Roactemra uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

+:--------------------------------------------------+:--------------------------------------------------+:--------------------------------------------------+:--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra 162 mg/0,9 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. |
+---------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | tocilizumab |
+---------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 162 mg tocilizumaba u 0,9 ml. |
| |
| Tocilizumab je rekombinantno humanizovano, antihumano monoklonsko antitijelo imunoglobulina G1 (IgG1) podklase, protiv solubilnih i membranskih interleukin 6 receptora. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. |
| |
| Bezbojan do blijedo žuti rastvor. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovana je za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji su ili neadekvatno reagovali ili nijesu |
| podnosili prethodnu terapiju jednim ili većim brojem anti-reumatskih ljekova koji modifikuju bolest (DMARDs) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF). Lijek RoActemra^(®) se može davati kao |
| monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTX, ili tamo gdje je nastavak terapije MTX neprimjeren. |
| |
| Na osnovu radioloških snimaka zglobova pokazano je da RoActemra u kombinaciji sa metotreksatom usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju treba da započnu zdravstveni radnici koji su iskusni u dijagnostikovanju i terapiji RA. Svi pacijenti koji primaju lijek RoActemra moraju dobiti od ljekara Karticu za upozorenje pacijenata. Treba |
| procijeniti da li je subkutana primjena lijeka kod kuće pogodna za pacijenta te ga uputiti da se u slučaju pojave simptoma alergijske reakcije obrati zdravstvenom radniku prije nego što primijeni sljedeću |
| dozu. U slučaju pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija, pacijenti moraju odmah potražiti ljekarsku pomoć (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Doziranje |
| |
| Preporučena doza iznosi 162 mg subkutano jedanput nedjeljno. |
| |
| Ograničeni su podaci o prelasku pacijenata sa formulacije lijeka RoActemra za intravensku primjenu na formulaciju lijeka RoActemra u fiksnoj dozi za subkutanu primjenu. Treba se pridržavati intervala |
| doziranja jedanput nedjeljno. |
| |
| Pacijenti koji prelaze sa intravenske na subkutanu formulaciju lijeka moraju prvu subkutanu dozu, koju primjenjuju umjesto sljedeće planirane intravenske doze, primijeniti pod nadzorom kvalifikovanog |
| zdravstvenog radnika. |
| |
| Podešavanje doze zbog laboratorijskih poremećaja (vidjeti dio 4.4). |
| |
| • Poremećaji enzima jetre |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska | Postupak | |
| | vrijednost | | |
| +:========================+:===========================================+ |
| | > 1 do 3 x iznad gornje | Ako je moguće, prilagodite dozu | |
| | granice normale (GGN) | istovremeno primijenjenih DMARD. | |
| | | | |
| | | U slučajevima perzistentnog porasta u ovom | |
| | | rasponu smanjiti učestalost primjene | |
| | | injekcija na jedanput svake dvije nedjelje | |
| | | ili privremeno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra sve dok se ne normalizuju | |
| | | vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) | |
| | | ili aspartat aminotransferaze (AST) | |
| | | | |
| | | Ponovno započeti liječenje primjenom | |
| | | injekcija jedanput nedjeljno ili jedanput | |
| | | svake dvije nedjelje, prema kliničkoj | |
| | | potrebi. | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | > 3 do 5 x iznad GGN | Privremeno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra sve dok vrijednosti ne budu | |
| | | < 3 x iznad GGN i pratiti gore navedene | |
| | | preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad | |
| | | GGN. | |
| | | | |
| | | U slučaju perzistentnog porasta na > | |
| | | 3 x iznad GGN (potvrđeno ponovljenim | |
| | | testiranjem, vidjeti dio 4.4), potpuno | |
| | | prekinuti primjenu lijeka RoActemra. | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | > 5 x iznad GGN | Potpuno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| |
| • Nizak apsolutni broj neutrofila (ANC) |
| |
| Kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni lijekom RoActemra, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrifila (ABN) ispod 2x 10⁹/l. |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska | Postupak | |
| | vrijednost | | |
| | (br. ćelija x 10⁹/l) | | |
| +:========================+:===========================================+ |
| | ABN > 1 | Održavati postojeću dozu | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | ABN 0,5 do 1 | Privremeno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra | |
| | | | |
| | | Kad se ABN poveća > 1 x 10⁹/ l, treba | |
| | | nastaviti sa primjenom lijeka RoActemra | |
| | | jedanput svake dvije nedjelje, a zatim | |
| | | povećati učestalost na jedanput nedjeljno, | |
| | | prema kliničkoj potrebi. | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | ABN < 0,5 | Potpuno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| |
| • Nizak broj trombocita |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska | Postupak | |
| | vrijednost | | |
| | (br. ćelija x 10³/ μl) | | |
| +:========================+:===========================================+ |
| | 50 do 100 | Privremeno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra | |
| | | | |
| | | Kada je vrijednost trombocita | |
| | | > 100 x 10³/ μl, nastaviti sa primjenom | |
| | | lijeka RoActemra jedanput svake dvije | |
| | | nedjelje, a zatim povećati učestalost na | |
| | | jedanput nedjeljno, prema kliničkoj | |
| | | potrebi. | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| | < 50 | Potpuno prekinuti primjenu lijeka | |
| | | RoActemra | |
| +-------------------------+--------------------------------------------+ |
| |
| Propuštena doza |
| |
| Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze subkutane injekcije lijeka RoActemra koja se primjenjuje jednom nedjeljno, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni na dan sljedeće planirane |
| doze. Ako je prošlo manje od 7 dana od propuštene doze subkutane injekcije lijeka RoActemra koja se primjenjuje svake dvije nedjelje, pacijenta treba uputiti da propuštenu dozu primijeni odmah, a sljedeću |
| dozu prema uobičajenom rasporedu. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Stariji pacijenti: |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina. |
| |
| Bubrežna insuficijencija: |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega. Lijek RoActemra nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 5.2). Kod |
| ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije. |
| |
| Insuficijencija jetre: |
| |
| RoActemra nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Prema tome, ne mogu se dati preporuke za doziranje. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti: |
| |
| Bezbjednost i efikasnost formulacije lijeka RoActemra za subkutanu primjenu kod djece uzrasta od rođenja do manje od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece. |
| |
| Način davanja |
| |
| RoActemra je namijenjena za subkutanu primjenu. |
| |
| Nakon odgovarajuće obuke o tehnici injiciranja, pacijenti sebi mogu da samostalno injiciraju lijek RoActemra ako njihov ljekar odredi da je to prihvatljivo. Potrebno je primijeniti ukupan sadržaj (0,9 ml) |
| napunjenog injekcionog šprica za subkutanu upotrebu. Preporučena mjesta za injiciranje (trbuh, bedro i nadlaktica) treba mijenjati kod svake injekcije, a injekcija se nikada ne smije dati u mladeže i |
| ožiljke niti u područja na kojima je koža bolna na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena. |
| |
| Napunjeni injekcioni špric se ne smije tresti. |
| |
| Dodatne informacije za primjenu lijeka RoActemra u napunjenom injekcionom špricu nalaze se u Uputstvu za upotrebu, vidjeti dio 6.6. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije |
| |
| Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne agense, uključujući i lijek RoActemra (vidjeti dio 4.8, Neželjena dejstva).Terapiju lijekom RoActemra |
| ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Davanje lijeka RoActemra treba obustaviti ako pacijent razvije tešku infekciju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu |
| (vidjeti dio 4.8). Ljekari treba da budu oprezni kada razmišljaju o upotrebi lijeka RoActemra kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili drugim osnovnim stanjima (npr. |
| divertikulitis, dijabetes i intersticijalna bolest pluća) koja mogu predisponirati pacijente za infekcije. |
| |
| Potrebna je posebna budnost da se identifikuju teške infekcije kod pacijenata koji primaju biološku terapiju za umjereni do teški RA, jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni, oslabljeni |
