+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon® - A, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 3 MIJ/0.5 ml |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, napunjeni injekcioni špric, 1 x 0.5ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F.Hoffmann-La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Grenzacherstrasse 124, 4070 Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hoffmann – La Roche Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | Dio stranog društva Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------------------------+--------------------------------------+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon® - A, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Interferon alfa-2a |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaki već napunjeni injekcioni špric sadrži 3 miliona internacionalnih jedinica interferona alfa-2a* na 0,5 mililitara** (3 MIJ/0.5ml). |
| |
| * proizveden genetskim inženjeringom iz bakterije Escherichia coli. |
| |
| **Sadrži i uračunati višak zapremine. |
| |
| Za pomoćne materije vidjeti dio 6.1. |
| |
| Pomoćna materija za koju se zna da ima dejstvo: |
| |
| Benzil alkohol (10mg/1ml) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekcije u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Rastvor je bistar i bezbojan do blijedo žut. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon®-A je indikovan u terapiji: |
| |
| - Leukemije vlasastih ćelija. |
| |
| - Pacijenata u hroničnoj fazi Filadelfija-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije. Roferon®-A nije alternativa terapiji pacijenata oboljelih od hronične |
| mijeloidne leukemije koji imaju HLA-identične rođake i za koje se planira transplantacija alogene kostne srži, ili za koje je ovaj pristup moguć u neposrednoj |
| budućnosti. Još uvijek se ne zna da li se Roferon®-A može smatrati terapijom sa kurativnim potencijalnom za ovu indikaciju. |
| |
| - Kutani limfom T-ćelija. Interferon alfa-2a (Roferon-A) može biti aktivan kod pacijenata koji imaju progresivnu bolest i koji su refraktarni ili nepodesni za |
| konvencionalnu terapiju. |
| |
| - Odrasli pacijenti kod kojih je histološki potvrđen hronični hepatitis B i koji imaju markere virusne replikacije, tj. oni koji su pozitivni na HBV DNK ili HBeAg. |
| |
| - Odrasli pacijenti sa histološki potvrđenim hroničnim hepatitisom C koji su pozitivni na HCV antitijela ili HCV RNK i koji imaju povišene vrijednosti alanin |
| aminotransferaze (ALT) u serumu bez dekompenzacije jetre. |
| |
| Efikasnost interferona alfa-2a u terapiji hepatitisa C povećana je kada se kombinuje sa ribavirinom. Roferon®-A treba primjenjivati kao monoterapiju uglavnom u |
| slučajevima nepodnošenja ribavirina ili kontraindikacija na ribavirin. |
| |
| - Folikularni ne-Hodžkinov limfom. |
| |
| - Uznapredovali kacinom bubrežnih ćelija. |
| |
| Pacijenti u stadijumu II malignog melanoma po AJCC klasifikaciji (tumorska debljina po Breslovu > 1,5mm, bez zahvaćenosti limfnih čvorova ili kutanog širenja) koji su |
| bez znakova bolesti po operaciji. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za sve indikacije navedene u dijelu 4.1. ne mogu se koristiti sve jačine lijeka Roferon®-A . Prepisane jačine treba da odgovaraju preporučenoj dozi za svaku |
| pojedinačnu indikaciju. |
| |
| - LEUKEMIJA VLASASTIH ĆELIJA |
| |
| Inicijalno doziranje: |
| |
| Tri miliona IJ na dan u subkutanoj injekciji tokom 16 – 24 nedjelja. Ako se razvije netolerancija, ili smanjiti dnevnu dozu na 1,5 miliona IJ ili promijeniti režim na |
| tri puta nedjeljno, ili i jedno i drugo. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Tri miliona IJ, tri puta nedjeljno u subkutanoj injekciji. Ako se razvije netolerancija, smanjiti dozu na 1,5 miliona IJ tri puta nedjeljno. |
| |
| Trajanje terapije: |
| |
| Pacijente treba liječiti približno šest mjeseci prije nego što ljekar odluči da li da nastavi terapiju za pacijenta koji reaguje ili da obustavi kod onih koji ne |
| reaguju. Pacijenti su ovu terapiju primali do najviše 20 uzastopnih mjeseci. Optimalno trajanje terapije lijekom Roferon®-A za leukemiju vlasastih ćelija nije |
| utvrđeno. |
| |
| Nije utvrđena ni minimalna efektivna doza lijeka Roferon®-A kod oboljelih od leukemije vlasastih ćelija. |
| |
| - HRONIČNA MIJELOIDNA LEUKEMIJA |
| |
| Roferon®-A je indikovan kod pacijenata u hroničnoj fazi filadelfija-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije. Roferon®-A nije alternativa terapiji hronične |
| mijeloidne leukemije pacijenata koji imaju HLA-identične rođake i za koje se planira transplantacija alogene kostne srži, ili za koje je ovaj pristup moguć u |
| neposrednoj budućnosti. |
| |
| Roferon®-A dovodi do hematološke remisije kod 60% bolesnika u hroničnoj fazi hronične mijeloidne leukemije, nezavisno od prethodne terapije. Dvije trećine ovih |
| pacijenata imaju kompletan hematološki odgovor koji se javlja najkasnije 18 mjeseci po početku terapije. |
| |
| Za razliku od citotoksične hemioterapije, interferon alfa-2a je u stanju da generiše održani, trajni citogenetski odgovor i duže od 40 mjeseci. Još uvijek se ne zna |
| da li se Roferon®-A može smatrati terapijom sa kurativnim potencijalom u ovoj indikaciji. |
| |
| Doziranje: |
| |
| Preporučuje se da se Roferon®-A daje subkutanom injekcijom osam do dvanaest nedjelja pacijentima sa navršenih 18 godina. Preporučuje se sljedeća shema doziranja: |
| |
| ----------- ------- --------------------------------------------------- |
| Dani 1 – 3 3 miliona IJ na dan |
| |
| Dani 4 – 6 6 miliona IJ na dan |
| |
| Dani 7-- 84 9 miliona IJ na dan |
| ----------- ------- --------------------------------------------------- |
| |
| Trajanje terapije: |
| |
| Pacijente treba liječiti najmanje osam nedjelja, po mogućnosti najmanje dvanaest nedjelja pijre nego što ljekar odluči da li da nastavi sa terapijom kod pacijenata |
| koji reaguju, ili da je obustavi kod onih koji ne pokazuju nikakve promjene hematoloških parametara. Pacijente koji reaguju treba liječiti sve dok se ne postigne |
| potpuni hematološki odgovor, ili najduže do 18 mjeseci. Kod svih pacijenata sa potpunim hematološkim odgovorima treba nastaviti terapiju korišćenjem 9 miliona IJ na |
| dan (optimum) ili 9 miliona IJ tri puta nedjeljno (minimum) da se za najkraće moguće vrijeme postigne potpuni citogenetski odgovor. Optimalno trajanje terapije |
| lijekom Roferon®-A za terapiju hronične mijeloidne leukemije nije utvrđeno, iako su citogenetski odgovori zabilježeni i dvije godine po početku terapije. |
| |
| Još uvijek niijesu utvrđeni bezbjednost, efikasnost i optimalna doza lijeka Roferon®-A kod djece oboljele od hronične mijeloidne leukemije. |
| |
| - KUTANI T-ĆELIJSKI LIMFOM (CTCL) |
| |
| Interferon alfa-2a (Roferon-A) može biti aktivan kod pacijenata sa progresivnim kutanim T-ćelijskim limfomom koji su refraktorni ili nepodesni za konvencionalnu |
| terapiju. |
| |
| Optimalna šema doziranja nije utvrđena. |
| |
| Inicijalno doziranje: |
| |
| Roferon®-A treba davati subkutanom injekcijom, i povećavati do 18 miliona IJ na dan do ukupno 12 nedjelja kod pacijenata poslije navršenih 18 godina. Preporučena šema |
