Ropuido uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Ropuido, 5 mg, филм таблета

Ropuido, 10 mg, филм таблета

Ropuido, 20 mg, филм таблета

Ropuido, 40 mg, филм таблета

ИНН: росувастатин

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Ropuido 5 mg филм таблета

Једна филм таблета садржи 5 mg росувастатина (у облику росувастатин
калцијума).

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза, монохидрат.

Једна филм таблета од 5 mg садржи 101.86 mg лактозе, монохидрат.

Ropuido 10 mg филм таблета

Једна филм таблета садржи 10 mg росувастатина (у облику росувастатин
калцијума).

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза, монохидрат.

Једна филм таблета од 10 mg садржи 96.79 mg лактозе, монохидрат.

Ropuido 20 mg филм таблета

Једна филм таблета садржи 20 mg росувастатина (у облику росувастатин
калцијума).

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза, монохидрат.

Једна филм таблета од 20 mg садржи 193.57 mg лактозе, монохидрат.

Ropuido 40 mg филм таблета

Једна филм таблета садржи 40 mg росувастатина (у облику росувастатин
калцијума).

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза, монохидрат.

Једна филм таблета од 40 mg садржи 174.98 mg лактозе, монохидрат.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филм таблетa.

Ropuido 5 mg филм таблета:

Округле, биконвексне, филм таблете жуте боје, са утиснутим „ROS“ изнад
„5“ са једне стране, и без ознаке са друге стране; дијаметар 7±0.3 mm.

Ropuido 10 mg филм таблета:

Округле, биконвексне, филм таблете розе боје, са утиснутим „ROS“ изнад
„10“ са једне стране, и без ознаке са друге стране; дијаметар 7±0.3 mm.

Ropuido 20 mg филм таблета:

Округле, биконвексне, филм таблете розе боје, са утиснутим „ROS“ изнад
„20“ са једне стране, и без ознаке са друге стране; дијаметар 9±0.3 mm.

Ropuido 40 mg филм таблета:

Овалне, биконвексне, филм таблете розе боје, са утиснутим „ROS“ са једне
стране, и ознаком „40“ са друге стране, димензија 6.8x11.4 mm ± 0.3 mm.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Лијечење хиперхолестеролемије

Код одраслих, адолесцената и дјеце старије од 6 година са примарном
хиперхолестеролемијом (тип IIа, укључујући хетерозиготну породичну
хиперхолестеролемију) или са мјешовитом дислипидемијом (тип IIb) као
допуна дијети, у случају када режим исхране и друге нефармаколошке мјере
(нпр. физичка активност, смањење тјелесне масе) не дају адекватан
одговор.

Код одраслих, адолесцената и дјеце старије од 6 година са хомозиготном
породичном хиперхолестеролемијом, као допуна дијети и другим врстама
терапије за смањење нивоа липида (нпр. LDL афереза) или у случају када
таква терапија није одговарајућа.

Превенција кардиоваскуларних догађаја

Превенција великих кардиоваскуларних догађаја код пацијената са високим
ризиком за развој првог кардиоваскуларног догађаја, као допуна корекцији
осталих фактора ризика (погледати дио 5.1).

4.2. Дозирање и начин примјене

Прије започињања терапије, пацијент треба да се подвргне стандардном
режиму исхране за смањење нивоа холестерола који се наставља и током
терапије. Доза се прилагођава индивидуално, према циљу терапије и
одговору пацијента, у складу са актуелним опште прихваћеним смјерницама.

Лијек Ropuido се може примјењивати у било које доба дана, уз храну или
без ње.

Лијечење хиперхолестеролемије

Препоручена почетна доза је 5 mg или 10 mg перорално, једном дневно, и
код пацијената који нијесу лијечени статинима и код оних који се
пребацују са другог инхибитора HMG-CoA редуктазе. Приликом избора
почетне дозе треба узети у обзир ниво холестерола код пацијента и будуће
кардиоваскуларне ризике, као и потенцијални ризик од нежељених дејстава
(погледати у наставку).

Ако је неопходно подешавање дозе, повећање дозе до сљедећег дозног нивоа
може да се изврши послије 4 недјеље од почетне терапије (погледати дио
5.1).

С обзиром на повећану стопу пријављивања нежељених дејстава при дози од
40 mg у односу на ниже дозе (погледати дио 4.8), повећавање дозе до
максималних 40 mg треба размотрити само код пацијената који имају
озбиљну хиперхолестеролемију са високим кардиоваскуларним ризиком
(посебно код оних са породичном хиперхолестеролемијом), код којих доза
од 20 mg не даје очекиване резултате и код којих ће се спроводити
рутинско праћење (погледати дио 4.4). Када се уводи доза од 40 mg,
препоручује се надзор љекара специјалисте.

Превенција кардиоваскуларних догађаја

У студији смањења ризика од кардиоваскуларних догађаја, коришћена је
доза од 20 mg дневно (погледати дио 5.1).

Педијатријска популација

Лијек се код педијатријске популације треба примјењивати само под
надзором љекара специјалисте.

Дјеца и адолесценти од 6 до 17 година старости (стадијум по Tanner-у <
II-V)

Хетерозиготна породична хиперхолестеролемија

Код дјеце и адолесцената са хетерозиготном породичном
хиперхолестеролемијом, уобичајена почетна доза је 5 mg дневно.

- Код дјеце од 6 до 9 година старости са хетерозиготном породичном
хиперхолестеролемијом уобичајени распон дозе је од 5-10 mg перорално,
једном дневно. Безбједност и ефикасност доза већих од 10 mg нијесу
испитиване код ове популације.

- Код дјеце од 10 до 17 година старости са хетерозиготном породичном
хиперхолестеролемијом, уобичајени распон дозе је од 5-20 mg перорално,
једном дневно. Безбједност и ефикасност доза већих од 20 mg нијесу
испитиване код ове популације.

Титрирање дозе се врши на основу индивидуалног одговора и подношљивости
код педијатријских пацијената, према препорукама за примјену код
педијатријске популације (погледати дио 4.4). Дјеца и адолесценти треба
ставити на стандардни режим исхране за снижавање нивоа холестерола прије
започињања терапије росувастатином и тај режим исхране треба наставити и
током терапије.

Хомозиготна породична хиперхолестеролемија

Код дјеце од 6 до 17 година старости са хомозиготном породичном
хиперхолестеролемијом, препоручена максимална доза је 20 mg једном
дневно.

Препоручује се почетна доза од 5 до 10 mg једном дневно у зависности од
старости, тежине и претходног коришћења статина. Титрацију до максималне
дозе од 20 mg једном дневно треба водити према индивидуалном одговору и
подношљивости код педијатријских пацијената, према препорукама за
примјену код педијатријске популације (погледати дио 4.4). Прије почетка
лијечења росувастатином, дјецу и адолесценте треба ставити на стандардни
режим исхране за снижавања нивоа холестерола; овај режим исхране треба
наставити током лијечења росувастатином.

Искуство са другим дозама осим 20 mg у овој популацији је ограничено.

Таблета од 40 mg није погодна за примјену код педијатријских пацијената.

Дјеца млађа од 6 година

Безбједност и ефикасност примјене код дјеце млађе од 6 година нијесу
испитиване. Стога се примјена лијека Ropuido не препоручује код дјеце
млађе од 6 година.

Примјена код старијих пацијената

Код пацијената старијих од 70 година, препоручена почетна доза је 5 mg
(погледати дио 4.4). Није потребно прилагођавање дозе у односу на
године.

Дозирање код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом

Код пацијената са благом до умјереном бубрежном инсуфицијенцијом није
потребно подешавање дозе. Препоручена почетна доза је 5 mg код
пацијената са умјереном бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина <
60 ml/min). Доза од 40 mg је контраиндикована код пацијената са
умјереном бубрежном инсуфицијенцијом. Употреба лијека Ropuido код
пацијената са озбиљном бубрежном инсуфицијенцијом је контраиндикована у
свим дозама (погледати дјелове 4.3 и 5.2).

Дозирање код пацијената са инсуфицијенцијом јетре

Није било повећања системске изложености росувастатину код пацијената са
Child-Pugh скором 7 и мање.

