 |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI) | 67,1% (59,25, 74,27) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor, n (%) | 14 (8,7%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalan odgovor, n (%) | 94 (58,4%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 48/108 (44,4%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Raspon (mjeseci) | 1,8^(**), 42,3^(**) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 83% (76, 90) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 75% (67, 84) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 63% (53, 73) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR, RECIST |
| 1.1) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 82/161 (50,9%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6-mjesečni PFS % (95% CI) | 77% (70, 84) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9-mjesečni PFS % (95% CI) | 66% (58, 74) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12-mjesečni PFS % (95% CI) | 55% (47, 64) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje* | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 38/161 (23,6%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6-mjesečni OS % (95% CI) | 91% (87, 96) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9-mjesečni OS % (95% CI) | 86% (81, 92) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 –mjesečni OS % (95% CI) | 81% (74, 87) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Stope bez događaja na osnovu Kaplan‑Majerovih procjena |
| |
| ** Cenzurisano |
| |
| *** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC koji su mogli da budu
procijenjeni u pogledu efikasnosti i koji su praćeni ≥12 mjeseci (N =
94), ORR je bio 73,4% (95% CI: 63,3, 82), medijana DOR je bila 16,5
mjeseci (95% CI: 14,6, 28,6), a medijana PFS je bila 16,8 mjeseci (95%
CI: 12, 21,4).
Intrakranijalni odgovor
Procjena BICR dovela je do podgrupe od 46 pacijenata sa ROS1 pozitivnim
NSCLC sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 24 pacijenta sa
lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmjerene. Intrakranijalni odgovor
koji je procijenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabilježen
kod 19 od ta 24 pacijenta (3 CR i 16 PR), za ORR od 79,2% (95% CI: 57,8,
92,9). Procenat pacijenata (95% CI) sa DOR ≥6 mjeseci, ≥9 mjeseci i ≥12
mjeseci bio je 76% (56, 97), 62% (38, 86) i 55% (29, 80), redom
(Kaplan‑Majerove procjene). Devet od pomenuta 24 pacijenta primilo je
intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka
liječenja lijekom Rozlytrek.
Uslovno odobrenje
Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja.
To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku
najmanje svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran
po potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni
metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima
pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih
ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od
doze ili vremena. Stabilno stanje se postiže u roku od nedjelju dana za
entrektinib i dvije nedjelje za M5 nakon svakodnevne primjene lijeka
Rozlytrek.
Entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat na osnovu in vitro podataka.
Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat P-gp.
Entrektinib nije supstrat BCRP ali je M5 supstrat BCRP. Entrektinib i M5
nijesu supstrati OATP 1B1 ili OATP1B3.
Resorpcija
Nakon oralne primjene jedne doze 600 mg lijeka Rozlytrek nakon obroka,
kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim
NSCLC, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu
koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon otprilike 4 do 6 sati. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, stabilno stanje je postignuto u
roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.
Nije zabilježen nikakav klinički značajan uticaj hrane na
bioraspoloživost entrektiniba.
Kod zdravih odraslih ispitanika AUC i Cmax lijeka Rozlytrek u obliku
filmom obloženih granula bili su slični onima kod primjene kapsula.
Kapsule lijeka Rozlytrek primjenjene u obliku suspenzije sa vodom ili
mlijekom peroralno ili putem želučane ili nazogastrične sonde postižu
sličan AUC i Cmax kao i kapsule koje pacijent proguta cijele.
Distribucija
Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni
aktivni metabolit M5 bez obzira na koncentracije lijeka. Entrektinib i
M5 u ljudskoj plazmi su bili slično vezivani proteinima, a > 99% je
vezivano pri klinički relevantnoj koncentraciji.
Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen
distribucije (Vz/F) bio je 600 l, što ukazuje na ekstenzivnu
distribuciju lijeka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu
i koncentracije u plazmi u stabilnom stanju od 0,4 do 2,2 kod više
životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički relevantnim
sistemskim izloženostima.
Biotransformacija
Entrektinib uglavnom metaboliše CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od
nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procijenjeni su na ukupno < 25%. Aktivni
metabolit M5 (formira ga CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11,
(formira ga UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća
metabolita.
Eliminacija
Srednja vrijednost akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena
na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primjene entrektiniba 600
mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon
primjene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [¹⁴C], 83%
radioaktivnosti je izlučeno putem fecesa (36% doze kao nepromijenjeni
entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).
Entrektinib i M5 zaduženi su za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj
cirkulaciji pri Cmax i približno polovinu ukupne radioaktivnosti
AUC_(inf).
Populaciona farmakokinetička analiza procijenila je da je očigledan
klirens CL/F bio 19,6 l/h za entrektinib i 52,4 l/h za M5. Poluvrijemena
eliminacije entrektiniba i M5 procijenjena su na 20, odnosno 40 sati.
Linearnost/nelinearnost
Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600
mg.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika entrektiniba procjenjivala se kod 78 pedijatrijskih
pacijenata starijih od 1 mjeseca. Kod pacienata uzrasta od > 1 mjeseca
do ≤ 6 mjeseci primjenjivala se doza od 250 mg/m², dok se kod pacijenta
uzrasta od > 6 mjeseci primjenjivala doza od 300 mg/m² prema
5 kategorija tjelesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg
za djecu tjelesne površine ≥ 1,51 m².
Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 godina i starijih, doza lijeka
Rozlytrek od 300 mg jednom dnevno kod tjelesne površine u rasponu od
0,81 m² do 1,10 m², odnosno doza od 400 mg lijeka Rozlytrek jednom
dnevno za raspon BSA 1,11 m² do 1,50 m², i doza od 600 mg lijeka
Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA ≥1,51 m² dovode do slične
sistemske izloženosti zabilježene kod odraslih liječenih dozom lijeka
Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.
Podaci iz nekompartmentalne analize kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost
entrektinibu i metabolitu M5 kod pedijatrijskih pacijenata koji su
primali Rozlytrek u dozi od 250 mg/m² ili 300 mg/m² jednom dnevno u
načelu bila manja od srednje vrijednosti sistemske izloženosti kod
odraslih pacijenata koji su primali lijek Rozlytrek u dozi od 600 mg
jednom dnevno. Preporučena doza u toj uzrasnoj grupi zasniva se na
dostupnim podacima o efikasnosti i bezbjednosti.
Starije osobe
Nijesu zabilježene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata
starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu
farmakokinetičke analize.
Oštećenje funkcije bubrega
Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se
nepromijenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens
igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza
populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče
značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja
bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim
(Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim
(Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na
ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon peroralne primjene jedne
doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrijednosti AUC_(last)
entrektiniba i metabolita M5 nijesu ukazale ni na kakvu relevantnu
promjenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa
normalnom funkcijom. U odnosu na grupu sa normalnom funkcijom jetre,
odnos geometrijskih srednjih vrijednosti AUC_(last) (90% CI) iznosio je
1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa
umjerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Za nevezani entrektinib i M5, odnos geometrijskih
srednjih vrijednosti AUC_(last) _((fu)) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21;
3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za
grupu sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre te 2,34 (1,57; 3,48) za
grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa
normalnom funkcijom jetre. Iako je uticaj oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetičke parametre nevezanog lijeka uopšteno slijedio obrazac
sličan onom kod uticaja na farmakokinetičke parametre ukupnog lijeka,
zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti,
rezultate treba tumačiti sa oprezom.
Uz to je takođe primijećeno da je varijabilnost sistemske izloženosti
bila visoka, a primijećeni nivoi izloženosti preklapali su se u svim
ispitivanim grupama (vidjeti dio 4.2).
Uticaj tjelesne težine, rase i pola
Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici
entrektiniba na osnovu pola, (Azijati, crna i bijela rasa) i tjelesne
mase (4 kg do 130 kg).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti kojima bi se ustanovio
kancerogeni potencijal entrektiniba.
Genotoksičnost
Entrektinib nije bio mutagen in vitro na testu bakterijske reverzne
mutacije (Ames), ali je pokazao potencijal za abnormalnu hromozomsku
segregaciju (aneugeničnost) u kultivisanim humanim limfocitima iz
periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ili aneugen u in vivo
testu mikronukleusa na pacovima i nije doveo do oštećenja DNK u komet
testu na pacovima.
Poremećaj fertiliteta
Nijesu sprovedene posebne studije plodnosti na životinjama kojima bi se
procijenilo dejstvo entrektiniba. Nijesu zabilježena neželjena dejstva
entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima
toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima pri izloženosti
približno 2,4 odnosno 0,6 puta od izloženosti kod ljudi u preporučenoj
dozi (na osnovu AUC).
Reproduktivna toksičnost
U studiji embrio-fetusnog razvoja na pacovima, maternalna toksičnost
(smanjeni porast tjelesne mase i konzumiranja hrane) i malformacije
fetusa (uključujući deformitete zatvaranja tijela i malformacije
pršljenova i rebara), bile su zabilježene za entrektinib od 200
mg/kg/dan, što predstavlja približno 2 puta veću izloženost nego kod
ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Smanjena tjelesna masa fetusa koja
je zavisila od odgovora na dozu (niska, srednja i visoka doza) i
smanjena skeletna osifikacija (srednja i visoka doza) zabilježene su pri
izloženosti manjoj od 2 puta od ljudske izloženosti prema AUC u
preporučenoj dozi.
Studije toksičnosti ponovljene doze
Toksičnosti povezane sa entrektinibom u studijama ponovljenih doza na
odraslim pacovima i psima i mladim pacovima zabilježene su u centralnom
nervnom sistemu (konvulzije, abnormalan hod, tremori) pri izloženostima
≥ 0,2 puta većim od izloženosti ljudi prema C_(max) u preporučenoj dozi,
na koži (kraste/čirevi) i smanjenim parametrima RBC pri izloženosti ≥
0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi.
Kod odraslih pacova i pasa zabilježena su dejstva na jetru (povišena ALT
i hepatocelularna nekroza) pri izloženosti ≥ 0,6 puta većoj od
izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Kod pasa su takođe
zabilježene dijareja pri izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod
ljudi prema AUC u preporučenoj dozi i produženje QT/QTc intervala pri
izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema C_(max) u
preporučenoj dozi.
Toksikološka studija na mladim pacovima
U toksikološkoj studiji na mladim pacovima koja je trajala 13 nedjelja,
životinjama je davana doza od 7. postnatalnog dana do 97. dana (što
otprilike odgovara periodu od novorođenčeta do odrasle osobe kod ljudi).
Pored uticaja na CNS, ptoze i uticaja na kožu, zabilježeni su i smanjeni
parametri RBC i uticaj na rast i razvoj kada su u pitanju faze doziranja
i oporavka, uključujući i smanjeno dobijanje na tjelesnoj masi i kasnije
polno sazrijevanje (pri ≥ 4 mg/kg/dan, približno 0,1 veća izloženost
nego kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi). Zabilježeni su deficiti u
neurobihevioralnim procjenama uključujući funkcionalnu opservacionu
tjelesnu povredu (manjena širina raskoraka doskočnih nogu [engl. landing
foot splay], smanjena snaga snaga hvata [engl. grip strength] prednjih i
zadnjih udova koja se manifestovala u starijem dobu) i ocjenom učenja i
pamćenja (pri ≥ 8 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,2 puta veća
od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi), kao i smanjena
dužina femura (pri ≥ 16 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,3 puta
veća od izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
vinska kiselina (E334)
laktoza
hipromeloza (E464)
krospovidon (E1202)
celuloza, mikrokristalna (E460)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
magnezijum stearat (E470b)
Omotač kapsule
hipromeloza (E464)
titanijum dioksid (E171)
žuti gvožđe oksid (E172 - tvrda kapsula od 100 mg),
boja „Sunset yellow“ FCF (E110 - tvrda kapsula od 200 mg)
Mastilo za štampu
šelak (E904)
propilen glikol (E1520)
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lijek se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni u roku od 2 sata, oralnu suspenziju
treba baciti.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju i čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Boce od HDPE koje sadrže 30 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem
koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i
desikant silika gel integrisan u poklopac.
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
Boce od HDPE koje sadrže 90 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem
koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i
desikant silika gel integrisan u poklopac.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema oralne suspenzije
Kapsulu(e) treba pažljivo otvoriti i sadržaj pomiješati sa pitkom vodom
ili mlijekom sobne temperature kako bi se pripremila oralna suspenzija
(vidjeti Tabelu 11). Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati
oči, nos ni usta.
Prije primjene prve doze zdravstveni radnik treba navesti pacijentu ili
njegovatelju tačnu zapreminu vode ili mlijeka koji treba dodati sadržaju
kapsule(a) kako bi se pripremila oralna suspenzija te tačnu zapreminu
oralne suspenzije koju treba uvući u špric da bi se dobila preporučena
doza, kako je navedeno u dijelu 4.2 i Tabeli 11.
Snadbijte pacijenta ili njegovatelja priborom za odmjeravanje (npr.
špricem za usta). Na raspolaganju im treba da budu špric (sa
gradacijskim oznakama od 0,5 ml) i čaša (prazna i čista) dovoljno velika
za zapreminu suspenzije koja će se pripremiti. Špric i čaša nijesu
uključene u pakovanje.
Špric i čaša mogu se ponovno koristiti u skladu sa smjernicama
proizvođača. Zdravstveni radnik treba napomenuti pacijentu ili
njegovatelju da taj špric i čašu koriste isključivo za pripremu
suspenzije lijeka Rozlytrek i čuvaju izvan pogleda i domašaja djece ili
drugih osoba osim njegovatelja ili roditelja.
Oralna suspenzija mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni u roku
od 2 sata, suspenziju treba baciti.