| povećanja doze izgleda ovako: |
| |
| ---------- ------- ----------------------------------------------------- |
| Dana 1 – 3 3 miliona IJ na dan |
| |
| Dana 4 – 6 9 miliona IJ na dan |
| |
| Dana 7 – 84 18 miliona IJ na dan |
| ---------- ------- ----------------------------------------------------- |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Roferon®-A treba davati subkutanom injekcijom tri puta nedjeljno u maksimalnoj dozi koju pacijent može da prihvati, ali ne prelazeći maksimalnih 18 miliona IJ. |
| |
| Trajanje terapije: |
| |
| Pacijente treba liječiti najmanje osam nedjelja, a po mogućnosti dvanaest nedjelja prije nego što ljekar odluči da li da nastavi sa terapijom kod pacijenata koji |
| reaguju, ili da je obustavi kod onih koji ne pokazuju nikakav odgovor. Minimalno trajanje terapije kod pacijenata koji reaguju treba da bude dvanaest mjeseci, da bi |
| se maksimalno povećala vjerovatnoća postizanja kompletnog odgovora i povećala šansa za produženi odgovor. Pacijenti su liječeni do maksimalno 40 uzastopnih mjeseci. |
| Optimalno trajanje terapije lijekom Roferon®-A za liječenje kutanog T-ćelijskog limfoma nije utvrđeno. |
| |
| Upozorenje: |
| |
| Objektivni tumorski odgovor nije primijećen kod približno 40% procenata pacijenata oboljelih od CTCL. Djelimični odgovori se obično vide u roku od tri mjeseca, a |
| potpuni odgovor u roku od šest mjeseci, iako povremeno može da bude potrebno više od godinu dana da se dobije najbolji odgovor. |
| |
| - HRONIČNI HEPATITIS B |
| |
| Roferon®-A je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa histološki dokazanim hroničnim hepatitisom B koji imaju markere za virusnu replikaciju, t.j. koji su |
| pozitivni na HBV DNK ili HBeAg. |
| |
| Preporučeno doziranje: |
| |
| Optimalna šema doziranja još uvijek nije utvrđena. Doza se obično kreće u rasponu od 2.5 miliona IJ do 5.0 miliona IJ/m² tjelesne površine supkutano tri puta |
| nedjeljno tokom perioda od četiri do šest mjeseci. |
| |
| Dozu treba podesiti u skladu sa tim kako pacijent podnosi lijek. Ako u roku od tri do četiri mjeseca po početku terapije ne dođe do poboljšanja, treba razmisliti o |
| obustavljanju ove terapije. |
| |
| Djeca: Djeca sa hroničnim hepatitisom B dobijala su bezbjedno i do 10 miliona IJ/m². Međutim, efikasnost ove terapije nije utvrđena. |
| |
| - HRONIČNI HEPATITIS C |
| |
| ROFERON®-A U KOMBINACIJI SA RIBAVIRINOM RECIDIVIRAJUĆI BOLESNICI |
| |
| Roferon®-A se daje zajedno sa ribavirinom odraslim pacijentima oboljelim od hepatitisa C koji su prethodno reagovali na monoterapiju interferonom alfa, ali kod kojih |
| je po obustavljanju ove terapije došlo do recidiva. |
| |
| Doziranje: |
| |
| Roferon®-A 4.5 MIJ tri puta nedjeljno subkutanom injekcijom tokom perioda od šest mjeseci. |
| |
| Doziranje Ribavirina: |
| |
| Doza Ribavirina: 1000mg do 1200mg/dan u dvije podijeljene doze (jedna ujutru uz doručak, a druga uz večernji obrok). Molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka |
| za ribavirin za dodate detalje o doziranju i načinu davanja ribavirina. |
| |
| PRETHODNO NELIJEČENI PACIJENTI |
| |
| Efikasnost interferona alfa-2a u terapiji hepatitisa C pojačana je kada se ovaj lijek kombinuje sa ribavirinom. Roferon®-A treba davati sam uglavnom ako postoji |
| nepodnošenje ili kontraindikacije za ribavirin. |
| |
| Doziranje: |
| |
| Roferon®-A 3 do 4.5 MIJ tri puta nedjeljno subkutanom injekcijom tokom perioda od najmanje šest mjeseci. Terapiju treba nastaviti još šest mjeseci kod pacijenata koji |
| imaju negativni nalaz HCV RNK poslije šest mjeseci, a inficirani su genotipom 1 i prije početka terapije su imali veliku koncentraciju virusa u krvi. |
| |
| Doziranje Ribavirina: vidi gore. |
| |
| Druge negativne prognostičke faktore (starost > 40 godina, muški pol, fibroza koja pregrađuje tkivo jetre, tzv. bridging) treba uzeti u obzir da se terapija produži |
| na dvanaest mjeseci. |
| |
| Pacijenti koji ne pokazuju virološki odgovor poslije šest mjeseci terapije (HCV-RNK ispod donje granice detekcije) obično ne postižu održani virusološki odgovor |
| (HCV-RNK ispod donje granice detekcije šest mjeseci po prestanku terapije). |
| |
| Roferon®-A monoterapija |
| |
| Roferon®-A monoterapiju treba davati uglavnom u slučajevima nepodnošenja ribavirina ili kontraindikacija na ribavirin. |
| |
| Inicijalno doziranje: |
| |
| Roferon®-A treba davati u dozi od 3 do 6 miliona IJ subkutanom injekcijom tri puta nedjeljno tokom šest mjeseci indukcione terapije, kada to dozvoljava podnošenje |
| lijeka od strane pacijenta. Kod pacijenata koji ne reaguju poslije tri do četiri mjeseca liječenja treba razmisliti o obustavi lijeka Roferon-A. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Pacijenti čiji se nivoi ALT u serumu normalizuju, i/ili HCV RNK postanu nemjerljivi, iziskuju terapiju održavanja sa 3 miliona IJ Roferona-A tri puta nedjeljno |
| dodatnih šest mjeseci ili duže, da se konsoliduje sveukupni odgovor. Optimalno trajanje terapije još nije utvrđeno, ali se savjetuje da terapija traje najmanje |
| dvanaest mjeseci. |
| |
| Napomena: |
| |
| Kod većine pacijenata koji recidiviraju po adekvatnoj monoterapiji terapiji lijekom Roferon-A, do recidiva dolazi u roku od četiri mjeseca po obustavi terapije. |
| |
| - FOLIKULARNI NE-HODŽKINOV LIMFOM |
| |
| Roferon®-A produžava preživljavanje bez bolesti i bez progresije kada se koristi kao dodatna terapija uz hemioterapijske režime tipa CHOP kod pacijenata u |
| uznapredovalom stadijumu (visoko tumorsko opterećenje) folikularnog ne-Hodžkinovog limfoma. Međutim, efikasnost adjunktivne terapije interferonom alfa-2a na sveukupno |
| dugoročno preživljavanje ovih bolesnika nije utvrđena. |
| |
| Preporučeno doziranje: |
| |
| Roferon®-A treba davati istovremeno sa konvencionalnim hemioterapijskim režimima (kao što je kombinacija ciklofosfamida, prednizona, vinkristina i doksorubicina) po |
| šemi kao što je 6 miliona IJ/m² subkutano od 22. do 26. dana svakog 28-odnevnog ciklusa. |
| |
| - UZNAPREDOVALI KARCINOM BUBREŽNIH ĆELIJA |
| |
| KOMBINACIJA SA VINBLASTINOM |
| |
| Terapija lijekom Roferon®-A u kombinaciji sa vinblastinom indukuje sveukupnu stopu odgovora od približno 17 – 26%, usporava progresiju bolesti i produžava sveukupno |
| preživljavanje bolesnika sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija. |
| |
| Preporuke za doziranje: |
| |
| Roferon®-A treba davati subkutanom injekcijom u dozi od 3 miliona IJ tri puta nedjeljno tokom nedelju dana, 9 miliona IJ tri puta nedjeljno tokom naredne nedjelje, i |
| 18 miliona IJ tri puta nedjeljno poslije toga. Istovremeno treba davati vinblastin intravenski u skladu sa uputstvima proizvođača u dozi od 0,1mg/kg jednom svake tri |
| nedjelje. |
| |
| Ako pacijent dozu Roferona-A od 18 miliona IJ tri puta nedjeljno ne podnosi, ona se može smanjiti na 9 miliona IJ tri puta nedjeljno. |
| |
| Terapiju treba davati najmanje tri mjeseca, do maksimalnih dvanaest mjeseci, ili do razvoja progresije bolesti. Pacijenti koji postignu kompletni odgovor mogu da |