Ипак, примијећена је већа системска изложеност код пацијената са
Child-Pugh скором 8 и 9 (погледати дио 5.2). Код ових пацијената
потребно је урадити процјену бубрежне функције (погледати дио 4.4). Не
постоје искуства са пацијентима код којих је Child-Pugh скор већи од 9.
Лијек Ropuido је контраиндикован код пацијената са активним обољењем
јетре (погледати дио 4.3).

Раса

Већа системска изложеност је примијећена код пацијената азијског
поријекла (погледати дјелове 4.3, 4.4 и 5.2).

Препоручена почетна доза је 5 mg за пацијенте азијског поријекла. Доза
од 40 mg је контраиндикована код ових пацијената.

Генетски полиморфизам

Познато је да одређени типови генетског полиморфизма могу довести до
повећане изложености росувастатину (погледати дио 5.2). Код пацијената
за које је познато да имају ове специфичне типове полиморфизма,
препоручује се нижа доза лијека Ropuido.

Дозирање код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију

Препоручена почетна доза је 5 mg код пацијената који имају
предиспозиције за развој миопатије (погледати дио 4.4).

Доза од 40 mg је контраиндикована код неких од ових пацијената
(погледати дио 4.3).

Истовремена примјена других љекова

Росувастатин је супстрат различитих транспортних протеина (нпр. OATP1B1
и BCRP). Ризик од миопатије (укључујући рабдомиолизу) је повећан када се
лијек Ropuido даје у комбинацији са одређеним љековима који могу да
повећају концентрацију росувастатина усљед интеракција са транспортним
протеинима (нпр. циклоспорин и одређени инхибитори протеаза, укључујући
комбинације ритонавира сa атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром;
погледати дјелове 4.4 и 4.5). Кад год је могуће, треба размотрити
примјену других љекова и, уколико је неопходно, размотрити могућност
привременог прекида терапије лијеком Ropuido. У ситуацијама када је
примјена ових љекова у комбинацији са лијеком Ropuido неизбјежна, треба
пажљиво размотрити однос користи и ризика овакве терапије и пажљиво
прилагодити дозу лијека Ropuido (погледати дио 4.5).

4.3. Контраиндикације

Лијек Ropuido је контраиндикован:

- код пацијената који су преосјетљиви на росувастатин или на било коју
од помоћних супстанци лијека, наведених у дијелу 6.1,

- код пацијената са активним обољењем јетре, укључујући необјашњива и
стална повећања концентрације трансаминаза у серуму и свако повећање
трансаминаза у серуму које троструко прелази вриједност горње границе
нормалних вриједности (ULN),

- код пацијената са озбиљном бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс
креатинина < 30 ml/min),

- код пацијената са миопатијом,

- код пацијената који истовремено примају комбинацију сљедећих љекова:
софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (погледати дио 4.5),

- код пацијената који истовремено примају циклоспорин,

- током периода трудноће и дојења и код жена у репродуктивном периоду, а
које не користе одговарајуће контрацептивне мјере,

Доза од 40 mg росувастатина је контраиндикована код пацијената са
факторима предиспозиције за развој миопатије/рабдомиолизе. Ови фактори
су:

- умјерена бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина < 60 ml/min),

- хипотироидизам,

- постојање личне или породичне историје насљедних мишићних болести,

- ранија појава мишићне токсичности при примјени неког од инхибитора
HMG-CoA редуктазе или фибрата,

- злоупотреба алкохола,

- ситуације у којима може доћи до повећања концентрације лијека у
плазми,

- пацијенти азијског поријекла,

- истовремена примјена фибрата.

(погледати дјелове 4.4, 4.5 и 5.2).

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Утицај на функцију бубрега

Протеинурија, детектована „dipstick“ методом, претежно тубуларног
поријекла, примијећена је код пацијената код којих су примјењиване веће
дозе росувастатина, посебно дозе од 40 mg, и у већини случајева је била
пролазна и периодична. Није доказано да је протеинурија показатељ
акутног или прогресивног обољења бубрега (погледати дио 4.8). У
постмаркетиншком периоду, стопа пријављивања озбиљних нежељених реакција
повезаних са реналним системом је већа при дози од 40 mg. Треба
размотрити процјену бубрежне функције током рутинског праћења пацијената
који примају дозу од 40 mg.

Утицај на скелетне мишиће

Пријављен је утицај на скелетне мишиће, нпр. мијалгија, миопатија и
ријетко, рабдомиолиза, код пацијената код којих је примјењиван
росувастатин у свим дозама, нарочито у дозама ˃ 20 mg. Пријављени су
веома ријетки случајеви рабдомиолизе при примјени езетимиба у
комбинацији са инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Фармакодинамичка
интеракција се не може искључити, те треба бити опрезан при истовременој
примјени ових љекова (погледати дио 4.5).

Као и код осталих инхибитора HMG-CoA редуктазе у постмаркетиншком
периоду, стопа пријављивања рабдомиолизе повезане са примјеном
росувастатина је већа при дози од 40 mg.

Мјерење вриједности креатин киназе

Мјерење вриједности креатин киназе (CK) се не препоручује након напорне
физичке активности или у присуству неког другог фактора који може
довести до повећања вриједности CK, што може довести до погрешног
тумачења резултата. Ако су вриједности CK значајно повишене на почетку
(више од пет пута од горње границе нормалних вриједности), овај
параметар треба провјерити након 5-7 дана да би се потврдили резултати.
Ако се потврди да су вриједности CK више од пет пута од горње границе
нормалних вриједности, не смије се започињати терапија.

Прије терапије

Лијек Ropuido, као и остале инхибиторе HMG-CoA редуктазе, треба
примјењивати са опрезом код пацијената са предиспонирајућим факторима за
појаву миопатије/рабдомиолизе. У ове факторе спадају:

- оштећење бубрега,

- хипотироидизам,

- лична или породична анамнеза насљедних мишићних поремећаја,

- претходна историја мишићне токсичности при примјени неких других
инхибитора HMG-CoA редуктазе или фибрата,

- злоупотреба алкохола,

- старосна доб преко 70 година,

- ситуације у којима може доћи до повећања концентрације лијека у плазми
(погледати дјелове 4.2, 4.5 и 5.2),

- истовремена примјена фибрата.

Код ових пацијената, потребно је да се ризик терапије сагледа у односу
на могућу корист и препоручује се клиничко праћење. Ако су вриједности
CK значајно повишене на почетку (више од пет пута од горње границе
нормалних вриједности), терапија се не смије започети.

За вријеме терапије

Пацијенте треба савјетовати да одмах пријаве необјашњиве болове у
мишићима, слабост или грчеве, посебно ако су повезани са малаксалошћу
или грозницом. Код ових пацијената треба измјерити вриједности CK и
прекинути терапију ако су вриједности CK значајно повишене (више од пет
пута од горње границе нормалних вриједности) или ако дође до појаве
тешких и непријатних мишићних симптома (чак и ако су вриједности CK
повишене мање од пет пута од горње границе нормалних вриједности). Ако
се симптоми повуку и вриједности CK врате на нормалу, може се размотрити
поновно започињање терапије лијеком Ropuido или алтернативним
инхибитором HMG-CoA редуктазе, примјеном најнижих доза и уз пажљиво
праћење. Није неопходно рутинско праћење CK вриједности код пацијената
без симптома. Забиљежени су врло ријетки извјештаји о имуно-посредованој
некротизирајућој миопатији (енгл. “immune-mediated necrotising myopathy
– IMNM“) за вријеме или након терапије статинима, укључујући
росувастатин. IMNM је клинички окарактерисана проксималном мишићном
слабошћу и повишеним нивоима креатин киназе у серуму, који се задржавају
и након прекида терапије статинима.

У неколико случајева је пријављено да статини могу индуковати или
погоршати постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију гравис
(погледајте дио 4.8). Лијек Ropuido треба прекинути у случају
погоршавања симптома. Пријављени су рецидиви када је исти или други
статин поново примењен.