| i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na C‑reaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije treba uvijek uzimati u obzir kada se pacijent procjenjuje na |
| potencijalnu infekciju. Pacijente treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom ljekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju, da bi se obezbijedila brza procjena i |
| odgovarajuća terapija. |
| |
| Tuberkuloza |
| |
| Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije RA pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) prije nego što se započne terapija lijekom RoActemra. Pacijente sa latentnom TB treba |
| liječiti standardnom anti-mikrobnom terapijom prije uvođenja lijeka RoActemra. Ljekare koji propisuju lijek treba podsjetiti na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa |
| otpuštanja gama interferona, posebno kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata. |
| |
| Pacijente treba uputiti da se jave ljekaru ako se tokom ili nakon liječenja lijekom RoActemra pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, |
| subfebrilnost). |
| |
| Reaktivacija virusa |
| |
| Pri liječenju RA biološkim ljekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja sa tocilizumabom nisu bili uključeni pacijenti koji su bili pozitivni na |
| hepatitis. |
| |
| Komplikacije divertikulitisa |
| |
| Povremeno se bilježi komplikacija terapije lijekom RoActemra u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod RA pacijenata (vidjeti dio 4.8). Lijek RoActemra treba pažljivo koristiti kod |
| pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje |
| i/ili neobjašnjena promjena pražnjenja crijeva sa povišenom tjelesnom temperaturom, treba odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom |
| perforacijom. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, povezane sa primjenom lijeka RoActemra (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti vrlo teške i potencijalno fatalne kod |
| pacijenata koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti tokom prethodnih infuzija, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne |
| reakcije preosjetljivosti ili ozbiljne infuzijski povezane reakcije, davanje lijeka RoActemra treba odmah prekinuti i trajno isključiti lijek RoActemra iz dalje terapije. |
| |
| Aktivno oboljenje jetre i insuficijencija jetre |
| |
| Terapija lijekom RoActemra, posebno kada se RoActemra daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim transaminazama jetre (vidjeti dio 4.8). Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra terapija |
| pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). |
| |
| Povećanje transaminaza jetre |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa lijekom RoActemra često se bilježi prolazno ili intermitentno blago do umjereno povećanje transaminaza jetre, koje ne progredira do oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8). Povećana |
| učestalost ovih događaja zabilježena je kada se potencijalno hepatotoksični ljekovi (npr. MTX) koriste u kombinaciji sa lijekom RoActemra. Kad je klinički indikovano, teba razmotriti i druge testove |
| funkcije jetre, uključujući i bilirubin. |
| |
| Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapije lijekom RoActemra kod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1.5 x GGN. Kod pacijenata kod kojih je vrijednost ALT ili AST > 5 x GGN |
| prije uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati. |
| |
| Kod RA pacijenata, nivoe ALT i AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja u prvih 6 mjeseci terapije, i na svakih 12 nedjelja poslije toga. Za preporučene izmjene u vezi sa nivoima transaminaza |
| vidjeti dio 4.2. Kada su vrijednosti ALT ili AST > 3–5 x GGN, što se potvrđuje ponovljenim testiranjem, terapiju lijekom RoActemra treba obustaviti. |
| |
| Hematološki poremećaji |
| |
| Nakon terapije tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (vidjeti dio 4.8) dolazilo je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno liječenih antagonistima TNF postoji |
| povećani rizik od neutropenije. |
| |
| Kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni RoActemrom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrifila (ANC) ispod 2x 10⁹/l. Treba biti oprezan kada se razmišlja o uvođenju |
| terapije lijekom RoActemra kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 10³/ µl). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata koji razviju ANC < 0.5 x 10⁹/ l ili broj |
| trombocita < 50 x 10³/ µl. |
| |
| Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim |
| ispitivanjima lijeka RoActemra. |
| |
| Kod RA pacijenata, broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedjelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije |
| doze na osnovu vrijednosti ANC i trombocita, vidjeti dio 4.2. |
| |
| Parametri lipida |
| |
| Kod pacijenata koji primaju tocilizumab zabilježeno je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride |
| (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju agensima za snižavanje lipida. |
| |
| Kod RA pacijenata kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedjelja po uvođenju terapije lijekom RoActemra. Pacijente treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim smjernicama za korekciju |
| hiperlipidemije. |
| |
| Neurološki poremećaji |
| |
| Ljekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal lijeka RoActemra za |
| demijelinizaciju centralnog nervnog sistema. |
| |
| Malignitet |
| |
| Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta. |
| |
| Vakcinacije |
| |
| Sa lijekom RoActemra se ne smiju davati ni žive, ni žive oslabljene vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbjednost ove kombinacije. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli pacijenti sa RA liječeni |
| lijekom RoActemra i MTX‑om uspjeli su postići efikasana odgovor i na 23‑valentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu i na vakcinu koja sadrži toksoid tetanusa, koji je bio uporediv sa odgovorom primijećenim |
| kod pacijenata liječenih samo MTX‑om. Preporučuje se da svi pacijenti prime sve vakcine predviđene programom obaveznih vakcinacija, a koje su u skladu sa vodičima o imunizaciji, prije započinjanja terapije |
| lijekom RoActemra. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije RoActemrom treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju u pogledu imunosupresivnih agenasa |
| |
| Kardiovaskularni rizik |
| |
| Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se liječe u skladu sa standardnim principima. |
| |
| Kombinacija sa antagonistima TNF |
| |
| Nema iskustava sa upotrebom lijeka RoActemra uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA. Ne preporučuje se davanje lijeka RoActemra uz druge biološke agense. |
| |
| Sljedivost |
| |
| Kako bi se unaprijedila sljedivost bioloških ljekova, zaštićeno ime primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti (ili navesti) u pacijentovom kartonu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Interakcijska ispitivanja su rađena samo kod odraslih osoba. |
| |
| Istovremeno davanje pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25 mg MTX jednom nedjeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX. |
| |
| Analize populacione farmakokinetike nisu otkrile nikakvo dejstvo MTX, nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba. |
| |
| Citokini, kao što je IL‑6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača |
| ekspresiju CYP450. |
| |
| In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima. |
| |
| U ispitivanju pacijenata sa RA, nedjelju dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba nivoi simvastatina (CYP3A4) bili su sniženi za 57% i dostigli su nivo sličan ili malo viši od onog zapaženog kod zdravih |
| ispitanika. |
| |
| Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju ljekove koji se individualno podešavaju i metabolišu putem CYP450, CYP3A4, CYP1A2 ili CYP2C9 (npr. atorvastatin, blokatori |
| kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokoumon, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini) treba da budu pažljivo kontrolisani jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. |
| Zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije (t_(1/2)), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedjelja po obustavljanju terapije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu |
| |
| Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste djelotvorna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom terapije i do 3 mjeseca po njenom prekidu. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embrio‑fetalne smrti pri visokoj dozi (vidjeti dio 5.3). |
| Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat. |
| |
