Roxiper uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: rosuvastatin, perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: crvenkastosmeđe, okrugle,
blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom
oznakom PIR1 na jednoj strani tablete, dijametra 7,5 mm.
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: gotovo ružičaste,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: svijetlo ružičaste,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: blijedo ružičastosmeđe,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Roxiper je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom
primjenom perindoprila, indapamida i rosuvastatina, davanih u istim
dozama kao u ovoj kombinaciji u liječenju esencijalne hipertenzije i
jednom od sljedećih stanja: hiperholesterolemija (primarna
hiperholesterolemija [tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju], mješovita dislipidemija [tip IIb] ili homozigotna
porodična hiperholesterolemija).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Roxiper je jedna tableta dnevno. Najbolje je da
se uzima ujutru, prije obroka.
Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za inicijalnu terapiju.
Prije prelaska na lijek Roxiper krvni pritisak pacijenata mora biti
kontrolisan stabilnim dozama monokomponenata, davanim u isto vrijeme.
Doza lijeka Roxiper mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih
komponenti kombinacije u trenutku prelaska.
Ako je potrebna promjena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj
kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novo dijagnostikovano povezano
oboljenje, promjena stanja pacijenta ili usljed interakcija lijeka),
treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdilo
doziranje.
Posebne populacije
Starije osobe
Starije osobe mogu da se liječe ovim lijekom ako je funkcija bubrega
normalna i nakon procjene odgovora krvnog pritiska.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina
ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-60 mL/min), upotreba lijeka Roxiper u jačinama 10 mg + 8
mg + 2.5 mg i 20 mg + 8 mg + 2.5 mg je kontraindikovana. Lijek Roxiper
nije pogodan za pacijente čiji je klirens kreatinina < 60 mL/min. Kod
ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa
monokomponentnim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min,
nije potrebno prilagođavanje doze.
Uobičajene ljekarske kontrole treba da uključuju često praćenje
koncentracije kreatinina i kalijuma.
Oštećenje jetre
Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja jetre. Lijek Roxiper
je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati
dozu.
Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika
sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primijećena je povećana
sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti
dio 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procjenu funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom
iznad 9.
Rasa
Zabilježena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog
porijekla (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.2).
Genetski polimorfizam
Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Pacijentima za
koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se
niže dnevne doze rosuvastatina.
Istovremena terapija
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se
kada se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji
mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija
sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom, vidjeti djelove 4.4. i 4.5). Kada god je
to moguće, trebalo bi razmotriti druge ljekove i, ako je neophodno,
razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je
istovremena primjena ovih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna, mora se
pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije te
prilagođavanje doziranja rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Lijek Roxiper se ne smije koristiti kod djece i adolescenata zato što
nije utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka Roxiper u ovim uzrasnim
grupama.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
U vezi sa rosuvastatinom:
- preosjetljivost na rosuvastatin,
- aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast
transaminaza u serumu i povećane vrijednosti transaminaze koje 3 x
prelaze gornju granicu normale (GGN),
- pacijenti sa miopatijom,
- istovremena primjena u kombinaciji sa lijekom
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5),
- pacijenti koji istovremeno uzimaju ciklosporin,
- trudnoća i laktacija i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.
U vezi sa perindoprilom:
- preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor,
- angioedem (Kvinkeov edem) povezan sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima u anamnezi (vidjeti dio 4.4),
- nasljedni ili idiopatski angioedem,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6),
- istovremena primjena lijeka Roxiper sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili
smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti djelove
4.5. i 5.1),
- istovremena primjena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija
lijekom Roxiper se ne smije započeti prije nego što prođe 36 sati od
zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti takođe djelove 4.4. i 4.5),
- ekstrakorporalno liječenje koje dovodi do kontakta krvi s negativno
nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),
- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije
jednog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
U vezi sa indapamidom:
- preosjetljivost na indapamid ili na neki drugi sulfonamid,
- hepatička encefalopatija,
- teško oštećenje jetre,
- hipokalemija.
U vezi sa lijekom Roxiper:
Sve kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama, koje su gore
navedene, moraju se primijeniti i na lijek Roxiper.
- preosjetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1,
- teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min).
S obzirom na to da ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lijek
Roxiper ne treba koristiti kod:
- pacijenata na dijalizi,
- pacijenata sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom koji nijesu na
adekvatnoj terapiji.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Litijum
Kombinovanje litijuma i kombinacije perindoprila i indapamida generalno
se ne preporučuju (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabilježene su i
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija,
neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba veoma oprezno
koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod
pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji
alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod onih kod kojih je prisutna
kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već od ranije
postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata
razvila se i teška infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se
suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima
daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična
kontrola broja bijelih krvnih zrnaca i da se posavjetuju da prijave
svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, temperatura) (vidjeti djelove
4.5. i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom
arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Liječenje diureticima može biti doprinosni faktor. Gubitak
bubrežne funkcije može se javiti i uz manje promjene serumskog
kreatinina čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne
arterije.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih inhibitorima
angiotenzinske konvertaze, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8).
On može da se pojavi bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima
treba odmah ukinuti perindopril i uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se
prije otpuštanja pacijenta obezbijedilo kompletno povlačenje simptoma. U
onim slučajevima kada je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se
obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili
korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su
uključeni jezik, glotis ili larinks, što može da izazove opstrukciju
disajnih puteva, treba odmah uvesti odgovarajuću terapiju, koja
uključuje subkutanu primjenu epinefrina u rastvoru 1:1000 (0,3 ml do
0,5 ml) i/ili mjere koje obezbjeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabilježena je
veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti dio 4.3).
Intestinalni angioedem je rijetko bio zabilježen kod pacijenata
liječenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu
(sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima nije
bilo ranijeg facijalnog angioedema i nivoi C-1 esteraze su bili
normalni. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su
uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili
ultrazvuk, ili pri operaciji, a simptomi su nestajali poslije ukidanja
ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba isključiti u
diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih
se javio bol u abdomenu.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije isteka 36 sati od
zadnje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti
prije isteka 36 sati od zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
djelove 4.3. i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa drugim NEP inhibitorima (npr.
racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptinom, saksagliptinom,
sitagliptinom, vildagliptinom) može dovesti do povećanog rizika od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa respiratornim
oštećenjem ili bez njega) (vidjeti dio 4.5). Treba voditi računa pri
započinjanju terapije NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima
(npr. linagliptinom, saxagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) kod
pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Zabilježeni su izolovani slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do
pojave iznenadnih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija opasnih po
život dok su primali ACE inhibitore tokom desenzitizacije na otrov
himenoptera (pčele, ose). ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod
alergičnih pacijenata koji se nalaze na desenzitizaciji i izbjegavati
kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je
spriječiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE
inhibitorima najmanje 24 sata prije terapije kod pacijenata kojima je
neophodna i terapija ACE inhibitorima i desenzitizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran-sulfatom rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije
izbjegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije
svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom (npr. AN
69^(®)), koji su istovremeno liječeni ACE inhibitorom, zabilježene su
anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti
mogućnost primjene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće reagovati na
antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzinskog sistema. Stoga se ne preporučuje upotreba ovog
proizvoda.
Koncentracija kalijuma
Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik prilikom
upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim.
Hipokalijemija može uzrokovati poremećaje mišića. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
od pojave nižih vrijednosti kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba spriječiti u
visoko rizičnim grupama kao što su stariji i/ili pothranjeni pacijenti,
bez obzira na to da li primaju ili ne primaju više ljekova istovremeno,
kod pacijenata koji imaju edem i ascit, a boluju od ciroze, srčanih
bolesnika i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U takvim
slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost kardiotoničnih
glikozida i rizik od aritmija.
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije,
posebno kod pacijenata koji boluju od dijabetesa ili kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova
u kombinaciji sa diuretikom, treba redovno pratiti koncentracije
kalijuma u plazmi. Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je
korekcija.
Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može
biti neizlečiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.
Nivo magnezijuma u plazmi
Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući
indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezemije (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8)
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma
Kombinovanje perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili soli kalijuma generalno se ne preporučuje (vidjeti dio
4.5).
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju
insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70
godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito
dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamjena za
kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili su prisutni kod onih pacijenata
koji uzimaju druge ljekove koji su povezani sa porastom kalijuma u
serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao
trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili
blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3 g/dan,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAID, imunosupresivni agensi kao što su
ciklosporin ili takrolimus). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili zamjena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum,
posebno kod pacijenata sa slabijom funkcijom bubrega, može da dovede do
značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da
izazove teške, ponekad fatalne aritmije.
Ako se istovremena primjena gore spomenutih sredstava smatra prikladnom,
treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje nivoa kalijuma u
serumu. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih
receptora treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji koriste ACE
inhibitore, a potrebno je pratiti i serumski kalijum i funkciju bubrega.
(vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da
je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne
terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom
trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima
treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Fotosenzitivnost
Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidima i njima
srodnim tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se fotosenzitivne
reakcije jave tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se
smatra da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se
zaštita izloženih površina od sunca ili od vještačkih UVA zraka.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 mmol),
liječenje je kontraindikovano. Lijek Roxiper nije pogodan za upotrebu
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata
se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim ljekovima
(vidjeti dio 4.2).
Kod izvjesnog broja pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez
prethodno utvrđenih bubrežnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu
funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i
početi je ponovo ili sa nižim dozama ili samo sa jednom aktivnom
supstancom.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumijeva
učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dvije nedjelje
nakon početka terapije, a zatim svaka dva mjeseca tokom uspostavljenog
stabilnog terapijskog odgovora. Oštećenje funkcije bubrega zabilježeno
je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već
postojećom renalnom insuficijencijom, uključujući i stenozu bubrežne
arterije.
Ovaj lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze
bubrežnih arterija ili stenoze arterije jednog funkcionalnog bubrega.
Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno
tubularna po porijeklu, primijećena je kod pacijenata koji su liječeni
visokim dozama rosuvastatina, naročito 40 mg, i bila je prolazna ili
povremena u većini slučajeva. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije
nije moglo predvidjeti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (vidjeti
dio 4.8).
Bubrežna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim u potpunosti su efikasni
jedino ukoliko je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena
(koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/L, tj. 220 µmol/L za
odrasle).
Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina treba preračunati
uzevši u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta, koristeći
Kokroftovu formulu:
Cl_(cr) = (140 - starost) × tjelesna masa / 0,814 × nivo kreatinina u
plazmi
sa: starošću izraženom u godinama,
tjelesnom masom u kg,
nivoom kreatinina u plazmi u µmol/L.
Ova formula može da se primjenjuje za starije muškarce, a za žene bi je
trebalo prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija, nastala usljed gubitka tečnosti i natrijuma izazvanog
diureticima na početku terapije indapamidom, prouzrokuje smanjenje
glomerularne filtracije. To može dovesti do povećanja koncentracije uree
i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija
nema neželjene efekte kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom,
ali može da pogorša već postojeće oštećenje bubrega.
Hipotenzija i gubitak tečnosti i elektrolita
Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa već
postojećim gubitkom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne
arterije). Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi
za kliničkim znacima gubitka tečnosti i elektrolita, koji se mogu javiti
sa povremenim napadima dijareje ili povraćanja. Kod pacijenata kod kojih
postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u
plazmi.
Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, može biti potrebna primjena
intravenske infuzije izotoničnog rastvora.
Prolazna hipotenzija nije razlog da se prekine sa terapijom. Nakon
uspostavljanja zadovoljavajuće zapremine krvi i krvnog pritiska, ponovo
se može početi terapija uz smanjenu dozu lijeka ili sa samo jednim
sastojkom.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u
slučajevima srčane insuficijencije, gubitka tečnosti, gubitka
elektrolita itd.)
Zabilježena je značajna stimulacija sistema
renin-angiotenzin-aldosteron, posebno prilikom značajnog gubitka
tečnosti i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim natrijumom ili
produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u
početku bio nizak, u slučajevima stenoze renalne arterije, kongestivne
srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima
može stoga da dovede, posebno prilikom prvog davanja i tokom prve dvije
nedjelje terapije, do iznenadnog pada vrijednosti krvnog pritiska i/ili
povećane koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do
funkcionalne renalne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, do ove
pojave dolazi naglo i u različitim vremenskim intervalima.
U tim slučajevima terapiju perindoprilom treba započeti nižim dozama pa
ih postepeno povećavati.
Renovaskularna hipertenzija
Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak,
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod
pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni
operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.
Liječenje kombinacijom perindopril/indapamid kod pacijenata sa poznatom
ili suspektnom stenozom bubrežne arterije mora se započeti u bolnici.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka iz lijeve komore.
Kašalj
Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni
su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj
upornosti i po tome što nestaje kada se prekine terapija. Treba uzeti u
obzir jatrogenu etiologiju u slučaju javljanja ovog simptoma. Ako se
propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje smatra
prioritetnim, treba razmotriti nastavak terapije.
Intersticijalna bolest pluća
Kao izuzetak, sa nekim statinima zabilježeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti
dio 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak težine i
temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna
bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.
Oštećenje jetre
ACE inhibitori se veoma rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze,
a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen.
Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica
ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE
inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (vidjeti dio
4.8).
Hepatička encefalopatija
Kada je smanjena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni
diuretici mogu da izazovu, pogotovo u slučaju elektrolitnog disbalansa,
hepatičku encefalopatiju, koja može dovesti do hepatičke kome. Ukoliko
do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa davanjem diuretika.
Koncentracija natrijuma
Koncentraciju natrijuma treba provjeriti prije početka terapije, a zatim
u redovnim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje nivoa
natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. U početku smanjenje
koncentracije natrijuma može da prođe asimptomatski i stoga je redovna
provjera posebno važna. Ovo mjerenje treba češće raditi kod starijih
pacijenata i kod pacijenata koji boluju od ciroze (vidjeti djelove 4.8.
i 4.9).
Hiponatremija s hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i
ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: učestalost i stepen
ovog efekta su neznatni.
Produženje QT intervala
Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu
riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji pospješuje
nastanak teških aritmija, posebno pojavu torsades de pointes, što može
da ima fatalan ishod.
U svim slučajevima neophodna je učestala provjera koncentracije
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti
tokom prve nedjelje nakon započinjanja terapije.
Ukoliko su zabilježene niske vrijednosti kalijuma, potrebno ih je
korigovati.
Koncentracija kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu da dovedu do
smanjenja izlučivanja kalcijuma urinom i time do blagog i prolaznog
povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje
koncentracije kalcijuma može da bude povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. Terapiju tada treba prekinuti prije ispitivanja
paratireoidne funkcije.
Mokraćna kiselina
Sklonost ka napadima gihta je povećana kod hiperurikemičnih pacijenata.
Starije osobe
Prije započinjanja terapije treba procijeniti funkciju bubrega i
odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu lijeka treba zatim
prilagođavati prema tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog
pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do gubitka tečnosti i
elektrolita, kako bi se spriječila iznenadna hipotenzija.
Pacijenti koji boluju od ateroskleroze
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno
treba voditi računa o pacijentima sa ishemičnim bolestima srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju
perindoprilom treba započeti nižom dozom lijeka.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana
sklonost ka povećanju nivoa kalijuma), liječenje treba započeti pod
medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu. Glikemija treba pažljivo
da se prati kod pacijenata koji su ranije liječeni oralnim
antidijabetičkim ljekovima ili insulinom, naročito tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).
Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao klasa podižu
vrijednosti glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od
nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su
potrebne formalne mjere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje
smanjenje vaskularnog rizika primjenom statina i zbog toga on ne treba
da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom
(preprandijalna glukoza od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u
skladu sa nacionalnim smjernicama.
U studiji JUPITER zabilježena je ukupna frekvencija dijabetes melitusa
od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa
preprandijalnom glukozom od 5,6 do 6,9 mmol/L.
Glukoza u krvi
Monitoring glukoze u krvi je važan kod dijabetičara, posebno kada je
nivo kalijuma nizak.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili
pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost ka
povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod
medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom lijeka Roxiper. Ne
treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod pacijenata koji boluju od
hipertenzije sa srčanom insuficijencijom; ACE inhibitore treba dodati
beta-blokatorima.
Etničke razlike
Kao i u slučaju drugih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima,
djeluje da je perindopril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska
kod crne populacije nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod
crne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.
Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanje izloženosti
rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porijekla u poređenju sa bijelom
rasom (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 5.2).
Hirurgija/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do
hipotenzije kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao
anestetik koristi lijek sa hipotenzivnim potencijalom.
Stoga se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril,
jedan dan prije hirurške intervencije, ako je to moguće.
Sportisti
Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
indapamid koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.
Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije uz defekte vidnog polja,
prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima,
a obično se javljaju u roku od nekoliko sati do jedne sedmice nakon
početka terapije. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekid unošenja lijeka što
je brže moguće. Može biti potrebno razmatranje hitnog liječenja ili
hirurškog liječenja ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.
Dejstva na skeletne mišiće
Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i, rijetko,
rabdomioliza, zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa
svim dozama, a naročito dozama > 20 mg. Zabilježeni su i veoma rijetki
slučajevi rabdomiolize pri upotrebi ezetimiba u kombinaciji sa
inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamske interakcije se ne mogu
isključiti (vidjeti dio 4.5) i savjetuje se oprez pri njihovoj
kombinovanoj upotrebi. Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom
rosuvastatina nakon pojave lijeka na tržištu veća je pri dozi od 40 mg.
Miastenija gravis ili okularna miastenija
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju novu ili
pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti
dio 4.8). Terapiju lijekom Roxiper treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je (ponovo) primijenjen isti ili
drugi statin.
Mjerenje kreatin kinaze
Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon fizičkog napora ili ukoliko
postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrijednosti CK, jer je tako
dobijene rezultate teško analizirati. Ako je nivo CK značajno povišen
prije početka terapije (više od 5 puta veći od GGN), u roku od 5–7 dana
treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako
ponovni test potvrdi da je CK prije početka terapije na nivou koji je
više od 5 puta veći od GGN, ne treba započeti terapiju.
Prije terapije rosuvastatinom
Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno
propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za
miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:
- oštećenje funkcije bubrega,
- hipotireoidizam,
- ličnu ili porodičnu anamnezu sa nasljednim oboljenjima mišića,
- raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA
reduktaze ili fibratima,
- zloupotrebu alkohola,
- starost > 70 godina,
- situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (vidjeti
djelove 4.2, 4.5. i 5.2),
- istovremenu upotrebu fibrata.
Kod ovih pacijenata korist terapije treba procijeniti u odnosu na rizik,
a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrijednosti
CK značajno povišene (> 5 x GGN), ne treba počinjati sa terapijom.
Za vrijeme terapije
Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima,
slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa osjećajem slabosti ili
temperaturom. Kod tih pacijenta treba mjeriti nivo CK. Terapiju treba
prekinuti ako se nivo CK značajno poveća (> 5 x GGN) ili ako su mišićni
simptomi teški i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak i ako je nivo
CK ≤ 5 x GGN). Ako simptomi nestanu i nivo CK se vrati na normalan,
treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog
inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje.
Rutinsko praćenje nivoa CK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata.
Veoma rijetko je bila zabilježena imunološki posredovana nekrotizirajuća
miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy - IMNM) tokom i
nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke
karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povišena kreatin
kinaza u serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na
skeletne mišiće kod malog broja pacijenata istovremeno liječenih
rosuvastatinom i nekim drugim lijekom. Međutim, povećana incidenca
miozitisa i miopatije bila je primijećena kod pacijenta koji su primali
druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske
kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu,
azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa
nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist daljih promjena
koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima
ili nijacinom treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalni rizik
ovih kombinacija. Doze od 30 mg i 40 mg rosuvastatina kontraindikovane
su sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predispoziciju
za razvoj renalne insuficijencije kao posljedice rabdomiolize (npr.
sepsa, hipotenzija, veće operacije, trauma, teški metabolički, endokrini
i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani napadi).
Lijek Roxiper ne smije se davati istovremeno sa sistemskim formulacijama
fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana od prestanka terapije
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, liječenje statinima
treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom.
Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne
slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine
u kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Pacijenta treba savjetovati da hitno
zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bol ili
osjetljivost.
Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Roxiper i fusidinske kiseline treba
razmatrati samo u posebnim slučajevima i sprovoditi je pod pažljivim
medicinskim nadzorom.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu renalnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog
kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II
ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).
Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna,
ona se smije sprovoditi isključivo pod ljekarskim nadzorom i uz često
pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se
istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Inhibitori proteaze
Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primijećena kod
ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim
inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir
i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata sa
HIV infekcijom koji dobijaju inhibitore proteaze i potencijal za
povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i
titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se liječe inhibitorima
proteaze. Istovremena primjena sa inhibitorima proteaze se ne savjetuje,
osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2.
i 4.5).
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS) i reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim
simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su
kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente
treba savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija, i
pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te
reakcije, liječenje Roxiperom treba odmah prekinuti i razmotriti
liječenje drugim lijekom.
Ako je prilikom primjene lijeka Roxiper pacijent razvio ozbiljnu
reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Roxiperom kod ovih
pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U vezi sa perindoprilom i indapamidom
Istovremena primjena se ne preporučuje
Litijum: reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast
njegove toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom
i ACE inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje
da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti
litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila u
kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija
pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba
pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Baklofen: Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba
pratiti krvni pritisak i bubrežnu funkciju i, ukoliko je neophodno,
prilagođavati dozu antihipertenziva.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID)(uključujući acetilsalicilnu
kiselinu ≥ 3g/dnevno): kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni
ljekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog
dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i ljekova NSAIL grupe može
da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije,
uključujući i moguću akutnu renalnu insuficijenciju, kao i povećanja
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija
oslabljena od ranije. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati,
naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon
uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici: Povećano
antihipertenzivno dejstvo i povećani rizik od ortostatske hipotenzije
(aditivno dejstvo).
U vezi sa perindoprilom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usljed kombinovane primjene
ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i
akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).
Ljekovi koji izazivaju hiperkalemiju
Iako je nivo kalijuma u serumu obično u granicama normale, kod nekih
pacijenata liječenih lijekom Roxiper se može pojaviti hiperkalijemija.
Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalemije:
aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II, ljekovi NSAIL grupe, heparini, imunosupresivi
poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je poznato da trimetoprim
djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija
ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije.
Stoga, kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima nije
preporučljiva. Ukoliko je konkomitantna upotreba indikovana zbog
dokumentovane hipokalemije, ljekove treba uzimati sa povećanim oprezom i
čestim kontrolisanjem serumskog kalijuma.
Kontraindikovana istovremena primjena (vidjeti dio 4.3):
Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega povećava
se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporalni tretmani: ekstrakorporalni tretmani koji dovode do
kontakta krvi s negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza
ili hemofiltracija s određenim membranama visokog fluksa (npr.
poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine s
dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teških anafilaktičkih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, treba
razmisliti o upotrebi druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Sakubitril/valsartan
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove
4.3. i 4.4). Kombinaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi ranije od
36 sati nakon posljednje doze u liječenju perindoprila. Tretmane sa
perindoprilom ne treba uvesti ranije od 36 sati nakon posljednje doze
kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do
povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena se ne preporučuje
Aliskiren: Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata s oštećenjem
bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti se povećava (vidjeti dio 4.4).
Istovremena terapija s ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih
receptora:
U literaturi je objavljeno da je kod pacijenata s utvrđenom
aterosklerotičnom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom s
oštećenjem krajnjih organa, istovremena terapija s ACE inhibitorom i
blokatorom angiotenzinskih receptora povezana s većom učestalošću
hipotenzije, sinkopa, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije
(uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom
jednog agensa renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Dvostruku
blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora s antagonistom receptora
angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve uz
pažljivo praćenje funkcije bubrega, nivoa kalijuma i krvnog pritiska
(vidjeti dio 4.4).
Estramustin: Rizik od povećanih neželjenih dejstava kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (triamteren, amilorid, spironolakton, u
monoterapiji ili u kombinaciji...), soli kalijuma: Hiperkalijemija
(potencijalno letalna), pogotovo udružena sa oštećenjem bubrega. : Ne
preporučuje se kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima. Ako
je istovremena primjena indikovana, treba ih koristiti s oprezom i uz
često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod
srčane insuficijencija, vidjeti dio „kombinacije koje zahtijevaju
posebnu pažnju“.
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): pacijenti koji uzimaju
istovremeno kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati
povećani rizik za hiperkalemiju (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemijski agensi):
Epidemiološke studije sugerišu da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetičkih ljekova (insulini, oralni hipoglikemici) može
uzrokovati povećani efekat snižavanja glukoze u krvi uz rizik od
hipoglikemije. Čini se da je ovaj fenomen vjerovatniji tokom prvih
sedmica kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na diureticima, a posebno oni
kod kojih je prisutna osiromašenost volumenom i/ili solima, mogu imati
pretjerano smanjenje krvnog pritiska nakon početka terapije ACE
inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih efekata može se smanjiti prekidom
primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli prije početka
liječenja niskim i progresivnim dozama perindoprila.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima
mogla uzrokovati smanjenje količine soli/volumena, ili se terapija
diuretikom mora prekinuti prije uvođenja ACE inhibitora, u kojem slučaju
se može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalijum ili se mora
započeti s ACE inhibitorom niske doze i postepeno povećavati doza.
Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diuretikom, terapiju ACE
inhibitorom treba započeti vrlo niskim dozama, ukoliko je moguće nakon
smanjenja doze pridruženog diuretika koji ne štiti kalijum.
U svim slučajevima potrebno je pratiti funkciju bubrega (nivo
kreatinina) tokom prvih nekoliko sedmica terapije ACE inhibitorima.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Sa terapijom
eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i
sa niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčane insuficijencije
klasa II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, i prethodno tretiranom
ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, rizik od hiperkalemije,
potencijalno letalne, posebno u slučaju nepridržavanja preporuka za ovu
kombinaciju. Prije započinjanja kombinovane terapije, treba provjeriti
odsustvo hiperkalemije i oštećenja bubrega. Preporučuje se pažljivo
praćenje kalemije i kreatininemije u prvom mjesecu liječenja jednom
sedmično na početku i jednom mjesečno nakon toga.
Racekadotril: Zna se da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da
izazovu angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primjenjuju
zajedno sa racekadotrilom (lijek koji se koristi kod akutne dijareje).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacijenti
koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan
rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok
su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, hipokalemija ili
hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili
dijabetesom) se mogu ipak javiti. Potrebno je pratiti koncentraciju
kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko je neophodno, revidirati terapiju.
Antihipertenzivna sredstva i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih
ljekova može povećati hipotenzivna dejstva perindoprila. Istovremena
primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim
vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni ljekovi, kortikosteroidi
(sistemska primjena) ili prokainamid: Istovremeno uzimanje ovih ljekova
sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od pojave leukopenije (vidjeti
dio 4.4).
Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo
pojedinih anestetika (vidjeti dio 4.4).
Zlato: Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju
crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na
terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj
terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Povećani rizik od angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil
peptidaze IV (DPP-IV) uzrokovane gliptinima kod pacijenata koji se
liječe istovremeno ACE inhibitorom.
Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte
ACE inhibitora.
Ciklosporin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.
Heparin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.
U vezi sa indapamidom
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije,
indapamid treba oprezno primjenjivati kada se koristi sa ljekovima koji
su izazivali torsades de pointes kao što su između ostalih: antiaritmici
klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramidi); antiaritmici klase
III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki
antipsihotici fenotiazini (npr. hlorpromazin, cijamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid,
sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol,
haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance (npr.
bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin,
moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin IV, metadon,
astemizol, terfenadin. Prevencija niskih vrijednosti kalijuma i
korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.
Ljekovi za snižavanje kalijuma (amfotercin B (IV put), sistemski
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktidi,
stimulativni laksativi): Povećan rizik od male koncentracije kalijuma
(aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno
korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije
kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulativne laksative.
Preparati digitalisa
Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju toksične efekte
digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i
EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi terapiju
Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Metformin: Laktična acidoza zbog metformina usljed moguće funkcionalne
renalne insuficijencije povezane sa diureticima i posebno sa diureticima
Henleove petlje. Metformin se ne smije koristiti kada nivo kreatinina u
plazmi pređe 15 mg/L (135 μmol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 μmol/L)
kod žena.
Kontrastna sredstva na bazi joda: U slučajevima dehidratacije zbog
primjene diuretika, postoji povećan rizik od akutne renalne
insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih
sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidratacija prije primjene jodnih
kontrasta.
Kalcijum (soli): Postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog
smanjene eliminacije kalcijuma urinom.
Ciklosporin, takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije
kreatinina bez promjene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak
i kada nema gubitka soli i tečnosti.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjenje
antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode zbog
kortikosteroida).
U vezi sa rosuvastatinom
Dejstvo istovremeno primijenjenih drugih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja
OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina
sa ljekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do
povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od
miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4. i 4.5, Tabela 1).
Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom,
vrijednosti PIK za rosuvastatin su bile prosječno 7 puta veće od onih
koje su primijećene kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1).
Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju
ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na
koncentraciju ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u
farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
kombinovanog lijeka sa dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana
sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrijednosti PIK i
C_(max) rosuvastatina, tim redosljedom. Istovremena primjena
rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u
obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na
osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove
4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).
Gemfibrozil i drugi ljekovi za snižavanje lipida: Istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja
vrijednosti C_(max) i PIK za rosuvastatin (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se
farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu
se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi
fibrati i nijacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida
(jednake ili veće od 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju
istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što oni
mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i
40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti dio
4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba
dovela je do povećanja od 1,2 puta PIK vrijednosti rosuvastatina kod
hiperholesterolemičnih ispitanika (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske
interakcije, u smislu neželjenih dejstva, između rosuvastatina i
ezetimiba ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.4).
Antacid: Istovremena primjena rosuvastatina sa suspenzijama antacida
koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je
bilo smanjeno kada se antacid davao 2 sata poslije rosuvastatina.
Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.
Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja od 20% za PIK i smanjenja od 30% za C_(max) rosuvastatina.
Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti crijeva
prouzrokovanim eritromicinom.
Enzimi citohrom P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo
uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, ni induktor
citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih
izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa ljekovima kao
posljedica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nijesu primijećene
klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola
(inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i
CYP3A4).
Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem
bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan
mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena
tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije,
povišenog nivoa vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primjena rosuvastatina sa
drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu,
moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započeti sa dozom od 5 mg
rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK)
približno dvostruko ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se
mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća
od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez
interreagujućih ljekova, na primjer, doza od 20 mg rosuvastatina sa
gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa
kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).
Ukoliko ljekovi uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje
od 2 puta, nije potrebno snižavanje početne doze, ali je potreban oprez
u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.
Tabela 1. Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosljedu) iz objavljenih kliničkih
ispitivanja
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dvostruko ili više od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+:=====================================:+:=======================:+:=======================:+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, jedna doza | 7.4 - puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno | | |
| 15 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno, do | 10 mg jednom dnevno, 10 | 7.1 - puta ↑ |
| 200 mg dva puta dnevno, 6 mjeseci | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamid 600 mg BID, 5 dana | 5 mg, jedna doza | 5.2 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 | 5 mg u jednoj dozi | 3.8 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg u jednoj dozi | 3.1 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 8 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg jednom dnevno | 10 mg u jednoj dozi | 2.7 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ | 5 mg u jednoj dozi | 2.6 - puta↑ |
| Ritonavir 100 mg jednom | | |
| dnevno/dasabuvir 400 mg dva puta | | |
| dnevno, 14 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg | 10 mg u jednoj dozi | 2.3 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg jednom dnevno, 7 | 2.2 - puta↑ |
| mg jednom dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva | 20 mg jednom dnevno, 7 | 2.1 - puta ↑ |
| puta dnevno, 17 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg, zatim 75 mg na 24 | 20 mg u jednoj dozi | 2 - puta ↑ |
| sata | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 | 80 mg u jednoj dozi | 1.9 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 10 | 10 mg u jednoj dozi | 1.6 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva | 10 mg jednom dnevno, 7 | 1.5 - puta ↑ |
| puta dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg | 10 mg u jednoj dozi | 1.4 - puta ↑ |
| dva puta dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg dva puta dnevno | Nema podataka | 1.4 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 | 10 mg u jednoj dozi | **1.4 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana | 10 mg, jednom dnevno, | **1.2 - puta ↑ |
| | 14 dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromcin 500 mg četiri puta dnevno, | 80 mg u jednoj dozi | 20% ↓ |
| 7 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 | 20 mg u jednoj dozi | 47% ↓ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Podaci prikazani kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan odnos istovremene |
| primjene i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena predstavljaju % |
| razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno “↑”, smanjenje “↓”. |
| |
| ** Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajnije odnose. |
| |
| AUC = površina ispod krive (area under curve) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod
pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr.
varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do
povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili
smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U ovim
situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.
Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT):
Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do
povećanja vrijednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od
34%. Ovo povećanje nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira
doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za
osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu
hormona, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u
velikoj mjeri bila korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila
je dobro tolerisana.
Drugi ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne
očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.
Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući
rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom sistemske
fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (da li je
farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još uvijek nije
poznat. Bilo je izveštaja o
rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su
primali ovu kombinaciju.
Ako je neophodno lečenje sistemskom fusidinskom kiselinom, liječenje
rosuvastatinom treba prekinuti
tokom trajanja liječenja fusidnom kiselinom. Takođe pogledati dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Roxiper je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.
Plodnost
Perindopril i indapamid
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala dejstvo na
plodnost kod ženskih i muških pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se
efekti na plodnost čovjeka.
Trudnoća
Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili precizni;
međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne
smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne
antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu tokom trudnoće.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena bubrežna
funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na
novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija)
rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem
trimestru (vidjeti dio 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog
trimestra trudnoće, bubrežnu funkciju i okoštavanje lobanje treba
provjeriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE
inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.4).
Nema podataka ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda
trudnoće) u pogledu primjene indapamida kod trudnica.
Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da
smanji volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što
može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, navodi se da je poželjno izbjegavati primjenu
indapamida tokom trudnoće.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće
kontraceptivne mjere.
S obzirom na to da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze
holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije
HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj
toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe
ovog lijeka, terapiju treba hitno prekinuti.
Dojenje
Lijek Roxiper je kontraindikovan tokom perioda laktacije.
S obzirom na to da nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim
terapijama kod kojih je bezbjednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen,
naročito tokom dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Može se javiti preosjetljivost na derivate sulfonamida i
hipokalemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani,
tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije. Indapamid
nije preporučljiv tokom dojenja.
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko kod pacova. Nema podataka u vezi sa
ekskrecijom u mlijeko majke kod ljudi. (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja motornim
vozilom ili rukovanje mašinama, ali individualne reakcije povezane sa
niskim krvnim pritiskom mogu da se jave kod nekih pacijenata, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima.
Nijesu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, na osnovu
njegovih farmakodinamskih svojstava, nije vjerovatno da će rosuvastatin
uticati na ove sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti
vrtoglavica.
Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da
upravlja vozilom i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su:
- s perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
stomaku, konstipacija, dispepsija, proliv, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, mišićni grčevi i astenija.
- s indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba s predispozicijom za alergijske i astmatične
reakcije i makulo-papularni osip.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva mogu se primijetiti tokom liječenja i
svrstati po učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10),
- Često (≥ 1/100 do < 1/10),
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- Veoma rijetko (< 1/10000),
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
| | +--------------+---------------+--------------+
| | | Perindopril | Indapamid | Rosuvastatin |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - | - |
| infestacije | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eosinofilija | Povremeno* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Agranulocitoza (Vidjeti | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - | |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Neutropenija (vidjeti | Veoma | - | - |
| | dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma rijetko | Rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Često | Rijetko |
| sistema | (reakcije, uglavnom | | | |
| | dermatološke, kod osoba | | | |
| | sa predispozicijom ka | | | |
| | alergijskim i | | | |
| | astmatičnim reakcijama) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Diabetes mellitus¹ | - | - | Često |
| endokrinog sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - | - |
| | izlučivanja | | | |
| | antidiuretskog hormona | | | |
| | (SIADH) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno* | - | - |
| metabolizma i | dijelove 4.4 i 4.5) | | | |
| ishrane | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperkalijemija, | Povremeno* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavljanju | | | |
| | terapije(vidjeti dio | | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* | Povremeno* | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperkalcijemija | - | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipokalijemija (vidjeti | - | Često | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipomagnezemija | - | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | Povremeno | - | - |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Poremećaj sna | Povremeno | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Zbunjenost | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Depresija | Veoma | - | Nepoznato |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | | Često |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Disgeuzija | Često | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Somnolenca | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Sinkopa | Povremeno * | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Periferna neuropatija | - | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Polineuropatija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Gubitak pamćenja | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Moždani udar vjerovatno | Veoma | - | - |
| | sekundarno zbog | rijetko | | |
| | prekomjerne hipotenzije | | | |
| | kod visokorizičnih | | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | | |
| | 4.4). | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučaju insuficijencije | | | |
| | jetre (vidjeti dijelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miastenia gravis | - | - | Nepoznato |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miopija (vidjeti dio | - | Nepoznato | - |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Zamagljen vid | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Okularna miastenia | - | - | Nepoznato |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko | - |
| labirinta | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Tinitus | Često | - | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Tahikardija | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Angina pectoris | Veoma | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Aritmije (uključujući | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | bradikardiju, | rijetko | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju, atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - | - |
| | vjerovatno sekundarno | rijetko | | |
| | zbog prekomjerne | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | visokorizičnih | | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | | |
| | 4.4). | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno sa | | | |
| | smrtnim ishodom) | | | |
| | (vidjeti dio 4.4 i 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i efekti | Često | Veoma rijetko | - |
| poremećaji | povezani s | | | |
| | hipotenzijom) (vidjeti | | | |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Vaskulitis | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Naleti vrućine | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Rejn-ov fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio | Često | - | Nepoznato |
| torakalni i | 4.4) | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dispneja | Često | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dijareja | Često | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dispepsija | Često | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Nauzeja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Suva usta | Povremeno | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetko | Rijetko |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio | Veoma | Nepoznato | Veoma |
| poremećaji | 4.4) | rijetko | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Abnormalna funkcija | - | Veoma rijetko | |
| | jetre | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Žutica | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Svrab | Često | - | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Makulo-papularni osip | - | Često | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko | Povremeno |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Angioedem (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko | - |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremeno | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Povremeno* | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Multiformni eritem | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetko | - |
| | nekroliza | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Stevens Johnson-ov | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | sindrom | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Reakcija na lijek | - | - | Nepoznato |
| | praćena eozinofilijom i | | | |
| | sistemskim simptomima | | | |
| | (DRESS) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Mišićni spazam | Često | Nepoznato | - |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato | - |
| | postojećeg akutnog | | | |
| | diseminovanog | | | |
| | eritematoznog lupusa | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Artralgija | Povremeno * | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mijalgija | Povremeno * | - | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miopatija (uključujući | - | - | Rijetko |
| | miozitis) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Lupusu sličan sindrom | - | - | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Ruptura mišića | - | - | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Poremećaji tetiva, | - | - | Nepoznato |
| | ponekad komplikovani | | | |
| | rupturom | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Imunski posredovana | - | - | Nepoznato |
| | nekrotizirajuća | | | |
| | miopatija | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Bubrežna | Povremeno | - | - |
| i urinarnog | insuficijencija | | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetko | Veoma rijetko | - |
| | insuficijencija | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hematurija | | | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Veoma rijetko | - |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - | Često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Bol u grudima | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Slabost | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Periferni edemi | Povremeno * | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Temperatura | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Umor | - | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Pretrage | Povećanje nivoa ureje u | Povremeno * | - | |
| | krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno * | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Rijetko | - | - |
| | bilirubina u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje jetrenih | Rijetko | Nepoznato | Rijetko |
| | enzima | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Snižen hemoglobin i | Veoma | - | |
| | hematokrit (vidjeti dio | rijetko | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa glukoze | - | Nepoznato | Često |
| | u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline u | | | |
| | krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Produženje QT intervala | - | Nepoznato | - |
| | na elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti dijelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | Povremeno * | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
* Frekvenca izračunata iz kliničkih ispitivanja neželjenih događaja
otkrivenih spontanim prijavljivanjem.
1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika
(preprandijalna glukoza ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni
trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek teži da bude zavisna od doze.
Dodatne informacije u vezi sa rosuvastatinom
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću
kontrolnog štapića i pretežno tubularna po porijeklu, primijećena je kod
pacijenata koji su liječeni rosuvastatinom. Promjene proteina u urinu od
„bez“ ili „tragova“ do „++“ ili više bile su primijećene kod <1%
pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa dozama od 10 i 20 mg, i
kod približno 3% pacijenata liječenih sa 40 mg. Manje povećanje u
promjeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je primijećeno sa dozom od
20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala
spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih
istraživanja i iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište do sada nije
utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog
oboljenja bubrega.
Hematurija je bila primijećena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom,
a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.
Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa akutnom
insuficijencijom bubrega ili bez nje zabilježena su kod pacijenata
liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg.
Primijećeno je povećanje nivoa CK zavisno od doze kod pacijenata koji su
uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago,
asimptomatsko i prolazno. Ako je nivo CK povišen (> 5 x GGN), terapiju
treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
primijećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo
blago, asimptomatsko i prolazno.
Sa nekim statinima zabilježena su sljedeći neželjeni događaji:
- seksualna disfunkcija,
- izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa
bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza
jetre) veće su sa dozom od 40 mg.
Pedijatrijska populacija
Povećanje kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vježbanja
ili povećane fizičke aktivnosti češće su primijećeni kod djece i
adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje (vidjeti dio 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbjednosni
profil rosuvastatina bio je sličan kod djece i adolescenata kao i kod
odrasle populacije.
Dodatne informacije u vezi sa indapamidom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Tokom faze II i III sprovođenja studija u kojima su se poredile doze
indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg, nivo koncentracije kalijuma u plazmi
pokazao se kao dozno zavistan od indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 10% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 4% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 25% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 10% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Najvjerovatnija neželjena reakcija koja se može javiti u slučajevima
predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem,
grčevima mišića, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom,
oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije).
Može doći do poremećaja soli i tečnosti (niske koncentracije natrijuma,
niske koncentracije kalijuma).
Terapija
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i, po potrebi,
preduzeti suportivne mjere. Prva mjera koju treba preduzeti jeste brzo
uklanjanje ljekova koji su uneseni u organizam ispiranjem želuca i/ili
davanjem aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže
tečnosti i elektrolita dok se ne vrate na normalu. Ako se razvije
izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa
podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati
intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primijeniti neki
drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Treba pratiti funkciju
jetre i nivo CK.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti
dio 5.2). Malo je vjerovatno da će hemodijaliza rosuvastatina biti od
koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja modifikuju lipide; inhibitori HMG
CoA reduktaze, ostale kombinacije
ATC kod: C10BX13
Lijek Roxiper predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog
inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva proističu od
onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a
osim toga i od aditivnog sinergističkog djelovanja perindoprila i
indapamida kada se koriste u kombinaciji.
Mehanizam dejstva:
U vezi sa rosuvastatinom
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mjesto
djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija,
pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku
sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Osim toga ovaj enzim stimuliše lučenje
aldosterona u adrenalnom korteksu i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo dovodi do:
- smanjenja sekrecije aldosterona,
- povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne
ispoljava negativnu povratnu spregu,
- smanjenja vrijednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim
dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubregu, bez prateće
retencije soli i tečnosti ili refleksne tahikardije, prilikom hronične
terapije.
Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod
pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.
Perindopril djeluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi
metaboliti su neaktivni.
Perindopril smanjuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno djelujući na
metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,
- smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.
Studije rađene na pacijentima koji su bolovali od srčane insuficijencije
pokazale su:
- smanjenje pritiska punjenja lijeve i desne komore,
- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,
- povećan lokalni protok krvi u mišiću.
Rezultati fizičkog testa takođe su pokazali poboljšanje.
U vezi sa indapamidom
Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolnim prstenom, farmakološki
srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. On povećava urinarnu
ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj mjeri, kalijuma i
magnezijuma, stoga povećava ukupnu ekskreciju urina i ima
antihipertenzivno dejstvo.
Farmakodinamski efekti
U vezi sa perindoprilom/indapamidom
Kod pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez obzira na godine,
kombinacija perindopril/indapamid pokazuje antihipertenzivno dejstvo
zavisno od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i
stojećem položaju.
Ovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska
se održava kraće od mjesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne
izaziva povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremeno davanje
perindoprila i indapamida dovodi do antihipertenzivnih dejstava
sinergijske prirode u odnosu na davanje svakog lijeka pojedinačno.
U ispitivanju PICXEL, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko
slijepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju, na osnovu ehokardiografije
procjenjivano je dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na
hipertrofiju lijeve komore (HLK) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.
U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni pacijenti sa HLK (definisano kao
indeks mase lijeve komore (IMLK) > 120 g/m² kod muškaraca i > 100 g/m²
kod žena) bili su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju ili
perindopril od 2 mg/indapamid od 0,625 mg ili enalapril od 10 mg jednom
dnevno, tokom terapije od godinu dana. Doza se prilagođavala u skladu sa
odgovorom krvnog pritiska, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili
40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika ostalo je na
terapiji 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamida (naspram 20% sa 10 mg
enalaprila).
Na kraju terapije, IMLK je bio značajno više smanjen u grupi sa
perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u grupi sa enalaprilom
(-1,1 g/m²) u svim randomizovanim populacijama pacijenata. Razlika
između grupa u promjeni IMLK bila je -8,3 (95% CI (-11,5;-5,0), p <
0,0001).
Bolje dejstvo na IMLK bilo je postignuto sa 8 mg perindoprila/2,5 mg
indapamida.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji bila je -5,8 mmHg (95% CI (-7,9;
-3,7), p < 0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI
(-3,6;-0,9), p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, tim redosljedom,
u korist grupe sa perindoprilom/indapamidom.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene
ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se
može zabilježiti i u ležećem i u stojećem položaju. Antihipertenzivno
dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 i 6 sati nakon davanja i
održava se u naredna 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog
blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima u toku 24 sata, približno
80%.
Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrijednosti krvnog
pritiska postižu se nakon mjesec dana i održavaju se bez tahifilakse.
Prilikom prekidanja terapije nema ponovnog vraćanja simptoma.
Perindopril posjeduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost
glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promjene u
arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju lijeve komore.
Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika djeluje aditivno
sinergistički.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji je prisutan kada se
diuretici koriste samostalno.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) –
podaci iz kliničkih ispitivanja
U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja – Globalno
istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji
sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with
Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa
(Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON‑D) ispitivana je
primjena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA
NEPHRON‑D je bilo ispitivanje sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ova ispitivanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na
renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen
povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne
smiju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za
kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2
Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE)
bilo je osmišljeno da ispita korisna dejsva dodavanja aliskirena u
standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora
angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim
oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo
ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi
koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće
zabilježeni u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.
U vezi sa indapamidom
Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24
sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva
minimalna.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju
arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog
vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i diuretika srodnih
tiazidima, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena
dejstava nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nema efekta, dozu
ne treba povećavati.
Osim toga, pokazalo se da prilikom kratkotrajnog, srednjeg i dugotrajnog
davanja pacijentima koji boluju od hipertenzije, indapamid:
- nije imao uticaja na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola
i HDL-holesterola,
- nema uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa.
U vezi sa rosuvastatinom
Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i
trigliceride i povećava HDL-holesterol. On snižava i ApoB, neHDL-h,
VLDL-h, VLDL-tg i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin
takođe snižava odnose LDL-h/HDL-h, ukupni h/HDL-h i neHDL-h/HDL-h te
ApoB/ApoA-I.
Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosječan procenat
promjene u odnosu na početni nivo)
--------- ------ ------- -------- -------- ----- ---------- ------ --------
Doza N LDL-h Ukupni h HDL-h TG neHDL-h ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------- ------ ------- -------- -------- ----- ---------- ------ --------
Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedjelju dana od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedjelje.
Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedjelje i održava se nakon
toga.
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa
hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost,
kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili
porodičnom hiperholesterolemijom.
Na osnovu udruženih podataka faze III, pokazalo se da je rosuvastatin
efikasan u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa
i IIb (prosječna vrijednost prije terapije LDL-h oko 4,8 mmol/L) do
priznatih ciljnih vrijednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu
(European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); oko 80% pacijenata
liječenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrijednost prema EAS za nivo LDL-h
(< 3 mmol/L).
U velikom ispitivanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin u dozi od 20 mg do 80 mg
u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna
dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrijednosti. Nakon
titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedjelja terapije), LDL-h je bio
smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smjernice EAS za nivo LDL-h
(< 3 mmol/L).
U otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na
rosuvastatin 20−40 mg. U ukupnoj populaciji, prosječno smanjenje LDL-h
bilo je 22%.
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se
da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju triglicerida kada se
koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-h kada
se koristi u kombinaciji sa nijacinom (vidjeti dio 4.4).
U multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju
kontrolisanom placebom (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina
starosti sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisano kao
Framingamski rizik < 10% preko 10 godina), sa prosječnim LDL-h od 4,0
mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (otkriveno
mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija, engl. Carotid
Intima Media Thickness - CIMT) slučajnim uzorkom su raspoređeni da
primaju rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo, tokom 2 godine.
Rosuvastatin je značajno usporio stopu napredovanja maksimalne CIMT za
12 lokacija na karotidi u poređenju sa placebom za vrijednost od -0,0145
mm/godina [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001].