У клиничким испитивањима није доказан повећан утицај на скелетне мишиће
код малог броја пацијената који су примали росувастатин упоредо са
другом терапијом. Ипак, примијећена је повећана инциденца миозитиса и
миопатије код пацијената који су примали друге инхибиторе HMG-CoA
редуктазе заједно са дериватима фибринске кисјелине, као што су
гемфиброзил, циклоспорин, никотинска кисјелина, азолни фунгициди,
инхибитори протеазе и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повећава ризик
од миопатије, ако се примјењује истовремено са неким од инхибитора
HMG-CoA редуктазе. Стога се не препоручује истовремена примјена лијека
Ropuido и гемфиброзила. Треба пажљиво процијенити корист од даљих
промјена нивоа липида усљед истовремене примјене лијека Ropuido и
фибрата или ниацина у односу на могуће ризике које имају такве
комбинације. Доза од 40 mg је контраиндикована са истовременом употребом
фибрата (погледати дио 4.5 и 4.8).

Лијек Ropuido се не смије примјењивати истовремено са системским обликом
фусидинске кисјелине, као ни 7 дана након престанка терапије са
фусидинском кисјелином. Код пацијената гдје је примјена фусидинске
кисјелине неопходна, треба прекинути лијечење статином за вријеме
трајања терапије фусидинском кисјелином. Пријављени су случајеви
рабдомиолизе код пацијената који су истовремено узимали статине и
фусидинску кисјелину (укључујући и случајеве са смртним исходом)
(погледати дио 4.5). Пацијенте треба савјетовати да хитно затраже савјет
љекара у случају појаве било каквих симптома слабости мишића, бола или
осјетљивости.

Терапија статинима се може поново увести седам дана након посљедње дозе
фусидинске кисјелине.

У посебним околностима у којима је потребно продужити системску примјену
фусидинске кисјелине, на примјер, у терапији тешких инфекција, потребу
за истовременом терапијом росувастатином и фусидинском кисјелином треба
појединачно процијенити, од случаја до случаја, под строгим надзором
љекара.

Лијек Ropuido не треба примјењивати код пацијената са акутним, озбиљним
стањем које указује на миопатију или који имају предиспозицију за развој
бубрежне инсуфицијенције усљед рабдомиолизе (нпр. сепса, хипотензија,
веће хируршке интервенције, траума, озбиљни поремећаји метаболизма,
ендокриног система и електролита; или неконтролисани епилептични
напади).

Тешке кожне нежељене реакције

Тешке кожне нежељене реакције, укључујући Stevens-Johnson-ов синдром
(SJS) и реакцију на лијек са еозинофилијом и системским симптомима
(енгл. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),
које могу бити опасне по живот или смртоносне, забиљежене су код
примјене росувастатина. У тренутку прописивања терапије, пацијенте треба
савјетовати о знаковима и симптомима тешких кожних реакција, и пажљиво
пратити. Ако се појаве знакови и симптоми који упућују на те реакције,
лијечење лијеком Ropuido треба одмах прекинути и размотрити замјенско
лијечење.

Ако је приликом примјене лијека Ropuido пацијент развио озбиљну рекацију
попут SJS-а или DRESS-а, лијечење лијеком Ropuido код ових пацијената не
смије се ни у једном тренутку поново започети.

Утицај на функцију јетре

Као и остале инхибиторе HMG-CoA редуктазе, лијек Ropuido треба са
опрезом примјењивати код пацијената који конзумирају претјеране количине
алкохола и/или имају обољења јетре у анамнези.

Препоручује се провјера функције јетре прије започињања терапије и 3
мјесеца током терапије. Уколико су вриједности трансаминаза у серуму
више од 3 пута од горње границе нормалних вриједности, треба прекинути
терапију лијеком Ropuido или смањити дозу.

Инциденца пријављених озбиљних хепатичких догађаја у постмаркетиншком
периоду (који се углавном манифестују као повишени нивои трансаминаза
јетре) већа је при дози од 40 mg.

Код пацијената са секундарном хиперхолестеролемијом изазаваном
хипотироидизмом или нефротским синдромом, треба лијечити примарну болест
прије започињања терапије лијеком Ropuido.

Раса

Резултати фармакокинетичких студија су показали да је већа изложеност
код припадника азијских народа у поређењу са припадницима бијеле расе
(погледати дјелове 4.2, 4.3 и 5.2).

Инхибитори протеазе

Приликом истовремене примјене росувастатина и инхибитора протеаза у
комбинацији са ритонавиром, уочена је повећана системска изложеност
росувастатину. Треба пажљиво размотрити корист од снижења нивоа липида
примјеном лијека Ropuido код ХИВ позитивних пацијената који су на
терапији инхибиторима протеаза и потенцијала за повећање нивоа
росувастатина у плазми приликом започињања терапије и током титрирања
дозе лијека Ropuido. Уколико доза лијека Ropuido није пажљиво подешена,
не препоручује се истовремена употреба са инхибиторима протеазе
(погледати дјелове 4.2 и 4.5).

Интерстицијална болест плућа

Пријављени су ријетки случајеви интерстицијалне болести плућа током
примјене неких статина, посебно током дуготрајне терапије (погледати дио
4.8). Карактеристике ове болести укључују диспнеју, непродуктивни кашаљ
и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак тјелесне масе и
повишена тјелесна температура). Уколико постоји сумња да се код
пацијента развила интерстицијална болест плућа, терапија статинима мора
се прекинути.

Диабетес мелитус

Докази указују да статини као класа повећавају ниво глукозе у крви неких
пацијената који имају висок ризик од настанака дијабетеса у будућности,
и могу довести до таквог нивоа хипергликемије да је потребна
одговарајућа терапија. Међутим, редукција васкуларног ризика примјеном
статина превазилази ризик од појаве хипергликемије и зато не треба
прекидати терапију статинима. Пацијенте са повећаним ризиком (вриједност
глукозе наташте у крви ≥ 5.6 – 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², повишен ниво
триглицерида, хипертензија) треба пратити клинички и биохемијски према
националним водичима.

У JUPITER студији, забиљежена је укупна учесталост диабетес мелитуса 2.8
% у групи пацијената која је примала росувастатин, и 2.3 % у плацебо
групи, углавном код пацијената са вриједностима глукозе наташте од 5.6
до 6.9 mmol/l.

Педијатријска популација

Процјена линеарног раста (висина), тјелесне масе, BMI (индекс тјелесне
масе) и секундарних карактеристика полне зрелости по Tanner-у код
педијатријских пацијената између 6 и 17 година који узимају росувастатин
ограничена је на период од двије године. Након 2 године терапије током
студије, није примијећен утицај на раст, тјелесну масу, BMI или полно
сазријевање (погледати дио 5.1).

У клиничкој студији у којој су дјеца и адолесценти примали росувастатин
током 52 недјеље, примијећено је да се чешће јављају повишене
вриједности CK (више од десет пута од горње границе нормалних
вриједности) и симптоми у мишићима након вјежбања или појачане физичке
активности у поређењу са резултатима клиничких студија код одраслих
(погледати дио 4.8).

Интолеранција на лактозу

Пацијенти са ријетким насљедним обољењем интолеранције на галактозу,
недостатком Lapp лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не
смију користити овај лијек.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Ефекти истовремено примијењених љекова на росувастатин

Инхибитори транспортних протеина: Росувастатин је супстрат одређених
транспортних протеина, укључујући и транспортни протеин за хепатичко
преузимање ОАТPB1 и ефлуксни транспортни протеин BCRP.

Истовремена примјена лијека Ropuido са љековима који дјелују као
инхибитори ових транспортних протеина може довести до повећања
концентрација росувастатина у плазми и повећања ризика од миопатије
(погледати дјелове 4.2, 4.4 и 4.5 - Табелу 1).

Циклоспорин: Током истовремене примјене росувастатина и циклоспорина,
примијећено је да су ПИК вриједности росувастатина у просјеку 7 пута
веће него код здравих добровољаца (погледати Табелу 1). Примјена лијека
Ropuido је контраиндикована код пацијената на истовременој терапији
циклоспорином (погледати дио 4.3). Истовремена примјена није утицала на
концентрације циклоспорина у плазми.

Инхибитори протеазе: Иако није познат тачан механизам интеракције,
истовремена примјена са инхибиторима протеазе може значајно да повећа
изложеност росувастатину (погледати Табелу 1). На примјер, у
фармакокинетичкој студији, истовремена примјена 10 mg росувастатина и
препарата који садржи комбинацију два инхибитора протеазе (300 mg
атазанавир/100 mg ритонавир) код здравих добровољаца, доведена је у везу
са приближно троструким повећањем вриједности ПИК и седмоструким
повећањем вриједности C_(max) росувастатина у стању равнотеже. Према
томе, истовремена примјена лијека Ropuido и одређених комбинација
инхибитора протеазе, може се размотрити само послије пажљивог подешавања
дозе росувастатина на основу очекиваног повећања изложености
росувастатину (погледати дјелове 4.2, 4.4 и 4.5 - Табелу 1).