| prekinu terapiju tri mjeseca po uspostavljanju odgovora. |
| |
| KOMBINACIJA SA BEVACIZUMABOM (AVASTIN) |
| |
| Preporuke za doziranje: |
| |
| 9MIJ sc tri puta nedjeljno do progresije bolesti ili do 12 mjeseci. Bezbjednost i efikasnost terapije lijekom Roferon A nakon 12 mjeseci nije procijenjena. |
| |
| Terapija lijekom Roferon A se može započeti i nižim dozama (3 ili 6 MIJ), preporučenu dozu od 9MIJ treba postići tokom 2 nedjelje od početka terapije. |
| |
| Ukoliko se Roferon A u dozi od 9MIJ tri puta nedjeljno ne podnosi, dozu treba smanjiti na minimalnu dozu od 3MIJ tri puta nedjeljno. |
| |
| Injekcije Roferon A se primjenjuju nakon što se završi infuzija Avastina. Za više informacija o kombinaciji sa Avastinom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za |
| Avastin. |
| |
| - HIRURŠKI RESECIRANI MALIGNI MELANOM |
| |
| Adjuvantna terapija niskom dozom Roferona-A produžava interval bez bolesti kod pacijenata kod kojih se po resekciji melanoma (debljina tumora > 1,5mm) nisu pojavile |
| metastaze na limfnim čvorovima, kao ni udaljene metastaze. |
| |
| Preporuke za doziranje: |
| |
| Roferon®-A treba davati subkutano u dozi od 3 miliona IJ tri puta nedjeljno tokom 18 mjeseci, s početkom najkasnije šest nedjelja postoperativno. U slučaju |
| netolerancije, dozu treba smanjiti na 1,5 miliona IJ tri puta nedjeljno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon®-A je kontraindikovan kod pacijenata sa: |
| |
| - istorijom preosjetljivosti na rekombinantni interferon alfa-2a ili neku od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1, |
| |
| - teškim oboljenjem srca ili istorijom kardioloških bolesti. Nije pokazano direktno kardiotoksično dejstvo, ali se smatra da akutna, samoograničavajuća toksičnost |
| (tj. povišena tjelesna temperatura, jeza) koja često prati davanje lijeka Roferon®-A može da pogorša već postojeća kardiološka stanja, |
| |
| - teškim poremećajem funkcije bubrega, jetre ili kostne srži, |
| |
| - sa poremećajima u kojima se javljaju konvulzije koje nisu kontrolisane odgovarajućom terapijom i/ili kompromitovana funkcija centralnog nervnog sistema (vidjeti dio |
| 4.4), |
| |
| - hroničnim hepatitisom sa uznapredovalom dekompenzujućim oboljenjem jetre ili cirozom jetre, |
| |
| - hroničnim hepatitisom, koji primaju ili su primali imunosupresivne agense, |
| |
| - benzil alkohol, pomoćna supstanca Roferon®-A rastvora za injekciju, u rijetkim situacijama se dovodi u vezu sa potencijalno fatalnim toksičnostima i anafilaktoidnim |
| reakcijama kod djece mlađe od tri godine. Prema tome, Roferon®-A rastvor za injekciju ne treba koristiti kod nedonoščadi, novorođenčadi, odojčadi i male djece. |
| Roferon®-A rastvor sadrži 10mg/ml benzil alkohola. |
| |
| Kombinovana terapija ribavirinom: Vidjeti i Uputstvo za ribavirin ako će se interferon alfa-2a davati u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim |
| hepatitisom C. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| U cilju boljeg praćenja bioloških ljekova, komercijalni naziv primijenjenog lijeka treba jasno naznačiti u datoteci pacijenta. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon®-A treba davati pod nadzorom stručnog ljekara koji je iskusan u liječenju indikacija o kojima se radi. Odgovarajuće upravljanje terapijom i zbrinjavanje |
| njenih komplikacija moguće je samo ako su na raspolaganju odgovarajući dijagnostički i terapijski uslovi. |
| |
| Pacijente treba informisati ne samo o koristima od terapije, već i da će vjerovatno imati neželjena dejstva. |
| |
| Preosjetljivost: Ako tokom terapije Roferonom-A ili kombinovanom terapijom sa ribavirinom dođe do pojave reakcije preosjetljivosti, terapiju treba odmah obustaviti i |
| uvesti odgovarajuću medikamentoznu terapiju. Prolazne ospe ne iziskuju prekid terapije. |
| |
| Kod transplantiranih bolesnika (npr. transplantacija bubrega ili kostne srži) terapijska imunosupresija se može oslabiti jer interferoni takođe imaju imunomodulatorno |
| dejstvo. Kao i sa drugim alfa interferonima, odbacivanje grafta je zabilježeno kod pacijenata koji su primali Roferon-A. |
| |
| Groznica/infekcije: Iako groznica može biti povezana sa sindromom sličnim gripu, prijavljivanim često tokom terapije interferonom, neophodno je isključiti druge |
| uzroke perzistentne groznice, prije svega ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne, gljivične), posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Slučajevi ozbiljnih infekcija |
| (bakterijske, virusne, gljivične) zabilježeni su tokom terapije alfa-interferonima, uključujući lijek Roferon A. Potrebno je odmah započeti adekvatnu anti-infektivnu |
| terapiju, i razmotriti prekid terapije interferonom. |
| |
| Psihijatrijske reakcije: Kod pacijenata na terapiji svim interferonima, uključujući i Roferon-A, može doći do pojave teških psihijatrijskih neželjenih reakcija. Kod |
| pacijenata koji su ranije imali psihijatrijska oboljenja, kao i kod onih koji nisu, može doći do pojave depresije, suicidalnih ideja, pokušaja samoubistva i samog |
| samoubistva. Ljekari treba da pažljivo prate bolesnike da se uoče znaci mogućeg razvoja depresije prije uvođenja terapije Roferonom-A, a po uvođenju iste bolesnicima |
| treba savjetovati da odmah prijave svaki eventualni znak ili simptom depresije. U takvim slučajevima treba uzeti u obzir i primjenu psihijatrijske intervencije i/ili |
| obustavljanje terapije. |
| |
| Pacijenti koji uzimaju/zloupotrebljavaju određene supstance: Pacijenti zaraženi HCV koji istovremeno uzimaju određene supstance (alkohol, kanabis, itd.) izloženi su |
| povećanom riziku za razvoj psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanje postojećih psihijatrijskih poremećaja kada se liječe alfa interferonima. Ako se liječenje alfa |
| interferonom takvih pacijenata ocijeni kao neophodno, prije započinjanja liječenja treba pažljivo provjeriti postoje li prateće psihijatrijske bolesti ili rizik od |
| zloupotrebe određenih supstanci, te ih na odgovarajući način zbrinuti. Po potrebi treba primijeniti interdisciplinarni pristup u ocjeni stanja, liječenju i praćenju |
| takvog pacijenta, uz pomoć psihoterapeuta/psihijatra ili specijaliste za liječenje bolesti zavisnosti. Pacijente treba pomno nadzirati tokom, pa i nakon obustave |
| liječenja. Preporučuje se rana intervencija u slučaju ponovne pojave ili novonastalog psihijatrijskog poremećaja i zloupotrebe određenih supstanci. |
| |
| Oftalmološke reakcije: Kao i sa drugim interferonima, po terapiji Roferonom-A bilježe se slučajevi pojave retinopatije uključujući retinalne hemoragije, bijele |
| tačkice, papiloedem, trombozu retinalne arterije ili vensku trombozu, kao i neuropatiju očnog živca koja može da dovede do gubitka vida. Budući da do ovih događaja sa |
| očima može da dođe u vezi sa drugim stanjima, prije uvođenja monoterapije Roferonom-A ili kombinovane terapije sa ribavirinom, preporučuje se da se pacijenti podvrgnu |
| oftalmološkom pregledu ako pate od dijabetes melitusa ili hipertenzije. Roferon®-A monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa ribavirinom treba obustaviti kod bolesnika |