Tabela 11: Priprema kapsula lijeka Rozlytrek u obliku oralne suspenzije
------------------------------------------------------------------------
Propisana doza Potreban broj Količina vode ili Količina
lijeka Rozlytrek kapsula od mlijeka koju treba suspenzije koju
koju treba 100 mg ili pomiješati sa treba uvući u
primijeniti 200 mg sadržajem kapsula da špric da bi se
bi se pripremila dobila propisana
suspenzija doza
---------------- -------------- --------------------- ------------------
20 mg Jedna od 5 ml 1 ml
100 mg
30 mg Jedna od 5 ml 1,5 ml
100 mg
40 mg Jedna od 5 ml 2 ml
100 mg
50 mg Jedna od 5 ml 2,5 ml
100 mg
60 mg Jedna od 5 ml 3 ml
100 mg
70 mg Jedna od 5 ml 3,5 ml
100 mg
80 mg Jedna od 5 ml 4 ml
100 mg
90 mg Jedna od 5 ml 4,5 ml
100 mg
100 mg Jedna od 5 ml 5 ml
100 mg
110 mg Jedna od 10 ml 5,5 ml
200 mg
120 mg Jedna od 10 ml 6 ml
200 mg
130 mg Jedna od 10 ml 6,5 ml
200 mg
140 mg Jedna od 10 ml 7 ml
200 mg
150 mg Jedna od 10 ml 7,5 ml
200 mg
200 mg Jedna od 10 ml 10 ml
200 mg
300 mg Tri od 100 mg 15 ml 15 ml
400 mg Dvije od 20 ml 20 ml
200 mg
600 mg Tri od 200 mg 30 ml 30 ml
------------------------------------------------------------------------
Detaljna uputstva za pripremu i primjenu kapsula pripremljenih u obliku
oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva
za lijek.
Uputstva za upotrebu enteralne sonde
- Provjerite veličinu i dimenzije enteralne sonde u uputstvima
proizvođača.
- Za primjenu lijeka kroz enteralnu sondu uvucite suspenziju u špric.
- Volumen doze od ≥ 3 ml treba podijeliti na najmanje dva alikvota
(odgovarajuće zapremine), a sondu isprati nakon svake primjene.
- Za primjenu alikvota od ≥ 3 ml treba koristiti enteralnu sondu
veličine ≥ 8 FR.
- Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlijekom
u zapremini koji je jednaka zapremini primijenjenog alikvota.
- Kod novorođenčadi i djece sa ograničenjem unosa tečnosti možda će biti
potrebno da se upotrijebe minimalne zapremine za ispiranje od 1 ml do
3 ml da bi se primijenio lijek Rozlytrek. Alikvote treba prilagoditi u
skladu sa tim.
- Zapreminu doze od 30 ml treba podijeliti na najmanje tri (10 ml)
alikvota. Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom
ili mlijekom zapremine od 10 ml.
Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili
mlijekom.
Neupotrijebljeni lijek uključujući preostalu suspenziju (koja nije
primijenjena) se uništava u skladu sa važećim propisima. Preostala
suspenzija (koja nije primijenjena) ne smije se baciti u odvod. Ove
mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche Ltd“ D.S.D. Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prva dozvola:
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/23/2674 - 6835
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/23/2675 - 6834
Obnova dozvole:
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/24/5052 - 7751
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/24/5054 - 7750
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.07.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: entrektinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg entrektiniba.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 65 mg laktoze. Rozlytrek, 200 mg, kapsula,
tvrda
Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg entrektiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 130 mg laktoze i 0,6 mg azo boje „Sunset
yellow“ FCF (E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Tvrda kapsula veličine 2 (dužina 18 mm), sa žutim neprozirnim tijelom i
poklopcem i oznakom ENT 100 utisnutom plavom bojom na tijelu.
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
Tvrda kapsula veličine 0 (dužina 21,7 mm), sa narandžastim neprozirnim
tijelom i poklopcem i oznakom ENT 200 utisnutom plavom bojom na tijelu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Fuzija gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl.
neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)
Lijek Rozyltrek kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih i
pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca sa solidnim tumorima
koji imaju fuziju gena NTRK,
- koji imaju bolest koja je lokalno uznapredovala, metastatska ili kod
koje bi hirurška resekcija najvjerovatnije dovela do teškog
morbiditeta, i
- koji prethodno nijesu primili NTRK inhibitor i
- koji nemaju zadovoljavajuće opcije za liječenje (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Fuzija gena ROS1
Lijek Rozlytrek kao monoterapija indikovan je za liječenje odraslih
pacijenata sa ROS1 pozitivnim, uznapredovalim nesitnoćelijskim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji
prethodno nijesu liječeni ROS1 inhibitorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Rozlytrek treba da započne ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
Izbor pacijenata
Fuzija gena NTRK
Za izbor pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuzije gena NTRK
neophodan je validirani test. Status pozitivnosti na fuziju gena NTRK
mora se ustanoviti prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti
dio 5.1).
Fuzija gena ROS1
Za izbor odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC neophodan je
validirani test. Status pozitivnosti na ROS1 mora se ustanoviti prije
uvođenja terapije lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Lijek Rozlytrek je dostupan u obliku tvrdih kapsula ili filmom obloženih
granula.
- Cijele kapsule preporučuju se za pacijente koji mogu progutati cijele
kapsule i ako je potrebna doza 100 mg ili višekratnih 100 mg.
Pacijenti koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni
kojima je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili
nazogastričnom sondom) mogu se liječiti lijekom Rozlytrek
primjenjenima u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u
nastavku i dio 6.6.
- Lijek Rozlytrek filmom obložene granule preporučuju se za
pedijatrijske pacijente koji otežano
gutaju ili ne mogu progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu, i ako
je potrebna doza 50 mg
ili višekratnih 50 mg. Filmom obložene granule treba posipati po mekoj
hrani. Vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za Rozlytrek filmom obložene granule.
* Lijek Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule u kesici nije
registrovan u Crnoj Gori.
Odrasli
Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jednom dnevno.
Pedijatrijska populacija uzrasta od > 6 mjeseci
Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci zasniva
se na površini tijela (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1: Preporučeno doziranje za pedijatrijske pacijente uzrasta > 6 mjeseci
-----------------------------------------------------------------------
Površina tijela (BSA) Doza za primjenu jednom dnevno
--------------------------- -------------------------------------------
≤ 0,42 m² 250 mg/m²**
0,43 m² – 0,50 m² 100 mg
0,51 m² – 0,80 m² 200 mg
0,81 m² – 1,10 m² 300 mg
1,11 m² do 1,50 m² 400 mg
≥ 1,51 m² 600 mg
-----------------------------------------------------------------------
*Kategorije površine tijela i preporučene doze u Tabeli 1 zasnivaju se
na nivoima izloženosti koje se blisko podudaraju sa onima kod primjene
ciljne doze od 300 mg/m².
** Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se
koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio
Način primjene u nastavku i dio 6.6.
Pedijatrijski pacijenti uzrasta od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci
Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske pacijente uzrasta od > 1
mjeseca do ≤ 6 mjeseci iznosi 250 mg/m² tjelesne površine jednom dnevno,
a primjenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne
suspenzije.
Kapsule primijenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili
enteralnu primjenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg.
Dnevnu dozu koju je potrebno primijeniti treba zaokružiti na najbližih
10 mg, kako je opisano u dijelu Način primjene u nastavku i dijelu 6.6.
Trajanje terapije
Preporučuje se da se pacijenti liječe lijekom Rozlytrek sve do
progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Odložene ili propuštene doze
Ukoliko se propusti primjena planirane doze lijeka Rozlytrek, pacijenti
mogu da nadoknade tu dozu samo ukoliko je do sljedeće doze preostalo
manje od 12 sati.
Kod primjene kapsula, ako pacijent povrati odmah nakon uzimanja doze
lijeka Rozlytrek, može ponoviti tu dozu.
Kad kapsule priprijemljene u obliku oralne suspenzije primjenjuje osoba
koja nije zdravstveni radnik (npr. njegovatelj ili roditelj) i pacijent
povrati/ispljune dio doze ili cijelu dozu odmah nakon primjene,
njegovatelj se treba posavjetovati sa zdravstvenim radnikom o sljedećim
koracima.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje neželjenih reakcija može da zahtijeva prijevremeni prekid
primjene, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Rozlytrek,
u slučaju navedenih neželjenih reakcija (vidjeti Tabelu 4) ili na osnovu
procjene pacijentove bezbjednosti ili mogućnosti podnošenja lijeka od
strane ljekara koji propisuje lijek.
Odrasli
Za odrasle se doza lijeka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, na
osnovu podnošljivosti (vidjeti Tabelu 2). Liječenje lijekom Rozlytrek
mora se trajno prekinuti ukoliko pacijenti ne mogu da podnesu dozu od
200 mg jednom dnevno.
Pedijatrijska populacija
Za pedijatrijske pacijente starije od 1 mjeseca doza lijeka Rozlytrek
može se smanjiti do najviše 2 puta, na osnovu podnošljivosti (vidjeti
Tabelu 2).
Tabela 2: Raspored smanjivanja doze kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Početna doza | Prvo smanjenje | Drugo smanjenje | Trajno prekinuti |
| jednom dnevno | doze | doze | primjenu lijeka |
| | | | Rozlytrek kod |
| | | | pacijenata koji ne |
| | | | podnose Rozlytrek |
| | | | nakon dva smanjenja |
| | | | doze. |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 250 mg/m² | Smanjiti dozu na | Smanjiti dozu na | |
| | dvije trećine | jednu trećinu | |
| | početne doze | početne doze | |
| | jednom dnevno ^(*) | jednom dnevno ^(*) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 100 mg | 50 mg ili 100 mg | 50 mg jednom | |
| | jednom dnevno, | dnevno | |
| | prema rasporedu** | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 200 mg | 150 mg jedanom | 100 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 300 mg | 200 mg jednom | 100 mg jedanom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 400 mg | 300 mg jednom | 200 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 600 mg | 400 mg jednom | 200 mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | |
+:===================+:===================+:===================+:=======================+
| * Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule |
| pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti dio Način primjene u nastavku i dio |
| 6.6. |
| |
| ** Ponedjeljak (100 mg), utorak (50 mg), srijeda (100 mg), četvrtak (50 mg), petak |
| (100 mg), subota (50 mg), nedjelja (100 mg). |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Rozlytrek za odrasle i
pedijatrijske pacijente u slučaju specifičnih neželjenih reakcija
navedene su u Tabeli 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Tabela 3: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Rozlytrek za neželjene reakcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Neželjena reakcija | Težina* | Prilagođavanje doze |
+:========================+=========================+===================================+
| Kongestivna srčana | Simptomatska pri blagoj | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| insuficijencija | do umjerenoj aktivnosti | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | ili naporu, uključujući | vrati na manje od ili jednako |
| | i kada je indikovana | gradusu 1 |
| | intervencija (gradus 2 | |
| | ili 3) | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Teška sa simptomima pri | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | mirovanju,minimalnoj | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | aktivnosti ili naporu | vrati na manje od ili jednako |
| | ili kada je indikovana | gradusu 1 |
| | intervencija (gradus 4) | |
| | | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi ili trajno |
| | | prekinuti, kako je klinički |
| | | prikladno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Kognitivni poremećaji | Nepodnošljive, ali | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | umjerene promjene koje | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | ometaju svakodnevne | vrati na manje od ili jednako |
| | aktivnosti | gradusu 1 ili početnoj |
| | (nepodnošljive gradusa | vrijednosti |
| | 2) | |
| | | - - Nastaviti primjenu u istoj |
| | | dozi ili smanjenoj dozi, kako |
| | | je klinički potrebno |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Teške promjene koje | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | ograničavaju | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | svakodnevne aktivnosti | vrati na manje od ili jednako |
| | (gradus 3) | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu u |
| | | smanjenoj dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Indikovana hitna | - - Kada su u pitanju produženi, |
| | intervencija zbog | teški ili nepodnošljivi |
| | događaja (gradus 4) | događaji, treba trajno |
| | | prekinuti primjenu lijeka |
| | | Rozlytrek kako je klinički |
| | | prikladno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Hiperurikemija | Simptomatska ili | - - Uvesti lijek za sniženje |
| | gradusa 4 | nivoa urata |
| | | |
| | | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek do poboljšanja |
| | | znakova ili simptoma |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu lijeka |
| | | Rozlytrek u istoj ili smanjenoj |
| | | dozi |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Produženje QT intervala | QTc 481 do 500 ms | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na početnu vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti terapiju u istoj |
| | | dozi |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | QTc veći od 500 ms | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se QTc |
| | | interval ne vrati na početnu |
| | | vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj dozi |
| | | ukoliko se faktori koji dovode |
| | | do produžetka QT prepoznaju i |
| | | koriguju |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi |
| | | ukoliko se drugi faktori koji |
| | | dovode do produžetka QT ne |
| | | otkriju |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Torsade de pointes; | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | polimorfna | lijeka Rozlytrek |
| | ventrikularna | |
| | tahikardija; | |
| | znaci/simptomi ozbiljne | |
| | aritmije | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Povišen nivo | Gradus 3 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| transaminaza | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj dozi |
| | | ukoliko reakcija prođe u roku |
| | | od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | | lijeka ukoliko se neželjena |
| | | reakcija ne povuče u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi za |
| | | rekurentne događaje gradusa 3 |
| | | koji prolaze u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | Gradus 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 1 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti u smanjenoj dozi |
| | | ukoliko reakcija prođe u roku |
| | | od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti primjenu |
| | | lijeka ukoliko se neželjena |
| | | reakcija ne povuče u roku od 4 |
| | | nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti u slučaju |
| | | rekurentnih događaja gradusa 4 |
| +-------------------------+-----------------------------------+
| | ALT ili AST vrijednosti | - Trajno prekinuti primjenu |
| | više od | lijeka Rozlytrek |
| | | |
| | 3 puta veće od GGN sa | |
| | istovremenim ukupnim | |
| | bilirubinom većim od | |
| | | |
| | 2 puta od GGN (u | |
| | odsustvu holestaze ili | |
| | hemolize) | |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Anemija ili | Gradus 3 ili 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| neutropenija | | lijeka Rozlytrek dok se ne |
| | | vrati na manje od ili jednako |
| | | gradusu 2 ili početnoj |
| | | vrijednosti |
| | | |
| | | - - Nastaviti primjenu u istoj |
| | | dozi ili smanjenoj dozi, kako |
| | | je klinički potrebno |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ostale klinički | Gradus 3 ili 4 | - - Privremeno prekinuti primjenu |
| relevantne neželjene | | lijeka Rozlytrek dok se |
| reakcije | | neželjena reakcija ne povuče |
| | | ili se ne poboljša na gradus 1 |
| | | ili početnu vrijednost |
| | | |
| | | - - Nastaviti u istoj ili |
| | | smanjenoj dozi ukoliko reakcija |
| | | prođe u roku od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Razmotriti trajni prekid |
| | | primjene lijeka ukoliko se |
| | | neželjena reakcija ne povuče u |
| | | roku od 4 nedjelje |
| | | |
| | | - - Trajno prekinuti u slučaju |
| | | rekurentnih događaja gradusa 4 |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| * Stepen težine definisan Uobičajenim terminološkim kriterijumima za neželjene |
| događaje Nacionalnog instituta za liječenje karcinoma (NCI CTCAE) verzija 4.0 |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Snažni ili umjereni inhibitori CYP3A
Treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih ili umjerenih inhibitora
CYP3A kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 mjeseca
(vidjeti dio 4.4).