| RoActemra se ne smije koristiti tokom trudnoće ako to nije nedvosmisleno neophodno. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mlijeko majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko životinja nije ispitivano. Odluka o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili nastavi/prekine |
| terapija lijekom RoActemra treba da se zasniva na procjeni koristi od dojenja za dijete i koristi od lijeka RoActemra za ženu. |
| |
| Plodnost |
| |
| Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju ni na kakve efekte liječenja tocilizumabom na plodnost. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra malo utiče na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8, vrtoglavica) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lijek (pojavljuju se kod ≥ 5% pacijenata liječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa DMARD-) bile su infekcije gornjih disajnih puteva, |
| nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene vrijednosti ALT‑a. |
| |
| Najozbiljnija neželjena dejstva su uključivala ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti. |
| |
| Intravenska primjena |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost primjene tocilizumaba ispitivana je u 4 placebo kontrolisane Studije (Studije II, III, IV i V), jednoj MTX-om kontrolisanoj Studiji (Studija I) i njihovim produžecima (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Kontrolisani, dvostruko slijepi period kliničkeStudije je bio 6 mjeseci kod 4 Studije (Studije I, III, IV i V) i najviše 2 godine u jednoj Studiji (Studija II). U dvostruko slijepo kontrolisanim kliničkim |
| Studijama, 774 pacijenta primala su tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX‑om, 1870 pacijenata primala su tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX‑om ili drugim antireumatskim |
| ljekovima koji mijenjaju tok bolesti (DMARD-ovi), dok je 288 pacijenata primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju. |
| |
| Populacija sa dugotrajnom izloženošću uključuje sve pacijente koji su u Studijama primili najmanje jednu dozu tocilizumaba, bilo u dvostruko slijepom kontrolisanom periodu ili otvorenom produžetku Studije. |
| Od 4009 pacijenata u toj populaciji, njih 3577 liječeno je najmanje 6 mjeseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 liječeno je najmanje 2 godine, a 1222 tri godine. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih dejstava |
| |
| Neželjena dejstva lijeka navedena u Tabeli 1 prikazane su po klasama sistema organa i učestalosti, koje se definišu sljedećim kategorijama: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10) ili povremena |
| (≥ 1/1,000 to < 1/100); rijetka (≥ 1/1,10000 to < 1/1000; ili veoma rijetka (<1/10,000). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana u prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1. Sažetak neželjenih dejstava lijeka kojease javljaju kod pacijenata sa RA koji primaju tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD u dvostruko slijepom kontrolisanom |
| periodu |
| |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | |
| | organa | | | | |
| +====================+=======================+===================+=======================+ |
| | Poremećaji krvi i | | Leukopenija, | | |
| | limfnog sistema | | | | |
| | | | Neutropenija | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Endokrinološki | | | Hipotireoidizam | |
| | poremećaji | | | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na | | Konjunktivitis | | |
| | nivou oka | | | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Gastrointestinalni | | Abdominalni bol, | Stomatitis, | |
| | poremećaji | | Ulceracije u | | |
| | | | ustima, gastritis | Gastrične ulceracije | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | Periferni otok, | | |
| | stanja na mjestu | | Reakcije | | |
| | primene | | preosjetljivosti, | | |
| | | | Reakcije na | | |
| | | | mjestu injekcije | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Infekcije i | Infekcije gornjih | Celulitis, | Divertikulitis | |
| | infestacije | disajnih puteva | pneumonija, | | |
| | | | oralni herpes | | |
| | | | simplex, herpes | | |
| | | | zoster | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Ispitivanja | | Povećane | | |
| | | | transaminaze | | |
| | | | jetre, Povećanje | | |
| | | | tjelesne težine, | | |
| | | | Povećan ukupan | | |
| | | | bilirubin* | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji | Hiperholesterolemija* | | Hipertrigliceridemija | |
| | metabolizma | | | | |
| | | | | | |
| | i ishrane | | | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | |
| | sistema | | vrtoglavica | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | | Nefrolitijaza | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Respiratorni, | | Kašalj, Dispnea | | |
| | grudni i | | | | |
| | poremećaji | | | | |
| | medijastinuma | | | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | Ospa, Pruritus, | | |
| | potkožnog tkiva | | Urtikarija | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| | Vaskularni | | Hipertenzija | | |
| | poremećaji | | | | |
| +--------------------+-----------------------+-------------------+-----------------------+ |
| |
| *Uključuje slučajeve prikupljene kao dio rutiskog nadzora laboratorijskih analiza ( vidjeti tekst ispod) |
| |
| Opis odabranih neželjenih dejstava |
| |
| Infekcije |
| |
| U šestomjesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabilježenih tokom liječenja tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 |
| događaja na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U dugoročnim otvorenim produžecima studija, stopa infekcija u grupi koja je primala lijek RoActemra plus DMARD iznosila je 108 |
| događaja na izlaganje od 100 pacijent godina. |
| |
| U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa ozbiljnih infekcija sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u poređenju sa 3,9 |
| događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent |
| godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala MTX. |
| |
| U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijske, virusne i gljivične) iznosila je 4.7 događaja na 100 pacijent godina. Zabilježene ozbiljne infekcije (neke sa fatalnim |
| ishodom) uključile su aktivnu tuberkulozu, koja se može javiti kao plućno ili vanplućno oboljenje, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu kokcidiomikozu pneumocistis jirovecii, |
| pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Zabilježeni su i slučajevi oportunističkih infekcija. |
| |
| Intersticijska bolest pluća |
| |
| Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od |
| kojih su neki imali smrtni ishod. |
| |
| Gastrointestinalne perforacije |
| |
| Tokom 6 mjeseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sistemu bila je 0,26 na 100 pacijenata-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji sa dugotrajnom |
| izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sistemu bila je 0,28 na 100 pacijenata-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sistemu pri liječenju tocilizumabom bili su u prvom redu |
| prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sistema, fistule i apsces. |
| |
| Reakcije na infuziju |
| |
| Tokom šest mjeseci kontrolisanih ispitivanja neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabilježeni su kod 6,9% pacijenata |
| koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabilježeni tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji |
| zabilježeni u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (ospa, urtikarija). Ovi događaji nisu ograničavali terapiju. |
| |
| Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 8/4009 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane |
| sa davanjem tocilizumaba koje su iziskivale prekid terapije zabilježene su kod ukupno 56 od 4009 pacijenata (1,4%) koji su liječeni tocilizumabom tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove |
| reakcije su se po pravilu javljale tokom druge do pete infuzije tocilizumaba (vidjeti odeljak 4.4). Prijavljen je slučaj fatalne anafilakse tokom liječenja tocilizumabom nakon stavljanja lijeka u promet |
| (vidi odjeljak 4.4). |
| |
| Imunogenost |
| |
| U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2.876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitijela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitijela, 6 su |
| imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosjetljivosti, od kojih je to kod 5 došlo do trajnog prekida terapije. Kod 30 pacijenata (1,1%) su se razvila neutrališuća antitijela. |
| |
| Hematološki poremećaji |
| |
| Neutrofili |
| |
| U šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama broj neutrofila smanjen na nivo ispod 1 x 10⁹/ l zabilježen je kod 3.4% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 0,1% |
| pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabilježena vrijednost ANC < 1 x 10⁹/ l ova pojava se razvila u roku od 8 nedelja po započinjanju terapije. |