Гемфиброзил и остали препарати за смањење вриједности липида:
Истовремена примјена росувастатина и гемфиброзила доводи до двоструког
пораста ПИК и C_(max) вриједности росувастатина (погледати дио 4.4).

На основу података из студија специфичних интеракција, не очекује се
значајна фармакокинетичка интеракција са фенофибратом; ипак, може доћи
до фармакодинамичке интеракције. Гемфиброзил, фенофибрат, остали фибрати
и ниацин (никотинска кисјелина) у дози коришћеној за снижавање
вриједности липида (≥ 1 g дневно) повећавају ризик од миопатије када се
примјењују истовремено са инхибиторима HMG-CoA редуктазе, вјероватно
зато што они могу да изазову миопатију када се самостално користе. Доза
од 40 mg је контраиндикована код истовремене примјене са фибратима
(погледати дјелове 4.3 и 4.4). Код ових пацијената терапију треба
започети дозом од 5 mg.

Езетимиб: Истовремена примјена 10 mg росувастатина и 10 mg езитимиба
доводи до повећања ПИК-а росувастатина 1.2 пута код особа са
хиперхолестеролемијом (погледати Табелу 1). Не може се искључити
фармакодинамичка интеракција између лијека Ropuido и езитимиба, у смислу
нежељених дејстава (погледати дио 4.4).

Антациди: Истовремена примјена росувастатина и суспензије антацида која
садржи алуминијум и магнезијум хидроксид доводи до смањења концентрације
росувастатина у плазми за око 50 %. Овај ефекат је ублажен примјеном
антацида 2 сата након примјене лијека Ropuido. Клинички значај ове
интеракције није испитиван.

Еритромицин: Истовремена употреба росувастатина и еритромицина довела је
до смањења ПИК вриједности за 20 % и смањења вриједности C_(max)
росувастатина за 30%. Ова интеракција може бити изазвана повећањем
покретљивости цријева које изазива еритромицин.

Цитохром P450 ензими: Резултати in vitro и in vivo студија показују да
росувастатин не инхибира нити индукује цитохром P450 изоензиме. Поред
тога, росувастатин је слаб супстрат за ове изоензиме. Због тога се не
очекују интеракције љекова који су резутат метаболизма посредованог
цитохромом P450. Нијесу примијећене клинички значајне интеракције између
росувастатина и флуконазола (инхибитора CYP2C9 и CYP3A4) или
кетоконазола (инхибитора CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор: Тикагрелор може утицати на излучивање росувастатина путем
бубрега, повећавајући ризик од накупљања росувастатина. Иако тaчан
механизам није познат, у неким је случајевима истовремена примјена
тикагрелора и росувастатина довела до смањења бубрежне функције,
повишених нивоа креатин фосфокиназе и рабдомиолизе.

Интеракције које захтијевају подешавање дозе росувастатина (погледати
Табелу 1): У ситуацијама када је неопходно примијенити лијек Ropuido са
другим љековима за које је познато да доводе до повећане изложености
росувастатину, треба подесити дозу лијека Ropuido. Уколико је очекивано
повећање изложености (ПИК) два и више пута, треба започети лијечење са 5
mg лијека Ropuido једном дневно. Максималну дневну дозу лијека Ropuido
треба подесити тако да очекивана изложеност росувастатину не пређе
очекивану изложеност приликом примјене 40 mg лијека Ropuido без љекова
са којима би могао да ступи у интеракцију, на примјер: доза од 20 mg
лијека Ropuido са гемфиброзилом (повећање 1.9 пута) и доза од 10 mg
лијека Ropuido у комбинацији са ритонавир/атазанавир (повећање 3.1
пута).

Уколико је забиљежено да лијек повећава ПИК росувастатина мање од 2
пута, почетну дозу не треба смањивати, али је потребан опрез уколико се
доза лијека Ropuido повећава више од 20 mg.

+:------------------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Табела 1: Ефекти истовремено примијењених љекова на изложеност росувастатину (ПИК; по |
| опадајућем ефекту) из објављених клиничких испитивања |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Повећање ПИК росувастатина 2 пута или више |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Режим дозирања лијека који ступа у | Режим дозирања | Промјена у вриједности |
| интеракцију | росувастатина | ПИК^(*) росувастатина |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир | 10 mg, једна доза | 7.4 пута↑ |
| (400 mg-100 mg-100 mg)+Воксилапревир | | |
| (100 mg) једном дневно, 15 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Циклоспорин 75 mg BID до 200 mg BID, | 10 mg OD, 10 дана | 7.1 пута ↑ |
| 6 мјесеци | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Даролутамид 600 mg BID, 5 дана | 5 mg, једна доза | 5.2 пута↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Регорафениб 160 mg, OD, 14 дана | 5 mg, једна доза | 3.8 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aтаназавир 300 mg/ритонавир 100 mg | 10 mg, једна доза | 3.1 пута ↑ |
| OD, 8 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Велпатасвир 100 mg OD | 10 mg, једна доза | 2.7 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Омбитасвир 25 mg/паритапревир 150 mg | 5 mg, једна доза | 2.6 пута ↑ |
| /Ритонавир 100 mg OD/дасабувир 400 | | |
| mg BID, 14 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Терифлуномид | Није доступан | 2.5 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Гразопревир 200 mg/елбасвир 50 OD, | 10 mg, једна доза | 2.3 пута ↑ |
| 11 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Глекапревир 400 mg /пибрентасвир | 5 mg ОD, 7 дана | 2.2 пута ↑ |
| 120mg OD, 7 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Лопинавир 400 mg/ритонавир 100 mg | 20 mg OD, 7 дана | 2.1 пута ↑ |
| BID, 17 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Капманитиб 400 mg BID | 10 mg, једна доза | 2.1 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Клопидогрел 300 mg иницијална доза и | 20 mg, једна доза | 2 пута ↑ |
| 75 mg након 24 сата | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фостаматиниб 100 мг два пута дневно | 20 mg, једна доза | 2 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Фебуксостат 120 mg OD | 10 mg, једна доза | 1.9 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Гемфиброзил 600 mg BID, 7 дана | 80 mg, једна доза | 1.9 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Повећање ПИК росувастатина мање од 2 пута |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Режим дозирања лијека који ступа у | Режим дозирања | Промјена у вриједности |
| интеракцију | росувастатина | ПИК* росувастатина |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Елтромбопаг 75 mg OD, 5 дана | 10 mg, једна доза | 1.6 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дарунавир 600 mg/ритонавир 100 mg | 10 mg OD, 7 дана | 1.5 пута ↑ |
| BID, 7 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Типранавир 500 mg/ритонавир 200 mg | 10 mg, једна доза | 1.4 пута ↑ |
| BID, 11 дана | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дронедарон 400 mg BID | Није доступно | 1.4 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Итраконазол 200 mg OD, 5 дана | 10 mg, једна доза | ^(**)1.4 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Езетимиб 10 mg OD, 14 дана | 10 mg, OD, 14 дана | ^(**)1.2 пута ↑ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Смањење ПИК росувастатина |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Режим дозирања лијека који ступа у | Режим дозирања | Промјена у вриједности |
| интеракцију | росувастатина | ПИК* росувастатина |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Еритромицин 500 mg QID, 7 дана | 80 mg, једна доза | 20% ↓ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Баикалин 50 mg TID, 14 дана | 20 mg, једна доза | 47% ↓ |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(*) Подаци дати у формату x-пута промјена представља једноставан однос између |
| комбиноване терапије и монотерапије росувастатина. Подаци приказани као % промјена |
| представљају % релативне разлике у односу на примјену росувастатина као монотерапија |
| |
| Повећање је означено као „↑“, смањење „↓“ |
| |
| ^(**) Неколико студија интеракција изведено је са различитим дозама росувастатина, |
| табела приказује најзначајнији однос. |
| |
| OD = једном дневно; BID = два пута дневно; TID = три пута дневно; QID = четири пута |
| дневно |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Сљедећи љекови/комбинације нијесу имали клинички значајан утицај на
однос ПИК росувастатина при истовременој примјени:

Алеглитазар 0.3 mg, 7 дана; Фенофибрат 67 mg, TID, 7 дана; Флуконазол
200 mg, OD, 11 дана; Фосампревир 700 mg/ритонавир 100 mg BID, 8 дана;
Кетоконазол 200 mg, BID, 7 дана; Рифампицин 450 mg, OD, 7 дана;
Силимарин 140 mg, TID, 5 дана.