Kod odraslih, ukoliko nije moguće izbjeći istovremenu primjenu, primjenu
snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A sa lijekom Rozlytrek treba
ograničiti na 14 dana, a dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti na
sljedeći način:
- 100 mg jednom dnevno za upotrebu sa jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti
dio 4.5)
- 200 mg jednom dnevno za upotrebu sa umjerenim inhibitorima CYP3A.
Nakon trajnog prekida istovremene primjene snažnih ili umjerenih
inhibitora CYP3A može se nastaviti sa primjenom iste doze lijeka
Rozlytrek koja je uzimana prije uvođenja jakog ili umjerenog inhibitora
CYP3A. Period eliminacije lijeka iz organizma može biti potreban u
slučaju inhibitora CYP3A4 sa dugim poluvremenom eliminacije (vidjeti dio
4.5).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh
stadijum B) ili teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre
ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo
pratiti funkciju jetre i neželjene dejstva (vidjeti Tabelu 3).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno nikakvo podešavanje doze. Entrektinib nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost entrektiniba kod pedijatrijskih pacijenta
uzrasta od 1 mjesec i mlađih nijesu ustanovljene. Podaci koji su
trenutno na raspolaganju opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne može dati preporuka o doziranju.
Način primjene
Lijek Rozlytrek je namijenjen za oralnu ili enteralnu primjenu (npr.
želučanom ili nazogastričnom sondom).
Lijek Rozlytrek se može uzimati uz obrok ili van obroka (vidjeti dio
5.2) ali ga ne treba uzimati uz grejpfrut, sok od grejpfruta ni gorke
narandze (vidjeti dio 4.5).
Tvrde kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se drobiti ni
žvakati.
Kapsule primjenjene u obliku oralne suspenzije
Detaljna uputstva za pripremu kapsula u obliku oralne suspenzije vidjeti
u dijelu 6.6.
Lijek Rozlytrek se mora uzeti odmah nakon što se pripremi u obliku
oralne suspenzije. Ako se ne primijeni u okrviru 2 sata, suspenziju
treba baciti (vidjeti dio 6.4).
Pacijent mora popiti vodu nakon uzimanja oralne suspenzije kako bi se
osiguralo da je progutao sav lijek. Ako je potrebna enteralna primjena
lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom), oralnu suspenziju
treba primijeniti kroz sondu. Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu
treba isprati vodom ili mlijekom. Kod primjene lijeka potrebno je
slijediti proizvođačeva uputstva za upotrebu enteralne sonde, vidjeti
dio 6.6.
Detaljna uputstva za primjenu kapsula pripremljenih u obliku oralne
suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva za
lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Efikasnost u različitim tipovima tumora
Korist lijeka Rozlytrek ustanovljena je u ispitivanjima sa jednom grupom
na relativno malom uzorku pacijenata čiji tumori pokazuju fuzije gena
NTRK. Povoljna dejstva lijeka Rozlytrek pokazana su na osnovu ukupne
stope odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja tipova tumora.
Dejstvo može biti kvantitativno različito u zavisnosti od tipa tumora,
kao i istovremeno prisutnih genomskih alteracija (vidjeti dio 5.1). Zbog
toga lijek Rozlytrek treba koristiti samo ukoliko ne postoje
zadovoljavajuće opcije liječenja (tj. one za koje nije ustanovljena
klinička korist ili kada su takve opcije liječenja iscrpljene).
Kognitivni poremećaji
Kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promjene mentalnog
statusa, probleme sa pamćenjem i halucinacije, zabilježeni su u
kliničkim ispitivanjima sa lijekom Rozlytrek (vidjeti dio 4.8). Kod
pacijenata starijih od 65 godina javila se viša incidenca tih događaja
nego kod mlađih pacijenata. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave
znakova kognitivnih promjena.
Na osnovu stepena težine kognitivnih poremećaja, liječenje lijekom
Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti javljanja kognitivnih promjena
prilikom terapije lijekom Rozlytrek. Ukoliko kod pacijenata dođe do
razvoja kognitivnih poremećaja, treba im reći da ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).
Frakture
Frakture su zabiljžene kod 29,7% (27/91) pedijatrijskih pacijenata
liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Frakture kostiju su se uglavnom javljale kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 12 godina i bile su lokalizovane u donjim ekstremitetima (uz
sklonost za femur, tibiju, stopalo i lisnu kost). I kod odraslih i kod
pedijatrijskih pacijenata su neke frakture nastupile nakon pada ili
druge traume na zahvaćenom području Kod 14 pedijatrijskih pacijenta
došlo je do više od jedne frakture. Kod fraktura je kod većine
pedijatrijskih pacijenata došlo do srastanja (vidjeti dio 4.8). Pet
pedijatrijskih pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom
Rozlytrek zbog fraktura. Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno
prekinulo liječenje zbog fraktura.
Pacijente sa znacima i simptomima fraktura (npr. bol, abnormalan hod,
promjene u pokretljivosti, deformitet) treba odmah pregledati.
Hiperurikemija
Hiperurikemija je zabilježena kod pacijenata liječenih entrektinibom.
Prije uvođenja lijeka Rozlytrek, kao i periodično tokom liječenja, treba
procijeniti nivoe mokraćne kiseline u serumu. Pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperurikemije. Terapiju ljekovima
za sniženje nivoa urata treba uvesti kako je klinički indikovano, a
primjenu lijeka Rozlytrek privremeno prekinuti u slučaju znakova i
simptoma hiperurikemije. Na osnovu stepena težine dozu lijeka Rozlytrek
treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF) zabilježena je kod 5,4%
pacijenata u kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek (vidjeti dio 4.8).
Te reakcije su zabilježene kod pacijenata sa ili bez bolesti srca u
anamnezi i povukle su se kod 63,0% tih pacijenata nakon uvođenja
odgovarajućeg postupka kliničkog zbrinjavanja odnosno
smanjenja/privremenog prekida doze lijeka Rozlytrek.
Kod pacijenata sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za
kongestivnu srčanu insuficijenciju treba provjeriti ejekcionu frakciju
lijeve komore (LVEF) prije uvođenja terapije lijekom Rozlytrek.
Pacijente koji primaju lijek Rozlytrek treba pažljivo pratiti, a one sa
kliničkim znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije,
uključujući otežano disanje ili edem, treba procijeniti i liječiti kako
je klinički prikladno.
Na osnovu stepena težine kongestivne srčane insuficijencije, liječenje
lijekom Rozlytrek treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela
4.2.
Produženje QTc intervala
Produženje QTc intervala je zabilježeno kod pacijenata liječenih lijekom
Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).
Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa početnim
QTc intervalom dužim od 450 ms, pacijenata sa kongenitalnim sindromom
dugačkog QTc i pacijenata koji uzimaju ljekove za koje se zna da
produžavaju QTc interval.
Rozlytrek treba izbjegavati kod pacijenata sa disbalansom elektrolita
ili značajnim oboljenjem srca, uključujući nedavni infarkt miokarda,
kongestivnu srčanu insuficijenciju, nestabilnu anginu i bradiaritmije.
Ukoliko po mišljenju ordinirajućeg ljekara potencijalne koristi lijeka
Rozlytrek kod pacijenta sa bilo kojim od ovih stanja nadmašuju
potencijalne rizike, treba izvršiti dodatno praćenje i razmotriti
konsultaciju sa specijalistom.
Preporučuju se EKG pregled i provjera elektrolita na početku i nakon
mjesec dana terapije lijekom Rozlytrek. Takođe se preporučuju periodično
praćenje EKG pregledima i provjerom nivoa elektrolita kako je to
klinički indikovano tokom čitavog perioda liječenja lijekom Rozlytrek.
Na osnovu stepena težine QTc produžetka, liječenje lijekom Rozlytrek
treba modifikovati kako je opisano u tabeli 3 dijela 4.2.
Žene u reproduktivnom periodu
Rozlytrek može da ošteti fetus kada se daje trudnicama. Žene u
reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko djelotvorne metode
kontracepcije tokom liječenja i do 5 nedjelja nakon poslednje doze
lijeka Rozlytrek.
Pacijenti čije partnerke mogu da rađaju moraju da koriste visoko
djelotvorne metode kontracepcije tokom terapije lijekom Rozlytrek i 3
mjeseca nakon poslednje doze (pogledajte djelove 4.6 i 5.3).
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim
inhibitorom CYP3A povećava koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti
dio 4.5) što može da poveća učestalost ili težinu neželjenih reakcija.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Rozlytrek i snažnih ili
umjerenih inhibitora CYP3A. Kod odraslih pacijenata, ukoliko nije moguće
izbjeći istovremenu primjenu, dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti
(pogledati dio 4.2).
Tokom liječenja lijekom Rozlytrek treba izbjegavati konzumiranje
grejpfruta i proizvoda koji sadrže grejpfrut i gorkih narandži.
Istovremena primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim CYP3A ili
P-gp induktorom smanjuje koncentracije entrektiniba u plazmi (vidjeti
dio 4.5) što može da smanji efikasnost lijeka Rozlytrek i treba je
izbjegavati.
Intolerancija na laktozu
Lijek Rozlytrek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima netolerancije na galaktozu, ukupnim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
„Sunset yellow“ FCF (E110)
Lijek Rozlytrek 200 mg tvrde kapsule sadrže boju „Sunset yellow“ FCF
(E110) koja može da izazove alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo entrektiniba na druge ljekove
Dejstvo entrektiniba na supstrate CYP enzima
Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena entrektiniba
600 mg jednom dnevno sa oralnim midazolamom (osjetljivim supstratom
CYP3A) kod pacijenata povećala je AUC midazolama za 50% ali je smanjila
Cmax midazolama za 21%. Savjetuje se oprez kada se entrektinib daje
zajedno sa osjetljivim supstratima CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom
(kao što su cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid,
kvinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus), zbog povećanog rizika od
neželjenih reakcija na lijek.
Dejstvo entrektiniba na supstrate P-gp
In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima inhibitorni potencijal
kada je u pitanju P-glikoprotein (P-gp).
Istovremena primjena jedne doze entrektiniba od 600 mg sa digoksinom
(osjetljivim supstratom P-gp) povećala je Cmax digoksina za 28%, a AUC
za 18%. Renalni klirens digoksina bio je sličan između terapije samo
digoksinom i terapije digoksinom uz istovremenu primjenu entrektiniba,
što pokazuje minimalno dejstvo entrektiniba na renalni klirens
digoksina.
Dejstvo entrektiniba na resorpciju digoksina ne smatra se klinički
relevantnim, ali nije poznato da li dejstvo entrektiniba može da bude
jače na osjetljivije oralne supstrate P-gp kao što je
dabigatran-eteksilat.
Dejstvo entrektiniba na supstrate BCRP-a
Inhibicija BCRP zabilježena je u in vitro studijama.
Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se savjetuje oprez
kada se osjetljivi oralni supstrati BCRP (npr. metotreksat,
mitoksantron, topotekan, lapatinib) primjenjuju istovremeno sa
entrektinibom zbog rizika od povećane resorpcije.
Dejstvo entrektiniba na druge supstrate transportera
In vitro podaci ukazuju na to da entrektinib ima slab inhibitorni
potencijal kada je u pitanju organski anjon-transportujući polipeptid
(OATP)1B1. Klinička relevantnost te inhibicije nije poznata, ali se
savjetuje oprez kada se osjetljivi oralni supstrati OATP1B1 (npr.
atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan)
primjenjuju istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od povećane
resorpcije.
Dejstvo entrektiniba na supstrate enzima koje reguliše(receptor pregnana
X) PXR
In vitro studije pokazuju da entrektinib može da indukuje enzime koje
reguliše receptor pregnana X (PXR) (npr. porodica CYP2C i UGT).