| Smanjenje na nivo ispod 0,5 x 10⁹/ zabilježeno je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Prijavljene su infekcije sa neutropenijama. |
| |
| Tokom duplo-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je uočeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama. |
| |
| Trombociti |
| |
| U šestomjesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na nivo ispod 100 x 10³/ μl zabilježeno je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 1% kod |
| onih koji su primali placebo plus DMARD. Ova smanjenja nisu bila praćena pojavama krvarenja. |
| |
| Tokom duplo-slijepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomjesečnim kontrolisanim kliničkim studijama. |
| |
| Veoma rijetki slučajevi pancitopenije su se dogodili u post marketinškom praćenju. |
| |
| Povećanje nivoa transaminaza jetre |
| |
| Tokom šestomjesečnih kontrolisanih ispitivanja prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabilježena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali |
| MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba plus DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji placebo plus DMARD. |
| |
| Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do povećanja učestalosti ovih povećanja. Povećanje ALT/AST > 5 x GGN zabilježeno je kod 0,7% pacijenata na |
| monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su primali tocilizumab plus DMARD, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Ova povećanja nisu bila direktno povezana sa |
| klinički relevantnim povećanjem direktnog bilirubina, niti su bila povezana sa kliničkim dokazima pojave hepatitisa ili hepatičke disfunkcije. Tokom duplo-slijepog kontrolisanog perioda , učestalost pojave |
| povišenog nivoa indirektnog bilirubina u odnosu na gornju normalnu granicu, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6.2 % kod pacijenata liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + DMARD. |
| Ukupno 5.8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x iznad GGN i 0.4% je imalo povećanje > 2 x iznad GGN. |
| |
| Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povišenja vrijednosti ALT‑a/AST‑a su konzistentni sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim |
| kliničkim ispitivanjima. |
| |
| Parametri lipida |
| |
| Tokom šest mjeseci kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bilo je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim |
| praćenjem približno 24% pacijenata koji su primali lijek RoActemra u kliničkim ispitivanjima imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6.2 mmol/ l, a 15% su imali održano povećanje LDL do |
| ≥ 4.1 mmol/ l. Povećanje parametara lipida reagovalo je na primjenu ljekova za snižavanje nivoa lipida. |
| |
| Tokom dvostruko slijepog kontrolisanog perioda te tokom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su sa onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontrolisanim kliničkim |
| ispitivanjima. |
| |
| Maligniteti |
| |
| Klinički podaci nisu dovoljni da se procijeni potencijalna incidencija pojave maligniteta po izlaganju tocilizumabu. U toku su dugoročna ispitivanja bezbjednosti. |
| |
| Kožne reakcije |
| |
| Vrlo rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.   |
| |
| Subkutana primjena |
| |
| Ocjena bezbjednosti tocilizumaba za subkutanu primjenu kod pacijenata sa RA uključuje dvostruku slijepu, kontrolisanu multicentričnu Studiju SC‑I. SC‑I je bila Studija neinferiornosti u kojoj su se |
| upoređivale efikasnost i bezbjednost tocilizumaba u subkutanoj dozi od 162 mg jedanput nedjeljno sa primjenom intravenske doze od 8 mg/kg kod 1262 pacijenata sa RA. Svi pacijenti su primali osnovno |
| liječenje nebiološkim DMARD. Bezbjednost i imunogenost primjećene kod subkutano primjenjenog tocilizumaba bile su u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom tocilizumaba za intravensku primjenu te nisu |
| primjećene nikakva nova niti neočekivana neželjena dejstva na lijek (vidjeti Tabelu 1). U grupi pacijenata koji su primali subkutanu formulaciju lijeka primjećena je veća učestalost reakcija na mjestu |
| injekcije nego kod pacijenata koji su primali placebo subkutanom injekcijom u grupi liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. |
| |
| Reakcije na mjestu injekcije |
| |
| Tokom 6‑mjesečnog kontrolisanog perioda u Studiji SC‑I, učestalost reakcija na mjestu injekcije iznosila je 10,1% (64/631) u grupi koja je primala subkutane injekcije tocilizumaba jedanput nedjeljno te |
| 2,4% (15/631) u grupi koja je primala subkutane injekcije placeba jedanput nedjeljno (grupa liječena intravenskom formulacijom lijeka). Te reakcije na mjestu injekcije (uključujući eritem, pruritus, bol i |
| hematom) bile su blage do umjerene težine. Većina njih povukla se bez liječenja, a niti jedna nije zahtijevala prekid liječenja. |
| |
| Imunogenost |
| |
| Tokom 6‑mjesečnog kontrolisanog perioda u Studiji SC‑I, ukupno je 625 pacijenata liječenih tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput nedjeljno testirano na antitijelima na tocilizumab. Kod 5 pacijenata |
| (0,8%) razvila su se pozitivna antitijela na tocilizumab, a kod svih njih razvila su se neutralizirajuća antitijela na tocilizumab. Jedan pacijent bio je pozitivan na izotip IgE (0,2%). |
| |
| Tokom 6‑mjesečnog kontrolisanog razdoblja u Studiji SC‑II, ukupno su 434 pacijenta liječena tocilizumabom u dozi od 162 mg jedanput svaka dvije nedjelje testirana na antitijela na tocilizumab. |
| U 7 pacijenata (1,6%) razvila su se pozitivna antitijela na tocilizumab; kod 6 od njih 7 (1,4%) razvila su se neutralizirajuća antitijela na tocilizumab. Četiri su pacijenta bila pozitivna na izotip IgE |
| (0,9%). |
| |
| Nije primijećena korelacija između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih dejstava. |
| |
| Hematološki poremećaji: |
| |
| Neutrofili |
| |
| Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6‑mjesečnoj kontrolisanoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SC‑I, kod 2,9% pacijenata liječenih subkutanom dozom jedanput nedjeljno primjećeno je smanjenje broja |
| neutrofila na nivo niži od 1 x 10⁹/l. |
| |
| Nije postojala jasna povezanost između smanjenja broja neutrofila na nivo ispod 1 x 10⁹/l i pojave ozbiljnih infekcija. |
| |
| Trombociti |
| |
| Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6‑mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SC‑I, ni u jednog pacijenta koji je primao subkutanu dozu jedanput nedjeljno nije primjećeno smanjenje |
| broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl. |
| |
| Povišen nivo jetrenih transaminaza |
| |
| Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6‑mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SC‑I, došlo je do povišenja nivoa ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale kod 6,5% |
| odnosno 1,4% pacijenata koji su primali subkutanu dozu jedanput nedjeljno. |
| |
| Parametri lipida |
| |
| Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u 6‑mjesečnoj kontroliranoj kliničkoj Studiji tocilizumaba SC‑I, zabilježeno je trajno povišenje ukupnog nivoa holesterola > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) kod 19% |
| pacijenata koji su primali subkutanu dozu jedanput nedjeljno, pri čemu je kod 9% pacijenata primjećeno trajno povišenje LDL‑a na ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku |
| sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Podaci o predoziranju lijeka RoActemra su ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabilježen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nisu zabilježene nikakve |
| neželjene reakcije. |
| |
| Nisu zabilježene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze do28 mg/kg, iako je primijećena pojava neutropenije koja ograničava dozu. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Imunosupresivi, inhibitori interleukina |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L04AC07 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Tocilizumab se specifično vezuje za IL‑6 receptore (sIL‑6R i mIL‑6R) i solubilne i one vezane za membranu. Pokazano je da tocilizumab inhibira signaliziranje posredovano preko sIL‑6R i mIL‑6R. IL-6 je |
| plejotropni pro-inflamatorni citokin koji proizvodi veliki broj ćelija, uključujući i T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 je uključen u različite fiziološke procese kao što je aktivacija T-ćelija, |
| indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina u akutnoj hepatičkoj fazi i stimulacija hemopoeze. IL-6 je doveden u vezu i sa patogenezom bolesti koje uključuju zapaljenske bolesti, |
| osteoporozu i neoplazije. |
| |
| Farmakodinamiski efekti |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa tocilizumabom, primijećeni su brzi pad CRP, brzine sedimentacije eritrocita i serumskog amiloida A (SAA). U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, terapija tocilizumabom |