| koji razviju novi oftalmološki poremećaj, ili ako dođe do pogoršanja nekog starog. |
| |
| Endokrine reakcije: Kod pacijenata koji su na terapiji Roferonom-A rijetko dolazi do pojave hiperglikemije. Svim pacijentima koji razviju simptome hiperglikemije |
| treba mjeriti nivo glukoze u krvi i odgovarajuće ih pratiti. Pacijenti sa dijabetes melitusom mogu iziskivati dodatno podešavanje svoje antidijabetske terapije. |
| |
| Kada je prisutna blaga do umjerena bubrežna, hepatička ili mijeloidna disfunkcija, potrebno je pažljivo praćenje ovih funkcija. |
| |
| Funkcija jetre: U rijetkim slučajevima sumnjalo se da interferon alfa uzrokuje pogoršanje osnovnog autoimunog oboljenja kod pacijenata koji pate od hepatitisa. Prema |
| tome, kada se liječe oboljeli od hepatitisa sa istorijom autoimunog oboljenja, savjetuje se oprez. Ako dođe do pogoršanja funkcije jetre kod ovih bolesnika, treba |
| razmotriti mogućnost određivanja autoimunih antitijela. Ako je neophodno, terapiju treba obustaviti. |
| |
| Supresija kostne srži: Treba biti maksimalno oprezan kada se Roferon®-A daje bolesnicima sa teškom mijelosupresijom, jer ona ima supresivno dejstvo na kostnu srž, i |
| dovodi do smanjenja broja bijelih krvnih ćelija, posebno granulocita, broja trombocita i, rjeđe, koncentracije hemoglobina. Ovo dovodi do povećanog rizika od |
| infekcije ili hemoragije. Važno je da se ovi događaji pažljivo prate kod pacijenata i periodično im se radi kompletna krvna slika tokom terapije Roferonom-A i prije |
| terapije, i u odgovarajućim intervalima tokom terapije. |
| |
| Autoimuni poremećaji: Tokom terapije alfa interferonima bilježi se razvoj različitih auto-antitijela. Kliničke manifestacije autoimune bolesti tokom terapije |
| interferonom javljaju se češće kod bolesnika koji imaju predizpoziciju za razvoj autoimunih poremećaja. Kod bolesnika sa osnovnom autoimunom bolešću ili kliničkom |
| istorijom autoimunih poremećaja, preporučuje se praćenje simptoma koji ukazuju na ove poremećaje, kao i mjerenje nivoa autoantitijela i TSH. |
| |
| Upotreba Roferona-A kod djece se ne preporučuje, jer bezbjednost i djelotvornost Roferona-A kod djece nisu utvrđeni. |
| |
| Efikasnost kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C koji su na hemodijalizi ili imaju hemofiliju ili koinfekciju virusom humane imunodeficijencije nije |
| pokazana. |
| |
| Ovaj proizvod sadrži 1mmol natrijuma (23mg) na 0,5ml, odnosno, smatra se da suštinski ne sadrži natrijum. |
| |
| Kombinovana terapija sa ribavirinom: Pogledajte i uputstvo za ribavirin ako će se interferon alfa-2a davati u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim |
| hepatitisom C. |
| |
| Pacijenti sa HIV koinfekcijom koji primaju visoko aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktoacidoze. Treba biti |
| oprezan kada se Roferon®-A i ribavirin daju uz HAART terapiju (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin). |
| |
| Pacijenti sa koinfekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom riziku od hepatičke dekompenzacije i smrti. Dodavanje terapije samo |
| alfa interferonom ili u kombinaciji sa ribavirinom može da poveća rizik u ovoj podgrupi pacijenata. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Budući da alfa-interferoni mijenjaju ćelijski metabolizam, postoji potencijal da modifikuju aktivnost drugih ljekova. U jednoj maloj studiji, pokazano je da |
| Roferon®-A ima dejstvo na specifične mikrozomalne enzimske sisteme. Nije utvrđeno kakva je klinička relevantnost ovih nalaza. |
| |
| Alfa-interferoni mogu da utiču na oksidativne metaboličke procese. Ovo treba imati u vidu kada se prepisuje istovremena terapija ljekovima koji se metabolizuju ovim |
| putem. Međutim, za sada ne postoje konkretnije informacije. |
| |
| Zabilježeno je da Roferon®-A smanjuje klirens teofilina. |
| |
| Budući da Roferon®-A može da utiče na funkcije centralnog nervnog sistema, do interakcija može da dođe po istovremenom davanju ljekova sa centralnim djelovanjem. |
| Interferoni mogu da povećaju neurotoksična, hematotoksična ili kardiotoksična dejstva ljekova koji se daju istovremeno ili su davani ranije. |
| |
| Kombinovana terapija ribavirinom: Vidjeti i uputstva za ribavirin ako će se interferon alfa-2a davati u kombinaciji sa ribavirinom pacijentima oboljelim od hroničnog |
| hepatitisa C. |
| |
| Rezultati iz kontrolisane kliničke studije kod pacijenata sa kancerom bubrega pokazali su da bevacizumab (Avastin) nema značajnog efekta na farmakokinetiku |
| interferona alfa-2a (Roferon-A). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Fertilitet, trudnoća i dojenje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Muškarci i žene koji primaju Roferon®-A treba da koriste efikasnu kontracepciju. Nema odgovarajućih podataka o upotrebi Roferona-A kod trudnica. Kada su doze daleko |
| veća od preporučene kliničke doze davane rezus majmunima u ranom do srednjem fetalnom periodu, zabilježeno je abortivno dejstvo (vidjeti dio 5.3. Predklinički podaci |
| o bezbjednosti). Iako testovi na životinjama ne ukazuju na to da Roferon®-A ima teratogeno dejstvo, ne može se isključiti oštećenje fetusa od upotrebe ovog lijeka |
| tokom trudnoće. Tokom trudnoće, Roferon®-A treba davati samo ako korist po ženu opravdava potencijali rizik po fetus. |
| |
| Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Mora se donijeti odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija ovim lijekom, |
| uzimajući u obzir značaj lijeka za majku. |
| |
| Kombinovana terapija sa ribavirinom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: |
| |
| Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. |
| Mora se posebno voditi računa kako bi se izbjegla trudnoća kod pacijentkinja ili partnerki pacijenata muškog pola koji primaju Roferon®-A u kombinaciji sa |
| ribavirinom. Pacijentkinje koje mogu da rađaju i njihovi partneri moraju da koriste djelotvorna kontraceptivna sredstva tokom terapije i još 4 mjeseca po okončanju |
| terapije. Pacijenti muškog pola i njihove partnerke moraju da koriste djelotvorna kontraceptivna sredstva tokom terapije i još 7 mjeseci po obustavi ove terapije. |
| Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije bilo spovedenih studija o dejstvu na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, zavisno od doze i režima doziranja, kao i od osjetljivosti |
| svakog pojedinog pacijenta, Roferon®-A može da ima uticaja na brzinu reakcija, čime se mogu oslabiti neke sposobnosti, npr. upravljanje vozilima i mašinama itd. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kombinovana terapija sa ribavirinom: vidjeti i uputstvo za ribavirin ako će se interferon alfa-2a davati u kombinaciji sa ribavirinom pacijentima oboljelim od |
| hroničnog hepatitisa C. |
| |
| Sljedeći podaci o neželjenim reakcijama zasnivaju se na informacijama koje su dobijene na osnovu terapije oboljelih od kancera sa širokim spektrom maligniteta, koji |
| su često refraktorni na prethodnu terapiju i koji pate od uznapredovale bolesti, pacijenata sa hroničnim hepatitisom B i pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. |
| |