Promjena u odnosu na početno stanje bila je -0,0014 mm/godini (-0,12%
godišnje (bez značaja)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od
+0,0131 mm/godini (1,12% godišnje (p<0,0001)) za placebo. Direktna
povezanost između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih
događaja još uvijek nije pokazana. Populacija ispitivana u studiji
METEOR ima mali rizik od koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivati
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (vidjeti dio 4.2).
U studiji Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji:
intervencijsko ispitivanje rosuvastatina (Justification for the Use of
Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin – JUPITER), procijenjivano je dejstvo rosuvastatina na
pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja kardiovaskularnog
sistema kod 17802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥ 60 godina).
Učesnici studije su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo
(n=8901) ili rosuvastatin od 20 mg, jednom dnevno (n=8901) i praćeni su
tokom perioda od prosječno 2 godine.
Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi
sa rosuvastatinom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.
U post hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom sa
Framingamskim skorom rizika > 20% (1558 ispitanika) prije početka
terapije, došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim
ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda
(p=0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno
smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8.
Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom
(p=0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom
(ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% prije početka
terapije (ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65
godina), došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim
ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda
(p=0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom.
Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo
je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim
rizikom (p=0,076).
U studiji JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2%
onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu ispitivanog lijeka
zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do
prekida liječenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),
bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02%
rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa stopom većom
ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7%
rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2%
placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija
(7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o upotrebi lijeka Roxiper kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
U vezi sa perindoprilom
Resorpcija i bioraspoloživost
Poslije oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže
maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvrijeme eliminacije
perindoprila u plazmi je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost,
stoga perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno u obliku
pojedinačne dnevne doze, ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani
perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%,
uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od doze.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata primijenjene doze
perindoprila dospije u krvotok u obliku aktivnog metabolita
perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet
metabolita, koji su svi aktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata
u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.
Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi
linearan.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stabilnog stanja
u roku od 4 dana.
Starije osobe
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod
pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.
Oštećenje bubrega
Poželjno je prilagođavanje doze kod renalne insuficijencije, u
zavisnosti od stepena oštećenja (klirens kreatinina).
Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.
Ciroza
Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom jetre;
kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu.
Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga
nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Resorpcija
Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi dostiže poslije približno
sat vremena nakon oralne primjene ovog lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 sati i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljeno davanje ne dovodi do akumulacije lijeka. Eliminiše se
uglavnom preko urina (70% od doze) i fecesa (22 %) u formi inaktivnog
metabolita.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika nije izmijenjena kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom.
U vezi sa rosuvastatinom
Resorpcija
Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5
sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno
20%.
Distribucija
Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mjesto
sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina
je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine
plazme, uglavnom albumin.
Biotransformacija
Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno 10%).
Ispitivanja in vitro metabolizma pomoću humanih hepatocita pokazala su
da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu
P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6
uključenim u manjoj mjeri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su
N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50%
manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički
neaktivnim. Udio rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA
reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.
Izlučivanje
Približno 90% doze rosuvastatina se neizmijenjeno ekskretuje u fecesu
(sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane aktivne supstance), a
preostali dio se ekskretuje u urinu. Približno 5% se ekskretuje
neizmijenjeno u urinu. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 20
sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava sa većim dozama.
Geometrijski srednji klirens u plazmi je približno 50 l/h (koeficijent
varijacije 21,7%). Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter
OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju
rosuvastatina.
Linearnost
Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmjerno sa dozom. Nema
izmjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.
Starost i pol
Nema klinički značajnih dejstava starosti ili pola na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je
slična kao kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti „Pedijatrijska populacija“
ispod) ili niža.
Rasa
Farmakokinetička ispitivanja su pokazala povećanje od približno 2 puta
srednjih vrijednosti PIK i C_(max) kod ispitanika azijskog porijekla (iz
Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa bijelom
rasom; Kod Azijata indijskog porijekla javilo se povećanje od približno
1,3 puta veće od srednjih vrijednosti PIK i C_(max). Rezultati
populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazali klinički značajne
razlike u farmakokinetici između bijele i crne rase.
Oštećenje bubrega
U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja bubrega,
blago do umjereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju
rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim
oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) imali su 3 puta veću
koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Stabilno stanje koncentracije
rosuvastatina u plazmi kod ispitanika koji su na hemodijalizi bilo je
približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oštećenje jetre
U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije
bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa
Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh
skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila
najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh
skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.
Genetski polimorfizam
Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin,
uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1
(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od
povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću
rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili
ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nijesu utvrđeni u
kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove vrste
polimorfizma preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 10 i 17
godina nijesu u potpunosti okarakterisani. Malo farmakokinetičko
ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18
pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih
pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga,
rezultati ukazuju na to da se ne očekuje velika devijacija od
proporcionalnosti doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U vezi sa perindoprilom/indapamidom
Kombinacija perindopril/indapamid ima blago povećanu toksičnost u odnosu
na njene sastavne djelove. Djeluje da renalne manifestacije nijesu
pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija dovodi do gastrointestinalne
toksičnosti kod pasa i djeluje da su toksična dejstva na majku povećana
kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).
I pored svega toga, ova neželjena dejstva se javljaju pri dozama koje se
kreću u sasvim bezbjednim granicama u odnosu na terapijske doze.
Pretklinička ispitivanja koja su odvojeno izvršena sa perindoprilom i
indapamidom nijesu pokazala genotoksični, kancerogeni ili teratogeni
potencijal.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost ili
teratogenost i plodnost nije bila narušena.
U vezi sa rosuvastatinom
Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po
ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbjednosnom farmakološkom,
genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva
na hERG nijesu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u
kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou
izloženosti koji je sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sljedeće
– u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promjene na
jetri, vjerovatno usljed farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su
primijećene kod miševa i pacova i u manjoj mjeri sa dejstvima na žučnu
kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost
je primijećena kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna
toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i
težinom legla i stopom preživljavanja mladunaca pri dozama koje su bile
toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća
od terapijskog nivoa izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
- Celuloza, mikrokristalna (tip 200, niske vlage);
- Celuloza, mikrokristalna (tip 112);
- Krospovidon, tip A;
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
- Magnezijum stearat (E470b);
Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, 20
mg + 4 mg + 1,25 mg i 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete:
- Polivinil alkohol;
- Makrogol 3350;
- Titan dioksid (E171);
- Talk;
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
- Gvožđe (III) oksid, crni (E172);
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film
tablete:
- Polivinil alkohol;
- Titan dioksid (E171);
- Makrogol 3350;
- Talk;
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Inkompatibilnosti nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. Ovaj
lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od
po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. "KRKA, d.d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Roxiper, film tableta, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/270 - 4083
Roxiper, film tableta, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/271 - 4082
Roxiper, film tableta, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/272 - 4085
Roxiper, film tableta, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/273 - 4084
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Roxiper, film tableta, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: rosuvastatin, perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 4 mg perindopril terc-butilamina i 1,25 mg indapamida.
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tableta:
Svaka film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma), 8 mg perindopril terc-butilamina i 2,5 mg indapamida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Roxiper, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: crvenkastosmeđe, okrugle,
blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa utisnutom
oznakom PIR1 na jednoj strani tablete, dijametra 7,5 mm.
Roxiper, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, film tablete: gotovo ružičaste,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR2 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
Roxiper, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: svijetlo ružičaste,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR3 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
Roxiper, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete: blijedo ružičastosmeđe,
okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, sa
utisnutom oznakom PIR4 na jednoj strani tablete, dijametra 10 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Roxiper je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola istovremenom
primjenom perindoprila, indapamida i rosuvastatina, davanih u istim
dozama kao u ovoj kombinaciji u liječenju esencijalne hipertenzije i
jednom od sljedećih stanja: hiperholesterolemija (primarna
hiperholesterolemija [tip IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju], mješovita dislipidemija [tip IIb] ili homozigotna
porodična hiperholesterolemija).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza lijeka Roxiper je jedna tableta dnevno. Najbolje je da
se uzima ujutru, prije obroka.
Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za inicijalnu terapiju.
Prije prelaska na lijek Roxiper krvni pritisak pacijenata mora biti
kontrolisan stabilnim dozama monokomponenata, davanim u isto vrijeme.
Doza lijeka Roxiper mora biti zasnovana na dozama pojedinačnih
komponenti kombinacije u trenutku prelaska.
Ako je potrebna promjena doziranja bilo koje aktivne supstance u fiksnoj
kombinaciji iz bilo kog razloga (npr. novo dijagnostikovano povezano
oboljenje, promjena stanja pacijenta ili usljed interakcija lijeka),
treba ponovo koristiti pojedinačne komponente da bi se utvrdilo
doziranje.
Posebne populacije
Starije osobe
Starije osobe mogu da se liječe ovim lijekom ako je funkcija bubrega
normalna i nakon procjene odgovora krvnog pritiska.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina
ispod 30 mL/min) ova terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-60 mL/min), upotreba lijeka Roxiper u jačinama 10 mg + 8
mg + 2.5 mg i 20 mg + 8 mg + 2.5 mg je kontraindikovana. Lijek Roxiper
nije pogodan za pacijente čiji je klirens kreatinina < 60 mL/min. Kod
ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa
monokomponentnim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina jednakim ili većim od 60 mL/min,
nije potrebno prilagođavanje doze.
Uobičajene ljekarske kontrole treba da uključuju često praćenje
koncentracije kreatinina i kalijuma.
Oštećenje jetre
Terapija je kontraindikovana kod teškog oštećenja jetre. Lijek Roxiper
je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavati
dozu.
Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika
sa Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, primijećena je povećana
sistemska izloženost kod ispitanika sa Child-Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti
dio 5.2). Kod ovih pacijenata treba razmotriti procjenu funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.4). Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom
iznad 9.
Rasa
Zabilježena je povećana sistemska izloženost kod ispitanika azijskog
porijekla (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.2).
Genetski polimorfizam
Poznato je da određene vrste genetskog polimorfizma mogu da dovedu do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Pacijentima za
koje se zna da imaju ove specifične vrste polimorfizma, preporučuju se
niže dnevne doze rosuvastatina.
Istovremena terapija
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) povećava se
kada se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji
mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi usljed interakcija
sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori
proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom,
lopinavirom i/ili tipranavirom, vidjeti djelove 4.4. i 4.5). Kada god je
to moguće, trebalo bi razmotriti druge ljekove i, ako je neophodno,
razmotriti privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U slučaju kada je
istovremena primjena ovih ljekova sa rosuvastatinom neizbježna, mora se
pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije te
prilagođavanje doziranja rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Lijek Roxiper se ne smije koristiti kod djece i adolescenata zato što
nije utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka Roxiper u ovim uzrasnim
grupama.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
U vezi sa rosuvastatinom:
- preosjetljivost na rosuvastatin,
- aktivno oboljenje jetre uključujući nerazjašnjen, perzistentan porast
transaminaza u serumu i povećane vrijednosti transaminaze koje 3 x
prelaze gornju granicu normale (GGN),
- pacijenti sa miopatijom,
- istovremena primjena u kombinaciji sa lijekom
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5),
- pacijenti koji istovremeno uzimaju ciklosporin,
- trudnoća i laktacija i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.
U vezi sa perindoprilom:
- preosjetljivost na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor,
- angioedem (Kvinkeov edem) povezan sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima u anamnezi (vidjeti dio 4.4),
- nasljedni ili idiopatski angioedem,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6),
- istovremena primjena lijeka Roxiper sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili
smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti djelove
4.5. i 5.1),
- istovremena primjena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija
lijekom Roxiper se ne smije započeti prije nego što prođe 36 sati od
zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti takođe djelove 4.4. i 4.5),
- ekstrakorporalno liječenje koje dovodi do kontakta krvi s negativno
nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),
- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije
jednog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
U vezi sa indapamidom:
- preosjetljivost na indapamid ili na neki drugi sulfonamid,
- hepatička encefalopatija,
- teško oštećenje jetre,
- hipokalemija.
U vezi sa lijekom Roxiper:
Sve kontraindikacije povezane sa pojedinačnim komponentama, koje su gore
navedene, moraju se primijeniti i na lijek Roxiper.
- preosjetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1,
- teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min).
S obzirom na to da ne postoji dovoljno kliničkih iskustava, lijek
Roxiper ne treba koristiti kod:
- pacijenata na dijalizi,
- pacijenata sa dekompenzovanom srčanom insuficijencijom koji nijesu na
adekvatnoj terapiji.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Litijum
Kombinovanje litijuma i kombinacije perindoprila i indapamida generalno
se ne preporučuju (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabilježene su i
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija,
neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba veoma oprezno
koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod
pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji
alopurinolom ili prokainamidom, kao i kod onih kod kojih je prisutna
kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već od ranije
postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata
razvila se i teška infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se
suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se ovim pacijentima
daje perindopril, preporučljivo je da se kod njih obavlja periodična
kontrola broja bijelih krvnih zrnaca i da se posavjetuju da prijave
svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, temperatura) (vidjeti djelove
4.5. i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i renalne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom
arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Liječenje diureticima može biti doprinosni faktor. Gubitak
bubrežne funkcije može se javiti i uz manje promjene serumskog
kreatinina čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne
arterije.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih inhibitorima
angiotenzinske konvertaze, uključujući i perindopril (vidjeti dio 4.8).
On može da se pojavi bilo kada u toku terapije. U takvim slučajevima
treba odmah ukinuti perindopril i uvesti odgovarajući nadzor, kako bi se
prije otpuštanja pacijenta obezbijedilo kompletno povlačenje simptoma. U
onim slučajevima kada je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se
obično povlači bez terapije, iako se pokazalo da su antihistaminici bili
korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem u kombinaciji sa edemom larinksa može biti fatalan. Kada su
uključeni jezik, glotis ili larinks, što može da izazove opstrukciju
disajnih puteva, treba odmah uvesti odgovarajuću terapiju, koja
uključuje subkutanu primjenu epinefrina u rastvoru 1:1000 (0,3 ml do
0,5 ml) i/ili mjere koje obezbjeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabilježena je
veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti dio 4.3).
Intestinalni angioedem je rijetko bio zabilježen kod pacijenata
liječenih ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu
(sa mučninom i povraćanjem ili bez njih), a u nekim slučajevima nije
bilo ranijeg facijalnog angioedema i nivoi C-1 esteraze su bili
normalni. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su
uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili
ultrazvuk, ili pri operaciji, a simptomi su nestajali poslije ukidanja
ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba isključiti u
diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na ACE inhibitorima kod kojih
se javio bol u abdomenu.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije isteka 36 sati od
zadnje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti
prije isteka 36 sati od zadnje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
djelove 4.3. i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa drugim NEP inhibitorima (npr.
racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptinom, saksagliptinom,
sitagliptinom, vildagliptinom) može dovesti do povećanog rizika od
angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa respiratornim
oštećenjem ili bez njega) (vidjeti dio 4.5). Treba voditi računa pri
započinjanju terapije NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima
(npr. linagliptinom, saxagliptinom, sitagliptinom, vildagliptinom) kod
pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Zabilježeni su izolovani slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do
pojave iznenadnih anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija opasnih po
život dok su primali ACE inhibitore tokom desenzitizacije na otrov
himenoptera (pčele, ose). ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod
alergičnih pacijenata koji se nalaze na desenzitizaciji i izbjegavati
kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovom. Međutim, moguće je
spriječiti pojavu ovih reakcija privremenim prekidanjem terapije ACE
inhibitorima najmanje 24 sata prije terapije kod pacijenata kojima je
neophodna i terapija ACE inhibitorima i desenzitizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran-sulfatom rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije
izbjegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije
svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom (npr. AN
69^(®)), koji su istovremeno liječeni ACE inhibitorom, zabilježene su
anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti
mogućnost primjene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno neće reagovati na
antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzinskog sistema. Stoga se ne preporučuje upotreba ovog
proizvoda.
Koncentracija kalijuma
Gubitak kalijuma sa hipokalemijom predstavlja veliki rizik prilikom
upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidnim.
Hipokalijemija može uzrokovati poremećaje mišića. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
od pojave nižih vrijednosti kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba spriječiti u
visoko rizičnim grupama kao što su stariji i/ili pothranjeni pacijenti,
bez obzira na to da li primaju ili ne primaju više ljekova istovremeno,
kod pacijenata koji imaju edem i ascit, a boluju od ciroze, srčanih
bolesnika i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. U takvim
slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost kardiotoničnih
glikozida i rizik od aritmija.
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprečava pojavu hipokalemije,
posebno kod pacijenata koji boluju od dijabetesa ili kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Kao i kod drugih antihipertenzivnih ljekova
u kombinaciji sa diuretikom, treba redovno pratiti koncentracije
kalijuma u plazmi. Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, potrebna je
korekcija.
Hipokalijemija praćena niskom koncentracijom magnezijuma u serumu može
biti neizlečiva, ukoliko se nivo magnezijuma u serumu ne poboljša.