Ефекти росувастатина на истовремено примијењене љекове

Антагонисти витамина К: Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе,
започињање терапије или титрирање дозе лијека Ropuido код пацијената
који истовремено примају антагонисте витамина К (нпр. варфарин или други
кумарински антикоагуланси) може да доведе до повећања интернационалног
нормализованог коефицијента (INR). Обустава или смањивање дозе
росувастатина може да доведе до смањења вриједности INR. У таквим
ситуацијама пожељно је праћење вриједности INR.

Орални контрацептиви/хормонска супституциона терапија (HRT): Истовремена
примјена росувастатина и оралних контрацептива доводи до повећања ПИК
вриједности етинилестрадиола и норгестрела за 26 %, однoсно 34 %. Ово
повећање вриједности у плазми треба узети у обзир при избору дозе
оралних контрацептива. Нема доступних фармакокинетичких података о
пацијентима код којих су истовремено примјењивани росувастатин и HRT;
стога се не може искључити сличан ефекат. Ипак, ова комбинација је у
великој мјери коришћена код жена у клиничким студијама и добро су је
подносиле.

Други љекови:

Дигоксин: На основу података из специфичних студија интеракције, не
очекује се клинички релевантна интеракција са дигоксином.

Фусидинска кисјелина: Студије интеракције са росувастатином и
фусидинском кисјелином нијесу спроведене.

Ризик од миопатије (укључујући рабдомиолизу) може бити повећан
истовременом системском примјеном фусидинске кисјелине са статинима.
Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамичка,
фармакокинетичка, или обје) још увијек није познат. Пријављени су
случајеви рабдомиолизе (укључујући и случајеве са смртним исходом) код
пацијената који су примали ову комбинацију.

Уколико је неопходна системска примјена фусидинске кисјелине, треба
прекинути терапију лијеком Ropuido током трајања терапије фусидинском
кисјелином (погледати дио 4.4).

Педијатријска популација:

Студије интеракција спроведене су само код одраслих. Степен интеракција
код педијатријске популације није познат.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Примјена лијека Ropuido је контраиндикована у трудноћи и током периода
дојења.

Жене у репродуктивном периоду треба да користе одређене контрацептивне
мјере.

Пошто су холестерол и остали производи биосинтезе холестерола неопходни
за развој фетуса, потенцијални ризик од инхибиције HMG-CoA редуктазе је
већи од користи терапије током трудноће. Студије на животињама пружају
ограничене доказе о репродуктивној токсичности (погледати дио 5.3). Ако
пацијенткиња затрудни током примјене овог лијека, терапија се одмах мора
прекинути.

Росувастатин се код пацова излучује у мајчино млеко. Нема података о
излучивању у мајчино млијеко код људи (погледати дио 4.3).

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Није спроведено испитивање утицаја лијека Ropuido на способност
управљања возилима и руковање машинама.

Ипак, на основу његових фармакодинамичких својстава, може се сматрати да
лијек Ropuido не утиче на ову способност. Током управљања возилима и
руковања машинама треба узети у обзир могућу појаву вртоглавице током
терапије.

4.8. Нежељена дејства

Нежељена дејства која се јављају усљед примјене росувастатина су
углавном блага и краткотрајна. У контролисаним клиничким испитивањима,
код мање од 4% пацијената код којих је примјењиван лијек росувастатин,
терапија је прекинута због нежељених дејстава.

Табеларни приказ нежељених дејстава

На основу клиничких података добијених у клиничким студијама и обимног
пост-маркетиншког искуства, наредна табела даје преглед профила
нежељених дејстава росувастатина. Наведена нежељена дејства
класификована су на основу учесталости и система органа.

Сљедећа конвенција је коришћена за класификацију учесталости нежељених
дејстава: често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до < 1/100),
ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ријетко (< 1/10000), непознато
(не може се процијенити на основу доступних података).

Табела 2. Нежељена дејства на основу података из клиничких студија и
постмаркетиншког искуства

+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Систем органа | Често | Повремено | Ријетко | Веома ријетко | Непознато |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји крви и | | | Тромбоцитопенија | | |
| лимфног система | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји имуног | | | Реакције | | |
| система | | | преосјетљивости, | | |
| | | | укључујући | | |
| | | | ангиоедем | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Eндокрини | Диабетес | | | | |
| поремећаји | мелитус¹ | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Психијатријски | | | | | Депресија |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | | | Полинеуропатија | Периферна |
| система | | | | | неуропатија |
| | Вртоглавица | | | Губитак | |
| | | | | меморије | Поремећаји |
| | | | | | спавања |
| | | | | | (укључујући |
| | | | | | инсомнију и ноћне |
| | | | | | море) |
| | | | | | |
| | | | | | Миастенија гравис |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји ока | | | | | Окуларна |
| | | | | | миастенија гравис |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Респираторни, | | | | | Кашаљ |
| торакални и | | | | | |
| медијастинални | | | | | Диспнеја |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Гастроинтестинални | Констипација | | Панкреатитис | | Дијареја |
| поремећаји | | | | | |
| | Наузеја | | | | |
| | | | | | |
| | Абдоминални | | | | |
| | бол | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Хепатобилијарни | | | Повишене | Жутица | |
| поремећаји | | | вриједности | | |
| | | | трансаминаза | Хепатитис | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји коже и | | Пруритус | | | Stevens-Johnson – |
| поткожног ткива | | | | | ов синдром |
| | | Осип | | | |
| | | | | | Реакција на лијек |
| | | Уртикарија | | | са еозинофилијом |
| | | | | | и системским |
| | | | | | симптомима |
| | | | | | (DRESS) |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји | Миалгија | | Миопатија | Aртралгија | Поремећаји на |
| мишићно-коштаног | | | (укључујући | | нивоу тетива, |
| система и везивног | | | миозитис) | | понекад |
| ткива | | | | | компликовани |
| | | | Рабдомиолиза | | руптурама |
| | | | | | |
| | | | Синдром сличан | | Имуно-посредована |
| | | | липусу, | | некротизираћа |
| | | | | | миопатија |
| | | | Руптура мишића | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји бубрега | | | | Хематурија | |
| и уринарног | | | | | |
| система | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Поремећаји | | | | Гинекомастија | |
| репродуктивног | | | | | |
| система и дојки | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| Општи поремећаји и | Aстенија | | | | Едем |
| реакције на мјесту | | | | | |
| примјене | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+------------------+-----------------+-------------------+
| ¹ Учесталост ће зависити од присуства или одсуства фактора ризика (ниво глукозе у крви наташте ≥ 5.6 mmol/l, |
| BMI > 30kg/m², повишени триглицериди, хипертензија у историји болести). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Као и код осталих инхибитора HMG-CoA редуктазе, инциденца нежељених
дејстава на лијек зависи од дозе.

Утицај на функцију бубрега: Код пацијената код којих је примјењиван
росувастатин, примијећена је протеинурија, детектована „dipstik“
методом, претежно тубуларног поријекла. Промјене вриједности протеина у
урину од „нема“ или „у траговима“ до „++“ или више, примијећене су код <
1 % пацијената током терапије дозама од 10 mg и 20 mg, и код око 3 %
пацијената који су примали дозу од 40 mg. Мањи пораст вриједности од
„нема“ или „у траговима“ до „+“, примијећен је при дози од 20 mg. У
већини случајева, протеинурија се смањује или нестаје спонтано током
наставка терапије. Подаци из клиничких студија и постмаркетиншког
искуства не указују на повезаност између протеинурије и акутног или
прогресивног обољења бубрега.

Код пацијената код којих је примјењиван росувастатин, примијећена је
појава хематурије, а подаци из клиничких студија показују да је ова
појава ријетка.