Istovremena primjena entrektiniba sa supstratima CYP2C8, CYP2C9 ili
CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ili omeprazol) može da
smanji njihovu izloženost.
Oralni kontraceptivi
Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost
sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva. Stoga se ženama koje
koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive preporučuje da
dodaju metodu mehaničke barijere (vidjeti dio 4.6).
Dejstva drugih ljekova na entrektinib
Na osnovu in vitro podataka, CYP3A4 je predominantan enzim koji vrši
posredovanje u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegovog glavnog
aktivnog metabolita M5.
Dejstvo induktora CYP3A ili P-gp na entrektinib
Istovremena primjena više oralnih doza rifampina, snažnog induktora
CYP3A sa jednom oralnom dozom entrektiniba smanjila je AUCinf
entrektiniba za 77%, a Cmax za 56%.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu entrektiniba sa induktorima
CYP3A/P-gp (uključujući, između ostalog, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin, rifabutin, rifampicin, kantarion [Hypericum perforatum],
apalutamid, ritonavir, deksametazon). Ako se istovremena primjena lijeka
Rozlytrek sa deksametazonom ne može izbjeći, zdravstveni radnik treba da
odredi preporučenu dozu deksametazona.
Dejstvo inhibitora CYP3A ili P-gp na entrektinib
Istovremena primjena itrakonazola, snažnog induktora CYP3A4 sa jednom
oralnom dozom entrektiniba povećala je AUCinf entrektiniba za 600%, a
Cmax za 173%. Prema rezultatima fiziološki ustanovljenog
farmakokinetičkog modelovanja, sličan opseg učinka očekuje se kod djece
uzrasta od 2 godine.
Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih i umjerenih inhibitora
CYP3A (uključujući, između ostalog, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejpfrut ili seviljske
pomorandže). Ukoliko je neizbježna istovremena primjena snažnih ili
umjerenih inhibitora CYP3A4, neophodno je podešavanje doze entrektiniba
(vidjeti dio 4.2).
Iako se ne očekuje značajan uticaj inhibitornih P-gp ljekova na
farmakokinetiku entrektiniba, savjetuje se oprez pri terapiji snažnim
ili umjerenim inhibitorima P-gp (npr. verapamil, nifedipin, felodipin,
fluvoksamin, paroksetin) istovremeno sa entrektinibom zbog rizika od
povišene izloženosti entrektinibu (vidjeti dio 5.2).
Dejstvo ljekova koji povećavaju želudačnu pH na entrektinib
Istovremena primjena inhibitora protonske pumpe (PPI), lansoprazola, sa
jednom dozom entrektiniba od 600 mg smanjila je AUC za 25% i Cmax
entrektiniba za 23%.
Nijesu potrebna podešavanja doze kada se entrektinib primjenjuje
istovremeno sa PPI ili drugim ljekovima koji povećavaju želudačnu pH
(npr. antagonistima receptora H2 ili antacidima).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pacijentkinjama u reproduktivnom periodu treba obaviti testiranje na
trudnoću pod medicinskim nadzorom prije uvođenja terapije lijekom
Rozlytrek.
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko
djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 5 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.
Trenutno nije poznato da li entrektinib može da smanji djelotvornost
sistemski djelujućih hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga
ženama koje koriste sistemski djelujuće hormonske kontraceptive treba
preporučiti da dodaju metodu barijere.
Pacijenti sa partnerkama u reproduktivnom periodu moraju da koriste
visoko djelotvorne metode kontracepcije tokom liječenja i najmanje 3
mjeseca nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni entrektiniba kod trudnica. Na osnovu
studija na životinjama i njegovog mehanizma dejstva, entrektinib može da
ošteti fetus kada se daje trudnicama (pogledati djelove 4.4 i 5.3).
Lijek Rozlytrek se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da
rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.
Pacijentkinje koje primaju lijek Rozlytrek treba upozoriti na moguća
štetna dejstva na fetus. Pacijentkinjama treba preporučiti da se jave
ljekaru ukoliko dođe do trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se entrektinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za djecu koja se doje ne može se
isključiti.
Tokom terapije lijekom Rozlytrek treba prekinuti sa dojenjem.
Plodnost
Nijesu sprovedene studije na životinjama kojima bi se procijenilo
dejstvo entrektiniba na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Rozlytrek ima umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijentima treba reći da ne upravljaju vozilima
niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku, ukoliko kod njih
dođe do kognitivnih neželjenih reakcija, sinkope, zamagljenog vida ili
vrtoglavice tokom liječenja lijekom Rozlytrek (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su umor, konstipacija, proliv,
vrtoglavica, dizgezija, edem, , povećana tjelesna masa, anemija,
povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol,
povraćanje, pireksija, artralgija, povišene vrijednosti aspartat
aminotransferaze, dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povišeni
vrijednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne neželjene
reakcije (≥2%) bile su infekcija pluća (5,3%), prelomi (4,1%), dispneja
(3,6%), kognitivni poremećaj (2,9%), pleuralna efuzija (2,5%) i
pireksija (2,5%). Do trajnog prekida primjene lijeka zbog neželjene
reakcije došlo je kod 6,0% pacijenata.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 4 daje sumiran prikaz neželjenih reakcija na lijek koje su se
javljale kod 762 odrasla i 91 pedijatrijskog pacijenata liječenih
lijekom Rozlytrek u tri klinička ispitivanja sa odraslima (ALKA,
STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih
pacijenata (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata (TAPISTRY). Medijana trajanja izloženosti bila
je 5,5 mjeseci.
Tabela 5 obuhvata pedijatrijske pacijente iz tri klinička ispitivanja:
STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijana trajanja izloženosti iznosila
je 11,1 mjesec. Podaci za pedijatrijske pacijente u opisu odabranih
neželjenih reakcija odražavaju izloženost lijeku Rozlytrek u toj
proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu bezbjednosti (n=91).
Profil bezbjednosti primijećen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji
bio je u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti kod pedijatrijskih
pacijenata iz objedinjene populacije za procjenu bezbjednosti,
prikazanim u Tabeli 4 u nastavku.
Neželjene reakcije na lijek navedene su u nastavku prema klasi sistema
organa MedDRA. Primijenjene su sljedeće kategorije učestalosti: veoma
česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100);
rijetka (≥1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000). U svakoj
klasi sistema organa prikazane su neželjene reakcije po opadajućoj
učestalosti.
Tabela 4: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija | svi gradusi (%) | Kategorija | Gradus ≥3 (%) |
| organa | | | učestalosti (svi | |
| | | | gradusi) | |
+====================+:==================:+:================:+:================:+:=================+:===:+
| Infekcije i | Infekcija | 15,7 | Veoma česta | 2,7 |
| infestacije | urinarnog trakta¹ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Infekcija pluća | 14,4 | Veoma česta | 26,1* |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji krvi | Anemija | 33,4 | Veoma česta | 9,7 |
| | | | | |
| i limfnog sistema | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Neutropenija² | 15,8 | Veoma česta | 6,1 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji | Povećana tjelesna | 34,1 | Veoma česta | 10,6 |
| metabolizma i | masa | | | |
| ishrane | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Hiperurikemija | 16,4 | Veoma česta | 2,3 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Smanjen apetit | 13,0 | Veoma čest | 0,7 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dehidratacija | 6,6 | Česta | 1,1 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Sindrom lize | 0,2 | Povremena | 0,2* |
| | tumora | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica³ | 36,5 | Veoma česta | 1,9 |
| sistema | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dizgezija | 35,8 | Veoma česta | 0,2 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dizestezija⁴ | 24,9 | Veoma česta | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Kognitivni | 23,3 | Veoma česti | 3,6 |
| | poremećaji⁵ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Periferna senzorna | 16,2 | Veoma česta | 1,1 |
| | | | | |
| | neuropatija⁶ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Glavobolja | 16,1 | Veoma česta | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Ataksija⁷ | 15,1 | Veoma česta | 1,5 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Poremećaji sna8 | 12,8 | Veoma česti | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Poremećaji | 9,4 | Česti | 0,6 |
| | raspoloženja9 | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Sinkopa | 5,0 | Česta | 3,5 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji očiju | Zamagljen vid¹⁰ | 11,7 | Veoma čest | 0,2 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Srčani poremećaji | Kongestivna srčana | 5,4 | Česta | 2,5* |
| | | | | |
| | insuficijencija¹¹ | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Produženi QTc na | 3,6 | Česta | 0,9 |
| | | | | |
| | elektrokardiogramu | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija¹² | 15,9 | Veoma česta | 2,3 |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | 23,8 | Veoma česta | 4,9* |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Kašalj | 21,1 | Veoma čest | 0,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Pleuralna efuzija | 6,0 | Česta | 2,2 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | 42,3 | Veoma česta | 0,4 |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Dijareja | 37,9 | Veoma česta | 2,2 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mučnina | 30,0 | Veoma česta | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Povraćanje | 25,1 | Veoma često | 1,1 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Bol u trbuhu | 11,6 | Veoma čest | 0,6 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Disfagija | 10,7 | Veoma čest | 0,6 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Povišene | 21,1 | Veoma česte | 2,9 |
| poremećaji | vrijednosti AST | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Povišene | 20,2 | Veoma česte | 3,2 |
| | vrijednosti ALT | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip¹³ | 13,4 | Veoma čest | 1,2 |
| | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Fotosenzitivna | 1,9 | Česta | 0 |
| | reakcija | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji | Artralgija | 21,0 | Veoma česta | 0,7 |
| mišićno-koštanog i | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mialgija | 19,7 | Veoma česta | 0,8 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Frakture¹⁴ | 11,3 | Veoma česte | 3,4 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Mišićna slabost | 10,4 | Veoma česta | 1,3 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | Povišen nivo | 31,5 | Veoma čest | 1,2 |
| i urinarnog | kreatinina | | | |
| sistema | | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Urinarna | 10,4 | Veoma česta | 0,6 |
| | retencija¹⁵ | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor¹⁶ | 43,5 | Veoma čest | 5,0 |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Edem¹⁷ | 34,3 | Veoma čest | 1,8 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Bol¹⁸ | 25,6 | Veoma čest | 1,5 |
| +--------------------+------------------+------------------+------------------------+
| | Pireksija | 23,8 | Veoma česta | 0,9 |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+-----+
| * Gradusi 3 do 5, uključujući neželjene reakcije sa smrtnim ishodom (uključujući 4 reakcije | |
| pneumonije, 3 reakcije dispneje, 1 reakciju insuficijencije srca i 1 reakciju sindroma lize | |
| tumora). | |
| | |
| 1 Infekcija pluća (bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, infekcija pluća, | |
| pneumonija, infekcija respiratornog trakta, infekcija gornjeg respiratornog trakta). | |
| | |
| 2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila) | |
| | |
| 3 Vrtoglavica (vrtoglavica, vertigo, posturalna vrtoglavica) | |
| | |
| 4 Dizestezija (parestezija, hiperestezija, hipoestezija dizestezija) | |
| | |
| 5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje zbunjenosti, problemi sa pamćenjem, | |
| poremećena pažnja, amnezija, promjene mentalnog statusa, halucinacija, delirijum, | |
| dezorijentacija, „moždana magla”, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću, vizuelna halucinacija, | |
| auditorna halucinacija, mentalno oštećenje i psihički poremećaj) | |
| | |
| 6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorna | |
| neuropatija, periferna senzorna neuropatija) | |
| | |
| 7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaji hoda) | |
| | |
| 8 Poremećaji sna (hipersomnija, insomnija, poremećaj sna, somnolencija) | |
| | |
| 9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afekat, labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, | |
| depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, izmijenjeno raspoloženje, nagle promjene | |
| raspoloženja, iritabilnost, depresija, perzistentan depresivan poremećaj, psihomotorna | |
| retardacija) | |
| | |
| 10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, vizuelni poremećaj) | |
| | |
| 11 Kongestivna srčana insuficijencija (akutna insuficijencija desne komore, srčana | |
| insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, hronična insuficijencija desne komore, | |
| smanjena ejekciona frakcija, plućni edem) | |
| | |
| 12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija) | |
| | |