Nivo magnezijuma u plazmi
Primijećeno je da tiazidni i njima srodni diuretici uključujući
indapamid povećavaju urinarnu sekreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezemije (vidjeti odjeljak 4.5 i 4.8)
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma
Kombinovanje perindoprila i ljekova koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili soli kalijuma generalno se ne preporučuje (vidjeti dio
4.5).
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju
insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starost (> 70
godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito
dehidriranje, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i
istovremenu primjenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton,
eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamjena za
kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili su prisutni kod onih pacijenata
koji uzimaju druge ljekove koji su povezani sa porastom kalijuma u
serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao
trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagonisti aldosterona ili
blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3 g/dan,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAID, imunosupresivni agensi kao što su
ciklosporin ili takrolimus). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili zamjena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum,
posebno kod pacijenata sa slabijom funkcijom bubrega, može da dovede do
značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može da
izazove teške, ponekad fatalne aritmije.
Ako se istovremena primjena gore spomenutih sredstava smatra prikladnom,
treba ih koristiti s oprezom i uz često praćenje nivoa kalijuma u
serumu. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih
receptora treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji koriste ACE
inhibitore, a potrebno je pratiti i serumski kalijum i funkciju bubrega.
(vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da
je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne
terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom
trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima
treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3. i 4.6).
Fotosenzitivnost
Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidima i njima
srodnim tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se fotosenzitivne
reakcije jave tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se
smatra da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se
zaštita izloženih površina od sunca ili od vještačkih UVA zraka.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 30 mmol),
liječenje je kontraindikovano. Lijek Roxiper nije pogodan za upotrebu
kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata
se preporučuje individualna titracija doze sa monokomponentnim ljekovima
(vidjeti dio 4.2).
Kod izvjesnog broja pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez
prethodno utvrđenih bubrežnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu
funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i
početi je ponovo ili sa nižim dozama ili samo sa jednom aktivnom
supstancom.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje podrazumijeva
učestalo određivanje koncentracije kalijuma i kreatinina dvije nedjelje
nakon početka terapije, a zatim svaka dva mjeseca tokom uspostavljenog
stabilnog terapijskog odgovora. Oštećenje funkcije bubrega zabilježeno
je uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već
postojećom renalnom insuficijencijom, uključujući i stenozu bubrežne
arterije.
Ovaj lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze
bubrežnih arterija ili stenoze arterije jednog funkcionalnog bubrega.
Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću kontrolnog štapića i pretežno
tubularna po porijeklu, primijećena je kod pacijenata koji su liječeni
visokim dozama rosuvastatina, naročito 40 mg, i bila je prolazna ili
povremena u većini slučajeva. Pokazalo se da se sa pojavom proteinurije
nije moglo predvidjeti akutno ili progresivno oboljenje bubrega (vidjeti
dio 4.8).
Bubrežna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidnim u potpunosti su efikasni
jedino ukoliko je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena
(koncentracija kreatinina niža od približno 25 mg/L, tj. 220 µmol/L za
odrasle).
Kod starijih pacijenata, koncentraciju kreatinina treba preračunati
uzevši u obzir starost, tjelesnu masu i pol pacijenta, koristeći
Kokroftovu formulu:
Cl_(cr) = (140 - starost) × tjelesna masa / 0,814 × nivo kreatinina u
plazmi
sa: starošću izraženom u godinama,
tjelesnom masom u kg,
nivoom kreatinina u plazmi u µmol/L.
Ova formula može da se primjenjuje za starije muškarce, a za žene bi je
trebalo prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija, nastala usljed gubitka tečnosti i natrijuma izazvanog
diureticima na početku terapije indapamidom, prouzrokuje smanjenje
glomerularne filtracije. To može dovesti do povećanja koncentracije uree
i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija
nema neželjene efekte kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom,
ali može da pogorša već postojeće oštećenje bubrega.
Hipotenzija i gubitak tečnosti i elektrolita
Postoji rizik od pojave iznenadne hipotenzije kod pacijenata sa već
postojećim gubitkom natrijuma (posebno kod osoba sa stenozom bubrežne
arterije). Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi
za kliničkim znacima gubitka tečnosti i elektrolita, koji se mogu javiti
sa povremenim napadima dijareje ili povraćanja. Kod pacijenata kod kojih
postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u
plazmi.
Ukoliko je prisutna izražena hipotenzija, može biti potrebna primjena
intravenske infuzije izotoničnog rastvora.
Prolazna hipotenzija nije razlog da se prekine sa terapijom. Nakon
uspostavljanja zadovoljavajuće zapremine krvi i krvnog pritiska, ponovo
se može početi terapija uz smanjenu dozu lijeka ili sa samo jednim
sastojkom.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u
slučajevima srčane insuficijencije, gubitka tečnosti, gubitka
elektrolita itd.)
Zabilježena je značajna stimulacija sistema
renin-angiotenzin-aldosteron, posebno prilikom značajnog gubitka
tečnosti i elektrolita (stroga dijeta sa ograničenim natrijumom ili
produžena terapija diureticima), kod pacijenata čiji je krvni pritisak u
početku bio nizak, u slučajevima stenoze renalne arterije, kongestivne
srčane insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima
može stoga da dovede, posebno prilikom prvog davanja i tokom prve dvije
nedjelje terapije, do iznenadnog pada vrijednosti krvnog pritiska i/ili
povećane koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do
funkcionalne renalne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, do ove
pojave dolazi naglo i u različitim vremenskim intervalima.
U tim slučajevima terapiju perindoprilom treba započeti nižim dozama pa
ih postepeno povećavati.
Renovaskularna hipertenzija
Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak,
inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu biti korisni kod
pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni
operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.
Liječenje kombinacijom perindopril/indapamid kod pacijenata sa poznatom
ili suspektnom stenozom bubrežne arterije mora se započeti u bolnici.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba oprezno koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka iz lijeve komore.
Kašalj
Tokom primjene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabilježeni
su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj
upornosti i po tome što nestaje kada se prekine terapija. Treba uzeti u
obzir jatrogenu etiologiju u slučaju javljanja ovog simptoma. Ako se
propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i dalje smatra
prioritetnim, treba razmotriti nastavak terapije.
Intersticijalna bolest pluća
Kao izuzetak, sa nekim statinima zabilježeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti
dio 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak težine i
temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna
bolest pluća, treba prekinuti terapiju statinima.
Oštećenje jetre
ACE inhibitori se veoma rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze,
a (ponekad) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen.
Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica
ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE
inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (vidjeti dio
4.8).
Hepatička encefalopatija
Kada je smanjena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni
diuretici mogu da izazovu, pogotovo u slučaju elektrolitnog disbalansa,
hepatičku encefalopatiju, koja može dovesti do hepatičke kome. Ukoliko
do ovoga dođe, istog trenutka treba prekinuti sa davanjem diuretika.
Koncentracija natrijuma
Koncentraciju natrijuma treba provjeriti prije početka terapije, a zatim
u redovnim intervalima. Svi diuretici mogu izazvati smanjenje nivoa
natrijuma, što može imati ozbiljne posljedice. U početku smanjenje
koncentracije natrijuma može da prođe asimptomatski i stoga je redovna
provjera posebno važna. Ovo mjerenje treba češće raditi kod starijih
pacijenata i kod pacijenata koji boluju od ciroze (vidjeti djelove 4.8.
i 4.9).
Hiponatremija s hipovolemijom može biti odgovorna za dehidrataciju i
ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze: učestalost i stepen
ovog efekta su neznatni.
Produženje QT intervala
Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podliježu
riziku, bez obzira na to da li je uzrok urođen ili jatrogen.
Hipokalemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji pospješuje
nastanak teških aritmija, posebno pojavu torsades de pointes, što može
da ima fatalan ishod.
U svim slučajevima neophodna je učestala provjera koncentracije
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba obaviti
tokom prve nedjelje nakon započinjanja terapije.
Ukoliko su zabilježene niske vrijednosti kalijuma, potrebno ih je
korigovati.
Koncentracija kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu da dovedu do
smanjenja izlučivanja kalcijuma urinom i time do blagog i prolaznog
povećanja koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje
koncentracije kalcijuma može da bude povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. Terapiju tada treba prekinuti prije ispitivanja
paratireoidne funkcije.
Mokraćna kiselina
Sklonost ka napadima gihta je povećana kod hiperurikemičnih pacijenata.
Starije osobe
Prije započinjanja terapije treba procijeniti funkciju bubrega i
odrediti koncentraciju kalijuma. Početnu dozu lijeka treba zatim
prilagođavati prema tome na koji način se mijenjaju vrijednosti krvnog
pritiska, posebno u slučajevima kada dolazi do gubitka tečnosti i
elektrolita, kako bi se spriječila iznenadna hipotenzija.
Pacijenti koji boluju od ateroskleroze
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno
treba voditi računa o pacijentima sa ishemičnim bolestima srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije, kod kojih terapiju
perindoprilom treba započeti nižom dozom lijeka.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana
sklonost ka povećanju nivoa kalijuma), liječenje treba započeti pod
medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu. Glikemija treba pažljivo
da se prati kod pacijenata koji su ranije liječeni oralnim
antidijabetičkim ljekovima ili insulinom, naročito tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).
Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao klasa podižu
vrijednosti glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom od
nastanka dijabetesa, mogu da dovedu do nivoa hiperglikemije za koji su
potrebne formalne mjere za dijabetes. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje
smanjenje vaskularnog rizika primjenom statina i zbog toga on ne treba
da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom
(preprandijalna glukoza od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišeni
trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u
skladu sa nacionalnim smjernicama.
U studiji JUPITER zabilježena je ukupna frekvencija dijabetes melitusa
od 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom kod pacijenata sa
preprandijalnom glukozom od 5,6 do 6,9 mmol/L.
Glukoza u krvi
Monitoring glukoze u krvi je važan kod dijabetičara, posebno kada je
nivo kalijuma nizak.
Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen) ili
pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (spontana sklonost ka
povećanju koncentracije kalijuma), terapiju treba započeti pod
medicinskim nadzorom sa smanjenom početnom dozom lijeka Roxiper. Ne
treba prekidati terapiju beta-blokatorima kod pacijenata koji boluju od
hipertenzije sa srčanom insuficijencijom; ACE inhibitore treba dodati
beta-blokatorima.
Etničke razlike
Kao i u slučaju drugih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima,
djeluje da je perindopril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska
kod crne populacije nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod
crne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.
Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanje izloženosti
rosuvastatinu kod ispitanika azijskog porijekla u poređenju sa bijelom
rasom (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 5.2).
Hirurgija/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu da dovedu do
hipotenzije kada se primjenjuje anestezija, posebno kada se kao
anestetik koristi lijek sa hipotenzivnim potencijalom.
Stoga se preporučuje prekid terapije inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima sa dugotrajnim dejstvom, kao što je perindopril,
jedan dan prije hirurške intervencije, ako je to moguće.
Sportisti
Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
indapamid koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.
Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije uz defekte vidnog polja,
prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima,
a obično se javljaju u roku od nekoliko sati do jedne sedmice nakon
početka terapije. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekid unošenja lijeka što
je brže moguće. Može biti potrebno razmatranje hitnog liječenja ili
hirurškog liječenja ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.
Dejstva na skeletne mišiće
Dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i, rijetko,
rabdomioliza, zabilježena su kod pacijenata liječenih rosuvastatinom sa
svim dozama, a naročito dozama > 20 mg. Zabilježeni su i veoma rijetki
slučajevi rabdomiolize pri upotrebi ezetimiba u kombinaciji sa
inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamske interakcije se ne mogu
isključiti (vidjeti dio 4.5) i savjetuje se oprez pri njihovoj
kombinovanoj upotrebi. Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa upotrebom
rosuvastatina nakon pojave lijeka na tržištu veća je pri dozi od 40 mg.
Miastenija gravis ili okularna miastenija
U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju novu ili
pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti
dio 4.8). Terapiju lijekom Roxiper treba prekinuti u slučaju pogoršanja
simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je (ponovo) primijenjen isti ili
drugi statin.
Mjerenje kreatin kinaze
Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon fizičkog napora ili ukoliko
postoji bilo koji relevantni uzrok povećanja vrijednosti CK, jer je tako
dobijene rezultate teško analizirati. Ako je nivo CK značajno povišen
prije početka terapije (više od 5 puta veći od GGN), u roku od 5–7 dana
treba sprovesti ponovno testiranje da bi se potvrdili rezultati. Ako
ponovni test potvrdi da je CK prije početka terapije na nivou koji je
više od 5 puta veći od GGN, ne treba započeti terapiju.
Prije terapije rosuvastatinom
Rosuvastatin, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno
propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za
miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:
- oštećenje funkcije bubrega,
- hipotireoidizam,
- ličnu ili porodičnu anamnezu sa nasljednim oboljenjima mišića,
- raniju pojavu mišićne toksičnosti sa drugim inhibitorima HMG-CoA
reduktaze ili fibratima,
- zloupotrebu alkohola,
- starost > 70 godina,
- situacije kada može doći do povećanih koncentracija u plazmi (vidjeti
djelove 4.2, 4.5. i 5.2),
- istovremenu upotrebu fibrata.
Kod ovih pacijenata korist terapije treba procijeniti u odnosu na rizik,
a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje. Ukoliko su vrijednosti
CK značajno povišene (> 5 x GGN), ne treba počinjati sa terapijom.
Za vrijeme terapije
Pacijentima treba reći da odmah prijave neobjašnjiv bol u mišićima,
slabost ili grčeve, naročito ako su povezani sa osjećajem slabosti ili
temperaturom. Kod tih pacijenta treba mjeriti nivo CK. Terapiju treba
prekinuti ako se nivo CK značajno poveća (> 5 x GGN) ili ako su mišićni
simptomi teški i prouzrokuju svakodnevnu nelagodnost (čak i ako je nivo
CK ≤ 5 x GGN). Ako simptomi nestanu i nivo CK se vrati na normalan,
treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog
inhibitora HMG-CoA reduktaze sa najmanjom dozom i uz pažljivo praćenje.
Rutinsko praćenje nivoa CK nije obavezno kod asimptomatskih pacijenata.
Veoma rijetko je bila zabilježena imunološki posredovana nekrotizirajuća
miopatija (engl. immune-mediated necrotising myopathy - IMNM) tokom i
nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Kliničke
karakteristike IMNM-a su slabost proksimalnih mišića i povišena kreatin
kinaza u serumu, koja se nastavlja uprkos prekidu terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza o povećanju dejstva na
skeletne mišiće kod malog broja pacijenata istovremeno liječenih
rosuvastatinom i nekim drugim lijekom. Međutim, povećana incidenca
miozitisa i miopatije bila je primijećena kod pacijenta koji su primali
druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske
kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu,
azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa
nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje
kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist daljih promjena
koncentracije lipida kombinovanom upotrebom rosuvastatina sa fibratima
ili nijacinom treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalni rizik
ovih kombinacija. Doze od 30 mg i 40 mg rosuvastatina kontraindikovane
su sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).
Rosuvastatin ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili kod onih koji imaju predispoziciju
za razvoj renalne insuficijencije kao posljedice rabdomiolize (npr.
sepsa, hipotenzija, veće operacije, trauma, teški metabolički, endokrini
i poremećaji elektrolita, ili nekontrolisani napadi).
Lijek Roxiper ne smije se davati istovremeno sa sistemskim formulacijama
fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana od prestanka terapije
fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je
sistemska primjena fusidinske kiseline neophodna, liječenje statinima
treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom.
Postoje izveštaji o pojavi rabdomiolize (uključujući i neke smrtne
slučajeve) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine
u kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Pacijenta treba savjetovati da hitno
zatraži medicinsku pomoć ako se pojave simptomi slabosti mišića, bol ili
osjetljivost.
Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Roxiper i fusidinske kiseline treba
razmatrati samo u posebnim slučajevima i sprovoditi je pod pažljivim
medicinskim nadzorom.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući i akutnu renalnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog
kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II
ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).
Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna,
ona se smije sprovoditi isključivo pod ljekarskim nadzorom i uz često
pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se
istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Inhibitori proteaze
Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primijećena kod
ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim
inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir
i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina kod pacijenata sa
HIV infekcijom koji dobijaju inhibitore proteaze i potencijal za
povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i
titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se liječe inhibitorima
proteaze. Istovremena primjena sa inhibitorima proteaze se ne savjetuje,
osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti djelove 4.2.
i 4.5).
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS) i reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim
simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su
kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente
treba savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija, i
pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te
reakcije, liječenje Roxiperom treba odmah prekinuti i razmotriti
liječenje drugim lijekom.