Утицај на скелетно-мишићни систем: Утицај на скелетне мишиће, нпр.
миалгија, миопатија (укључујући миозитис) и ријетко, рабдомиолиза, са
или без акутне бубрежне инсуфицијенције, пријављени су код пацијената
при примјени сваке дозе росувастатина, посебно код доза ˃ 20 mg.

Пораст концентрације CK који зависи од дозе, примијећен је код
пацијената који примају росувастатин; али је у већини случајева та
појава била блага, без симптома и краткотрајна. Уколико су вриједности
CK повишене (више од пет пута од горње границе нормалних вриједности),
терапију треба прекинути (погледати дио 4.4).

Утицај на функцију јетре: Као и код осталих инхибитора HMG-CoA
редуктазе, пораст трансаминаза у зависности од дозе, примијећен је код
малог броја пацијената који су примали росувастатин; али је у већини
случајева та појава била блага, без симптома и краткотрајна.

Пријављени су сљедећи нежељени догађаји при примјени неких статина:

- сексуална дисфункција,

- ријетки случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно усљед
дуготрајне терапије (погледати дио 4.4).

Учесталост пријављивања рабдомиолизе, озбиљних поремећаја бубрежне
функције и озбиљних поремећаја функције јетре (који се углавном показују
путем повишених вриједности трансаминаза јетре) већа је при дози од 40
mg.

Педијатријска популација: У једном клиничком испитивању које је трајало
52 недјеље, примијећено је да се пораст вриједности креатин киназе (више
од десет пута од горње границе нормалних вриједности) и симптоми у
мишићима након вјежбања и повећане физичке активности чешће се јављају
код дјеце и адолесцената него код одраслих (погледати дио 4.4). Што се
тиче осталог, безбједносни профил росувастатина код дјеце и адолесцената
је сличан безбједносном профилу код одраслих.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Не постоји посебна терапија у случају предозирања. У случају
предозирања, пацијенте треба лијечити симптоматски и ако је потребно
увести и друге супортивне мјере. Потребно је пратити фукцију јетре и
вриједности CK. Хемодијализа није од користи у овом случају.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Љекови који модификују липиде (хиполипемици);
инхибитори HMG-CoA редуктазе

АТЦ код: C10AA07

Механизам дејства

Росувастатин је селективни и компетитивни инхибитор HMG-CoA редуктазе,
ензима који ограничава брзину настанка холестерола, а који конвертује
3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А у мевалонат, који је прекурсор
холестерола. Примарно мјесто дјеловања росувастатина је јетра, циљни
орган за снижавање холестерола.

Росувастатин доводи до повећања броја хепатичких LDL рецептора на
површини ћелије, појачава преузимање и катаболизам LDL и инхибира
хепатичку синтезу VLDL, и на тај начин смањује укупан број VLDL и LDL
честица.

Фармакодинамска дејства

Росувастатин снижава повишени LDL-холестерол, укупни холестерол и
триглицериде, а подиже HDL-холестерол.

Он такође снижава Аpo-B, не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG и подиже АpoA-I
(погледати Табелу 3).

Росувастатин такође смањује и односе LDL-C/HDL-C, укупни C/HDL-C и
не-HDL-C/HDL-C као и АpoB/АpoA-I.

Табела 3. Терапијски одговор код пацијената са примарном
хиперхолестеролемијом (тип IIа и IIb) у зависности од дозе (прилагођена
средња вриједност промјене у процентима у односу на почетне вриједности)

--------- ----- ------- ------------ ------- ----- ---------- ------ --------
Доза Бр. LDL-C Укупан HDL-C TG Не-HDL-C ApoB ApoA-I
холестерол

Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
--------- ----- ------- ------------ ------- ----- ---------- ------ --------

Терапијски ефекат је постигнут током прве недјеље од започињања
терапије, а 90 % максималног одговора је постигнуто за 2 недјеље.
Максималан одговор се обично постиже након 4 недјеље и након тога се
одржава.

Клиничка ефикасност и безбједност

Лијек Ropuido је ефикасан код одраслих пацијената са
хиперхолестеролемијом, са или без хипертриглицеридемије, независно од
расе, пола, старости и код посебних група пацијената као што су
дијабетичари или пацијенти са породичном хиперхолестеролемијом.

Подаци који су добијени на основу фазе III клиничког испитивања,
показују да је росувастатин ефикасан у постизању циљних вриједности
дефинисаних од стране Европског удружења за атеросклерозу (енгл.
„European Atherosclerosis Sociesty – ЕАS“; 1998) у лијечењу већине
пацијената са хиперхолестеролемијом тип IIа и IIb (са средњом почетном
вриједношћу LDL холестерола око 4.8 mmol/l); око 80 % пацијената који су
добијали дозу од 10 mg је постигло ЕАS циљне вриједности за
LDL-холестерол (< 3 mmol/l).

У великој студији са дизајном убрзаног титрирања дозе, код 435
пацијената са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом су
примјењиване дозе росувастатина од 20 mg до 80 mg. Све дозе су имале
повољан ефекат на липидне параметре и остварени су терапијски циљеви.
Након титрирања до дневне дозе од 40 mg (12 недјеља терапије), ниво LDL
холестерола је смањен за 53%. 33% пацијената је достигло ЕАS циљне
вриједности за LDL холестерол (< 3 mmol/l).

У отвореном испитивању са дизајном убрзаног титрирања дозе, код 42
пацијента (укључујући 8 педијатријских пацијената) са хомозиготном
породичном хиперхолестеролемијом је вршена процјена одговора на лијек
росувастатин од 20-40 mg. Код укупне популације испитаника, просјечна
редукција LDL холестерола је износила 22%.

У клиничким студијама са ограниченим бројем пацијената, показало се да
росувастатин има додатну ефикасност у снижењу триглицерида када се
примјењује у комбинацији са фенофибратом и повећању вриједности HDL
холестерола када се примјењује у комбинацији са ниацином (погледати дио
4.4).

У мултицентричној, двоструко слијепој, плацебом контролисаној клиничкој
студији (енгл. “multi-centre, double-blind, placebo-controlled clinical
study – МЕТЕОR“), 984 пацијента између 45 и 70 година, са ниским ризиком
од коронарне болести срца (дефинисаним као Framingham ризик < 10 % за 10
година), са просјечном вриједношћу LDL холестерола од 4.0 mmol/l (154.5
mg/dl), али са субклиничком атеросклерозом (детектованом на основу
дебљине интиме и медије каротидних артерија (енгл. „Carotid Intima Media
Thickness – CIMT“) су рандомизовани у групу која је добијала
росувастатин од 40 mg једном дневно и плацебо групу, током 2 године.
Росувастатин је значајно успорио стопу прогресије максималне CIMT
вриједности (на 12 тачака на каротидној артерији) у односу на плацебо,
за – 0.0145 mm годишње [95 % интервал повјерења – 0.0196, - 0.0093; p <
0.0001]. Промјена у односу на почетне вриједности је била – 0.0014 mm
годишње (- 0.12 % годишње (није значајна)) при примјени росувастатина у
поређењу са прогресијом од + 0.0131 mm годишње (1.12 % годишње (p <
0.0001) код плацеба. Није доказана директна повезаност између смањења
вриједности CIMT и смањења ризика од појаве кардиоваскуларних догађаја.
Популација испитаника из МЕТЕОR студије имала је низак ризик од појаве
коронарне болести срца и не представља циљну популацију за росувастатин
од 40 mg. Доза од 40 mg треба да се прописује само пацијентима са тешком
хиперхолестеролемијом који имају висок кардиоваскуларни ризик (погледати
дио 4.2).

У студији Оправданост примјене статина у примарној превенцији:
интервенцијска студија процјене росувастатина (енгл. „Justification for
the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin – JUPITER“), вршена је процјена утицаја
росувастатина на појаву већих атеросклеротских кардиоваскуларних
догађаја код 17802 мушкараца (≥ 50 година) и жена (≥ 60 година).

Испитаници су рандомизовани у плацебо групу (n = 8901) или групу која је
примала росувастатин од 20 mg једном дневно (n = 8901), и праћени су у
просјеку 2 године.

Концентрација LDL холестерола је смањена за 45 % (p < 0.001) код
пацијената који су примали росувастатин у односу на пацијенте из плацебо
групе.