| Kod približno dvije trećine pacijenata sa karcinomom javlja se anoreksija, a kod jedne polovine nauzeja. Kardiovaskularni i pulmonarni poremećaji zabilježeni su kod |
| jedne petine oboljelih od karcinoma i obuhvataju prolaznu hipotenziju, hipertenziju, edeme, cijanozu, aritmije, palpitacije i bol u grudima. Kod većine pacijenata sa |
| karcinomom primjenjivane su doze značajno veće od doza koje se sada preporučuju, čime se može objasniti veća učestalost i težina neželjenih reakcija kod ove grupe |
| pacijenata u poređenju sa pacijentima sa hepatitisom B, kod kojih su neželjene reakcije obično prolazne i pacijenti se vraćaju na status prije terapije u roku od 1 do |
| 2 nedjelje po prekidu terapije. Kardiovaskularni poremećaji su veoma rijetko prijavljivani kod oboljelih od hepatitisa B. Kod oboljelih od hepatitisa B promjene |
| transaminaza obično ukazuju na poboljšanje kliničkog stanja pacijenta. |
| |
| Većina pacijenata ima simptome slične gripu, kao što su zamor, pireksija, rigor, smanjen apetit, mijalgija, glavobolja, artralgija i dijaforeza. Ova akutna neželjena |
| dejstva obično se mogu smanjiti ili eliminisati istovremenim davanjem paracetamola i obično se smanjuju sa nastavkom terapije ili prilagođavanjem doze, iako nastavak |
| terapije može da dovede do letargije, astenije i zamora. |
| |
| U okviru grupa po učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti: |
| |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Sistem | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato | |
| | | | | | | | | |
| | organa | (≥1/10) | (≥1/100 | (≥1/1 000 | (≥1/10 000 | (≤1/10 000) | (ne može se | |
| | | | | | | | procijeniti | |
| | | | do <1/10) | do ≤1/100) | do ≤1/1 000) | | na osnovu | |
| | | | | | | | raspoloživih | |
| | | | | | | | podataka) | |
| +====================+:===============+:=================+:===============+:==================+:======================+:==============+ |
| | Infekcije i | | | | Pneumonija | | | |
| | infestacije | | | | | | | |
| | | | | | Herpes simplex¹ | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Leukopenija | Trombocitopenija | | Agranulocitoza | Idiopatska | Neutropenija | |
| | limfnog sistema² | | | | | trombocitopenijska | | |
| | | | Anemija | | Hemolitička | purpura | | |
| | | | | | anemija | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | | Autoimuni | Sarkoidoza | Odbacivanje | |
| | sistema | | | | poremećaj | | | |
| | | | | | | | grafta† | |
| | | | | | Reakcije akutne | | | |
| | | | | | preosjetljivosti³ | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Endokrinološki | | | | Hipotiroidizam | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | | | | Hipertiroidizam | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Tiroidna | | | |
| | | | | | disfunkcija | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija | | Dehidracija | Diabetes mellitus | Hipertrigliceridemija | | |
| | metabolizma i | | | | | | | |
| | ishrane | Mučnina | | Elektrolitni | Hiperglikemija | Hiperlipidemija | | |
| | | | | disbalans | | | | |
| | | Nekonsekventna | | | | | | |
| | | hipokalcemija | | | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Psihijatrijski | | | Depresija | Samoubistvo | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | | | Anksioznost | Pokušaj | | | |
| | | | | | samoubistva | | | |
| | | | | Promjene | | | | |
| | | | | mentalnog | Suicidne ideje | | | |
| | | | | stanja | | | | |
| | | | | | Manija | | | |
| | | | | Stanje | | | | |
| | | | | konfuznosti | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | Abnormalno | | | | |
| | | | | ponašanje | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | Nervoza | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | Oslabljeno | | | | |
| | | | | pamćenje | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | Poremećaj | | | | |
| | | | | spavanja | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja | Disgeusija | Neuropatija | Koma | Encefalopatija | | |
| | sistema | | | | | | | |
| | | | | Nesvjestica | Cerebrovaskularni | | | |
| | | | | | događaj | | | |
| | | | | Hipoestezija | | | | |
| | | | | | Konvulzije | | | |
| | | | | Parestezija | | | | |
| | | | | | Prolazna | | | |
| | | | | Tremor | erektilna | | | |
| | | | | | disfunkcija | | | |
| | | | | Somnolencija | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji oka | | | Poremećaji | Ishemijska | Tromboza retinalne | | |
| | | | | vida | retinopatija | arterije | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | Konjunktivitis | | Neuropatija očnog | | |
| | | | | | | nerva | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | Retinalna hemoragija | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | Tromboza retinalne | | |
| | | | | | | vene | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | Retinalni eksudati | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | Retinopatija | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | Papiledem | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji uha i | | | Vrtoglavice | | | | |
| | labirinta | | | | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Kardiološki | | Aritmije⁴ | | Kardiorespiratoni | | | |
| | poremećaji | | | | zastoj | | | |
| | | | Palpitacije | | | | | |
| | | | | | Infarkt miokarda | | | |
| | | | Cijanoza | | | | | |
| | | | | | Kongestivna | | | |
| | | | | | srčana | | | |
| | | | | | insuficijencija | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Plućni edem | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Vaskularni | | | Hipertenzja | Vaskulitis | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| | | | | Hipotenzija | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Respiratorni, | | | | Dispneja | | Plućna | |
| | torakalni i | | | | | | arterijska | |
| | medijastinalni | | | | Kašalj | | hipertenzija* | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Gastrointestinalni | Dijareja | Povraćanje | | Pankreatitis | Reaktivacija | Ishemijski | |
| | poremećaji | | | | | peptičkog ulkusa | kolitis | |
| | | | Abdominalni bol | | Intestinalni | | Ulcerozni | |
| | | | | | hipermotilitet | Gastrointestinalno | kolitis | |
| | | | Mučnina | | | krvarenje (nije | | |
| | | | | | Opstipacija | opasno po život) | | |
| | | | Suva usta | | | | | |
| | | | | | Dispepsija | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Flatulencija | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Hepato-bilijarni | | | | Hepatička | | | |
| | poremećaji | | | | insuficijencija | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Hepatitis | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Hepatička | | | |
| | | | | | disfunkcija | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji kože i | Alopecija⁵ | | Psorijaza⁶ | Ospa | | | |
| | potkožnog tkiva | | | | | | | |
| | | Pojačano | | Pruritus | Suva koža | | | |
| | | znojenje | | | | | | |
| | | | | | Krvarenje iz nosa | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Suva sluznica | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Rinoreja | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Poremećaji | Mijalgija | | | Sistemski lupus | | | |
| | koštanomišićnog i | | | | | | | |