| 13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, papularni osip) | |
| | |
| 14 Frakture (fraktura karlice, fraktura članka, avulzijska fraktura, burzitis, povreda | |
| hrskavice, frakura ključne kosti, kompresijska fraktura, fraktura vrata femura, fraktura femura, | |
| fraktura fibule, fraktura stopala, fraktura, fraktura krsne kosti, fraktura šake, fraktura kuka, | |
| fraktura humerusa, , fraktura bočne kosti, fraktura vilice, povreda zgloba, fraktura | |
| ekstremiteta, fraktura donjeg ekstremiteta, fraktura lumbalnog pršljena, patološka fraktura, | |
| fraktura pelvisa, fraktura rebara, kompresivna fraktura kičme, fraktura kičme, spondilolisreza, | |
| fraktura grudne kosti, stres fraktura, , ruptura sinovije, fraktura vertebralnog pršljenja, | |
| fraktura tibije, fraktura lakatne kosti, fraktura ručnog zgloba) | |
| | |
| 15 Urinarna retencija (urinarna retencija, urinarna inkontinencija, urinarno oklijevanje, | |
| poremećaj mikturije, hitna mikturija) | |
| | |
| 16 Zamor (zamor, astenija) | |
| | |
| 17 Edem (edem lica, retencija tečnosti, generalizovani edem, lokalizovani edem, edem, periferni | |
| edem, periferni otok) | |
| | |
| 18 Bol (bol u leđima, bol u vratu, mišićno-skeletni bol u grudima, mišićno-skeletni bol, bol u | |
| ekstremitetima) | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+-----+
Tabela 5: Neželjene reakcije na lijek koje su se javljale kod
pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim
ispitivanjima (n=91)
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Odojčad i mala | Djeca² (n=55) | Adolescenti¹ | Svi pedijatrijski |
| organa | | djeca¹ (n=21) | | (N=15) | pacijenti (N=91) |
+====================+:===============+=================+=================+:================+====================+
| Infekcije i | Veoma česta | Plućna | Infekcija | | Infekcija |
| infestacije | | infekcija | mokraćnih | | urinarnog trakta |
| | | (28,6%), | puteva (23,6%), | | (18,8%), |
| | | | | | |
| | | Infekcija | Plućna | | Infekcija pluća |
| | | mokraćnih | infekcija | | (12,5%), |
| | | puteva (23,8%) | (16,4%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | | | Plućna | |
| | | | | infekcija | |
| | | | | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma česta | Anemija | Anemija | Anemija | Anemija (40,7%), |
| limfnog sistema | | (61,9%), | (34,5%), | (33,3%), | |
| | | | | | Neutropenija (33%) |
| | | Neutropenija | Neutropenija | Neutropenija | |
| | | (47,6%) | (27,3%) | (33,9%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Povećanje | Povećanje | Povećana težina | Povećana težina |
| metabolizma i | | tjelesne mase | tjelesne mase | (57,1%), | (50%), |
| ishrane | | (23,8%), | (38,5%), | Smanjen apetit | |
| | | | | (14,3%) | Smanjen apetit |
| | | Smanjen apetit | Smanjen apetit | | (31,3%), |
| | | (14,3%) | (29,1%), | | |
| | | | | | Dehidratacija |
| | | | Dehidratacija | | (25%) |
| | | | (12,7%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Dehidratacija | Hiperurikemija | | Dehidratacija |
| | | (4,8%), | (3,6%) | | (8,8%) |
| | | | | | |
| | | Hiperurikemija | | | Hiperurikemija |
| | | (4,8%) | | | (5,5%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | | Glavobolja | Dizgezija | Glavobolja |
| sistema | | | (32,7%), | (20%), | (20,9%), |
| | | | | | |
| | | | Poremećaji | Poremećaji | Poremećaji |
| | | | raspoloženja | raspoloženja | raspoloženja |
| | | | (16,4%), | (13,3%), | (14,3%), |
| | | | | Kognitivni | |
| | | | Poremećaji sna | poremećaji | Poremećaji sna |
| | | | (16,4%), | (13,3%), | (13,2%), |
| | | | | | |
| | | | Vrtoglavica | | |
| | | | (14,5%), | | |
| | | | | | |
| | | | Ataksija | | |
| | | | (10,9%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Poremećaji | Kognitivni | Glavobolja | Kognitivni |
| | | raspoloženja | poremećaji | (6,7%), | poremećaji (9,9%), |
| | | (9,5%), | (9,1%), | | |
| | | | | Sinkopa (6,7%), | Vrtoglavica(8,8%), |
| | | Poremećaji sna | Disgeuzija | | |
| | | (9,5%), | (9,1%), | Periferna | Disgeuzija (8,8%), |
| | | | | senzorna | |
| | | Kognitivni | Dizestezija | neuropatija | Ataksija (7,7%), |
| | | poremećaji | (5,5%), | (6,7%), | |
| | | (9,5%), | | Poremećaji sna | Dizestezija |
| | | | Sinkopa (5,5%), | (6,7%) | (5,5%), |
| | | Ataksija | | | |
| | | (4,8%), | Periferna | | Periferna senzorna |
| | | | senzorna | | neuropatija |
| | | Periferna | neuropatija | | (5,5%), |
| | | senzorna | (5,5%) | | |
| | | neuropatija | | | Sinkopa (5,5%) |
| | | (4,8%), | | | |
| | | | | | |
| | | Sinkopa (4,8%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji očiju | Česta | | Zamagljen vid | Zamagljen vid | Zamagljen vid |
| | | | (7,3%) | (6,7%) | (5,5%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Kongestivna | Kongestivna | | Kongestivna srčana |
| | | srčana | srčana | | insuficijencija |
| | | insuficijencija | insuficijencija | | (5,5%), |
| | | (9,5%), | (5,5%), | | |
| | | | Produženje QT | | Produženje QTc |
| | | Produženje QT | intervala na | | intervala na EKG-u |
| | | intervala na | EKG‑u (5,5%) | | (5,5%) |
| | | EKG‑u (9,5%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Vaskularni | Česta | Hipotenzija | Hipotenzija | Hipotenzija | Hipotenzija (7,7%) |
| poremećaji | | (9,5%) | (7,3%) | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Kašalj (42,9%) | Kašalj (40%) | Dispneja | Dispneja (18,8%), |
| torakalni i | | | | (28,6%), | |
| | | | | | Kašalj (50%), |
| medijastinalni | | | | Kašalj (28,6%) | |
| poremećaji | | | | | Pleuralna efuzija |
| | | | | | (12,5%) |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Dispneja (4,8%) | Dispneja | Pleauralni | Dispneja (8,8%), |
| | | | (9,1%), | izliv (6,7%) | |
| | | | | | Pleauralni izliv |
| | | | Pleuralni izliv | | (4,4%) |
| | | | (5,5%) | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Povraćanje | Povraćanje | Mučnina (40%), | Povraćanje |
| poremećaji | | (47,6%), | (43,6%), | | (40,7%), |
| | | | | Konstipacija | |
| | | Dijareja | Dijareja | (33,3%), | Dijareja (39,6%), |
| | | (42,9%), | (43,6%), | | Konstipacija |
| | | Konstipacija | | Povraćanje | (37,4%), |
| | | (42,9%) | Konstipacija | (20%), | |
| | | | (36,4%), | | Mučnina (28,6%), |
| | | Bol u stomaku | | Dijareja (20%), | |
| | | (9,5%), | Mučnina | | Bol u stomaku |
| | | | (34,5%), | Bol u stomaku | (19,8%) |
| | | Mučnina (4,8%) | | (13,3%) | |
| | | | Bol u stomaku | | |
| | | | (25,5%) | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma česta | Povišene | Povišene | Povišene | Povišene |
| poremećaji | | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti AST | vrijednosti AST |
| | | ALT‑a (47,6%), | AST‑a (29,1%), | (53,3%), | (36,3%), |
| | | | Povišene | | |
| | | Povišene | vrijednosti | Povišene | Povišene |
| | | vrijednosti | ALT‑a (25,5%) | vrijednosti ALT | vrijednosti ALT |
| | | AST‑a (42,9%) | | (46,7%) | (34,1%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Osip (38,1%) | Osip (21,8%) | | Osip (22%) |
| | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | | Frakture (40%), | Frakture² | Frakture² (29%), |
| mišićno-koštanog i | | | | (20%), | |
| vezivnog tkiva | | | Artralgija | | Artralgija (11%) |
| | | | (16,4%) | Mišićna | |
| | | | | slabost(13,3%), | |
| | | | | | |
| | | | | Mialgija | |
| | | | | (13,3%) | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Frakture (9,5%) | Mišićna slabost | Artralgija | Mišićna slabost |
| | | | (7,3%), | | (6,6%) |
| | | | Mialgija (7,3%) | (6,7%) | |
| | | | | | Mialgija (6,6%) |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma česta | Povišene | Povišene | Povišen nivo | Povišen nivo |
| i urinarnog | | vrijednosti | vrijednosti | kreatinina u | kreatinina u krvi |
| sistema | | kreatinina u | kreatinina u | krvi (57,1%) | (43,8%), |
| | | krvi (19%) | krvi (34,5%), | | |
| | | | Retencija | | Urinarna retencija |
| | | | mokraće (18,2%) | | (21,9%) |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Česta | Retencija | | Retencija urina | |
| | | mokraće (9,5%) | | (6,7%) | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Pireksija | Pireksija | Bol (33,3%), | Umor (28,6%), |
| reakcije na mjestu | | (61,9%) | (50,9%), | | |
| primjene | | | | Pireksija | Bol (26,4%), |
| | | | Umor (40%), | (33,3%) | |
| | | | | | Pireksija (50,5%), |
| | | | Bol (30,9%), | Umor (20%) | |
| | | | | | Edem (11%) |
| | | | Edem (14,5%) | | |
| +----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| | Često | Bol (9,5%), | | | |
| | | | | | |
| | | Edem (9,5%), | | | |
| | | | | | |
| | | Umor (4,8%) | | | |
+--------------------+----------------+-----------------+-----------------+-----------------+--------------------+
| % se odnosi na sve graduse |
| |
| ¹Odojčad/mala djeca (≥ 28 dana do < 24 mjeseca): Prijavljene reakcije gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, |
| povećanje tjelesne mase, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti AST a, bol u stomaku i infekcija |
| mokraćnih puteva |
| |
| ²Djeca (≥ 24 mjeseca do < 12 godina): Prijavljene reakcije gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, povećanje |
| tjelesne mase, frakture, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti ALT a, sinkopa, povišene vrijednosti |
| AST a, ataksija, dispneja, bol u stomaku, kongestivna srčana insuficijencija, umor, glavobolja, bol, |
| pireksija, infekcija mokraćnih puteva, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen |
| apetit, dehidratacija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje |
| |
| ³Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Zabilježene reakcije gradusa ≥3 bile su neutropenija, povećanje tjelesne |
| mase, fraktura, infekcija i glavobolja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kognitivni poremećaji
Različiti kognitivni simptomi prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima
(vidjeti dio 4.4). Oni su obuhvatili događaje zabilježene kao kognitivne
poremećaje (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), probleme sa pamćenjem
(4,9%), poremećaj pažnje (4,1%), amneziju (2,3%), promjene mentalnog
statusa (0,9%), halucinacije (0,8%), delirijum (0,8%), dezorijentacija
(0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću
(0,2%), vizuelne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), i
mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). Kognitivni
poremećaji gradusa 3 zabilježeni su kod 3,6% pacijenata. Odrasli
pacijenti koji su na početku imali bolest centralnog nervnog sistema
(CNS) imali su veću učestalost tih neželjenih reakcija (30%) u poređenju
sa onima bez bolesti CNS-a (22,6%). Medijana vrijemena do pojave
kognitivnih poremećaja bila je 0,95 mjeseci. U pedijatrijskoj populaciji
kod 2,2% (2/91) pacijenata su zabilježeni poremećaji pažnje gradusa 1, a
kod 2,2% (2/91) njih poremećaji pažnje gradusa 2.
Frakture
Frakture su se javile kod 9,1% (69/762) odraslih pacijenata i 29,7%
(27/91) pedijatrijskih pacijenata. Uopšte uzev, javljala se neadekvatna
procjena zahvaćenosti tumorom na mjestu frakture; ipak, radiološke
abnormalnosti koje su ukazivale na zahvaćenost tumorom zabilježene su
kod nekih odraslih pacijenata. I kod odraslih i kod pedijatrijskih
pacijenata većina fraktura su bile frakture kuka ili drugih donjih
ekstremiteta (npr. femuralne ili tibijalne osovine) i neke su frakture
nastupile nakon pada ili druge traume.
Medijana vrijemena do frakture bila je 8,11 mjesec (u rasponu od 0,26 do
45,34 mjeseci) kod odraslih. Lijek Rozlytrek je bio privremeno prekinut
kod 26,1% odraslih kod kojih su se frakture javile. Osamnaest odraslih
pacijenata privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek, dok su
dva odrasla pacijenta trajno prekinula liječenje lijekom Rozlytrek zbog
fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je zbog fraktura kod dva
odrasla pacijenta.
Zabilježeno je ukupno 52 neželjene reakcije – fraktura kod 27
pedijatrijskih pacijenata, pri čemu je kod 14 pacijenata zabilježeno
više od jedne fraktura. Kod pedijatrijskih pacijenata frakture su se
najčešće javljale kod pacijenata mlađih od 12 godina. Frakture su srasle
kod 85,2% (23/27) pedijatrijskih pacijenata. Medijana vremena do
frakture kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 4,3 mjeseca (raspon:
2,0: 28,65 mjeseci). Dvanaest pacijenata je pretrpjelo frakturu gradusa
2, a njih 10 frakturu gradusa 3. Sedam fraktura gradusa 3 bili su
ozbiljni događaji. Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto
kod 18,5% (5/27) pedijatrijskih pacijenata koji su pretrpeli frakturu.
Šest pedijatrijskih pacijenata je trajno prekinulo liječenje lijekom
Rozlytrek zbog fraktura. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je kod jednog
pedijatrijskog pacijenta.
Ataksija
Kod 15,1% pacijenata zabilježena je ataksija (uključujući događaje
ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaje hoda). Medijana vrijemena do
pojave za ataksiju bila je 0,5 mjeseci (u rasponu od: 0,03 do 65,48
mjeseci) a medijana trajanja bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do
11,99 mjeseci). Većina pacijenata (55,8%) oporavila se od ataksije.
Neželjene reakcije povezane sa ataksijom češće su bilježene kod starijih
pacijenata (24,2%) u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina
(11,8%).
Sinkopa
Sinkopa je zabilježena su kod 5% pacijenata. Kod nekih pacijenata
sinkopa je zabilježena sa istovremenom hipotenzijom, dehidratacijom ili
produženjem QTc, a kod drugih pacijenata nijesu zabilježena druga
istovremena stanja.
Produženje QTc intervala
Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima,
47 (4,0%) pacijenata sa barem jednim pregledom EKG-om nakon početnog
imalo je produženje QTcF intervala od > 60 ms nakon početka primjene
entrektiniba, a 27 (4,1%) pacijenata je imalo QTcF interval od > 500 ms
(dio 4.4).
Periferna senzorna neuropatija
Periferna senzorna neuropatija je zabilježena kod 16,2% pacijenata.