У post-hoc анализи подгрупе субјеката са високим ризиком, са почетном
процјеном ризика по Framingham скору ˃ 20 % (1558 пацијената),
установљено је значајно смањење комбинованог исхода кардиоваскуларне
смрти, можданог удара и инфаркта миокарда (p = 0.028) при примјени
росувастатина у односу на плацебо.

Редукција апсолутног ризика изражена као стопа догађаја на 1000
пацијент-година је била 8.8. Укупан морталитет је остао непромијењен у
овој групи високог ризика (p = 0.193). У post-hoc анализи подгрупе
пацијената са високим ризиком (укупно 9302 пацијента) са почетном
вриједношћу SCORE ризика ≥ 5 % (предвиђеном да обухвати пацијенте изнад
65 година), дошло је до значајног смањења комбинованог исхода
кардиоваскуларне смрти, можданог удара и инфаркта миокарда (p = 0.0003)
при примјени росувастатина у односу на плацебо. Редукција апсолутног
ризика изражена као стопа догађаја је била 5.1 на 1000 пацијент-година.
Укупан морталитет је остао непромијењен у овој групи високог ризика (p =
0.076).

У JUPITER студији, 6.6 % пацијената који су примали росувастатин и 6.2 %
пацијената који су примали плацебо, прекинуло је терапију због нежељених
догађаја. Најчешћи нежељени догађаји који су довели до прекида терапије
су били: мијалгија (0.3 % росувастатин, 0.2 % плацебо), бол у абдомену
(0.03 % росувастатин, 0.02 % плацебо) и осип (0.02 % росувастатин, 0.03
% плацебо). Најчешћи нежељени догађаји чија је стопа већа или једнака
оној у плацебо групи су били: инфекција уринарног тракта (8.7 %
росувастатин, 8.6 % плацебо), назофарингитис (7.6 % росувастатин, 7.2 %
плацебо), бол у леђима (7.6 % росувастатин, 6.9 % плацебо), и мијалгија
(7.6 % росувастатин, 6.6 % плацебо).

Педијатријска популација

У двоструко-слијепој, рандомизираној, мултицентричној,
плацебо-контролисаној, 12-недјељној студији (n = 176, 97 дјечака и 79
дјевојчица) која је праћена 40-недјељном (n = 173, 96 мушкараца и 77
жена), отворено, фазом са титрацијом дозе росувастатина, пацијенти
старости 10-17 година (Tanner стадијум II-V, дјевојчице код којих је
прошло најмање годину дана од првог менструалног циклуса) са
хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, узимали су росувастатин
5 mg, 10 mg или 20 mg или плацебо једном дневно током 12 недјеља, а онда
су сви узимали росувастатин једном дневно током 40 недјеља. На почетку
студије, приближно 30 % пацијената је било између 10-13 година старости
и приближно 17 % је било у Тanner стадијуму II, 18 % у Таnner стадијуму
III, 40 % у Тanner стадијуму IV и 25 % у Таnner стадијуму V.

Ниво LDL холестерола је снижен за 38.3 % при дози од 5 mg росувастатина,
за 44.6 % при дози од 10 mg и за 50 % при дози од 20 mg росувастатина, у
поређењу са снижавањем од 0.7 % код плацеба.

На крају 40-недјељног, отвореног титрирања дозе до постизања циљних
вриједности, до максималних 20 mg дневно, 70 од 173 пацијента (40.5 %)
је постигло циљне вриједности LDL холестерола < 2.8 mmol/l.

Након 52 недјеље терапије током студије, није примијећен утицај на раст,
тјелесну масу, ITM или полну зрелост (погледати дио 4.4). Ово испитивање
(n = 176) није погодно за поређење ријетких нежељених догађаја на лијек.

Росувастатин је испитиван и у двогодишњем, отвореном испитивању
титрирања до циљних вриједности, код 198 дјеце са хетерозиготном
породичном хиперхолестеролемијом старости између 6 и 17 година (88
дјечака и 110 дјевојчица, стадијум по Таnner-у < II-V). Почетна доза за
све пацијенте била је 5 mg росувастатина једном дневно. Код пацијената
старости између 6 и 9 година (n = 64) доза се могла титрирати до
максималне дозе од 10 mg једном дневно, а код пацијената старости између
10 и 17 година (n = 134) до максималне дозе од 20 mg једном дневно.

Послије 24 мјесеца терапије росувастатином, средња вриједност смањења
LDL холестерола од почетне вриједности, изражена у процентима,
израчунато методом најмањих квадрата износила је -43% (почетна
вриједност: 236 mg/dl, 24. мјесец: 133 mg/dL). За сваку старосну групу,
средња вриједност смањења LDL холестерола од почетне вриједности,
изражена у процентима, израчунато методом најмањих квадрата износила
је: - 43 % у старосној групи од 6 до < 10 година (почетна вриједност:
234 mg/dl, 24. мјесец: 124 mg/dl), - 45 % у старосној групи од 10 до <
14 година (почетна вриједност: 234 mg/dl, 24. мјесец: 124 mg/dl) и - 35
% у старосној групи од 14 до < 18 година (почетна вриједност: 241 mg/dl,
24. мјесец: 153 mg/dl).

Примјеном 5 mg, 10 mg и 20 mg росувастатина постигнуте су статистички
значајне средње вриједности промјене у односу на почетну вриједност за
сљедеће секундарне липидне и липопротеинске варијабле: HDL холестерол,
укупни холестерол, не-HDL холестерол, однос LDL и HDL холестерола, однос
укупног и HDL холестерола, однос триглицерида и HDL холестерола, однос
не-HDL и HDL холестерола, АpoB, однос АpoB и АpoA-1. Све ове промјене су
указале на побољшање липидних одговора и одржале су се током 2 године.

Након 24 мјесеца терапије нијесу примијећени утицаји на раст, тјелесну
масу, ITM или полно сазријевање (погледати дио 4.4).

Росувастатин је испитиван у рандомизираној, двоструко слијепој, плацебо
контролисаној, мултицентричној, студији укрштеног (cross-over) дизајна
са дозом од 20 mg један пут дневно у односу на плацебо, код 14 дјеце и
адолесцената (старости од 6 до 17 година) са хомозиготном породичном
хиперхолестеролемијом.

Испитивање је укључивало активну уводну фазу дијете у трајању од 4
недјеље, током које су пацијенти лијечени росувастатином у дози од 10
mg, укрштену фазу која се састојала од 6-недјељног периода лијечења
росувастатином у дози од 20 mg, којем је претходио или након ког је
услиједио 6-недјељни период лијечења плацебом, затим фазу одржавања у
трајању од 12 недјеља током које су сви пацијенти лијечени
росувастатином у дози од 20 mg. Пацијенти који су при укључивању у
испитивање били лијечени езетимибом или били на аферези, наставили су то
лијечење током цијелог испитивања.

Статистички значајно (p = 0.005) снижење вриједности LDL холестерола
(22.3 %, 85.4 mg/dl или 2.2 mmol/l) уочено је након 6 недјеља лијечења
росувастатином у дози од 20 mg, у односу на плацебо. Уочене су
статистички значајне редукције вриједности укупног холестерола (20.1 %,
p = 0.003), не-HDL холестерола (22.9 %, p = 0.003), и АpoB (17.1%, p =
0.024). Такође је уочено снижење вриједности TG-а, LDL холестерола/HDL
холестерола, укупног холестерола/HDL холестерола, не-HDL холестерола/HDL
холестерола, ApoB/АpoA-1 послије 6 недјеља лијечења росувастатином у
дози од 20 mg, у односу на плацебо. Снижење вриједности LDL холестерола
послије 6 недјеља лијечења росувастатином у дози од 20 mg, који је био
након 6 недјеља лијечења плацебом, одржано је и током 12-недјељног
континуираног лијечења.

Код једног пацијента је дошло до даљег смањења концентрације LDL
холестерола (8 %), укупне концентрације холестерола (6.7 %) и
концентрације не-HDL холестерола (7.4 %) након 6 недјеља терапије дозом
од 40 mg након повећане титрације.

Током продужене отворене терапије код 9 од ових пацијената који су
лијечени дозом од 20 mg росувастатина дуже од 90 недјеља, смањење
концентрације LDL холестрола је одржавано у распону од - 12.1 % до -
21.3 %.