| povezana je i sa smanjenjem broja trombocita u normalnim okvirima. Zabilježen je i porast nivoa hemoglobina, tako što tocilizumab smanjuje dejstvo IL-6 na produkciju hepcidina i tako povećava raspoloživost |
| gvožđa. Kod pacijenata liječenih tocilizumabom do smanjenja nivoa CRP sve u granicama normale dolazilo je već tokom druge nedjelje, a ovo smanjenje je održavano tokom cijelog trajanja terapije. |
| |
| Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg i subkutanom dozama od 81 do 162 mg, apsolutni broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 3 do 5 dana nakon primjene. |
| Nakon toga, neutrofili su se ponovo približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast zavisio od doze. |
| |
| Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom primijećen je sličan obrazac apsolutnog broja neutrofila nakon primjene tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Intravenska primjena |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Efikasnost tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA procjenjivana je u pet randomizovanih , dvostruko-slijepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti uzrasta ≥ 18 godina |
| kod kojih je aktivni RA dijagnostikovan po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su prije uvođenja terapije (bazalni nivo) imali najmanje osam osjetljivih i šest otečenih zglobova. |
| |
| U studiji I, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa MTX u poređenju |
| sa grupama koje su primale placebo i MTX. U studiji IV, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa drugim DMARD u poređenju sa grupama koje su primale placebo i druge DMARD. |
| Primarna krajnja tačka u svakoj od ovih pet studija bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 24 nedjelji. |
| |
| Studijom I obuhvaćeno je 673 pacijenata koji nijesu primali MTX u periodu od šest mjeseci prije randomizacije i kojima terapija MTX nije obustavljena kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili |
| odsustva odgovora. Većina ovih pacijenata (67%) ranije nikada nijesu primali MTX. Primjenjivane su doze od 8 mg/kg tocilizumaba jednom u četiri nedjelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX |
| jednom nedjeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedjeljno tokom perioda od osam nedjelja). |
| |
| Studijom II, koja je trajala dvije godine i imala planirane analize 24. , 52. nedjelje i 104. nedjelje, obuhvaćeno je 1196 pacijenata čiji klinički odgovor na MTX nije bio adekvatan. Doze od 4 ili 8 mg/kg |
| tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje, koristeći „slijepu“ metodu, tokom 52 nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedjeljno). Nakon 52. nedjelje, u otvorenoj fazi |
| ispitivanja svi su pacijenti mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od pacijenata koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizovani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini |
| u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna krajnja tačka 24. nedjelje bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. Poslije 52. i 104. nedjelje, ko-primarne krajnje |
| tačke bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije. |
| |
| Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX |
| (10 mg do 25 mg nedjeljno). |
| |
| Studijom IV obuhvaćeno je 1.220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na tekuću reumatološku terapiju uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u |
| četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim DMARD. |
| |
| Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju antagonistima TNF. Terapija antagonistima TNF obustavljena je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg |
| tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedjelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedjeljno). |
| |
| Klinički odgovor |
| |
| U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 poslije šest mjeseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 2). U studiji I, |
| superiornost tocilizumaba 8 mg/kg pokazana je i u poređenju sa aktivnim poredbenim lijekom, MTX. |
| |
| Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti. Vrijeme do početka dejstva bilo je |
| kratko (već od 2. nedjelje), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovor zabilježen je tokom više od 3 godine i u tekućim otvorenim produžecima |
| studija I-V. |
| |
| Kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabilježena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR uključujući broj osjetljivih i otečenih zglobova, globalnu procjenu |
| pacijenta i ljekara, indekse onesposobljenosti, procjenu bola i CRP u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama. |
| |
| Pacijenti u studijama I – V imali su srednji Skor aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5–6,8 prije uvođenja terapije (osnovni nivo). Značajno smanjenje DAS28 u odnosu na ovaj osnovni, predterapijski nivo |
| (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 zabilježeni su kod pacijenata liječenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postizali kliničku remisiju po DAS28 |
| (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kod kontrolnih pacijenata poslije 24 nedjelje. U studiji II, 47% pacijenata postiglo je DAS28 |
| < 2,6 poslije 52 nedjelje, u poređenju sa 33% pacijenata poslije 24 nedjelje. |
| |
| U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, i 18% prema 11%, po studijama) u grupi |
| tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD prema grupi tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Isto tako, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS 28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod |
| pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001). |
| |
| Tabela 2. ACR odgovori u studijama u kojima su kontrole bili placebo-/MTX-/DMARD (% pacijenata) |
| |
| +---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| | | Studija I | Studija II | Studija III | Studija IV | Studija V | |
| | | | | | | | |
| | | AMBITION | LITHE | OPTION | TOWARD | RADIATE | |
| +:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+ |
| | Nedjelja | TCZ | MTX | TCZ | PBO + MTX | TCZ | PBO + MTX | TCZ | PBO + DMARD | TCZ 8 mg/kg | PBO + MTX | |
| | | | | | | | | | | + MTX | | |
| | | 8 mg/kg | | 8 mg/kg + MTX | | 8 mg/kg + MTX | | 8 mg/kg + | | | | |
| | | | | | | | | DMARD | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | | N = | N = | N = | N = | N = | N = | N = | N = | N = | N = | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | 286 | 284 | 398 | 393 | 205 | 204 | 803 | 413 | 170 | 158 | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ACR 20 | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | 52 | | | 56%*** | 25% | | | | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ACR 50 | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+ |
| | 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+ |
| | 52 | | | 36%*** | 10% | | | | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+ |
| | ACR 70 | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | 52 | | | 20%*** | 4% | | | | | | | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| |
| TCZ - Tocilizumab |
| |
| MTX - Metotreksat |
| |
| PBO - Placebo |
| |
| DMARD - Anti-reumatski ljekovi koji modifikuju bolest |
| |
| ** - p< 0,01, TCZ prema PBO + MTX/DMARD |
| |
| *** - p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD |
| |
| Značajan klinički odgovor |
| |
| Nakon dvije  godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji sa MTX‑om, 14% pacijenata postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 nedjelje ili duže). |
| |
| Radiografski odgovor |
| |
| U Studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na MTX, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova procjenjivana je radiografski i izražena kao promjena modifikovanog Šarpovog skora i njegovih |
| komponenti, skora erozije i skora sužavanja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnog oštećenja zglobova pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su primali tocilizumab u |
| poređenju sa kontrolom (Tabela 3). |
| |
| U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji sa MTX održana je i u drugoj godini liječenja. |
| Srednja promjena ukupnog rezultata na Šarp-Genantovoj skali u 104. nedjelji u odnosu na početni nivo bila je znatno manja za pacijente randomizovane u grupu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u |
| kombinaciji sa MTX (p < 0,0001) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani u grupu koja je primala placebo i MTX. |
| |
| Tabela 3. Srednje radiografske promjene tokom 52 nedjelje u Studiji II |
| |
| +-------------------------+--------------------+-----------------------+ |
| | | PBO + MTX | TCZ 8 mg/kg + MTX | |
| | | | | |