Medijana vrijemena do pojave bila je 0,7 mjeseci (u rasponu od 0,03 do
81,97 mjeseci), a medijana trajanja bila je 0,9 mjeseci (u rasponu od
0,07 do 41mjesec). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6%
pacijenata.
Poremećaji oka
Poremećaji oka zabilježeni u kliničkim ispitivanjima obuhvatili su
zamagljen vid (9,0%), poremećaj vida (1,9%) i diplopiju (1,8%). Medijana
vrijemena do pojave poremećaja oka bila je 1,9 mjeseca (u rasponu od
0,03 do 49,61 mjeseci). Medijana trajanja poremećaja očiju bila je 1,2
mjeseca (u rasponu od 0,03 do 14,98 mjeseci). Od neželjenih reakcija
koje su se odnosile na poremećaje oka oporavilo se 54% pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Sveukupni bezbjednosni profil lijeka Rozlytrek u pedijatrijskoj
populaciji generalno sličan je bezbjednosnom profilu kod odraslih.
Bezbjednost lijeka Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata ustanovljena
je na osnovu podataka o 91 pedijatrijskom pacijentu iz tri klinička
ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY) Od njih je 21 pacijent
imao od 28 dana do < 2 godine, 55 pacijenta imalo je od 2 do 11 godina,
a 15 pacijenata imalo je 12 do < 18godina.
Neželjene reakcije i laboratorijske abnormalnosti gradusa 3 ili 4 koje
su se javljale češće (incidenca viša barem 5%) kod pedijatrijskih
pacijenata u poređenju sa odraslim pacijentima bile su neutropenija
(19,8% prema 4,5%), povećana tjelesna težina (18,7% prema 6,9%),
frakture kostiju (11% prema 2,5%) i infekcija pluća (11,0% prema 5,5%).
Kod 91 pacijenta u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za procjenu
bezbjednosti nije zabilježen nijedan događaj gradusa 5. Događaji gradusa
3 do gradusa 4 koji su se javljali sa učestalošću od ≥ 5% bili su
neutropenija (19,8%), povećanje tjelesne mase (18,7%), frakture (11%),
infekcija pluća (11%) i anemija (8,8%).
Bezbjednosni profil u svakoj uzrasnoj grupi (odojčad i mala djeca, djeca
i adolescenti) sličan je sveukupnom bezbjednosnom profilu lijeka
Rozlytrek kod pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Od 853 pacijenta koji su primali entrektinib u kliničkim ispitivanjima,
13227 (26,6%) pacijenata je imalo
65 godina ili više, a 53 (6,2%) 75 godina ili više. Sveukupni
bezbjednosni profil entrektiniba u starijoj populaciji sličan je
bezbjednosnom profilu zabiljženom kod pacijenata mlađih od 65 godina.
Neželjene reakcije koje su se češće javljale (najmanje 5% veća
incidenca) kod starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina
bile su vrtoglavica (44,9% prema 33,4%), povišen nivo kreatinina u krvi
(35,7% prema 30%) i hipotenzija (19,8% prema 14,5%), ataksija (24,2%
prema 11,8%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo posmatrati i
uvesti suportivnu njegu. Nema poznatih antidota za entrektinib.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX14
Mehanizam djelovanja
Entrektinib je inhibitor tropomiozinskog receptora tirozin kinaza TRKA,
TRKB i TRKC (koje redom kodiraju geni NTRK1, NTRK2 i NTRK3 neurotropnog
receptora tirozin kinaze [NTRK]), proto-onkogene proteinske tirozin
kinaze ROS (ROS1) i anaplastične limfoma kinaze (ALK), sa vrijednostima
IC50 od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao
je sličnu in vitro potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK.
Fuzioni proteini koji uključuju domene TRK, ROS1 ili ALK kinaze pokreću
tumorogeni potencijal putem hiperaktivacije nishodnih signalnih puteva
što dovodi do nesmetane ćelijske proliferacije.
Entrektinib je pokazao in vitro i in vivo inhibiciju linija ćelija
karcinoma iz mnogih tipova tumora, uključujući supkutane i
intrakranijalne tumore, sa fuzionim genima NTRK, ROS1 i ALK.
Prethodne terapije drugim ljekovima koji inhibiraju iste kinaze mogu da
stvore rezistentnost na entrektinib. Rezistentne mutacije u domenu TRK
kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene entrektiniba obuhvataju
NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Rezistentne
mutacije u domenu ROS1 kinaze otkrivene nakon trajnog prekida primjene
entrektiniba obuhvataju G2032R, F2004C i F2004I.
Molekularni uzroci za primarnu rezistentnost na entrektinib nijesu
poznati. Stoga nije poznato da li prisustvo istovremenog onkogenog
pokretača pored fuzije gena NTRK utiče na efikasnost TRK inhibicije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Solidni tumori pozitivni na fuziju gena NTRK
Efikasnost kod odraslih pacijenata
Efikasnost lijeka Rozlytrek procijenjena je u objedinjenoj podgrupi
odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim solidnim
tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u jednom od tri
multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom grupom (ALKA,
STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično otvoreno kliničko
ispitivanje sa više kohorti TAPISTRY. Da bi bili uključeni u objedinjenu
podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju potvrđene solidne tumore
pozitivne na fuziju gena NTRK, bolest koju je bilo moguće izmjeriti
prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST)
v1.1, najmanje 12 mjeseci praćenja nakon prve tumorske ocjene nakon
uvođenja terapije i da nijesu ranije liječeni TRK inhibitorom (bili su
isključeni pacijenti sa istovremenim pokretačkim (driver) mutacijama,
ukoliko je njihovo postojanje bilo poznato). Pacijenti sa primarnim
tumorima u CNS-u bili su odvojeno procjenjivani uz primjenu procjene
odgovora prema neuroonkološkim kriterijumima (RANO). Pacijenti su
primali Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno sve do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarni parametri
praćenja efikasnosti bile su stopa objektivnog odgovora (ORR) i trajanje
odgovora (DOR) procijenjene na osnovu „slijepog" nezavisnog centralnog
pregleda (BICR) prema RECIST v1.1.
Efikasnost je procjenjivana kod 242 odraslih pacijenata sa solidnim
tumorima sa fuzijom gena NTRK koji su učestvovali u tim ispitivanjima.
Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile
su: 47,5% muškarci, medijana starosti 58 godina (u rasponu od 19 do 92
godine), 37,2% uzrasta od 65 ili više godina, 9,9% stariji od 75 i više
godina, 49,4% bijele rase, 36,5% Azijati, 3,3% hispano ili
latinoameričkog porijekla, a 61,9% nikada nije pušilo. Funkcionalni ECOG
status (Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (42,1%),
1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina pacijenata (95,5%) je imala metastatsku
bolest [najčešće pluća (62,8%), limfnih čvorova (49,2%), jetre (33,1%),
kostiju (31%)i mozga (16,5%)], 4,5% pacijenata je imalo lokalno
uznapredovalu bolest. Kod 76,9% pacijenata karcinom je bio liječen
hirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% pacijenata je
ranije primalo sistemsku terapiju za svoj karcinom, uključujući
hemioterapiju (61,6%), a 37,2% pacijenata prethodno nije primalo
sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešće vrste karcinoma bile
su karcinom pluća (24,8%), sarkom (19%)tumori pljuvačnih žlijezda
(15,7%), karcinom štitaste žlijezde (13,6%), kolorektalni karcinom (7%)
i karcinom dojke (7%). Ukupna medijana trajanja praćenja bila je 35,1
mjeseci.
Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK sumarno su prikazani u tabeli 6.
Tabela 6: Sveukupna efikasnost prema BICR kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri procjene efikasnosti | Rozlytrek n = 242 |
+===============================================+=====================================+
| Primarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR; RECIST 1.1) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 152/242 |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI) | 62,8% (56,4; 68,9) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor, n (%) | 41 (16,9%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalni odgovor, n (%) | 111 (45,9%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 86/152 (56,6%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 22 (16,6; 30,4) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 85% (80; 91) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 78% (71; 84) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 69% (62; 77) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| NE= nije moguće procijeniti. |
| |
| Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson. |
| |
| *Medijana i stope bez događaja na osnovu Kaplan‑Majerovih procjena |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod
odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
predstavljena je u tabeli 7 u nastavku.
Tabela 7: Efikasnost prema tipu tumora, kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnim na fuziju gena NTRK
+------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Tip tumora | Pacijenti (n = | ORR | DOR |
| | 242) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | n (%) | 95% CI | Raspon (mjeseci) |
+========================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Sarkom | 46 | 29 (63) | (47,6; 76,8) | 2,8; 68,6* |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Nesitnoćelijski | 60 | 38 (63,3) | (49,9; 75,4) | 3,1; 71,6 |
| karcinom pluća | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom pljuvačnih | 38 | 32 (84,2) | (68,8; 94) | 2,8; 73,5* |
| žlijezda (MASC) | | | | |
| | | 10 (83,3) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom dojke | 12 | 5 (83,3) | (51,6; 97,9) | 5,5; 69,9* |
| (sekretorni) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom dojke | 2 | NE, PR | NP | 4,2 |
| (nesekretorni) | | | | |
| | 2 | NE, NE | NP | NP |
| Karcinom dojke (NOS) | | | | |
| | 1 | PR | NP | NP |
| Karcinom dojke | | | | |
| (duktalni) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom štitaste | 33 | 20 (60,6) | (42,1; 77,1) | 5,6, 60,7* |
| žlijezde | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kolorektalni karcinom | 17 | 6 (35,3) | (14,2; 61,7) | 5,6*; 24* |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neuroendokrini | 8 | 5 (62,5) | (24,5; 91,5) | 7,4; 31,1 |
| karcinomi | | | | |
| | 5 | 3 (60,0) | (14,7; 94,7) | 4,0; 56,5* |
| Karcinom glave i vrata | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom pankreasa | 6 | 4 (66,7) | (22,3; 95,7) | 5,6; 12,9 |
| | | | (0,8; 90,6) | |
| Nepoznati primarni | 3 | 1 (33,3) | | 9,1 |
| karcinom | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom jajnika | 1 | Bez CR/PD | NP | NP |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Karcinom endometrijuma | 1 | PR | NP | 38,2 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Holangiokarcinom | 1 | PR | NP | 9,3 |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | 1 | CR | NP | 30,4 |
| karcinom (drugi) | | | | |
| | 1 | PR | NP | NP |
| Gastrointestinalni | | | | |
| karcinom (osim | | | | |
| kolorektalnog | | | | |
| karcinom) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Neuroblastom | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom prostate | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom penisa | 1 | NE | NP | NP |
| | | | | |
| Karcinom nadbubrežnih | 1 | NE | NP | NP |
| žlijezda | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *Cenzurisano |
| |
| ORR(engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = |
| trajanje odgovora; MASC: mamarni analogni sekretorni karcinom; NP: nije primjenljivo zbog malog broja |
| ili odsustva odgovora; NOS: nije drugačije specifikovano, CR: kompletan odgovor; PR: parcijalni |
| odgovor; PD: progresivna bolest; NE: nije moguće procijeniti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Zbog rijetkosti karcinoma pozitivnih na fuziju gena NTRK, proučavani su
pacijenti sa mnogim tipovima tumora, a broj pacijenata sa nekim tipovima
tumora bio je ograničen, zbog čega je procjena ORR po tipu tumora
nepouzdana. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor
u određenom tipu tumora.
ORR kod 122 pacijenata koji su imali široku molekularnu karakterizaciju
prije terapije lijekom Rozlytrek bila je 59,8% [95% CI: 50,6; 68,6]; od
toga je ORR kod 97 pacijenata koji su imali ostale genomske alteracije,
pored fuzije gena NTRK, bio 55,7% [95% CI: 45,2; 65,8] a ORR kod 25
pacijenata bez drugih genomskih alteracija bio je 76% [95% CI: 54,9;
90,6].
Intrakranijalni odgovor
Procjena BICR dovela je do podgrupe od 36 odraslih pacijenata sa
metastazama u CNS-u na početku, uključujući 20 pacijenata sa lezijama u
CNS-u koje su mogle biti izmjerene. Intrakranijalni (IC) odgovor koji je
procijenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabilježen kod 14 od
tih 20 pacijenata (7 CR i 7 PR), za ORR od 70% (95% CI: 45,7; 88,1), a
medijana trajanja odgovora 19,7 mjeseci (95% CI: 7,4; 26,6). Pet od tih
20 pacijenata primalo je intrakranijalnu radioterapiju mozga u periodu
od 2 mjeseca prije početka liječenja lijekom Rozlytrek.
Primarni tumori CNS-a
U tri ispitivanja, 16 odraslih pacijenata sa primarnim tumorima CNS-a
liječeno je lijekom Rozlytrek, uz minimalno praćenje od 12 mjeseci. Dva
od tih 16 odraslih pacijenata imalo je objektivan odgovor procjenjeno
prema BICR na osnovu RANO.
Efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata
Efikasnost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se kod 44 pedijatrijska
pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali fuziju gena NTRK uključena
u klinička ispitivanja STARTRK-NG ili TAPISTRY.
