Roswera uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Roswera, 15 mg, film tableta

Roswera, 30 mg, film tableta

INN: rosuvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 15 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Svaka film tableta sadrži 30 mg rosuvastatina u obliku rosuvastatin
kalcijuma.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim djelovanjem:

+----------------+--------------------------+--------------------------+
| | 15 mg | 30 mg |
| | | |
| | film tablete | film tablete |
+:===============+:=========================+:=========================+
| laktoza | 62,9 mg | 125,7 mg |
+----------------+--------------------------+--------------------------+

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

15 mg film tablete: bijele, okrugle, blago obostrano izbočene film
tablete sa ukošenim ivicama i utisnutim brojem 15 na jednoj strani.

30 mg film tablete: bijele, obostrano izbočene film tablete kapsulastog
oblika s podionom crtom na obje strane. Podiona crta služi kako bi se
olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio u
jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju) ili sa miješanom dislipidemijom (tipa IIb),
dodatno uz dijetu, kad je odgovor na nju i na druge nefarmakološke
načine liječenja (npr. fizička aktivnost, smanjenje tjelesne mase)
neadekvatan.

Kod odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom, dodatno uz dijetu i druge postupke za
snižavanje nivoa lipida (npr. LDL-afereza) ili u slučaju kada takva
terapija nije odgovarajuća.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata za koje je
ocijenjeno da imaju visok rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog
događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije početka liječenja, pacijentu treba propisati dijetu za smanjenje
nivoa holesterola, koja se nastavlja i tokom terapije. Doziranje je
individualno, prema cilju terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa
aktuelnim opšte prihvaćenim smjernicama.

Pacijenti mogu uzimati lijek Roswera u bilo koje vrijeme dana, nezavisno
od obroka.

Liječenje hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno, jednom dnevno, i
jednako je za pacijente koji se još nisu liječili statinom i pacijente
koji su ranije uzimali neki od drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze. U
određivanju početne doze kod pacijenta treba uzeti u obzir nivo
holesterola i buduće kardiovaskularne rizike, kao i moguća neželjena
dejstva (vidjeti dolje). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sljedećoj
dozi se može izvršiti nakon četiri nedjelje liječenja (vidjeti dio 5.1).
S obzirom na povećani broj izvještaja o neželjenim dejstvima pri dozi od
40 mg u odnosu na niže doze (vidjeti dio 4.8), povećanje do doze od 30
mg ili do maksimalnih 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa
teškom hiperholesterolemijom sa velikim rizikom za razvoj
kardiovaskularnih bolesti (naročito kod onih sa porodičnom
hiperholesterolemijom) i kod kojih doza od 20 mg ne daje očekivane
rezultate i kod kojih je sprovedeno rutinsko praćenje (vidjeti dio 4.4).
Kod uvođenja doze od 30 mg ili 40 mg preporučuje se nadzor specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjivanja rizika kardiovaskularnih događaja korišćena je
doza od 20 mg na dan (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba rosuvastatina kod djece treba da bude pod nadzorom ljekara
specijaliste.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (Tanner Stadijum 
Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

- Kod djece uzrasta 6 do 9 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-10 mg jednom
dnevno, primijenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbjednost i
efikasnost doze veće od 10 mg kod ove populacije.

- Kod djece uzrasta 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-20 mg jednom
dnevno, primijenjeno oralnim putem. Nije ispitana bezbjednost i
efikasnost doze veće od 20 mg kod ove populacije.

Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod
pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju
pedijatrijske populacije (vidjeti odjeljak 4.4). Djeca i adolescenti
treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije
holesterola prije započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba
da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece uzrasta od 6 do 17 godina sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom
dnevno.

Preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od
uzrasta, tjelesne mase i prethodne upotrebe statina. Titracija doze do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba da se sprovede u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivošću kod pedijatrijskih pacijenata,
kao što stoji u preporukama pedijatrijskog liječenja (vidjeti dio 4.4).
Djeca i adolescenti bi trebalo da budu na standardnoj dijeti za
smanjenje holesterola prije početka terapije rosuvastatinom; pri čemu
dijetu treba nastaviti tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustva sa dozama različitim od 20 mg u ovoj populaciji su ograničena.

Film tablete od 30 mg i 40 mg nisu pogodne za upotrebu kod pedijatrijske
populacije.

Djeca mlađa od 6 godina

Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 6 godina nije
ispitivana. Zato se primjena lijeka Roswera ne preporučuje kod djece
mlađe od 6 godina.

Primjena kod starijih pacijenata

Preporučena početna doza za pacijente koji su stariji od 70 godina je 5
mg (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na
godine.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Doze nije potrebno prilagođavati pacijentima sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega. Preporučena početna doza za pacijente sa umjerenim
oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) je 5 mg. Doze
od 30 mg i 40 mg kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega su
kontraindikovane. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, primjena
lijeka Roswera je kontraindikovana bez obzira na veličinu doze (vidjeti
djelove 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa ocjenom 7 prema Child-Pugh-ovoj ljestvici, sistemska
izloženost rosuvastatinu nije bila povećana. Kod pacijenata sa ocjenom 8
ili 9 prema Child-Pugh-ovoj ljestvici, sistemska izloženost je bila
povećana (vidjeti dio 5.2). Zbog toga je kod ovih pacijenata potrebno
uraditi procjenu renalne funkcije (vidjeti dio 4.4). Nema iskustava u
liječenju pacijenta sa ocjenom iznad 9 prema Child-Pugh-ovoj ljestvici.
Lijek Roswera kontraindikovan je kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem
jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Sistemska izloženost je bila veća kod azijskih naroda (vidjeti djelove
4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza za pacijente azijskog
porijekla je 5 mg. Doze od 30 mg i 40 mg su za njih kontraindikovane.

Genetski polimorfizam

Pojedini tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane
raspoloživosti rosuvastatina (vidjeti dio 5.2). Za pacijente za koje se
zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se niža
dnevna doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije

Preporučena početna doza za pacijente sa predispozicijskim faktorima za
miopatiju je 5 mg (vidjeti dio 4.4).