| | | (+ TCZ od 24. | N = 398 | |
| | | nedjelje) | | |
| | | | | |
| | | N = 393 | | |
| +:========================+:===================+:======================+ |
| | Ukupni Šarp-Genantov | 1,13 | 0,29* | |
| | skor | | | |
| +-------------------------+--------------------+-----------------------+ |
| | Skor erozije | 0,71 | 0,17* | |
| +-------------------------+--------------------+-----------------------+ |
| | Skor JSN | 0,42 | 0,12** | |
| +-------------------------+--------------------+-----------------------+ |
| |
| PBO - Placebo |
| |
| MTX - Metotreksat |
| |
| TCZ - Tocilizumab |
| |
| JSN - Sužavanje prostora u zglobu |
| |
| * - p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX |
| |
| ** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX |
| |
| Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX, kod 85% pacijenata (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definisano promjenom ukupnog rezultata po Šarp |
| skali od nula ili manje, u poređenju sa 67% pacijenata liječenih placebom u kombinaciji sa MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Efekat je održan i nakon dvije godine liječenja (83%; n=353). U devedeset i tri posto |
| (93%; n=271) pacijenata nije došlo do napredovanja između 52. i 104. nedjelje. |
| |
| Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života |
| |
| Pacijenti liječeni tocilizumabom prijavili su poboljšanje u svim ishodima vezanim za procjenu samog pacijenta (Indeks po upitniku za procjenu zdravstvene onesposobljenosti - HAQ-DI), i po Kratkoj formi-36 |
| upitnika za funkcionalnu procjenu terapije hroničnih bolesti. Statistički značajno poboljšanje skorova HAQ-DI zabilježeno je kod pacijenata koji su primali lijek RoActemra u poređenju sa pacijentima |
| liječenim DMARD. Tokom otvorene faze Studije II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U 52. nedjelji srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u grupi koja je primala tocilizumab u |
| dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX, u poređenju sa -0,39 u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa MTX. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. nedjelji u grupi koja je primala tocilizumab |
| u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (-0,61). |
| |
| Nivoi hemoglobina |
| |
| Nije zabilježeno statistički značajno povećanje nivoa hemoglobina kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa onima koji su primali DMARD (p< 0,0001) 24. nedjelje. Srednji nivoi hemoglobina |
| povećani do druge nedjelje ostali su u normalnom rasponu sve do 24. nedjelje. |
| |
| Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom u monoterapiji |
| |
| U Studiji VI (WA19924), dvostruko slijepoj studiji u trajanju od 24 nedjelje u kojoj se poredila monoterapija tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je 326 pacijenata sa RA koji nijesu |
| podnosili MTX ili kod kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući pacijente sa neprimjerenim odgovorom na MTX). Pacijenti u tocilizumab grupi primali su intravensku (i.v.) infuziju |
| tocilizumaba (8 mg/kg) svake 4 nedjelje te subkutanu (s.c.) injekciju placeba svake 2 nedjelje. Pacijenti u adalimumab grupi primali su s.c. injekciju adalimumaba (40 mg) svake 2 nedjelje te i.v. infuziju |
| placeba svake 4 nedjelje. U poređenju s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran efekat na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. nedjelje za primarnu |
| krajnju tačku – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne krajnje tačke (Tabela 4). |
| |
| Tabela 4: Rezultati efikasnosti za Studiju VI (WA19924) |
| |
| +----------------------------+--------------------------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | | ADA + Placebo (i.v.) | TCZ + Placebo | p-vrijednost^((a)) | |
| | | | (s.c.) | | |
| | | N = 162 | | | |
| | | | N = 163 | | |
| +:===========================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===================+ |
| | Primarna krajnja tačka – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. nedjelji | |
| +--------------------------------------------------------------+----------------+----------------+--------------------+ |
| | DAS28 (prilagođena srednja promjena) | -1,8 | -3,3 | | |
| +--------------------------------------------------------------+----------------+----------------+--------------------+ |
| | Razlika u prilagođenoj srednjoj promjeni (95% CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| +--------------------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Sekundarne krajnje tačke – procenat pacijenata sa odgovorom u 24. nedjelji ^((b)) | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | odgovor ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | odgovor ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| | odgovor ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 | |
| +---------------------------------------------+---------------------------------+----------------+--------------------+ |
| |
| ^(a)p-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve krajne tačke te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće krajnje tačke |
| |
| ^(b) Za podatke koji nedostaju imputiran je broj pacijenata bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni‑Holmova korekcija. |
| |
| Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih neželjenih događaja. Udio pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima bio je izjednačen između obije ispitivane grupe (tocilizumab 11,7%, |
| adalimumab 9,9%). Vrste neželjenih reakcija povezanih sa primjenom lijeka u grupi koja je primala tocilizumab bile su u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti tocilizumaba, a NRL su prijavljivane sa |
| sličnom učestalošću kao u Tabeli 1. Veća učestalost infekcija i infestacija prijavljena je u grupi koja je primala tocilizumab (48% naspram 42%), a nije bilo razlike u učestalosti ozbiljnih infekcija |
| (3,1%). Obije ispitivane grupe izazvale su isti obrazac promjena u laboratorijskim bezbjednosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT, AST-i lipida). Međutim, |
| veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u grupi koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5%) pacijenta u grupi koja je primala |
| tocilizumab te kod dva (1,2%) pacijenta koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila gradusa 3 ili 4 prema CTC. Kod jedanaest (6,8%) pacijenata koji su primali tocilizumab te kod pet |
| (3,1%) pacijenata koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-gradusa 2 ili više prema CTC. Srednje povišenje vrijednosti LDL u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l |
| (25 mg/dl) kod pacijenata koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod pacijenata koji su primali adalimumab. Bezbjednost primijećena u grupi koja je primala tocilizumab bila je u skladu sa |
| poznatim bezbjednosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane neželjene reakcije na primjenu lijeka (vidjeti Tabelu 1). |
| |
| Subkutana primjena |
| |
| Klinička efikasnost |
| |
| Efikasnost subkutano primijenjenog tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA i radiološkog odgovora procjenjivana je u dvije randomizovane, dvostruko slijepe, kontrolisane, multicentrične studije. U |
| Studiju I (SC‑I) uključeni su pacijenti uzrasta ≥ 18 godina, kod kojih je umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnostifikovan prema kriterijimima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su prije |
| uvođenja u terapiju (bazalni nivo) imali najmanje 4 bolno osjetljiva i 4 otečena zgloba. Svi pacijenti su primali osnovno liječenje nebiološkim DMARD‑ovima. U Studiju II (SC‑II) uključeni su pacijenti |
| uzrasta ≥ 18 godina, kod kojih je umjeren do težak oblik aktivnog RA dijagnostifikovan prema ACR kriterijimima i koji su prije uvođenja u terapiju (bazalni nivo) imali najmanje 8 bolno osjetljivih i |
| 6 otečenih zglobova. |
| |
| Prelazak sa intravenske doze od 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje na subkutanu dozu od 162 mg jedanput nedjeljno promijeniće izloženost pacijenta lijeku. U kojoj će se mjeri izloženost promijeniti zavisi |
| od tjelesne težine pacijenta (povećava se kod pacijenata male tjelesne težine, a smanjuje kod pacijenata velike tjelesne težine), međutim klinički ishod je u skladu sa onim koji je primijećen kod |
| pacijenata liječenih intravenskom formulacijom. |
| |
| Klinički odgovor |
| |
| U Studiji SC‑I procjenjivani su pacijenti sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nijesu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, a |
| približno 20% pacijenta u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. U Studiji SC‑I, 1262 pacijenta randomizovana su u odnosu 1:1 za liječenje tocilizumabom u subkutanoj dozi |