Za uključivanje u analizu pacijenti su morali imati potvrđene solidne
tumore pozitivne na fuzije gena NTRK i najmanje 6 mjeseci praćenja,
prethodno nijesu smjeli primati inhibitore TRK, morali su primiti
najmanje jednu dozu entrektiniba te imati mjerljivu ili ocjenjivu bolest
na početku ispitivanja. Pacijenti su primali lijek Rozlytrek u dozama od
20 mg do 600 mg jednom dnevno. Primarna mjera ishoda za efikasnost bio
je potvrđeni ORR prema procjeni BICR‑a na osnovu verzije 1.1
RECIST kriterijuma za ekstrakranijalne tumore odnosno na osnovu RANO
kriterijuma za primarne tumore CNS‑a. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost uključivale su trajanje potvrđenog odgovora prema procjeni
BICR‑a i vrijeme do prvog potvrđenog objektivnog odgovora (CR ili PR).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su
sljedeće: 45,5% pacijenata bilo je muškog pola, medijana uzrasta bila je
4 godine (raspon: 2 mjeseca do 15 godina), 52,3% pacijenta bilo je
bijele rase, 34,1% bili su Azijati, a 9,1% pacijenata bilo je
hispanoameričkog ili latinoameričkog porijekla, medijana tjelesne
površine iznosila je 0,73 m² (raspon: 0,2 – 1,9 m²). Na početku
ispitivanja 23,8% pacijenata imalo je metastatsku bolest,
76,2% pacijenata imalo je lokalno uznapredovalu bolest, a
43,2% pacijenata prijethodno nije primalo sistemsku terapiju za rak.
Većina pacijenata prijethodno je bila liječena, uključujući hirurški
zahvat (n=24), radioterapiju (n=8) i/ili sistemsku terapiju (n=25).
Mjesta metastatske bolesti uključivala su „drugo“ (4 pacijenta),
mozak (3 pacijenta) i pluća (3 pacijenta). Primarne tumore CNS‑a imalo
je 45,5% pacijenata. Ukupna medijana trajanja praćenja iznosila je
24,2 mjeseca.
Rezultati za efikasnost kod pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima
na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8: Ukupna efikasnost prema procjeni BICR‑a kod pedijatrijskih
pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mjere ishoda za efikasnost | Rozlytrek |
| | |
| | n = 44 |
+:===========================================+:====================================+
| Primarne mjere ishoda** |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 32/44 |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI***) | 72,7% (57,21; 85,04) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpun odgovor, n (%) | 20 (45,5%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor, n (%) | 12 (27,3%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarne mjere ishoda** |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 6/32 (18,8%) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NO (25,4; NO) |
| | |
| Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) | |
| | |
| Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) | |
| | |
| Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) | |
| +-------------------------------------+
| | 97% (90; 100) |
| +-------------------------------------+
| | 97% (90; 100) |
| +-------------------------------------+
| | 84% (70; 99) |
+--------------------------------------------+-------------------------------------+
| NO = ne može se procijeniti. |
| |
| * Medijana i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom. |
| |
| ** Uključuje pacijente sa mjerljivom ili procjenjivom bolešću. Analiza BICR‑a na |
| osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma za solidne tumore (24 pacijenta) odnosno |
| RANO kriterijuma za primarne tumore SŽS‑a (20 pacijenata). |
| |
| *** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora kod
pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije
gena NTRK prikazani su u Tabeli 9.
Tabela 9: Efikasnost prema tipu tumora kod pedijatrijskih pacijenata sa
solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Tip tumora | Pacijenti | ORR | DOR |
| | | | |
| | (n=44) | | |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | n (%) | 95% CI | Raspon |
| | | | | |
| | | | | (mjeseci) |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Primarni tumor | 20 | 10 (50) | (27,2; 72,8) | 5,5; 42,3^(*) |
| CNS‑a | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infantilni | 11 | 10 (90,9) | (58,7; 99,8) | 5,7^(*); 24^(*) |
| fibrosarkom | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tumor vretenastih | 8 | 8 (100,0) | (63,1; 100,0) | 5,4^(*); 23^(*) |
| ćelija | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sarkom (drugi) | 2 | PR; nije CR/nije | NP | 3,7^(*) |
| | | PD | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Melanom | 1 | CR | NP | 42,4^(*) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rak bubrega | 1 | PR | NP | 9,2^(*) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rak štitne | 1 | CR | NP | 11,1^(*) |
| žlijezde | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Cenzurisano |
| |
| ORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of |
| Response) = trajanje odgovora; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR |
| (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelimičan odgovor; PD |
| (engl. progressive disease) = progresija bolesti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Budući da je rak pozitivan na fuzije gena NTRK rijedak, ispitivali su se
pacijenti sa različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao
samo ograničen broj pacijenata, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu
vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne
odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.
ROS1-pozitivan NSCLC
Efikasnost lijeka Rozlytrek procijenjena je u objedinjenoj podgrupi
odraslih pacijenata sa ROS1 pozitivnim metastatskim NSCLC koji su
primali lijek Rozlytrek 600 mg oralnim putem jednom dnevno i učestvovali
u jednom od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja sa jednom
grupom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Da bi bili uključeni u objedinjenu
podgrupu, bilo je neophodno da pacijenti imaju histološki potvrđen,
rekurentan ili metastatski, ROS1 pozitivan NSCLC, ECOG performans status
≤ 2, bolest koju je bilo moguće izmeriti prema RECIST v1.1, ≥ 6 mjeseci
praćenja i da prethodno nijesu primili terapiju sa ROS1 inhibitorom. Kod
svih pacijenata je na početku provereno da li postoje lezije u CNS-u.
Primarni parametri efikasnosti bili su ORR i DOR, procijenjeni na osnovu
BICR prema RECIST v1.1. Sekundarni parametri efikasnosti obuhvatili su
PFS, OS i, kod pacijenata koji su na početku imali metastaze u CNS-u –
IC-ORR i IC-DOR (takođe procijenjene na osnovu BICR prema RECIST v1.1).
Efikasnost je procjenjivana kod 161 pacijenta sa ROS1 pozitivnim NSCLC.
Osnovne demografske karakteristike i osnovne karakteristike bolesti bile
su: 35,4% muškarci, medijana starosti 54 godine (u rasponu od 20 do 86
godina), 24,2% stariji od 65 godina, 4,3% stariji od 75 godina, 44,1%
bijele rase, 45,3% Azijati, 4,3% crnci, 2,6% hispano ili latinoameričkog
porijekla, a 62,7% nikada nije pušilo. Performans status prema ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) na početku je bio 0 (41%), 1
(49,1%) ili 2 (9,9%).
Većina pacijenata (98,1%) imala je metastatsku bolest [najčešće limfnih
čvorova (69,6%), pluća (50,3%) i mozga (32,9%)], 1,9% pacijenata je
imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% pacijenata ranije nije
primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. ROS1 pozitivnost
određivana je putem NGS kod 83% pacijenata, FISH kod 9% pacijenata i
RT-PCR kod 8% pacijenata. Ukupna medijana dužine praćenja od primanja
prve doze bila je 15,8 mjeseci.
Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC sumarno su
prikazani u tabeli 9.
Tabela 10: Ukupna efikasnost prema BICR kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Rozlytrek n = 161 |
+:=============================================+:====================================+
| Primarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR, RECIST 1.1) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj odgovora | 108/161 |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ORR% (95% CI) | 67,1% (59,25, 74,27) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor, n (%) | 14 (8,7%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parcijalan odgovor, n (%) | 94 (58,4%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora* | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 48/108 (44,4%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Raspon (mjeseci) | 1,8^(**), 42,3^(**) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 83% (76, 90) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 75% (67, 84) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci trajan odgovor % (95% CI) | 63% (53, 73) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sekundarni parametri procjene efikasnosti (procijenjene na osnovu BICR, RECIST |
| 1.1) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 82/161 (50,9%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6-mjesečni PFS % (95% CI) | 77% (70, 84) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9-mjesečni PFS % (95% CI) | 66% (58, 74) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12-mjesečni PFS % (95% CI) | 55% (47, 64) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje* | |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Broj (%) pacijenata sa događajima | 38/161 (23,6%) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 6-mjesečni OS % (95% CI) | 91% (87, 96) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 9-mjesečni OS % (95% CI) | 86% (81, 92) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 –mjesečni OS % (95% CI) | 81% (74, 87) |
+----------------------------------------------+-------------------------------------+
| * Stope bez događaja na osnovu Kaplan‑Majerovih procjena |
| |
| ** Cenzurisano |
| |
| *** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati metodom Kloper-Pirson. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata sa ROS1 pozitivnim NSCLC koji su mogli da budu
procijenjeni u pogledu efikasnosti i koji su praćeni ≥12 mjeseci (N =
94), ORR je bio 73,4% (95% CI: 63,3, 82), medijana DOR je bila 16,5
mjeseci (95% CI: 14,6, 28,6), a medijana PFS je bila 16,8 mjeseci (95%
CI: 12, 21,4).
Intrakranijalni odgovor
Procjena BICR dovela je do podgrupe od 46 pacijenata sa ROS1 pozitivnim
NSCLC sa metastazama u CNS-u na početku, uključujući 24 pacijenta sa
lezijama u CNS-u koje su mogle biti izmjerene. Intrakranijalni odgovor
koji je procijenjen na osnovu BICR prema RECIST v1.1 bio je zabilježen
kod 19 od ta 24 pacijenta (3 CR i 16 PR), za ORR od 79,2% (95% CI: 57,8,
92,9). Procenat pacijenata (95% CI) sa DOR ≥6 mjeseci, ≥9 mjeseci i ≥12
mjeseci bio je 76% (56, 97), 62% (38, 86) i 55% (29, 80), redom
(Kaplan‑Majerove procjene). Devet od pomenuta 24 pacijenta primilo je
intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka
liječenja lijekom Rozlytrek.
Uslovno odobrenje
Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja.
To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku
najmanje svake godine i ovaj sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran
po potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri za entrektinib i njegov glavni aktivni
metabolit (M5) okarakterisani su kod pacijenata sa solidnim tumorima
pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim NSCLC i kod zdravih
ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i M5 je linearna i ne zavisi od
doze ili vremena. Stabilno stanje se postiže u roku od nedjelju dana za
entrektinib i dvije nedjelje za M5 nakon svakodnevne primjene lijeka
Rozlytrek.
Entrektinib predstavlja slabi P-gp supstrat na osnovu in vitro podataka.
Tačan in vivo doprinos P-gp nije poznat. M5 je supstrat P-gp.
Entrektinib nije supstrat BCRP ali je M5 supstrat BCRP. Entrektinib i M5
nijesu supstrati OATP 1B1 ili OATP1B3.
Resorpcija
Nakon oralne primjene jedne doze 600 mg lijeka Rozlytrek nakon obroka,
kod pacijenata sa NSCLC pozitivnim na fuziju gena NTRK i ROS1 pozitivnim
NSCLC, entrektinib je brzo resorbovan, dostižući maksimalnu
koncentraciju u plazmi (Tmax) nakon otprilike 4 do 6 sati. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, stabilno stanje je postignuto u
roku od 5 dana za entrektinib uz dozu od 600 mg jednom dnevno.
Nije zabilježen nikakav klinički značajan uticaj hrane na
bioraspoloživost entrektiniba.
Kod zdravih odraslih ispitanika AUC i Cmax lijeka Rozlytrek u obliku
filmom obloženih granula bili su slični onima kod primjene kapsula.
Kapsule lijeka Rozlytrek primjenjene u obliku suspenzije sa vodom ili
mlijekom peroralno ili putem želučane ili nazogastrične sonde postižu
sličan AUC i Cmax kao i kapsule koje pacijent proguta cijele.
Distribucija
Proteini ljudske plazme snažno vezuju entrektinib i njegov glavni
aktivni metabolit M5 bez obzira na koncentracije lijeka. Entrektinib i
M5 u ljudskoj plazmi su bili slično vezivani proteinima, a > 99% je
vezivano pri klinički relevantnoj koncentraciji.
Nakon samo jedne oralne doze entrektiniba, geometrijski srednji volumen
distribucije (Vz/F) bio je 600 l, što ukazuje na ekstenzivnu
distribuciju lijeka. Entrektinib je pokazao odnose koncentracije u mozgu
i koncentracije u plazmi u stabilnom stanju od 0,4 do 2,2 kod više
životinjskih vrsta (miševi, pacovi i psi) pri klinički relevantnim
sistemskim izloženostima.
Biotransformacija
Entrektinib uglavnom metaboliše CYP3A4 (~76%). Manji doprinosi od
nekoliko drugih CYP i UGT1A4 procijenjeni su na ukupno < 25%. Aktivni
metabolit M5 (formira ga CYP3A4) i direktni N-glukuronid konjugat, M11,
(formira ga UGT1A4) jesu dva glavna identifikovana cirkulišuća
metabolita.
Eliminacija
Srednja vrijednost akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena
na populacionom farmakokinetičkom modelu nakon primjene entrektiniba 600
mg jednom dnevno bila je 1,89 (±0,381) i 2,01 (±0,437) za M5. Nakon
primjene samo jedne doze entrektiniba označenog sa [¹⁴C], 83%
radioaktivnosti je izlučeno putem fecesa (36% doze kao nepromijenjeni
entrektinib, a 22% kao M5) uz minimalno izlučivanje putem urina (3%).
Entrektinib i M5 zaduženi su za oko 73% radioaktivnosti u sistemskoj
cirkulaciji pri Cmax i približno polovinu ukupne radioaktivnosti
AUC_(inf).
Populaciona farmakokinetička analiza procijenila je da je očigledan
klirens CL/F bio 19,6 l/h za entrektinib i 52,4 l/h za M5. Poluvrijemena
eliminacije entrektiniba i M5 procijenjena su na 20, odnosno 40 sati.
Linearnost/nelinearnost
Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600
mg.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika entrektiniba procjenjivala se kod 78 pedijatrijskih
pacijenata starijih od 1 mjeseca. Kod pacienata uzrasta od > 1 mjeseca
do ≤ 6 mjeseci primjenjivala se doza od 250 mg/m², dok se kod pacijenta
uzrasta od > 6 mjeseci primjenjivala doza od 300 mg/m² prema
5 kategorija tjelesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg
za djecu tjelesne površine ≥ 1,51 m².