У отвореном испитивању по убрзаном плану титрирања дозе, код седморо
дјеце и адолесцената погодних за процјену (старости од 8 до 17 година)
са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, проценат снижења
вриједности LDL холестерола био је (21.0%), укупног холестерола (19.2%)
и не-HDL холестерола (21.0%) послије 6 недјеља лијечења росувастатином у
дози од 20 mg, у односу на почетну вриједност, било је у складу са оним
посматраним у горе поменутој студији код дјеце и адолесцената са
хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом.

Европска Агенција за љекове је изузела обавезу достављања резултата
студија са росувастатином у свим подгрупама педијатријске популације у
терапији хомозиготне породичне хиперхолестеролемије, примарне
комбиноване (мијешане) дислипидемије и у превенцији кардиоваскуларних
догађаја (погледати дио 4.2 за информације о педијатријској примјени).

5.2. Фармакокинетички подаци

Ресорпција: Максималне концентрације росувастатина у плазми се постижу
око 5 сати након оралне примјене. Апсолутна биорасположивост је око 20
%.

Дистрибуција: Росувастатин се у великој мјери преузима од стране јетре,
која је примарно мјесто синтезе холестерола и клиренса LDL холестерола.
Волумен дистрибуције росувастатина је око 134L. Око 90 % росувастатина
се везује за протеине плазме, посебно за албумин.

Биотрансформација: Росувастатин подлијеже ограниченом метаболизму (око
10 %). Резултати in vitro студија метаболизма у којима су коришћени
хумани хепатоцити, показују да је росувастатин слаб супстрат за
метаболизам преко цитохрома P450. CYP2C9 је главни укључени изоензим, а
2C19, 3А4 и 2D6 су укључени у мањој мјери. Основни метаболити су
N-десметил и лактонски метаболити. N-десметил метаболит је за око 50 %
мање активан од росувастатина, док се лактонски облик сматра клинички
неактивним. Росувастатин је одговоран за више од 90 % активности
инхибиције циркулишуће HMG-CoA редуктазе.

Елиминација: Око 90 % дозе росувастатина се излучује непромијењено у
фецесу (у облику ресорбоване и нересорбоване активне супстанце), а
преостали дио се излучује у урину. Око 5 % се излучи непромијењено у
урину. Просјечно полувријеме елиминације у плазми је 19 сати.
Полувријеме елиминације се не повећава при већим дозама. Геометријска
средина вриједности плазма клиренса је око 50 L/сат (коефицијент
варијације 21.7 %). Као и код осталих инхибитора HMG-CoA редуктазе,
хепатичко преузимање росувастатина укључује мембрански транспорт ОАТP
холестерола. Овај транспорт је важан у хепатичкој елиминацији
росувастатина.

Линеарност: Системска изложеност росувастатина расте пропорционално са
дозом. Нема промјена у фармакокинетичким параметрима након вишеструких
дневних доза.

Посебне групе пацијената

Старост и пол: Старост и пол немају клинички значајан утицај на
фармакокинетику росувастатина код одраслих. Фармакокинетика
росувастатина код дјеце и адолесцената са хетерозиготном породичном
хиперхолестеролемијом је слична као код одраслих добровољаца (погледати
испод „Педијатријска популација“).

Раса: Резултати фармакокинетичких студија показују двоструко повећање
средње вриједности ПИК и C_(max) код пацијената азијског поријекла
(Јапанаца, Кинеза, Филипинаца, Вијетнамаца и Корејанаца) у односу на
припаднике бијеле расе; код Азијата и Индијаца су средње вриједности ПИК
и C_(max) веће око 1.3 пута. Фармакокинетичке анализе популације нијесу
показале клинички значајне разлике у фармакокинетици између припадника
бијеле и афро-америчке расе.

Инсуфицијенција бубрега: У студији која је обухватила пацијенте са
различитим степенима оштећења бубрега, показало се да благо до умјерено
обољење бубрега не утиче на концентрације росувастатина и N-десметил
метаболита у плазми. Код пацијената са тешким оштећењем (­CrCl < 30
ml/min) концентрација у плазми је била троструко већа, а концентрација
N-десметил метаболита 9 пута већа у односу на здраве добровољце.
Концентрације росувастатина у плазми у стању равнотеже код пацијената
који су подвргнути хемодијализи, биле су око 50 % веће у односу на
здраве добровољце.

Инсуфицијенција јетре: У студији која је обухватила пацијенте са
различитим степенима оштећења јетре, није се јавила већа изложеност
росувастатину код пацијаната са Child-Pugh скором 7 и мање. Ипак, код
два пацијента са Child-Pugh скором 8 и 9, дошло је до најмање двоструког
повећања системске изложености у односу на пацијенте са нижим Child-Pugh
скором. Нема искустава са пацијентима са Child-Pugh скором изнад 9.

Генетски полиморфизам: Диспозиција инхибитора HMG-CoA редуктазе,
укључујући и росувастатин, укључује транспортне протеине ОАТP1B1 и BCRP.
Код пацијената са генетским полиморфизмом SLCO1B1(ОАТP1B1) и/или АBCG2
(BCRP) постоји ризик од повећане изложености росувастатину. Индивидуални
полиморфизам SLCO1B1 c.521CC и АBCG2 c.421АА доводи се у везу са
повећаном изложеношћу росувастатину (ПИК) у поређењу са SLCO1B1 c.521ТТ
и АBCG2 c.421CC генотиповима. Ова специфична генотипизација није
добијена у клиничкој пракси, већ се код пацијената за које је познато да
имају ове типове полиморфизма препоручује нижа дневна доза
росувастатина.

Педијатријска популација: Двије фармакокинетичке студије росувастатина
(у облику таблета) код педијатријских пацијената са хетерозиготном
породичном хиперхолестеролемијом од 10 до 17 или од 6 до 17 година
старости (укупно 214 пацијената) су показале да је изложеност код
педијатријских пацијената слична или мања од изложености код одраслих
пацијената. Изложеност росувастатину је била предвидљива у погледу дозе
и времена током двогодишњег периода.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклинички подаци не указују на посебан ризик за људе на основу
конвенционалних испитивања фармаколошке безбједности, генотоксичности и
канцерогеног потенцијала. Специфично тестирање на hERG није евалуирано.
Нежељене реакције нијесу уочене током клиничких студија, али су уочене
код животиња при нивоима изложености сличним клиничкој изложености: у
студијама токсичности поновљених доза, примијећене су хистопатолошке
промјене јетре, настале вјероватно као посљедица фармаколошке активности
росувастатина код мишева, пацова и у нешто мањој мјери у жучној кеси
паса, али не и код мајмуна. Поред тога, при већим дозама код мајмуна и
паса уочен је токсични ефекат на тестисе. Репродуктивна токсичност
показана је код пацова у виду смањене величине и тежине младунчади и
њиховим преживљавањем. Ова дејства су показана при дозама токсичним за
мајку, гдје је системска изложеност лијеку била неколико пута изнад
нивоа терапијске изложености.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Таблетно језгро:

- целулоза, микрокристална;

- лактоза, монохидрат;

- кросповидон

- силицијум диоксид, колоидни, безводни;

- магнезијум стеарат;

Филм облога:

- хипромелоза;

- титан диоксид (Е 171);

- лактоза, монохидрат;

- триацетин;

- гвожђе (III) оксид, жути (Е 172) (само за јачину од 5 mg),

- гвожђе (III) оксид, црвени (Е 172) (10 mg, 20 mg и 40 mg).

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Филм таблете су паковане у блистер паковање од Al/Al фолије. Сваки
блистер садржи 10 филм таблета.

Картонска кутија садржи 3 блистера са по 10 филм таблета и Упутство за
лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Нема посебних захтјева.

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Ropuido, филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/20/1225 - 4782

Ropuido, филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/20/1226 - 4783

Ropuido, филм таблета, 20 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/20/1227 - 4784

Ropuido, филм таблета, 40 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/20/1228 - 4785

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Ropuido, филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
26.11.2020. године

Ropuido, филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
26.11.2020. године

Ropuido, филм таблета, 20 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
26.11.2020. године

Ropuido, филм таблета, 40 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
26.11.2020. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Октобар, 2023. године