| od 162 mg jedanput nedjeljno ili u intravenskoj dozi od 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje, u kombinaciji sa nebiološkim DMARD. Primarna krajnja tačka kod ove studije bila je razlika u procentu pacijenata |
| koji su postigli odgovor ACR20 nakon 24 nedjelje. Rezultati iz Studije SC‑I prikazani su u Tabeli 5. |
| |
| Tabela 5. ACR odgovori u studiji SC-I (% pacijenata) nakon 24 nedjelje |
| |
| +-------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | | SC-I^(a) | |
| +:==================+:============================+:=========================+ |
| | | TCZ s.c. 162 mg jedanput | TCZ i.v. 8 mg/kg | |
| | | nedjeljno | | |
| | | | + DMARD | |
| | | + DMARD | | |
| | | | N=537 | |
| | | N=558 | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | ACR20 nakon | 69,4% | 73,4% | |
| | 24 nedjelje | | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | Ponderisana | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| | razlika (95% CI) | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | ACR50 nakon | 47,0% | 48,6% | |
| | 24 nedjelje | | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | Ponderisana | -1,8 (-7,5; 4,0) | |
| | razlika (95% CI) | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | ACR70 nakon | 24,0% | 27,9% | |
| | 24 nedjelje | | | |
| +-------------------+-----------------------------+--------------------------+ |
| | Ponderisana | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
| | razlika (95% CI) | | |
| +-------------------+--------------------------------------------------------+ |
| |
| TCZ = tocilizumab |
| |
| a = populacija prema protokolu |
| |
| Srednji indeks aktivnosti bolesti (DAS28) na početku Studije SC‑I iznosio je 6,6 u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i 6,7 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom lijeka. Nakon 24 nedjelje u |
| obije grupe je primijećeno značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (srednje poboljšanje) od 3,5 u odnosu na početnu vrijednost, a procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 |
| < 2,6) bio je uporediv u grupi koja je primala subkutanu formulaciju (38,4%) i onoj koja je primala intravensku formulaciju (36,9%). |
| |
| Radiografski odgovor |
| |
| Radiografski odgovor pri primjeni subkutane formulacije tocilizumaba procijenjen je u dvostruko slijepoj, kontrolisanoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa aktivnim RA (SC‑II). Studija SC‑II |
| procjenjivala je pacijente sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA koji nijesu imali odgovarajući klinički odgovor na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD, a približno 20% |
| pacijenata u anamnezi je imalo neodgovarajući odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor. Pacijenti su morali imati više od 18 godina, aktivan RA dijagnostifikovan prema ACR kriterijimima i najmanje 8 bolno |
| osjetljivih i 6 otečenih zglobova na početku liječenja. U Studiji SC‑II, 656 pacijenata randomizovano je u odnosu 2:1 u grupi koja je primala tocilizumab u subkutanoj dozi od 162 mg jedanput svake dvije |
| nedjelje ili placebo, u kombinaciji sa nebiološkim DMARD. |
| |
| U Studiji SC‑II radiografski se procjenjivala inhibicija strukturnog oštećenja zglobova izražena kao promjena srednjeg ukupnog rezultata na van der Heijdeovoj modifikaciji Šarpove bodovne skale (engl. |
| modified mean total Sharp score, mTSS) u odnosu na početnu vrijednost. Nakon 24 nedjelje inhibicija strukturnog oštećenja zgloba pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom bolesti kod pacijenata |
| koji su primali subkutani tocilizumab u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (srednji mTSS: 0,62 naspram 1,23, p=0,0149 [van Elteren]). Ti rezultati su u skladu sa onim koji su primijećeni kod |
| pacijenata liječenih intravenskim tocilizumabom. |
| |
| U Studiji SC‑II nakon 24 nedjelje 60,9% pacijenta liječenih subkutanom dozom lijeka tocilizumab jedanput svake dvije nedjelje je postiglo odgovor ACR20, njih 39,8% postiglo je odgovor ACR50, a 19,7% |
| odgovor ACR70, dok je među pacijentima koji su primali placebo odgovor ACR20 zabilježen kod 31,5%, odgovor ACR50 kod 12,3%, a odgovor ACR70 kod 5,0% pacijenata. Srednja početna vrijednost DAS28 iznosila je |
| 6,7 kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom lijeka te 6,6 kod pacijenata koji su primali placebo. Nakon 24 nedjelje kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom zabilježeno je značajno |
| smanjenje vrijednosti DAS28 za 3,1 u odnosu na početnu vrijednost, a za 1,7 kod pacijenata koji su primali placebo, dok je vrijednost DAS28 < 2,6 primijećena kod 32,0% pacijenata liječenih subkutanom |
| formulacijom i kod 4,0% pacijenata koji su primali placebo. |
| |
| Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života |
| |
| U Studiji SC‑I srednje smanjenje HAQ‑DI rezultata nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,6 i u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom. |
| Procenat pacijenata koji su postigli klinički značajno poboljšanje HAQ‑DI rezultata nakon 24 nedjelje (promjena za ≥ 0,3 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je uporediv u grupi koja je primala |
| subkutanu formulaciju (65,2%) i u onoj liječenoj intravenskom formulacijom (67,4%), pri čemu je ponderisana razlika u procentima iznosila ‑2,3% (95% CI ‑8,1: 3,4). U upitniku SF‑36 srednja promjena |
| rezultata za mentalnu komponentu nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 6,22 u grupi liječenoj subkutanom formulacijom i 6,54 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom, dok je |
| srednja promjena rezultata za fizičku komponentu takođe bila slična, a iznosila je 9,49 u grupi koja je primala subkutanu formulaciju i 9,65 u grupi liječenoj intravenskom formulacijom. |
| |
| U Studiji SC‑II je srednje smanjenje vrijednosti HAQ‑DI nakon 24 nedjelje u odnosu na početnu vrijednost bilo značajno veće kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svake |
| dvije nedjelje (0,4) nego kod pacijenata koji su primali placebo (0,3). Procenat pacijenata koji su nakon 24 nedjelje postigli klinički značajno poboljšanje HAQ‑DI rezultata (promjena za ≥ 0,3 jedinice u |
| odnosu na početnu vrijednost) bio je veći u grupi liječenoj subkutanom formulacijom tocilizumaba jedanput svake dvije nedjelje (58%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (46,8%). Vrijednost SF‑36 |
| (srednja promjena rezultata za mentalnu odnosno fizičku komponentu) bila je značajno veća u grupi koja je primala subkutanu formulaciju tocilizumaba (6,5 odnosno 5,3) nego u grupi koja je primala placebo |
| (3,8 odnosno 2,9). |
| |
| Evropska agencija za ljekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka RoActemra u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju hroničnog idiopatskog artritisa |
| (uključujući reumatoidni artritis, ankilozantni spondiloartritis, psorijatični artritis i juvenilni idiopatski artritis). Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Intravenska primjena |
| |
| Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize po bazi podataka sastavljenoj od 3552 pacijenata sa RA koji su primali jednosatnu infuziju 4 ili 8 mg/kg |
| tocilizumaba na svake 4 nedjelje tokom 24 nedjelje ili sa 162 mg tocilizumaba primjenjivanog subkutano jednom nedjeljno ili svake druge nedjelje tokom razdoblja od 24 nedjelje. |
| |
| Sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost ± SD) procjenjivani su za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se daje jednom u 4 nedjelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (AUC) = 38000 ± 13000 h |
| µg/ml, minimalne koncentracije (pred narednu dozu) (C_(min)) = 15,9 ± 13,1 μg/ml i maksimalne, vršne koncentracije (C_(max)) = 182 ± 50,4 µg/ml, kao i koeficijenti akumulacije za AUC i C_(max) bili su |
| mali, 1,32 odnosno 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za C_(min) (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu ne-linearnog klirensa za niže koncentracije. Stanje ravnoteže postizano je već po prvom |
| davanju za C_(max) , a poslije 8 i 20 nedjelja za AUC, odnosno C_(min). AUC, C_(min) i C_(max) tocilizumaba povećavali su se sa povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje |
| vrijednosti (± SD) AUC‑a, C_(min) odnosno C_(max) tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50000 ± 16800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,37 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti |
| izloženosti za populaciju pacijenata (tj. sve tjelesne težine) gore navedenih. Kriva doza-odgovor za tocilizumab izjednačava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako |
| dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nisu pokazana kod pacijenata liječenih sa više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg |
| po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Distribucija |
| |
| Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72, periferni volumen distribucije iznosio je 3,35 što je dovodilo do volumena distribucije u stanju ravnoteže od 7,07. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Po intravenskoj primjeni, tocilizumab podliježe bi-faznoj eliminaciji iz cirkulacije. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i ne-linearnog klirensa. Linearni |
| klirens je procjenjivan kao parametar u analizi populacione farmakokinetike, i iznosio je 9,5 ml/h. Ne-linearni klirens koji zavisi od koncentracije igra važnu ulogu pri niskim koncentracijama |
| tocilizumaba. Kada je nelinearni put klirensa zasićen, pri većim koncentracijama tocilizumaba, dalji klirens je uglavnom određen linearnim klirensom. |
| |
| Poluvrijeme eliminacije ( t_(1/2) ) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže po davanju doze od 8 mg/kg na svake 4 nedjelje, efektivno t_(1/2) opadalo je sa smanjenjem |
| koncentracija u intervalu doziranja od 18 dana do 6 dana. |
| |
| Linearnost |
| |
| Farmakokinetički parametri tocilizumaba nijesu se mijenjali s vremenom. Veće od dozno proporcionalnog povećanja AUC i C_(min) zabilježeno je za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedjelje. C_(max) je |
| povećavana proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrijednosti AUC i C_(min) bile su 3,2 odnosno 30 puta veće za dozu od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg. |
| |
| Subkutana primjena |
| |
| Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize iz baze podataka sastavljene od 3552 pacijenata sa RA liječenih subkutanom dozom od 162 mg jedanput nedjeljno, |
| subkutanom dozom od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje ili intravenskom dozom od ili 4 ili 8 mg/kg jedanput svake 4 nedjelje tokom perioda od 24 nedjelje. |
| |
| Farmakokinetički parametri tocilizumaba nijesu se mijenjali sa vremenom. Pri dozi od 162 mg jedanput nedjeljno, predviđeni srednji (±SD) AUC1nedjelja, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke |
| ravnoteže iznosili su 7970 ± 3432 μg•sat/ml, 43,04 ± 19,8 μg/ml odnosno 49,8 ± 21,0 μg/ml. Odnos kumulacije za AUC iznosio je 6,32, za Cmin 6,30, a za Cmax 5,27. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC, Cmin i |
| Cmax postignuto je nakon 12 nedjelja. |
| |
| Pri dozi od 162 mg jedanput svake dvije nedjelje, predviđeni srednji (±SD) AUC2nedjelje, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosili su 3430 ± 2660 μg•sat/ml, 5,7 ± 6,8 μg/ml |
| odnosno 13,2 ± 8,8 μg/ml. Odnos kumulacije za AUC iznosio je 2,67, za Cmin 6,02, a za Cmax 2,12. Stanje dinamičke ravnoteže za AUC i Cmin postignuto je nakon 12 nedjelja, a za Cmax nakon 10 nedjelja. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije (tmax) iznosio je 2,8 dana nakon subkutane primjene. Bioraspoloživost subkutane formulacije iznosila je 79%. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa RA, prividan t_(1/2) zavisan od koncentraciji u stanju dinamičke ravnoteže iznosi najviše 12 dana za dozu od 162 mg jedanput nedjeljno te 5 dana za dozu od 162 mg |
| jedanput svake dvije nedjelje. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Bubrežna insuficijencija: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike |
| imala je normalnu ili blago oslabljenu bubrežnu funkciju. Blaga bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina na osnovu parametra Cockcroft-Gault < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nije uticala na farmakokinetiku |
| tocilizumaba. |
| |
| Disfunkcija jetre: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo hepatičke disfunkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. |
| |
| Starost, pol, etničko porijeklo: Analize populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata sa RA, pokazale su da starost, pol, etničko porijeklo ne utiču na farmakokinetiku tocilizumaba. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ne ukazuju na posebne opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne |
| toksičnosti. |
| |
| Ispitivanja karcinogenosti nijesu rađena sa tocilizumabom jer se za IgG1 monoklonsko antitijelo ne smatra da ima intrinzičan kancerogeni potencijal. |
| |
| Raspoloživi pretklinički podaci pokazali su dejstvo IL-6 na malignu progresiju i rezistenciju na apoptozu kod različitih vrsta raka. Ovi podaci ne ukazuju na relevantni rizik za iniciranje raka i njegovu |
| progresiju tokom terapije tocilizumabom. Uz to, proliferativne lezije nijesu zabilježene tokom šestomjesečnog ispitivanja toksičnosti kod cinomolgus majmuna, ni kod miševa sa deficijencijom IL-6. |
| |
| Raspoloživi pretklinički podaci ne ukazuju ni na dejstvo terapije tocilizumabom na fertilnost. Dejstvo na endokrino aktivne organe i na reproduktivni sistem nije zabilježeno tokom ispitivanja hronične |
| toksičnosti kod cinomolgus majmuna, a reproduktivni učinak nije bio ugrožen ni kod miševa sa deficijencijom IL-6. Pokazano je i da davanje tocilizumaba cinomolgus majmunima tokom rane gestacije nema ni |
| direktnog, ni indirektnog štetnog dejstva na bremenitost ili embrio-fetalni razvoj. Međutim, zabilježen je neznatni porast embrio-fetalne smrti pri visokom sistemskom izlaganju (> 100 puta većem od |
| kliničkog izlaganja ljudi) u grupi koja je primala 50 mg/kg/dan u poređenju sa placebom i drugim grupama koje su primale male doze. Iako izgleda da IL-6 nije kritični citokin za fetalni rast ili imunološku |
| kontrolu materno-fetalnog interfejsa, veza ovog nalaza sa tocilizumabom se ne može isključiti. |
| |
| Liječenje mišjim analogom nije izazvalo toksičnost kod mladih miševa. Tačnije, nijesu zabilježena oštećenja u rastu kostura, imunološkim funkcijama i polnom sazrijevanju. |
| |
| Pretklinički bezbjednosni profil tocilizumaba kod cinomolgus majmuna ne ukazuje na razliku između intravenskog i subkutanog puta primjene. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| L histidin |
| |
| L histidin hidrohlorid monohidrat |
| |
| L arginin/ L arginin hidrohlorid |
| |
| L metionin |
| |
| polisorbat 80 |
| |
| voda za injekcije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog nedostataka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 36 mjeseci. |
| |
| Kada se izvadi iz frižidera, RoActemra se mora primijeniti u roku od 8 sati i ne smije se čuvati na temperaturi iznad 30°C. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u frižideru (2°C–8°C). Ne smije se zamrzavati. |
| |
| Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju da se zaštite od svjetlosti i vlage. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 0,9 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa pričvršćenom iglom. Injekcioni špric je zatvoren čvrstim zaštitnim pokrivačem za iglu (elastomerski zatvarač sa polipropilenskim |
| zatvaračem) i čepom klipa (butilna guma obložena fluorosmolom). |
| |
| Dostupna su pakovanja sa 4 napunjena injekciona šprica. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra dolazi u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu koja se nalazi u bezbjednosnom uredjaju za iglu. Kada se napunjeni injekcioni špric izvadi iz frižidera, treba sačekati najmanje |
| 25‑30 minuta prije primjene lijeka RoActemra da se napunjeni injekcioni špric ugrije na sobnoj temperaturi (18°C do 28°C). Napunjeni injekcioni špric ne smije se tresti. Kada se skine zatvarač, primjena |
| lijeka mora započeti u roku od 5 minuta, kako bi se spriječilo sušenje lijeka i začepljenje igle. Ako se napunjeni injekcioni špric ne upotrijebi u roku od 5 minuta nakon skidanja zatvarača, morate da je |
| odložite u neprobojnu posudu za oštre predmete i upotrijebite novi napunjeni injekcioni špric. |
| |
| Ako nakon uboda igle ne možete da pritisnete klip, morate da odložite napunjeni injekcioni špric u neprobojnu posudu za oštre predmete i upotrijebite novi napunjeni injekcioni špric. |
| |
| Nemojte da primjenite lijek ako je mutan ili sadrži čestice, ako je bilo koje boje osim bezbojan do blijedo žućkast ili ako bilo koji dio napunjenog injekcionog šprica izgleda oštećen. |
| |
| Detaljno uputstvo za primjenu lijeka RoActemra u napunjenom injekcionom špricu nalazi se u Uputstvu za pacijenta. |
| |
| Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa lokalnim propisima. |
| |
| 6.7 Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se izdaje samo na ljekarski recept. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hoffmann-La Roche Ltd |
| |
| Dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3 |
| |
| 81000 Podgorica |
| |
| Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 162mg/0,9ml, napunjen injekcioni špric, 4 x 0,9ml: 2030/15/378 - 4815 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RoActemra®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 162mg/0,9ml, napunjen injekcioni špric, 4 x 0,9ml: 18.09.2015. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Septembar, 2015. godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+