Doze od 30 mg i 40 mg su kod nekih od tih pacijenata kontraindikovane
(vidjeti dio 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) je povećan kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno sa nekim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi, što nastaje kao
posljedica interakcija sa ovim transportnim proteinima (npr. ciklosporin
i neki inhibitori proteaza, uključujući kombinaciju ritonavira sa
atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i
4.5). Kad god je moguće, alternativne ljekove treba uzeti u obzir i, ako
je potrebno, razmotriti privremen prekid terapije rosuvastatinom. U
situacijama gdje je istovremena primjena ovih ljekova sa rosuvastatinom
neophodna, potrebno je pažljivo razmotriti odnos korist/rizik
istovremene terapije, kao i prilagoditi dozu rosuvastatina (vidjeti dio
4.5).

4.3 Kontraindikacije

Lijek Roswera je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neku
 pomoćnu supstancu lijeka,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, takođe i kod onih sa
 nerazjašnjenim upornim povećanjem transaminaza u serumu ili povećanjem
 vrijednosti transaminaza u serumu iznad trostruke gornje granice
 normalnih vrijednosti,

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manje
 od 30 ml/min),

- kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju
 sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5),

- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

- tokom trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
 koriste odgovarajuću kontracepciju.

Primjena doze od 40 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa
predispozicijskim faktorima za miopatiju odnosno rabdomiolizu. Ti
faktori su:

- umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina manje od 60 ml/min),

- hipotiroidizam,

- postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj
 anamnezi,

- ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora
 HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
 plazmi,

- pripadnost azijskim narodima,

- istovremena primjena fibrata.

(Vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana ″dipstick″ metodom, pretežno tubularnog
porijekla, primijećena je kod pacijenata koji su uzimali veće doze
rosuvastatina, naročito 40 mg; kod većine pacijenata bila je prolazna
ili periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa
renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procjenu
bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju doze
od 30 mg ili 40 mg.

Efekti na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija, i
rijetko rabdomioliza kod pacijenata kod kojih je rosuvastatin
primjenjivan u svim dozama, naročito kod primjene doza >20 mg.
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni
ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.
Farmakodinamička interakcija se ne može isključiti, te treba biti
oprezan pri istovremenoj primjeni ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u postmarketinškom
periodu je stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primjenom
rosuvastatina, veća pri dozi od 40 mg.

Određivanje kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK-creatin kinase) se ne
preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog
drugog faktora koji može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako
su vrijednosti CK značajno povišene na početku (više od petostruke
gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj parametar treba ponoviti za
5 do 7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su
vrijednosti CK više od petostruke gornje granice normalnih vrijednosti,
terapiju ne treba započinjati.

Prije liječenja

Lijek Roswera, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba veoma
oprezno primjenjivati kod pacijenata sa predispozicijskim faktorima za
miopatiju odnosno rabdomiolizu. Ti faktori su:

- oslabljena funkcije bubrega,

- hipotireoidizam,

- nasljedne mišićne bolesti u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,

- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni drugih inhibitora
 HMG-CoA reduktaze ili fibrata;

- zloupotreba alkohola,

- starost preko 70 godina,

- stanja kod kojih se može povećati vrijednost rosuvastatina u plazmi
 (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

- istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (više od petostruke gornje granice
normalnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Za vrijeme liječenja

Pacijente treba savjetovati da u slučaju pojave neobjašnjivih bolova,
slabosti ili grčeva u mišićima, naročito ako je to povezano i sa opštim
lošim osjećanjem ili povišenom tjelesnom temperaturom, odmah obavijeste
svog ljekara. Kod ovih pacijenata treba izmjeriti CK i prekinuti
terapiju ako su vrijednosti CK izrazito povećane (na više od petostruke
gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi
neprijatni i uzrokuju svakodnevne teškoće (čak i ako su vrijednosti CK
jednaka petostrukoj gornjoj granici normalnih vrijednosti ili manja).
Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK se vrate na normalnu vrijednost,
potrebno je razmotriti ponovno uvođenje lijeka Roswera ili alternativnog
inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjim dozama, uz pažljivo praćenje.
Rutinsko praćenje vrijednosti CK kod pacijenata bez simptoma nije
neophodno. Bilo je vrlo rijetkih izvještaja imuno posredovane
nekrotizirajuće miopatije (IMNM) u toku ili nakon primjene statina,
uključujući rosuvastatin. IMNM se klinički karakteriše proksimalnom
mišićnom slabošću i povišenim serumskim kreatin kinazama, koje se
manifestuju i nakon prekida terapije statinima.

Miastenija gravis

Prijavljeno je u nekoliko slučajeva da statini indukuju de novo ili
pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju
(vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Roswera treba prekinuti u slučaju
pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti
ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod manjeg broja pacijenata koji su se istovremeno primali
rosuvastatinom uporedo sa drugom terapijom. Ipak, primijećena je
povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su uzimali
druge inhibitore HMG-CoA reduktaze istovremeno sa fibratima (npr.
gemfibrozilom), ciklosporinom, nikotinskom kiselinom, azolnim
antimikoticima, inhibitorima proteaze ili makrolidnim antibioticima.
Gemfibrozil povećava rizik od miopatije ako se primjenjuje istovremeno
sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se kombinacija lijeka
Roswera i gemfibrozila ne preporučuje. Potrebno je pažljivo procijeniti
korist od daljih promjena nivoa lipida zbog istovremenog uzimanja lijeka
Roswera i fibrata ili niacina, u odnosu na moguće rizike njihove
primjene. Istovremeno uzimanje doze od 30 mg ili 40 mg i fibrata je
kontraindikovano (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin ne smije da se primjenjuje istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline, ili u roku od 7 dana od dana prekida
terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gdje se upotreba
sistemske fusidinske kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima
treba prekinuti tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom.
Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim
ishodom) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u
kombinaciji (vidjeti dio 4.5). Pacijentima treba savjetovati da potraže
savjet ljekara ukoliko imaju bilo kakve simptome slabosti mišića, bola
ili osjetljivosti. Liječenje statinima se može ponovo uvesti sedam dana
nakon posljednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kad
je potrebna produžena primjena sistemske fusidinske kiseline, npr. za
liječenje teških infekcija, istovremenu primjenu rosuvastatina i
fusidinske kiseline treba razmotriti samo od slučaja do slučaja, a pod
strogim medicinskim nadzorom.

Lijek Roswera ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ozbiljnim akutnim
oboljenjem koje ukazuje na miopatiju ili kod pacijenata koji imaju
predispozicije za razvoj insuficijencije bubrega kao posljedicu
rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veća operacija, ozljeda, teški
metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolisani
napadi).

Uticaj na jetru

Lijek Roswera treba, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, oprezno
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju velike količine alkohola
i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Preporučena je provjera funkcije jetre prije liječenja i nakon tri
mjeseca liječenja. Ako je nivo transaminaza u serumu veći od trostruke
najveće granice normalnih vrijednosti, treba prekinuti terapiju lijekom
Roswera ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih ozbiljnih hepatičkih
događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od
povišenih vrijednostima transaminaza u jetri) je veće pri dozi od 40 mg.

Kod pacijenta sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je posljedica
hipotireoidizma ili nefrotskog sindroma, prije početka liječenja lijekom
Roswera treba liječiti primarnu bolest.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju da je izloženost Azijata veća nego kod
bijelaca (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska raspoloživost rosuvastatina je primijećena kod osoba
koje primaju rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima
proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Potrebno je razmotriti korist od
snižavanja nivoa lipida pomoću rosuvastatina kod pacijenata sa HIV
infekcijom koji su na terapiji inhibitorima proteaza i mogućnost
povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi pri započinjanju
doziranja i titriranju doze rosuvastatina kod pacijenata liječenih
inhibitorima proteaze. Istovremena primjena sa određenim inhibitorima
proteaze se ne preporučuje, osim u slučaju kada je doza rosuvastatina
prilagođena (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Tokom primjene nekih statina, prijavljeni su izuzetno rijetki slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, naročito tokom dugotrajne terapije
(vidjeti dio 4.8). Mogu se pojaviti dispneja, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena
tjelesna temperatura). Ako sumnjamo da se kod pacijenta razvila
intersticijska bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa ljekova utiču na
povećanje nivoa glukoze kod nekih pacijenata. Zboga toga je neophodno da
se sprovede odgovarajuća zaštita od nastanka dijabetesa kod pacijenata
kod kojih dolazi do hiperglikemije primjenom statina. Kod ovih
pacijenata ne bi trebalo obustaviti primjenu statina, jer smanjenje
vaskularnog rizika nadmašuje rizik od nastanka dijabetesa. Kod
pacijenata koji imaju faktore rizika (natašte vrijednosti glukoze u krvi
5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², povišen nivo triglicerida, hipertenzija)
treba pratiti kliničke i biohemijske parametre prema nacionalnim
smjernicama.

U studiji JUPITER, ukupna prijavljena učestalost dijabetesa bila je 2,8%
u grupi koja je primala rosuvastatin, i 2,3% u grupi koja je primala
placebo, a koji su imali vrijednosti glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (tjelesne visine), tjelesne mase, ITM (indeksa
tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanerovoj
ljestvici kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od 10 do 17 godina
koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dvije godine. Nakon
dvije godine terapije u studiji nije primijećen uticaj na rast, tjelesnu
masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti dio 5.1). Iskustvo iz kliničkih
studija kod djece i adolescenata je ograničeno i dugotrajni efekti
rosuvastatina nisu poznati.

U kliničkoj studiji kod djece i adolescenata koji su primali
rosuvastatin 52 nedjelje, primijećeno je povećanje vrijednosti CK za
više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti, i simptomi u
mišićima nakon vježbanja ili intenzivnije fizičke aktivnosti u poređenju
sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih (vidjeti dio 4.8).

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Ozbiljne neželjene reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS) i reakciju na lijek praćenu eozinofilijom i sistemskim
simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, prijavljene su
kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente
treba savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija, i
pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te
reakcije, liječenje Roswerom treba odmah prekinuti i razmotriti
liječenje drugim lijekom.

Ako je prilikom primjene Roswere pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput
SJS-a ili DRESS-a, liječenje Roswerom kod ovih pacijenata ne smije se ni
u jednom trenutku ponovno započeti.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Roswera sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze/galaktoze ne smiju primjenjivati ovaj lijek.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Uticaj istovremeno korišćenih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i
transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni
transportni protein BCRP. Istovremena primjena rosuvastatina sa
ljekovima koji su inhibitori ovih transportnih proteina može da dovede
do povećane koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od
miopatije (vidjeti djelove 4.2 , 4.4 i 4.5, Tabela 1).

Ciklosporin

Kod istovremene primjene rosuvastatina i ciklosporina, vrijednost PIK
rosuvastatina bila je prosječno sedam puta veća nego kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Rosuvastatin je kontraindikovan kod
pacijenata koji se istovremeno liječe ciklosporinom (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena nije promijenila koncentraciju ciklosporina u
plazmi.

Inhibitori proteaze

Iako je tačan mehanizam interakcija nepoznat, istovremena primjena
inhibitora proteaze i rosuvastatina može jako povećati raspoloživost
rosuvastatina (vidjeti Tabelu 1). U ispitivanju farmakokinetike na
zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg
ritonavira), dovela je u stanju ravnoteže do približno trostrukog
povećanja PIK, odnosno do sedmostrukog povećanja Cmax vrijednosti
rosuvastatina. Zbog toga se istovremena primjena rosuvastatina u
kombinaciji sa nekim inhibitorima proteaze može uzeti u obzir samo
poslije pažljivog razmatranja podešavanja doze lijeka Roswera na osnovu
očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2,
4.4, i 4.5, Tabela 1).

Gemfibrozil i drugi ljekovi koji snižavaju koncentraciju lipida

Kod istovremenog uzimanja rosuvastatina i gemfibrozila za dva puta su se
povećale C_(max) i PIK rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Iako podaci o međusobnom djelovanju ukazuju da ne treba očekivati
značajnije farmakokinetske interakcije sa fenofibratom, moguće su
farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i
doze niacina (nikotinske kiseline) koje snižavaju nivo lipida (1 g na
dan ili više), kod istovremenog uzimanja sa inhibitorima HMG-CoA
reduktaze povećavaju vjerovatnoću pojave miopatije, što je vjerovatno
posljedica toga da uzrokuju miopatiju i kod samostalnog uzimanja. Doza
od 40 mg je kontraindikovana za istovremeno davanje sa fibratom (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Ti pacijenti se moraju početi liječiti dozom od 5
mg.

Ezetimib

Kod istovremenog uzimanja 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba došlo je
do povećanja PIK rosuvastatina 1,2 puta (vidjeti Tabelu 1). Neželjena
dejstva zbog farmakodinamske interakcije između lijeka Roswera i
ezetimiba nije moguće isključiti (vidjeti dio 4.4).

Antacid

Kod istovremenog davanja rosuvastatina i suspenzije antacida koja je
sadržala aluminijum i magnezijum hidroksid, koncentracija rosuvastatina
u plazmi smanjila se za približno 50 %. Ovaj efekat je bio manje izrazit
ako su antacid davali dva sata nakon uzimanja rosuvastatina. Klinički
značaj te interakcije do sada nije ispitan.

Eritromicin

Kod istovremenog uzimanja rosuvastatina i eritromicina, za 20 % se
smanjila PIK₀₋₄ rosuvastatina i za 30 % njegova C_(max). Interakcija
može biti posljedica povećanog motiliteta crijeva kojeg uzrokuje
eritromicin.

Enzimi citohroma P450

Rezultati studija in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije niti
inhibitor niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga je slabi
supstrat za te izoenzime.

Prema tome, ne očekuju se interakcije koje mogu biti posljedica
metabolizma posredovanog citohromom P450. Nema klinički važnih
interakcija između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i
CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju prilagođavanje doziranja rosuvastatina
(vidjeti Tabelu 1):

Kada je potrebno da se rosuvastatin koristi istovremeno sa drugim
ljekovima za koje se zna da povećavaju njegovu raspoloživost, potrebno
je prilagoditi dozu rosuvastatina. Rosuvastatin treba primijeniti u dozi
od 5 mg jednom dnevno, ukoliko očekivano povećanje raspoloživosti (PIK)
nije veće od 2 puta ili više. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina treba
da je podešena tako da očekivana raspoloživost rosuvastatina ne
premašuje nivo kada se lijek primijeni u dozi od 40mg/dan bez
interakcija sa drugim ljekovima, na primjer 20 mg rosuvastatina sa
gemfibrozilom (1,9 puta veće) i 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavirom/atazanavirom / (3,1 puta veće).

Ukoliko ljekovi uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje
od 2 puta, nije potrebno snižavanje početne doze, ali je potreban oprez
u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem
bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan
mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena primjena
tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije,
povišenog nivoa vrijednosti kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Uticaj istovremene primjene ljekova na raspoloživost rosuvastatina (PIK; u |
| cilju smanjenja veličine rizika) iz objavljenih kliničkih ispitivanja |
+=======================================+=========================+=========================+
| Dvostruko ili više od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | rosuvastatina | raspoloživosti |
| | | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | 10 mg, jedna doza | 7.4 - puta ↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| voksilaprevir (100 mg) jednom dnevno | | |
| 15 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg dva puta dnevno, do | 10 mg jednom dnevno, 10 | 7,1 - puta ↑ |
| 200 mg dva puta dnevno, 6 mjeseci | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamid 600 mg BID, 5 dana | 5 mg, jedna doza | 5.2 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, jednom dnevno, 14 | 5 mg u jednoj dozi | 3.8 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg u jednoj dozi | 3,1 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 8 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg jednom dnevno | 10 mg u jednoj dozi | 2.7 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ | 5 mg u jednoj dozi | 2.6 - puta↑ |
| Ritonavir 100 mg jednom | | |
| dnevno/dasabuvir 400 mg dva puta | | |
| dnevno, 14 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg | 10 mg u jednoj dozi | 2.3 - puta ↑ |
| jednom dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg jednom dnevno, 7 | 2.2 - puta↑ |
| mg jednom dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dva | 20 mg jednom dnevno, 7 | 2,1 - puta ↑ |
| puta dnevno, 17 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg, zatim 75 mg na 24 | 20 mg u jednoj dozi | 2 - puta |
| sata | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Manje od dvostruko povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | rosuvastatina | raspoloživosti |
| | | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 | 80 mg u jednoj dozi | 1,9 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg jednom dnevno, 5 | 10 mg u jednoj dozi | 1,6 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva | 10 mg jednom dnevno, 7 | 1,5 - puta ↑ |
| puta dnevno, 7 dana | dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg | 10 mg u jednoj dozi | 1,4 - puta ↑ |
| dva puta dnevno, 11 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg dva puta dnevno | Nema podataka | 1,4 - puta ↑ |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 5 | 10 mg u jednoj dozi | **1,4 - puta ↑ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg jednom dnevno, 14 dana | 10 mg, jednom dnevno, | **1,2- puta ↑ |
| | 14 dana | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sniženje izloženosti rosuvastatinu (AUC) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni režim lijeka sa kojim | Dozni režim | Promjene u |
| rosuvastatin stupa u interakciju | rosuvastatina | raspoloživosti |
| | | rosuvastatina (PIK*) |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg četiri puta | 80 mg u jednoj dozi | 20% ↓ |
| dnevno, 7 dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg tri puta dnevno, 14 | 20 mg u jednoj dozi | 47% ↓ |
| dana | | |
+---------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci prikazani kao x-puta promjena, predstavljaju jednostavan odnos istovremene |
| primjene i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena predstavljaju % |
| razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. |
| |
| Povećanje je označeno “↑”, smanjenje “↓”. |
| |
| ** Sprovedeno je nekoliko studija interakcija sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajnije odnose. |
| |
| AUC = površina ispod krive (area under curve) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+

Sljedeći ljekovi/kombinacije nemaju klinički značajan uticaj na
izloženost rosuvastatinu (AUC) u toku istovremene primjene: Aleglitazar
0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11
dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200
mg BID, 7 dana, Rifampin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5
dana.

Efekti rosuvastatina na istovremeno korišćene ljekove

Antagonisti vitamina K

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije
ili postepeno povećanje doze rosuvastatina kod pacijenata kod kojih se
istovremeno primjenjuju antagonisti vitamina K (npr. varfarin ili neki
drugi kumarinski antikoagulansi) može dovesti do povećanja vrijednosti
INR (International Normalised Ratio). Vrijednost INR se može smanjiti
ako prekinemo terapiju lijekom Roswera ili ako se smanji njegova doza. U
takvim situacijama preporučuje se praćenje vrijednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST)

Kod istovremene primjene rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dolazi do
povećanja PIK vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 % odnosno
34 %. Ovo povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir kod
određivanja doze oralnih kontraceptiva.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o pacijentima kod kojih su
istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST; stoga se sličan efekat ne
može isključiti. Ipak, ova kombinacija je u velikoj mjeri korišćena kod
žena u kliničkim studijama i dobro su je podnosile.

Ostali ljekovi

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcija, ne
očekuje se klinički značajna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina

Ispitivanja interakcija rosuvastatina i fusidinske kiseline nisu
sprovedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti
povećan istovremenom primjenom sistemske fusidinske kiseline sa
statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamska i/ili
farmakokinetska) još je nepoznat. Prijavljeni su izvještaji o
rabdomiolizi (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji
su primali ovu kombinaciju. Ako je liječenje sistemskom fusidinskom
kiselinom neophodno, primjenu rosuvastatina treba prekinuti tokom
trajanja primjene fusidinske kiseline. Takođe vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo u populaciji odraslih. Obim
interakcija kod pedijatrijske populacije je nepoznat.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Roswera je kontraindikovan za vrijeme trudnoće i dojenja.

Trudnoća

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće
kontraceptivne mjere.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju
ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako
pacijentkinja tokom primjene ovog lijekom zatrudni, terapiju odmah mora
prekinuti.

Dojenje

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu njegovih
farmakodinamskih svojstava nije vjerovatno da rosuvastatin utiče na ovu
sposobnost. Za vrijeme terapije treba uzeti u obzir da se tokom vožnje
motornih vozila ili rada sa mašinama može pojaviti vrtoglavica.

8. Neželjena dejstva

Neželjene reakcije koje se javljaju tokom upotrebe rosuvastatina većinom
su blage i prolazne. U kontrolisanim kliničkim studijama, zbog
neželjenih reakcija, liječenje je prekinulo manje od 4 % pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i značajnog postmarketinškog
iskustva, u sljedećoj tabeli prikazan je profil neželjenih dejstava
rosuvastatina. Neželjena dejstva dolje navedena su klasifikovana prema
učestalosti i organskim sistemima.

Neželjene reakcije koje se mogu javiti tokom primjene lijeka Roswera
prema učestalosti su klasifikovane u sljedeće grupe:

- Veoma česte (≥ 1/10),

- Česte (≥ 1/100 i < 1/10),

- Povremene (≥ 1/1000 i < 1/100),

- Rijetke (≥ 1/10000 i < 1/1000),

- Veoma rijetke (< 1/10000),

- Nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjena dejstva na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva

+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Sistem organa | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
+====================+================+================+==================+=================+====================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnih organa | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Imunološki | | | Reakcije | | |
| poremećaji | | | preosjetljivosti | | |
| | | | uključujući i | | |
| | | | angioneurotski | | |
| | | | edem | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Endokrinološki | Diabetes | | | | |
| poremećaji | mellitus¹ | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | | | Depresija |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | | Polineuropatija | Periferna |
| sistema | | | | | neuropatija |
| | Vrtoglavica | | | Gubitak | |
| | | | | pamćenja | Poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | nesanicu i noćne |
| | | | | | more) |
| | | | | | |
| | | | | | Miastenia gravis |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | | | Okularna miastenia |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | Dispneja |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | | Pankreatitis | | Dijareja |
| poremećaji | | | | | |
| | Nauzeja | | | | |
| | | | | | |
| | Bol u abdomenu | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica | |
| poremećaji | | | vrijednosti | | |
| | | | transaminaza | Hepatitis | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus | | | Stevens-Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom, |
| | | Osip | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | Urtikarija | | | praćena |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS) |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | | Miopatija | Artralgija | Poremećaji tetiva, |
| mišićno-skeletnog | | | (uključujući | | ponekad |
| i vezivnog tkiva | | | miozitis) | | komplikovani |
| | | | | | rupturom |
| | | | Rabdomioliza | | |
| | | | | | Imunološki |
| | | | Sindrom nalik | | posredovana |
| | | | lupusu | | nekrotizirajuća |
| | | | | | miopatija |
| | | | Ruptura mišića | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Ginekomastija | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i grudi | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | | | | Edem |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+--------------------+
| ¹Učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrijednosti šećera u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / l |
| BMI > 30 kg/m2, povišene vrijednosti triglicerida, istorija hipertenzije). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek je zavisna od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin primijećena je proteinurija, detektovana „dipstick“
metodom, pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u
urinu od „nema“ ili „u tragovima“ do ++ ili više, primijećene su kod <1
% pacijenata za vrijeme terapije dozom od 10 mg i 20 mg, i kod približno
3 % pacijenata koji su uzimali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti
od „nema“ ili „u tragovima“ do „+“primijećen je pri dozi od 20 mg. U
većini slučajeva proteinurija se smanjuje ili nestaje tokom nastavka
terapije. Podaci iz kliničkih ispitivanja i postmarkentiškog iskustava
ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog
oboljenja bubrega.

Hematurija je bila primijećena kod pacijenata liječenih rosuvastatinom,
međutim podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava
rijetka.

Uticaj na skeletno-mišićni sistem: Uticaj na skeletne mišiće, npr. kod
mijalgije, miopatije (uključujući miozitis) i rijetko rabdomioliza sa
akutnom insuficijencijom bubrega ili bez nje, prijavljeni su kod
pacijenata pri primjeni svih doza rosuvastatina, a naročito kod doza >
20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, primijećen je kod
pacijenata koji primaju rosuvastatin;ali je u većini slučajeva ta pojava
bila blaga, bez simptoma i prolazna. Ukoliko su vrijednosti CK povišene
u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti),
liječenje treba prekinuti (pogledajte dio 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze,
porast transaminaza u zaviznosti od doze, primijećen je kod malog broja
pacijenata koji su uzimali rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta
pojava bila blaga, bez simptoma i prolazna.

Za vrijeme primjene pojedinih statina prijavljivani su sljedeći
neželjeni dogadjaji :

- seksualna disfunkcija;

- rijetki slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito tokom
 dugotrajnog liječenja (pogledajte dio 4.4)

Stope prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih poremećaja bubrežne
funkcije i ozbiljnih poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom
pokazuju putem povišenih vrijednosti transaminaza jetre) su veći pri
dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U 52-nedjeljnom kliničkom ispitivanju
primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze 10 puta iznad
gornje granice normalnih vrijednosti i simptomi u mišićima nakon
vježbanja ili povećane fizičke aktivnosti, kod djece i adolescenata
javljaju češće nego kod odraslih (pogledajte poglavlje 4.4). U drugim
aspektima, bezbjedonosni profil rosuvastatina kod djece i adolescenata
je sličan kao kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9 Predoziranje

Specifičnog liječenja u slučaju predoziranja nema. Nakon uzimanja
prevelike doze, pacijenta treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti odgovarajuće suportivne mjere. Potrebno je pratiti funkcije jetre
i vrijednost CK. Malo je vjerovatno da hemodijaliza može da koristi.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA07.

Mehanizam djelovanja

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
enzima koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat,
koji je prekurzor holesterola. Primarno mjesto djelovanja rosuvastatina
je jetra, ciljni organ za sniženje nivoa holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičkih LDL receptora na
površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira
hepatičku sintezu VLDL, i na taj način smanjuje ukupni broj VLDL i LDL
čestica.

Farmakodinamski efekti

Rosuvastatin snižava povišeni nivo LDL-holesterola, ukupnog holesterola
i triglicerida i povećava nivo HDL-holesterola. Takođe snižava
vrijednosti apolipoproteina B, non- HDL holesterola,
VLDL-holesterola,VLDL triglicerida, i povećava nivo apolipoproteina A-I
(vidjeti Tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje sljedeće odnose: holesterol
LDL/HDL, ukupni holesterol/ HDL-holesterol, non-HDLholesterol/HDL
holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3: Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)

 ---------------------------------------------------------------------------
 Doza (mg) N LDL-C Ukupni-C HDL-C TG ne-HDL-C ApoB ApoA-I
 --------- ---- ------- ---------- ------- ----- ----------- ------ --------
 Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
 ---------------------------------------------------------------------------

Terapeutski efekat je postignut tokom prve nedjelje nakon početka
liječenja, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto nakon dvije
nedjelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon četiri nedjelje i
nakon toga se više ne mijenja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rosuvastatin je efikasan u liječenju odraslih sa hiperholesterolemijom,
sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, bez obzira na rasu, pol ili
uzrast, i kod posebnih grupa pacijenata kao što su na primjer
dijabetičari, ili kod pacijenata sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu kliničkog ispitivanja faze III,
pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti
definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998.) u
liječenju kod većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb
(sa srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4,8 mmol/l); 80 %
pacijenta koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne
vrijednosti LDL–holesterol (< 3 mmol/l).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze od 20 mg do 80 mg rosuvastatina. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.

Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg na dan (12 nedjelja terapije),
vrijednost LDL-holesterola je smanjena za 53 %. Ciljnu vrijednost
LDL-holesterola (< 3 mmol/l), kako je određuju smjernice EAS, dostiglo
je 33 % pacijenata.

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na terapiju
dozama od 20 mg do 40 mg. Vrijednost LDL-holesterola se u cijeloj
populaciji prosječno redukovala za 22 %.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, rosuvastatin je
tokom kombinovanog liječenja fenofibratom dodatno doprinio efikasnom
sniženju vrijednosti triglicerida, a u kombinaciji sa niacinom povišenju
vrijednosti HDL-holesterola (vidjeti dio 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenata između 45 i 70 godina, sa niskim
rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingam rizik<10%
za 10 godina), sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l
(154,5 mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na
osnovu debljine karotidne intima medije (CIMT)) su randomizovani u grupu
koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno ili placebo grupu,
tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije
maksimalne CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u
odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval povjerenja
-0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na početne vrijednosti je
bila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije značajna)) pri primjeni
rosuvastatina, u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12%
godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije dokazana direktna povezanost
između smanjenja vrijednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave
kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima
nizak rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu
populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje
samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok
kardiovaskularni rizik (vidjeti dio 4.2).

U studiji „Opravdanost upotrebe statina u primarnoj prevenciji:
Intervencijska studija procjene rosuvastatina“ (JUPITER), vršena je
procjena uticaja rosuvastatina na pojavu većih kardiovaskularnih
događaja kod 17.802 muškaraca (50 godina ili više) i žena (60 godina ili
više).

Ispitanici su randomizirani u grupu koja je primala placebo (n=8901) ili
u grupu koja je primala 20 mg rosuvastatina jednom dnevno (n=8901) i
praćeni su prosječno 2 godine. Koncentracija LDL-holesterola u grupi
koja je primala rosuvastatin se smanjila za 45 % (p<0,001) u poređenju
sa grupom koja je primala placebo.

U post hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom, sa početnom
procjenom rizika prema Framingamskoj ljestvici više od 20 % (1.558
ispitanika), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda
kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p = 0,028)
pri primjeni rosuvastatina u poređenju s placebom. Smanjenje apsolutnog
rizika izraženo kao stopa događaja na 1000 pacijenata bilo je 8,8.
Ukupni mortalitet se u toj grupi sa velikim rizikom nije promijenio (p =
0,193). U post hoc analizi podgrupe ispitanika sa visokim rizikom
(ukupno 9302 ispitanika) sa polaznom ocjenom rizika SCORE 5 % ili više
(zbog uključivanja ispitanika starijih od 65 godina) nije došlo do
statistički značajnog smanjivanja kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p = 0,0003) pri primjeni
rosuvastatina u poređenju s placebom. Redukcija apsolutnog rizika
izražena kao stopa događaja na 1000 pacijenata bila je 5,1. Ukupni
mortalitet u ovoj grupi sa visokim rizikom nije se promijenio (p =
0,076).

U studiji JUPITER, 6,6 % ispitanika koji su primali rosuvastatin i 6,2 %
onih koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih
dejstava. Najčešća neželjena dejstva koja su uzrokovala prekid liječenja
bila su: mijalgija (0,3 % rosuvastatin, 0,2 % placebo), bolovi u
abdomenu (0,03 % rosuvastatin, 0,02 % placebo) i osip (0,02 %
rosuvastatin, 0,03 % placebo). Najčešća neželjena dejstva čija je stopa
veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bila: infekcije urinarnog
trakta (8,7 % rosuvastatin, 8,6 % placebo), nazofaringitis (7,6 %
rosuvastatin, 7,2 % placebo), bolovi u leđima (7,6 % rosuvastatin, 6,9 %
placebo) i mijalgija (7,6 % rosuvastatin, 6,6 % placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n = 176, 97 dječaka i 79
djevojčica) praćenoj 40-nedjeljnom otvorenom fazom sa titriranjem doze
rosuvastatina (n = 173, 96 dječaka i 77 djevojčica), pacijenti uzrasta
od 10 do 17 godina (sa stepenom od II do V prema Taneru, djevojčice kod
kojih je prošlo najmanje 1 godina od prve menstruacije) sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom primali su 5, 10 ili 20
mg rosuvastatina ili placeba dnevno 12 nedjelja, a zatim su svi primali
rosuvastatin svaki dan 40 nedjelja. Kod uključivanja u studiju,
približno 30 % pacijenata bilo je uzrasta od 10 do 13 godina, a
raspodjela po stepenima prema Taneru bila je: 17 % II stepena, približno
18 % III, približno 40 % IV i približno 25 % V.

Nivo LDL-holesterola se kod pacijenata koji su primali 5 mg
rosuvastatina snizio za 38,3 %, sa 10 mg za 44,6 %, i sa 20 mg za 50,0
%, u poređenju sa 0,7 % kod pacijenata koji su primali placebo.

Na kraju 40-nedjeljnog otvorenog titriranja doze do postizanja ciljne
vrijednosti do maksimalnih 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenta
(40,5 %) postiglo je ciljne vrijednosti LDL- holesterola manje od 2,8
mmol/l.

Nakon 52 nedjelje terapije, u studiji nije primijećen uticaj na rast,
tjelesnu masu, ITM ili polnu zrelost (vidjeti dio 4.4). Ovo ispitivanje
(n = 176) nije bilo adekvatno za poređenje rijetkih neželjenih dejstava
lijeka.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji
titracije do ciljnih vrijednosti, u kojoj je učestvovalo 198 djece sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17
godina (88 dječaka i 110 djevojčica Taner stadijuma < II-V). Početna
doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod
pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10
do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednje procentno smanjenje
LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost, računato metodom
najmanjih kvadrata, bilo je -43% (početna vrijednost: 236 mg/dl, 24.
mjesec: 133 mg/dl). Za svaku uzrastnu grupu, srednje procentno smanjenje
LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost bilo je: -43% u uzrastnoj
grupi 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124
mg/dl), -45% u uzrastsnoj grupi 10 do <14 godina (početna vrijednost:
234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl) i -35% u uzrastnoj grupi 14 do <18
godina (početna vrijednost: 241mg/dl, 24. mjesec: 153 mg/dl).

Primjenom rosuvastatina u dozi od 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i
statistički značajna promjena u odnosu na početnu vrijednost za sljedeće
sekundarne lipidne i lipoproteinske promjenljive: HDL-holesterol, ukupni
holesterol, ne-HDL-holesterol, LDL-holesterol/HDL-holesterol, ukupni
holesterol/HDL-holesterol, trigliceridi/HDL-holesterol,
ne-HDL-holesterol/HDL-holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih
promjena bila je u smjeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se
tokom 2 godine.

Nakon 24 mjeseca liječenja nije uočen uticaj na rast, tjelesnu masu, BMI
ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u dvostruko slijepoj, randomizovanoj,
multicentričnoj, placebo kontrolisanoj ukrštenoj studiji (engl.
cross-over) u dozi od 20 mg jedanput dnevno u poređenju sa placebom, kod
14 djece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu
uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje, tokom koje su pacijenti
liječeni rosuvastatinom u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala
od 6-nedjeljnog perioda liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojem
je prethodio ili nakon kojeg je slijedio 6-nedjeljni period liječenja
placebom, zatim fazu održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su
svi pacijenti liječeni rosuvastatinom u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su
pri uključivanju u ispitivanje bili liječeni ezetimibom ili bili na
aferezi, nastavili su to liječenje tokom cijelog ispitivanja.

Statistički značajna (p=0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3%,
85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) uočena je nakon 6 nedjelja liječenja
rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u poređenju sa placebom. Uočene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1%, p=0,003),
ne-HDL holesterola (22,9%, p=0,003), i ApoB-a (17,1%, p=0,024). Takođe
su uočene redukcije triglicerida, LDL holesterola/HDL holesterola,
ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola,
te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20
mg, u poređenju sa placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja
liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
nedjelja liječenja placebom, održana je i tokom 12 nedjelja
kontinuiranog liječenja. Kod jednog pacijenta došlo je do dodatnog
smanjenja vrijednost LDL holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%)
i ne-HDL holesterola (7,4%) nakon 6 nedjelja liječenja sa 40 mg
rosuvastatina nakon povećanja doze.

U otvorenoj produženoj fazi liječenja sa 20 mg rosuvastatina do 90
nedjelja kod 9 od tih pacijenata se smanjenje LDL holesterola održalo u
rasponu od -12,1% do -21,3%.

Kod 7 pacijenata dječjeg i adolescentskog uzrasta prikladnog za procjenu
(uzrast od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, koji su učestvovali u otvorenom ispitivanju po
ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL holesterola
(21,0%), ukupnog holesterola (19,2%) i ne-HDL holesterola (21,0%) nakon
6 nedjelja liječenja rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u odnosu na početnu
vrijednost, bio je konzistentan sa onim uočenim u gore spomenutom
ispitivanju kod djece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rosuvastatin u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju homozigotne porodične
hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mješovite) dislipidemije i u
prevenciji kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 4.2 za primjenu u
pedijatriji).

5.2 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Maksimalna koncentracija rosuvastatina u plazmi se postiže približno pet
sati nakon oralne primjene. Apsolutna biološka raspoloživost je oko 20
%.

Distribucija

Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima u jetri, koja je primarno
mjesto sinteze i klirensa LDL-holesterola. Volumen distribucije
rosuvastatina je približno 134 l. Na proteine plazme se veže približno
90 %, uglavnom za albumin.

Metabolizam

Rosuvastatin se slabo metaboliše (približno 10 %). Rezultati in vitro
studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti pokazuju da
je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam pomoću citohroma P450.
Glavni izoenzim koji učestvuje je CYP2C9, a drugi manje važni su 2C19,
3A4 i 2D6. Glavni metaboliti su N-desmetilni i laktonski metabolit.
N-desmetilni metabolit je približno 50 % manje aktivan od rosuvastatina,
a laktonski oblik je klinički neaktivan. Rosuvastatin je odgovoran za
više od 90 % aktivnosti inhibicije cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija

Fecesom (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance) se u
nepromijenjenom obliku izlučuje oko 90 % doze rosuvastatina, a ostatak
se izlučuje urinom. Približno 5 % se izlučuje urinom u nepromijenjenom
obliku. Plazmatsko poluvrijeme eliminacije je približno 19 sati.
Povećanjem doze ne produžava se poluvrijeme eliminacije. Geometrijski
srednji klirens iz plazme je oko 50 l/h (koeficijent varijacije 21,7 %).
Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, tako i kod preuzimanja
rosuvastatina u jetri učestvuje membranski transport OATP-holesterola.
Ovaj transport je važan u eliminaciji rosuvastatina iz jetre.

Linearnost

Sistemska izloženost rosuvastatina povećava se srazmjerno veličini doze.

Farmakokinetski parametri se ne mijenjaju nakon višekratnog dnevnog
doziranja.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol

Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
rosuvastatina kod odraslih. Izloženost lijeku kod djece i adolescenata
sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična ili niža
nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (vidjeti u nastavku
„Pedijatrijska populacija“).

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju da je srednja vrijednost
PIK i i C_(max) kod pripadnika azijskih naroda (Japanaca, Kineza,
Filipinaca, Vijetnamaca, Korejaca) približno dva puta veća nego kod
pripadnika bijele rase. Kod azijsko-indijske populacije dolazi do
povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max) za 1,3 puta. U populacijskoj
farmakokinetičkoj analizi nisu pokazane klinički značajne razlike u
farmakokinetičkim svojstvima između pripadnika bijele i crne rase.

Insuficijencija bubrega

U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima
oštećenja bubrežne funkcije, pokazalo se da blago do umjereno oboljenje
bubrega nije imala uticaja na plazmatske koncentracije rosuvastatina ili
njegovog N-desmetilnog metabolita. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min), plazmatska koncentracija
rosuvastatina je tri puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca, a
N-desmetilnog metabolita 9 puta veća. Koncentracija rosuvastatina u
stanju dinamičke ravnoteže bila je kod pacijenata na hemodijalizi
približno za 50 % veća nego kod zdravih dobrovoljaca.

Insuficijencija jetre

U jednoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim
stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost
rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Kod dva
pacijenta, sa Child-Pugh skorom 8 i 9, sistemska izloženost bila je
najmanje dva puta veća u odnosu na pacijente sa nižim Child-Pugh skorom.
Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam

Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin,
povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa
SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji
rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizam
SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom
izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2
c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u
kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove
tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija

Dvije farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod
pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom
hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214
pacijenata) pokazale su da je izloženost lijeku kod pedijatrijskih
pacijenata uporediva ili niža u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost
rosuvastatinu je bila predvidljiva u odnosu na primijenjenu dozu i
vrijeme, u dvogodišnjem periodu.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci na osnovu standardnih studija o bezbjednosti,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na poseban rizik
kod ljudi. Specifični testovi uticaja na hERG nisu vršeni.

Neželjena dejstva nisu uočena u kliničkim studijama, ali su se javila
kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na
sljedeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze
primijećene su histopatološke promjene na jetri (koje su vjerovatno
posljedica farmakološkog djelovanja rosuvastatina) kod miševa, pacova i,
u manjoj mjeri sa uticajem na žučnu kesu, kod pasa (ali ne i kod
majmuna). Pored toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna
i pasa pri velikim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova
praćena smanjenom veličinom i težinom i preživljavanjem mladunaca pri
dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom
od terapijske izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro:

Laktoza

Celuloza mikrokristalna

Krospovidon

Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Obloga (film) tablete:

Laktoza monohidrat

Titan dioksid (E171)

Makrogol 6000

Butilovani metakrilat kopolimer, osnovni

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok upotrebe

3 godine

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 28 film
tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) za jačinu od 15
mg i 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) za jačinu
od 30 mg i Uputstvo za lijek.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roswera, 15 mg, film tableta, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/25/523 - 5741

Roswera, 30 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/25/522 - 5742

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 02.06.2017. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 03.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine
 