| | vezivnog tkiva | Artralgija | | | eritematozus | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Artritis | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Bubrežni i | | | Proteinurija | Akutna bubrežna | | | |
| | urinarni | | | | insuficijencija⁷ | | | |
| | poremećaji | | | Povećan broj | | | | |
| | | | | ćelija u urinu | Oslabljena | | | |
| | | | | | funkcija bubrega | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Bolest slična | Bol u grudima | | | Nekroza na mjestu | | |
| | stanja na mjestu | gripu | | | | ubrizgavanja | | |
| | primjene | | Edem | | | | | |
| | | Smanjen apetit | | | | Reakcija na mjestu | | |
| | | | | | | ubrizgavanja | | |
| | | Pireksija | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | Rigori | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | Zamor | | | | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| | Analize | | Gubitak tjelesne | Povišena ALT | Povišen kreatinin | | | |
| | | | težine | | u krvi | | | |
| | | | | Povišene | | | | |
| | | | | transaminaze | Povišena ureja u | | | |
| | | | | | krvi | | | |
| | | | | Povišene | | | | |
| | | | | alkalne | Povišen bilirubin | | | |
| | | | | fosfataze u | u krvi | | | |
| | | | | krvi | | | | |
| | | | | | Povišena mokraćna | | | |
| | | | | | kiselina u krvi | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | Povišen LDH | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | u krvi | | | |
| +--------------------+----------------+------------------+----------------+-------------------+-----------------------+---------------+ |
| |
| ¹ (uključujući egzacerbaciju herpesa na usnama) |
| |
| ² kod pacijenata sa mijelosupresijom češće je dolazilo do trombocitopenije i smanjenog hemoglobina. Do oporavka težih hematoloških odstupanja na predterapijske nivoe |
| često je dolazilo u roku od sedam do deset dana po obustavi terapije lijekom Roferon-A. |
| |
| ³ (npr. urtikarija, angioedem, bronhospazam i anafilaksa) |
| |
| ⁴ uključujući i atrioventrikularni blok |
| |
| ⁵ (reverzibilno po obustavi lijeka; pojačano opadanje kose može da se nastavi i nekoliko nedjelja po okončanju terapije) |
| |
| ⁶ egzacerbacija ili provokacija psorijaze |
| |
| ⁷ (uglavnom kod onkoloških pacijenata sa bubrežnim oboljenjem) |
| |
| †zabilježeno u postmarketinškom praćenju |
| |
| *klasna oznaka za interferon proizvode, pogledajte ispod Plućna arterijska hipertenzija |
| |
| Alfa interferoni uključujući lijek Roferon-A, sami ili u kombinaciji sa ribavirinom, rijetko mogu da se dovedu u vezu sa pancitopenijom, a veoma rijetko su |
| prijavljivani slučajevi aplastične anemije. |
| |
| Kod nekih pacijenata može doći do stvaranja neutrališućih antitijela na interferone. U nekim kliničkim stanjima (kancer, sistemski lupus eritematozus, herpes zoster) |
| mogu se spontano pojaviti i antitijela na humani leukocitni interferon kod onih koji nikada ranije nisu primali egzogene interferone. Klinički značaj razvoja |
| antitijela nije u potpunosti razjašnjen. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima u kojima je korišćen liofilizovani Roferon®-A koji je čuvan na 25^(o)C, neutralizujuća antitijela na Roferon®-A pronađena su kod otprilike |
| jedne petine bolesnika. Kod pacijenata oboljelih od hepatitisa C, zabilježen je trend da pacijenti koji reaguju i razviju neutrališuća antitijela gube ovaj odgovor |
| dok su još na terapiji, a da ga gube ranije od onih koji ta antitijela nisu razvili. Nisu zabilježene nikakve druge kliničke posljedice prisustva antitijela na |
| Roferon-A. Ni klinički značaj razvoja ovih antitijela nije u cjelini razjašnjen. |
| |
| Još uvijek nema podataka o pojavi neutrališućih antitijela iz kliničkih ispitivanja u kojima je korišćen liofilizovani Roferon®-A ili Roferon®-A rastvor za injekciju |
| koji je čuvan na 4^(o)C. U mišjem modelu, relativna imunogenost liofilizovanog Roferona-A raste kada se materijal čuva na 25^(o)C, a takvo povećanje nije zabilježeno |
| kada se Roferon®-A čuva na 4^(o)C, što su preporučeni uslovi čuvanja. |
| |
| Plućna arterijska hipertenzija |
| |
| Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su sa ljekovima koji sadrže interferon alfa, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za PAH (poput |
| portalne hipertenzije, infekcije HIV-om, ciroze). Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim tačkama, najčešće nekoliko mjeseci nakon početka liječenja |
| inteferonom alfa. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. |
| Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema podataka o predoziranju, ali ponavljane visoke doze interferona mogu da budu povezane sa pojavom duboke letargije, zamora, prostracije i kome. Ovakve pacijente |
| treba hospitalizovati radi opservacije i davanja odgovarajuće potporne terapije. |
| |
| Pacijenti koji razviju teške reakcije na Roferon®-A obično će se oporaviti u roku od nekoliko dana po obustavljanju ove terapije, ako im se da odgovarajuća suportivna |
| terapija. U kliničkim ispitivanjima, koma je zabilježena kod 0.4% oboljelih od kancera. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Imunostimulatori, interferoni |
+-----------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L03AB04 |
+-----------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pokazano je da Roferon®-A posjeduje mnoge aktivnosti preparata takozvanih prirodnih humanih alfa-interferona. Roferon®-A vrši svoje antivirusno dejstvo tako što |
| izaziva otpornost na virusne infekcije i modulacijom efektorskog dijela imunog sistema za neutralizaciju virusa ili eliminaciju ćelija inficiranih virusima. Još |
| uvijek se ne zna koji je ključni mehanizam antitumorskog dejstva Roferona-A . Međutim, opisano je nekoliko promjena u humanim tumorskim ćelijama tretiranim |
| Roferonom-A: HT 29 ćelije pokazuju značajno smanjenje DNK, RNK i sinteze proteina. Pokazano je i da Roferon®-A ima antiproliferativno dejstvo protiv širokog spektra |
| humanih tumora in vitro kao i da inhibira rast nekih humanih tumorskih ksenografta kod ogoljenog miša (genetski modifikovan da mu se izmijene neke imunološke |
| osobine). Ograničeni broj humanih tumorskih ćelijskih linija gajenih in vivo u imunološki kompromitovanom ogoljenom mišu testiran je na osjetljivost na Roferon-A. In |
| vivo antiproliferativno dejstvo Roferona-A ispitivano je na tumorima, uključujući mukoidni karcinom dojke, adenokarcinom cekuma, karcinom kolona i karcinom prostate. |
| Stepen antiproliferativne aktivnosti je promjenljiv. |
| |
| Za razliku od drugih humanih proteina, mnoga dejstva interferona alfa-2a djelimično su ili potpuno suprimirana kada se testiraju na drugim životinjskim vrstama. |
| Međutim, značajna aktivnost protiv vakcinija virusa indukovana je kod rezus majmuna koji su prethodno tretirani interferonom alfa-2a. |
| |
| Klinička bezbjednost i efikasnost |
| |
| Leukemija vlasastih ćelija |
| |
| Terapijska efikasnost Roferona-A u liječenju leukemije vlasastih ćelija pokazana je u jednoj velikoj studiji na 218 bolesnika od kojih je 174 bilo na raspolaganju za |