Podaci iz populacionih farmakokinetičkih analiza pokazuju da kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 godina i starijih, doza lijeka
Rozlytrek od 300 mg jednom dnevno kod tjelesne površine u rasponu od
0,81 m² do 1,10 m², odnosno doza od 400 mg lijeka Rozlytrek jednom
dnevno za raspon BSA 1,11 m² do 1,50 m², i doza od 600 mg lijeka
Rozlytrek jednom dnevno za raspon BSA ≥1,51 m² dovode do slične
sistemske izloženosti zabilježene kod odraslih liječenih dozom lijeka
Rozlytrek od 600 mg jednom dnevno.
Podaci iz nekompartmentalne analize kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost
entrektinibu i metabolitu M5 kod pedijatrijskih pacijenata koji su
primali Rozlytrek u dozi od 250 mg/m² ili 300 mg/m² jednom dnevno u
načelu bila manja od srednje vrijednosti sistemske izloženosti kod
odraslih pacijenata koji su primali lijek Rozlytrek u dozi od 600 mg
jednom dnevno. Preporučena doza u toj uzrasnoj grupi zasniva se na
dostupnim podacima o efikasnosti i bezbjednosti.
Starije osobe
Nijesu zabilježene razlike u izloženosti entrektinibu kod pacijenata
starijih od 65 godina i mlađih odraslih pacijenata na osnovu
farmakokinetičke analize.
Oštećenje funkcije bubrega
Zanemarljive količine entrektiniba i aktivnog metabolita M5 izlučuju se
nepromijenjene putem urina (~3% doze) što pokazuje da bubrežni klirens
igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Na osnovu analiza
populacione farmakokinetike, oštećena funkcija bubrega ne utiče
značajnije na farmakokinetiku entrektiniba. Dejstvo teškog oštećenja
bubrega na farmakokinetiku entrektiniba nije poznato.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se kod ispitanika sa blagim
(Child-Pugh stadijum A), umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim
(Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na
ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon peroralne primjene jedne
doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrijednosti AUC_(last)
entrektiniba i metabolita M5 nijesu ukazale ni na kakvu relevantnu
promjenu u grupama sa oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa grupom sa
normalnom funkcijom. U odnosu na grupu sa normalnom funkcijom jetre,
odnos geometrijskih srednjih vrijednosti AUC_(last) (90% CI) iznosio je
1,30 (0,889; 1,89) za grupu sa blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za grupu sa
umjerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za grupu sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Za nevezani entrektinib i M5, odnos geometrijskih
srednjih vrijednosti AUC_(last) _((fu)) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21;
3,02) za grupu sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 1,57 (1,06; 2,31) za
grupu sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre te 2,34 (1,57; 3,48) za
grupu sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa grupom sa
normalnom funkcijom jetre. Iako je uticaj oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetičke parametre nevezanog lijeka uopšteno slijedio obrazac
sličan onom kod uticaja na farmakokinetičke parametre ukupnog lijeka,
zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti,
rezultate treba tumačiti sa oprezom.
Uz to je takođe primijećeno da je varijabilnost sistemske izloženosti
bila visoka, a primijećeni nivoi izloženosti preklapali su se u svim
ispitivanim grupama (vidjeti dio 4.2).
Uticaj tjelesne težine, rase i pola
Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetici
entrektiniba na osnovu pola, (Azijati, crna i bijela rasa) i tjelesne
mase (4 kg do 130 kg).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti kojima bi se ustanovio
kancerogeni potencijal entrektiniba.
Genotoksičnost
Entrektinib nije bio mutagen in vitro na testu bakterijske reverzne
mutacije (Ames), ali je pokazao potencijal za abnormalnu hromozomsku
segregaciju (aneugeničnost) u kultivisanim humanim limfocitima iz
periferne krvi. Entrektinib nije bio klastogen ili aneugen u in vivo
testu mikronukleusa na pacovima i nije doveo do oštećenja DNK u komet
testu na pacovima.
Poremećaj fertiliteta
Nijesu sprovedene posebne studije plodnosti na životinjama kojima bi se
procijenilo dejstvo entrektiniba. Nijesu zabilježena neželjena dejstva
entrektiniba na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima
toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima pri izloženosti
približno 2,4 odnosno 0,6 puta od izloženosti kod ljudi u preporučenoj
dozi (na osnovu AUC).
Reproduktivna toksičnost
U studiji embrio-fetusnog razvoja na pacovima, maternalna toksičnost
(smanjeni porast tjelesne mase i konzumiranja hrane) i malformacije
fetusa (uključujući deformitete zatvaranja tijela i malformacije
pršljenova i rebara), bile su zabilježene za entrektinib od 200
mg/kg/dan, što predstavlja približno 2 puta veću izloženost nego kod
ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Smanjena tjelesna masa fetusa koja
je zavisila od odgovora na dozu (niska, srednja i visoka doza) i
smanjena skeletna osifikacija (srednja i visoka doza) zabilježene su pri
izloženosti manjoj od 2 puta od ljudske izloženosti prema AUC u
preporučenoj dozi.
Studije toksičnosti ponovljene doze
Toksičnosti povezane sa entrektinibom u studijama ponovljenih doza na
odraslim pacovima i psima i mladim pacovima zabilježene su u centralnom
nervnom sistemu (konvulzije, abnormalan hod, tremori) pri izloženostima
≥ 0,2 puta većim od izloženosti ljudi prema C_(max) u preporučenoj dozi,
na koži (kraste/čirevi) i smanjenim parametrima RBC pri izloženosti ≥
0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi.
Kod odraslih pacova i pasa zabilježena su dejstva na jetru (povišena ALT
i hepatocelularna nekroza) pri izloženosti ≥ 0,6 puta većoj od
izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi. Kod pasa su takođe
zabilježene dijareja pri izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod
ljudi prema AUC u preporučenoj dozi i produženje QT/QTc intervala pri
izloženosti ≥ 0,1 put većoj od izloženosti kod ljudi prema C_(max) u
preporučenoj dozi.
Toksikološka studija na mladim pacovima
U toksikološkoj studiji na mladim pacovima koja je trajala 13 nedjelja,
životinjama je davana doza od 7. postnatalnog dana do 97. dana (što
otprilike odgovara periodu od novorođenčeta do odrasle osobe kod ljudi).
Pored uticaja na CNS, ptoze i uticaja na kožu, zabilježeni su i smanjeni
parametri RBC i uticaj na rast i razvoj kada su u pitanju faze doziranja
i oporavka, uključujući i smanjeno dobijanje na tjelesnoj masi i kasnije
polno sazrijevanje (pri ≥ 4 mg/kg/dan, približno 0,1 veća izloženost
nego kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi). Zabilježeni su deficiti u
neurobihevioralnim procjenama uključujući funkcionalnu opservacionu
tjelesnu povredu (manjena širina raskoraka doskočnih nogu [engl. landing
foot splay], smanjena snaga snaga hvata [engl. grip strength] prednjih i
zadnjih udova koja se manifestovala u starijem dobu) i ocjenom učenja i
pamćenja (pri ≥ 8 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,2 puta veća
od izloženosti kod ljudi prema AUC u preporučenoj dozi), kao i smanjena
dužina femura (pri ≥ 16 mg/kg/dan, što je izloženost približno 0,3 puta
veća od izloženosti ljudi prema AUC u preporučenoj dozi).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
vinska kiselina (E334)
laktoza
hipromeloza (E464)
krospovidon (E1202)
celuloza, mikrokristalna (E460)
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
magnezijum stearat (E470b)
Omotač kapsule
hipromeloza (E464)
titanijum dioksid (E171)
žuti gvožđe oksid (E172 - tvrda kapsula od 100 mg),
boja „Sunset yellow“ FCF (E110 - tvrda kapsula od 200 mg)
Mastilo za štampu
šelak (E904)
propilen glikol (E1520)
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Nakon pripreme u obliku oralne suspenzije lijek se mora odmah
primijeniti. Ako se ne primijeni u roku od 2 sata, oralnu suspenziju
treba baciti.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju i čuvati bocu čvrsto zatvorenu radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Rozlytrek, 100 mg, kapsula, tvrda
Boce od HDPE koje sadrže 30 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem
koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i
desikant silika gel integrisan u poklopac.
Rozlytrek, 200 mg, kapsula, tvrda
Boce od HDPE koje sadrže 90 tvrdih kapsula sa sigurnosnim zatvaračem
koji djeca ne mogu da otvore i na kome se vidi kada je otvoren i
desikant silika gel integrisan u poklopac.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Priprema oralne suspenzije
Kapsulu(e) treba pažljivo otvoriti i sadržaj pomiješati sa pitkom vodom
ili mlijekom sobne temperature kako bi se pripremila oralna suspenzija
(vidjeti Tabelu 11). Tokom pripreme oralne suspenzije nemojte dodirivati
oči, nos ni usta.
Prije primjene prve doze zdravstveni radnik treba navesti pacijentu ili
njegovatelju tačnu zapreminu vode ili mlijeka koji treba dodati sadržaju
kapsule(a) kako bi se pripremila oralna suspenzija te tačnu zapreminu
oralne suspenzije koju treba uvući u špric da bi se dobila preporučena
doza, kako je navedeno u dijelu 4.2 i Tabeli 11.
Snadbijte pacijenta ili njegovatelja priborom za odmjeravanje (npr.
špricem za usta). Na raspolaganju im treba da budu špric (sa
gradacijskim oznakama od 0,5 ml) i čaša (prazna i čista) dovoljno velika
za zapreminu suspenzije koja će se pripremiti. Špric i čaša nijesu
uključene u pakovanje.
Špric i čaša mogu se ponovno koristiti u skladu sa smjernicama
proizvođača. Zdravstveni radnik treba napomenuti pacijentu ili
njegovatelju da taj špric i čašu koriste isključivo za pripremu
suspenzije lijeka Rozlytrek i čuvaju izvan pogleda i domašaja djece ili
drugih osoba osim njegovatelja ili roditelja.
Oralna suspenzija mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni u roku
od 2 sata, suspenziju treba baciti.
Tabela 11: Priprema kapsula lijeka Rozlytrek u obliku oralne suspenzije
------------------------------------------------------------------------
Propisana doza Potreban broj Količina vode ili Količina
lijeka Rozlytrek kapsula od mlijeka koju treba suspenzije koju
koju treba 100 mg ili pomiješati sa treba uvući u
primijeniti 200 mg sadržajem kapsula da špric da bi se
bi se pripremila dobila propisana
suspenzija doza
---------------- -------------- --------------------- ------------------
20 mg Jedna od 5 ml 1 ml
100 mg
30 mg Jedna od 5 ml 1,5 ml
100 mg
40 mg Jedna od 5 ml 2 ml
100 mg
50 mg Jedna od 5 ml 2,5 ml
100 mg
60 mg Jedna od 5 ml 3 ml
100 mg
70 mg Jedna od 5 ml 3,5 ml
100 mg
80 mg Jedna od 5 ml 4 ml
100 mg
90 mg Jedna od 5 ml 4,5 ml
100 mg
100 mg Jedna od 5 ml 5 ml
100 mg
110 mg Jedna od 10 ml 5,5 ml
200 mg
120 mg Jedna od 10 ml 6 ml
200 mg
130 mg Jedna od 10 ml 6,5 ml
200 mg
140 mg Jedna od 10 ml 7 ml
200 mg
150 mg Jedna od 10 ml 7,5 ml
200 mg
200 mg Jedna od 10 ml 10 ml
200 mg
300 mg Tri od 100 mg 15 ml 15 ml
400 mg Dvije od 20 ml 20 ml
200 mg
600 mg Tri od 200 mg 30 ml 30 ml
------------------------------------------------------------------------
Detaljna uputstva za pripremu i primjenu kapsula pripremljenih u obliku
oralne suspenzije navedene su u Uputstvu za upotrebu na kraju Uputstva
za lijek.
Uputstva za upotrebu enteralne sonde
- Provjerite veličinu i dimenzije enteralne sonde u uputstvima
proizvođača.
- Za primjenu lijeka kroz enteralnu sondu uvucite suspenziju u špric.
- Volumen doze od ≥ 3 ml treba podijeliti na najmanje dva alikvota
(odgovarajuće zapremine), a sondu isprati nakon svake primjene.
- Za primjenu alikvota od ≥ 3 ml treba koristiti enteralnu sondu
veličine ≥ 8 FR.
- Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom ili mlijekom
u zapremini koji je jednaka zapremini primijenjenog alikvota.
- Kod novorođenčadi i djece sa ograničenjem unosa tečnosti možda će biti
potrebno da se upotrijebe minimalne zapremine za ispiranje od 1 ml do
3 ml da bi se primijenio lijek Rozlytrek. Alikvote treba prilagoditi u
skladu sa tim.
- Zapreminu doze od 30 ml treba podijeliti na najmanje tri (10 ml)
alikvota. Između primjene svakog alikvota sondu treba isprati vodom
ili mlijekom zapremine od 10 ml.
Nakon primjene lijeka Rozlytrek sondu treba isprati vodom ili
mlijekom.
Neupotrijebljeni lijek uključujući preostalu suspenziju (koja nije
primijenjena) se uništava u skladu sa važećim propisima. Preostala
suspenzija (koja nije primijenjena) ne smije se baciti u odvod. Ove
mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche Ltd“ D.S.D. Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prva dozvola:
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/23/2674 - 6835
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/23/2675 - 6834
Obnova dozvole:
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 100 mg: 2030/24/5052 - 7751
Rozlytrek, kapsula, tvrda, 200 mg: 2030/24/5054 - 7750
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.07.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 03.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine