Rosuhol uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Rosuhol, 10mg

Rosuhol, 20mg

film tableta

INN: rosuvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Rosuhol, film tableta, 10 mg:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma).

Rosuhol, film tableta, 20 mg:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin
kalcijuma).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Rosuhol, film tableta, 10 mg: okrugle, bikonveksne film tablete svijetlo
pink boje, prečnika 7mm; sa utisnutom oznakom “10“ sa jedne strane.

Rosuhol, film tableta, 20 mg: okrugle, bikonveksne film tablete tamno
pink boje, prečnika 9 mm, sa utisnutom oznakom “20“ sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Liječenje hiperholesterolemije

Kod odraslih, adolescenata i djece 6 godina i starije sa primarnom
hiperholesterolemijom (tipa IIa, uključujući heterozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju) ili sa mješovitom dislipidemijom (tipa IIb) kao
dopuna dijeti, u slučaju kada dijetetske i druge nefarmakološke mjere
(npr. fizička aktivnost - vežbanje, smanjenje tjelesne mase) ne daju
adekvatan odgovor.

Kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta 6 godina i starije sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak dijeti i
drugim vrstama terapije za smanjenje nivoa lipida (npr. aferaza
LDL-holesterola) ili u slučajevima kad takve terapije nijesu
primjerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih
je procijenjeno da imaju velik rizik od prvog kardiovaskularnog
događaja, kao dopuna korekciji ostalih faktora rizika (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Prije započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj
dijeti za smanjenje nivoa holesterola koju treba nastaviti i tokom
terapije. Doza se prilagođava individualno, prema cilju terapije i
odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smjernicama.

Lijek Rosuhol se može primjenjivati u bilo koje doba dana, bez obzira
na obroke.

Liječenje hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg oralno, jednom dnevno i kod
pacijenata koji ranije nijesu liječeni statinima i kod pacijenata koji
su prebačeni sa nekog drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru
početne doze treba uzeti u obzir nivo holesterola kod pacijenta i buduće
kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija
(vidjeti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sljedećoj
višoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). S
obzirom na povećanu stopu prijavljivanja neželjenih reakcija pri dozi od
40 mg u odnosu na niže doze (vidjeti dio 4.8), konačnu titraciju doze do
maksimalnih 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata koji imaju tešku
hiperholesterolemiju sa visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod
onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), kod kojih se terapijski cilj
ne postiže dozom od 20 mg i kod kojih će se sprovoditi rutinsko praćenje
(vidjeti dio 4.4). Preporučuje se nadzor ljekara specijaliste kada se
počinje primjenjivati doza od 40 mg.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je
doza od 20 mg dnevno (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Lijek se u pedijatriji primjenjuje samo pod nadzorom ljekara
specijaliste.

Djeca i adolescenti od 6 do 17 godina starosti (stadijum po Tanner-u <
II-V)

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Kod djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

- Kod djece od 6 do 9 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-10 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 10 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.

- Kod djece od 10 do 17 godina starosti sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom uobičajeni raspon doze je od 5-20 mg oralno jednom
dnevno. Bezbjednost i efikasnost doza većih od 20 mg nijesu ispitivane
kod ove populacije.

Titriranje doze treba sprovesti prema individualnom odgovoru i
podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata, kao što je preporučeno
prema preporukama za primjenu u pedijatriji (vidjeti dio 4.4). Djeca i
adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje nivoa
holesterola prije započinjanja terapije rosuvastatinom i tu dijetu treba
nastaviti i tokom terapije rosuvastatinom.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Preporučena maksimalna doza kod djece uzrasta od 6 do 17 godina s
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je 20 mg jednom dnevno.

U zavisnosti od uzrasta, tjelesne težine i prethodne primjene statina,
preporučuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom dnevno. Titraciju do
maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno treba sprovoditi u skladu sa
individualnim odgovorom i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata,
prema preporukama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio
4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti treba
da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola; ovu
dijetu treba nastaviti i tokom liječenja rosuvastatinom.

Iskustvo s drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.

Film tablete od 40 mg nisu pogodne za primjenu kod pedijatrijskih
pacijenata.

Djeca mlađa od 6 godina

Bezbjednost i efikasnost primjene kod djece mlađe od 6 godina nijesu
ispitivane. Stoga se primjena lijeka Rosuhol ne preporučuje kod djece
mlađe od 6 godina.

Primjena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučena početna doza je 5 mg
(vidjeti dio 4.4). Nisu potrebna druga prilagođavanja doze u odnosu na
godine.

Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

Nije potrebno prilagođavanje doza kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <60
ml/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrega. Primjena rosuvastatina u svim dozama je
kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti
djelove 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata
sa Child Pugh skorom 7 i manje. Ipak, primjećena je veća sistemska
izloženost kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (vidjeti dio
5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je uraditi procjenu bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod
kojih je Child Pugh skor veći od 9. Lijek Rosuhol je kontraindikovan
kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je primjećena kod pripadnika azijskih naroda
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5 mg za
pacijente azijskog porekla. Doza od 40 mg je kontraindikovana kod ovih
pacijenata.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do
povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za pacijente za
koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža dnevna doza lijeka Rosuhol.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj
miopatije

Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa predisponirajućim
faktorima za razvoj miopatije (vidjeti dio 4.4). Doza od 40 mg je
kontraindikovana kod nekih od ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena ljekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1
i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada
se rosuvastatin primjenjuje istovremeno s određenim ljekovima koji mogu
povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim
transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori
proteaza, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom
i/ili tipranavirom; vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće,
treba razmotriti primjenu alternativnih ljekova, i ukoliko je neophodno,
razmotriti i privremeni prekid terapije rosuvastatinom. U situacijama
kada je istovremena primjena navedenih ljekova s rosuvastatinom
neizbježna, mora se pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika
istovremene primjene kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (vidjeti
dio 4.5).

4.3. Kontraindikacije

Lijek Rosuhol je kontraindikovan:

- kod pacijenata koji su preosjetljivi na rosuvastatin ili na neki od
pomoćnih sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1,

- kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjive
i stalne poraste koncentracije transaminaza u serumu i svaki porast
transaminaza u serumu koji prekoračuje trostruku vrijednost gornje
granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN),

- kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30
ml/min),

- kod pacijenata sa miopatijom,

- kod pacijenata koji istovremeno primaju kombinaciju
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5)

- kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin,

- tokom perioda trudnoće i dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa
faktorima predispozicije za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori
su:

- umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min),

- hipotireoidizam,

- postojanje nasljednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj
anamnezi,

- ranija pojava mišićne toksičnosti pri primjeni nekog od inhibitora
HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi,

- pripadnost azijskim narodima,

- istovremena primjena fibrata.

(vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, detektovana „dipstick“ metodom, pretežno tubularnog
porijekla, primijećena je kod pacijenata kod kojih su primjenjivane veće
doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila
prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj
akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (vidjeti dio 4.8). U
postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih
reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba
razmotriti procjenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja
pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija i,
rijetko, rabdomioliza, kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama ˃ 20 mg. Prijavljeni su
veoma rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u
kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Farmakodinamička
interakcija se ne može isključiti, te treba biti oprezan pri
istovremenoj primjeni ovih ljekova (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom
periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa primjenom
rosuvastatina je veća pri dozi od 40 mg.

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne
fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može
dovesti do povećanja vrijednosti CK, što može dovesti do pogrešnog
tumačenja rezultata. Ako su vrijednosti CK značajno povišene na početku
(više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti), ovaj
parametar treba provjeriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati.
Ako se potvrdi da su vrijednosti CK više od pet puta od gornje granice
normalnih vrijednosti, ne treba započinjati terapiju.

Prije terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima
za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

- oštećenje funkcije bubrega,

- hipotireoidizam,

- lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,

- anamneza ranije mišićne toksičnosti pri primjeni nekih drugih
inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,

- zloupotreba alkohola,

- starost preko 70 godina,

- situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u
plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 5.2),

- istovremena primjena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu
na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrijednosti
CK značajno povišene na početku (više od pet puta od gornje granice
normalnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u
mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću
ili groznicom (povišenom tjelesnom temperaturom). Kod ovih pacijenata
treba izmjeriti vrijednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrijednosti
CK značajno povišene (više od pet puta od gornje granice normalnih
vrijednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih
simptoma (čak i ako su vrijednosti CK povišene manje od pet puta od
gornje granice normalnih vrijednosti).

Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se
razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili
alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primjenom najnižih doza i
uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrijednosti
kod pacijenata bez simptoma.

Zabilježeni su vrlo rijetki izveštaji o imuno-posredovanoj
nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vrijeme ili nakon terapije
statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana
proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima kreatin kinaze u
serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće
kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa
drugom terapijom. Ipak, primijećena je povećana incidenca miozitisa i
miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA
reduktaze zajedno sa derivatima fibrične kiseline, kao što su
gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni fungicidi,
inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik
od miopatije, ako se primjenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora
HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena
rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo procijeniti korist od
daljih promjena nivoa lipida usljed istovremene primjene rosuvastatina i
fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve
kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa
istovremenom upotrebom fibrata (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).

Rosuvastatin se ne smije primijenjivati istovremeno sa sistemskim
oblikom fusidinske kiseline, ili u roku od 7 dana od prestanka terapije
sa fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gdje se smatra da je primjena
fusidinske kiseline neophodna, treba prekinuti liječenje statinom za
vrijeme trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom)
kod pacijenata koji su istovremeno uzimali statine i fusidinsku kiselinu
(vidjeti dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da hitno zatraže savjet
ljekara u slučaju pojave bilo kakvih simptoma slabosti mišića, bola ili
osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje
doze fusidinske kiseline.

U posebnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primjena
fusidinske kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Rosuhol i fusidinske kiseline treba
razmotriti od slučaja do slučaja, pod strogim nadzorom ljekara.

Rosuvastatin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim
stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za
razvoj bubrežne insuficijencije usljed rabdomiolize (npr. sepsa,
hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, ozbiljni poremećaji
metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani
epileptični napadi).

Ozbiljne kožne neželjene reakcije

Zabilježene su teške kožne neželjene reakcije sa rosuvastatinom,
uključujući Stevens-Johnson sindrom (SJS) i reakciju na lijek sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), koje bi mogle biti opasne
po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). U vrijeme propisivanja
terapije, pacijente treba upozoriti na znake i simptome ozbiljnih kožnih
reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji
upućuju na ovu reakciju, primjenu Rosuhola treba odmah prekinuti i
razmotriti primjenu alternativne terapije.

Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS pri
primjeni lijeka Rosuhol, liječenje rosuvastatinom ne smije se ponovo
započeti kod ovog pacijenta ni u jednom trenutku.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata koji konzumiraju pretjerane količine
alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provjera funkcije jetre prije započinjanja terapije i 3
mjeseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrijednosti transaminaza
u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih
ozbiljnih hepatičkih događaja u postmarketinškom periodu (koji se
uglavnom sastoje od povišenih transaminaza jetre) je veća pri dozi od 40
mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazavanom
hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, treba liječiti primarnu
bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost
kod pripadnika azijskih naroda u poređenju sa pripadnicima bijele rase
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primjene rosuvastatina i različitih inhibitora
proteaza u kombinaciji sa ritonavirom, uočena je povećana sistemska
izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti korist od sniženja
nivoa lipida primjenom rosuvastatina kod HIV pozitivnih pacijenata koji
primaju inhibitore proteaza i potencijala za povećanje nivoa
rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i tokom titriranja
doze rosuvastatina. Ukoliko doza rosuvastatina nije pažljivo podešena,
ne preporučuje se istovremena upotreba sa određenim inhibitorima
proteaze (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Netolerancija na laktozu

Lijek Rosuhol sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj
lijek.

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom
primjene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (vidjeti dio
4.8), što se manifestuje pojavom dispneje, neproduktivnog kašlja i
pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i
groznica (povećanje tjelesne temperature)). Ukoliko postoji sumnja da se
kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima
treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa mogu povećati nivo glukoze u
krvi nekih pacijenata, koji imaju visoki rizik za razvoj dijabetesa u
budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna
odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primjenom
statina prevazilazi rizik od pojave hiperglikemije i zato ne treba
prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom
(preprandijalni nivo glukoze u krvi 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²,
povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i
biohemijski prema nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabilježena je ukupna učestalost dijabetes melitusa
2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo
grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrijednostima glukoze natašte od 5,6
do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visina), tjelesne mase, BMI (engl. body mass
index - indeks tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika polne
zrelosti po Tanner-ovoj skali kod pedijatrijskih pacijenata između 6 i
17 godina koji uzimaju rosuvastatin je ograničena na period od dvije
godine. Nakon 2 godine terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na
rast, tjelesnu masu, BMI ili polnu zrelost (vidjeti dio 5.1).

U kliničkoj studiji u kojoj su djeca i adolescenti primali rosuvastatin
tokom 52 nedjelje, primijećeno je da se češče javljaju povišene
vrijednosti CK (više od deset puta od gornje granice normalnih
vrijednosti) i simptomi u mišićima nakon vježbanja ili pojačane fizičke
aktivnosti u poređenju sa rezultatima kliničkih studija kod odraslih
(vidjeti dio 4.8).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Efekti istovremeno primijenjenih ljekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih
transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatičko
preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena
primjena rosuvastatina sa ljekovima koji djeluju kao inhibitori ovih
transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija
rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Ciklosporin: Tokom istovremene primjene rosuvastaina i ciklosporina,
primijećeno je da su PIK vrijednosti rosuvastatina u prosjeku 7 puta
veće nego kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tabelu 1). Primjena
rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj
terapiji ciklosporinom (vidjeti djelove 4.3).

Istovremena primjena nije uticala na koncentracije ciklosporina u
plazmi.

Inhibitori proteaze: Iako nije poznat tačan mehanizam interakcije,
istovremena primjena sa inhibitorima proteaze može značajno da poveća
izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Na primjer, u jednoj
farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i
preparata koji sadrži kombinaciju dva inhibitora proteaze (300 mg
atazanavir/100 mg ritonavir) kod zdravih dobrovoljaca, je dovedena u
vezu sa približno trostrukim povećanjem vrijednosti PIK i sedmostrukim
povećanjem vrijednosti C_(max) rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema
tome, istovremena primjena rosuvastatina i određenih kombinacija
inhibitora proteaze, može se razmotriti samo poslije pažljivog
podešavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja
izloženosti rosuvastatinu (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5 - Tabelu 1).

Gemfibrozil i ostali proizvodi za smanjenje vrijednosti lipida:
Istovremena primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovodi do dvostrukog
porasta PIK i C_(max) vrijednosti rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podataka iz studija specifičnih interakcija, ne očekuje se
značajna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom; ipak, može doći
do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati
i niacin (nikotinska kiselina) u dozi korišćenoj za snižavanje
vrijednosti lipida (≥ 1g dnevno) povećavaju rizik od miopatije kada se
primjenjuju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerovatno
zato što oni mogu da izazovu miopatiju kada se samostalno koriste. Doza
od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primjene sa
fibratima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata terapiju
treba započeti sa dozom od 5 mg rosuvastatina.

Ezetimib: Istovremena primjena 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezitimiba
dovodi do povećanja PIK-a rosuvastatina 1, 2 puta kod osoba sa
hiperholesterolemijom (vidjeti Tabelu 1). Ne može se isključiti
farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezitimiba, u smislu
neželjenih dejstava (vidjeti dio 4.4).

Antacidi: Istovremena primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja
sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja
koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50 %. Ovaj efekat je ublažen
primjenom antacida 2 sata nakon primjene rosuvastatina. Klinički značaj
ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je
do smanjenja vrijednosti PIK za 20 % i smanjenja vrijednosti C_(max)
rosuvastatina za 30 %. Ova interakcija može biti izazvana povećanjem
pokretljivosti crijeva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Tikagrelor može prouzrokovati bubrežnu insuficijenciju i
može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući
rizik od akumulacije rosuvastatina. U nekim slučajevima, istovremena
primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije
bubrega, povećanja nivoa kreatin fosfokinaze i rabdomiolize. Preporučuje
se kontrola funkcije bubrega i kreatin fosfokinaze tokom istovremene
upotrebe tikagrelora i rosuvastatina.

Citohrom P450 enzimi: Rezultati in vitro i in vivo studija pokazuju da
rosuvastatin ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime. Pored
toga, rosuvastatin je slab supstrat za ove izoenzime. Zbog toga se ne
očekuju interakcije usljed metabolizma posredovanog enzimima citohroma
P450. Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između
rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) ili
ketokonazola (inhibitora CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcije koje zahtijevaju podešavanje doze rosuvastatina (vidjeti
Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primijeniti rosuvastatin sa
drugim ljekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti
rosuvastatinu, treba podesiti dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano
povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti liječenje sa
5 mg rosuvastatina jednom dnevno.

Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba podesiti tako da očekivana
izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primjene
40 mg rosuvastatina bez ljekova sa kojima bi mogao da stupi u
interakciju, na primjer: doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom
(povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa
ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ako se uoči da lijek povećava PIK rosuvastatina manje od 2 puta, početnu
dozu ne treba smanjivati, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze
lijeka Rosuhol iznad 20 mg.

Tabela 1: Efekti istovremeno primjenjenih ljekova na izloženost
rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih
studija

+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Povećanje PIK-a rosuvastatina 2 puta ili više od 2 puta |
+=====================================+:=======================:+:=======================:+
| Režim doziranja lijeka koji stupa u | Režim doziranja | Promjena u vrijednosti |
| interakciju sa rosuvastatinom | rosuvastatina | PIK* rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir | 10 mg, pojedinačna doza | 7,4 puta↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg) + | | |
| Voxilaprevir (100 mg) OD, 15 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg | 10 mg OD, 10 dana | 7,1 puta↑ |
| BID, 6 mjeseci | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darolutamide 600 mg BID, 5 dana | 5 mg, pojedinačna doza | 5,2 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana | 5 mg, pojedinačna doza | 3,8 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, | 10 mg, jedna doza | 3,1 puta↑ |
| OD, 8 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, jedna doza | 2,7 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 | 5 mg. pojedinačna doza | 2,6 puta↑ |
| mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir | | |
| 400 mg BID, 14 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg | 10 mg, jedna doza | 2,3 puta↑ |
| OD, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 | 5 mg OD, 7 dana | 2,2 puta↑ |
| mg OD, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, | 20 mg OD, 7 dana | 2,1 puta↑ |
| BID, 17 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klopidogrel 300 mg inicijalna doza, | 20 mg, pojedinačna doza | 2 puta↑ |
| i 75 mg nakon 24 sata | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 1,9 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje PIK-a rosuvastatina manje od 2 puta |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,6 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg | 10 mg OD, 7 dana | 1,5 puta↑ |
| BID, 7 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ |
| BID, 11 dana | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dronedaron 400 mg BID | Nije dostupno | 1,4 puta↑ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana | 10 mg, pojedinačna doza | 1,4 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ezetimib 10 mg OD, 14 dana | 10 mg OD, 14 dana | 1,2 puta↑ ** |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje PIK-a rosuvastatina |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 80 mg, pojedinačna doza | 20 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Baikalin 50 mg TID, 14 dana | 20 mg, pojedinačna doza | 47 % ↓ |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Podaci dati u formatu x-puta promjena predstavlja jednostavan odnos između |
| ko-administracije i primjene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promjena |
| predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. Povećanje je |
| označeno kao “↑“, smanjenje “↓“ |
| |
| ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama rosuvastatina, tabela |
| prikazuje najznačajniji odnos. |
| |
| PIK= površina ispod krive; OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta |
| dnevno; QID=četiri puta dnevno |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Sljedeći ljekovi/kombinacije nisu imali značajno dejstvo na odnos
vrijednosti PIK-a rosuvastatina pri istovremenoj primjeni:

Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana doziranja; Fenofibrat 67 mg, 7 dana TID
doziranja; Flukonazol 200 mg, 11 dana OD doziranja; Fosamprenavir 700
mg/ritonavir 100 mg, 8 dana BID doziranja; Ketokonazol 200 mg, 7 dana
BID doziranja; Rifampin 450 mg, 7 dana OD doziranja; Silimarin 140 mg, 5
dana TID doziranja.

Efekti rosuvastatina na istovremeno primjenjene ljekove

Antagonisti vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze,
započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata
koji istovremeno primaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi
kumarinski antikoagulansi) može da dovede do povećanja internacionalnog
normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze
rosuvastatina može da dovede do smanjenja vrijednosti INR. U takvim
situacijama poželjno je praćenje vrijednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena
primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK
vrijednosti etinilestradiola i norgestrela za 26 %, odn. 34 %. Ovo
povećanje vrijednosti u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doze
oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o
pacijentima kod kojih su istovremeno primjenjivani rosuvastatin i HST;
stoga se ne može isključiti sličan efekat. Ipak, ova kombinacija je u
velikoj mjeri korišćena kod žena u kliničkim studijama i podnošljivost
je bila dobra.

Drugi ljekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne
očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Studije interakcije sa rosuvastatinom i fusidinskom
kiselinom nisu sprovedene. Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu)
može biti povećan istovremenom primjenom sistemskog oblika fusidinske
kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je
farmakodinamička, farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat.
Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa
smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je neophodno liječenje sistemskom fusidinskom kiselinom, treba
prekinuti terapiju rosuvastatinom tokom trajanja terapije fusidinskom
kiselinom. Takođe vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija
kod pedijatrijske populacije nije poznat.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Primjena rosuvastatina je kontraindikovana u trudnoći i tokom perioda
dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne mjere
kontracepcije.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni
za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze je
veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju
ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako
pacijentkinja zatrudni tokom primjene ovog lijeka, terapiju treba odmah
prekinuti.

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčino mlijeko. Nema podataka o
izlučivanju lijeka u majčinom mlijeku kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih
farmakodinamičkih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče
na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba
uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjena dejstva koja se javljaju usljed primjene rosuvastatina su
uglavnom blaga i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, prekinuta je terapija zbog neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Na osnovu podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog
post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila
neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije
klasifikovane su na osnovu učestalosti ispoljavanja i klase sistema
organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sljedeći način: česta
(≥1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥1/10000
do <1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti
na osnovu postojećih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i
postmarketinškog iskustva

+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Klasifikacija | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma rijetka | Nepoznata |
| sistema organa | | | | | |
+=====================+================+================+==================+==================+===================+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | Reakcije | | |
| sistema | | | | | |
| | | | preosjetljivosti | | |
| | | | uključujući | | |
| | | | angioedem | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Endokrini | Dijabetes | | | | |
| | melitus¹ | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | | | Depresija |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | | | Polineuropatija, | Periferna |
| | | | | | |
| nervnog sistema | Vrtoglavica | | | Gubitak memorije | neuropatija, |
| | | | | | Poremećaji |
| | | | | | spavanja |
| | | | | | (uključujući |
| | | | | | insomniju i noćne |
| | | | | | more) |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Kašalj, |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | Dispnea |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Gastro-intestinalni | Konstipacija, | | Pankreatitis | | Dijareja |
| | | | | | |
| poremaćaji | Nauzeja, | | | | |
| | Abdominalni | | | | |
| | bol | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišene | Žutica, | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | vrijednosti | Hepatitis | |
| | | | transaminaza | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji kože i | | Pruritus, | | | Stevens-Johnson |
| potkožnog tkiva | | Osip, | | | |
| | | Urtikarija | | | Sindrom, |
| | | | | | |
| | | | | | Reakcija na lijek |
| | | | | | sa eozinofilijom |
| | | | | | i sistemskim |
| | | | | | simptomima |
| | | | | | (DRESS) |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mialgija | | Miopatija | Artralgija | Poremećaji na |
| | | | | | nivou tetiva, |
| mišično- | | | (uključujući | | ponekad |
| | | | | | |
| koštanog sistema i | | | miozitis), | | komplikovani |
| vezivnog tkiva | | | | | |
| | | | Rabdomioliza, | | rupturama |
| | | | | | |
| | | | Sindrom sličan | | Imuno-posredovana |
| | | | lupusu, | | |
| | | | | | nekrotizirajuća |
| | | | Ruptura mišića | | miopatija |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Hematurija | |
| i urinarnog sistema | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Poremaćaji | | | | Ginekomastija | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Astenija | | | | Edem |
| | | | | | |
| i reakcije na | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+------------------+------------------+-------------------+
| ¹ Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi prije obroka ≥ 5,6 |
| mmol/L, BMI > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u istoriji bolesti). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih
reakcija na lijek zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan
rosuvastatin, primijećena je proteinurija, detektovana „dipstick“
metodom, pretežno tubularnog porijekla. Promjene vrijednosti proteina u
urinu od „nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, primijećene su kod <
1 % pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod oko 3 %
pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manji porast vrijednosti od
„nema“ ili „u tragovima“ do „+“, primijećen je pri dozi od 20 mg. U
većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom
nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili
progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primjenjivan rosuvastatin, primijećena je
pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je ova
pojava rijetka.

Uticaj na skeletne mišiće: Uticaj na skeletne mišiće, npr. mijalgija,
miopatija (uključujući miozitis) i rijetko, rabdomioliza, sa ili bez
akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri
primjeni svake doze rosuvastatina, posebno kod doza ˃ 20mg. Porast
koncentracije CK koji zavisi od doze, primijećen je kod pacijenata koji
primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga,
bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrijednosti CK povišene u
početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrijednosti),
terapiju treba prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA
reduktaze, porast transaminaza u zavisnosti od doze, primijećen je kod
malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin; ali je u većini
slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna.

Prijavljeni su sljedeći neželjeni događaji pri primjeni nekih statina:

- Seksualna disfunkcija.

- Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno usljed
dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).

Stope prijavljivanja rabdomiolize, teških poremećaja bubrežne funkcije i
teških poremećaja funkcije jetre (koji se uglavnom ispoljavaju
povećanjem vrijednosti transaminaza jetre) su veće pri dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo
52 nedjelje, primijećeno je da se porast vrijednosti kreatin kinaze
(više od deset puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i simptomi
u mišićima nakon vježbanja i povećane fizičke aktivnosti češće javljaju
kod djece i adolescenata nego kod odraslih (vidjeti dio 4.4). U svakom
drugom pogledu, bezbjednosni profil rosuvastatina kod djece i
adolescenata je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju
predoziranja, pacijente treba liječiti simptomatski i ako je potrebno
uvesti i druge suportivne mjere. Potrebno je pratiti fukciju jetre i
vrijednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze,
„rate-limiting“ enzima koji konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril
koenzim A u mevalonat, koji je prekursor holesterola. Primarno mjesto
djelovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje
holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini ćelija
pojačavajući preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičku
sintezu VLDL čestica, i na taj način smanjuje ukupan broj VLDL i LDL
čestica.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin snižava vrijednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog
holesterola i triglicerida i povećava vrijednosti HDL holesterola.
Rosuvastatin takođe snižava vrijednosti apolipoproteina B, ne-HDL
holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida, i podiže vrijednosti
apolipoproteina A-I (vidjeti tabelu 3). Rosuvastatin smanjuje i odnose
LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, ne-HDL
holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena
srednja vrijednost promjene u procentima u odnosu na početne
vrijednosti)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Doza Br. LDL-holesterol Ukupan HDL-holesterol TG Ne-HDL-holesterol ApoB ApoA-I
holesterol
--------- ----- ---------------- ------------ ---------------- ----- ------------------- ------ --------
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedjelje od započinjanja
terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedjelje.
Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedjelje i nakon toga se
održava.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa
hiperholesterolemijom, sa ili bez hipertrigliceridemije, nezavisno od
rase, pola, starosti i kod posebnih grupa pacijanata kao što su
dijabetičari ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja,
pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrijednosti
definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS;1998) u
liječenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa
srednjom početnom vrijednošću LDL-holesterola oko 4.8 mmol/l); oko 80%
pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/l).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435
pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su
primjenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale
povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi.
Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedjelja terapije), nivo
LDL holesterola je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne
vrijednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/l).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42
pacijenta (uključujući 8 pedijatrijskih pacijenata) sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procjena odgovora na
rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosječna
redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazalo se da
rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u sniženju triglicerida kada se
primjenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i povećanju vrijednosti HDL
holesterola kada se primjenjuje u kombinaciji sa niacinom (vidjeti dio
4.4).

U multicentričnoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa niskim rizikom
od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik <10% za 10
godina) sa prosječnom vrijednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/l (154,5
mg/dl), ali sa subkliničkom aterosklerozom (detektovanom na osnovu
debljine karotidne intima medije (engl. Carotid Intima Media Thickness,
CIMT)) su randomizovani u grupu koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg
jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno
usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrijednosti (na 12 tačaka na
karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje [95%
interval poverenja -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promjena u odnosu na
početne vrijednosti je bila -0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (nije
značajna)) pri primjeni rosuvastatina u poređenju sa progresijom od
+0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba. Nije
dokazana direktna povezanost između smanjenja vrijednosti CIMT i
smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija
ispitanika iz METEOR studije ima nizak rizik od pojave koronarne bolesti
srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza
od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom
hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (vidjeti
dio 4.2).

U studiji Opravdanost primjene statina u primarnoj prevenciji:
intervenciona studija procjene rosuvastatina (engl. Justification for
the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin, JUPITER), vršena je procjena uticaja
rosuvastatina na pojavu većih aterosklerotskih kardiovaskularnih
događaja kod 17.802 muškaraca (≥ 50 godina) i žena (≥ 60godina).

Ispitanici su randomizovani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je
primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su u
prosjeku 2 godine. Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<
0,001) kod pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente
iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa visokim rizikom, sa početnom
procjenom rizika po Framingham skoru ˃20% (1558 pacijenata),
ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primjeni
rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena
kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina je bila 8,8. Ukupan
mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,193).
U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa visokim rizikom (ukupno 9302
pacijenta) sa početnom vrijednošću SCORE rizika ≥ 5% (predviđenom da
obuhvati pacijente iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja
kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta
miokarda (p=0.0003) pri primjeni rosuvastatina u odnosu na placebo.
Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000
pacijent-godina je bila 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromijenjen u
ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2%
pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog
neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do
prekida terapije su bili: mijalgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo),
bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02%
rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa
veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog
trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6%
rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9%
placebo) i mijalgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj 12-nedjeljnoj studiji (n=176, 97 dječaka i 79 djevojčica)
praćenoj 40-nedjeljnom (n=173, 96 dječaka i 77 djevojčica) otvorenom
fazom titriranja doze rosuvastatina, pacijenti starosti između 10 i 17
godina (stadijumi II-V po Tanner-u, djevojčice kod kojih je prošlo
najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom primali su doze od 5 mg, 10 mg ili 20
mg rosuvastatina ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedjelja, a zatim su
svi primali rosuvastatin svaki dan tokom 40 nedjelja. Na početku
studije, oko 30% pacijenata su imali između 10 i 13 godina i oko 17% ih
je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner
stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Nivo LDL holesterola je snižen za 38,3% pri dozi od 5 mg rosuvastatina,
za 44,6% pri dozi od 10 mg i za 50% pri dozi od 20 mg rosuvastatina, u
poređenju sa sniženjem od 0,7% kod placeba.

Na kraju 40-nedjeljnog, otvorenog titriranja doze do postizanja ciljnih
vrijednosti, do maksimalnih 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenta
(40,5%) je postiglo ciljne vrijednosti LDL holesterola manje od 2,8
mmol/l.

Nakon 52 nedjelje terapije tokom studije, nije primijećen uticaj na
rast, tjelesnu masu, BMI ili polnu zrelost (vidjeti dio 4.4). Ovo
ispitivanje (n=176) nije pogodno za poređenje rijetkih neželjenih
reakcija na lijek.

Rosuvastatin je ispitivan i u dvogodišnjem, otvorenom ispitivanju
titriranja do ciljnih vrijednosti, kod 198 djece sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom starosti između 6 i 17 godina (88
dječaka i 110 djevojčica, stadijum po Tanner-u < II-V). Početna doza za
sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Kod pacijenata
starosti između 6 i 9 godina (n=64) doza se mogla titrirati do
maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata starosti između
10 i 17 godina (n=134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Poslije 24 mjeseca terapije rosuvastatinom, srednja vrijednost smanjenja
LDL holesterola od početne vrijednosti, izražena u procentima,
izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila je -43 % (početna
vrijednost: 236 mg/dl, 24. mjesec: 133 mg/dl). Za svaku starosnu grupu,
srednja vrijednost smanjenja LDL holesterola od početne vrijednosti,
izražena u procentima, izračunato metodom najmanjih kvadrata iznosila
je: -43 % u starosnoj grupi od 6 do < 10 godina (početna vrijednost: 234
mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl), -45 % u starosnoj grupi od 10 do < 14
godina (početna vrijednost: 234 mg/dl, 24. mjesec: 124 mg/dl ) i -35 % u
starosnoj grupi od 14 do < 18 godina (početna vrijednost: 241 mg/dl, 24.
mjesec: 153 mg/dl).

Primjenom 5 mg, 10 mg i 20 mg rosuvastatina postignute su statistički
značajne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost za
sljedeće sekundarne lipidne i lipoproteinske varijable: HDL holesterol,
ukupni holesterol, ne-HDL holesterol, odnos LDL i HDL holesterola, odnos
ukupnog i HDL holesterola, odnos triglicerida i HDL holesterola, odnos
ne-HDL i HDL holesterola, ApoB, odnos ApoB i ApoA-1. Sve ove promjene su
ukazale na poboljšanje lipidnih odgovora i održale su se tokom 2 godine.

Nakon 24 mjeseca terapije nijesu primjećeni uticaji na rast, tjelesnu
masu, BMI ili polno sazrijevanje (vidjeti dio 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom, multicentričnom, ispitivanju ukrštenog dizajna (engl.
cross-over) u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju s placebom, kod 14
djece i adolescenata (u dobi od 6 do 17 godina) s homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Ispitivanje je uključivalo aktivnu
uvodnu dijetalnu fazu u trajanju od 4 nedjelje tokom koje su pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 10 mg, ukrštenu fazu koja se sastojala od
6-nedjeljnog perioda terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, kojoj je
prethodila ili koju je slijedio 6-nedjeljni period liječenja placebom i
faza održavanja u trajanju od 12 nedjelja tokom koje su svi pacijenti
primali rosuvastatin u dozi od 20 mg. Pacijenti koji su pri uključivanju
u ispitivanje bili na terapiji ezetimibom ili bili na aferezi, nastavili
su tu terapiju tokom cijelog ispitivanja.

Statistički značajna (p = 0,005) redukcija nivoa LDL holesterola (22,3
%, 85,4 mg/dl ili 2,2 mmol/l) primjećena je nakon 6 nedjelja terapije
rosuvastatinom u dozi od 20 mg u poređenju s placebom. Primjećene su
statistički značajne redukcije ukupnog holesterola (20,1 %, p = 0,003),
ne-HDL holesterola (22,9 %,p = 0,003) i ApoB-a (17,1 %, p = 0,024).
Takođe su primjećene redukcije TG-a, LDL holesterola/HDL holesterola,
ukupnog holesterola/HDL holesterola, ne-HDL holesterola/HDL holesterola
te ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg
u porerđenju s placebom. Redukcija LDL holesterola nakon 6 nedjelja
terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, koji je slijedio nakon 6
nedjelja terapije placebom, održana je i tokom 12 nedjelja kontinuirane
terapije. Kod jednog pacijenta dodatno je snižen LDL-holesterol (8.0%),
ukupni-holesterol (6.7%) i ne-HDL-holesterol (7.4%) nakon 6 nedjelja
tretmana sa 40 mg nakon dodatnog titriranja.

Tokom produženog otvorenog tretmana kod 9 pacijenata sa 20 mg
rosuvastatina u trajanju do 90 nedjelja, sniženje LDL holesterola je
održano u rasponu od -12.1% do -21.3%.

Kod sedmoro pacijenata dječijeg i adolescentskog uzrasta podobnih za
procjenu (uzrasta od 8 do 17 godina) s homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (vidjeti gore), koji su učestvovali u otvorenom
ispitivanju po ubrzanom planu titriranja doze, procenat redukcije LDL
holesterola (21,0 %), ukupnog holesterola (19,2 %) i ne-HDL holesterola
(21,0 %) nakon 6 nedjelja terapije rosuvastatinom u dozi od 20 mg, u
odnosu na početnu vrijednost, bio je konzistentan s onim primjećenim u
gore spomenutom ispitivanju kod djece i adolescenata s homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
terapiji homozigotne porodične hiperholesterolemije i primarne
kombinovane (miješane) dislipidemije kao i prevenciji kardiovaskularnih
događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu
oko 5 sati nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj mjeri preuzima od strane jetre,
koja je primarno mjesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola.
Volumen distribucije rosuvastatina je oko 134 l. Oko 90% rosuvastatina
se vezuje za proteine plazme, posebno za albumin.

Metabolizam: Rosuvastatin podliježe ograničenom metabilizmu (oko 10%).
Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani
hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam
preko citohroma P450. CYP2C9 je glavni uključeni izoenzim, a 2C19, 3A4 i
2D6 su uključeni u manjoj mjeri. Osnovni metaboliti su N-desmetil i
laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan
od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim.
Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti inhibicije
cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Oko 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromijenjeno u
feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a
preostali dio se izlučuje u urin. Oko 5% se izlučuje nepromijenjeno u
urin. Prosječno poluvrijeme eliminacije u plazmi je 19 sati. Poluvrijeme
eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina plazma
klirensa je oko 50 l/sat (koeficijent varijacije 21.7%). Kao i kod
ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatičko preuzimanje
rosuvastatina uključuje membranski transport OATP holesterola. Ovaj
transport je važan u hepatičkoj eliminaciji rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatina raste proporcionalno sa
dozom. Nema promjena u farmakokinetičkim parametrima nakon ponovljenih
dnevnih doza.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Izloženost rosuvastatinu kod
djece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom
je slična kao kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom ili niža
(vidjeti ispod „Pedijatrijska populacija“).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje
srednje vrijednosti PIK i C_(max) kod pripadnika azijskih naroda
(Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u odnosu na
pripadnike bijele rase; Azijati-Indijaca pokazuju oko 1.3 puta veće
srednje vrijednosti PIK i C_(max). Populacijska farmakokinetička analiza
nije pokazala klinički značajne razlike u farmakokinetici između
pripadnika bijele i afro-američke rase.

Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente
sa različitim stepenima oštećenja bubrega, pokazalo se da blago do
umjereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i
N-desmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
(CrCl < 30 ml/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a
koncentracija N-desmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave
dobrovoljce. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod
pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, su bile oko 50% veće u
odnosu na zdrave dobrovoljce.

Insuficijencija jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa
različitim stepenima oštećenja jetre, nije se javila veća izloženost
rosuvastatinu kod pacijanata sa Child-Pugh skorom 7 i manje. Ipak, kod
dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje
dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa
nižim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima sa Child-Pugh
skorom iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze,
uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima
OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa genetskim polimorfizmom SLCO1B1
(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti
rosuvastatinu. Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA
dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u
poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova
specifična genotipizacija nije uspostavljena u kliničkoj praksi, već se
kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma
preporučuje niža dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: dvije farmakokinetičke studije rosuvastatina
(u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 17 ili od 6 do 17
godina (ukupno 214 pacijenata) su pokazale da je izloženost kod
pedijatrijskih pacijenata slična ili manja od izloženosti kod odraslih
pacijenata. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidljiva u pogledu doze
i vremena tokom dvogodišnjeg perioda.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu
konvencijalnih studija farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i
kancerogenog potencijala. Nijesu vršeni specifični testovi uticaja na
hERG. Neželjene reakcije nijesu uočene u kliničkim studijama, ali su se
javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima,
na sljedeći način: u studijama toksičnosti ponovljenih doza,
histopatološke promjene na jetri, vjerovatno zbog farmakološkog dejstva
rosuvastatina, primjećene su kod miševa i pacova, a u manjoj mjeri
primijećeni su efekti na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna.
Pored toga, primijećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa
pri višim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena
smanjenom veličinom i težinom i preživljavanjem mladunčadi pri dozama
toksičnim za majku i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većom od
terapijske izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Rosuhol, film tableta, 10 mg

Rosuhol, film tabeta, 20 mg

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 102);

Laktoza, monohidrat;

Krospovidon (Tip A);

Magnezijum stearat;

Rosuhol, film tableta, 10 mg

Film omotač tablete:

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza (E 464);

Titandioksid (E 171);

Triacetin (E 1518);

Allura red aluminium lake (E129).

Rosuhol, film tableta, 20 mg:

Film omotač tablete:

Laktoza, monohidrat;

Hipromeloza (E 464);

Titandioksid (E 171);

Triacetin (E 1518);

Carmine (E120).

6.2. Inkompatibilnosti

Nema podataka o inkompatibilnosti.

6.3. Rok upotrebe

4 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Rosuhol, 10 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je blister (PA/Alu/PVC- Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

Rosuhol, 20 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je blister (PA/Alu/PVC- Alu) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PHARMASWISS - MONTENEGRO, PHARMASWISS DOO BEOGRAD, DIO STRANOG DRUŠTVA U
PODGORICI, Rimski Trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rosuhol, film tableta, 10mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/995-5329

Rosuhol, film tableta, 20mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/996-5330

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Rosuhol, film tableta, 10mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
09.12.2019. godine

Rosuhol, film tableta, 20mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
09.12.2019. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2023. godine