| procjenu efikasnosti poslije 16 – 24 nedjelja terapije. Odgovor je zabilježen kod 88% bolesnika (potpuni odgovor 33%, djelimični odgovor 55%). |
| |
| Hronična mijelogena leukemija (CML) |
| |
| Efikasnost Roferona-A procjenjivana je kod 226 pacijenata oboljelih od CML u hroničnoj fazi, oni su upoređeni sa 109 pacijenata koji su primali hemioterapiju ( |
| hidroksiureja ili busulfan). Obije grupe su imale povoljne osobine pri postavljanju dijagnoze (manje od 10% blasta u krvi), a terapija je započeta interferonom u roku |
| od šest mjeseci po postavljanju dijagnoze. Terapija bolesnika sa CML u hroničnoj fazi dovodi do iste proporcije bolesnika (85 – 90%) koji postižu hematološki odgovor, |
| kao i po terapiji standardnim hemioterapijskim režimima. Uz to, kod pacijenata liječenih Roferonom-A kod 8% je došlo do kompletnog citogenetskog odgovora i 38% |
| djelimičnog citogenetskog odgovora, u poređenju sa 9% djelimičnog citogenetskog odgovora tokom hemioterapije. Vrijeme do progresije od hronične faze leukemije do |
| ubrzane ili blastne faze bilo je duže u grupi koja je primala Roferon®-A (69 mjeseci) nego u grupi koja je primala konvencionalnu hemioterapiju (46 mjeseci) (p < |
| 0,001) kao i srednje ukupno preživljavanje (72,8 mjeseci prema 54,5 mjeseci, p = 0,002). |
| |
| Kutani T-ćelijski limfom (CTCL) |
| |
| Efikasnost Roferona-A procjenjivana je kod 169 pacijenata sa CTCL, od kojih je većina (78%) bila rezistentna na standardnu terapiju ili se poslije nje pojavio |
| recidiv. Od 85 pacijenata koji su se mogli procjenjivati, ukupni odgovor na terapiju zabilježen je kod 58% (20% potpuni odgovor, 38% djelimični odgovor). Na terapiju |
| su reagovali pacijenti u svim stadijumima bolesti. Srednje trajanje potpunog odgovora od početka terapije iznosilo je 22 mjeseci, gdje je 94% onih koji su imali |
| potpuni odgovor u remisiji bilo 9 mjeseci. |
| |
| Hronični hepatitis B |
| |
| Efikasnost Roferona-A u terapiji hroničnog hepatitisa B ispitivana je u studijama kojima je bilo obuhvaćeno 900 pacijenata. U jednoj probnoj kontrolnoj studiji, 238 |
| pacijenata je nasumično podijeljeno u četiri grupe: pacijenti koji su primali bilo 2,5 MIJ/m², 5,0 MIJ/m², 10 MIJ/m², Roferon®-A tri puta nedjeljno, ili nisu primali |
| nikakvu terapiju. Trajanje terapije iznosilo je 12 – 24 nedjelja zavisno od odgovora, t.j. klirensa HBeAg i HBV DNA iz seruma. Pacijenti su praćeni do 12 mjeseci po |
| okončanju terapije. Zabilježena je statistički signifikantna razlika u održanom odgovoru [klirens hepatitis Be antigena (HBeAg) i hepatitis B virusne DNK (HBV DNK)] |
| između liječenih i neliječenih bolesnika (37% prema 13%). Razlike u odgovorima između različitih doznih grupa nisu dostigle nivo statističke značajnosti (33%, 34% i |
| 43% za grupe koje su primale 2,5, 5,0 i 10,0 MIJ/m²). Serološki i virološki odgovori bili su povezani sa primjetnim poboljšanjem histologije jetre poslije 12 mjeseci |
| praćenja bez ikakve terapije. |
| |
| Hronični hepatitis C |
| |
| Efikasnost Roferona-A u terapiji hroničnog hepatitisa C procjenjivana je na 1701 pacijenata i 130 onih koji nisu liječeni ili kontrola koji su primali placebo. Pri |
| preporučenim dozama, Roferon®-A indukuje kompletni biohemijski odgovor kod maksimalno 85% bolesnika, gdje se ove stope odgovora održavaju najmanje šest mjeseci po |
| terapiji u rasponu od 11 to 44% zavisno od karakteristika bolesti prije terapije, doze IFN i trajanja terapije. Biohemijski odgovor Roferona-A praćen je značajnim |
| poboljšanjem oboljenja jetre, što je pokazano biopsijama prije i poslije terapije. Za one bolesnike koji su imali održani odgovor tri do šest mjeseci po okončanju |
| terapije, zabilježeno je da je ovaj odgovor održan do maksimalnih četiri godine. |
| |
| Terapijska efikasnost samog interferona alfa-2a i u kombinaciji sa ribavirinom upoređena je u dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju kod prethodno |
| neliječenih bolesnika i onih koji su recidivirali, kod kojih je virološki, biohemijski i histološki dokumentovan hronični hepatitis C. Šest mjeseci po okončanju |
| terapije procjenjivani su održani biohemijski i virološki odgovori, kao i histološka poboljšanja. |
| |
| Statistički značajno desetostruko povećanje (sa 4% na 43%; p <0.01) kod održanog virološkog i biohemijskog odgovora zabilježeno je kod pacijenata koji su |
| recidivirali. Povoljni profil kombinovane terapije oslikavao se i na stopama odgovora u odnosu na HCV genotip ili bazalno virusno opterećenje. Iako su stope održanog |
| odgovora kod pacijenata sa HCV genotipom-1 bile niže nego u opštoj populaciji (približno 30% prema 0% u grupi koja je primala monoterapiju), relativna korist od |
| ribavirina u kombinaciji sa interferonom alfa-2a posebno je značajna u ovoj grupi bolesnika. Uz to, i histološko poboljšanje je davalo prednost kombinovanoj terapiji. |
| |
| Isto tako, dobijeni su slični povoljni rezultati iz studije na prethodno neliječenim bolesnicima koji su primali interferon alfa-2a (3 MIJ tri puta nedjeljno) sa |
| ribavirinom. |
| |
| Za ostale informacije o farmaceutskim svojstvima, molimo da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za Ribavirin. |
| |
| Folikularni ne-Hodžkinov limfom |
| |
| Efikasnost lijeka Roferon®-A uz citotoksičnu hemioterapiju (režimi kao CHOP koji uključuju ciklofosfamid, vinkristin, prednizon i doksorubicin) procjenjivana je na |
| 122 pacijenata sa klinički agresivnim niskogradusnim i ne-Hodžkinovim limfomom srednjeg gradusa i upoređena sa 127 kontrolna ispitanika koji su bili na istom |
| hemioterapijskom režimu. Ova dva režima dala su slične objektivne odgovore, ali je režim koji je uključivao i Roferon®-A imao bolje dejstvo u tom smislu da je |
| produžavao vreme do neuspjeha terapije (p < 0,001), kao i trajanje potpunog odgovora (p < 0,003). |
| |
| Karcinom bubrežnih ćelija |
| |
| Kombinovana primjena sa vinblastinom |
| |
| Upoređena je efikasnost Roferona-A kada se daje u kombinaciji sa vinblastinom, sa monoterapijom vinblastinom. Kombinacija Roferon®-A plus vinblastin bila je |
| superiorna u odnosu na sam vinblastin za terapiju bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastaskim karcinomom bubrežnih ćelija. Srednje preživljavanje iznosilo je |
| 67,8 nedjelja kod 79 bolesnika koji su primali Roferon®-A plus vinblastin, a 37,8 nedjelja kod 81 bolesnika koji su primali samo vinblastin (p = 0,0049). Ukupne stope |
| odgovora iznosile su 16,5% za bolesnike koji su primali Roferon®-A plus vinblastin, a 2,5% kod bolesnika koji su primali samo vinblastin (p = 0,0025). |
| |
| Kombinovana primjena sa bevacizumabom (Avastin) |
| |
| U jednoj pivotalnoj studiji faze III poređena je kombinovana primjena bevacizumaba i interferona alfa-2a (N=327) u odnosu na placebo plus interferon alfa-2a (N=322) u |
| prvoj liniji kod pacijenata sa nefrektomijom sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrega. |
| |
| +----------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Tabela 1: | Pbo + IFN | Bv + IFN | Koeficijent | p | |
| | rezultati | | | rizika ^(ɑ) | vrijednost | |
| | efikasnosti | N=322 | N=327 | | | |
| | studije | | | | | |
| | BO17705 | | | | | |
| | | | | | | |
| | Parametar | | | | | |
| | | | | | | |
| | (srednja | | | | | |
| | vrijednost) | | | | | |
| +================+=============+=============+=============+=============+ |
| | Ukupno | 21,3 mo. | 23,3 mo. | 0,91 | p=0,3360 | |
| | preživljavanje | | | | ^(ß) | |
| | | | | (0,76 – | | |
| | | | | 1,10) | | |
| +----------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Preživljavanje | 5,4 mo. | 10,2 mo. | 0,63 | p<0,0001 | |
| | bez progresije | | | | ^(ß) | |
| | bolesti | | | (0,52 – | | |
| | | | | 0,75) | | |
| +----------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Ukupna stopa | 12,8% | 31,4% | N/A | p<0,0001 | |
| | odgovora ^(ɤ) | | | | ^(ð) | |
| +----------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| |
| ɑ- definisano kao interval pouzdanosti 95%. |
| |
| ß- p vrijednost je izračunata upotrebom Log-Rank testa |
| |
| ɤ -kao populacija za ovu referencu uzeti su oni pacijenti koji su imali mjerljivu bolest na početku (Itt N =289 /306) |
| |
| ð – p vrijednost dobijena upotrebom x² testa |
| |
| Hirurški resektibilan maligni melanom |
| |
| Efikasnost lijeka Roferon®-A kod pacijenata sa primarnim kutanim melanomom debljim od 1,5mm bez klinički detektabilnih metastaza limfnih čvorova procjenjivana je u |
| velikoj randomiziranoj studiji kojom je obuhvaćeno 253 pacijenta koji su primali Roferon®-A u dozi od 3 MIJ tri puta nedjeljno tokom 18 mjeseci, u poređenju sa 246 |
| neliječenih pacijenata u kontrolnoj grupi. Nakon srednjeg vremena praćenja od 4,4 godine zabilježeno je značajno produženje intervala bez relapsa bolesti (p = 0,035) |
| ali nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju (p = 0,059) u grupi koja je primala Roferon®-A u poređenju sa kontrolnom grupom. Ukupni efekat |
| terapije bio je smanjenje rizika od recidiva za 25%. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentracije interferona alfa-2a u serumu oslikavaju velike individualne varijacije i kod zdravih dobrovoljaca, i kod pacijenata sa diseminovanim kancerom. |
| Farmakokinetika Roferona-A kod životinja (majmun, pas i miš) bila je slična onoj koja se bilježi kod čovjeka. Farmakokinetika Roferona-A kod ljudi bila je linearna u |
| rasponu doza od 3 miliona to 198 miliona IJ. Kod zdravih muškaraca, interferon alfa-2a je pokazao poluvrijeme eliminacije od 3,7 – 8,5 časova (srednje vrijeme: 5,1 |
| časova), zapreminu distribucije u stanju ravnoteže od 0,223 – 0,748 l/kg (srednja vrijednost: 0,4 l/kg) i ukupni tjelesni klirens od 2,14 – 3,62ml/min/kg (srednja |
| vrijednost: 2,79ml/min/kg) poslije intravenske infuzije doze od 36 miliona IJ. Po intramuskularnom ubrizgavanju 36 miliona IJ, vršne koncentracije u serumu kretale su |
| se u rasponu od 1500 do 2580pg/ml (srednja vrijednost: 2020pg/ml), a srednje vrijeme do postizanja vršne vrijednosti iznosilo je 3,8 časova; i poslije subkutanog |
| davanje doze od 36 miliona IJ maksimalne koncentracije u serumu kretale su se u rasponu od 1250 do 2320pg/ml (srednja vrijednost: 1730pg/ml) a srednje vrijeme do |
| postizanja maksimalne vrijednosti iznosilo je 7,3 časova. |
| |
| Frakcija doze koja se resorbuje poslije intramuskularne ili subkutane injekcije veća je od 80%. |
| |
| Farmakokinetika interferona alfa-2a poslije pojedinačne intramuskularne doze bolesnicima sa diseminovanim kancerom i hroničnim hepatitisom B bila je slična kao i kod |
| zdravih dobrovoljaca. Dozno proporcionalna povećanja koncentracija u serumu bilježe se poslije pojedinačne doze od maksimalnih 198 miliona IJ. Nije bilo promjena ni u |
| distribuciji, ni u eliminaciji interferona alfa-2a tokom doziranja dva puta na dan (0,5 – 36 miliona IJ), jednom na dan (1 – 54 miliona IJ), ili tri puta nedjeljno (1 |
| – 136 miliona IJ), gdje je ovo doziranje praćeno do 28 dana. Katabolizam preko bubrega je glavni put eliminacije Roferona-A. Bilijarna ekskrecija i metabolizam u |
| jetri smatraju se manjim putevima eliminacije Roferona-A. |
| |
| Intramuskularna primjena Roferona-A jednom ili više puta na dan u trajanju do 28 dana kod nekih bolesnika sa diseminovanim kancerom, dovodilo je do pojave vršnih |
| koncentracija u plazmi koje su bile dva do četiri puta veće od onih koje se bilježe poslije pojedinačne doze. Međutim, ponavljane doze nisu dovodile do promjene u |
| parametrima distribucije ili eliminacije u nekoliko ispitivanih režima doziranja. |
| |
| Za ostale informacije o farmakokinetičkim svojstvima, molimo Vas da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog specifičnosti humanog interferona za ljudsku vrstu, sa Roferonom-A su obavljena samo ograničena toksikološka ispitivanja. Akutna parenteralna toksičnost |
| Roferona-A ispitivana je kod miševa, pacova, zečeva, feretki, sa dozama od maksimalno 30 miliona IJ/kg intravenski, i 500 miliona IJ/kg intramuskularno. Nije |
| zabilježen mortalitet vezan za ovu terapiju ni u jednoj vrsti kojoj je davan Roferon®-A nezavisno od načina primjene. Sa dozama koje značajno prelaze preporučene |
| kliničke doze nisu zabilježena značajnija neželjena dejstva osim abortivnog dejstva kada je lijek davan skotnim ženkama rezus majmuna u ranom do srednjem fetalnom |
| periodu, i prolaznih neurednosti menstrualnog ciklusa uključujući i produžene menstruacije ženki koje nisu bile skotne. Relevantnost ovih nalaza kod ljudi nije |
| utvrđena. |
| |
| Mutagena dejstva Roferona-A nisu eksperimentalno utvrđena. |
| |
| Za ostale informacije o predkliničkim podacima, molimo Vas da pročitate Sažetak karakteristika lijeka za Ribavirin. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
| |
| amonijum acetat |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| natrijum hlorid |
| |
| benzilalkohol |
| |
| polisorbat 80 |
| |
| sirćetna kiselina, glacijalna |
| |
| natrijum hidroksid |
| |
| voda za injekcije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog nepostojanja studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Napunjene injekcione špriceve čuvati na 2^(o)C - 8^(o)C. Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju, kako bi se zaštitili od svjetlosti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 0,5ml rastvora u napunjenom špricu (staklo tipa I) sa klipom (butil guma), gornja kapica (butil guma), plastični klip, igla (nerdjajući čelik) |
| |
| Veličine pakovanja: 1 napunjeni injekcioni špric |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Samo za jednokratnu upotrebu. |
| |
| Bilo koji neiskorišćeni proizvod ili otpadni materijal, uključujući igle i špriceve, treba odložiti u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann – La Roche Ltd. |
| |
| Dio strsanog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3 |
| |
| 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon®- A, 3 MIJ/0,5ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x0.5ml: |
| |
| 2030/16/345 – 1737 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Roferon®- A, 3 MIJ/0,5ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x0.5ml: 20.12.2016. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERITIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Decembar, 2016. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+