Ako je prilikom primjene lijeka Roxiper pacijent razvio ozbiljnu
reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Roxiperom kod ovih
pacijenata ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U vezi sa perindoprilom i indapamidom
Istovremena primjena se ne preporučuje
Litijum: reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast
njegove toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom
i ACE inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje
da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti
litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba perindoprila u
kombinaciji sa indapamidom sa litijumom, ali ako se ovakva kombinacija
pokaže kao neophodna, koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba
pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Baklofen: Pojačavanje antihipertenzivnog dejstva. Po potrebi treba
pratiti krvni pritisak i bubrežnu funkciju i, ukoliko je neophodno,
prilagođavati dozu antihipertenziva.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID)(uključujući acetilsalicilnu
kiselinu ≥ 3g/dnevno): kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni
ljekovi NSAIL grupe), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog
dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i ljekova NSAIL grupe može
da dovede do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije,
uključujući i moguću akutnu renalnu insuficijenciju, kao i povećanja
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija
oslabljena od ranije. Ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati,
naročito kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način
hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije nakon
uvođenja istovremene terapije i povremeno nakon toga.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici: Povećano
antihipertenzivno dejstvo i povećani rizik od ortostatske hipotenzije
(aditivno dejstvo).
U vezi sa perindoprilom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usljed kombinovane primjene
ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i
akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4. i 5.1).
Ljekovi koji izazivaju hiperkalemiju
Iako je nivo kalijuma u serumu obično u granicama normale, kod nekih
pacijenata liječenih lijekom Roxiper se može pojaviti hiperkalijemija.
Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalemije:
aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II, ljekovi NSAIL grupe, heparini, imunosupresivi
poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), budući da je poznato da trimetoprim
djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija
ovih ljekova povećava rizik od hiperkalemije.
Stoga, kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima nije
preporučljiva. Ukoliko je konkomitantna upotreba indikovana zbog
dokumentovane hipokalemije, ljekove treba uzimati sa povećanim oprezom i
čestim kontrolisanjem serumskog kalijuma.
Kontraindikovana istovremena primjena (vidjeti dio 4.3):
Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega povećava
se rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporalni tretmani: ekstrakorporalni tretmani koji dovode do
kontakta krvi s negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza
ili hemofiltracija s određenim membranama visokog fluksa (npr.
poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine s
dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teških anafilaktičkih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, treba
razmisliti o upotrebi druge vrste membrane za dijalizu ili druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Sakubitril/valsartan
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove
4.3. i 4.4). Kombinaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi ranije od
36 sati nakon posljednje doze u liječenju perindoprila. Tretmane sa
perindoprilom ne treba uvesti ranije od 36 sati nakon posljednje doze
kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do
povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena se ne preporučuje
Aliskiren: Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata s oštećenjem
bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti se povećava (vidjeti dio 4.4).
Istovremena terapija s ACE inhibitorom i blokatorom angiotenzinskih
receptora:
U literaturi je objavljeno da je kod pacijenata s utvrđenom
aterosklerotičnom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom s
oštećenjem krajnjih organa, istovremena terapija s ACE inhibitorom i
blokatorom angiotenzinskih receptora povezana s većom učestalošću
hipotenzije, sinkopa, hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije
(uključujući akutnu renalnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom
jednog agensa renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Dvostruku
blokadu (npr. kombinovanjem ACE inhibitora s antagonistom receptora
angiotenzina II) treba ograničiti na pojedinačno definisane slučajeve uz
pažljivo praćenje funkcije bubrega, nivoa kalijuma i krvnog pritiska
(vidjeti dio 4.4).
Estramustin: Rizik od povećanih neželjenih dejstava kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (triamteren, amilorid, spironolakton, u
monoterapiji ili u kombinaciji...), soli kalijuma: Hiperkalijemija
(potencijalno letalna), pogotovo udružena sa oštećenjem bubrega. : Ne
preporučuje se kombinacija perindoprila sa gore pomenutim ljekovima. Ako
je istovremena primjena indikovana, treba ih koristiti s oprezom i uz
često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod
srčane insuficijencija, vidjeti dio „kombinacije koje zahtijevaju
posebnu pažnju“.
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): pacijenti koji uzimaju
istovremeno kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati
povećani rizik za hiperkalemiju (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemijski agensi):
Epidemiološke studije sugerišu da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetičkih ljekova (insulini, oralni hipoglikemici) može
uzrokovati povećani efekat snižavanja glukoze u krvi uz rizik od
hipoglikemije. Čini se da je ovaj fenomen vjerovatniji tokom prvih
sedmica kombinovanog liječenja i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum: Pacijenti na diureticima, a posebno oni
kod kojih je prisutna osiromašenost volumenom i/ili solima, mogu imati
pretjerano smanjenje krvnog pritiska nakon početka terapije ACE
inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih efekata može se smanjiti prekidom
primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli prije početka
liječenja niskim i progresivnim dozama perindoprila.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima
mogla uzrokovati smanjenje količine soli/volumena, ili se terapija
diuretikom mora prekinuti prije uvođenja ACE inhibitora, u kojem slučaju
se može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalijum ili se mora
započeti s ACE inhibitorom niske doze i postepeno povećavati doza.
Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diuretikom, terapiju ACE
inhibitorom treba započeti vrlo niskim dozama, ukoliko je moguće nakon
smanjenja doze pridruženog diuretika koji ne štiti kalijum.
U svim slučajevima potrebno je pratiti funkciju bubrega (nivo
kreatinina) tokom prvih nekoliko sedmica terapije ACE inhibitorima.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton): Sa terapijom
eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i
sa niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčane insuficijencije
klasa II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, i prethodno tretiranom
ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, rizik od hiperkalemije,
potencijalno letalne, posebno u slučaju nepridržavanja preporuka za ovu
kombinaciju. Prije započinjanja kombinovane terapije, treba provjeriti
odsustvo hiperkalemije i oštećenja bubrega. Preporučuje se pažljivo
praćenje kalemije i kreatininemije u prvom mjesecu liječenja jednom
sedmično na početku i jednom mjesečno nakon toga.
Racekadotril: Zna se da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da
izazovu angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primjenjuju
zajedno sa racekadotrilom (lijek koji se koristi kod akutne dijareje).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacijenti
koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan
rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren): Dok
su racionalne kombinacije kod nekih pacijenata korisne, hipokalemija ili
hiperkalemija (naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili
dijabetesom) se mogu ipak javiti. Potrebno je pratiti koncentraciju
kalijuma u plazmi i EKG, i ukoliko je neophodno, revidirati terapiju.
Antihipertenzivna sredstva i vazodilatatori: Istovremena primjena ovih
ljekova može povećati hipotenzivna dejstva perindoprila. Istovremena
primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim
vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivni ljekovi, kortikosteroidi
(sistemska primjena) ili prokainamid: Istovremeno uzimanje ovih ljekova
sa ACE inhibitorima može da poveća rizik od pojave leukopenije (vidjeti
dio 4.4).
Anestetici: ACE inhibitori mogu da pojačaju hipotenzivno dejstvo
pojedinih anestetika (vidjeti dio 4.4).
Zlato: Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju
crvenilo na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na
terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj
terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.
Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Povećani rizik od angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil
peptidaze IV (DPP-IV) uzrokovane gliptinima kod pacijenata koji se
liječe istovremeno ACE inhibitorom.
Simpatomimetici: Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte
ACE inhibitora.
Ciklosporin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.
Heparin: Može se javiti hiperkalemija tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu.
U vezi sa indapamidom
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez:
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes: Zbog rizika od hipokalemije,
indapamid treba oprezno primjenjivati kada se koristi sa ljekovima koji
su izazivali torsades de pointes kao što su između ostalih: antiaritmici
klase IA (npr. hinidin, hidrohinidin, disopiramidi); antiaritmici klase
III (npr. amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki
antipsihotici fenotiazini (npr. hlorpromazin, cijamemazin,
levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid,
sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol,
haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid); druge supstance (npr.
bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin,
moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin IV, metadon,
astemizol, terfenadin. Prevencija niskih vrijednosti kalijuma i
korekcija ukoliko je neophodno: praćenje QT intervala.
Ljekovi za snižavanje kalijuma (amfotercin B (IV put), sistemski
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put), tetrakosaktidi,
stimulativni laksativi): Povećan rizik od male koncentracije kalijuma
(aditivno dejstvo). Praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno
korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije
kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulativne laksative.
Preparati digitalisa
Hipokalijemija i/ili hipomagnezemija potenciraju toksične efekte
digitalisa. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma, magnezijuma i
EKG i, ukoliko je potrebno, prilagoditi terapiju
Alopurinol: Istovremena terapija indapamidom može povećati učestalost
reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez:
Metformin: Laktična acidoza zbog metformina usljed moguće funkcionalne
renalne insuficijencije povezane sa diureticima i posebno sa diureticima
Henleove petlje. Metformin se ne smije koristiti kada nivo kreatinina u
plazmi pređe 15 mg/L (135 μmol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 μmol/L)
kod žena.
Kontrastna sredstva na bazi joda: U slučajevima dehidratacije zbog
primjene diuretika, postoji povećan rizik od akutne renalne
insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze kontrastnih
sredstava na bazi joda. Potrebna je rehidratacija prije primjene jodnih
kontrasta.
Kalcijum (soli): Postoji rizik od povećane koncentracije kalcijuma zbog
smanjene eliminacije kalcijuma urinom.
Ciklosporin, takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije
kreatinina bez promjene u koncentraciji ciklosporina u cirkulaciji, čak
i kada nema gubitka soli i tečnosti.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primjena): Smanjenje
antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode zbog
kortikosteroida).
U vezi sa rosuvastatinom
Dejstvo istovremeno primijenjenih drugih ljekova na rosuvastatin
Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući transporter hepatičkog preuzimanja
OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina
sa ljekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do
povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od
miopatije (vidjeti djelove 4.2, 4.4. i 4.5, Tabela 1).
Ciklosporin: Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i ciklosporinom,
vrijednosti PIK za rosuvastatin su bile prosječno 7 puta veće od onih
koje su primijećene kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1).
Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenta koji istovremeno dobijaju
ciklosporin (vidjeti dio 4.3). Istovremena primjena nije uticala na
koncentraciju ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat,
istovremena primjena inhibitora proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u
farmakokinetičkom ispitivanju istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
kombinovanog lijeka sa dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavira/100 mg ritonavira) kod zdravih dobrovoljaca bila je povezana
sa povećanjem od približno tri puta i sedam puta za vrijednosti PIK i
C_(max) rosuvastatina, tim redosljedom. Istovremena primjena
rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može biti uzeta u
obzir nakon pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na
osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove
4.2, 4.4, i 4.5, Tabela 1).
Gemfibrozil i drugi ljekovi za snižavanje lipida: Istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja
vrijednosti C_(max) i PIK za rosuvastatin (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuju se
farmakokinetički relevantne interakcije sa fenofibratima, međutim, mogu
se javiti farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi
fibrati i nijacin (nikotinska kiselina) u dozama za snižavanje lipida
(jednake ili veće od 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju
istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno zato što oni
mogu da izazovu miopatiju i kada se daju samostalno. Doze od 30 mg i
40 mg su kontraindikovane sa istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti dio
4.4). Kod ovih pacijenata terapiju treba započeti dozom od 5 mg.
Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba
dovela je do povećanja od 1,2 puta PIK vrijednosti rosuvastatina kod
hiperholesterolemičnih ispitanika (Tabela 1). Međutim, farmakodinamske
interakcije, u smislu neželjenih dejstva, između rosuvastatina i
ezetimiba ne mogu se isključiti (vidjeti dio 4.4).
Antacid: Istovremena primjena rosuvastatina sa suspenzijama antacida
koje sadrže aluminijum i magnezijum hidroksid dovela je do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Ovo dejstvo je
bilo smanjeno kada se antacid davao 2 sata poslije rosuvastatina.
Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.
Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja od 20% za PIK i smanjenja od 30% za C_(max) rosuvastatina.
Ova interakcija je možda izazvana povećanjem pokretljivosti crijeva
prouzrokovanim eritromicinom.
Enzimi citohrom P450: Rezultati ispitivanja u in vitro i in vivo
uslovima pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, ni induktor
citohrom P450 izoenzima. Pored toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih
izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije sa ljekovima kao
posljedica metabolizma posredstvom citohroma P450. Nijesu primijećene
klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola
(inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i
CYP3A4).
Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem
bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan
mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena
tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije,
povišenog nivoa vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
i Tabelu 1): Kada je neophodna istovremena primjena rosuvastatina sa
drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu,
moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Započeti sa dozom od 5 mg
rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK)
približno dvostruko ili veće. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina se
mora prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne bude veća
od izloženosti sa dnevnom dozom rosuvastatina od 40 mg kada se uzima bez
interreagujućih ljekova, na primjer, doza od 20 mg rosuvastatina sa
gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa
kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje od 3,1 put).
Ukoliko ljekovi uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje
od 2 puta, nije potrebno snižavanje početne doze, ali je potreban oprez
u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.
Tabela 1. Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosljedu) iz objavljenih kliničkih
ispitivanja
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dvostruko ili više od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+:=====================================:+:=======================:+:=======================:+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, jedna doza | 7.4 - puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno | | |
| 15 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno, do | 10 mg jednom dnevno, 10 | 7.1 - puta ↑ |
| 200 mg dva puta dnevno, 6 mjeseci | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamid 600 mg BID, 5 dana | 5 mg, jedna doza | 5.2 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 | 5 mg u jednoj dozi | 3.8 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg u jednoj dozi | 3.1 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 8 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg jednom dnevno | 10 mg u jednoj dozi | 2.7 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ | 5 mg u jednoj dozi | 2.6 - puta↑ |
| Ritonavir 100 mg jednom | | |
| dnevno/dasabuvir 400 mg dva puta | | |
| dnevno, 14 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg | 10 mg u jednoj dozi | 2.3 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg jednom dnevno, 7 | 2.2 - puta↑ |
| mg jednom dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva | 20 mg jednom dnevno, 7 | 2.1 - puta ↑ |
| puta dnevno, 17 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg, zatim 75 mg na 24 | 20 mg u jednoj dozi | 2 - puta ↑ |
| sata | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 | 80 mg u jednoj dozi | 1.9 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 10 | 10 mg u jednoj dozi | 1.6 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva | 10 mg jednom dnevno, 7 | 1.5 - puta ↑ |
| puta dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg | 10 mg u jednoj dozi | 1.4 - puta ↑ |
| dva puta dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg dva puta dnevno | Nema podataka | 1.4 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 | 10 mg u jednoj dozi | **1.4 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana | 10 mg, jednom dnevno, | **1.2 - puta ↑ |
| | 14 dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | | raspoloživosti |
| | rosuvastatina | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromcin 500 mg četiri puta dnevno, | 80 mg u jednoj dozi | 20% ↓ |
| 7 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 | 20 mg u jednoj dozi | 47% ↓ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Podaci prikazani kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan odnos istovremene |
| primjene i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena predstavljaju % |
| razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno “↑”, smanjenje “↓”. |
| |
| ** Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajnije odnose. |
| |
| AUC = površina ispod krive (area under curve) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Dejstvo rosuvastatina na istovremeno primijenjene ljekove
Antagonisti vitamina K: Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, uvođenje terapije ili povećavanje doze rosuvastatina kod
pacijenata koji istovremeno dobijaju antagoniste vitamina K (npr.
varfarin ili drugi kumarinski antikoagulansi) može da dovede do
povećanja međunarodnog normalizovanog odnosa (INR). Prekid terapije ili
smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U ovim
situacijama, poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.
Oralna kontraceptivna sredstva/terapija za nadoknadu hormona (HRT):
Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnog kontraceptiva dovela je do
povećanja vrijednosti PIK za etinil-estradiol od 26% i za norgestrel od
34%. Ovo povećanje nivoa u plazmi treba imati u vidu prilikom odabira
doze oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za
osobe koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i terapiju za nadoknadu
hormona, pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je u
velikoj mjeri bila korišćena kod žena u kliničkim ispitivanjima i bila
je dobro tolerisana.
Drugi ljekovi:
Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne
očekuju se klinički značajne interakcije sa digoksinom.
Fusidinska kiselina: Rizik od pojave miopatije, uključujući
rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom sistemske
fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (da li je
farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još uvijek nije
poznat. Bilo je izveštaja o
rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su
primali ovu kombinaciju.
Ako je neophodno lečenje sistemskom fusidinskom kiselinom, liječenje
rosuvastatinom treba prekinuti
tokom trajanja liječenja fusidnom kiselinom. Takođe pogledati dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Stepen interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Roxiper je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.
Plodnost
Perindopril i indapamid
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala dejstvo na
plodnost kod ženskih i muških pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se
efekti na plodnost čovjeka.
Trudnoća
Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili precizni;
međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne
smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne
antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu tokom trudnoće.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena bubrežna
funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i na
novorođenčad (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija)
rezultat izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem
trimestru (vidjeti dio 5.3). Ako je do izloženosti došlo nakon drugog
trimestra trudnoće, bubrežnu funkciju i okoštavanje lobanje treba
provjeriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE
inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.4).
Nema podataka ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda
trudnoće) u pogledu primjene indapamida kod trudnica.
Dugotrajna izloženost tiazidu tokom trećeg trimestra trudnoće može da
smanji volumen plazme kod majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što
može da izazove fetoplacentalnu ishemiju i zaostajanje u rastu.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, navodi se da je poželjno izbjegavati primjenu
indapamida tokom trudnoće.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode odgovarajuće
kontraceptivne mjere.
S obzirom na to da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze
holesterola ključni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije
HMG-CoA reduktaze prevazilazi prednosti terapije tokom trudnoće.
Ispitivanja na životinjama pružila su ograničene dokaze o reproduktivnoj
toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe
ovog lijeka, terapiju treba hitno prekinuti.
Dojenje
Lijek Roxiper je kontraindikovan tokom perioda laktacije.
S obzirom na to da nema dostupnih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, on se ne preporučuje i prednost se daje alternativnim
terapijama kod kojih je bezbjednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen,
naročito tokom dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Može se javiti preosjetljivost na derivate sulfonamida i
hipokalemija. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani,
tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom laktacije. Indapamid
nije preporučljiv tokom dojenja.
Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko kod pacova. Nema podataka u vezi sa
ekskrecijom u mlijeko majke kod ljudi. (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Roxiper ne utiče direktno na sposobnost upravljanja motornim
vozilom ili rukovanje mašinama, ali individualne reakcije povezane sa
niskim krvnim pritiskom mogu da se jave kod nekih pacijenata, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima.
Nijesu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, na osnovu
njegovih farmakodinamskih svojstava, nije vjerovatno da će rosuvastatin
uticati na ove sposobnosti. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama treba uzeti u obzir da se tokom terapije može javiti
vrtoglavica.
Kao rezultat toga, može doći do smanjenja sposobnosti pacijenta da
upravlja vozilom i rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su:
- s perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
stomaku, konstipacija, dispepsija, proliv, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, mišićni grčevi i astenija.
- s indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba s predispozicijom za alergijske i astmatične
reakcije i makulo-papularni osip.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva mogu se primijetiti tokom liječenja i
svrstati po učestalosti:
- Veoma često (≥ 1/10),
- Često (≥ 1/100 do < 1/10),
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- Veoma rijetko (< 1/10000),
- Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasifikacija | | |
| organskih sistema | | |
| | +--------------+---------------+--------------+
| | | Perindopril | Indapamid | Rosuvastatin |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - | - |
| infestacije | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eosinofilija | Povremeno* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Agranulocitoza (Vidjeti | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - | |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Neutropenija (vidjeti | Veoma | - | - |
| | dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma rijetko | Rijetko |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | - | Često | Rijetko |
| sistema | (reakcije, uglavnom | | | |
| | dermatološke, kod osoba | | | |
| | sa predispozicijom ka | | | |
| | alergijskim i | | | |
| | astmatičnim reakcijama) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Diabetes mellitus¹ | - | - | Često |
| endokrinog sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetko | - | - |
| | izlučivanja | | | |
| | antidiuretskog hormona | | | |
| | (SIADH) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremeno* | - | - |
| metabolizma i | dijelove 4.4 i 4.5) | | | |
| ishrane | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperkalijemija, | Povremeno* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavljanju | | | |
| | terapije(vidjeti dio | | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* | Povremeno* | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperkalcijemija | - | Veoma rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipokalijemija (vidjeti | - | Često | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hipomagnezemija | - | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Psihijatrijski | Promjene raspoloženja | Povremeno | - | - |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Poremećaj sna | Povremeno | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Zbunjenost | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Depresija | Veoma | - | Nepoznato |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često | | Često |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Disgeuzija | Često | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Somnolenca | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Sinkopa | Povremeno * | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Periferna neuropatija | - | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Polineuropatija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Gubitak pamćenja | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Moždani udar vjerovatno | Veoma | - | - |
| | sekundarno zbog | rijetko | | |
| | prekomjerne hipotenzije | | | |
| | kod visokorizičnih | | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | | |
| | 4.4). | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučaju insuficijencije | | | |
| | jetre (vidjeti dijelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miastenia gravis | - | - | Nepoznato |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miopija (vidjeti dio | - | Nepoznato | - |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Zamagljen vid | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Okularna miastenia | - | - | Nepoznato |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko | - |
| labirinta | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Tinitus | Često | - | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Tahikardija | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Angina pectoris | Veoma | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Aritmije (uključujući | Veoma | Veoma rijetko | - |
| | bradikardiju, | rijetko | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju, atrijalnu | | | |
| | fibrilaciju) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - | - |
| | vjerovatno sekundarno | rijetko | | |
| | zbog prekomjerne | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | visokorizičnih | | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | | |
| | 4.4). | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno sa | | | |
| | smrtnim ishodom) | | | |
| | (vidjeti dio 4.4 i 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i efekti | Često | Veoma rijetko | - |
| poremećaji | povezani s | | | |
| | hipotenzijom) (vidjeti | | | |
| | dio 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Vaskulitis | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Naleti vrućine | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Rejn-ov fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio | Često | - | Nepoznato |
| torakalni i | 4.4) | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dispneja | Često | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dijareja | Često | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Dispepsija | Često | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Nauzeja | Često | Rijetko | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Suva usta | Povremeno | Rijetko | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma rijetko | Rijetko |
| | | rijetko | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio | Veoma | Nepoznato | Veoma |
| poremećaji | 4.4) | rijetko | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Abnormalna funkcija | - | Veoma rijetko | |
| | jetre | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Žutica | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Svrab | Često | - | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Makulo-papularni osip | - | Često | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko | Povremeno |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Angioedem (vidjeti dio | Povremeno | Veoma rijetko | - |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremeno | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Fotosenzitivne reakcije | Povremeno* | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pemfigoid | Povremeno* | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetko * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Multiformni eritem | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma rijetko | - |
| | nekroliza | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Stevens Johnson-ov | - | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | sindrom | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Reakcija na lijek | - | - | Nepoznato |
| | praćena eozinofilijom i | | | |
| | sistemskim simptomima | | | |
| | (DRESS) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Mišićni spazam | Često | Nepoznato | - |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Moguće pogoršanje | - | Nepoznato | - |
| | postojećeg akutnog | | | |
| | diseminovanog | | | |
| | eritematoznog lupusa | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Artralgija | Povremeno * | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mijalgija | Povremeno * | - | Često |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Miopatija (uključujući | - | - | Rijetko |
| | miozitis) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Lupusu sličan sindrom | - | - | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Ruptura mišića | - | - | Rijetko |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Poremećaji tetiva, | - | - | Nepoznato |
| | ponekad komplikovani | | | |
| | rupturom | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Imunski posredovana | - | - | Nepoznato |
| | nekrotizirajuća | | | |
| | miopatija | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Bubrežna | Povremeno | - | - |
| i urinarnog | insuficijencija | | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetko | Veoma rijetko | - |
| | insuficijencija | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Anurija/Oligurija | Rijetko | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Hematurija | | | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno | Veoma rijetko | - |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i dojki | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Često | - | Često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Bol u grudima | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Slabost | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Periferni edemi | Povremeno * | - | Nepoznato |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Temperatura | Povremeno * | - | - |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Umor | - | Rijetko | - |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Pretrage | Povećanje nivoa ureje u | Povremeno * | - | |
| | krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno * | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Rijetko | - | - |
| | bilirubina u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje jetrenih | Rijetko | Nepoznato | Rijetko |
| | enzima | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Snižen hemoglobin i | Veoma | - | |
| | hematokrit (vidjeti dio | rijetko | | |
| | 4.4) | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa glukoze | - | Nepoznato | Često |
| | u krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline u | | | |
| | krvi | | | |
| +-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| | Produženje QT intervala | - | Nepoznato | - |
| | na elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti dijelove 4.4 i | | | |
| | 4.5) | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | Povremeno * | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-------------------------+--------------+---------------+--------------+
* Frekvenca izračunata iz kliničkih ispitivanja neželjenih događaja
otkrivenih spontanim prijavljivanjem.
1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika
(preprandijalna glukoza ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povišeni
trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek teži da bude zavisna od doze.
Dodatne informacije u vezi sa rosuvastatinom
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testiranjem pomoću
kontrolnog štapića i pretežno tubularna po porijeklu, primijećena je kod
pacijenata koji su liječeni rosuvastatinom. Promjene proteina u urinu od
„bez“ ili „tragova“ do „++“ ili više bile su primijećene kod <1%
pacijenata u nekom trenutku tokom terapije sa dozama od 10 i 20 mg, i
kod približno 3% pacijenata liječenih sa 40 mg. Manje povećanje u
promjeni sa „bez“ ili „tragova“ do „+“ bilo je primijećeno sa dozom od
20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala
spontano, sa nastavkom terapije. Pregledom podataka iz kliničkih
istraživanja i iskustava nakon stavljanja lijeka na tržište do sada nije
utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog
oboljenja bubrega.
Hematurija je bila primijećena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom,
a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost pojave mala.
Dejstva na skeletne mišiće: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i, rijetko, rabdomioliza sa akutnom
insuficijencijom bubrega ili bez nje zabilježena su kod pacijenata
liječenih rosuvastatinom sa svim dozama, a naročito sa dozama > 20 mg.
Primijećeno je povećanje nivoa CK zavisno od doze kod pacijenata koji su
uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo blago,
asimptomatsko i prolazno. Ako je nivo CK povišen (> 5 x GGN), terapiju
treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).
Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
primijećeno je povećanje transaminaza zavisno od doze kod malog broja
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin. U većini slučajeva ono je bilo
blago, asimptomatsko i prolazno.
Sa nekim statinima zabilježena su sljedeći neželjeni događaji:
- seksualna disfunkcija,
- izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
Stope prijavljivanja rabdomiolize i ozbiljnih događaja povezanih sa
bubrezima i jetrom (koji se uglavnom sastoje od povećanih transaminaza
jetre) veće su sa dozom od 40 mg.
Pedijatrijska populacija
Povećanje kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vježbanja
ili povećane fizičke aktivnosti češće su primijećeni kod djece i
adolescenata nego kod odraslih u kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje (vidjeti dio 4.4). Što se drugih stvari tiče, bezbjednosni
profil rosuvastatina bio je sličan kod djece i adolescenata kao i kod
odrasle populacije.
Dodatne informacije u vezi sa indapamidom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Tokom faze II i III sprovođenja studija u kojima su se poredile doze
indapamida od 1,5 mg i 2,5 mg, nivo koncentracije kalijuma u plazmi
pokazao se kao dozno zavistan od indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 10% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 4% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Vrijednosti kalijuma u plazmi <3.4 mmol/l su uočene
kod 25% pacijenata, i <3.2 mmol/l kod 10% pacijenata nakon 4 do 6
nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja liječenja, ukupno smanjenje nivoa
kalijuma je iznosilo 0.41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Najvjerovatnija neželjena reakcija koja se može javiti u slučajevima
predoziranja jeste hipotenzija, ponekad praćena mučninom, povraćanjem,
grčevima mišića, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom,
oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usljed hipovolemije).
Može doći do poremećaja soli i tečnosti (niske koncentracije natrijuma,
niske koncentracije kalijuma).
Terapija
Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. Ako dođe do
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i, po potrebi,
preduzeti suportivne mjere. Prva mjera koju treba preduzeti jeste brzo
uklanjanje ljekova koji su uneseni u organizam ispiranjem želuca i/ili
davanjem aktivnog uglja, a zatim ponovno uspostavljanje ravnoteže
tečnosti i elektrolita dok se ne vrate na normalu. Ako se razvije
izražena hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa
podignutim nogama i spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati
intravenska infuzija izotoničnog rastvora ili se može primijeniti neki
drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena. Treba pratiti funkciju
jetre i nivo CK.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati (vidjeti
dio 5.2). Malo je vjerovatno da će hemodijaliza rosuvastatina biti od
koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja modifikuju lipide; inhibitori HMG
CoA reduktaze, ostale kombinacije
ATC kod: C10BX13
Lijek Roxiper predstavlja kombinaciju soli perindopril terc-butilamina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika i rosuvastatina, selektivnog i kompetitivnog
inhibitora HMG-CoA reduktaze. Njegova farmakološka svojstva proističu od
onih koja su vezana za pojedinačne sastojke kada se uzimaju odvojeno, a
osim toga i od aditivnog sinergističkog djelovanja perindoprila i
indapamida kada se koriste u kombinaciji.
Mehanizam dejstva:
U vezi sa rosuvastatinom
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji ograničava stopu pretvaranja 3-hidroksi-3-metil-glutaril
koenzima A u mevalonat, prekursor holesterola. Primarno mjesto
djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje
holesterola.
Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija,
pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL-a i inhibira hepatičku
sintezu VLDL-a, čime se smanjuje ukupni broj VLDL i LDL čestica.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Osim toga ovaj enzim stimuliše lučenje
aldosterona u adrenalnom korteksu i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatorske supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo dovodi do:
- smanjenja sekrecije aldosterona,
- povećanja aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne
ispoljava negativnu povratnu spregu,
- smanjenja vrijednosti ukupnog perifernog otpora sa posebno izraženim
dejstvom na vaskularno korito u mišićima i bubregu, bez prateće
retencije soli i tečnosti ili refleksne tahikardije, prilikom hronične
terapije.
Antihipertenzivna aktivnost perindoprila se takođe javlja kod
pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.
Perindopril djeluje kroz svoj aktivni metabolit, perindoprilat. Drugi
metaboliti su neaktivni.
Perindopril smanjuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno djelujući na
metabolizam prostaglandina: smanjenje prethodnog punjenja,
- smanjujući ukupni periferni otpor: smanjenje naknadnog punjenja.
Studije rađene na pacijentima koji su bolovali od srčane insuficijencije
pokazale su:
- smanjenje pritiska punjenja lijeve i desne komore,
- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećan srčani udarni volumen i poboljšan srčani indeks,
- povećan lokalni protok krvi u mišiću.
Rezultati fizičkog testa takođe su pokazali poboljšanje.
U vezi sa indapamidom
Indapamid je sulfonamidni derivat sa indolnim prstenom, farmakološki
srodan tiazidnoj grupi diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. On povećava urinarnu
ekskreciju natrijuma i hlorida i, u manjoj mjeri, kalijuma i
magnezijuma, stoga povećava ukupnu ekskreciju urina i ima
antihipertenzivno dejstvo.
Farmakodinamski efekti
U vezi sa perindoprilom/indapamidom
Kod pacijenata koji boluju od hipertenzije, bez obzira na godine,
kombinacija perindopril/indapamid pokazuje antihipertenzivno dejstvo
zavisno od doze na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i
stojećem položaju.
Ovo antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska
se održava kraće od mjesec dana bez tahifilakse, prekid terapije ne
izaziva povratni efekat. Tokom kliničkih studija, istovremeno davanje
perindoprila i indapamida dovodi do antihipertenzivnih dejstava
sinergijske prirode u odnosu na davanje svakog lijeka pojedinačno.
U ispitivanju PICXEL, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko
slijepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju, na osnovu ehokardiografije
procjenjivano je dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na
hipertrofiju lijeve komore (HLK) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.
U ispitivanju PICXEL, hipertenzivni pacijenti sa HLK (definisano kao
indeks mase lijeve komore (IMLK) > 120 g/m² kod muškaraca i > 100 g/m²
kod žena) bili su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju ili
perindopril od 2 mg/indapamid od 0,625 mg ili enalapril od 10 mg jednom
dnevno, tokom terapije od godinu dana. Doza se prilagođavala u skladu sa
odgovorom krvnog pritiska, do 8 mg perindoprila i 2,5 mg indapamida ili
40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika ostalo je na
terapiji 2 mg perindoprila/0,625 mg indapamida (naspram 20% sa 10 mg
enalaprila).
Na kraju terapije, IMLK je bio značajno više smanjen u grupi sa
perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²) nego u grupi sa enalaprilom
(-1,1 g/m²) u svim randomizovanim populacijama pacijenata. Razlika
između grupa u promjeni IMLK bila je -8,3 (95% CI (-11,5;-5,0), p <
0,0001).
Bolje dejstvo na IMLK bilo je postignuto sa 8 mg perindoprila/2,5 mg
indapamida.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji bila je -5,8 mmHg (95% CI (-7,9;
-3,7), p < 0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI
(-3,6;-0,9), p = 0,0004) za dijastolni krvni pritisak, tim redosljedom,
u korist grupe sa perindoprilom/indapamidom.
U vezi sa perindoprilom
Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage do umjerene
ili teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se
može zabilježiti i u ležećem i u stojećem položaju. Antihipertenzivno
dejstvo nakon jedne doze je maksimalno između 4 i 6 sati nakon davanja i
održava se u naredna 24 sata. Postoji visok stepen rezidualnog
blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima u toku 24 sata, približno
80%.
Kod pacijenata kod kojih se javio odgovor, normalne vrijednosti krvnog
pritiska postižu se nakon mjesec dana i održavaju se bez tahifilakse.
Prilikom prekidanja terapije nema ponovnog vraćanja simptoma.
Perindopril posjeduje vazodilatorne karakteristike i vraća elastičnost
glavnih arterijskih stabala, popravlja histomorfometrijske promjene u
arterijama koje pružaju otpor i ublažava hipertrofiju lijeve komore.
Ukoliko je neophodno, dodavanje tiazidnog diuretika djeluje aditivno
sinergistički.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koji je prisutan kada se
diuretici koriste samostalno.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) –
podaci iz kliničkih ispitivanja
U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja – Globalno
istraživanje ishoda stalne terapije samim telmisartanom i u kombinaciji
sa ramiprilom (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with
Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa
(Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON‑D) ispitivana je
primjena ACE inhibitora sa blokatorima receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa istorijom
kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih oboljenja, ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA
NEPHRON‑D je bilo ispitivanje sa pacijentima sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ova ispitivanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na
renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen
povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II se zbog toga ne
smiju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za
kardiovaskularna i bubrežna oboljenja (Aliskiren Trial in Type 2
Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE)
bilo je osmišljeno da ispita korisna dejsva dodavanja aliskirena u
standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora
angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim
oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo
ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi
koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće
zabilježeni u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.
U vezi sa indapamidom
Indapamid, kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24
sata. Ovo dejstvo se javlja pri dozama u kojima su diuretska svojstva
minimalna.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo proporcionalno je poboljšanju
arterijske komplijanse i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog
vaskularnog otpora. Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada se prekorači doza tiazidnih diuretika i diuretika srodnih
tiazidima, antihipertenzivno dejstvo dostiže svoj plato, dok neželjena
dejstava nastavljaju da se uvećavaju. Ukoliko terapija nema efekta, dozu
ne treba povećavati.
Osim toga, pokazalo se da prilikom kratkotrajnog, srednjeg i dugotrajnog
davanja pacijentima koji boluju od hipertenzije, indapamid:
- nije imao uticaja na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola
i HDL-holesterola,
- nema uticaja na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata koji boluju od dijabetesa.
U vezi sa rosuvastatinom
Rosuvastatin smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i
trigliceride i povećava HDL-holesterol. On snižava i ApoB, neHDL-h,
VLDL-h, VLDL-tg i povećava ApoA-I (vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin
takođe snižava odnose LDL-h/HDL-h, ukupni h/HDL-h i neHDL-h/HDL-h te
ApoB/ApoA-I.
Tabela 3: Odgovor na dozu kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) (prilagođen prosječan procenat
promjene u odnosu na početni nivo)
--------- ------ ------- -------- -------- ----- ---------- ------ --------
Doza N LDL-h Ukupni h HDL-h TG neHDL-h ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------- ------ ------- -------- -------- ----- ---------- ------ --------
Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedjelju dana od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora dostignuto je za 2 nedjelje.
Maksimalni odgovor se obično dostiže za 4 nedjelje i održava se nakon
toga.
Rosuvastatin je efikasan kod odraslih osoba sa hiperholesterolemijom, sa
hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili starost,
kao i kod posebnih populacija kao što su pacijenti sa dijabetesom ili
porodičnom hiperholesterolemijom.
Na osnovu udruženih podataka faze III, pokazalo se da je rosuvastatin
efikasan u liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa
i IIb (prosječna vrijednost prije terapije LDL-h oko 4,8 mmol/L) do
priznatih ciljnih vrijednosti Evropskog udruženja za aterosklerozu
(European Atherosclerosis Society – EAS; 1998); oko 80% pacijenata
liječenih sa 10 mg dostiglo je ciljnu vrijednost prema EAS za nivo LDL-h
(< 3 mmol/L).
U velikom ispitivanju, 435 pacijenta sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom dobijalo je rosuvastatin u dozi od 20 mg do 80 mg
u režimu forsirane titracije. Pokazalo se da sve doze imaju korisna
dejstva na parametre lipida i postizanje ciljnih vrijednosti. Nakon
titracije na dnevnu dozu od 40 mg (12 nedjelja terapije), LDL-h je bio
smanjen za 53%. 33% pacijenata dostiglo je smjernice EAS za nivo LDL-h
(< 3 mmol/L).
U otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom kod 42 pacijenta sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom praćen je odgovor na
rosuvastatin 20−40 mg. U ukupnoj populaciji, prosječno smanjenje LDL-h
bilo je 22%.
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se
da rosuvastatin ima aditivno dejstvo u snižavanju triglicerida kada se
koristi u kombinaciji sa fenofibratom i u povećavanju nivoa HDL-h kada
se koristi u kombinaciji sa nijacinom (vidjeti dio 4.4).
U multicentričnom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju
kontrolisanom placebom (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina
starosti sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisano kao
Framingamski rizik < 10% preko 10 godina), sa prosječnim LDL-h od 4,0
mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (otkriveno
mjerenjem debljine intime medije karotidnih arterija, engl. Carotid
Intima Media Thickness - CIMT) slučajnim uzorkom su raspoređeni da
primaju rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo, tokom 2 godine.
Rosuvastatin je značajno usporio stopu napredovanja maksimalne CIMT za
12 lokacija na karotidi u poređenju sa placebom za vrijednost od -0,0145
mm/godina [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001].
Promjena u odnosu na početno stanje bila je -0,0014 mm/godini (-0,12%
godišnje (bez značaja)) za rosuvastatin u poređenju sa progresijom od
+0,0131 mm/godini (1,12% godišnje (p<0,0001)) za placebo. Direktna
povezanost između smanjenja CIMT i smanjenja rizika od kardiovaskularnih
događaja još uvijek nije pokazana. Populacija ispitivana u studiji
METEOR ima mali rizik od koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Dozu od 40 mg treba propisivati
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (vidjeti dio 4.2).
U studiji Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji:
intervencijsko ispitivanje rosuvastatina (Justification for the Use of
Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin – JUPITER), procijenjivano je dejstvo rosuvastatina na
pojavu većih događaja aterosklerotičnog oboljenja kardiovaskularnog
sistema kod 17802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥ 60 godina).
Učesnici studije su slučajnim uzorkom raspoređeni da primaju placebo
(n=8901) ili rosuvastatin od 20 mg, jednom dnevno (n=8901) i praćeni su
tokom perioda od prosječno 2 godine.
Koncentracija LDL-holesterola bila je smanjena za 45% (p<0,001) u grupi
sa rosuvastatinom u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo.
U post hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom sa
Framingamskim skorom rizika > 20% (1558 ispitanika) prije početka
terapije, došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim
ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda
(p=0,028) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom. Apsolutno
smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo je 8,8.
Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim rizikom
(p=0,193). U post-hoc analizama podgrupa ispitanika sa visokim rizikom
(ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% prije početka
terapije (ekstrapolirano tako da se uključe ispitanici stariji od 65
godina), došlo je do značajnog smanjenja u kombinovanim krajnjim
ishodima kardiovaskularne smrtnosti, moždanog udara i infarkta miokarda
(p=0,0003) sa terapijom rosuvastatinom u poređenju sa placebom.
Apsolutno smanjenje rizika u stopi događaja na 1000 pacijent-godina bilo
je 5,1. Ukupan mortalitet nije bio promijenjen u ovoj grupi sa visokim
rizikom (p=0,076).
U studiji JUPITER 6,6% ispitanika koji su dobijali rosuvastatin i 6,2%
onih koji su dobijali placebo prekinulo je upotrebu ispitivanog lijeka
zbog neželjenih dejstva. Najčešća neželjena dejstva koja su dovodila do
prekida liječenja bila su: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),
bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02%
rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešća neželjena dejstva sa stopom većom
ili jednakom kao kod placeba bila su infekcija urinarnog trakta (8,7%
rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2%
placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mijalgija
(7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).
Pedijatrijska populacija
Nema podataka o upotrebi lijeka Roxiper kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
U vezi sa perindoprilom
Resorpcija i bioraspoloživost
Poslije oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje i dostiže
maksimalnu koncentraciju u roku od 1 sat. Poluvrijeme eliminacije
perindoprila u plazmi je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost,
stoga perindopril terc-butilamin treba primjenjivati oralno u obliku
pojedinačne dnevne doze, ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani
perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%,
uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je to zavisno od doze.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata primijenjene doze
perindoprila dospije u krvotok u obliku aktivnog metabolita
perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet
metabolita, koji su svi aktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata
u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.
Linearnost/nelinearnost
Pokazalo se da je odnos doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi
linearan.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, dovodeći do stabilnog stanja
u roku od 4 dana.
Starije osobe
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod
pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom.
Oštećenje bubrega
Poželjno je prilagođavanje doze kod renalne insuficijencije, u
zavisnosti od stepena oštećenja (klirens kreatinina).
Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.
Ciroza
Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom jetre;
kod njih je hepatični klirens osnovnog molekula smanjen za polovinu.
Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zbog toga
nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Resorpcija
Indapamid se brzo i u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi dostiže poslije približno
sat vremena nakon oralne primjene ovog lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 sati i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljeno davanje ne dovodi do akumulacije lijeka. Eliminiše se
uglavnom preko urina (70% od doze) i fecesa (22 %) u formi inaktivnog
metabolita.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika nije izmijenjena kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom.
U vezi sa rosuvastatinom
Resorpcija
Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se dostižu približno 5
sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno
20%.
Distribucija
Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri, koja je primarno mjesto
sinteze holesterola i klirensa LDL-h. Volumen distribucije rosuvastatina
je približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine
plazme, uglavnom albumin.
Biotransformacija
Rosuvastatin podliježe ograničenom metabolizmu (približno 10%).
Ispitivanja in vitro metabolizma pomoću humanih hepatocita pokazala su
da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam zasnovan na citohromu
P450. CYP2C9 je bio glavni uključeni izoenzim, sa 2C19, 3A4 i 2D6
uključenim u manjoj mjeri. Osnovni identifikovani metaboliti bili su
N-desmetil metaboliti i laktoni. N-desmetil metabolit je približno 50%
manje aktivan nego rosuvastatin dok se laktonski oblik smatra klinički
neaktivnim. Udio rosuvastatina u inhibitornoj aktivnosti HMG-CoA
reduktaze u cirkulaciji veći je od 90%.
Izlučivanje
Približno 90% doze rosuvastatina se neizmijenjeno ekskretuje u fecesu
(sastavljeno od apsorbovane i neapsorbovane aktivne supstance), a
preostali dio se ekskretuje u urinu. Približno 5% se ekskretuje
neizmijenjeno u urinu. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je približno 20
sati. Poluvrijeme eliminacije se ne povećava sa većim dozama.
Geometrijski srednji klirens u plazmi je približno 50 l/h (koeficijent
varijacije 21,7%). Kao i u slučaju drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
hepatičko preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter
OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju
rosuvastatina.
Linearnost
Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se srazmjerno sa dozom. Nema
izmjena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.
Starost i pol
Nema klinički značajnih dejstava starosti ili pola na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod djece i
adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je
slična kao kod odraslih dobrovoljaca (vidjeti „Pedijatrijska populacija“
ispod) ili niža.
Rasa
Farmakokinetička ispitivanja su pokazala povećanje od približno 2 puta
srednjih vrijednosti PIK i C_(max) kod ispitanika azijskog porijekla (iz
Japana, Kine, Filipina, Vijetnama i Koreje) u poređenju sa bijelom
rasom; Kod Azijata indijskog porijekla javilo se povećanje od približno
1,3 puta veće od srednjih vrijednosti PIK i C_(max). Rezultati
populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazali klinički značajne
razlike u farmakokinetici između bijele i crne rase.
Oštećenje bubrega
U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja bubrega,
blago do umjereno oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju
rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškim
oboljenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) imali su 3 puta veću
koncentraciju u plazmi i 9 puta veću koncentraciju N-desmetil metabolita
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Stabilno stanje koncentracije
rosuvastatina u plazmi kod ispitanika koji su na hemodijalizi bilo je
približno 50% veće u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.
Oštećenje jetre
U studiji sa ispitanicima sa različitim stupnjevima oštećenja jetre nije
bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika sa
Child-Pugh skorom 7 ili nižim. Međutim, kod dva ispitanika sa Child-Pugh
skorom 8 i 9 javila se povećana sistemska izloženost koja je bila
najmanje 2 puta veća u poređenju sa ispitanicima sa nižim Child-Pugh
skorom. Nema iskustava sa ispitanicima sa Child-Pugh skorom iznad 9.
Genetski polimorfizam
Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin,
uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1
(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od
povećane izloženosti rosuvastatinu. Pojedinačni polimorfizmi genotipa
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA povezani su sa većom izloženošću
rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili
ABCG2 c.421CC. Ovi rezultati vezani za genotipove nijesu utvrđeni u
kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove vrste
polimorfizma preporučuju se niže dnevne doze rosuvastatina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 10 i 17
godina nijesu u potpunosti okarakterisani. Malo farmakokinetičko
ispitivanje sa rosuvastatinom (davanim u obliku tableta) sa 18
pedijatrijskih pacijenata ukazuje na to da je izloženost pedijatrijskih
pacijenata slična izloženosti kod odraslih pacijenata. Osim ovoga,
rezultati ukazuju na to da se ne očekuje velika devijacija od
proporcionalnosti doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U vezi sa perindoprilom/indapamidom
Kombinacija perindopril/indapamid ima blago povećanu toksičnost u odnosu
na njene sastavne djelove. Djeluje da renalne manifestacije nijesu
pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija dovodi do gastrointestinalne
toksičnosti kod pasa i djeluje da su toksična dejstva na majku povećana
kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).
I pored svega toga, ova neželjena dejstva se javljaju pri dozama koje se
kreću u sasvim bezbjednim granicama u odnosu na terapijske doze.
Pretklinička ispitivanja koja su odvojeno izvršena sa perindoprilom i
indapamidom nijesu pokazala genotoksični, kancerogeni ili teratogeni
potencijal.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost ili
teratogenost i plodnost nije bila narušena.
U vezi sa rosuvastatinom
Pretklinički podaci o rosuvastatinu ne ukazuju na posebnu opasnost po
ljude na osnovu konvencionalnih studija o bezbjednosnom farmakološkom,
genotoksičnom i kancerogenom potencijalu. Specifični testovi za dejstva
na hERG nijesu sprovedeni. Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u
kliničkim ispitivanjima, ali su se javile kod životinja pri nivou
izloženosti koji je sličan kliničkom nivou izloženosti bile su sljedeće
– u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza: histopatološke promjene na
jetri, vjerovatno usljed farmakološkog dejstva rosuvastatina, bile su
primijećene kod miševa i pacova i u manjoj mjeri sa dejstvima na žučnu
kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Osim ovoga, testikularna toksičnost
je primijećena kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna
toksičnost je bila očigledna kod pacova, sa smanjenom veličinom i
težinom legla i stopom preživljavanja mladunaca pri dozama koje su bile
toksične za majku, kada je sistemska izloženost bila nekoliko puta veća
od terapijskog nivoa izloženosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
- Celuloza, mikrokristalna (tip 200, niske vlage);
- Celuloza, mikrokristalna (tip 112);
- Krospovidon, tip A;
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
- Magnezijum stearat (E470b);
Pomoćne supstance u filmu tablete za jačine 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, 20
mg + 4 mg + 1,25 mg i 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, film tablete:
- Polivinil alkohol;
- Makrogol 3350;
- Titan dioksid (E171);
- Talk;
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
- Gvožđe (III) oksid, crni (E172);
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Pomoćne supstance u filmu tablete za jačinu 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, film
tablete:
- Polivinil alkohol;
- Titan dioksid (E171);
- Makrogol 3350;
- Talk;
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Inkompatibilnosti nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. Ovaj
lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera od
po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. "KRKA, d.d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Roxiper, film tableta, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/270 - 4083
Roxiper, film tableta, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/271 - 4082
Roxiper, film tableta, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/272 - 4085
Roxiper, film tableta, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 2030/21/273 - 4084
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Roxiper, film tableta, 10 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 20 mg + 4 mg + 1,25 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 10 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
Roxiper, film tableta, 20 mg + 8 mg + 2,5 mg, blister, 30 (3x10) film
tableta: 02.03.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine