Rixathon uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rixathon, 100 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Rixathon, 500 mg/50 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: rituksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rixathon, 100 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Svaki ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Svaka bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba.
Rixathon, 500 mg/50 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Svaki ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Svaka bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba.
Rituksimab je genskim inženjeringom dobijeno himerno mišje/humano
monoklonsko antitijelo koje predstavlja glikozilovani imunoglobulin sa
konstantnim regionima humanog IgG1 i mišjim sekvencama varijabilnih
regiona lakih i teških lanaca. Ovo antitijelo se proizvodi u kulturi
ćelijske suspenzije sisara (jajnici kineskog hrčka) i potom prečišćava
afinitetnom hromatografijom i jonskom izmjenom, uključujući specifične
procedure uklanjanja i inaktivacije virusa.
Pomoćna suspstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka bočica od 10 ml sadrži 2,3 mmol (52,6 mg) natrijuma.
Svaka bočica od 50 ml sadrži 11,5 mmol (263,2 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do slabo žućkast rastvor sa pH 6.3 - 6.7 i osmolalnošću
≥ 240 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rixathon je indikovan za primjenu kod odraslih u sljedećim
indikacijama:
Non-Hodgkinov limfom (NHL)
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV
koji prethodno nijesu liječeni.
Lijek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za odrasle pacijente
sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.
Lijek Rixathon je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su
rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu
nakon hemioterapije.
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom velikih
B-ćelija.
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim
B-krupnoćelijskim limfomom (eng. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL),
Burkitt-ovim limfomom (BL)/Burkitt-ovom leukemijom (akutnom leukemijom
zrelih B-limfocita [eng. B-cell acute leukaemia, BAL]) ili limfomom
nalik Burkitt-ovom (eng. Burkitt-like lymphoma, BLL).
Hronična limfocitna leukemija (HLL)
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
pacijenata sa prethodno neliječenom ili relapsirajućom/refraktarnom
hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti za pacijenate prethodno liječene monoklonskim
antitijelima uključujući i rituksimab, kao i za pacijenate refraktorne
na prethodnu terapiju rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom.
Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa
koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske ljekove
koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic
drugs - DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze
tumora (TNF), ili ih nijesu podnosili.
Pokazano je da rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom usporava
progresiju oštećenja zglobova radiografski mjereno i da poboljšava
fizičku funkciju.
Granulomatoza sa poliangitisom i mikroskopski poliangitis
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za
liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa
poliangitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim
poliangitisom (MPA).
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za
indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18
godina) sa teškim aktivnim GPA-om (Wegenerovom granulomatozom) i MPA-om.
Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)
Lijek Rixathon je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom običnog pemfigusa (PV).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Rixathon treba primjenjivati pod direktnim nadzorom iskusnog
zdravstvenog radnika i u bolničkom okruženju gdje su na raspolaganju svi
uređaji za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija i profilaktične medikacije
Prije svake primjene lijeka Rixathon uvijek treba primijeniti
premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr.
paracetamol i difenhidramin.
U odraslih bolesnika s NHL-om i KLL-om potrebno je razmotriti
premedikaciju glukokortikoidima
ako se Rixathon ne primjenjuje u kombinaciji s hemioterapijom koja
sadrži glukokortikoide
Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i HLL-om koji
primaju Rixathon u skladu sa brzinom infuzije od 90 minuta potrebno je
razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Rixathon ne
primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom potrebno je
primijeniti premedikaciju paracetamolom i H1 antihistaminikom (tj.
difenhidraminom ili ekvivalentom) 30 - 60 minuta prije početka infuzije
lijeka Rixathon. Pored toga treba primijeniti i prednizon, kako je
navedeno u Tabeli 1.
Za pacijente sa HLL-om preporučuje se profilaksa odgovarajućom
hidratacijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne
kiseline 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od
sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL-om koji imaju broj limfocita
> 25 x 10⁹/l preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od
100 mg intravenski neposredno prije infuzije lijeka Rixathon kako bi se
smanjila stopa i težina akutne reakcije na infuziju i/ili sindroma
oslobađanja citokina.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA ili MPA u remisiji ili sa
običnim pemfigusom treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u
dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja incidencije i težine reakcija
povezanih sa infuzijom (eng. Infusion - related reactions – IRRs), a
primjena mora da se završi 30 minuta prije početka svake infuzije lijeka
Rixathon.
Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA se prije prve infuzije lijeka
Rixathon preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od
1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može
se dati istog dana kao i prva infuzija lijeka Rixathon). Nakon toga,
treba tokom i nakon 4-nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Rixathon
peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na
dan i što brže postupno smanjivati dozu, zavisno od kliničke potrebe).
Kod odraslih pacijenata koji imaju GPA/MPA ili PV preporučuje se
profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) tokom i
nakon liječenja lijekom Rixathon, prema potrebi i u skladu s lokalnim
smjernicama za kliničku praksu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om prije prve
intravenske infuzije lijeka Rixathon treba intravenski primijeniti tri
dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg na dan (ne više od 1 g na dan)
za liječenje simptoma teškog vaskulitisa. Prije prve infuzije lijeka
Rixathon mogu intravenski da se primjene do tri dodatne dnevne doze
metilprednizolona od 30 mg/kg.
Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona pacijentima treba
peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 60 mg na
dan) i što brže postupno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke
potrebe (vidjeti dio 5.1).
Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju GPA ili MPA preporučuje se
profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) prema
potrebi tokom i nakon terapije lijekom Rixathon.
Doziranje
Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka kako bi se obezbijedilo da
pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka, u skladu s onim što je
propisano.
Non-Hodgkinov limfom
Folikularni non-Hodgkinov limfom
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za
početak liječenja pacijenata sa prethodno neliječenim ili
relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m²
površine tijela po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.
Lijek Rixathon se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon
i.v. primjene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je
predviđena.
Terapija održavanja
- Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja
kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su
odgovorili na indukcionu/uvodnu terapiju iznosi 375 mg/m² tjelesne
površine, jednom u 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze
indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine
(ukupno 12 infuzija).
- Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja
pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su
odgovorili na uvodno liječenje, iznosi 375 mg/m² tjelesne površine,
jednom u 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze uvodne
terapije) sve do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno
8 infuzija).
Monoterapija
- Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se daje kao monoterapija pri
indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom
stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem
relapsu nakon hemioterapije iznosi 375 mg/m² tjelesne površine, koja se
primjenjuje u vidu i.v. infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.
Kod ponovnog liječenja lijekom Rixathon kao monoterapijom kod pacijenata
sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili
na prethodno liječenje lijekom Rixathon u monoterapiji, preporučena doza
iznosi 375 mg/m² tjelesne površine, primijenjene u obliku intravenske
infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje (vidjeti dio 5.1.).
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih
Lijek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom.
Preporučena doza lijeka Rixathon je 375 mg/m² tjelesne površine, a
primjenjuje se prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon i.v.
infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a, tokom 8 ciklusa.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba u kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim protokolima u liječenju difuznog non-Hodgkinovog
limfoma velikih B ćelija nijesu ustanovljene.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Rixathon. Kad se lijek Rixathon
primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju se primijeniti
uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova.
Hronična limfocitna leukemija (HLL)
Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za
prethodno neliječene i relapsirajuće/refraktorne pacijente je 375 mg/m²
tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog terapijskog ciklusa,
nakon čega slijedi 500 mg/m² tjelesne površine primijenjeno prvog dana
svakog sljedećeg ciklusa od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati
nakon primjene infuzije lijeka Rixathon.
Reumatoidni artritis
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju uz svaku infuziju
dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata.
Ciklus liječenja lijekom Rixathon čine dvije intravenske infuzije od
1000 mg. Preporučena doza lijeka Rixathon je 1000 mg primijenjeno
intravenskom infuzijom, a potom drugih 1000 mg intravenskom infuzijom
nakon dvije nedjelje.
Potrebu za daljim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24
nedjelje nakon prethodnog ciklusa. Liječenje tada treba ponoviti ako je
i dalje prisutna aktivna bolest, a u protivnom ga treba odložiti dok se
bolest ponovo ne aktivira.
Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u
roku od 16-24 nedjelje od početnog ciklusa liječenja. Nastavak terapije
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na
terapiju u ovom vremenskom periodu.
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa
upozorenjima za pacijenata uz svaku infuziju.
Indukcija remisije kod odraslih
Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod odraslih
pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m² tjelesne površine, koja se daje u
vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje (ukupno
četiri infuzije).
Terapija održavanja kod odraslih
Nakon primjene lijeka Rixathon za indukciju remisije, terapiju
održavanja treba započeti najmanje 16 nedjelja nakon posljednje infuzije
rituksimaba.
Nakon indukcije remisije primjenom drugih imunosupresiva koji se koriste
u standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Rixathon treba
započeti tokom 4-nedjeljnog perioda nakon nastupa remisije bolesti.
Lijek Rixathon treba primijeniti u obliku dvije i.v. infuzije od 500 mg
u razmaku od dvije nedjelje, nakon čega se primjenjuje doza od 500 mg
i.v. infuzijom svakih 6 mjeseci. Pacijenti treba da primaju lijek
Rixathon najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo
kliničkih znakova i simptoma bolesti). Za pacijente koji bi mogli da
budu izloženi većem riziku od relapsa ljekari treba da razmotre duže
trajanje terapije održavanja lijekom Rixathon (do 5 godina).
Obični pemfigus
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju prilikom svake infuzije
da dobiju karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Preporučena doza lijeka Rixathon za liječenje običnog pemfigusa iznosi
1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom se nakon dvije
nedjelje primjenjuje druga doza od 1000 mg intravenskom infuzijom u
kombinaciji sa glukokortikoidima, čija se doza postupno smanjuje.
Terapija održavanja
Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg intravenskom
infuzijom u 12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci ako je potrebno,
na osnovu kliničke procjene.
Liječenje relapsa
U slučaju relapsa pacijenti mogu da prime i.v. dozu od 1000 mg.
Zdravstveni radnik treba da razmotri i nastavak primjene ili povećanje
doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.
Sljedeće infuzije se smiju primijeniti najranije 16 nedjelja nakon
prethodne infuzije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Non-Hodgkinov limfom
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/BAL-om/BLL-om, lijek Rixathon treba primjenjivati u
kombinaciji sa sistemskim hemioterapijskim protokolom LMB (Lymphome
Malin B) (vidjeti Tabele 1 i 2). Preporučena doza lijeka Rixathon je 375
mg/m² tjelesne površine, a primjenjuje se i.v. infuzijom. Nije potrebno
prilagođavati dozu lijeka Rixathon, osim prema površini tijela.
Bezbjednost i efikasnost primjene rituksimaba kod pedijatrijskih
pacijenata u uzrastu od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nije utvrđena osim u
indikaciji prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog
DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a. Dostupni su samo ograničeni podaci za
pacijente mlađe od 3 godine.
Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
od rođenja do < 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim
limfomom (vidjeti dio 5.1).
Tabela 1 Doziranje rituksimaba za terapiju non-Hodgkinovog limfoma kod
pedijatrijskih pacijenata
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ciklus | Dan terapije | Pojedinosti vezane uz |
| | | primjenu |
+:========================+:========================+:=============================+
| Predfaza (COP) | Rituksimab se ne | - |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus uvodne | -2. dan | Tokom 1. ciklusa uvodne |
| terapije (COPDAM1) | | terapije prednizon se daje |
| | (odgovara 6. danu | kao dio ciklusa |
| | predfaze) | hemioterapije i treba ga |
| | | primijeniti prije |
| | 1. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
| +-------------------------+------------------------------+
| | 1.dan | Rituksimab se daje 48 sati |
| | | nakon prve infuzije |
| | 2. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus uvodne | -2. dan | U 2. ciklusu uvodne terapije |
| terapije (COPDAM2) | | prednizon se ne daje u |
| | 3. infuzija rituksimaba | vrijeme primjene |
| | | rituksimaba. |
| +-------------------------+------------------------------+
| | 1. dan | Rituksimab se daje 48 sati |
| | | nakon treće infuzije |
| | 4. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus | 1. dan | Prednizon se ne daje u |
| konsolidacione terapije | | vrijeme primjene |
| (CYM/CYVE) | 5. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus | 1. dan | Prednizon se ne daje u |
| konsolidacione terapije | | vrijeme primjene |
| (CYM/CYVE) | 6. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus terapije | Od. 25. do 28. dana | Počinje kada se broj ćelija |
| održavanja (M1) | | u perifernoj krvi oporavi |
| | 2. ciklusa | nakon 2. ciklusa |
| | konsolidacione terapije | konsolidacione terapije |
| | (CYVE) | (CYVE), uz ABN > 1,0 x 10⁹/l |
| | | i broj trombocita > 100 x |
| | Rituksimab se ne | 10⁹/l |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus terapije | 28. dan 1. ciklusa | - |
| održavanja (M2) | terapije održavanja | |
| | (M1) | |
| | | |
| | Rituksimab se ne | |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ABN = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; |
| COPDAM = ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM |
| = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracytine, |
| Ara-C), Vepesid (VP16) |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Plan liječenja za non-Hodgkinov limfom kod pedijatrijskih
pacijenata: hemioterapija koja se primjenjuje istovremeno sa
rituksimabom
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Plan | Stadijum bolesti | Pojedinosti vezane uz |
| | | primjenu |
| terapije | | |
+=========================+=============================+==============================+
| Grupa B | Bolest stadijuma III i | Predfaza i zatim 4 ciklusa: |
| | visok nivo LDH | |
| | | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | (> 2 x iznad normale), | (COPADM) uz visoku dozu |
| | bolest stadijuma IV koja ne | metotreksata (3 g/m² ) i 2 |
| | zahvata CNS | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYM) |
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Grupa C | Grupa C1: | Predfaza i zatim 6 ciklusa: |
| | | |
| | BAL koji ne zahvata CNS i | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | bolest | (COPADM) uz visoku dozu |
| | | metotreksata (8 g/m²), 2 |
| | stadijuma IV i BAL koji | ciklusa konsolidacijske |
| | zahvataju CNS, | terapije i 2 ciklusa |
| | | terapije održavanja (M1 i |
| | ali ne i cerebrospinalnu | M2) |
| | tečnost | |
| +-----------------------------+ |
| | Grupa C3: | |
| | | |
| | BAL koji zahvata | |
| | cerebrospinalnu tečnost, | |
| | bolest stadijuma IV koja | |
| | zahvata cerebrospinalnu | |
| | tečnost | |
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Cikluse treba primijeniti jedan za drugim čim se krvna slika oporavi, a pacijentovo |
| stanje to dopusti, osim ciklusa terapije održavanja, koji se primjenjuju u |
| intervalima od 28 dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| BAL = Burkitt-ova leukemija (akutna leukemija zrelih B-limfocita); CNS = centralni |
| nervni sistem; |
| |
| LDH = laktat dehidrogenaza |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Indukcija remisije
Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om iznosi
375 mg/m² tjelesne površine, primijenjeno intravenskom infuzijom
jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rixathon kod pedijatrijskih pacijenata
(u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina) ustanovljene su samo za indikacije
teškog aktivnog GPA ili MPA.
Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 2 godine sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om zbog mogućeg
nedovoljno dobrog imunog odgovora na pedijatrijske vakcine protiv čestih
dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinacijom (npr. morbili,
zauške, rubela i dječja paraliza) (vidjeti dio 5.1).
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije
potrebno podešavanje doze.
Način primjene
Lijek Rixathon je namijenjen za intravensku primjenu. Pripremljen
rastvor lijeka Rixathon treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz
posebnu infuzionu liniju. Ne smije se primijeniti brzom intravenskom
injekcijom niti kao bolus.
Pacijente treba pažljivo nadgledati da bi se uočila pojava sindroma
oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4.). Pacijentima koji razviju
simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili
hipoksije treba odmah prekinuti primjenu infuzije. Pacijentima sa
non-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg
sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuća laboratorijska
ispitivanja i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće
plućne infiltracije. Infuzija se ne smije ponovo započinjati ni kod
jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do
normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza. Tada se
može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine
prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije,
odluku o potpunom prekidu ove terapije treba donijeti poslije brižljivog
razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.
Blage do umjerene reakcije na infuziju (IRR) (vidjeti dio 4.8.) obično
se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se
povećati nakon poboljšanja simptoma.
Prva infuzija
Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/h; nakon prvih 30 minuta
može se povećavati za 50 mg/h svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/h.
Naredne infuzije
Sve indikacije
Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od
100 mg/h, a brzina se može povećavati za 100 mg/h u razmacima od 30
minuta, do najviše 400 mg/h.
Pedijatrijski pacijenti – non-Hodgkinov limfom
Prva infuzija
Preporučena početna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (najviše 50
mg/sat); ako ne nastupe reakcije preosjetljivosti ili reakcije na
infuziju, brzina se može povećavati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta,
do najviše 400 mg/sat.
Naredne infuzije
Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od
1 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); brzina se može povećavati za 1
mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.
Odrasli bolesnici – samo ne-Hodgkinov limfom (NHL) i hronična limfocitna
leukemija (KLL):
Ako pacijenti nijesu doživjeli neželjeni događaj stepena 3 ili 4 u vezi
sa infuzijom tokom ciklusa 1, 90-minutna infuzija može da se primijeni u
ciklusu 2 sa režimom hemoterapije koji sadrži glukokortikoid. Započnite
brzinom od 20% ukupne doze date u prvih 30 minuta i preostalih 80%
ukupne doze date u narednih 60 minuta. Ako se 90-minutna infuzija
toleriše u ciklusu 2, ista brzina se može koristiti kada se primjenjuje
ostatak režima liječenja (kroz ciklus 6 ili 8).
Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest,
uključujući aritmije, ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju na
bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne treba davati
bržu infuziju.
Samo reumatoidni artritis
Alternativni raspored primjene sljedećih infuzija većom brzinom
Ako pacijenti nijesu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tokom prve
ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka Rixathon
primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druga ili sljedeće
infuzije mogu se dati većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u
prethodnim infuzijama (4 mg/ml u volumenu od 250 ml). Infuzija se
započinje brzinom od 250 mg/h tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom
od 600 mg/h tokom sljedećih 90 minuta. Ako pacijent dobro podnosi bržu
infuziju, opisani raspored se može primijeniti i u narednim infuzijama.
Pacijentima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti,
uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju
na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se
primijeniti brža infuzija.
4.3. Kontraindikacije
Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične
limfocitne leukemije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze
sa poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa i običnog pemfigusa
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart
Association) ili teška nekontrolisana bolest srca (vidjeti dio 4.4. za
druge kardiovaskularne bolesti).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim
pemfigusom koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa
upozorenjima za pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica sa upozorenjima
sadrži važne informacije o bezbjednosti za pacijenta, koje se tiču
potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).
Veoma rijetki slučajevi fatalne PML su prijavljeni nakon primjene
rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima zbog moguće
pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili
znakova koji mogu upućivati na PML. Ukoliko se posumnja na PML, dalja
primjena lijeka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar
treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li su simptomi ukazuju na
neurološki poremećaj, i ukoliko je tako, da li ti simptomi možda upućuju
na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički
indikovano.
Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalje pretrage,
uključujući MR poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje
cerebrospinalnog likvora (CSF) na DNK JC virusa i ponavljanje
neuroloških procjena.
Ljekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na
PML, koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivni, neurološki i
psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savjetovati da
obavijeste svoje partnere ili staratelje o svom liječenju, s obzirom na
to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svjestan.
Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lijekom Rixathon mora biti
trajno obustavljena.
Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa
PML, zabilježeni su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje
nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lijekom
Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.
Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Reakcije na infuziju
Primjena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu
biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.
Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od
akutnih reakcija preosjetljivosti.
Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom
lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti,
opisuje se u nastavku.
Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom
postmarketinške primjene rituksimaba u formulaciji za intravensku
primjenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve
intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili
karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale
brzu lizu tumora i karakteristike sindroma lize tumora, uz groznicu,
jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome
(vidjeti dio 4.8).
Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja,
često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz groznicu, jezu, drhtavicu,
urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim
karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija,
hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna
isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH), kao i sa
akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu
insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog
intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku
grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata
nakon početka primjene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom
insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju
povećan rizik od lošijeg ishoda pa ih treba liječiti s povećanim
oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma
otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primjena infuzije (vidjeti
dio 4.2) i treba primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. S obzirom
da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može da uslijedi
pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se
sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Dalje
liječenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je
rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.
Pacijente sa velikom zahvaćenošću tumorom ili velikim brojem (≥ 25 x
10⁹/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji
mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja
citokina, treba liječiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo
brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti
još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podjeli doze u dva
dana tokom prvog ciklusa i svakog sljedećeg ciklusa ukoliko je broj
limfocita i dalje > 25 x 10⁹ /l.
Kod 77% pacijenata liječenih rituksimabom primijećene su neželjene
reakcije vezane za primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja
citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata),
vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije
rituksimaba i primjene antipiretika, antihistaminika i ponekad
kiseonika, intravenske primjene fiziološkog rastvora ili
bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim
reakcijama vidjeti u prethodnom pasusu informacije o sindromu otpuštanja
citokina.
Nakon intravenske primjene proteina pacijentima prijavljene su
anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma
otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se
pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za liječenje
reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin),
antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu
u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba. Klinička slika
anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja
citokina (prethodno opisanoj). Reakcije koje se pripisuju
preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih za otpuštanje
citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt
miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu
trombocitopeniju.
S obzirom da tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije,
potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne
terapije 12 sati prije davanja infuzije.
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni
su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji
su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu
hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.
Hematološka toksičnost
Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija,
treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata s brojem
neutrofila < 1,5 x 10⁹/l i/ili brojem trombocita < 75 x 10⁹/l jer je
kliničko iskustvo u liječenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab
je primijenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom kostne
srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom
funkcijom kostne srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.
Tokom terapije rituksimabom potrebno je redovno kontrolisati kompletnu
krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti
tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Rixathon se ne smije
primijeniti pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr.
tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).
Ljekari treba da budu oprezni kada razmatraju primjenu lijeka Rixathon
kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili
postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne
infekcije (vidjeti dio 4.8).
Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim
ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj
hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa
relapsirajućom/refraktornom HLL ukazuju da liječenje rituksimabom može
takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Prije početka
liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus
hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb,
a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih
markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim
hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom Rixathon. Pacijenti sa
pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb)
treba prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre
i treba da budu nadzirani i liječeni u skladu sa lokalnim standardima sa
ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo rijetki
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod
pacijenata sa NHL i HLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata primala je
rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.
Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući
smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.
Lažno negativno serološko testiranje infekcija
Zbog rizika od lažno negativnog serološkog testiranja infekcija, treba
razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti imaju
simptome koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. Virus Zapadnog
Nila i neuroborelioza.
Imunizacija
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja
rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se
vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni
rituksimabom mogu primiti nežive vakcine međutim, stope odgovora na
nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju,
odrasli pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su
primali monoterapiju rituksimaba su u poređenju sa zdravim neliječenim
kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju
antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin
(KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se mjerilo više nego
dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među
pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL
bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.
Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus
pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije
održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens Džonsonov sindrom, od kojih neke
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima, terapiju treba
trajno obustaviti.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za
dodatne informacije, vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangitisom, mikroskopski
polinagitis i obični pemfigus
Populacija sa reumatoidnim artritisom koja nije primala metotreksat
(MTX)
Ne preporučuje se primjena rituksimaba kod pacijenata koji nijesu
primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos rizika i
koristi.
Reakcije povezane sa infuzijom
Primjena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR)
koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih
medijatora.
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka, kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju lijeka sa
smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći dio događaja vezanih
za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija bili su blagog do
umjerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao
što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija,
hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su
doživjeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego
nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidencija IRR se
smanjivala sa svakim sljedećim ciklusom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Zabilježene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine
ili obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika,
antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili
bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. Pažljivo pratite
pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno imali
neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine
reakcija vezanih za infuziju i intervencija koje ona zahtijeva, treba
privremeno ili potpuno obustaviti primjenu lijeka Rixathon. U većini
slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti uz smanjenje brzine za
50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.
Kada se primjenjuje lijek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske
reakcije, treba imati na raspolaganju sve ljekove za terapiju reakcija
preosetljivosti za hitnu primjenu, npr. epinefrin (adrenalin),
antihistaminike i glukokortikoide.
Nema podataka o bezbjednosti primjene rituksimaba kod pacijenata sa
umjerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po NYHA klasifikaciji) ili
teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata
liječenih rituksimabom zabilježena je pojava simptomatske manifestacije
prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris
kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata za koje
znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već
ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unaprijed voditi
računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu
zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom
davanja lijeka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do
hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih
ljekova 12 časova prije davanja infuzije lijeka Rixathon.
Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa GPA, MPA i običnim
pemfigusom podudarale su se sa reakcijama primijećenim kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i nakon
stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni
su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti
koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom
(vidjeti Reakcije povezane sa infuzijom navedene u tekstu iznad).
Infekcije
Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i znanja da B ćelije igraju
važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji
povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije lijekom Rixathon
(vidjeti dio 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim
ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio
4.8). Lijek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili
teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim
infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim
imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski).
Ljekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba
kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili
osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju
pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (vidjeti dio
4.8). Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina prije
započinjanja terapije lijekom Rixathon.
Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju
terapije rituksimabom treba odmah pregledati i adekvatno liječiti. Prije
davanja narednog ciklusa terapije lijekom Rixathon ove pacijente treba
ponovo procijeniti da se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.
Vrlo rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primjene rituksimaba u
terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući
sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.
Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući
smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.
Lažno negativno serološko testiranje infekcija
Zbog rizika od lažno negativnog serološkog testiranja infekcija, treba
razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti imaju
simptome koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. Virus Zapadnog
Nila i neuroborelioza.
Hepatitis B infekcije
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali
rituksimab, prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B,
uključujući i one sa smrtnim ishodom.
Prije početka liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se
testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti
status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem
drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom
Rixathon. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B
(bilo HBsAg ili HBcAb) treba prije početka liječenja da konsultuju
stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i liječeni u
skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije
hepatitisa B.
Odložena neutropenija
Treba mjeriti neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Rixathon,
redovno tokom najduže 6 mjeseci nakon prestanka terapije kao i nakon
pojave znakova i simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8.).
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens Džonsonov sindrom, od kojih neke
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na
povezanost sa lijekom Rixathon, terapiju treba trajno obustaviti.
Imunizacija
Ljekari treba da provjere status vakcinacija pacijenta a pacijenti
treba, po mogućnosti da prime sve vakcine predviđene postojećim vodičima
za imunizaciju prije započinjanja terapije lijekom Rixathon. Vakcinaciju
treba završiti najmanje 4 nedjelje prije prve primjene lijeka Rixathon.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim
vakcinama ne preporučuje tokom liječenja lijekom Rixathon ili tokom
deplecije perifernih B ćelija.
Pacijenti liječeni lijekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak,
odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji,
pacijenti sa RA liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu
stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu
na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2
serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na
93%), kada su primjenjivani 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina
neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba
završiti najmanje 4 nedjelje prije započinjanja sljedećeg terapijskog
ciklusa rituksimaba.
Sveukupno iskustvo pri primjeni ponovljene terapije rituksimabom tokom
jedne godine u liječenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da su
udijeli pacijenata sa pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae,
influenze, zauški, rubele, varičele i toksoid tetanusa uglavnom bili
slični udjelima na početku terapije.
Istovremena/sekvencijalna primjena drugih antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (DMARD) u liječenju reumatoidnog artritisa
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Rixathon i drugih
antireumatskih ljekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i
doziranjem za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti
procjeni bezbjednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i
TNF-inhibitore i drugu biološku terapiju) po terapiji rituksimabom
(vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički
relevantnih infekcija nepromijenjena kada se takva terapija koristi kod
pacijenata prethodno liječenih rituksimabom. Ipak pacijente treba
pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji
rituksimabom koriste biološki ljekovi i/ili DMARD.
Maligniteti
Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Ipak
podaci koje imamo na raspolaganju ne ukazuju na povećan rizik od pojave
maligniteta tokom primjene rituksimaba u indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti, osim rizika od pojave maligniteta koji je već
povezan sa autoimunom bolešću u osnovi.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma po bočici od 10 ml i
11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma po bočici od 50 ml, što odgovara
vrijednosti od 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml)
maksimalnog dnevnog unosa za odrasle od 2 g natrijuma koji preporučuje
SZO. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa
ograničenim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa
rituksimabom su ograničeni.
Kod pacijenata sa HLL, istovremena primjena sa rituksimabom nije imala
efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije
bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku
rituksimaba.
Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na
farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa.
Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitijela (eng. Human
Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (eng. anti-drug
antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije
preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim
monoklonskim antitijelima.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenata je primilo
biloške DMARD nakon rituksimaba. Kod ovih pacijenata stopa klinički
relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01
na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon
terapije biološkim DMARD.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom
B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu
kontracepciju tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Rixathon.
Trudnoća
Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.
Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izloženosti majke rituksimabu
nijesu ispitivani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i
dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna
deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi
čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti
primijećeni su i u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog
toga se lijek Rixathon ne smije davati trudnicama, osim ukoliko
potencijalna korist od liječenja prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o ekskreciji rituksimaba u majčino mleko ukazuju na
veoma niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (manje od 0,4% po
relativnoj dozi). Nekoliko praćenih slučajeva djece koja su dojena
ukazuje na normalan rast i razvoj do 2 godine. Ali, s obzirom da su ovu
podaci ograničeni, dugoročni ishod dojene djece ostaje nepoznat. Dojenje
se ne preporučuje tokom terapije rituksimabom kao ni narednih 6 mjeseci
nakon liječenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na štetne efekte rituksimaba
na reproduktivne organe.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju rituksimaba na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, iako farmakološka aktivnost i
dosad prijavljena neželjena dejstva ukazuju na to da rituksimab nema ili
ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Iskustva sa primjenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj
leukemiji kod odraslih
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog
limfoma i HLL-a zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih
studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili
rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija
održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa
hemioterapijom.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rituksimab bile su reakcije na infuziju (IRR), koje su se kod većine
pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni
infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od
1% nakon osam doza rituksimaba.
Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko
30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod
30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.
Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije bile
su:
- Reakcije na infuziju IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina i
sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
- Infekcije, vidjeti dio 4.4.
- Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.
Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju
hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom ili u
kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3. Učestalost je
grupisana i definisana prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem
redosljedu ozbiljnosti simptoma.
Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog
praćenja, i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu
“nepoznato”.
Tabela 3 Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL
liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u
kombinaciji sa hemioterapijom
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| MedDRA klasa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
| | često | | | | | |
+:===================+:======================+:===================+:====================+:=================+:===================+:=========================+
| Infekcije i | Bakterijske | Sepsa, | | Ozbiljna virusna | PML | Enterovirusni |
| infestacije | infekcije, virusne | | | infekcija²,Pneum | | meningoencefalitis^(2,3) |
| | infekcije, | ⁺pneumonija, | | | | |
| | | ⁺febrilna | | ocystis | | |
| | ⁺bronhitis | infekcija, | | jirovecii | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺herpes zoster, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺infekcija | | | | |
| | | respiratornog | | | | |
| | | trakta, gljivična | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcije | | | | |
| | | nepoznate | | | | |
| | | etiologije, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺akutni bronhitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺sinusitis, | | | | |
| | | hepatitis B¹ | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija, | Anemija, | Poremećaji | | Prolazno povećanje | Odložena neutro |
| limfnog sistema | leukopenija,⁺febrilna | | koagulacije, | | nivoa serumskog | |
| | neutropenija, | ⁺pancitope | aplastična anemija, | | IgM-a³ | penija⁴ |
| | ⁺trombocitopenija | | hemolitička | | | |
| | | nija, | anemija, | | | |
| | | | limfadenopatija | | | |
| | | ⁺granulocitopenija | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije na | Preosjetljiv | | Anafilak | Sindrom lize | Akutna reverzibilna |
| sistema | infuziju⁴, angioedem | | | | tumora, sindrom | trombocitopenija |
| | | ost | | sa | oslobađanja | povezana sa infuzijom⁵ |
| | | | | | citokina⁵, | |
| | | | | | serumska bolest | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Hiperglikemi | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | ja, smanjenje | | | | |
| | | tjelesne težine, | | | | |
| | | periferni edem, | | | | |
| | | edem lica, | | | | |
| | | povećanje LDH, | | | | |
| | | hipokalcijemija | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | | | Depresija, nervoza | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | | Parestezija, | Disgeuzija | | Periferna | Kranijalna neuropatija, |
| sistema | | hipoestezija, | | | neuropatija, | gubitak drugih čula⁶ |
| | | agitacija, | | | paraliza | |
| | | nesanica, | | | facijalisa⁶ | |
| | | vazodilatacija, | | | | |
| | | vrtoglavica, | | | | |
| | | anksioznost | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj u | | | Ozbiljan gubitak | |
| | | izlučivanju suza, | | | vida⁶ | |
| | | konjunktivitis | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus, bol u uhu | | | | Gubitak sluha⁶ |
| labirinta | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Kardiološki | | ⁺ Infarkt | ⁺Insuficijencija | Teški srčani | Srčana insuficijen | |
| poremećaji | | miokarda⁵ ^(i 7), | lijeve komore, | poreme | | |
| | | aritmija, | ⁺supraventrikularna | | cija^(5 i 7) | |
| | | ⁺atrijalna | tahikardija, | ćaji^(5 i 7) | | |
| | | fibrilacija, | ⁺ventrikularna | | | |
| | | tahikardija, | tahikardija, | | | |
| | | ⁺srčani poremećaji | ⁺angina, ⁺ishemija | | | |
| | | | miokarda, | | | |
| | | | bradikardija | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija, | | | Vaskulitis | |
| poremećaji | | ortostatska | | | (pretežno kutani), | |
| | | hipotenzija, | | | leukocitoklastični | |
| | | hipotenzija | | | vaskulitis | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Respiratorni, | | Bronho | Astma, bronhiolitis | Intersticijalna | Respiratorna | Infiltracija pluća |
| torakalni i | | | obliterans, | bolest pluća⁸ | insuficijen | |
| medijastinalni | | spazam⁵, | poremećaji pluća, | | | |
| poremećaji | | respiratorni | hipoksija | | cija⁵ | |
| | | poremećaji, bol u | | | | |
| | | grudima, dispneja, | | | | |
| | | pojačan kašalj, | | | | |
| | | rinitis | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje, | Povećanje abdomena | | Gastrointestinalna | |
| poremećaji | | dijareja, bol u | | | perforacija⁸ | |
| | | abdomenu, | | | | |
| | | disfagija, | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | opstipacija, | | | | |
| | | dispepsija, | | | | |
| | | anoreksija, | | | | |
| | | iritacija grla | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Svrab, osip, | Urtikarija, | | | Teške bulozne | |
| potkožnog tkiva | ⁺alopecija | znojenje, noćno | | | kožne reakcije, | |
| | | znojenje, | | | Stivens-Džonsonov | |
| | | ⁺poremećaj kože | | | sindrom, toksična | |
| | | | | | epidermalna | |
| | | | | | nekroliza (Lielov | |
| | | | | | sindrom)⁸ | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Hipertonija, | | | | |
| mišićno-koštanog | | mialgija, | | | | |
| sistema i vezivnog | | artralgija, bol u | | | | |
| tkiva | | leđima, bol u | | | | |
| | | vratu, bol | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | Bubrežna | |
| i urinarnog | | | | | insuficijen | |
| sistema | | | | | | |
| | | | | | cija⁵ | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Groznica, jeza, | Tumorski bol, | Bol na mjestu | | | |
| reakcije na mjestu | astenija, glavobolja | crvenilo uz | primjene infuzije | | | |
| primjene | | osjećaj vrućine, | | | | |
| | | opšta slabost, | | | | |
| | | sindrom sličan | | | | |
| | | prehladi, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺ umor, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺ drhtavica, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺insuficijencija | | | | |
| | | više organa⁵ | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Ispitivanja | Smanjenje nivoa IgG | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Za svako stanje, navedena učestalost zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagih do teških), osim kod stanja označenih znakom „+“, |
| kod kojih je učestalost zasnovana samo na teškim reakcijama (≥ 3 stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI -Nacionalnog instituta za rak). |
| Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tokom ispitivanja. |
| |
| ¹ uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relapsnom/refraktorno m HLL |
| |
| ² vidjeti takođe dio Infekcije u daljem tekstu. |
| |
| ³ primećeno tokom post-maretinškog praćena |
| |
| ⁴ vidjeti takođe dio Hematološke neželjene reakcije u u daljem tekstu. |
| |
| ⁵ vidjeti takođe dio Reakcije na infuziju u daljem tekstu. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. |
| |
| ⁶ znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vrijeme i do nekoliko mjeseci nakon završetka terapije rituksimabom. |
| |
| ⁷ primijećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama |
| na infuziju. |
| |
| ⁸ uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih
studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi
pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom:
hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta,
senzorni poremećaji, pireksija.
Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju
zabilježeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i
uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom
satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu,
jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osjećaj
vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip,
umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija,
hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i
karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što
su bronhospazam i hipotenzija) javili su se u do 12% slučajeva.
Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su
infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna
reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških
događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana
insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana
insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća,
multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja
citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija,
prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću.
Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom
narednih infuzija i iznosi < 1% pacijenata pri primjeni osmog ciklusa
terapije koja sadrži rituksimab.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali
je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod
manjeg broja pacijenata.
Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa
većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u
randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4%
pacijenata liječenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost
svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabilježene su
prilikom primjene rituksimaba u terapiji održavanja do dvije godine, u
poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog
infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne
virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su
neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina
pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili
kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija.
Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane
herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella zoster virus i Herpes
simplex virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija
[PML]), enterovirus (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti
dio 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne
PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa
liječenja. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih
je većina bila pri primjeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom
hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktornom HLL, incidenca
hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija)
prijavljena je kod 2% pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na
0% na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji
su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi
javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina
pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim studijama sa primjenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4
nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja
pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4)
neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a
trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primjene rituksimaba u
terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%,
stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4)
prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu.
Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1% stepena 3/4) i nije se
razlikovala između terapijskih grupa. U toku liječenja u studijama sa
rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4
(R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%),
neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP
88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno neliječenih pacijenata sa
HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno neliječenih
pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri
primjeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod
pacijenata liječenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa
višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima
liječenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno neliječenih
pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL ustanovljeno je da
je kod do 25% pacijenata liječenih sa R-FC neutropenija bila produženog
trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹ /l između 24. do
42. dana nakon posljednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom
(definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/l koji se javljao nakon 42
dana od posljednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije
produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali prije 42
dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo
prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi
kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedjelje nakon
primjene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL,
pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih
događaja u grupi koja je bila liječena R-FC terapijom u poređenju sa
grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa
relapsnom/refraktornom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je
kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom
makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog
IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa
hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se
vraćalo bar na početni nivo u toku 4 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao
monoterapijom zabilježene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni
događaji bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije,
prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući
ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tokom
terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila
je slična između pacijenata liječenih rituksimabom i kontrolne grupe.
Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji
(uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju
lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih
rituksimabom i < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su
procjenjivale liječenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom,
incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno
supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni
flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9%) u
poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije javljale
su se ili pri primjeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa
stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt
miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije
primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih
kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju,
bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL,
ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska,
kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji
sa relapsnom/refraktornom HLL (4% R-FC, 4% FC).
Respiratorni sistem
Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa
fatalnim ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda liječenja (period uvodnog liječenja koje se sastojalo od
primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz
R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imali su
tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog
ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih
tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta
(1.5%) imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom
perioda praćenja, nakon liječenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških
poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske
linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktornom HLL (3%
R-FC, 3% FC).
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome –
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i
simptomi su uključivali smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i
promijenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije.
Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih
slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i
osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili
hemioterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do
smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u
terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab
je primjenjivan sa hemioterapijom.
Nivoi IgG
U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom
rituksimab kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim
limfomom, srednje vrijednosti IgG-a bile su ispod donje granice normale
(eng. lower limit of normal - LLN) (< 7 g/l), nakon indukcione terapije
i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi,
srednja vrijednost IgG-a postepeno se povećavala do preko LLN, a u grupi
koja je primala rituksimab ostala je konstantantna. Udio pacijenata sa
IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dvije
godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).
Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature,
hipogamaglobulinemije, primijećene kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih rituksimabom, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtijevali su
supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posljedice dugotrajne B ćelijske
deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov
sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Subpopulacije pacijenata – monoterapija rituksimabom
Stariji (≥ 65 godina):
Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena
3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (< 65 godina).
Prošireni tumori (bulky disease)
Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod
pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata koji nijesu imali
proširene tumore (25,6% u odnosu na 15,4%). Incidenca neželjenih
reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj
terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju
neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije svih
stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).
Subpopulacije pacijenata – kombinovana terapija rituksimabom
Stariji (≥ 65 godina)
Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4
bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima
(< 65 godina), sa prethodno neliječenom ili relaps/refraktornom HLL.
Iskustvo sa primjenom kod DLBCL-a/BL-a/BAL-a/BLL-a kod pedijatrijskih
pacijenata
Sažetak bezbjednosnog profila
Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) u kombinaciji sa rituksimabom ili
bez njega kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18
godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om.
Ukupno je 309 pedijatrijskih pacijenata primilo rituksimab i bilo
uključeno u populaciju za analizu bezbjednosti. Pedijatrijski pacijenti
randomizovani su u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji
sa rituksimabom ili oni uključeni u dio studije sa samo jednom grupom
primali su rituksimab u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine i primili su
ukupno šest i.v. infuzija rituksimaba (po dvije tokom svakog od dva
ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa
konsolidacione terapije protokolom LMB).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim
CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om u načelu je s obzirom na
vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava odgovarao poznatom
bezbjednosnom profilu uočenom kod odraslih pacijenata sa NHL-om i
HLL-om. Dodavanje rituksimaba hemioterapiji dovelo je do povećanog
rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u
odnosu na liječenje samo hemioterapijom.
Iskustva za reumatoidni artritis
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa
zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i
postmarketinškog praćenja.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili
teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem dijelu. U
kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus
liječenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 mjeseci do preko 5
godina; skoro 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije,
dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije.
Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog
praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je
primijećen i u kliničkim studijama za rituksimab (vidjeti dio 4.4.)
Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od
dvije nedjelje; uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije
rituksimaba primjenjivane su poslije intravenske infuzije od 100 mg
metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim
prednizonom tokom 15 dana.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 4. Učestalost je definisana kao
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po
opadajućem redosljedu ozbiljnosti simptoma.
Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posljedica primanja
rituksimaba su bile reakcije vezane za infuziju (IRR). Ukupna incidenca
javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i
smanjivala se sa svakom sljedećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale
povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primijećene tokom početnog
ciklusa liječenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim
studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti
dio 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog
praćenja.
Tabela 4. Prikaz neželjenih reakcija na lijek koje su se javljale kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u
kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| MedDRA klasa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
| | često | | | | | |
+:===================+:===============+:=====================+:================+:=================+:==============+:====================+
| Infekcije i | Infekcija | Bronhitis, | | | PML, | Ozbiljna virusna |
| infestacije | gornjeg | sinuzitis, | | | reaktivacija | infekcija¹ |
| | respiratornog | gastroenteritis, | | | hepatitisa B | |
| | trakta, | tinea pedis | | | | Enterovirusni |
| | infekcija | | | | | meningoencefalitis² |
| | urinarnog | | | | | |
| | trakta | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | | Neutropenija³ | | Odložena | Reakcija | |
| limfnog sistema | | | | neutropenija⁴ | slična | |
| | | | | | serumskoj | |
| | | | | | bolesti | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije | | Reakcije vezane | | | |
| sistema | vezane za | | za infuziju⁵ | | | |
| | infuziju⁵ | | (generalizovani | | | |
| | (hipertenzija, | | edem, | | | |
| | mučnina, osip, | | bronhospazam, | | | |
| | pireksija, | | zviždanje u | | | |
| | pruritus, | | plućima, edem | | | |
| | urtikarija, | | larinksa, | | | |
| | iritacija | | angioneurotski | | | |
| | grla, valunzi, | | edem, | | | |
| | hipotenzija, | | generalizovani | | | |
| | rinitis, | | pruritus, | | | |
| | drhtavica, | | anafilaksa, | | | |
| | tahikardija, | | anafilaktoidna | | | |
| | umor, | | reakcija) | | | |
| | orofaringealni | | | | | |
| | bol, periferni | | | | | |
| | edem, eritem) | | | | | |
+--------------------+ | | | | +---------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | Hiperholesterolemija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, | | | | |
| poremećaji | | anskioznost | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija, | | | | |
| sistema | | migrena, | | | | |
| | | vrtoglavica, išijas | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Kardiološki | | | | Angina pektoris, | Atrijalni | |
| poremećaji | | | | atrijalna | flater | |
| | | | | fibrilacija, | | |
| | | | | srčana | | |
| | | | | insuficijencija, | | |
| | | | | infarkt miokarda | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Dispepsija, | | | | |
| poremećaji | | dijareja, | | | | |
| | | gastroezofagealni | | | | |
| | | refluks, ulceracije | | | | |
| | | u ustima, bol u | | | | |
| | | gornjem abdomenu | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija | | | Toksična | |
| potkožnog tkiva | | | | | epidermalana | |
| | | | | | nekroliza | |
| | | | | | (Lielov | |
| | | | | | sidnrom) i | |
| | | | | | Stevens- | |
| | | | | | Džonsonov | |
| | | | | | sindrom⁷ | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | Artralgija/ | | | | |
| mišićno-koštanog | | koštanomišićni bol, | | | | |
| sistema i vezivnog | | osteoartritis, | | | | |
| tkiva | | burzitis | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Ispitivanja | Smanjena | Smanjena vrijednost | | | | |
| | vrijednost | IgG⁶ | | | | |
| | IgM⁶ | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| ¹ Takođe pogledajte dio o infekcijama u nastavku. | |
| | |
| ² Primijećeno tokom post-marketinškog praćenja | |
| | |
| ³ Kategorija učestalosti ustanovljena je na osnovu laboratorijskih vrijednosti koje su prikupljene tokom | |
| rutinskih laboratorijskih kontrola u kliničkim ispitivanjima | |
| | |
| ⁴ Kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem postmarketinških podataka. | |
| | |
| ⁵ Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 sata od infuzije. Vidjeti takođe dio Reakcije vezane za | |
| infuziju. Reakcije vezane za infuziju mogu nastati kao rezultat preosjetljivosti i/ili usljed mehanizma | |
| dejstva. | |
| | |
| ⁶ Uključuje podatke koji su prikupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijsih vrijednosti. | |
| | |
| ⁷ Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------+
Višestruki ciklusi
Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih
dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih
dejstava nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih
6 mjeseci, a nakon toga se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne
reakcije vezane za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja),
egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one
javljale češće tokom prvih 6 mjeseci liječenja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije vezane za infuziju
Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primjene
rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju
(eng. infusion related reactions – IRR) (vidjeti tabelu 4). Od 3189
pacijenata liječenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu
IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog
izlaganja rituksimabu. Incidencija IRR opada nakon svake sljedeće
infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata
imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR prema opštim kriterijumima toksičnosti
(eng. Common Toxicity Criteria – CTC) gradusa 4 i nije bilo smrtnih
slučajeva kao posljedice IRR u kliničkim studijama. Udio događaja CTC
gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao
sa svakim narednim ciklusom liječenja, i bio je rijedak nakon trećeg
ciklusa liječenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima
značajno je smanjila incidencu i težinu IRR (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka prijavljene su teške reakcije
vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.
U ispitivanju osmišljenom da ocijeni sigurnost primjene brže infuzije
rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa
umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nijesu imali
ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom ili unutar 24 časa od prve
ispitivane infuzije smjeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju
rituksimaba. U ispitivanje nijesu mogli da budu uključeni pacijenti koji
su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lijek
za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija vezanih za
infuziju bile su u skladu s onima primijećenim u ranijim ispitivanjima.
Nijesu zapažene ozbiljne reakcije vezane za infuziju.
Infekcije
Ukupna stopa infekcija iz kliničkih ispitivanja iznosila je približno 94
na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove
infekcije su uglavnom bile blage do umjerene i obično su predstavljale
infekcije gornjeg respiratornog trakta i urinarnog trakta. Incidenca
ozbiljnih i infekcija koje su zahtijevale primjenu IV antibiotika,
iznosila je približno 4 na 100 pacijent - godina. Stopa ozbiljnih
infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primjenom
ponovljenih ciklusa liječenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su
infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa
sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala
rituksimab, kao u kontrolnoj grupi.
U postmarketinškom praćenju, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod pacijenata sa RA liječenim rituksimabom.
Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim
ishodom prijavljeni su nakon primjene rituksimaba za liječenje
autoimunih bolesti. Ovdje spadaju reumatoidni artritis i autoimune
bolesti koje nijesu registrovane kao indikacija (off-label), uključujući
sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.
Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u
kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B (vidjeti non - Hodgkinov limfom). Reaktivacija
hepatitis B infekcije je takođe bila vrlo rijetko zapažena i kod
pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su primali
rituksimab (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Ozbiljne kardivaskularne reakcije su zabilježene u stopi od 1.3 na 100
pacijent - godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u
poređenju sa 1.3 na 100 pacijent - godina u grupi pacijenata koji su
primali placebo. Udio pacijenata koji su imali kardiovaskularne reakcije
(sve ili ozbiljne) nije se povećavao tokom višestrukih ciklusa
liječenja.
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome -
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci
i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i
promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje.
Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim
slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući
osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili
hemioterapiju.
Neutropenija
Tokom terapije rituksimabom primijećena je pojava neutropenije, u većini
slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umjerenog intenziteta.
Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba
(vidjeti dio 4.4.).
U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0.94% (13/1382)
pacijenata liječenih rituksimabom i 0.27% (2/731) pacijenata koji su
primali placebo su razvili tešku neutropeniju.
Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa
odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, prijavljivani su rijetko
u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov
sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Laboratorijski poremećaji
Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih
vrijednosti) primijećena je kod pacijenata sa RA koji su liječeni
rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih
infekcija nakon pojave sniženih IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).
Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature,
hipogamaglobulinemije, primijećene kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili ozbiljni i
zahtijevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posljedice
dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su
nepoznate.
Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom (GPA) i
mikroskopski poliangitis (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih (GPA/MPA Studija 1)
U GPA/MPA Studiji 1, 99 odraslih pacijenata je liječeno rituksimabom
(375 mg/m², jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje) i glukokortikoidima za
indukciju remisije GPA i MPA (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije na lijek koje su navedene u Tabeli 5 su svi neželjeni
događaji koji su se pojavili sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je
primala rituksimab i sa većom učestalošću nego u uporednoj grupi.
Tabela 5. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 mjeseci kod ≥
5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u Studiji 1 kod
GPA/MPA (rituksimab=99) i koje su se pojavile češće nego u grupi koja je
primala komparator ili tokom postmarketinškog praćenja
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:====================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| infekcije urinarnog trakta | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bronhitis | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| herpes zoster | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| nazofaringitis | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ozbiljna virusna infekcija² | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| sindrom oslobađanja citokina | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hiperkalemija | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| nesanica | 14% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| tremor | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipertenzija | 12% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| crvenilo praćeno osjećajem | 5% |
| vrućine | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kašalj | 12% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispnea | 11% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| epistaksa | 11% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| zapušen nos | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dijareja | 18% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispepsija | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| opstipacija | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akne | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| grčevi mišića | 18% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija | 15% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| slabost mišića | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| koštano mišićni bol | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u ektremitetima | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| periferni edem | 16% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| smanjen nivo hemoglobina | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
¹ Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja.
² Vidjeti i dio o infekcijama ispod.
Terapija održavanja kod odraslih (GPA/MPA Studija 2)
U GPA/MPA studiji ukupno je 57 odraslih pacijenata sa teškim aktivnim
GPA‑om i MPA‑om je primalo rituksimab za održavanje remisije (vidjeti
dio 5.1).
Tabela 6 Neželjene reakcije koje su nastupile kod ≥ 5% odraslih
pacijenata koji su primali rituksimab u Studiji 2 (rituksimab n=57) GPA
i MPA i koje su se pojavile češće nego u grupi koja je primala
komparator ili tokom postmarketinškog praćenja
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bronhitis | 14 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| rinitis | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ozbiljna virusna infekcija² | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispneja | 9 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| proliv | 7 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povišena temperatura | 9 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bolest slična gripu | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| periferni edem | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | |
| komplikacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije povezane sa infuzijom² | 12 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja. |
| |
| ² Vidjeti i dio o infekcijama ispod. |
| |
| ³ Pojedinosti o reakcijama povezanima sa infuzijom navedene su u dijelu |
| „Opis odabranih neželjenih reakcija“. |
+=====================================+=====================================+
Ukupan bezbjednosni profil bio je u skladu s dobro poznatim
bezbjednosnim profilom rituksimaba u odobrenim indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti, uključujući GPA/MPA. Ukupno je 4 % pacijenata u
grupi liječenoj rituksimabom imalo neželjene događaje koji su doveli do
prekida liječenja. Većina neželjenih događaja u grupi pacijenata
liječenih rituksimabom bila je blagog ili umjerenog intenziteta. Ni kod
jednog pacijenta u grupi koja je primala rituksimab nije zabilježen
neželjeni događaj sa smrtnim ishodom.
Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali neželjenim dejstvima
lijeka bile su reakcije povezane s infuzijom i infekcije.
Dugoročno praćenje (GPA/MPA Studija 3)
U dugoročnom opservacionom ispitivanju bezbjednosti 97 pacijenata sa
GPA/MPA primalo je rituksimab (srednja vrijednost broja infuzija:
8 [raspon: 1 - 28]) tokom razdoblja do 4 godine, prema standardnoj
praksi i odluci njihovih ljekara. Ukupan bezbjednosni profil podudarao
se sa dobro poznatim bezbjednosnim profilom rituksimaba kod RA i GPA/MPA
i nije prijavljena nijedna nova neželjena reakcija na lijek.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je otvorena jednostruka studija koja je obuhvatila 25
pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om. Ukupan
period trajanja studije sastojao se od 6-mjesečne faze indukcije
remisije uz minimalno 18 mjeseci praćenja i ukupno je trajalo do 4,5
godine. Tokom faze praćenja rituksimab se primjenjivao prema odluci
ispitivača (17 od 25 pacijenata primilo je dodatnu terapiju
rituksimaba). Pacijenti su mogli da istovremeno primaju i drugu
imunosupresivnu terapiju (vidjeti dio 5.1).
Neželjenim reakcijama su se smatrali neželjeni događaji čija je
incidenca bila ≥ 10%. To je uključivalo: infekcije (17 pacijenata [68%]
u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] tokom cjelokupnog perioda
ispitivanja), reakcije na infuziju (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije
remisije; 17 pacijenata [68%] tokom cjelokupnog perioda ispitivanja) i
mučnina (4 pacijenta [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%]
tokom cjelokupnog perioda ispitivanja).
Bezbjednosni profil rituksimaba tokom cjelokupnog perioda ispitivanja
bio je u skladu sa onim prijavljenim tokom faze indukcije remisije.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om
ili MPA-om odgovarao je vrstom, prirodom i težinom neželjenih reakcija
poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata utvrđenom u
odobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, uključujući GPA
ili MPA kod odraslih.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije vezane za infuziju
U Studiji 1 GPA/MPA (studija indukcije remisije kod odraslih) reakcije
vezane za infuziju definisane su kao bilo koji neželjeni događaj koji se
javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a koju je istraživač populacije u
ispitivanju bezbjednosti lijeka smatrao da je povezan sa infuzijom. Od
99 pacijenata liječenih rituksimabom kod 12% se javila bar jedna
reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili
2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo
praćeno osjećajem vrućine, iritacija grla i tremor. Rituksimab je davan
u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje
incidencu i težinu ovih reakcija.
U Studiji 2 GPA/MPA (studija terapije održavanja kod odraslih) 7/57
(12%) pacijenata u grupi liječenoj rituksimabom imalo je najmanje jednu
reakciju povezanu sa infuzijom. Incidenca simptoma reakcija povezanih sa
infuzijom bila je najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%), da bi se
sa sljedećim infuzijama smanjivala (< 4%). Svi simptomi reakcija
povezanih sa infuzijom bili su blage ili umjerene težine i uglavnom se
radilo o respiratornim, torakalnim i medijastinalnim poremećajima i
poremećajima kože i potkožnog tkiva.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om ili MPA-om reakcije na infuziju prvenstveno su zabilježene kod
prve infuzije (8 pacijenata [32%]), da bi se sa sljedećim infuzijama
rituksimaba njihova učestalost smanjivala (20% kod druge infuzije, 12%
kod treće infuzije i 8% kod četvrte infuzije). Najčešći simptomi
reakcija na infuziju prijavljeni tokom faze indukcije remisije bili su:
glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8% za svaki simptom). Uočeni
simptomi reakcija na infuziju bili su slični poznatim simptomima kod
odraslih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om liječenih rituksimabom. Većina
reakcija na infuziju bila je 1. i 2. stepena težine, a prijavljene su i
dvije reakcije na infuziju 3. stepena koje nijesu bile ozbiljne. Nije
zabilježena nijedna reakcija na infuziju 4. ili 5. stepena. Kod jednog
pacijenta je prijavljena jedna ozbiljna reakcija na infuziju 2. stepena
težine (generalizovani edem koji se povukao uz terapiju) (vidjeti dio
4.4).
Infekcije
U GPA/MPA Studiji 1 ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100
pacijent - godina (95% CI 197 – 285), u trenutku primarnog parametra
praćenja nakon 6 mjeseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene i
uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes
zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa ozbiljnih infekcija je
iznosila 25 na 100 pacijent - godina. Najčešće prijavljivane ozbiljne
infekcije u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je
pneumonija, sa stopom od 4%.
U GPA/MPA studiji 2, 30/57 (53%) pacijenata liječenih rituksimabom imali
su infekcije. Incidenca infekcija svih stepena težine bila je slična u
obije liječene grupe. Infekcije su pretežno bile blage do umjerene
težine. Najčešće infekcije u grupi liječenoj rituksimabom uključivale su
infekcije gornjih disajnih puteva, gastroenteritis, infekcije mokraćnih
puteva i herpes zoster. Incidenca ozbiljnih infekcija bila je slična u
obije liječene grupe (približno 12%). Najčešće prijavljena ozbiljna
infekcija u grupi liječenoj rituksimabom bila je blagi ili umjereni
bronhitis.
U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo pedijatrijske pacijente sa
teškim aktivnim GPA-om i MPA-om, 91% prijavljenih infekcija nije bilo
ozbiljno, a njih 90% bilo je blage do umjerene težine. Najčešće
infekcije tokom cijelog perioda ispitivanja bile su: infekcije gornjih
disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis
(20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinusitis (16%), virusne
infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%),
gastroenteritis (12%), faringitis (12%) i infekcija mokraćnih puteva
(12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), a
uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjih disajnih
puteva (2 pacijenta [8%]), kao najčešće prijavljene događaje.
U postmarketinškom periodu, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod pacijenata sa GPA/MPA liječenih rituksimabom.
Maligniteti
U GPA/MPA Studiji 1 incidenca maligniteta kod pacijenata sa GPA i MPA
liječenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100
pacijent - godina prilikom završetka studije (kada je period praćenja
istekao za posljednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa
incidenca, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije
prijavljivana kod pacijenata oboljelih od ANCA-povezanog vaskulitisa.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacjenata, koje
je uključivalo period praćenja u trajanju do 54 mjeseca, nije prijavljen
nijedan slučaj maligne bolesti.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
U GPA/MPA Studiji 1 kardiološki događaji javljali su se sa učestalošću
od približno 273 na 100 pacijent - godina (95% CI 149-470), u trenutku
primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Stopa ozbiljnih kardioloških
neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent - godina (95% CI 3
-15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%)
i atrijalna fibrilacija (3%) (vidjeti dio 4.4.).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome -
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) u
autoimunim stanjima. Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida,
glavobolju, epileptične napade i promijenjeno mentalno stanje, uz
pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi
snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika
za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju,
terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim
ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangitisom
i mikroskopskim poliangiitisom liječenih rituksimabom u postmarketinškom
praćenju.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale)
prijavljivana je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA
liječenih rituksimabom.
U GPA/MPA Studiji 1 nakon 6 mjeseci, u grupi pacijenata liječenih
rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo
imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u
poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Stopa svih
infekcija i ozbiljnih infekcija nije se povećala nakon pojave niskih
vrijednosti IgA, IgG ili IgM.
U GPA/MPA Studiji 2 ni u jednom trenutku nijesu zapažene klinički
značajne razlike između dvije liječene grupe kao ni sniženja vrijednosti
ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ni IgA.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata tokom
cjelokupnog perioda ispitivanja 3/25 (12%) pacijenata prijavilo je
hipogamaglobulinemiju, a 18 pacijenata (72%) imalo je dugotrajno (što se
definisalo kao nivoi Ig-a ispod donje granice normale tokom najmanje 4
mjeseca) niske nivoe IgG-a (među njima je 15 pacijenata imalo i
dugotrajno niske nivoe IgM-a). Tri pacijenta su primila intravensku
terapiju imunoglobulinima (i.v. – IG). Na osnovu ograničenih podataka ne
mogu se donijeti čvrsti zaključci o tome da li su dugotrajno niski nivoi
IgG-a i IgM-a i doveli do povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod tih
pacijenata. Nijesu poznate posljedice dugotrajne deplecije B-ćelija kod
pedijatrijskih pacijenata.
Neutropenija
U GPA/MPA Studiji 1 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab
(jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid,
razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Neutropenija nije bila
povezana sa primjetnim povećanjem ozbiljnih infekcija kod pacijenata
liječenih rituksimabom.
U GPA/MPA Studiji 2 incidenca neutropenije svih stepena iznosila je 0%
kod pacijenata liječenih rituksimabom i 5% kod pacijenata liječenih
azatioprinom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani toksična epidermalana nekroliza (Lielov
sidnrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa
fatalnim posljedicama.
Iskustva sa primjenom u slučaju običnog pemfigusa (pemphigus vulgaris) u
Studiji 1 kod PV-a (ML22196) i Studiji 2 kod PV-a (WA29330)
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom,
niskom dozom glukokortikoida u liječenju pacijenata sa običnim
pemfigusom ispitivao se u randomizovanom, kontrolisanom,
multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 među pacijentima sa
pemfigusom, u kojem je 38 pacijenata sa običnim pemfigusom (PV) bilo
randomizovano u grupu liječenu rituksimabom (PV studija 1). Pacijenti
randomizovani u grupu liječenu rituksimabom primili su početnu dozu od
1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i drugu dozu od 1000 mg i.v. na
15. dan ispitivanja. Doza održavanja od 500 mg i.v. primijenjena je u
12. i 18. mjesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg i.v. u
trenutku relapsa (vidjeti dio 5.1).
U Studiji 2 kod PV-a, koja je bilo randomizovana, dvostruko slijepa,
dvostruko maskirana, multicentrična studija kontrolisana aktivnim
komparatorom, u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost
rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) kod pacijenata sa
umjerenim do teškim PV-om kojima je bilo potrebno peroralno liječenje
kortikosteroidima, 67 pacijenata sa PV-om bilo je liječeno rituksimabom
(početna doza od 1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i druga doza od 1000
mg i.v. na 15. dan ispitivanja, koja je ponovno primijenjena u 24. i 26.
nedjelji) do 52 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod PV-a podudarao se sa bezbjednosnim
profilom utvrđenim u drugim odobrenim indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za PV Studije 1 i 2
Neželjene reakcije iz PV Studija 1 i 2 navedene u Tabeli 7. U PV Studiji
1, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji čija je stopa
među pacijentima sa PV-om liječenim rituksimabom iznosila ≥ 5% i za koje
je apsolutna razlika u incidenci između grupe liječene rituksimabom i
grupe liječene standardnom dozom prednizona iznosila ≥ 2 % do
24. mjeseca. Nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog neželjenih
reakcija u Studiji 1. U PV Studiji 2 neželjene reakcije su se definisale
kao neželjeni događaji koji su se javili kod ≥ 5% pacijenata u grupi
liječenoj rituksimabom za koje je ocijenjeno da su povezani sa
terapijom.
Tabela 7 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata sa običnim
pemfigusom liječenih rituksimabom u PV studiji 1 (do 24. mjeseca) i u PV
studiji 2 (do 52. nedjelje) ili tokom postmarketinškog praćenja
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato |
| klasifikacija | | | |
| sistema | | | |
| | | | |
| organa | | | |
+:====================+:===================+:===================+:====================+
| Infekcije i | infekcija gornjih | infekcija virusom | ozbiljna virusna |
| infestacije | disajnih puteva | herpesa | infekcija² |
| | | | enterovirusni |
| | | herpes zoster | meningoencefalitis¹ |
| | | | |
| | | oralni herpes | |
| | | | |
| | | konjunktivitis | |
| | | | |
| | | nazofaringitis | |
| | | | |
| | | oralna kandidijaza | |
| | | | |
| | | infekcija | |
| | | mokraćnih puteva | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Neoplazme – | | kožni papilom | |
| benigne, maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | perzistentni | velika depresija | |
| poremećaji | depresivni | | |
| | poremećaj | razdražljivost | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | |
| sistema | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | |
| poremećaji | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u gornjem | |
| poremećaji | | dijelu abdomena | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | svrab | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | urtikarija | |
| | | | |
| | | poremećaj kože | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji | | bol u kostima i | |
| mišićno-koštanog | | mišićima | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | artralgija | |
| | | | |
| | | bol u leđima | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | astenija | |
| | | | |
| | | povišena | |
| | | temeratura | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Povrede, trovanja i | reakcije povezane | | |
| proceduralne | sa infuzijom³* | | |
| komplikacije | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ¹Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja. | |
| | |
| ² Vidjeti dio o infekcijama ispod. | |
| | |
| ³* Reakcije povezane sa infuzijom u PV Studiji 1 uključivale | |
| su simptome prijavljene pri sljedećoj planiranoj posjeti | |
| nakon svake infuzije, kao i neželjena dejstva koja su se | |
| pojavila na dan primjene infuzije ili jedan dan nakon njene | |
| primjene. Najčešći simptomi reakcija povezanih sa | |
| infuzijom/preporučeni pojmovi u PV Studiji 1 uključivali su | |
| glavobolju, jezu, visok krvni pritisak, mučninu, asteniju i | |
| bol. | |
| | |
| Najčešći simptomi reakcija povezanih sa infuzijom/preporučeni | |
| pojmovi u PV Studiji 2 bili su dispneja, eritem, | |
| hiperhidroza, navale crvenila/navale vrućine, | |
| hipotenzija/nizak krvni pritisak i osip/pruritički osip. | |
+---------------------------------------------------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa infuzijom
U PV Studiji 1 reakcije povezane sa infuzijom bile su česte (58%).
Gotovo sve reakcije povezane sa infuzijom bile su blage do umjerene
težine. Udio pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom
iznosio je 29% (11 pacijenata) prilikom prve infuzije, 40% (15
pacijenata) prilikom druge, 13% (5 pacijenata) prilikom treće i 10%
(4 pacijenta) prilikom četvrte infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo
liječenje zbog reakcija povezanih sa infuzijom. Vrsta i težina simptoma
reakcija povezanih sa infuzijom bile su slične kao i kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i GPA/MPA.
U PV Studiji 2 reakcije povezane sa infuzijom prvenstveno su se javljale
kod prve infuzije i njihova se učestalost smanjivala sa sljedećim
infuzijama: udio pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom
iznosio je 17,9% kod prve infuzije, 4,5% kod druge, 3% kod treće te 3%
kod četvrte infuzije. Kod 11/15 pacijenata koji su doživjeli najmanje
jednu reakciju povezanu sa infuzijom te su reakcije bile 1. ili 2.
stepena težine. Kod 4/15 pacijenata prijavljene su reakcije na infuziju
≥ 3. stepena, koje su dovele do prekida terapije rituksimabom, a u tri
od ta četiri pacijenta reakcije na infuziju bile su ozbiljne (opasne po
život). Ozbiljne reakcije na infuziju javile su se pri prvoj (2
pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji i povukle su se uz
simptomatsku terapiju.
Infekcije
U PV studiji 1 infekcije povezane sa liječenjem zabilježene su kod
14 pacijenata (37%) u grupi liječenoj rituksimabom i 15 pacijenata (42%)
u grupi liječenoj standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u
grupi koja je primala rituksimab bile su herpes simplex i herpes zoster,
bronhitis, infekcije mokraćnih puteva, gljivične infekcije i
konjunktivitis. Kod 3 pacijenta (8%) iz grupe liječene rituksimabom
zabilježeno je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija koju je
prouzrokovao Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, infekcija
intervertebralnog diska, plućna infekcija, stafilokokna sepsa), dok je u
grupi liječenoj standardnom dozom prednizona ozbiljnu infekciju
(pneumoniju koju je prouzrokovao Pneumocystis jirovecii) imao jedan
pacijent (3%).
U PV Studiji 2, infekcije su se javile kod 42 pacijenta (62,7%)
liječenih rituksimabom. Najčešće infekcije u grupi liječenoj
rituksimabom bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis,
oralna kandidijaza i infekcija mokraćnih puteva. Šest pacijenata (9%) u
grupi liječenoj rituksimabom imalo je ozbiljne infekcije.
U postmarketinškom periodu, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod PV pacijenata liječenim rituksimabom
Odstupanja laboratorijskih nalaza
U PV Studiji 2, u grupi liječenoj rituksimabom nakon infuzije vrlo često
je primijećeno prolazno smanjenje broja limfocita, izazvano smanjenjem
populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje nivoa fosfora.
Smatra se da su ta smanjenja bila uzrokovana i.v. infuzijom
metilprednizolona kao premedikacije.
U PV Studiji 2 često su uočene niske vrijednosti IgG-a, a vrlo su često
zabilježeni i niske vrijednosti IgM-a; međutim, nije bilo dokaza
povećanog rizika od ozbiljnih infekcija nakon razvoja niskih vrijednosti
IgG-a ili IgM-a.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske
formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na
ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod
ljudi iznosi 5.000 mg (2.250 mg/m²), a testirana je u sklopu ispitivanja
postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nijesu uočeni dodatni
bezbjednosni signali.
Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti
infuziju i pažljivo ih nadzirati.
U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja
rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih reakcija.
Dvije neželjene reakcije koje su prijavljene bile su simptomi slični
gripu pri dozi od 1,8 g rituksimaba i respiratorna insuficijencija sa
smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FA01
Mehanizam dejstva
Lijek Rixathon je biološki sličan lijek. Detaljne informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove:
http://www.ema.europa.eu.
Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen, CD20,
neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima.
Ovaj antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkinovih
limfoma.
CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-ćelijama, ali ne i
na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama
plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po
vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne
cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u
kompeticiji za vezivanje antitijela.
Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B-limfocitima, a Fc
domen može da pokrene funkcije imunog efektora na posredovanje lize
B-ćelija. Mogući mehanizmi efektorski posredovane ćelijske lize
uključuju citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja proističe iz
vezivanja C1q, i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC),
posredovanu jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita,
makrofaga i NK ćelija. Takođe se pokazalo da vezivanje rituksimaba za
CD20 antigen na B-limfocitima može indukovati ćelijsku smrt apoptozom.
Broj perifernih B-ćelija nakon primjene prve doze rituksimaba smanjio se
ispod granice normale. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških
maligniteta, oporavak B-ćelija započinje unutar 6 mjeseci od liječenja i
uglavnom su se vratile na normalne nivoe unutar 12 mjeseci nakon
završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati
duže (do medijane vremena obnove od 23 mjeseca nakon indukcione
terapije). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna
deplecija B-ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1.000 mg
rituksimaba koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u
perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine
pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedjelje, bilo da
se rituksimab daje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom.
Mali broj pacijenata je imao prolongiranu depleciju perifernih B-ćelija
tokom 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod
pacijenata sa GPA i MPA, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <
10 ćelija/μl nakon dvonedjeljne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m²
i održao na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka parametra
praćenja nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) je pokazala znake
povratka B-ćelija, uz vrijednosti od > 10 ćelija/µl do 12. mjeseca, što
se povećalo na 87% pacijenata do 18. mjeseca.
Kliničko iskustvo sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom
leukemijom
Folikularni limfom
Monoterapija
Inicijalna terapija, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje
U pivotalnoj studiji, 166 pacijenata sa recidivirajućim ili
hemorezistentnim nisko malignim ili folikularnim B-ćelijskim NHL primali
su 375 mg/m² rituksimaba u obliku intravenske infuzije jednom nedjeljno,
tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora na liječenje (engl.
overall response rate - ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata
(engl. intent-to-treat - ITT) iznosila je 48% (CI₉₅% 41% - 56%), od čega
6% otpada na potpun odgovor (engl. complete response - CR) i 42% na
djelimičan odgovor (engl. partial response - PR). Procijenjena medijana
vremena do progresije bolesti (engl. time to progression - TTP) za
pacijente koji su odgovorili na liječenje iznosila je 13,0 mjeseci.
Analizom podgrupa pokazalo se da je ORR bio veći kod pacijenata sa
histološkim podtipovima IWF B, C i D u odnosu na podtip IWF A (58% u
odnosu na 12%), veći kod pacijenata kod kojih je najduži promjer
najvećih lezija bio < 5 cm u odnosu na > 7 cm (53% u odnosu na 38%) i
veći kod pacijenata u relapsu koji su odgovorili na hemoterapiju u
odnosu na hemorezistentne pacijente (definisane trajanjem odgovora < 3
mjeseca) u relapsu (50% u odnosu na 22%). ORR kod pacijenata prethodno
liječenih autolognom transplantacijom kostne srži (eng. autologous bone
marrow transplant - ABMT) iznosio je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata
koji nijesu bili podvrgnuti tom postupku. Uzrast, pol, stepen
zloćudnosti limfoma, početna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo
proširenosti tumora, normalan ili povišen LDH i ekstranodalna bolest
nijesu (prema Fisherovom testu tačne vjerovatnoće) statistički značajno
uticali na odgovor na liječenje rituksimabom. Statistički značajna
korelacija primijećena je između stopa odgovora i zahvaćenosti kostne
srži. Odgovor je bio prisutan kod 40% pacijenata sa zahvaćenošću kostne
srži, u odnosu na 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena kostna
srž (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije potvrđen postepenom logističkom
regresionom analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao
prognostički: histološki tip, pozitivnost na bcl-2 na početku liječenja,
rezistencija na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.
Inicijalna terapija, jednom nedjeljno, tokom 8 nedjelja, ukupno osam
doza
U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji 37 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim
B-ćelijskim NHL primalo je po 375 mg/m² rituksimaba putem intravenske
infuzije jednom nedjeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosio 57% (95%
interval pouzdanosti (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a procijenjena
medijana TTP –a kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje bila je
19,4 mjeseci (raspon od 5,3 do 38,9 mjeseci).
Inicijalna terapija, prošireni tumor, jednom nedjeljno, tokom 4
nedjelje, ukupno četiri doze
U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja 39 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemorezistentnim tumorom (promjer jedne lezije ≥ 10
cm), niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim NHL primilo
je 375 mg/m² rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno u
4 doze. ORR je iznosio 36% (CI₉₅% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), a medijana
TTP kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje 9,6 mjeseci (raspon
4,5 do 26,8 mjeseci).
Ponovna terapija, jednom nedjeljno, ukupno četiri doze
U multicentričnoj nekomparativnoj studiji je 58 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemiorezistentnim, B-ćelijskim ne-Hodgkinovim
limfomom ili limfomom niskog stepena malignosti kod kojih je postignut
objektivni klinički odgovor na prethodno liječenje rituksimabom, ponovo
liječeno rituksimabom u dozi od 375 mg/m² putem intravenske infuzije
jednom nedjeljno, tokom 4 nedjelje, ukupno četiri doze. Tri pacijenata
su već primila dva ciklusa liječenja rituksimabom prije uključivanja u
studiju, pa su tokom studije bili podvrgnuti trećem ciklusu liječenja.
Dva pacijenta su u ispitivanju dva puta primila ponovljeno liječenje. U
60 ponovljenih liječenja u ispitivanju ORR je iznosio 38% (CI₉₅% 26% -
51%; CR 10%, PR 28%), a procijenjena medijana TTP-a za pacijente koji su
odgovorili na liječenje 17,8 mjeseci (raspon od 5,4 do 26,6 mjeseci).
Ovo je povoljnije u odnosu na TTP postignut nakon prethodnog ciklusa
liječenja rituksimabom (12,4 mjeseci).
Inicijalno liječenje u kombinaciji sa hemioterapijom
U otvorenom randomizovanom ispitivanju ukupno 322 prethodno neliječenih
pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma bilo je randomizovano za
primanje CVP hemioterapije (ciklofosfamid 750 mg/m², vinkristin 1,4
mg/m² do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m²/dan od
prvog do petog dana) svake tri nedjelje u 8 ciklusa liječenja, ili
rituksimab u dozi od 375 mg/m² u kombinaciji sa CVP hemioterapijom
(R-CVP). Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog terapijskog
ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) je primao terapiju i
analizirana je efikasnost. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 53
mjeseca. R-CVP se u odnosu na CVP pokazao značajno boljim u postizanju
primarnog parametra praćenja studije, vremena do prestanka efekta
liječenja (27 mjeseci u poređenju sa 6,6 mjeseci, p < 0,0001, log-rank
test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na
terapiju (CR, Cru (nepotvrđen potpuni odgovor, engl. complete
response/unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p < 0.0001,
hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom
(57,2%). Liječenje R-CVP-om značajno je produžilo vrijeme do progresije
bolesti ili smrti u poređenju sa CVP-om, 33,6 mjeseci u poređenju sa
14,7 mjeseci (p < 0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora
bila je 37,7 mjeseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 mjeseci u CVP
grupi (p < 0,0001, log-rank test).
Razlika među liječenim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je
klinički značajna (p = 0,029, log-rank test stratifikovan po centrima):
stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su 80,9% u R-CVP grupi u
poređenju sa 71,1% za pacijenate u CVP grupi.
Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je rituksimab
primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom koji nije bio CVP
(CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u
stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom
preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u
tabeli 8.
Tabela 8. Sažetak ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze
III koje su procjenjivale korist primjene rituksimaba u kombinaciji sa
različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| Studija | Terapija | Medijana | ORR, | CR, | Medijana | Stope |
| | | praćenja, | | | TTF/PFS/EFS, | |
| | N | mjeseci | % | % | mjeseci | OS, % |
+:========+:============+:=========:+:======:+:======:+:============:+:=======:+
| M39021 | CVP: 159 | 53 | 57 | 10 | Medijana | 53 |
| | | | | | TTP: 14,7 | mjeseca |
| | R-CVP, 162 | | 81 | 41 | | 71,1 |
| | | | | | 33,6 | |
| | | | | | | 80,9 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| GLSG’00 | CHOP: 205 | 18 | 90 | 17 | Medijana | 18 |
| | | | | | TTF: 2,6 | mjeseci |
| | R-CHOP: 223 | | 96 | 20 | godina | |
| | | | | | | 90 |
| | | | | | Nije | |
| | | | | | dostignuto | 95 |
| | | | | | | |
| | | | | | p < 0,001 | p = |
| | | | | | | 0,016 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| OSHO-39 | MCP: 96 | 47 | 75 | 25 | Medijana | 48 |
| | | | | | PFS: 28,8 | mjeseci |
| | R-MCP: 105 | | 92 | 50 | | |
| | | | | | Nije | 74 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 87 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,0096 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| FL2000 | CHVP-IFN: | 42 | 85 | 49 | Medijana | 42 |
| | 183 | | | | EFS: 36 | mjeseca |
| | | | 94 | 76 | | |
| | R-CHVP-IFN: | | | | Nije | 84 |
| | 175 | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 91 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Free Survival)
TTP– Vrijeme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression
or death)
PFS– Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free
Survival)
TTF– Vrijeme do prestanka efekta terapije (engl. Time to Treatment
Failure)
stope OS – Stope preživljavanja u vrijeme analize rezultata (engl.
Overall Survival rates)
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze
III 1193 pacijenata sa prethodno neliječenim, uznapredovalim
folikularnim limfomom primalo je indukcionu terapiju R-CHOP-om (n=881),
R-CVP-om (n=268) ili R-FCM-om (n=44), prema izboru ispitivača. Ukupno
1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018
randomizacijom podijeljeno u dvije grupe: grupa koja je primala terapiju
održavanja rituksimabom (n=505) ili grupa na opservaciji (n=513). Dvije
terapijske grupe su bile usklađene u pogledu osnovnih karakteristika i
stanja bolesti. Terapija održavanja rituksimabom se sastojala od jedne
infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine svaka dva
mjeseca do progresije bolesti ili najviše dvije godine.
Unaprijed utvrđena primarna analiza sprovedena je nakon medijane
opservacije od 25 mjeseci od randomizacije terapija održavanja
rituksimabom u pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom
dovela je do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u
postizanju primarnog parametra praćenja studije, preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) procijenjeno od strane istraživača u poređenju
sa grupom na opservaciji (Tabela 9).
U primarnoj analizi uočena je značajna korist od terapije održavanja
rituksimabom u postizanju sekundarnih parametara praćenja studije:
preživljavanje bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja
limfoma (eng. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vremena do
sljedeće hemioterapije (eng. time to next chemotherapy - TNCT) i stopa
ukupnog odgovora (ORR) (Tabela 9).
Podaci prikupljeni tokom produženog praćenja pacijenata u ispitivanju
(medijana praćenja 9 godina) potvrdili su dugoročnu korist terapije
održavanja rituksimabom s obzirom na PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9).
Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom
u poređenju sa opservacionim pristupom u primarnoj analizi prema planu
ispitivanja i nakon medijana od 9 godina praćenja (završna analiza)
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | ----------------------------------------------------------------- ----- | Završna analiza |
| | Primarna analiza (medijana praćenja: 25 mjeseci) | (medijana praćenja: 9,0 godina) |
| | | |
| | ----------------------------------------------------------------- ----- | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | ------------------------------------- --------------------------------- | +:-----------------------------------:+:------------------------------:+ |
| | Opservaciona grupa N = 513 Rituksimab N = 505 | | Opservaciona grupa | Rituksimab N = 505 | |
| | | | | | |
| | ------------------------------------- --------------------------------- | | N = 513 | | |
| | | +-------------------------------------+--------------------------------+ |
+===========================================================================+:=========================================================================:+:========================================================================:+
| +:----------------------------------------------------------------------+ | ND ND | 4,06 godina 10,49 godina |
| | Primarna efikasnost | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | Preživljavanje bez progresije bolesti (medijana) | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,50 (0,39; 0,64) | 0,61 (0,52; 0,73) |
| | log-rang p-vrijednost | | | |
| | | | 50% | 39% |
| | odnos rizika (95 % CI) | | | |
| | | | | |
| | smanjenje rizika | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| +:----------------------------------------------------------------------+ | ND ND | ND ND |
| | Sekundarna efikasnost | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,7246 | 0,7948 |
| | Ukupno preživljavanje (medijana) | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,89 (0,45; 1,74) | 1,04 (0,77; 1,40) |
| | log-rang p-vrijednost | | | |
| | | | 11% | -6% |
| | odnos rizika (95 % CI) | | | |
| | | | | |
| | smanjenje rizika | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez pojave događaja (medijana) | 38 mjeseci ND | 4,04 godine 9,25 godina |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,54 (0,43; 0,69) | 0,64 (0,54; 0,76) |
| | | |
| smanjenje rizika | 46% | 36% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TNLT (medijana) | ND ND | 6,11 godina ND |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | 0,0003 | < 0,0001 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,61 (0,46; 0,80) | 0,66 (0,55; 0,78) |
| | | |
| smanjenje rizika | 39% | 34% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TNCT (medijana) | ND ND | 9,32 godine ND |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | 0,0011 | 0,0004 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,60 (0,44; 0,82) | 0,71 (0,59; 0,86) |
| | | |
| smanjenje rizika | 40% | 39% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% 74% | 61% 79% |
| | | |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odds ratio (95 % CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Stopa potpunog odgovora (CR/CRu)* | 48% 67% | 53% 67% |
| | | |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odds ratio (95 % CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
*Na kraju održavanja/opservacije; rezultati završne analize zasnovani su
na medijani praćenja od 73 mjeseca.
ND: nije postignuto u trenutku prekida kliničkog posmatranja; TNCT:
vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja
limfoma.
Terapija održavanja rituksimabom donijela je jednaku korist svim
prethodno definisanim podgrupama koje su testirane: obzirom na pol
(muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI indeks (≤1,2
ili ≥3), indukcionu terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od
kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, Cru ili PR).
Eksploratorne analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje
izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), ipak,
veličine uzoraka su bile male.
Relapsni/refraktorni folikularni limfom
U prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze
III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktortnim folikularnim limfomom
randomizovano je u prvom koraku u grupu koja je primala indukcionu
terapiju bilo CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin,
prednizolon; n=231) ili rituksimab u kombinaciji sa CHOP- om (R-CHOP,
n=234). Ove dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa
bolesti i karakteristika prije uvođenja terapije. Ukupno je 334
pacijenata kod kojih je došlo do kompletne ili djelimične remisije po
indukcionoj terapiji u drugom koraku randomizovano u grupu koja je
primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili u opservacionu
grupu (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od
pojedinačne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela
svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili najduže dvije godine.
Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su
randomizovani u oba dijela ove studije. Nakon medijane vremena
opservacije od 31 mjeseca za pacijente koji su randomizovani u fazi
indukcije, terapija R-CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa
relapsnim/refraktornim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (vidjeti
Tabelu 10):
Tabela 10 Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u
poređenju sa R-CHOP (medijana vremena opservacije je 31 mjesec)
+---------------+------------+------------+--------------+------------+
| | CHOP | R-CHOP | p-vrijednost | Smanjenje |
| | | | | rizika¹⁾ |
+:==============+:==========:+:==========:+:============:+:==========:+
| Primarna | 74% | 87% | 0,0003 | NP |
| efikasnost | | | | |
| | 16% | 29% | 0,0005 | NP |
| ORR²⁾ | | | | |
| | 58% | 58% | 0,9449 | NP |
| CR²⁾ | | | | |
| | | | | |
| PR²⁾ | | | | |
+---------------+------------+------------+--------------+------------+
¹⁾ Procjene su izračunavane na osnovu indeksa rizika
²⁾ Posljednji odgovor na tumor koji je procjenjivao ispitivač.
„Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je test trenda za CR u
poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p < 0,0001).
Skraćenice: NP: nema podataka, ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje,
CR: potpun odgovor, PR: djelimičan odgovor
Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana
vremena opservacije iznosila je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu.
Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i
statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra
praćenja studije, PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja
do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa opservacionom
grupom (p < 0,001, log-rank test). Medijana PFS-a iznosila je 42,2
mjeseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lijekom
rituksimab, u poređenju sa 14,3 mjeseci u opservacionoj grupi. Coxova
regresione analize pokazala je da je rizik od progresije bolesti ili
smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja rituksimabom u poređenju sa
opservacionim pristupom (95%; CI 45%-72%). Stope preživljavanja bez
progresije bolesti, procijenjene po Kaplan-Majeru nakon 12 mjeseci,
iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja
rituksimabom, u poređenju sa 57% u opservacionoj grupi. Analiza ukupnog
preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja
rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (p = 0,0039,
log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od
smrti za 56% (95% CI 22% - 75%).
Tabela 11: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u
odnosu na opservacionu grupu (medijana vremena posmatranja je 28
mjeseci)
+----------------+--------------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Procjena medijane vremena do pojave događaja po | Smanjenje |
| efikasnosti | | |
| | Kaplan - Majeru (u mjesecima) | rizika |
| +----------------+----------------+----------------+ |
| | Opservaciona | Rituksimab | Log-rank | |
| | grupa | | | |
| | | (N = 167) | p-vrijednost | |
| | (N = 167) | | | |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:===========:+
| Preživljavanje | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| bez progresije | | | | |
| bolesti (PFS) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Ukupno | ND | ND | 0,0039 | 56% |
| preživljavanje | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Vrijeme do | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| nove terapije | | | | |
| limfoma | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| | | | | |
| Preživljavanje | | | | |
| bez | | | | |
| bolesti^(a) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Analiza | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% |
| podgrupa PFS | | | | |
| | 22,1 | 51,9 | 0.0071 | 46% |
| CHOP | | | | |
| | 14,3 | 52,8 | 0.0008 | 64% |
| R-CHOP | | | | |
| | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% |
| CR | | | | |
| | ND | ND | 0,0348 | 55% |
| PR | | | | |
| | ND | ND | 0,0482 | 56% |
| OS | | | | |
| | | | | |
| CHOP | | | | |
| | | | | |
| R-CHOP | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
ND – nije dostignuto; a: primjenjuje se samo na pacijente koji dostignu
CR
Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim
analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP)
ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 11).
Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava medijanu PFS-a kod
pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS-a 37,5
mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod onih koji
reaguju na indukciju R-CHOP-om (medijana PFS-a 51,9 mjeseci u odnosu na
22,1 mjeseci, p = 0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija
održavanja rituksimabom je donosila značajnu korist u smislu ukupnog
preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji
reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog zapažanja potrebno duže
vrijeme praćenja.
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih
U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih
starijih pacijenata (starosti 60 do 80 godina) oboljelih od difuznog
limfoma krupnih B-ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju
(ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m² prvog do petog
dana) svake tri nedjelje tokom trajanja
8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m² u kombinaciji sa CHOP
(R-CHOP)hemioterapijom. Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog
terapijskog ciklusa.
Završna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente
(197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali medijanu praćenja od približno 31
mjesec. Dvije terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu
početnih karakteristika i stanju bolesti. Završna analiza je potvrdila
da je terapija R-CHOP-om povezana sa klinički relevantnim i statistički
značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja
(primarni parametar efikasnosti; ovdje se pod događajima podrazumijevaju
smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv
limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan-Majerovoj analizi medijana
preživljavanja bez događaja iznosila je 35 mjeseci u grupi R-CHOP u
poređenju sa 13 mjeseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika
od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjena ukupnog preživljavanja iznosila je
68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza
trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena nakon medijane praćenja od 60
mjeseci, potvrdila je korist od liječenja RCHOP-om u odnosu na liječenje
CHOP-om (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez
progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je
pozitivan efekat liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om.
Stopa ukupnog odgovora nakon 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP
i 62,4% u grupi CHOP (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen
je za 46%, a rizik od recidiva za 51%. U svim podgrupama pacijenata (s
obzirom na pol, godine starosti, međunarodni prognostički indeks podešen
za godine starosti (engl. International Prognostic Index - IPI),
stadijum An Arbor, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group),
koncentraciju β2 -mikroglobulina, koncentraciju LDH, koncentraciju
albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalne lokacije,
zahvaćenost kostne srži) koeficijenti rizika za preživljavanje bez
događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP)
bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. Liječenje R-CHOP-om dovelo je do
poboljšanja ishoda i za pacijente visokog i niskog rizika prema dobro
prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu (The International
Prognostic Index – IPI).
Klinički laboratorijski nalazi
Kod 67 pacijenata ispitivanih na prisustvo humanog antimišjeg antitijela
(HAMA) nije prijavljena ni jedna reakcija. Od 356 pacijenata ispitanih
na antitijela na lijek, pozitivno je bilo njih 1,1% (4 pacijenta).
Hronična limfocitna leukemija
U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih
pacijenata i 552 pacijenta sa relapsirajućim/refraktarnom HLL
randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25
mg/m², ciklofosfamid 250 mg/m², prva tri dana) svake 4 nedjelje tokom 6
ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC hemioterapijom (R-FC).
Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m² u prvom ciklusu jedan dan
prije hemioterapije i u dozi od 500 mg/m² prvog dana svakog sljedećeg
ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije relapsirajućeg/refraktarnoj
HLL ako su ranije liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nijesu
odgovorili (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije
tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida.
Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) u ispitivanju prve linije
liječenja (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) u
ispitivanju relapsirajuće/refraktarne HLL (Tabela 13) analizirano je pri
procjeni efikasnosti terapije.
U studiji prve linije terapije, nakon medijane posmatranja od 48,1
mjeseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55
mjeseci u R-FC grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0.0001, log rank
test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist R-FC
terapije u odnosu na primjenu samo FC hemoterapije (p = 0,0319, log rank
test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFS konzistentno je primijećena u
većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu početnog
rizika bolesti (tj. Binet stadijumi A-C) (Tabela 12b).
Tabela 12a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije
Pregled rezultata efikasnosti primjene rituksimaba u kombinaciji sa FC u
odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja 48,1 mjeseci)
+--------------------------------+--------------------------------------+-----------+
| Parametar efikasnosti | Procjena medijane | Smanjenje |
| | | |
| | vremena do pojave događaja po | rizika |
| | Kaplan-Majeru (mjeseci) | |
| +------------+------------+------------+ |
| | FC | R-FC | Log-Rank | |
| | | | | |
| | (N = 409) | (N=408) | p | |
| | | | vrijednost | |
+:===============================+:==========:+:==========:+:==========:+:=========:+
| Preživljavanje bez progresije | 32,8 | 55,3 | < 0,0001 | 45% |
| bolesti (PFS) | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | ND | ND | 0,0319 | 27% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Preživljavanje bez događaja | 31,3 | 51,8 | < 0,0001 | 44% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Stopa odgovora na terapiju | 72,6% | 85,8% | < 0,0001 | n.p. |
| (CR, nPR, ili PR) | | | | |
| | 16,9% | 36,0% | < 0,0001 | n.p. |
| CR stopa | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Trajanje odgovora* | 36,2 | 57,3 | < 0,0001 | 44% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Preživljavanje bez bolesti | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| (PFS)** | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Vrijeme do nove terapije | 47,2 | 69,7 | < 0,0001 | 42% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom Hi -kvadrat
testa. ND: nije dostignuto n.p. nije primjenljivo
*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR
**: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR
Tabela 12b Prva linija liječenja hronične limfocitne leukemije
Indeksi rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema
Binetovim stadijumima (ITT populacija) – medijana vremena praćenja je
48,1 mjesec
+-------------------+-------------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje | Broj pacijenata | Indeks | p-vrijednost |
| bez progresije | | rizika (95% | |
| bolesti (PFS) | | CI) | (Wald test, |
| | | | neprilagođen) |
| +---------+---------+ | |
| | FC | R-FC | | |
+:==================+:=======:+:=======:+:===========:+:================:+
| Binet stadijum A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; | 0,0442 |
| | | | 0,98) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
| Binet stadijum B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; | < 0,0001 |
| | | | 0,66) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
| Binet stadijum C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; | 0,0224 |
| | | | 0,95) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
CI: Interval pouzdanosti
U studiji sa relapsirajućom/refraktarnom HLL medijana preživljavanja bez
progresije bolesti (primarni parametar praćenja) bila je 30,6 mjeseci u
R-FC grupi i 20,6 mjeseci u FC grupi (p = 0,0002, log-rank test). Korist
u smislu PFS-a zabilježena je kod skoro svih podgrupa pacijenata
analiziranih prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne
značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u grupi R-FC u poređenju sa
FC grupom.
Tabela 13 Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne
leukemije – pregled rezultata efikasnosti rituksimaba + FC u poređenju
sa samo FC (medijana vremena praćenja 25,3 mjeseca)
+--------------------------------+--------------------------------------+-----------+
| Parametar efikasnosti | Procjena medijane | Smanjenje |
| | | |
| | vremena do događaja po Kaplan-Majeru | rizika |
| | (mjeseci) | |
| +-----------+-----------+--------------+ |
| | FC | R-FC | log-rank | |
| | | | | |
| | (N = 276) | (N=276) | p-vrijednost | |
+:===============================+:=========:+:=========:+:============:+:=========:+
| Preživljavanje bez progresije | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| bolesti (PFS) | | | | |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | 51,9 | ND | 0,2874 | 17% |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Preživljavanje bez događaja | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Stopa odgovora (CR, nPR, ili | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.p. |
| PR) | | | | |
| | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.p. |
| CR stope | | | | |
| | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Trajanje odgovora* | | | | |
| | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Preživljavanje bez bolesti | | | | |
| (PFS)** | 34,2 | ND | 0,0024 | 35% |
| | | | | |
| Vrijeme do novog liječenja | | | | |
| HLL-a | | | | |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.
*: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; ND: nije
dostignuto; n.p. nije primjenjivo
**: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR;
Rezultati iz drugih studija primjene rituksimaba u kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i
kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata
sa relapsirajućim/refraktornom HLL-om takođe su pokazali visoke stope
ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, mada sa nešto
višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ove studije idu u prilog
primjeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.
Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih rituksimabom
pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i idu u prilog
ponovnom liječenju rituksimabom.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin,
ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin,
etopozid i trojna intratekalna terapija
[metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primijenjene samostalno ili u
kombinaciji sa rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om. Uznapredovala bolest definiše se kao
bolest stadijuma III praćena povećanim vrijednostima LDH (LDH > 2 puta
iznad gornje granice normale za odrasle osobe prema kriterijumima
ustanove), bilo koja bolest stadijuma IV ili B-AL. Pacijenti su bili
randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest i.v. infuzija
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine u kombinaciji sa
hemioterapijom LMB (po dvije tokom svakoga od dva ciklusa indukcione
terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije
protokolom LMB). Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328
randomizovanih pacijenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3
godine primao rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom LMB.
Obje liječene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB
u kombinaciji sa rituksimabom) – bile su dobro ujednačene s obzirom na
početne karakteristike. Medijana uzrasta pacijenata iznosila je 7 godina
u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB.
Približno polovina pacijenata pripadala je grupi B (50,6% onih iz grupe
koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB),
39,6% pacijenata iz obje grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji
su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3.
Prema Marfijevoj klasifikaciji za određivanje stadijuma bolesti, većina
pacijenata imala je ili BL stadijuma III (45,7% u grupi koja je primala
LMB i 43,4% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije
zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi
koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje
grupe) bolest je zahvatala kostnu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u
grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB)
nije zahvatala CNS. Primarni parametar praćenja za efikasnost bio je
EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga
maligna bolest, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili izostanak odgovora
utvrđen pronalaženjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog ciklusa
protokola CYVE, u zavisnosti od toga šta je prvo nastupilo. Sekundarni
parametru praćenja za efikasnost bili su OS i potpuna remisija.
U trenutku sprovođenja unaprijed određene interim analize nakon medijane
praćenja od približno godinu dana zapaženo je klinički značajno
poboljšanje EFS-a kao primarnog parametra praćenja, čija je procijenjena
1-godišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% - 97,2%) u grupi koja je
primala R-LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% - 87,8%) u onoj koja je
primala LMB, uz prilagođeni Coxov odnos rizika od 0,33 (95% CI: 0,14 -
0,79). Nakon preporuke nezavisnog komiteta za monitoring podataka
(Independent Data-Monitoring Committee, IDMC) zasnovane na tom
rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali
LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali rituksimab.
Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328
randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine.
Rezultati su opisani u Tabeli 14.
Tabela 14 Pregled rezultata primarne efikasnosti (populacija sa namjerom
liječenja, [eng. Intent to treat, ITT])
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Analizirani | LMB (N = 164) | R-LMB (N=164) |
| | | |
| parametar | | |
+:=====================:+:======================:+:======================:+
| EFS | 28 događaja | 10 događaja |
| +------------------------+------------------------+
| | Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: |
| | 0,0006 |
| +-------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,32 (90% |
| | CI: 0,17; 0,58) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 3-godišnje stope | 82,3% | 93,9% |
| | | |
| EFS-a | (95% CI: 75,7%; 87,5%) | (95% CI: 89,1%; 96,7%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| OS | 20 smrtnih slučajeva | 8 smrtnih slučajeva |
| +------------------------+------------------------+
| | Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: |
| | 0.0061 |
| +-------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,36 (95% |
| | CI: 0,16; 0,81) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 3-godišnje stope | 87,3% | 95,1% |
| | | |
| OS-a | (95% CI: 81,2%; 91,6%) | (95% CI: 90,5%; 97,5%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa potpune | 93,6% (95% CI: 88,2%; | 94,0% (95% CI: 88,8%; |
| | 97,0%) | 97,2%) |
| remisije | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je korisno dejstvo na
EFS kod dodavanja rituksimaba hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na
primjenu samo hemioterapije LMB, uz odnos rizika (HR) za EFS od 0,32
(90% CI: 0,17 - 0,58), utvrđen Coxovom regresionom analizom prilagođenom
za nacionalnu pripadnost, histološke karakteristike i liječenu grupu.
Iako između dvije liječene grupe nijesu zapažene velike razlike u broju
pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, korisno dejstvo dodavanja
rituksimaba hemioterapiji LMB primijećen je i za sekundarni parametar
praaćenja – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 - 0,81)
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa folikularnim limfomom i HLL-om i u pedijatrijskoj populaciji djece
mlađe od 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim
limfomom. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Kliničko iskustvo kod reumatoidnog artritisa
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba za ublažavanje simptoma i znakova
reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na
liječenje TNF-inhibitorima dokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj,
kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj kliničkoj studiji
(Studija 1).
Studija 1 je procjenjivala 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni
odgovor ili nijesu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF.
Uslove za uključivanje u studiju su ispunjavali pacijenti koji su imali
aktivan reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima
Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of
Rheumatology -ACR). Rituksimab je primjenjivan u obliku dvije zasebne
i.v. infuzije u razmaku od 15 dana. Pacijenti su i.v infuzijom primili 2
x 1000 mg rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa metotreksatom (MTX).
Svi pacijenti su istovremeno peroralno primali prednizon u dozi od 60 mg
od 2. do 7. dana i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve
infuzije. Primarni parametar praćenja studije bio je utvrđivanje udijela
pacijenata kod kojih je postignut ACR20 odgovor do 24. nedjelje.
Pacijenti su praćeni duže od 24 nedjelje zbog utvrđivanja dugoročnih
parametara praćenja studije, uključujući i radiološku procjenu u 56. i
104. nedjelji. Tokom ovog perioda 81% pacijenata koji su u početku bili
u grupi koja je primala placebo, dobili su rituksimab između 24. i 56.
nedjelje, prema protokolu za otvoreno produženje studije.
Studije sa rituksimabom kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenti
koji nijesu liječeni metotreksatom i pacijenti sa neadekvatnim odgovorom
na metotreksat, koji još nijesu primili TNF-alfa inhibitore) su dostigle
svoje primarne parametre praćenja. Rituksimab nije indikovan za
liječenje ovih pacijenata jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti
dugotrajnog liječenja rituksimabom, posebno u pogledu rizika od razvoja
maligniteta i PML-a.
Ishodi u pogledu aktivnosti bolesti
Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat
pacijenata koji su postigli najmanje 20%-no poboljšanje ACR rezultata u
poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 15). U svim
razvojnim studijama korist od liječenja za pacijente bila je slična,
nezavisno od godina starosti, pola, površine tijela, rase, broja
prethodnih terapija ili stanja bolesti.
Klinički i statistički značajno poboljšanje zabilježeno je i po svim
pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolno osjetljivih i
otečenih zglobova, opšta procjena stanja od strane ljekara i samog
pacijenta, rezultati indeksa nesposobnosti (Upitnik za procjenu
zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire – HAQ), procjena bola i
vrijednosti C-reaktivnog proteina (mg/dl).
Tabela 15 Ishodi kliničkih odgovora za primarni parametar praćenja
Studije 1 (ITT populacija)
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ishod† | Placebo + MTX | Rituksimab + |
| | | | MTX |
| | | | |
| | | | (2 x 1000 mg) |
+:==============+:===============:+:===============:+:===============:+
| Studija 1 | | N = 201 | N = 298 |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | ACR20 | 36 (18%) | 153 (51%)*** |
| | | | |
| | ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)*** |
| | | | |
| | ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)*** |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | EULAR odgovor | 44 (22%) | 193 (65%)*** |
| | (dobar/umjeren) | | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Srednja | -0,34 | -1,83*** |
| | vrijednost | | |
| | promjene | | |
| | rezultata | | |
| | aktivnosti | | |
| | bolesti (DAS) | | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo+ MTX : *** p ≤ 0,0001
Pacijenti koji su liječeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom
imali su značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (DAS28, od engl.
Disease Activity Score) od pacijenata koji su liječeni samo
metotreksatom (Tabela 15). Slično, dobar do umjeren odgovor EULAR (engl.
European League Against Rheumatism) postiglo je značajno više bolesnika
liječenih rituksimabom nego onih koji su dobijali samo metotreksat
(Tabela 15).
Radiološki odgovor
Strukturno oštećenje zglobova je procjenjivano radiološki i izražavano
kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp-ovom skoru (engl. Modified
Total Sharp Score - mTSS) i njegovim komponentama, stepenu erozije i
stepenu suženja zglobnog prostora.
U Studiji 1, u koju su bili uključeni pacijenti sa neadekvatnim
odgovorom ili netolerancijom na terapiju sa jednim ili više inhibitora
TNF, pacijenti koji su primali lijek rituksimab u kombinaciji sa
metotreksatom imali su značajno manju radiološku progresiju bolesti u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat nakon 56
nedjelja. Od pacijenata koji su prvo dobijali samo metotreksat, njih 81%
je dobilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju u periodu od 16. do
24. nedjelje, ili u produžetku studije, prije 56. nedjelje. Takođe,
tokom tih 56 nedjelja erozija nije napredovala kod većine pacijenata
koji su od početka dobijali kombinovanu terapiju rituksimab/metotreksat
(Tabela 16).
Tabela 16 Radiološki ishodi nakon 1 godine (prilagođena ITT populacija)
+--------------------------------+------------------+------------------+
| | Placebo + | Rituksimab + |
| | metotreksat | metotreksat |
| | | |
| | | 2 x 1000 mg |
+:===============================+:================:+:================:+
| Studija 1 | (n = 184) | (n = 273) |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost promjene od | | |
| početnih vrijednosti: | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Modifikovan ukupan rezultata | 2,30 | 1,01* |
| na Sharp –ovoj ljestvici | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Stepen erozije | 1,32 | 0,60* |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Stepen suženja prostora zgloba | 0,98 | 0,41** |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata bez | 46% | 53%, NZ |
| radiografskih promjena | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata bez erozivnih | 52% | 60%, NZ |
| promjena | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
150 pacijenata koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala
placebo + metotreksat u Studiji 1, primilo je bar jedan ciklus
rituksimab + metotreksat tokom jedne godine. * p < 0,05, **p < 0,001.
Skraćenice: NZ, nije značajno
Posmatralo se i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova.
Radiološka analiza nakon 2 godine u Studiji 1 pokazala je značajno
smanjenje progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji
su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i značajno veći udio
pacijenata bez progresije oštećenja zglobova tokom perioda od dvije
godine.
Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života
Značajno smanjenje indeksa nesposobnosti (eng. Health Assessment
Questionnaire – Disability Index -HAQ-DI) i umora (engl. Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue - FACIT-Fatigue)
zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom u poređenju
sa onima koji su dobijali samo metotreksat. Udio pacijenata liječenih
rituksimabom koji su pokazali minimalnu klinički značajnu razliku (engl.
Minimal Clinically Important Difference - MCID) kod HAQ-DI skora (koja
je definisana kao individualno smanjanje ukupnog skora za > 0,22) je
takođe bio značajno viši nego kod pacijenata koji su primali samo
metotreksat (Tabela 17).
Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za
zdravlje, sa značajnim poboljšanjem rezultata fizičkog (engl. Physical
Health Score - PHS) i mentalnog zdravlja (engl. Mental Health Score -
MHS) u SF-36. Dalje, značajno je veći udio pacijenata postigao MCID za
ove rezultate (Tabela 17).
Tabela 17 Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života u 24.
nedjelji u Studiji 1
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Ishod† | Placebo + | Rituksimab + |
| | metotreksat | metotreksat |
| | | |
| | | (2 x 1000 mg) |
+:=============================+:================:+:=================:+
| Srednja vrijednost promjene | n = 201 | n = 298 |
| HAQ-DI | | |
| | 0,1 | -0,4^(***) |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa HAQ-DI MCID | 20% | 51% |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promjene | -0,5% | -9,1^(***) |
| FACIT-T | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promene | n = 197 | n = 294 |
| SF-36 PHS | | |
| | 0,9 | 5,8^(***) |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa SF-36 PHS | 13% | 48%^(***) |
| MCID | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promjene | 1,3 | 4,7^(**) |
| SF-36 MHS | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa SF-36 MHS | 20% | 38%^(*) |
| MCID | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
†Ishod u 24. nedjelji
Značajna razlika u odnosu na placebo u vrijeme primarnog presjeka: ^(*)p
< 0,05, ^(**)p < 0,001, ^(***)p < 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na antitijela (RF i/ili
anti-CCP)
Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitijela na
ciklične citrulisane peptide (anti-CCP) koji su liječeni kombinacijom
rituksimaba i metotreksata su pokazali bolji odgovor u poređenju sa
pacijentima koji su bili negativni na oba antitijela.
Efikasnost liječenja rituksimabom je bila analizirana u odnosu na status
autoantitijela prije započinjanja liječenja. U 24. nedjelji, pacijenti
koji su prije započinjanja terapije bili seropozitivni na RF i/ili
anti-CCP imali su značajno veću vjerovatnoću postizanja ACR20 i ACR50
odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p = 0,0312 i p =
0,0096) (Tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedjelji, gdje je
seropozitivnost na autoantitijela takođe značajno povećavala šansu za
postizanje ACR70 odgovora. U 48. nedjelji seropozitivni pacijenti su
imali 2-3 puta veću šansu za postizanje ACR odgovora u odnosu na
seronegativne pacijente. Seropozitivni pacijenti su imali i značajno
veće smanjenje indeksa DAS28-ESR u poređenju sa seronegativnim
pacijentima (Slika 1).
Tabela 18 Pregled efikasnosti u odnosu na status autoantitijela prije
započinjanja terapije
+----------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | 24. nedjelja | 48. nedjelja |
+:===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Seropozitivni | Seronegativni | Seropozitivni | Seronegativni |
| | (n=514) | (n=106) | (n=506) | (n=101) |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR20 (%) | 62,3^(*) | 50,0 | 71,1^(*) | 51,5 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR50 (%) | 32,7^(*) | 19,8 | 44,9^(**) | 22,8 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9^(*) | 6,9 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| EULAR odgovor | 74,8^(*) | 62,9 | 84,3^(*) | 72,3 |
| (%) | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | -1,97^(**) | -1,50 | -2,48^(***) | -1,72 |
| vrijednost | | | | |
| promjene | | | | |
| DAS28-ESR | | | | |
| indeksa | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Stepeni značajnosti su definisani kao: ^(*)p < 0,05, ^(**)p < 0,001,
^(***)p < 0,0001.
Slika 1: Promjena DAS28-ESR skora u odnosu na početne vrijednosti i u
odnosu na početni status autoantitijela
[]
Dugoročna efikasnost primjenom ponovljenih ciklusa liječenja
Liječenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom u više ciklusa
imalo je za rezultat održivo poboljšanje u kliničkim znacima i
simptomima reumatoidnog artritisa, prikazano ACR, DAS28-ESR i EULAR
odgovorima koje je bilo evidentno u svim proučavanim populacijama
pacijenata (Slika 2.). Takođe je zapaženo i održivo poboljšanje fizičke
funkcije, na šta upućuje HAQ-DI index i udio pacijenata koji su postigli
MCID za HAQ-DI.
Slika 2 ACR odgovori u 4 ciklusa liječenja mjereni 24 nedjelje nakon
svakog ciklusa (kod pacijenta, pri posjeti) kod pacijenata sa
neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore (n=146)
[Slika 2.jpg]
Klinički laboratorijski nalazi
Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom na
testovima je bilo pozitivno na antitijela na lijek u kliničkim studijama
nakon terapije rituksimabom. Pojava antitijela na lijek nije bila
povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na
naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo antitijela na lijek
može da bude povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili
alergijskih reakcija nakon druge infuzije u narednim terapijskim
ciklusima.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
autoimunim artritisom (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Kliničko iskustvo u liječenju granulomatoze sa poliangitisom (GPA) i
mikroskopskog poliangitisa (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih
U GPA/MPA Studiji 1 ukupno je 197 pacijenata starosti 15 godina i
starijih sa teškom, GPA (75%) i MPA (24%), bilo je uključeno i liječeno
u aktivnoj kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
multicentričnoj studiji neinferiornosti.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni
ciklofosfamid svakoga dana (2 mg/kg/dan) tokom 3-6 mjeseci ili
rituksimab (375 mg/m²) jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Svi pacijenti
u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja
tokom perioda praćenja. Pacijenti u obje grupe su tokom 1 do 3 dana
primali pulsnu intravensku (IV) terapiju metil prednizolonom u dozi od
1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), nakon
čega su primali oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan).
Smanjenje doze prednizona trebalo je da se završi 6 mjeseci nakon
otpočinjanja primjene ispitivanog lijeka.
Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 mjeseci, koja
je definisana kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis Activity Score
za Wegenerovu granulomatozu) i bez terapije glukokortikoidima. Prethodno
definisana granica ne-inferiornosti za razliku između terapija bila je
20%. Studija je pokazala ne-inferiornost rituksimaba u odnosu na
ciklofosfamid za postizanje potpune remisije nakon 6 mjeseci (Tabela
19).
Efikasnost je uočena i kod pacijenata koji su novodijagnostikovani i kod
pacijenata sa relapsom bolesti (Tabela 20).
Tabela 19 Procenat odraslih pacijenata koji su postigli potpunu remisiju
nakon 6 mjeseci (populacija sa namjerom liječenja [ITT] *)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika u terapiji |
| | | | Rituksimab |
| | (n = 99) | (n = 98) | –Ciklofosfamid) |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Stopa | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
| | | | |
| | | | 95,1%^(b) CI |
| | | | (-3,2%, 24,3%)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - CI = interval povjerenja |
| |
| - *Pretpostavka najgoreg slučaja |
| |
| ^(a) ne-inferiornost je dokazana jer je donja granica (− 3,2%) veća od |
| prethodne definisane granice ne-inferiornosti (− 20%) |
| |
| ^(b) Interval povjerenja od 95,1% odražava dodatni alfa od 0,001 koji uzima u |
| obzir privremenu analizu efikasnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 20 Potpuna remisija nakon 6 mjeseci prema statusu bolesti
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika (CI95%) |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Svi pacijenti | n=99 | n=98 | |
| | | | |
| Novodijagnostikovani | n=48 | n=48 | |
| | | | |
| Relaps | n=51 | n=50 | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuna remisija |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | 63,6% | 53,1% | 10,6% (-3,2; 24,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novodijagnostikovani | 60,4% | 64,6% | -4,2% (-23,6; |
| | | | 15,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relaps | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8; 43,6) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Za pacijente za koje nedostaju podaci primjenjuje se pretpostavka
najgoreg slučaja
Potpuna remisija nakon 12 i 18 mjeseci
U grupi pacijenata liječenih rituksimabom 48% pacijenata je postiglo
potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 39% pacijenata postiglo je potpunu
remisiju nakon 18 mjeseci. Od pacijenata liječenih ciklofosfamidom
(nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom) njih je 39%
postiglo potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 33% pacijenata postiglo je
potpuno remisiju nakon 18 mjeseci. Od 12. do 18. mjeseca zabilježeno je
je 8 relapsa u grupi pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa 4
relapsa u grupi pacijenata liječenih ciklofosfamidom.
Laboratorijski nalazi
Ukupno je 23/99 (23%) pacijenata liječenih rituksimabom u studiji
indukcije remisije do 18. mjeseca bilo je pozitivno na antitijela na
lijek. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bio
pozitivan na antitijela na lijek pri randomizaciji.
Prisustvo antitijela na lijek nije imala primjetan trend ili negativan
uticaj na bezbjednost i efikasnost u ispitivanju primjene lijeka za
indukciju remisije.
Terapija održavanja kod odraslih
Ukupno 117 pacijenata (88 pacijenata sa GPA-om, 24 s MPA-om i 5 sa ANCA
vaskulitisom ograničenim na bubrege) kod kojih je bolest bila u remisiji
bilo je randomizovano za primanje azatioprina (59 pacijenata) ili
rituksimaba (58 pacijenata) u prospektivnom, multicentričnom,
kontrolisanom, otvorenom ispitivanju. Uključeni pacijenti bili su
uzrasta od 21 do 75 godina i imali su novodijagnostikovanu ili
relapsirajuću bolest koja je bila u potpunoj remisiji nakon liječenja
glukokortikoidima u kombinaciji sa pulsnom terapijom ciklofosfamidom.
Većina pacijenata je bila ANCA-pozitivna pri dijagnozi ili tokom bolesti
i imala je histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih
sudova i klinički fenotip GPA ili MPA, ANCA vaskulitis ograničen na
bubrege ili oboje.
Terapija za indukciju remisije uključivala je i.v. prednizon, koji se
primjenjivao prema odluci ispitivača i kojem je kod nekih pacijenata
prethodila pulsna terapija metilprednizolonom, kao i pulsnu terapiju
ciklofosfamidom do postizanja remisije nakon 4 – 6 mjeseci. Nakon
postizanja remisije, a najviše mjesec dana od primjene posljednje pulsne
doze ciklofosfamida, pacijenti su bili randomizovani za primanje
rituksimaba (dvije i.v. infuzije od 500 mg u razmaku od dvije nedjelje
[1. dana i 15. dana], a zatim 500 mg i.v. svakih 6 mjeseci tokom
18 mjeseci) ili azatioprina (primijenjenog peroralno u dozi od 2 mg/kg
na dan tokom 12 mjeseci, zatim u dozi od 1,5 mg/kg na dan tokom
6 mjeseci i na kraju u dozi od 1 mg/kg na dan tokom 4 mjeseca [prekid
liječenja nakon ta 22 mjeseca]). Doza prednizona postupno se smanjivala,
a potom održavala na niskom nivou (približno 5 mg na dan) tokom najmanje
18 mjeseci nakon randomizacije. Odluke o postupnom smanjenju doze
prednizona i prekidu njegove primjene nakon 18 mjeseci donosio je
ispitivač.
Svi su pacijenti bili praćeni do 28. mjeseca (10 mjeseci nakon
posljednje infuzije rituksimaba odnosno 6 mjeseci nakon posljednje doze
azatioprina). Svi pacijenti kod kojih je broj CD4+ T-limfocita bio manji
od 250/mm³ morali su da primaju profilaksu za pneumoniju koju uzrokuje
Pneumocystis jirovecii.
Primarni cilj bio je stopa teškog relapsa u 28. mjesecu.
Rezultati
U 28. mjesecu teški je relaps (definisan kao ponovna pojava kliničkih
i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa [BVAS > 0] koji bi
mogao dovesti do insuficijencije ili oštećenja organa odnosno ugroziti
život) nastupio kod 3 pacijenta (5%) u grupi liječenoj rituksimabom i 17
pacijenata (29%) u grupi liječenoj azatioprinom (p = 0,0007). Blagi
relapsi (koji nijesu bili opasni po život niti su doveli do većeg
oštećenja organa) zabilježeni su kod 7 pacijenata u grupi liječenoj
rituksimabom (12%) i 8 pacijenata u grupi liječenoj azatioprinom (14%).
Krive kumulativne stope incidence pokazuju duže vrijeme do prvog teškog
relapsa kod pacijenata liječenih rituksimabom. Taj trend je zapažen već
u 2. mjesecu i održao se do 28. mjeseca (Slika 3).
Slika 3: Kumulativna incidencija prvog teškog relapsa kroz vrijeme
[]
Procenat pacijenata sa prvim teškim relapsom
Vrijeme preživljavanja (mjeseci)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika sa teškim relapsom |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+
| Azatioprin | 0 | 0 | 3 | 3 | 5 | 5 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 10 | 13 | 15 | 17 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 59 | 56 | 52 | 50 | 47 | 47 | 44 | 44 | 42 | 41 | 40 | 39 | 36 | 34 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 58 | 56 | 56 | 56 | 55 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 52 | 50 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Napomena: ako kod pacijenta nije zabilježen nijedan događaj, bili su
cenzurisani u 28. mjesecu.
Laboratorijski nalazi
Kod ukupno 6/34 (18%) pacijenata liječenih rituksimabom u sklopu
kliničkog ispitivanja terapije održavanja razvila su se antitijela na
lijek. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo primjetnog negativnog
uticaja na bezbjednost i efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije
održavanja.
Pedijatrijska populacija
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Studija WA25615 (PePRS) bila je multicentrična, otvorena, jednostruka,
nekontrolisana studija koja je obuhvatila 25 pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om.
Medijana uzrasta pacijenata koji su učestvovali u studiji iznosila je:
14 godina (raspon: 6 - 17 godina), a većina pacijenata (20/25 [80%]) je
bila ženskog pola. Na početku studije ukupno je 19 pacijenata (76%)
imalo GPA, dok je njih 6 (24%) imalo MPA. Pri uključivanju u studiju 18
pacijenata (72%) imalo je novodijagnostikovanu bolest (13 pacijenata sa
GPA-om i 5 pacijenata sa MPA-om), dok je 7 pacijenata imalo
relapsirajuću bolest (6 pacijenata sa GPA-om i 1 pacijent sa MPA-om).
Dizajn studije se sastojao od početne 6-mjesečne faze indukcije remisije
uz minimalno 18 mjeseci praćenja i ukupno je trajala do 54 mjeseca (4,5
godina). Pacijenti su prije prve intravenske infuzije rituksimaba morali
da prime minimalno 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg na
dan, ali ne više od 1 g na dan). Ako je to bilo klinički indikovano,
mogle su da se intravenski primijene i dodatne (najviše tri) dnevne doze
metilprednizolona. Režim za indukciju remisije sastojao se od četiri
intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine
primijenjene jednom nedjeljno, 1, 8, 15. i 22. dana ispitivanja, u
kombinaciji sa prednizolonom ili prednizonom u peroralnoj dozi od 1
mg/kg na dan (maksimalno 60 mg na dan), koja se do 6. mjeseca postupno
smanjivala do minimalne doze od 0,2 mg/kg na dan (maksimalno 10 mg na
dan). Nakon faze indukcije remisije pacijenti su u 6. mjesecu ili nakon
njega mogli prema odluci ispitivača da prime dodatne infuzije
rituksimaba radi održavanja remisije prema PVAS rezultatu i kontrole
aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti)
ili radi postizanja prve remisije.
Svih 25 pacijenata primilo je sve četiri nedjeljne intravenske infuzije
u sklopu 6-mjesečne faze indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata
dovršilo je najmanje 18 mjeseci praćenja.
Ciljevi ove studije bili su ocjena bezbjednosti, farmakokinetičkih
parametara i efikasnosti rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om i MPA-om (u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani sa
efikasnošću bili su eksplorativni i prvenstveno su se ocjenjivali na
osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata
(eng. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21).
Ukupna doza glukokortikoida (intravenska i peroralna) do 6. mjeseca:
Kod 24 od 25 pacijenata (96%) iz studije WA25615 peroralna doza
glukokortikoida je u 6. mjesecu ili do njega smanjena na 0,2 mg/kg na
dan (ili ≤ 10 mg na dan, šta god je bilo niže) u sklopu postupnog
smanjivanja peroralne doze steroida definisanog planom ispitivanja.
Uočeno je smanjenje medijane ukupne peroralno primijenjene doze
glukokortikoida od 1. nedjelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg
prednizona [interkvartilni raspon: 35 - 60]) do 6. mjeseca (medijana =
7,5 mg [interkvartilni raspon: 4 - 10]), koje se potom održalo do 12.
mjeseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 2 - 10]) i 18. mjeseca
(medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 1 - 5]).
Liječenje tokom perioda praćenja
Tokom cjelokupnog perioda studije pacijenti su primili između 4 i 28
infuzija rituksimaba (tokom perioda do 4,5 godine [53,8 mjeseci]).
Pacijenti su primali do četiri doze rituksimaba od 375 mg/m² približno
svakih 6 mjeseci prema odluci ispitivača. Do fiksnog datuma završetka
praćenja za sve pacijente (eng. common close out) ukupno 17 od 25 (68%)
pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom u 6. mjesecu ili
nakon njega, a 14 od tih 17 pacijenata primilo je dodatnu terapiju
rituksimabom između 6. i 18. mjeseca.
Tabela 21 Studija WA25615 (PePRS) – Remisija prema PVAS rezultatu u 1.,
2., 4., 6., 12. i 18. mjesecu
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| Posjeta u sklopu | Broj pacijenata koji su postigli | 95% CI^(α) |
| studije | odgovor u smislu remisije prema | |
| | PVAS rezultatu^(*) (stopa odgovora | |
| | [%]) | |
| | | |
| | n=25 | |
+:========================+:===================================+:========================+
| 1. mjesec | 0 | 0,0%; 13,7% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 2. mjesec | 1 (4,0%) | 0,1%; 20,4% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 4. mjesec | 5 (20,0%) | 6,8%; 40,7% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 6. mjesec | 13 (52,0%) | 31,3%; 72,2% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 12. mjesec | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 18. mjesec | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| ^(*) PVAS rezultat 0 uz smanjenje doze glukokortikoida na 0,2 mg/kg na dan (ili 10 mg |
| na dan, šta god je niže) u trenutku sprovođenja procjene. |
| |
| ^(α) Rezultati za efikasnost su eksplorativni i za te parametre praćenja nije |
| sprovedeno formalno statističko ispitivanje. Do 6. mjeseca svi su pacijenti primali |
| istu terapiju rituksimabom (4 infuzije u dozi od 375 mg/m²). Tokom perioda praćenja |
| (nakon 6. mjeseca) terapija se primjenjivala prema odluci ispitivača. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Laboratorijski nalazi
Tokom cjelokupnog perioda studije, antitijela na lijek su se razvila kod
ukupno 4/25 pacijenta (16%). Ograničeni podaci pokazuju da nije zapažen
trend povezan sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod pacijenata
pozitivnim na antitijela na lijek.
Prisustvo antitijela na lijek nije imalo primjetan trend ili negativan
uticaj na bezbjednost i efikasnost u kliničkim ispitivanjima kod
pedijatrijskih bolesnika sa GPA-om i MPA-om.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
studija sa rituksimabom u pedijatrijskoj populaciji u uzrastu od < 2
godine za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA (vidjeti dio 4.2. za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kliničko iskustvo u liječenju običnog pemfigusa
PV Studija 1 (ML22196)
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u kombinaciji s kratkoročnom
terapijom niskom dozom glukokortikoida (prednizona) ocjenjivale su se
kod novodijagnostikovanih pacijenata sa umjerenim do teškim pemfigusom
(74 pacijenta s običnim pemfigusom [PV] i 16 pacijenata koji su imali
pemphigus foliaceus [PF]) u randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti su bili starosti od
19 do 79 godina i nijesu prethodno primali terapiju za pemfigus. U
populaciji pacijenata sa PV-om 5 (13%) pacijenata liječenih rituksimabom
i 3 (8%) pacijenta liječena standardnom dozom prednizona imala su
umjereni oblik bolesti, dok su 33 (87%) pacijenta liječena rituksimabom
i 33 (92%) pacijenta liječena standardnom dozom prednizona imala težak
oblik bolesti prema Harmanovim kriterijima za ocjenu težine bolesti.
Pacijenti su bili stratifikovani prema težini bolesti na početku
ispitivanja (umjerena ili teška) i bili su randomizovani u odnosu 1:1 za
primanje rituksimaba i niske doze prednizona ili standardne doze
prednizona. Pacijenti randomizovani u grupu liječenu rituksimabom
primili su početnu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg na
1. dan ispitivanja i prednizon u peroralnoj dozi od 0,5 mg/kg na dan,
koja se postupno smanjivala tokom 3 mjeseca ako su imali umjerenu
bolest, odnosno u peroralnoj dozi od 1 mg/kg na dan, koja se postupno
smanjivala tokom 6 mjeseci ako su imali tešku bolest. Drugu intravensku
infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg primili su 15. dana ispitivanja.
Infuzije rituksimaba u dozi od 500 mg za terapiju održavanja
primijenjene su u 12. i 18. mjesecu. Pacijenti randomizovani u grupu
liječenu standardnom dozom prednizona primali su prednizon u početnoj
peroralnoj dozi od 1 mg/kg na dan, koja se postupno smanjivala tokom
12 mjeseci ako su imali umjerenu bolest, odnosno u početnoj peroralnoj
dozi od 1,5 mg/kg na dan, koja se postupno smanjivala tokom 18 mjeseci
ako su imali tešku bolest. Pacijentima u grupi liječenoj rituksimabom
koji su doživjeli relaps mogla se primijeniti dodatna infuzija
rituksimaba u dozi od 1000 mg i ponovno uvesti prednizon ili povećati
njegova doza. Infuzije za terapiju održavanja i liječenje relapsa
primjenjivale su se najranije 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.
Primarni cilj ispitivanja bila je potpuna remisija (potpuna
epitelizacija i odsustvo novih i/ili ranije postojećih lezija) u
24. mjesecu bez primjene prednizona tokom dva ili više mjeseci (potpuna
remisija bez primjene kortikosteroida tokom ≥ 2 mjeseca).
Rezultati PV Studije 1
U 24. mjesecu ispitivanja kombinacija rituksimaba i niske doze
prednizona ostvarila je statistički značajne rezultate u odnosu na
standardnu dozu prednizona s obzirom na postizanje potpune remisije bez
primjene kortikosteroida tokom ≥ 2 mjeseca kod pacijenata s PV-om
(vidjeti Tabelu 22).
Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 24. mjesecu ostvarili
potpunu remisiju bez primjene kortikosteroida tokom dva ili više mjeseci
(populacija sa namjerom liječenja – PV)
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Rituksimab + | Prednizon | p-vrijednost ^(a) | 95 % CI^(b) |
| | | | | |
| | prednizon | N = 36 | | |
| | | | | |
| | N = 38 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 34 (89,5%) | 10 (27,8%) | < 0,0001 | 61,7% |
| sa odgovorom | | | | |
| | | | | (38,4; 76,5) |
| (stopa odgovora | | | | |
| [%]) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a)p-vrijednost dobijena je Fisherovim egzaktnim testom uz korekciju srednje p-vrijednosti |
| |
| ^(b)Interval pouzdanosti od 95 % je korigovani Newcombeov interval |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Broj pacijenata liječenih rituksimabom i niskom dozom prednizona koji
nijesu primali prednizon ili su primali minimalnu dozu prednizona (10 mg
ili manje na dan) u odnosu na pacijente koji su primali standardnu dozu
prednizona tokom 24-mjesečnog perioda liječenja pokazuje poštedni efekat
rituksimaba na primjenu steroida (Slika 4).
Slika 4: Broj pacijenata koji nijesu primali kortikosteroide ili su
primali minimalnu dozu kortikosteroida (≤ 10 mg na dan) tokom vremena
[]
Post-hoc retrospektivna laboratorijska ocjena
Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV-om liječenih rituksimabom bilo je
pozitivno na antitijela na lijek u 18. mjesecu. Klinički značaj pojave
antitijela na lijek kod pacijenata sa PV-om liječenih rituksimabom nije
jasan.
PV Studija 2 (WA29330)
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko maskiranoj,
multicentričnoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom ocjenjivani
su bezbjednost i efikasnost rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat
(MMF) kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji su pri
uključivanju u studiju uzimali oralni prednizon u dozi od 60 - 120 mg na
dan ili ekvivalent (1,0 - 1,5 mg/kg na dan) i kojima je ta doza postupno
smanjivana da bi 1. dana iznosila 60 ili 80 mg na dan. Pacijentima je
dijagnoza PV-a bila potvrđena unutar prethodna 24 mjeseca, pa su imali
dokaze umjerene do teške bolesti (koja se definisala kao ukupan rezultat
za aktivnost bolesti prema indeksu zahvaćenosti pemfigusom [eng.
Pemphigus Disease Area Index, PDAI] ≥ 15).
Sto trideset i pet (135) pacijenata bilo je randomizovano za liječenje
rituksimabom u dozi od 1000 mg primijenjenoj 1. i 15. dana i u 24. i 26.
nedjelji ili za peroralnu primjenu MMF-a u dozi od 2 g na dan tokom 52
nedjelje u kombinaciji sa prednizonom u peroralnoj dozi od 60 ili 80 mg,
pri čemu je cilj bio postupno smanjenje doze prednizona na 0 mg na dan
do 24. nedjelje.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je procjena efikasnosti
rituksimaba u odnosu na MMF u 52. nedjelji s obzirom na postizanje
održane potpune remisije, koja se definisala kao potpuno zacjeljivanje
lezija bez novih aktivnih lezija (tj. PDAI rezultat za aktivnost bolesti
0) uz 0 mg na dan prednizona ili ekvivalenta i održavanje tog odgovora
tokom najmanje 16 uzastopnih nedelja za vrijeme 52-nedjeljnog perioda
liječenja.
Rezultati PV Studije 2
Studija je pokazala da je rituksimab bio superioran u odnosu na MMF u
kombinaciji sa peroralno primijenjenim kortikosteroidima čija se doza
postupno smanjivala s obzirom na postizanje potpune remisije bez
primjene kortikosteroida u trajanju od ≥ 16 nedjelja u 52. nedjelji među
pacijentima sa PV-om (Tabela 23). Kod većine pacijenata iz modifikovane
ITT populacije bolest je bila novodijagnostikovana (74%), dok je kod
njih 26% bila dijagnostikovana ranije (trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i
primljena prethodna terapija za PV).
Tabela 23 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 52. nedjelji ostvarili
održanu potpunu remisiju bez primjene kortikosteroida u trajanju od 16
nedjelja ili više (modifikovana populacija predviđena za liječenje [eng,
modified intent to treat, mITT)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Rituksimab | MMF (N=63) | Razlika (95% CI) | p-vrijednost |
| | | | | |
| | (N=62) | | | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| Broj pacijenata sa | 25 (40,3%) | 6 (9,5%) | 30,80% (14,70%; | < 0,0001 |
| odgovorom (stopa | | | 45,15%) | |
| odgovora [%]) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 19 (39,6%) | 4 (9,1%) | | |
| novodijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 6 (42,9%) | 2 (10,5%) | | |
| prethodno | | | | |
| dijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMF = mofetilmikofenolat; CI = interval pouzdanosti. |
| |
| Pacijenti sa novodijagnostikovanom bolešću = trajanje bolesti < 6 mjeseci ili bez prethodnog |
| liječenja za PV. Pacijenti sa prethodno dijagnostikovanom bolešću = trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i |
| primljena prethodna terapija za PV. |
| |
| Za p-vrijednost koristio se Cochran-Mantel-Haenszelov test. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu peroralnu
dozu kortikosteroida, ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti i
promjenu kvaliteta života vezanu za zdravlje mjerene indeksom kvaliteta
života kod dermatoloških bolesti [eng. Dermatology Life Quality Index,
DLQI]) potvrdila je statistički značajne rezultate liječenja
rituksimabom u odnosu na MMF. Testiranje sekundarnih parametara praćenja
bilo je kontrolisano za multiplicitet.
Izloženost glukokortikoidima
Kumulativna doza oralnih kortikosteroida bila je značajno manja kod
pacijenata liječenih rituksimabom. Medijana (min, maks.) kumulativne
doze prednizona u 52. nedjelji iznosila je 2775 mg (450, 22180) u grupi
liječenoj rituksimabom i 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je primala
MMF (p=0,0005).
Razbuktavanje bolesti
Ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti kod pacijenata liječenih
rituksimabom bio je značajno manji nego kod onih koji su primali MMF (6
naspram 44, p < 0,0001), a u grupi liječenoj rituksimabom bilo je i
manje pacijenata koji su imali najmanje jednu epizodu razbuktavanja
bolesti (8,1% naspram 41,3%).
Laboratorijske ocjene
Do 52. nedjelje ukupno je 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV-om liječenih
rituksimabom bilo pozitivno na antitijela na lijek (nastanak antitijela
je u 19 slučajeva bio izazvan terapijom, a u 1 slučaju pospiješen
terapijom). Prisustvo antitijela na lijek nije imalo vidljiv negativan
efekat na bezbjednost i efikasnost u PV Studiji 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Non-Hodgkinov limfom kod odraslih
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije 298 NHL pacijenata koji su
dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili
u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjena doza rituksimaba od 100 do
500 mg/m²), procijenjene vrijednosti nespecifičnog klirensa (CL₁),
specifičnog klirensa (CL₂) koji zavisi od količine B-ćelija ili
zahvaćenost tumorom i centralnog volumena distribucije (V₁), bile su: za
nespecifični klirens 0,14 l/dan, specifični klirens (CL₂ ) kojem su
vjerovatno doprinijele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,59 l/dan, a za
volumen distribucije u centralnom odjeljku (V₁) 2,7 l/dan. Procijenjena
medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba iznosi 22 dana
(raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih ćelija i
veličina mjerljivih tumorskih lezija doprinijeli su nekim
varijabilnostima CL₂ rituksimaba u podacima dobijenim analizom rezultata
kod 161 pacijenta koji su dobijali 375 mg/m² u obliku intravenske
infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Pacijenti sa većim brojem
CD19-pozitivnih ćelija ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL₂.
Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL₂ ostala je i nakon
izuzimanja CD19-pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V₁ se
mijenjao u zavisnosti od površine tijela (BSA) i primjene CHOP terapije.
Ova varijabilnost V₁ (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do
2,32 m²) i primijenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine,
uzrast i WHO status nijesu uticali na farmakokinetiku rituksimaba. Ova
analiza ukazuje na zaključak da prilagođavanje doze rituksimaba prema
bilo kojoj od testiranih kovarijanti vjerovatno neće znatno smanjiti
njegove farmakokinetičke varijabilnosti.
Srednja vrijednost C_(max) nakon četvrte infuzije rituksimaba u dozi od
375 mg/m², u razmacima od nedjelju dana kod 203 pacijenta sa NHL koji
prethodno nijesu dobijali rituksimab, iznosila je 486 μg/ml (raspon od
77,5 do 996,6 μg/ml). Rituksimab je bilo moguće detektovati u serumu
pacijenata 3 do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m² u obliku intavenske
infuzije, osam puta u razmacima od nedjelju dana kod 37 pacijenata sa
NHL, srednja vrijednost C_(max) povećavala se nakon svake infuzije, a
vrijednosti su se kretale od prosječnih 243 μg/ml (raspon 16 - 582
μg/ml) nakon prve infuzije do 550 μg/ml (opseg 171 - 1177 μg/ml) nakon
osme infuzije.
Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primjene 6 infuzija u dozi od
375 mg/m² u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan
kao i pri primjeni samog rituksimaba.
DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata
U kliničkoj studiji koja je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om farmakokinetika se ocjenjivala u podgrupi
koja je uključivala 35 pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina.
Farmakokinetika je bila uporediva u obije uzrasne grupe (≥ 3 do < 12
godina naspram ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije i.v. infuzije
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tokom svakog od dva ciklusa indukcione
terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je uslijedila po jedna infuzija
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² u svakom od dva ciklusa konsolidacione
terapije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša
nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja
vrijednost iznosila 347 μg/ml. Nakon toga je geometrijska srednja
vrijednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 μg/ml).
Tim su se režimom doziranja održale najniže koncentracije (geometrijske
srednje vrijednosti: 41,8 μg/ml [prije doze u 2. ciklusu; nakon 1
ciklusa], 67,7 μg/ml [prije doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa] i 58,5
μg/ml [prije doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa]). Medijana poluvremena
eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina
iznosio je 26 dana. Farmakokinetičke karakteristike rituksimaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om bile su
slične onim zapaženim kod odraslih pacijenata sa NHL-om. Nijesu dostupni
farmakokinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine,
ali predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji
govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (AUC, C_(trough)) u
toj uzrasnoj grupi i grupi u uzrastu od ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja
početna veličina tumora povezana je sa većom izloženošću zbog manjeg
klirensa zavisnog od vremena; međutim, nivoi sistemske izloženosti u
zavisnosti od različitih veličina tumora i dalje su u rasponu
izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbjednosni
profil.
Tabela 24 Predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara nakon
režima doziranja rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Uzrasna grupa | ≥ 6 mjes. do < | ≥ 3 do < 12 | ≥ 12 do < 18 |
| | 3 godine | godina | godina |
+:=================+:===============+:===============+:===============+
| C_(trough) | 47,5 (0,01 – | 51,4 (0,00 – | 44,1 (0,00 – |
| (µg/ml) | 179) | 182) | 149) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| AUC1_(-4 ciklus) | 13501 (278 – | 11 609 (135 – | 11 467 (110 – |
| | 31070) | 31157) | 27066) |
| (µg*dan/ml) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
Rezultati su prikazani kao medijana (min. – maks.); C_(trough) odnosi se
na vrijednost prije primjene doze u 4. ciklusu.
Hronična limfocitna leukemija
Rituksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m² u
prvom ciklusu, koja je povećavana na 500 mg/m² u svakom od narednih pet
ciklusa, u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata
sa HLL. Prosječna vrijednost C_(max) (N = 15) bila je 408 µg/ml (opseg
97 – 764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m² i prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).
Reumatoidni artritis
Nakon dvije intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u
razmaku od dvije nedjelje, prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), prosječan sistemski
klirens bio je 0,23 l/dan (raspon 0,091 do 0,67 l /dan), a prosječni
volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 l (raspon 1,7 do 7,51
l). Populacionom farmakokinetičkom analizom istih podataka dobijene su
slične srednje vrijednosti sistemskog klirensa i poluvremena eliminacije
od 0,26 l/dan odnosno 20,4 dana. Populaciona farmakokinetička analiza
otkrila je takođe da su BSA (tjelesna površina) i pol najznačajnije
kovarijante za objašnjenje razlika u farmakokinetičkim parametrima
između ispitanika. Po podešavanju s obzirom na BSA muški ispitanici su
imali veći volumen distribucije i brži klirens od ispitanica.
Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa
stoga nije potrebno podešavati doze. Nema farmakokinetičkih podataka za
pacijente sa insuficijencijom bubrega ili jetre.
Farmakokinetika rituskimaba je ispitana nakon intravenske primjene dvije
doze, od 500 mg i 1000 mg, primijenjene 1. i 15. dana, u četiri studije.
U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila
proporcionalna primijenjenoj dozi u ograničenom ispitivanom rasponu
doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije prosječna vrijednost
C_(max) su kretala se između 157 do 171 µg/ml za dozu od 2 x 500 mg i
298 do 341 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, prosječna
vrijednost C_(max) kretala se između 183 i 198 µg/ml za dozu od 2 x 500
mg i 355 do 404 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno
proluvrijeme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana za dozu od 2 x 500
mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000mg. Srednja vrijednost C_(max) za
obije bila je 16% do 19% veći nakon druge infuzije u poređenju sa prvom
infuzijom.
Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dvije
intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene u ponovnom liječenju u
drugom ciklusu. Prosječna C_(max) rituksimaba u serumu nakon prve
infuzije bila je 170 do 175 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 317 do
370 μg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrijednost
C_(max) iznosila je 207 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i 377 do 386 μg/ml
pri dozi od 2 × 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x
500 mg i od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički
parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa liječenja.
Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje
na anti-TNF terapiju, po istom režimu doziranja (2 x 1000 mg, i.v, u
razmaku od 2 nedjelje) bili su slični sa srednjim maksimalnim
koncentracijama u serumu od 369 µg/ml i srednjim terminalnim
poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Odrasli pacijenti
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka za 97 pacijenata
sa granulomatozom sa poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom, koji
su primili 375 mg/m² rituksimaba jednom nedjeljno, četiri doze,
procijenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana
(raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrijednost klirensa i volumen
distribucije rituksimaba iznosili su redom 0,313 l/dan (raspon od 0,116
do 0,726 l/dan) i 4,50 l (raspon od 2,25 do 7,39 l). Maksimalna
koncentracija lijeka tokom prvih 180 dana (C_(max)) iznosila je
(medijana [raspon]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, minimalna koncentracija
180. dana (C180) bila je 2,1 (0 - 29,3) µg/ml, dok je kumulativno
područje ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 10 302 (3653 - 21
874) µg/ml*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod odraslih GPA
i MPA pacijenata slični su parametrima primijećenim kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa.
Pedijatrijska populacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 djece
(uzrasta od 6 do 17 godina) sa GPA-om i MPA-om koja su primila četiri
doze rituksimaba od 375 mg/m² jedanput nedjeljno, procijenjena medijana
terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do
42 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221
l/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 l/dan), a srednja vrijednost volumena
distribucije 2,27 l (raspon od 1,43 do 3,17 l). Maksimalna koncentracija
lijeka tokom prvih 180 dana (C_(max)) iznosila je (medijana [raspon])
382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, minimalna koncentracija 180. dana (C180)
bila je 0,9 (0 - 17,7) µg/ml, dok je kumulativno područje ispod krive
tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan.
Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om ili MPA-om bili su slični onima kod odraslih sa GPA-om ili
MPA-om, uzimajući u obzir uticaj tjelesne površine na klirens i volumen
distribucije.
Obični pemfigus
Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su
primili rituksimab u dozi od 1000 mg 1, 15, 168. i 182. dana sažeto su
prikazani u Tabeli 25.
Tabela 25 Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata sa
PV-om iz PV Studije 2
+---------------------+---------------------------------------------------+
| Parametar | Infuzioni ciklus |
+=====================+:=======================:+:=======================:+
| | 1. ciklus primjene doze | 2. ciklus primjene doze |
| | od 1000 mg | od 1000 mg 168. dan i |
| | | 182. dan |
| | 1. dan i 15. Dan | |
| | | N=67 |
| | N=67 | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Terminalno | 21,0 | 26,5 |
| poluvrijeme | | |
| eliminacije (dani) | (9,3 – 36,2) | (16,4 – 42,8) |
| | | |
| Medijana | | |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klirens (l/dan) | 391 | 247 |
| | | |
| Srednja vrijednost | (159 – 1510) | (128 – 454) |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Volumen | 3,52 | 3,52 |
| distribucije u | | |
| srednjem odjeljku | (2,48 – 5,22) | (2,48 – 5,22) |
| (l) | | |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
Nakon prve dvije primjene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara 1.
ciklusu) farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV-om
bili su slični onima kod pacijenata sa GPA-om/MPA-om i pacijenata koji
su imali RA. Nakon zadnje dvije primjene (168. i 182, dana, što odgovara
2. ciklusu) klirens rituksimaba se smanjio, dok je volumen distribucije
u srednjem odjeljku ostao nepromijenjen.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na
B-ćelijama. Ispitivanja toksičnosti na cinomoglus majmunima nijesu
pokazala druge efekte osim očekivane farmakološke deplecije B-ćelija u
perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.
Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cinomolgus majmunima u
dozama do 100 mg/kg (tretman 20-50. dan gestacije) nijesu otkrila
nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim,
zabiljeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B-ćelija u
limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila po rođenju i bila praćena
smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B-ćelija se vraćao
na normalu vrijednost kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju
i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.
Nijesu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti, jer
takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedena
dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi kancernogeni
potencijal rituksimaba.
Nijesu sprovedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdilo dejstvo
rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na
cinomolgus majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka ili ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat (E331)
Polisorbat 80 (E433)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH) (E524)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) (E507)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Rixathon i kesa od
polivinil hlorida ili polietilena ili setova za infuziju.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine na temperaturi 2°C – 8°C.
Rixathon se može čuvati na temperaturi do najviše 30°C neprekidno
najduže 7 dana, u okviru odobrenog roka trajanja. Novi rok trajanja se
mora napisati na kutiji. Nakon što se izvadi iz frižidera, Rixathon se
ne smije vratiti u frižider radi čuvanja.
Razblažen rastvor
- Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida u aseptičnim uslovima:
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 0,9%
rastvoru natrijum hlorida je pokazana:
- tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 24 časa na
sobnoj temperaturi (≤ 25°C) ili
- 7 dana na temperaturi ≤ 30°C, zaštićeno od svjetlosti.
- Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 5% rastvora
glukoze je pokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon
toga još 12 časova na sobnoj temperaturi (≤ 25°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne bi
trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se
razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite
od svjetlosti.
Za uslove čuvanja neotvorene bočice, van frižidera, vidjeti dio 6.3.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
10 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim
zatvaračem koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakovanje sadrži 2
bočice.
50 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim
zatvaračem koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml. Pakovanje sadrži 1
bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rixathon je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu
upotrebu, bez sadržaja konzervansa. Za pripremu lijeka koristiti
sterilne iglu i špric.
Aseptična priprema
Prilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba
da bude obavljena:
- u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima
dobre prakse, posebno u odnosu na aseptičnu pripremu parenteralnih
proizvoda.
- u laminarnoj komori ili biološkom bezbjednosnom kabinetu uz korišćenje
standardnih mjera opreza za bezbjedno rukovanje intravenskim
ljekovima.
U aseptičnim uslovima izvući potrebnu količinu lijeka Rixathon i
razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u
kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum hlorid 9 mg/ml
(0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za
miješanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbjegne stvaranje
pjene. Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog
rastvora. Budući da ovaj lijek ne sadrži nikakve antimikrobne
konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primijeniti aseptična
tehnika. Parenteralne ljekove treba vizuelno provjeriti na prisustvo
čestica i promjenu boje prije primjene.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 ml, bočica,
staklena, 2x10 ml: 2030/19/1085 - 7024
Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 ml, bočica,
staklena, 1x50 ml: 2030/19/1086 - 7023
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rixathon, 100 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Rixathon, 500 mg/50 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: rituksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Rixathon, 100 mg/10 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Svaki ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Svaka bočica od 10 ml sadrži 100 mg rituksimaba.
Rixathon, 500 mg/50 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Svaki ml sadrži 10 mg rituksimaba.
Svaka bočica od 50 ml sadrži 500 mg rituksimaba.
Rituksimab je genskim inženjeringom dobijeno himerno mišje/humano
monoklonsko antitijelo koje predstavlja glikozilovani imunoglobulin sa
konstantnim regionima humanog IgG1 i mišjim sekvencama varijabilnih
regiona lakih i teških lanaca. Ovo antitijelo se proizvodi u kulturi
ćelijske suspenzije sisara (jajnici kineskog hrčka) i potom prečišćava
afinitetnom hromatografijom i jonskom izmjenom, uključujući specifične
procedure uklanjanja i inaktivacije virusa.
Pomoćna suspstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka bočica od 10 ml sadrži 2,3 mmol (52,6 mg) natrijuma.
Svaka bočica od 50 ml sadrži 11,5 mmol (263,2 mg) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan do slabo žućkast rastvor sa pH 6.3 - 6.7 i osmolalnošću
≥ 240 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rixathon je indikovan za primjenu kod odraslih u sljedećim
indikacijama:
Non-Hodgkinov limfom (NHL)
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV
koji prethodno nijesu liječeni.
Lijek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za odrasle pacijente
sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.
Lijek Rixathon je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su
rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sljedećem relapsu
nakon hemioterapije.
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (ciklofosfamid,
doksorubicin, vinkristin, prednizolon) indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom velikih
B-ćelija.
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim difuznim
B-krupnoćelijskim limfomom (eng. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL),
Burkitt-ovim limfomom (BL)/Burkitt-ovom leukemijom (akutnom leukemijom
zrelih B-limfocita [eng. B-cell acute leukaemia, BAL]) ili limfomom
nalik Burkitt-ovom (eng. Burkitt-like lymphoma, BLL).
Hronična limfocitna leukemija (HLL)
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje
pacijenata sa prethodno neliječenom ili relapsirajućom/refraktarnom
hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o
efikasnosti i bezbjednosti za pacijenate prethodno liječene monoklonskim
antitijelima uključujući i rituksimab, kao i za pacijenate refraktorne
na prethodnu terapiju rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom.
Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa
koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na druge antireumatske ljekove
koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic
drugs - DMARDs), uključujući jedan ili više inhibitora faktora nekroze
tumora (TNF), ili ih nijesu podnosili.
Pokazano je da rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom usporava
progresiju oštećenja zglobova radiografski mjereno i da poboljšava
fizičku funkciju.
Granulomatoza sa poliangitisom i mikroskopski poliangitis
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za
liječenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa
poliangitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim
poliangitisom (MPA).
Lijek Rixathon je u kombinaciji sa glukokortikoidima indikovan za
indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18
godina) sa teškim aktivnim GPA-om (Wegenerovom granulomatozom) i MPA-om.
Obični pemfigus (pemphigus vulgaris, PV)
Lijek Rixathon je indikovan za liječenje pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom običnog pemfigusa (PV).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Rixathon treba primjenjivati pod direktnim nadzorom iskusnog
zdravstvenog radnika i u bolničkom okruženju gdje su na raspolaganju svi
uređaji za reanimaciju (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija i profilaktične medikacije
Prije svake primjene lijeka Rixathon uvijek treba primijeniti
premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr.
paracetamol i difenhidramin.
U odraslih bolesnika s NHL-om i KLL-om potrebno je razmotriti
premedikaciju glukokortikoidima
ako se Rixathon ne primjenjuje u kombinaciji s hemioterapijom koja
sadrži glukokortikoide
Kod odraslih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom i HLL-om koji
primaju Rixathon u skladu sa brzinom infuzije od 90 minuta potrebno je
razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek Rixathon ne
primjenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom koja sadrži glukokortikoide.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom potrebno je
primijeniti premedikaciju paracetamolom i H1 antihistaminikom (tj.
difenhidraminom ili ekvivalentom) 30 - 60 minuta prije početka infuzije
lijeka Rixathon. Pored toga treba primijeniti i prednizon, kako je
navedeno u Tabeli 1.
Za pacijente sa HLL-om preporučuje se profilaksa odgovarajućom
hidratacijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne
kiseline 48 sati prije početka terapije kako bi se smanjio rizik od
sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL-om koji imaju broj limfocita
> 25 x 10⁹/l preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od
100 mg intravenski neposredno prije infuzije lijeka Rixathon kako bi se
smanjila stopa i težina akutne reakcije na infuziju i/ili sindroma
oslobađanja citokina.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA ili MPA u remisiji ili sa
običnim pemfigusom treba primijeniti premedikaciju metilprednizolonom u
dozi od 100 mg intravenski radi smanjenja incidencije i težine reakcija
povezanih sa infuzijom (eng. Infusion - related reactions – IRRs), a
primjena mora da se završi 30 minuta prije početka svake infuzije lijeka
Rixathon.
Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA se prije prve infuzije lijeka
Rixathon preporučuje intravenska primjena metilprednizolona u dozi od
1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana (posljednja doza metilprednizolona može
se dati istog dana kao i prva infuzija lijeka Rixathon). Nakon toga,
treba tokom i nakon 4-nedjeljnog uvodnog liječenja lijekom Rixathon
peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 80 mg na
dan i što brže postupno smanjivati dozu, zavisno od kliničke potrebe).
Kod odraslih pacijenata koji imaju GPA/MPA ili PV preporučuje se
profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) tokom i
nakon liječenja lijekom Rixathon, prema potrebi i u skladu s lokalnim
smjernicama za kliničku praksu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om prije prve
intravenske infuzije lijeka Rixathon treba intravenski primijeniti tri
dnevne doze metilprednizolona od 30 mg/kg na dan (ne više od 1 g na dan)
za liječenje simptoma teškog vaskulitisa. Prije prve infuzije lijeka
Rixathon mogu intravenski da se primjene do tri dodatne dnevne doze
metilprednizolona od 30 mg/kg.
Nakon završetka intravenske primjene metilprednizolona pacijentima treba
peroralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan (ne više od 60 mg na
dan) i što brže postupno smanjivati dozu, u zavisnosti od kliničke
potrebe (vidjeti dio 5.1).
Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju GPA ili MPA preporučuje se
profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystic jirovecii (PJP) prema
potrebi tokom i nakon terapije lijekom Rixathon.
Doziranje
Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka kako bi se obezbijedilo da
pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka, u skladu s onim što je
propisano.
Non-Hodgkinov limfom
Folikularni non-Hodgkinov limfom
Kombinovana terapija
Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za
početak liječenja pacijenata sa prethodno neliječenim ili
relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m²
površine tijela po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.
Lijek Rixathon se daje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon
i.v. primjene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je
predviđena.
Terapija održavanja
- Prethodno neliječeni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja
kod pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom koji su
odgovorili na indukcionu/uvodnu terapiju iznosi 375 mg/m² tjelesne
površine, jednom u 2 mjeseca (počevši 2 mjeseca nakon posljednje doze
indukcione terapije) do progresije bolesti ili najviše do dvije godine
(ukupno 12 infuzija).
- Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja
pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su
odgovorili na uvodno liječenje, iznosi 375 mg/m² tjelesne površine,
jednom u 3 mjeseca (počevši 3 mjeseca nakon posljednje doze uvodne
terapije) sve do progresije bolesti ili najviše do dvije godine (ukupno
8 infuzija).
Monoterapija
- Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza lijeka Rixathon kada se daje kao monoterapija pri
indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom
stadijuma III-IV koji su hemorezistentni ili su u drugom ili sljedećem
relapsu nakon hemioterapije iznosi 375 mg/m² tjelesne površine, koja se
primjenjuje u vidu i.v. infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje.
Kod ponovnog liječenja lijekom Rixathon kao monoterapijom kod pacijenata
sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili
na prethodno liječenje lijekom Rixathon u monoterapiji, preporučena doza
iznosi 375 mg/m² tjelesne površine, primijenjene u obliku intravenske
infuzije jednom nedjeljno tokom četiri nedjelje (vidjeti dio 5.1.).
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih
Lijek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom.
Preporučena doza lijeka Rixathon je 375 mg/m² tjelesne površine, a
primjenjuje se prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon i.v.
infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a, tokom 8 ciklusa.
Bezbjednost i efikasnost rituksimaba u kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim protokolima u liječenju difuznog non-Hodgkinovog
limfoma velikih B ćelija nijesu ustanovljene.
Prilagođavanje doze tokom liječenja
Ne preporučuje se smanjenje doze lijeka Rixathon. Kad se lijek Rixathon
primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju se primijeniti
uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova.
Hronična limfocitna leukemija (HLL)
Preporučena doza lijeka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za
prethodno neliječene i relapsirajuće/refraktorne pacijente je 375 mg/m²
tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog terapijskog ciklusa,
nakon čega slijedi 500 mg/m² tjelesne površine primijenjeno prvog dana
svakog sljedećeg ciklusa od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba dati
nakon primjene infuzije lijeka Rixathon.
Reumatoidni artritis
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju uz svaku infuziju
dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata.
Ciklus liječenja lijekom Rixathon čine dvije intravenske infuzije od
1000 mg. Preporučena doza lijeka Rixathon je 1000 mg primijenjeno
intravenskom infuzijom, a potom drugih 1000 mg intravenskom infuzijom
nakon dvije nedjelje.
Potrebu za daljim ciklusima liječenja potrebno je procijeniti 24
nedjelje nakon prethodnog ciklusa. Liječenje tada treba ponoviti ako je
i dalje prisutna aktivna bolest, a u protivnom ga treba odložiti dok se
bolest ponovo ne aktivira.
Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže u
roku od 16-24 nedjelje od početnog ciklusa liječenja. Nastavak terapije
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na
terapiju u ovom vremenskom periodu.
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa
upozorenjima za pacijenata uz svaku infuziju.
Indukcija remisije kod odraslih
Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod odraslih
pacijenata sa GPA i MPA je 375 mg/m² tjelesne površine, koja se daje u
vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje (ukupno
četiri infuzije).
Terapija održavanja kod odraslih
Nakon primjene lijeka Rixathon za indukciju remisije, terapiju
održavanja treba započeti najmanje 16 nedjelja nakon posljednje infuzije
rituksimaba.
Nakon indukcije remisije primjenom drugih imunosupresiva koji se koriste
u standardnom liječenju, terapiju održavanja lijekom Rixathon treba
započeti tokom 4-nedjeljnog perioda nakon nastupa remisije bolesti.
Lijek Rixathon treba primijeniti u obliku dvije i.v. infuzije od 500 mg
u razmaku od dvije nedjelje, nakon čega se primjenjuje doza od 500 mg
i.v. infuzijom svakih 6 mjeseci. Pacijenti treba da primaju lijek
Rixathon najmanje 24 mjeseca nakon postizanja remisije (odsustvo
kliničkih znakova i simptoma bolesti). Za pacijente koji bi mogli da
budu izloženi većem riziku od relapsa ljekari treba da razmotre duže
trajanje terapije održavanja lijekom Rixathon (do 5 godina).
Obični pemfigus
Pacijenti koji se liječe lijekom Rixathon moraju prilikom svake infuzije
da dobiju karticu sa upozorenjima za pacijenta.
Preporučena doza lijeka Rixathon za liječenje običnog pemfigusa iznosi
1000 mg primijenjeno intravenskom infuzijom, a potom se nakon dvije
nedjelje primjenjuje druga doza od 1000 mg intravenskom infuzijom u
kombinaciji sa glukokortikoidima, čija se doza postupno smanjuje.
Terapija održavanja
Za terapiju održavanja treba primijeniti dozu od 500 mg intravenskom
infuzijom u 12. i 18. mjesecu, a zatim svakih 6 mjeseci ako je potrebno,
na osnovu kliničke procjene.
Liječenje relapsa
U slučaju relapsa pacijenti mogu da prime i.v. dozu od 1000 mg.
Zdravstveni radnik treba da razmotri i nastavak primjene ili povećanje
doze glukokortikoida na osnovu kliničke procjene.
Sljedeće infuzije se smiju primijeniti najranije 16 nedjelja nakon
prethodne infuzije.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Non-Hodgkinov limfom
Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina sa
prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/BAL-om/BLL-om, lijek Rixathon treba primjenjivati u
kombinaciji sa sistemskim hemioterapijskim protokolom LMB (Lymphome
Malin B) (vidjeti Tabele 1 i 2). Preporučena doza lijeka Rixathon je 375
mg/m² tjelesne površine, a primjenjuje se i.v. infuzijom. Nije potrebno
prilagođavati dozu lijeka Rixathon, osim prema površini tijela.
Bezbjednost i efikasnost primjene rituksimaba kod pedijatrijskih
pacijenata u uzrastu od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina nije utvrđena osim u
indikaciji prethodno neliječenog uznapredovalog CD20 pozitivnog
DLBCL-a/BL-a/B-AL-a/BLL-a. Dostupni su samo ograničeni podaci za
pacijente mlađe od 3 godine.
Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
od rođenja do < 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim
limfomom (vidjeti dio 5.1).
Tabela 1 Doziranje rituksimaba za terapiju non-Hodgkinovog limfoma kod
pedijatrijskih pacijenata
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Ciklus | Dan terapije | Pojedinosti vezane uz |
| | | primjenu |
+:========================+:========================+:=============================+
| Predfaza (COP) | Rituksimab se ne | - |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus uvodne | -2. dan | Tokom 1. ciklusa uvodne |
| terapije (COPDAM1) | | terapije prednizon se daje |
| | (odgovara 6. danu | kao dio ciklusa |
| | predfaze) | hemioterapije i treba ga |
| | | primijeniti prije |
| | 1. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
| +-------------------------+------------------------------+
| | 1.dan | Rituksimab se daje 48 sati |
| | | nakon prve infuzije |
| | 2. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus uvodne | -2. dan | U 2. ciklusu uvodne terapije |
| terapije (COPDAM2) | | prednizon se ne daje u |
| | 3. infuzija rituksimaba | vrijeme primjene |
| | | rituksimaba. |
| +-------------------------+------------------------------+
| | 1. dan | Rituksimab se daje 48 sati |
| | | nakon treće infuzije |
| | 4. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus | 1. dan | Prednizon se ne daje u |
| konsolidacione terapije | | vrijeme primjene |
| (CYM/CYVE) | 5. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus | 1. dan | Prednizon se ne daje u |
| konsolidacione terapije | | vrijeme primjene |
| (CYM/CYVE) | 6. infuzija rituksimaba | rituksimaba. |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 1. ciklus terapije | Od. 25. do 28. dana | Počinje kada se broj ćelija |
| održavanja (M1) | | u perifernoj krvi oporavi |
| | 2. ciklusa | nakon 2. ciklusa |
| | konsolidacione terapije | konsolidacione terapije |
| | (CYVE) | (CYVE), uz ABN > 1,0 x 10⁹/l |
| | | i broj trombocita > 100 x |
| | Rituksimab se ne | 10⁹/l |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| 2. ciklus terapije | 28. dan 1. ciklusa | - |
| održavanja (M2) | terapije održavanja | |
| | (M1) | |
| | | |
| | Rituksimab se ne | |
| | primjenjuje | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| ABN = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; |
| COPDAM = ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM |
| = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracytine, |
| Ara-C), Vepesid (VP16) |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2 Plan liječenja za non-Hodgkinov limfom kod pedijatrijskih
pacijenata: hemioterapija koja se primjenjuje istovremeno sa
rituksimabom
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Plan | Stadijum bolesti | Pojedinosti vezane uz |
| | | primjenu |
| terapije | | |
+=========================+=============================+==============================+
| Grupa B | Bolest stadijuma III i | Predfaza i zatim 4 ciklusa: |
| | visok nivo LDH | |
| | | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | (> 2 x iznad normale), | (COPADM) uz visoku dozu |
| | bolest stadijuma IV koja ne | metotreksata (3 g/m² ) i 2 |
| | zahvata CNS | ciklusa konsolidacione |
| | | terapije (CYM) |
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Grupa C | Grupa C1: | Predfaza i zatim 6 ciklusa: |
| | | |
| | BAL koji ne zahvata CNS i | 2 ciklusa uvodne terapije |
| | bolest | (COPADM) uz visoku dozu |
| | | metotreksata (8 g/m²), 2 |
| | stadijuma IV i BAL koji | ciklusa konsolidacijske |
| | zahvataju CNS, | terapije i 2 ciklusa |
| | | terapije održavanja (M1 i |
| | ali ne i cerebrospinalnu | M2) |
| | tečnost | |
| +-----------------------------+ |
| | Grupa C3: | |
| | | |
| | BAL koji zahvata | |
| | cerebrospinalnu tečnost, | |
| | bolest stadijuma IV koja | |
| | zahvata cerebrospinalnu | |
| | tečnost | |
+-------------------------+-----------------------------+------------------------------+
| Cikluse treba primijeniti jedan za drugim čim se krvna slika oporavi, a pacijentovo |
| stanje to dopusti, osim ciklusa terapije održavanja, koji se primjenjuju u |
| intervalima od 28 dana |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| BAL = Burkitt-ova leukemija (akutna leukemija zrelih B-limfocita); CNS = centralni |
| nervni sistem; |
| |
| LDH = laktat dehidrogenaza |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Indukcija remisije
Preporučena doza lijeka Rixathon za indukciju remisije kod
pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om iznosi
375 mg/m² tjelesne površine, primijenjeno intravenskom infuzijom
jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rixathon kod pedijatrijskih pacijenata
(u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina) ustanovljene su samo za indikacije
teškog aktivnog GPA ili MPA.
Lijek Rixathon se ne smije primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
mlađih od 2 godine sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om zbog mogućeg
nedovoljno dobrog imunog odgovora na pedijatrijske vakcine protiv čestih
dječjih bolesti koje se mogu spriječiti vakcinacijom (npr. morbili,
zauške, rubela i dječja paraliza) (vidjeti dio 5.1).
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije
potrebno podešavanje doze.
Način primjene
Lijek Rixathon je namijenjen za intravensku primjenu. Pripremljen
rastvor lijeka Rixathon treba primijeniti intravenskom infuzijom kroz
posebnu infuzionu liniju. Ne smije se primijeniti brzom intravenskom
injekcijom niti kao bolus.
Pacijente treba pažljivo nadgledati da bi se uočila pojava sindroma
oslobađanja citokina (vidjeti dio 4.4.). Pacijentima koji razviju
simptome teške reakcije, posebno teške dispneje, bronhospazma ili
hipoksije treba odmah prekinuti primjenu infuzije. Pacijentima sa
non-Hodgkinovim limfomom tada treba procijeniti stanje zbog mogućeg
sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuća laboratorijska
ispitivanja i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće
plućne infiltracije. Infuzija se ne smije ponovo započinjati ni kod
jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do
normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza. Tada se
može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine
prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije,
odluku o potpunom prekidu ove terapije treba donijeti poslije brižljivog
razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.
Blage do umjerene reakcije na infuziju (IRR) (vidjeti dio 4.8.) obično
se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može se
povećati nakon poboljšanja simptoma.
Prva infuzija
Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/h; nakon prvih 30 minuta
može se povećavati za 50 mg/h svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/h.
Naredne infuzije
Sve indikacije
Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od
100 mg/h, a brzina se može povećavati za 100 mg/h u razmacima od 30
minuta, do najviše 400 mg/h.
Pedijatrijski pacijenti – non-Hodgkinov limfom
Prva infuzija
Preporučena početna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/sat (najviše 50
mg/sat); ako ne nastupe reakcije preosjetljivosti ili reakcije na
infuziju, brzina se može povećavati za 0,5 mg/kg/sat svakih 30 minuta,
do najviše 400 mg/sat.
Naredne infuzije
Sljedeće doze lijeka Rixathon mogu se dati početnom brzinom infuzije od
1 mg/kg/sat (najviše 50 mg/sat); brzina se može povećavati za 1
mg/kg/sat svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/sat.
Odrasli bolesnici – samo ne-Hodgkinov limfom (NHL) i hronična limfocitna
leukemija (KLL):
Ako pacijenti nijesu doživjeli neželjeni događaj stepena 3 ili 4 u vezi
sa infuzijom tokom ciklusa 1, 90-minutna infuzija može da se primijeni u
ciklusu 2 sa režimom hemoterapije koji sadrži glukokortikoid. Započnite
brzinom od 20% ukupne doze date u prvih 30 minuta i preostalih 80%
ukupne doze date u narednih 60 minuta. Ako se 90-minutna infuzija
toleriše u ciklusu 2, ista brzina se može koristiti kada se primjenjuje
ostatak režima liječenja (kroz ciklus 6 ili 8).
Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest,
uključujući aritmije, ili prethodne ozbiljne reakcije na infuziju na
bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne treba davati
bržu infuziju.
Samo reumatoidni artritis
Alternativni raspored primjene sljedećih infuzija većom brzinom
Ako pacijenti nijesu razvili ozbiljnu reakciju na infuziju tokom prve
ili neke od sljedećih infuzija doze od 1000 mg lijeka Rixathon
primijenjene prema standardnom rasporedu primjene, druga ili sljedeće
infuzije mogu se dati većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u
prethodnim infuzijama (4 mg/ml u volumenu od 250 ml). Infuzija se
započinje brzinom od 250 mg/h tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom
od 600 mg/h tokom sljedećih 90 minuta. Ako pacijent dobro podnosi bržu
infuziju, opisani raspored se može primijeniti i u narednim infuzijama.
Pacijentima koji boluju od klinički značajne kardiovaskularne bolesti,
uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju
na bilo koju prethodnu biološku terapiju ili na rituksimab, ne smije se
primijeniti brža infuzija.
4.3. Kontraindikacije
Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične
limfocitne leukemije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze
sa poliangitisom, mikroskopskog poliangitisa i običnog pemfigusa
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili neku od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart
Association) ili teška nekontrolisana bolest srca (vidjeti dio 4.4. za
druge kardiovaskularne bolesti).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, GPA, MPA ili običnim
pemfigusom koji se liječe lijekom Rixathon moraju dobiti karticu sa
upozorenjima za pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica sa upozorenjima
sadrži važne informacije o bezbjednosti za pacijenta, koje se tiču
potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu
multifokalnu leukoencefalopatiju (PML).
Veoma rijetki slučajevi fatalne PML su prijavljeni nakon primjene
rituksimaba. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima zbog moguće
pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili
znakova koji mogu upućivati na PML. Ukoliko se posumnja na PML, dalja
primjena lijeka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar
treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li su simptomi ukazuju na
neurološki poremećaj, i ukoliko je tako, da li ti simptomi možda upućuju
na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički
indikovano.
Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalje pretrage,
uključujući MR poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje
cerebrospinalnog likvora (CSF) na DNK JC virusa i ponavljanje
neuroloških procjena.
Ljekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na
PML, koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivni, neurološki i
psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savjetovati da
obavijeste svoje partnere ili staratelje o svom liječenju, s obzirom na
to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svjestan.
Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lijekom Rixathon mora biti
trajno obustavljena.
Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa
PML, zabilježeni su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje
nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lijekom
Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.
Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Reakcije na infuziju
Primjena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu
biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.
Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od
akutnih reakcija preosjetljivosti.
Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom
lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti,
opisuje se u nastavku.
Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom
postmarketinške primjene rituksimaba u formulaciji za intravensku
primjenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve
intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili
karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale
brzu lizu tumora i karakteristike sindroma lize tumora, uz groznicu,
jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome
(vidjeti dio 4.8).
Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja,
često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz groznicu, jezu, drhtavicu,
urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim
karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija,
hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna
isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze (LDH), kao i sa
akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu
insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog
intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku
grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata
nakon početka primjene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom
insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju
povećan rizik od lošijeg ishoda pa ih treba liječiti s povećanim
oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma
otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primjena infuzije (vidjeti
dio 4.2) i treba primijeniti agresivno simptomatsko liječenje. S obzirom
da nakon početnog poboljšanja kliničkih simptoma može da uslijedi
pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se
sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne riješe ili povuku. Dalje
liječenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma rijetko je
rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.
Pacijente sa velikom zahvaćenošću tumorom ili velikim brojem (≥ 25 x
10⁹/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL, koji
mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja
citokina, treba liječiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo
brižljivo pratiti tokom prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti
još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podjeli doze u dva
dana tokom prvog ciklusa i svakog sljedećeg ciklusa ukoliko je broj
limfocita i dalje > 25 x 10⁹ /l.
Kod 77% pacijenata liječenih rituksimabom primijećene su neželjene
reakcije vezane za primjenu infuzije (uključujući sindrom otpuštanja
citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata),
vidjeti dio 4.8. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije
rituksimaba i primjene antipiretika, antihistaminika i ponekad
kiseonika, intravenske primjene fiziološkog rastvora ili
bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim
reakcijama vidjeti u prethodnom pasusu informacije o sindromu otpuštanja
citokina.
Nakon intravenske primjene proteina pacijentima prijavljene su
anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti. Za razliku od sindroma
otpuštanja citokina, prave reakcije preosjetljivosti obično se
pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Ljekovi za liječenje
reakcija preosjetljivosti, kao što su epinefrin (adrenalin),
antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primjenu
u slučaju alergijske reakcije tokom primjene rituksimaba. Klinička slika
anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja
citokina (prethodno opisanoj). Reakcije koje se pripisuju
preosjetljivosti prijavljene su rjeđe od onih vezanih za otpuštanje
citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt
miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu
trombocitopeniju.
S obzirom da tokom primjene rituksimaba može doći do hipotenzije,
potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne
terapije 12 sati prije davanja infuzije.
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni
su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji
su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu
hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.
Hematološka toksičnost
Iako rituksimab nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija,
treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata s brojem
neutrofila < 1,5 x 10⁹/l i/ili brojem trombocita < 75 x 10⁹/l jer je
kliničko iskustvo u liječenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab
je primijenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom kostne
srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom
funkcijom kostne srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.
Tokom terapije rituksimabom potrebno je redovno kontrolisati kompletnu
krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti
tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio 4.8). Rixathon se ne smije
primijeniti pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr.
tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, vidjeti dio 4.3).
Ljekari treba da budu oprezni kada razmatraju primjenu lijeka Rixathon
kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili
postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne
infekcije (vidjeti dio 4.8).
Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim
ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj
hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa
relapsirajućom/refraktornom HLL ukazuju da liječenje rituksimabom može
takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Prije početka
liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus
hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb,
a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih
markera, u skladu sa lokalnim smjernicama. Pacijenti sa aktivnim
hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom Rixathon. Pacijenti sa
pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb)
treba prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre
i treba da budu nadzirani i liječeni u skladu sa lokalnim standardima sa
ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo rijetki
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod
pacijenata sa NHL i HLL (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata primala je
rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku
transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.
Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući
smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.
Lažno negativno serološko testiranje infekcija
Zbog rizika od lažno negativnog serološkog testiranja infekcija, treba
razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti imaju
simptome koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. Virus Zapadnog
Nila i neuroborelioza.
Imunizacija
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja
rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se
vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni
rituksimabom mogu primiti nežive vakcine međutim, stope odgovora na
nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju,
odrasli pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su
primali monoterapiju rituksimaba su u poređenju sa zdravim neliječenim
kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju
antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin
(KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 76% kada se mjerilo više nego
dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među
pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL
bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.
Srednja vrijednost titara antitijela na niz antigena (Streptococcus
pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije
održala se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom.
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens Džonsonov sindrom, od kojih neke
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima, terapiju treba
trajno obustaviti.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za
dodatne informacije, vidjeti dio 5.1.
Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangitisom, mikroskopski
polinagitis i obični pemfigus
Populacija sa reumatoidnim artritisom koja nije primala metotreksat
(MTX)
Ne preporučuje se primjena rituksimaba kod pacijenata koji nijesu
primali metotreksat, jer nije ustanovljen povoljan odnos rizika i
koristi.
Reakcije povezane sa infuzijom
Primjena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju (IRR)
koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih
medijatora.
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka, kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju lijeka sa
smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći dio događaja vezanih
za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija bili su blagog do
umjerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bili alergijske reakcije kao
što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija,
hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su
doživjeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego
nakon druge infuzije bilo kog ciklusa liječenja. Incidencija IRR se
smanjivala sa svakim sljedećim ciklusom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Zabilježene reakcije su obično bile reverzibilne sa smanjenjem brzine
ili obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika,
antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili
bronhodilatatora i po potrebi glukokortikoida. Pažljivo pratite
pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno imali
neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine
reakcija vezanih za infuziju i intervencija koje ona zahtijeva, treba
privremeno ili potpuno obustaviti primjenu lijeka Rixathon. U većini
slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti uz smanjenje brzine za
50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi potpuno povuku.
Kada se primjenjuje lijek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske
reakcije, treba imati na raspolaganju sve ljekove za terapiju reakcija
preosetljivosti za hitnu primjenu, npr. epinefrin (adrenalin),
antihistaminike i glukokortikoide.
Nema podataka o bezbjednosti primjene rituksimaba kod pacijenata sa
umjerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po NYHA klasifikaciji) ili
teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata
liječenih rituksimabom zabilježena je pojava simptomatske manifestacije
prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris
kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata za koje
znamo da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već
ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unaprijed voditi
računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu
zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom
davanja lijeka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do
hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih
ljekova 12 časova prije davanja infuzije lijeka Rixathon.
Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa GPA, MPA i običnim
pemfigusom podudarale su se sa reakcijama primijećenim kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama i nakon
stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8).
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i
fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni
su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti
koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom
(vidjeti Reakcije povezane sa infuzijom navedene u tekstu iznad).
Infekcije
Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i znanja da B ćelije igraju
važnu ulogu u održavanju normalnog imunog odgovora pacijenata, postoji
povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije lijekom Rixathon
(vidjeti dio 5.1). Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim
ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom (vidjeti dio
4.8). Lijek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili
teškim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim
infekcijama, vidjeti dio 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim
imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski).
Ljekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba
kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili
osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju
pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija (vidjeti dio
4.8). Preporučuje se da se odrede nivoi imunoglobulina prije
započinjanja terapije lijekom Rixathon.
Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije po davanju
terapije rituksimabom treba odmah pregledati i adekvatno liječiti. Prije
davanja narednog ciklusa terapije lijekom Rixathon ove pacijente treba
ponovo procijeniti da se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.
Vrlo rijetki slučajevi fatalne progresivne multifokalne
leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su nakon primjene rituksimaba u
terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući
sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.
Prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa uključujući
smrtne slučajeve nakon upotrebe rituksimaba.
Lažno negativno serološko testiranje infekcija
Zbog rizika od lažno negativnog serološkog testiranja infekcija, treba
razmotriti alternativne dijagnostičke alate u slučaju da pacijenti imaju
simptome koji ukazuju na rijetku zaraznu bolest, npr. Virus Zapadnog
Nila i neuroborelioza.
Hepatitis B infekcije
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali
rituksimab, prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B,
uključujući i one sa smrtnim ishodom.
Prije početka liječenja lijekom Rixathon svi pacijenti moraju da se
testiraju na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti
status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem
drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju da se liječe lijekom
Rixathon. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B
(bilo HBsAg ili HBcAb) treba prije početka liječenja da konsultuju
stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i liječeni u
skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije
hepatitisa B.
Odložena neutropenija
Treba mjeriti neutrofile u krvi prije svakog ciklusa lijeka Rixathon,
redovno tokom najduže 6 mjeseci nakon prestanka terapije kao i nakon
pojave znakova i simptoma infekcije (vidjeti dio 4.8.).
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna
nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stivens Džonsonov sindrom, od kojih neke
sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U ovim slučajevima, uz sumnju na
povezanost sa lijekom Rixathon, terapiju treba trajno obustaviti.
Imunizacija
Ljekari treba da provjere status vakcinacija pacijenta a pacijenti
treba, po mogućnosti da prime sve vakcine predviđene postojećim vodičima
za imunizaciju prije započinjanja terapije lijekom Rixathon. Vakcinaciju
treba završiti najmanje 4 nedjelje prije prve primjene lijeka Rixathon.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije
rituksimabom nije ispitivana. Stoga se vakcinacija živim virusnim
vakcinama ne preporučuje tokom liječenja lijekom Rixathon ili tokom
deplecije perifernih B ćelija.
Pacijenti liječeni lijekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak,
odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji,
pacijenti sa RA liječeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu
stopu odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), smanjenu stopu
na vakcinu pneumokoknog polisaharida (43% u odnosu na 82% na najmanje 2
serotipa pneumokoknih antitijela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na
93%), kada su primjenjivani 6 mjeseci nakon rituksimaba u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina
neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba
završiti najmanje 4 nedjelje prije započinjanja sljedećeg terapijskog
ciklusa rituksimaba.
Sveukupno iskustvo pri primjeni ponovljene terapije rituksimabom tokom
jedne godine u liječenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da su
udijeli pacijenata sa pozitivnim titrom antitijela protiv S. pneumoniae,
influenze, zauški, rubele, varičele i toksoid tetanusa uglavnom bili
slični udjelima na početku terapije.
Istovremena/sekvencijalna primjena drugih antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (DMARD) u liječenju reumatoidnog artritisa
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Rixathon i drugih
antireumatskih ljekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i
doziranjem za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti
procjeni bezbjednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD (uključujući i
TNF-inhibitore i drugu biološku terapiju) po terapiji rituksimabom
(vidjeti dio 4.5). Dostupni podaci ukazuju da je stopa klinički
relevantnih infekcija nepromijenjena kada se takva terapija koristi kod
pacijenata prethodno liječenih rituksimabom. Ipak pacijente treba
pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije ako se po terapiji
rituksimabom koriste biološki ljekovi i/ili DMARD.
Maligniteti
Imunomodulatorni ljekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Ipak
podaci koje imamo na raspolaganju ne ukazuju na povećan rizik od pojave
maligniteta tokom primjene rituksimaba u indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti, osim rizika od pojave maligniteta koji je već
povezan sa autoimunom bolešću u osnovi.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 2,3 mmol (ili 52,6 mg) natrijuma po bočici od 10 ml i
11,5 mmol (ili 263,2 mg) natrijuma po bočici od 50 ml, što odgovara
vrijednosti od 2,6% (za bočicu od 10 ml) i 13,2% (za bočicu od 50 ml)
maksimalnog dnevnog unosa za odrasle od 2 g natrijuma koji preporučuje
SZO. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa
ograničenim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa
rituksimabom su ograničeni.
Kod pacijenata sa HLL, istovremena primjena sa rituksimabom nije imala
efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Štaviše, nije
bilo ni efekta fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku
rituksimaba.
Istovremeno davanje sa metotreksatom nije imalo dejstva na
farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata oboljelih od reumatoidnog
artritisa.
Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitijela (eng. Human
Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitijela na lijek (eng. anti-drug
antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije
preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim
monoklonskim antitijelima.
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, 283 pacijenata je primilo
biloške DMARD nakon rituksimaba. Kod ovih pacijenata stopa klinički
relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabom bila je 6,01
na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon
terapije biološkim DMARD.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom
B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu
kontracepciju tokom i 12 mjeseci nakon terapije lijekom Rixathon.
Trudnoća
Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.
Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izloženosti majke rituksimabu
nijesu ispitivani u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i
dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna
deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi
čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti
primijećeni su i u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog
toga se lijek Rixathon ne smije davati trudnicama, osim ukoliko
potencijalna korist od liječenja prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o ekskreciji rituksimaba u majčino mleko ukazuju na
veoma niske koncentracije rituksimaba u mlijeku (manje od 0,4% po
relativnoj dozi). Nekoliko praćenih slučajeva djece koja su dojena
ukazuje na normalan rast i razvoj do 2 godine. Ali, s obzirom da su ovu
podaci ograničeni, dugoročni ishod dojene djece ostaje nepoznat. Dojenje
se ne preporučuje tokom terapije rituksimabom kao ni narednih 6 mjeseci
nakon liječenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na štetne efekte rituksimaba
na reproduktivne organe.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju rituksimaba na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, iako farmakološka aktivnost i
dosad prijavljena neželjena dejstva ukazuju na to da rituksimab nema ili
ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Iskustva sa primjenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj
leukemiji kod odraslih
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog
limfoma i HLL-a zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih
studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili
rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija
održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa
hemioterapijom.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rituksimab bile su reakcije na infuziju (IRR), koje su se kod većine
pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni
infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od
1% nakon osam doza rituksimaba.
Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko
30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod
30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.
Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije bile
su:
- Reakcije na infuziju IRR (uključujući sindrom oslobađanja citokina i
sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4.
- Infekcije, vidjeti dio 4.4.
- Kardiovaskularni događaji, vidjeti dio 4.4.
Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju
hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom ili u
kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 3. Učestalost je
grupisana i definisana prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem
redosljedu ozbiljnosti simptoma.
Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog
praćenja, i za koje učestalost nije procijenjena, navedene su u dijelu
“nepoznato”.
Tabela 3 Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL
liječenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u
kombinaciji sa hemioterapijom
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| MedDRA klasa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
| | često | | | | | |
+:===================+:======================+:===================+:====================+:=================+:===================+:=========================+
| Infekcije i | Bakterijske | Sepsa, | | Ozbiljna virusna | PML | Enterovirusni |
| infestacije | infekcije, virusne | | | infekcija²,Pneum | | meningoencefalitis^(2,3) |
| | infekcije, | ⁺pneumonija, | | | | |
| | | ⁺febrilna | | ocystis | | |
| | ⁺bronhitis | infekcija, | | jirovecii | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺herpes zoster, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺infekcija | | | | |
| | | respiratornog | | | | |
| | | trakta, gljivična | | | | |
| | | infekcija, | | | | |
| | | infekcije | | | | |
| | | nepoznate | | | | |
| | | etiologije, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺akutni bronhitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺sinusitis, | | | | |
| | | hepatitis B¹ | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Neutropenija, | Anemija, | Poremećaji | | Prolazno povećanje | Odložena neutro |
| limfnog sistema | leukopenija,⁺febrilna | | koagulacije, | | nivoa serumskog | |
| | neutropenija, | ⁺pancitope | aplastična anemija, | | IgM-a³ | penija⁴ |
| | ⁺trombocitopenija | | hemolitička | | | |
| | | nija, | anemija, | | | |
| | | | limfadenopatija | | | |
| | | ⁺granulocitopenija | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije na | Preosjetljiv | | Anafilak | Sindrom lize | Akutna reverzibilna |
| sistema | infuziju⁴, angioedem | | | | tumora, sindrom | trombocitopenija |
| | | ost | | sa | oslobađanja | povezana sa infuzijom⁵ |
| | | | | | citokina⁵, | |
| | | | | | serumska bolest | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Hiperglikemi | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | ja, smanjenje | | | | |
| | | tjelesne težine, | | | | |
| | | periferni edem, | | | | |
| | | edem lica, | | | | |
| | | povećanje LDH, | | | | |
| | | hipokalcijemija | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | | | Depresija, nervoza | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | | Parestezija, | Disgeuzija | | Periferna | Kranijalna neuropatija, |
| sistema | | hipoestezija, | | | neuropatija, | gubitak drugih čula⁶ |
| | | agitacija, | | | paraliza | |
| | | nesanica, | | | facijalisa⁶ | |
| | | vazodilatacija, | | | | |
| | | vrtoglavica, | | | | |
| | | anksioznost | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj u | | | Ozbiljan gubitak | |
| | | izlučivanju suza, | | | vida⁶ | |
| | | konjunktivitis | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus, bol u uhu | | | | Gubitak sluha⁶ |
| labirinta | | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Kardiološki | | ⁺ Infarkt | ⁺Insuficijencija | Teški srčani | Srčana insuficijen | |
| poremećaji | | miokarda⁵ ^(i 7), | lijeve komore, | poreme | | |
| | | aritmija, | ⁺supraventrikularna | | cija^(5 i 7) | |
| | | ⁺atrijalna | tahikardija, | ćaji^(5 i 7) | | |
| | | fibrilacija, | ⁺ventrikularna | | | |
| | | tahikardija, | tahikardija, | | | |
| | | ⁺srčani poremećaji | ⁺angina, ⁺ishemija | | | |
| | | | miokarda, | | | |
| | | | bradikardija | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija, | | | Vaskulitis | |
| poremećaji | | ortostatska | | | (pretežno kutani), | |
| | | hipotenzija, | | | leukocitoklastični | |
| | | hipotenzija | | | vaskulitis | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Respiratorni, | | Bronho | Astma, bronhiolitis | Intersticijalna | Respiratorna | Infiltracija pluća |
| torakalni i | | | obliterans, | bolest pluća⁸ | insuficijen | |
| medijastinalni | | spazam⁵, | poremećaji pluća, | | | |
| poremećaji | | respiratorni | hipoksija | | cija⁵ | |
| | | poremećaji, bol u | | | | |
| | | grudima, dispneja, | | | | |
| | | pojačan kašalj, | | | | |
| | | rinitis | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Povraćanje, | Povećanje abdomena | | Gastrointestinalna | |
| poremećaji | | dijareja, bol u | | | perforacija⁸ | |
| | | abdomenu, | | | | |
| | | disfagija, | | | | |
| | | stomatitis, | | | | |
| | | opstipacija, | | | | |
| | | dispepsija, | | | | |
| | | anoreksija, | | | | |
| | | iritacija grla | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Svrab, osip, | Urtikarija, | | | Teške bulozne | |
| potkožnog tkiva | ⁺alopecija | znojenje, noćno | | | kožne reakcije, | |
| | | znojenje, | | | Stivens-Džonsonov | |
| | | ⁺poremećaj kože | | | sindrom, toksična | |
| | | | | | epidermalna | |
| | | | | | nekroliza (Lielov | |
| | | | | | sindrom)⁸ | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Hipertonija, | | | | |
| mišićno-koštanog | | mialgija, | | | | |
| sistema i vezivnog | | artralgija, bol u | | | | |
| tkiva | | leđima, bol u | | | | |
| | | vratu, bol | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | Bubrežna | |
| i urinarnog | | | | | insuficijen | |
| sistema | | | | | | |
| | | | | | cija⁵ | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Groznica, jeza, | Tumorski bol, | Bol na mjestu | | | |
| reakcije na mjestu | astenija, glavobolja | crvenilo uz | primjene infuzije | | | |
| primjene | | osjećaj vrućine, | | | | |
| | | opšta slabost, | | | | |
| | | sindrom sličan | | | | |
| | | prehladi, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺ umor, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺ drhtavica, | | | | |
| | | | | | | |
| | | ⁺insuficijencija | | | | |
| | | više organa⁵ | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Ispitivanja | Smanjenje nivoa IgG | | | | | |
+--------------------+-----------------------+--------------------+---------------------+------------------+--------------------+--------------------------+
| Za svako stanje, navedena učestalost zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagih do teških), osim kod stanja označenih znakom „+“, |
| kod kojih je učestalost zasnovana samo na teškim reakcijama (≥ 3 stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI -Nacionalnog instituta za rak). |
| Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena tokom ispitivanja. |
| |
| ¹ uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relapsnom/refraktorno m HLL |
| |
| ² vidjeti takođe dio Infekcije u daljem tekstu. |
| |
| ³ primećeno tokom post-maretinškog praćena |
| |
| ⁴ vidjeti takođe dio Hematološke neželjene reakcije u u daljem tekstu. |
| |
| ⁵ vidjeti takođe dio Reakcije na infuziju u daljem tekstu. Rijetko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. |
| |
| ⁶ znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vrijeme i do nekoliko mjeseci nakon završetka terapije rituksimabom. |
| |
| ⁷ primijećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama |
| na infuziju. |
| |
| ⁸ uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih
studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi
pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom:
hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta,
senzorni poremećaji, pireksija.
Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju
zabilježeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i
uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom
satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu,
jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osjećaj
vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip,
umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija,
hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i
karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što
su bronhospazam i hipotenzija) javili su se u do 12% slučajeva.
Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su
infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna
reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških
događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana
insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana
insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća,
multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja
citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija,
prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću.
Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom
narednih infuzija i iznosi < 1% pacijenata pri primjeni osmog ciklusa
terapije koja sadrži rituksimab.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali
je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod
manjeg broja pacijenata.
Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa
većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u
randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4%
pacijenata liječenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost
svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabilježene su
prilikom primjene rituksimaba u terapiji održavanja do dvije godine, u
poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog
infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne
virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su
neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije rituksimabom. Većina
pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili
kao dio terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija.
Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane
herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella zoster virus i Herpes
simplex virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija
[PML]), enterovirus (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (vidjeti
dio 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne
PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa
liječenja. Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih
je većina bila pri primjeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom
hemioterapijom. Kod pacijenata sa relaps/refraktornom HLL, incidenca
hepatitis B infekcije gradusa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija)
prijavljena je kod 2% pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na
0% na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji
su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi
javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina
pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim studijama sa primjenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4
nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja
pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4)
neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a
trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primjene rituksimaba u
terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%,
stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4)
prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu.
Incidenca trombocitopenije bila je niska (<1% stepena 3/4) i nije se
razlikovala između terapijskih grupa. U toku liječenja u studijama sa
rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4
(R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%),
neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP
88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno neliječenih pacijenata sa
HLL), pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno neliječenih
pacijenata sa HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri
primjeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod
pacijenata liječenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa
višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima
liječenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno neliječenih
pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL ustanovljeno je da
je kod do 25% pacijenata liječenih sa R-FC neutropenija bila produženog
trajanja (definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹ /l između 24. do
42. dana nakon posljednje doze) ili se javljala sa kasnim početkom
(definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10⁹/l koji se javljao nakon 42
dana od posljednje doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije
produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali prije 42
dana), nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo
prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi
kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedjelje nakon
primjene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL,
pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih
događaja u grupi koja je bila liječena R-FC terapijom u poređenju sa
grupom na FC terapiji (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U studiji sa
relapsnom/refraktornom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je
kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
U studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom
makroglobulinemijom, primijećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog
IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa
hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se
vraćalo bar na početni nivo u toku 4 mjeseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao
monoterapijom zabilježene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni
događaji bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije,
prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući
ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i anginu pektoris. Tokom
terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila
je slična između pacijenata liječenih rituksimabom i kontrolne grupe.
Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji
(uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju
lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih
rituksimabom i < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su
procjenjivale liječenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom,
incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno
supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni
flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9%) u
poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije javljale
su se ili pri primjeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa
stanjima predispozicija kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt
miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije
primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih
kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju,
bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL,
ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska,
kako u studiji prve terapijske linije (4% R-FC, 3% FC), tako i u studiji
sa relapsnom/refraktornom HLL (4% R-FC, 4% FC).
Respiratorni sistem
Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa
fatalnim ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda liječenja (period uvodnog liječenja koje se sastojalo od
primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz
R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imali su
tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog
ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih
tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta
(1.5%) imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom
perioda praćenja, nakon liječenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških
poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske
linije (4% R-FC, 4% FC), tako i u studiji sa relaps/refraktornom HLL (3%
R-FC, 3% FC).
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (eng. posterior reversible encephalopathy syndrome –
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(eng. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome- RPLS). Znaci i
simptomi su uključivali smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i
promijenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije.
Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih
slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i
osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili
hemioterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do
smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali rituksimab u
terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab
je primjenjivan sa hemioterapijom.
Nivoi IgG
U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom
rituksimab kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim
limfomom, srednje vrijednosti IgG-a bile su ispod donje granice normale
(eng. lower limit of normal - LLN) (< 7 g/l), nakon indukcione terapije
i u kontrolnoj i u grupi koja je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi,
srednja vrijednost IgG-a postepeno se povećavala do preko LLN, a u grupi
koja je primala rituksimab ostala je konstantantna. Udio pacijenata sa
IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u rituksimab grupi tokom dvije
godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).
Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature,
hipogamaglobulinemije, primijećene kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih rituksimabom, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtijevali su
supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posljedice dugotrajne B ćelijske
deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov
sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Subpopulacije pacijenata – monoterapija rituksimabom
Stariji (≥ 65 godina):
Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena
3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (< 65 godina).
Prošireni tumori (bulky disease)
Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod
pacijenata sa proširenim tumorima nego kod pacijenata koji nijesu imali
proširene tumore (25,6% u odnosu na 15,4%). Incidenca neželjenih
reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj
terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju
neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije svih
stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).
Subpopulacije pacijenata – kombinovana terapija rituksimabom
Stariji (≥ 65 godina)
Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4
bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima
(< 65 godina), sa prethodno neliječenom ili relaps/refraktornom HLL.
Iskustvo sa primjenom kod DLBCL-a/BL-a/BAL-a/BLL-a kod pedijatrijskih
pacijenata
Sažetak bezbjednosnog profila
Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) u kombinaciji sa rituksimabom ili
bez njega kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 mjeseci do < 18
godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om.
Ukupno je 309 pedijatrijskih pacijenata primilo rituksimab i bilo
uključeno u populaciju za analizu bezbjednosti. Pedijatrijski pacijenti
randomizovani su u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji
sa rituksimabom ili oni uključeni u dio studije sa samo jednom grupom
primali su rituksimab u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine i primili su
ukupno šest i.v. infuzija rituksimaba (po dvije tokom svakog od dva
ciklusa indukcione terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa
konsolidacione terapije protokolom LMB).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
od ≥ 6 mjeseci do < 18 godina) sa prethodno neliječenim uznapredovalim
CD20 pozitivnim DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om u načelu je s obzirom na
vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava odgovarao poznatom
bezbjednosnom profilu uočenom kod odraslih pacijenata sa NHL-om i
HLL-om. Dodavanje rituksimaba hemioterapiji dovelo je do povećanog
rizika od nekih događaja, uključujući infekcije (uključujući sepsu), u
odnosu na liječenje samo hemioterapijom.
Iskustva za reumatoidni artritis
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupan bezbjednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa
zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i
postmarketinškog praćenja.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili
teškim reumatoidnim artritisom (RA) je sumiran u donjem dijelu. U
kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus
liječenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 mjeseci do preko 5
godina; skoro 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije,
dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije.
Bezbjednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog
praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je
primijećen i u kliničkim studijama za rituksimab (vidjeti dio 4.4.)
Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od
dvije nedjelje; uz to je davan metotreksat (10-25 mg nedeljno). Infuzije
rituksimaba primjenjivane su poslije intravenske infuzije od 100 mg
metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim
prednizonom tokom 15 dana.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 4. Učestalost je definisana kao
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po
opadajućem redosljedu ozbiljnosti simptoma.
Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posljedica primanja
rituksimaba su bile reakcije vezane za infuziju (IRR). Ukupna incidenca
javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i
smanjivala se sa svakom sljedećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale
povremeno (0.5% pacijenata) i uglavnom su primijećene tokom početnog
ciklusa liječenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim
studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti
dio 4.4) i reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog
praćenja.
Tabela 4. Prikaz neželjenih reakcija na lijek koje su se javljale kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u
kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| MedDRA klasa | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | | | |
| | često | | | | | |
+:===================+:===============+:=====================+:================+:=================+:==============+:====================+
| Infekcije i | Infekcija | Bronhitis, | | | PML, | Ozbiljna virusna |
| infestacije | gornjeg | sinuzitis, | | | reaktivacija | infekcija¹ |
| | respiratornog | gastroenteritis, | | | hepatitisa B | |
| | trakta, | tinea pedis | | | | Enterovirusni |
| | infekcija | | | | | meningoencefalitis² |
| | urinarnog | | | | | |
| | trakta | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | | Neutropenija³ | | Odložena | Reakcija | |
| limfnog sistema | | | | neutropenija⁴ | slična | |
| | | | | | serumskoj | |
| | | | | | bolesti | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji imunog | Reakcije | | Reakcije vezane | | | |
| sistema | vezane za | | za infuziju⁵ | | | |
| | infuziju⁵ | | (generalizovani | | | |
| | (hipertenzija, | | edem, | | | |
| | mučnina, osip, | | bronhospazam, | | | |
| | pireksija, | | zviždanje u | | | |
| | pruritus, | | plućima, edem | | | |
| | urtikarija, | | larinksa, | | | |
| | iritacija | | angioneurotski | | | |
| | grla, valunzi, | | edem, | | | |
| | hipotenzija, | | generalizovani | | | |
| | rinitis, | | pruritus, | | | |
| | drhtavica, | | anafilaksa, | | | |
| | tahikardija, | | anafilaktoidna | | | |
| | umor, | | reakcija) | | | |
| | orofaringealni | | | | | |
| | bol, periferni | | | | | |
| | edem, eritem) | | | | | |
+--------------------+ | | | | +---------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | Hiperholesterolemija | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, | | | | |
| poremećaji | | anskioznost | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Parestezija, | | | | |
| sistema | | migrena, | | | | |
| | | vrtoglavica, išijas | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Kardiološki | | | | Angina pektoris, | Atrijalni | |
| poremećaji | | | | atrijalna | flater | |
| | | | | fibrilacija, | | |
| | | | | srčana | | |
| | | | | insuficijencija, | | |
| | | | | infarkt miokarda | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Dispepsija, | | | | |
| poremećaji | | dijareja, | | | | |
| | | gastroezofagealni | | | | |
| | | refluks, ulceracije | | | | |
| | | u ustima, bol u | | | | |
| | | gornjem abdomenu | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija | | | Toksična | |
| potkožnog tkiva | | | | | epidermalana | |
| | | | | | nekroliza | |
| | | | | | (Lielov | |
| | | | | | sidnrom) i | |
| | | | | | Stevens- | |
| | | | | | Džonsonov | |
| | | | | | sindrom⁷ | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Poremećaji | | Artralgija/ | | | | |
| mišićno-koštanog | | koštanomišićni bol, | | | | |
| sistema i vezivnog | | osteoartritis, | | | | |
| tkiva | | burzitis | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| Ispitivanja | Smanjena | Smanjena vrijednost | | | | |
| | vrijednost | IgG⁶ | | | | |
| | IgM⁶ | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+-----------------+------------------+---------------+---------------------+
| ¹ Takođe pogledajte dio o infekcijama u nastavku. | |
| | |
| ² Primijećeno tokom post-marketinškog praćenja | |
| | |
| ³ Kategorija učestalosti ustanovljena je na osnovu laboratorijskih vrijednosti koje su prikupljene tokom | |
| rutinskih laboratorijskih kontrola u kliničkim ispitivanjima | |
| | |
| ⁴ Kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem postmarketinških podataka. | |
| | |
| ⁵ Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 sata od infuzije. Vidjeti takođe dio Reakcije vezane za | |
| infuziju. Reakcije vezane za infuziju mogu nastati kao rezultat preosjetljivosti i/ili usljed mehanizma | |
| dejstva. | |
| | |
| ⁶ Uključuje podatke koji su prikupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijsih vrijednosti. | |
| | |
| ⁷ Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------+
Višestruki ciklusi
Višestruki ciklusi liječenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih
dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih
dejstava nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih
6 mjeseci, a nakon toga se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne
reakcije vezane za infuziju (najčešće tokom prvog ciklusa liječenja),
egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one
javljale češće tokom prvih 6 mjeseci liječenja.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije vezane za infuziju
Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primjene
rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju
(eng. infusion related reactions – IRR) (vidjeti tabelu 4). Od 3189
pacijenata liječenih rituksimabom, 1135 (36%) je imalo najmanje jednu
IRR, a 733/3189 (23%) pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog
izlaganja rituksimabu. Incidencija IRR opada nakon svake sljedeće
infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% (17/3189) pacijenata
imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR prema opštim kriterijumima toksičnosti
(eng. Common Toxicity Criteria – CTC) gradusa 4 i nije bilo smrtnih
slučajeva kao posljedice IRR u kliničkim studijama. Udio događaja CTC
gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao
sa svakim narednim ciklusom liječenja, i bio je rijedak nakon trećeg
ciklusa liječenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima
značajno je smanjila incidencu i težinu IRR (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Tokom postmarketinškog praćenja lijeka prijavljene su teške reakcije
vezane za infuziju sa smrtnim ishodom.
U ispitivanju osmišljenom da ocijeni sigurnost primjene brže infuzije
rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa
umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nijesu imali
ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom ili unutar 24 časa od prve
ispitivane infuzije smjeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju
rituksimaba. U ispitivanje nijesu mogli da budu uključeni pacijenti koji
su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lijek
za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija vezanih za
infuziju bile su u skladu s onima primijećenim u ranijim ispitivanjima.
Nijesu zapažene ozbiljne reakcije vezane za infuziju.
Infekcije
Ukupna stopa infekcija iz kliničkih ispitivanja iznosila je približno 94
na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove
infekcije su uglavnom bile blage do umjerene i obično su predstavljale
infekcije gornjeg respiratornog trakta i urinarnog trakta. Incidenca
ozbiljnih i infekcija koje su zahtijevale primjenu IV antibiotika,
iznosila je približno 4 na 100 pacijent - godina. Stopa ozbiljnih
infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primjenom
ponovljenih ciklusa liječenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su
infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući pneumoniju) sa
sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala
rituksimab, kao u kontrolnoj grupi.
U postmarketinškom praćenju, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod pacijenata sa RA liječenim rituksimabom.
Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim
ishodom prijavljeni su nakon primjene rituksimaba za liječenje
autoimunih bolesti. Ovdje spadaju reumatoidni artritis i autoimune
bolesti koje nijesu registrovane kao indikacija (off-label), uključujući
sistemski eritemski lupus (SLE) i vaskulitis.
Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u
kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi
reaktivacije hepatitisa B (vidjeti non - Hodgkinov limfom). Reaktivacija
hepatitis B infekcije je takođe bila vrlo rijetko zapažena i kod
pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su primali
rituksimab (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Ozbiljne kardivaskularne reakcije su zabilježene u stopi od 1.3 na 100
pacijent - godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u
poređenju sa 1.3 na 100 pacijent - godina u grupi pacijenata koji su
primali placebo. Udio pacijenata koji su imali kardiovaskularne reakcije
(sve ili ozbiljne) nije se povećavao tokom višestrukih ciklusa
liječenja.
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome -
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci
i simptomi obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napade i
promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje.
Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim
slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući
osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili
hemioterapiju.
Neutropenija
Tokom terapije rituksimabom primijećena je pojava neutropenije, u većini
slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umjerenog intenziteta.
Neutropenija se može javiti nekoliko mjeseci nakon primjene rituksimaba
(vidjeti dio 4.4.).
U placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0.94% (13/1382)
pacijenata liječenih rituksimabom i 0.27% (2/731) pacijenata koji su
primali placebo su razvili tešku neutropeniju.
Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa
odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, prijavljivani su rijetko
u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lielov
sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Laboratorijski poremećaji
Hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih
vrijednosti) primijećena je kod pacijenata sa RA koji su liječeni
rituksimabom. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih
infekcija nakon pojave sniženih IgG ili IgM (vidjeti dio 4.4).
Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature,
hipogamaglobulinemije, primijećene kod pedijatrijskih pacijenata
liječenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili ozbiljni i
zahtijevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posljedice
dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su
nepoznate.
Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom (GPA) i
mikroskopski poliangitis (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih (GPA/MPA Studija 1)
U GPA/MPA Studiji 1, 99 odraslih pacijenata je liječeno rituksimabom
(375 mg/m², jedanput nedjeljno tokom 4 nedjelje) i glukokortikoidima za
indukciju remisije GPA i MPA (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije na lijek koje su navedene u Tabeli 5 su svi neželjeni
događaji koji su se pojavili sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je
primala rituksimab i sa većom učestalošću nego u uporednoj grupi.
Tabela 5. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 mjeseci kod ≥
5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u Studiji 1 kod
GPA/MPA (rituksimab=99) i koje su se pojavile češće nego u grupi koja je
primala komparator ili tokom postmarketinškog praćenja
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+:====================================+:====================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| infekcije urinarnog trakta | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bronhitis | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| herpes zoster | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| nazofaringitis | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ozbiljna virusna infekcija² | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| sindrom oslobađanja citokina | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hiperkalemija | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| nesanica | 14% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| tremor | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipertenzija | 12% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| crvenilo praćeno osjećajem | 5% |
| vrućine | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kašalj | 12% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispnea | 11% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| epistaksa | 11% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| zapušen nos | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dijareja | 18% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispepsija | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| opstipacija | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akne | 7% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| grčevi mišića | 18% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija | 15% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima | 10% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| slabost mišića | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| koštano mišićni bol | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u ektremitetima | 5% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| periferni edem | 16% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| smanjen nivo hemoglobina | 6% |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
¹ Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja.
² Vidjeti i dio o infekcijama ispod.
Terapija održavanja kod odraslih (GPA/MPA Studija 2)
U GPA/MPA studiji ukupno je 57 odraslih pacijenata sa teškim aktivnim
GPA‑om i MPA‑om je primalo rituksimab za održavanje remisije (vidjeti
dio 5.1).
Tabela 6 Neželjene reakcije koje su nastupile kod ≥ 5% odraslih
pacijenata koji su primali rituksimab u Studiji 2 (rituksimab n=57) GPA
i MPA i koje su se pojavile češće nego u grupi koja je primala
komparator ili tokom postmarketinškog praćenja
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost |
| | |
| Neželjena reakcija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bronhitis | 14 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| rinitis | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ozbiljna virusna infekcija² | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| enterovirusni meningoencefalitis¹ | nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| dispneja | 9 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| proliv | 7 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povišena temperatura | 9 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bolest slična gripu | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| periferni edem | 5 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | |
| komplikacije | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije povezane sa infuzijom² | 12 % |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹ Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja. |
| |
| ² Vidjeti i dio o infekcijama ispod. |
| |
| ³ Pojedinosti o reakcijama povezanima sa infuzijom navedene su u dijelu |
| „Opis odabranih neželjenih reakcija“. |
+=====================================+=====================================+
Ukupan bezbjednosni profil bio je u skladu s dobro poznatim
bezbjednosnim profilom rituksimaba u odobrenim indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti, uključujući GPA/MPA. Ukupno je 4 % pacijenata u
grupi liječenoj rituksimabom imalo neželjene događaje koji su doveli do
prekida liječenja. Većina neželjenih događaja u grupi pacijenata
liječenih rituksimabom bila je blagog ili umjerenog intenziteta. Ni kod
jednog pacijenta u grupi koja je primala rituksimab nije zabilježen
neželjeni događaj sa smrtnim ishodom.
Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali neželjenim dejstvima
lijeka bile su reakcije povezane s infuzijom i infekcije.
Dugoročno praćenje (GPA/MPA Studija 3)
U dugoročnom opservacionom ispitivanju bezbjednosti 97 pacijenata sa
GPA/MPA primalo je rituksimab (srednja vrijednost broja infuzija:
8 [raspon: 1 - 28]) tokom razdoblja do 4 godine, prema standardnoj
praksi i odluci njihovih ljekara. Ukupan bezbjednosni profil podudarao
se sa dobro poznatim bezbjednosnim profilom rituksimaba kod RA i GPA/MPA
i nije prijavljena nijedna nova neželjena reakcija na lijek.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je otvorena jednostruka studija koja je obuhvatila 25
pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om. Ukupan
period trajanja studije sastojao se od 6-mjesečne faze indukcije
remisije uz minimalno 18 mjeseci praćenja i ukupno je trajalo do 4,5
godine. Tokom faze praćenja rituksimab se primjenjivao prema odluci
ispitivača (17 od 25 pacijenata primilo je dodatnu terapiju
rituksimaba). Pacijenti su mogli da istovremeno primaju i drugu
imunosupresivnu terapiju (vidjeti dio 5.1).
Neželjenim reakcijama su se smatrali neželjeni događaji čija je
incidenca bila ≥ 10%. To je uključivalo: infekcije (17 pacijenata [68%]
u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] tokom cjelokupnog perioda
ispitivanja), reakcije na infuziju (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije
remisije; 17 pacijenata [68%] tokom cjelokupnog perioda ispitivanja) i
mučnina (4 pacijenta [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%]
tokom cjelokupnog perioda ispitivanja).
Bezbjednosni profil rituksimaba tokom cjelokupnog perioda ispitivanja
bio je u skladu sa onim prijavljenim tokom faze indukcije remisije.
Bezbjednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA-om
ili MPA-om odgovarao je vrstom, prirodom i težinom neželjenih reakcija
poznatom bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata utvrđenom u
odobrenim indikacijama za liječenje autoimunih bolesti, uključujući GPA
ili MPA kod odraslih.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije vezane za infuziju
U Studiji 1 GPA/MPA (studija indukcije remisije kod odraslih) reakcije
vezane za infuziju definisane su kao bilo koji neželjeni događaj koji se
javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a koju je istraživač populacije u
ispitivanju bezbjednosti lijeka smatrao da je povezan sa infuzijom. Od
99 pacijenata liječenih rituksimabom kod 12% se javila bar jedna
reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili
2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo
praćeno osjećajem vrućine, iritacija grla i tremor. Rituksimab je davan
u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje
incidencu i težinu ovih reakcija.
U Studiji 2 GPA/MPA (studija terapije održavanja kod odraslih) 7/57
(12%) pacijenata u grupi liječenoj rituksimabom imalo je najmanje jednu
reakciju povezanu sa infuzijom. Incidenca simptoma reakcija povezanih sa
infuzijom bila je najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%), da bi se
sa sljedećim infuzijama smanjivala (< 4%). Svi simptomi reakcija
povezanih sa infuzijom bili su blage ili umjerene težine i uglavnom se
radilo o respiratornim, torakalnim i medijastinalnim poremećajima i
poremećajima kože i potkožnog tkiva.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om ili MPA-om reakcije na infuziju prvenstveno su zabilježene kod
prve infuzije (8 pacijenata [32%]), da bi se sa sljedećim infuzijama
rituksimaba njihova učestalost smanjivala (20% kod druge infuzije, 12%
kod treće infuzije i 8% kod četvrte infuzije). Najčešći simptomi
reakcija na infuziju prijavljeni tokom faze indukcije remisije bili su:
glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8% za svaki simptom). Uočeni
simptomi reakcija na infuziju bili su slični poznatim simptomima kod
odraslih pacijenata sa GPA-om ili MPA-om liječenih rituksimabom. Većina
reakcija na infuziju bila je 1. i 2. stepena težine, a prijavljene su i
dvije reakcije na infuziju 3. stepena koje nijesu bile ozbiljne. Nije
zabilježena nijedna reakcija na infuziju 4. ili 5. stepena. Kod jednog
pacijenta je prijavljena jedna ozbiljna reakcija na infuziju 2. stepena
težine (generalizovani edem koji se povukao uz terapiju) (vidjeti dio
4.4).
Infekcije
U GPA/MPA Studiji 1 ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100
pacijent - godina (95% CI 197 – 285), u trenutku primarnog parametra
praćenja nakon 6 mjeseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umjerene i
uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes
zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa ozbiljnih infekcija je
iznosila 25 na 100 pacijent - godina. Najčešće prijavljivane ozbiljne
infekcije u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je
pneumonija, sa stopom od 4%.
U GPA/MPA studiji 2, 30/57 (53%) pacijenata liječenih rituksimabom imali
su infekcije. Incidenca infekcija svih stepena težine bila je slična u
obije liječene grupe. Infekcije su pretežno bile blage do umjerene
težine. Najčešće infekcije u grupi liječenoj rituksimabom uključivale su
infekcije gornjih disajnih puteva, gastroenteritis, infekcije mokraćnih
puteva i herpes zoster. Incidenca ozbiljnih infekcija bila je slična u
obije liječene grupe (približno 12%). Najčešće prijavljena ozbiljna
infekcija u grupi liječenoj rituksimabom bila je blagi ili umjereni
bronhitis.
U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo pedijatrijske pacijente sa
teškim aktivnim GPA-om i MPA-om, 91% prijavljenih infekcija nije bilo
ozbiljno, a njih 90% bilo je blage do umjerene težine. Najčešće
infekcije tokom cijelog perioda ispitivanja bile su: infekcije gornjih
disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis
(20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinusitis (16%), virusne
infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%),
gastroenteritis (12%), faringitis (12%) i infekcija mokraćnih puteva
(12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7 pacijenata (28%), a
uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjih disajnih
puteva (2 pacijenta [8%]), kao najčešće prijavljene događaje.
U postmarketinškom periodu, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod pacijenata sa GPA/MPA liječenih rituksimabom.
Maligniteti
U GPA/MPA Studiji 1 incidenca maligniteta kod pacijenata sa GPA i MPA
liječenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100
pacijent - godina prilikom završetka studije (kada je period praćenja
istekao za posljednjeg pacijenta). Na osnovu standardizovanog odnosa
incidenca, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije
prijavljivana kod pacijenata oboljelih od ANCA-povezanog vaskulitisa.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacjenata, koje
je uključivalo period praćenja u trajanju do 54 mjeseca, nije prijavljen
nijedan slučaj maligne bolesti.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
U GPA/MPA Studiji 1 kardiološki događaji javljali su se sa učestalošću
od približno 273 na 100 pacijent - godina (95% CI 149-470), u trenutku
primarne mjere ishoda nakon 6 mjeseci. Stopa ozbiljnih kardioloških
neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent - godina (95% CI 3
-15). Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija (4%)
i atrijalna fibrilacija (3%) (vidjeti dio 4.4.).
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne
encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome -
PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije
(engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) u
autoimunim stanjima. Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida,
glavobolju, epileptične napade i promijenjeno mentalno stanje, uz
pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi
snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika
za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju,
terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim
ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangitisom
i mikroskopskim poliangiitisom liječenih rituksimabom u postmarketinškom
praćenju.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale)
prijavljivana je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA
liječenih rituksimabom.
U GPA/MPA Studiji 1 nakon 6 mjeseci, u grupi pacijenata liječenih
rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo
imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u
poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Stopa svih
infekcija i ozbiljnih infekcija nije se povećala nakon pojave niskih
vrijednosti IgA, IgG ili IgM.
U GPA/MPA Studiji 2 ni u jednom trenutku nijesu zapažene klinički
značajne razlike između dvije liječene grupe kao ni sniženja vrijednosti
ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ni IgA.
U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata tokom
cjelokupnog perioda ispitivanja 3/25 (12%) pacijenata prijavilo je
hipogamaglobulinemiju, a 18 pacijenata (72%) imalo je dugotrajno (što se
definisalo kao nivoi Ig-a ispod donje granice normale tokom najmanje 4
mjeseca) niske nivoe IgG-a (među njima je 15 pacijenata imalo i
dugotrajno niske nivoe IgM-a). Tri pacijenta su primila intravensku
terapiju imunoglobulinima (i.v. – IG). Na osnovu ograničenih podataka ne
mogu se donijeti čvrsti zaključci o tome da li su dugotrajno niski nivoi
IgG-a i IgM-a i doveli do povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod tih
pacijenata. Nijesu poznate posljedice dugotrajne deplecije B-ćelija kod
pedijatrijskih pacijenata.
Neutropenija
U GPA/MPA Studiji 1 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab
(jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid,
razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Neutropenija nije bila
povezana sa primjetnim povećanjem ozbiljnih infekcija kod pacijenata
liječenih rituksimabom.
U GPA/MPA Studiji 2 incidenca neutropenije svih stepena iznosila je 0%
kod pacijenata liječenih rituksimabom i 5% kod pacijenata liječenih
azatioprinom.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko su prijavljivani toksična epidermalana nekroliza (Lielov
sidnrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, od kojih neki slučajevi sa
fatalnim posljedicama.
Iskustva sa primjenom u slučaju običnog pemfigusa (pemphigus vulgaris) u
Studiji 1 kod PV-a (ML22196) i Studiji 2 kod PV-a (WA29330)
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom,
niskom dozom glukokortikoida u liječenju pacijenata sa običnim
pemfigusom ispitivao se u randomizovanom, kontrolisanom,
multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 među pacijentima sa
pemfigusom, u kojem je 38 pacijenata sa običnim pemfigusom (PV) bilo
randomizovano u grupu liječenu rituksimabom (PV studija 1). Pacijenti
randomizovani u grupu liječenu rituksimabom primili su početnu dozu od
1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i drugu dozu od 1000 mg i.v. na
15. dan ispitivanja. Doza održavanja od 500 mg i.v. primijenjena je u
12. i 18. mjesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg i.v. u
trenutku relapsa (vidjeti dio 5.1).
U Studiji 2 kod PV-a, koja je bilo randomizovana, dvostruko slijepa,
dvostruko maskirana, multicentrična studija kontrolisana aktivnim
komparatorom, u kojoj su se ocjenjivale bezbjednost i efikasnost
rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) kod pacijenata sa
umjerenim do teškim PV-om kojima je bilo potrebno peroralno liječenje
kortikosteroidima, 67 pacijenata sa PV-om bilo je liječeno rituksimabom
(početna doza od 1000 mg i.v. na 1. dan ispitivanja i druga doza od 1000
mg i.v. na 15. dan ispitivanja, koja je ponovno primijenjena u 24. i 26.
nedjelji) do 52 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Bezbjednosni profil rituksimaba kod PV-a podudarao se sa bezbjednosnim
profilom utvrđenim u drugim odobrenim indikacijama za liječenje
autoimunih bolesti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za PV Studije 1 i 2
Neželjene reakcije iz PV Studija 1 i 2 navedene u Tabeli 7. U PV Studiji
1, neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji čija je stopa
među pacijentima sa PV-om liječenim rituksimabom iznosila ≥ 5% i za koje
je apsolutna razlika u incidenci između grupe liječene rituksimabom i
grupe liječene standardnom dozom prednizona iznosila ≥ 2 % do
24. mjeseca. Nijedan pacijent nije prekinuo liječenje zbog neželjenih
reakcija u Studiji 1. U PV Studiji 2 neželjene reakcije su se definisale
kao neželjeni događaji koji su se javili kod ≥ 5% pacijenata u grupi
liječenoj rituksimabom za koje je ocijenjeno da su povezani sa
terapijom.
Tabela 7 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata sa običnim
pemfigusom liječenih rituksimabom u PV studiji 1 (do 24. mjeseca) i u PV
studiji 2 (do 52. nedjelje) ili tokom postmarketinškog praćenja
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Nepoznato |
| klasifikacija | | | |
| sistema | | | |
| | | | |
| organa | | | |
+:====================+:===================+:===================+:====================+
| Infekcije i | infekcija gornjih | infekcija virusom | ozbiljna virusna |
| infestacije | disajnih puteva | herpesa | infekcija² |
| | | | enterovirusni |
| | | herpes zoster | meningoencefalitis¹ |
| | | | |
| | | oralni herpes | |
| | | | |
| | | konjunktivitis | |
| | | | |
| | | nazofaringitis | |
| | | | |
| | | oralna kandidijaza | |
| | | | |
| | | infekcija | |
| | | mokraćnih puteva | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Neoplazme – | | kožni papilom | |
| benigne, maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | perzistentni | velika depresija | |
| poremećaji | depresivni | | |
| | poremećaj | razdražljivost | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | |
| sistema | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Kardiološki | | tahikardija | |
| poremećaji | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u gornjem | |
| poremećaji | | dijelu abdomena | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija | svrab | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | urtikarija | |
| | | | |
| | | poremećaj kože | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Poremećaji | | bol u kostima i | |
| mišićno-koštanog | | mišićima | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | artralgija | |
| | | | |
| | | bol u leđima | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | astenija | |
| | | | |
| | | povišena | |
| | | temeratura | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Povrede, trovanja i | reakcije povezane | | |
| proceduralne | sa infuzijom³* | | |
| komplikacije | | | |
+---------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ¹Primijećeno tokom postmarketinškog praćenja. | |
| | |
| ² Vidjeti dio o infekcijama ispod. | |
| | |
| ³* Reakcije povezane sa infuzijom u PV Studiji 1 uključivale | |
| su simptome prijavljene pri sljedećoj planiranoj posjeti | |
| nakon svake infuzije, kao i neželjena dejstva koja su se | |
| pojavila na dan primjene infuzije ili jedan dan nakon njene | |
| primjene. Najčešći simptomi reakcija povezanih sa | |
| infuzijom/preporučeni pojmovi u PV Studiji 1 uključivali su | |
| glavobolju, jezu, visok krvni pritisak, mučninu, asteniju i | |
| bol. | |
| | |
| Najčešći simptomi reakcija povezanih sa infuzijom/preporučeni | |
| pojmovi u PV Studiji 2 bili su dispneja, eritem, | |
| hiperhidroza, navale crvenila/navale vrućine, | |
| hipotenzija/nizak krvni pritisak i osip/pruritički osip. | |
+---------------------------------------------------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa infuzijom
U PV Studiji 1 reakcije povezane sa infuzijom bile su česte (58%).
Gotovo sve reakcije povezane sa infuzijom bile su blage do umjerene
težine. Udio pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom
iznosio je 29% (11 pacijenata) prilikom prve infuzije, 40% (15
pacijenata) prilikom druge, 13% (5 pacijenata) prilikom treće i 10%
(4 pacijenta) prilikom četvrte infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo
liječenje zbog reakcija povezanih sa infuzijom. Vrsta i težina simptoma
reakcija povezanih sa infuzijom bile su slične kao i kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i GPA/MPA.
U PV Studiji 2 reakcije povezane sa infuzijom prvenstveno su se javljale
kod prve infuzije i njihova se učestalost smanjivala sa sljedećim
infuzijama: udio pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa infuzijom
iznosio je 17,9% kod prve infuzije, 4,5% kod druge, 3% kod treće te 3%
kod četvrte infuzije. Kod 11/15 pacijenata koji su doživjeli najmanje
jednu reakciju povezanu sa infuzijom te su reakcije bile 1. ili 2.
stepena težine. Kod 4/15 pacijenata prijavljene su reakcije na infuziju
≥ 3. stepena, koje su dovele do prekida terapije rituksimabom, a u tri
od ta četiri pacijenta reakcije na infuziju bile su ozbiljne (opasne po
život). Ozbiljne reakcije na infuziju javile su se pri prvoj (2
pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji i povukle su se uz
simptomatsku terapiju.
Infekcije
U PV studiji 1 infekcije povezane sa liječenjem zabilježene su kod
14 pacijenata (37%) u grupi liječenoj rituksimabom i 15 pacijenata (42%)
u grupi liječenoj standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u
grupi koja je primala rituksimab bile su herpes simplex i herpes zoster,
bronhitis, infekcije mokraćnih puteva, gljivične infekcije i
konjunktivitis. Kod 3 pacijenta (8%) iz grupe liječene rituksimabom
zabilježeno je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija koju je
prouzrokovao Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, infekcija
intervertebralnog diska, plućna infekcija, stafilokokna sepsa), dok je u
grupi liječenoj standardnom dozom prednizona ozbiljnu infekciju
(pneumoniju koju je prouzrokovao Pneumocystis jirovecii) imao jedan
pacijent (3%).
U PV Studiji 2, infekcije su se javile kod 42 pacijenta (62,7%)
liječenih rituksimabom. Najčešće infekcije u grupi liječenoj
rituksimabom bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis,
oralna kandidijaza i infekcija mokraćnih puteva. Šest pacijenata (9%) u
grupi liječenoj rituksimabom imalo je ozbiljne infekcije.
U postmarketinškom periodu, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije
kod PV pacijenata liječenim rituksimabom
Odstupanja laboratorijskih nalaza
U PV Studiji 2, u grupi liječenoj rituksimabom nakon infuzije vrlo često
je primijećeno prolazno smanjenje broja limfocita, izazvano smanjenjem
populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje nivoa fosfora.
Smatra se da su ta smanjenja bila uzrokovana i.v. infuzijom
metilprednizolona kao premedikacije.
U PV Studiji 2 često su uočene niske vrijednosti IgG-a, a vrlo su često
zabilježeni i niske vrijednosti IgM-a; međutim, nije bilo dokaza
povećanog rizika od ozbiljnih infekcija nakon razvoja niskih vrijednosti
IgG-a ili IgM-a.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske
formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na
ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod
ljudi iznosi 5.000 mg (2.250 mg/m²), a testirana je u sklopu ispitivanja
postupnog povećanja doze kod pacijenata sa HLL-om. Nijesu uočeni dodatni
bezbjednosni signali.
Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti
infuziju i pažljivo ih nadzirati.
U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja
rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih reakcija.
Dvije neželjene reakcije koje su prijavljene bile su simptomi slični
gripu pri dozi od 1,8 g rituksimaba i respiratorna insuficijencija sa
smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01FA01
Mehanizam dejstva
Lijek Rixathon je biološki sličan lijek. Detaljne informacije su
dostupne na internet stranici Evropske agencije za ljekove:
http://www.ema.europa.eu.
Rituksimab se veže isključivo za transmembranski antigen, CD20,
neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima.
Ovaj antigen je izražen na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkinovih
limfoma.
CD20 se može pronaći i na normalnim i na malignim B-ćelijama, ali ne i
na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama
plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po
vezivanju antitijela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne
cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u
kompeticiji za vezivanje antitijela.
Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B-limfocitima, a Fc
domen može da pokrene funkcije imunog efektora na posredovanje lize
B-ćelija. Mogući mehanizmi efektorski posredovane ćelijske lize
uključuju citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC) koja proističe iz
vezivanja C1q, i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC),
posredovanu jednim ili više Fcγ receptora na površini granulocita,
makrofaga i NK ćelija. Takođe se pokazalo da vezivanje rituksimaba za
CD20 antigen na B-limfocitima može indukovati ćelijsku smrt apoptozom.
Broj perifernih B-ćelija nakon primjene prve doze rituksimaba smanjio se
ispod granice normale. Kod pacijenata koji su liječeni od hematoloških
maligniteta, oporavak B-ćelija započinje unutar 6 mjeseci od liječenja i
uglavnom su se vratile na normalne nivoe unutar 12 mjeseci nakon
završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati
duže (do medijane vremena obnove od 23 mjeseca nakon indukcione
terapije). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna
deplecija B-ćelija u perifernoj krvi nakon dvije infuzije od 1.000 mg
rituksimaba koje se daju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u
perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod većine
pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedjelje, bilo da
se rituksimab daje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom.
Mali broj pacijenata je imao prolongiranu depleciju perifernih B-ćelija
tokom 2 godine ili više nakon posljednje doze rituksimaba. Kod
pacijenata sa GPA i MPA, broj B ćelija u perifernoj krvi smanjen je na <
10 ćelija/μl nakon dvonedjeljne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m²
i održao na tom nivou kod većine pacijenata do trenutka parametra
praćenja nakon 6 mjeseci. Većina pacijenata (81%) je pokazala znake
povratka B-ćelija, uz vrijednosti od > 10 ćelija/µl do 12. mjeseca, što
se povećalo na 87% pacijenata do 18. mjeseca.
Kliničko iskustvo sa non-Hodgkinovim limfomom i hroničnom limfocitnom
leukemijom
Folikularni limfom
Monoterapija
Inicijalna terapija, jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje
U pivotalnoj studiji, 166 pacijenata sa recidivirajućim ili
hemorezistentnim nisko malignim ili folikularnim B-ćelijskim NHL primali
su 375 mg/m² rituksimaba u obliku intravenske infuzije jednom nedjeljno,
tokom četiri nedjelje. Stopa ukupnog odgovora na liječenje (engl.
overall response rate - ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata
(engl. intent-to-treat - ITT) iznosila je 48% (CI₉₅% 41% - 56%), od čega
6% otpada na potpun odgovor (engl. complete response - CR) i 42% na
djelimičan odgovor (engl. partial response - PR). Procijenjena medijana
vremena do progresije bolesti (engl. time to progression - TTP) za
pacijente koji su odgovorili na liječenje iznosila je 13,0 mjeseci.
Analizom podgrupa pokazalo se da je ORR bio veći kod pacijenata sa
histološkim podtipovima IWF B, C i D u odnosu na podtip IWF A (58% u
odnosu na 12%), veći kod pacijenata kod kojih je najduži promjer
najvećih lezija bio < 5 cm u odnosu na > 7 cm (53% u odnosu na 38%) i
veći kod pacijenata u relapsu koji su odgovorili na hemoterapiju u
odnosu na hemorezistentne pacijente (definisane trajanjem odgovora < 3
mjeseca) u relapsu (50% u odnosu na 22%). ORR kod pacijenata prethodno
liječenih autolognom transplantacijom kostne srži (eng. autologous bone
marrow transplant - ABMT) iznosio je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata
koji nijesu bili podvrgnuti tom postupku. Uzrast, pol, stepen
zloćudnosti limfoma, početna dijagnoza, prisustvo ili odsustvo
proširenosti tumora, normalan ili povišen LDH i ekstranodalna bolest
nijesu (prema Fisherovom testu tačne vjerovatnoće) statistički značajno
uticali na odgovor na liječenje rituksimabom. Statistički značajna
korelacija primijećena je između stopa odgovora i zahvaćenosti kostne
srži. Odgovor je bio prisutan kod 40% pacijenata sa zahvaćenošću kostne
srži, u odnosu na 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena kostna
srž (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije potvrđen postepenom logističkom
regresionom analizom u kojoj su sljedeći faktori identifikovani kao
prognostički: histološki tip, pozitivnost na bcl-2 na početku liječenja,
rezistencija na posljednju hemoterapiju i proširenost tumora.
Inicijalna terapija, jednom nedjeljno, tokom 8 nedjelja, ukupno osam
doza
U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji 37 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemiorezistentnim, niskogradiranim ili folikularnim
B-ćelijskim NHL primalo je po 375 mg/m² rituksimaba putem intravenske
infuzije jednom nedjeljno, ukupno osam doza. ORR je iznosio 57% (95%
interval pouzdanosti (CI); 41% - 73%; CR 14%, PR 43%), a procijenjena
medijana TTP –a kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje bila je
19,4 mjeseci (raspon od 5,3 do 38,9 mjeseci).
Inicijalna terapija, prošireni tumor, jednom nedjeljno, tokom 4
nedjelje, ukupno četiri doze
U objedinjenim podacima iz tri ispitivanja 39 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemorezistentnim tumorom (promjer jedne lezije ≥ 10
cm), niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim NHL primilo
je 375 mg/m² rituksimaba u vidu intravenske infuzije jednom nedjeljno u
4 doze. ORR je iznosio 36% (CI₉₅% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%), a medijana
TTP kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje 9,6 mjeseci (raspon
4,5 do 26,8 mjeseci).
Ponovna terapija, jednom nedjeljno, ukupno četiri doze
U multicentričnoj nekomparativnoj studiji je 58 pacijenata sa
recidivirajućim ili hemiorezistentnim, B-ćelijskim ne-Hodgkinovim
limfomom ili limfomom niskog stepena malignosti kod kojih je postignut
objektivni klinički odgovor na prethodno liječenje rituksimabom, ponovo
liječeno rituksimabom u dozi od 375 mg/m² putem intravenske infuzije
jednom nedjeljno, tokom 4 nedjelje, ukupno četiri doze. Tri pacijenata
su već primila dva ciklusa liječenja rituksimabom prije uključivanja u
studiju, pa su tokom studije bili podvrgnuti trećem ciklusu liječenja.
Dva pacijenta su u ispitivanju dva puta primila ponovljeno liječenje. U
60 ponovljenih liječenja u ispitivanju ORR je iznosio 38% (CI₉₅% 26% -
51%; CR 10%, PR 28%), a procijenjena medijana TTP-a za pacijente koji su
odgovorili na liječenje 17,8 mjeseci (raspon od 5,4 do 26,6 mjeseci).
Ovo je povoljnije u odnosu na TTP postignut nakon prethodnog ciklusa
liječenja rituksimabom (12,4 mjeseci).
Inicijalno liječenje u kombinaciji sa hemioterapijom
U otvorenom randomizovanom ispitivanju ukupno 322 prethodno neliječenih
pacijenata oboljelih od folikularnog limfoma bilo je randomizovano za
primanje CVP hemioterapije (ciklofosfamid 750 mg/m², vinkristin 1,4
mg/m² do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m²/dan od
prvog do petog dana) svake tri nedjelje u 8 ciklusa liječenja, ili
rituksimab u dozi od 375 mg/m² u kombinaciji sa CVP hemioterapijom
(R-CVP). Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog terapijskog
ciklusa. Ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP) je primao terapiju i
analizirana je efikasnost. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 53
mjeseca. R-CVP se u odnosu na CVP pokazao značajno boljim u postizanju
primarnog parametra praćenja studije, vremena do prestanka efekta
liječenja (27 mjeseci u poređenju sa 6,6 mjeseci, p < 0,0001, log-rank
test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na
terapiju (CR, Cru (nepotvrđen potpuni odgovor, engl. complete
response/unconfirmed) ili PR) bio je značajno veći (p < 0.0001,
hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom
(57,2%). Liječenje R-CVP-om značajno je produžilo vrijeme do progresije
bolesti ili smrti u poređenju sa CVP-om, 33,6 mjeseci u poređenju sa
14,7 mjeseci (p < 0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora
bila je 37,7 mjeseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 mjeseci u CVP
grupi (p < 0,0001, log-rank test).
Razlika među liječenim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je
klinički značajna (p = 0,029, log-rank test stratifikovan po centrima):
stope preživljavanja nakon 53 mjeseca bile su 80,9% u R-CVP grupi u
poređenju sa 71,1% za pacijenate u CVP grupi.
Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je rituksimab
primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijskim režimom koji nije bio CVP
(CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u
stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom
preživljavanju. Ključni rezultati sve četiri studije prikazani su u
tabeli 8.
Tabela 8. Sažetak ključnih rezultata četiri randomizovane studije faze
III koje su procjenjivale korist primjene rituksimaba u kombinaciji sa
različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| Studija | Terapija | Medijana | ORR, | CR, | Medijana | Stope |
| | | praćenja, | | | TTF/PFS/EFS, | |
| | N | mjeseci | % | % | mjeseci | OS, % |
+:========+:============+:=========:+:======:+:======:+:============:+:=======:+
| M39021 | CVP: 159 | 53 | 57 | 10 | Medijana | 53 |
| | | | | | TTP: 14,7 | mjeseca |
| | R-CVP, 162 | | 81 | 41 | | 71,1 |
| | | | | | 33,6 | |
| | | | | | | 80,9 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| GLSG’00 | CHOP: 205 | 18 | 90 | 17 | Medijana | 18 |
| | | | | | TTF: 2,6 | mjeseci |
| | R-CHOP: 223 | | 96 | 20 | godina | |
| | | | | | | 90 |
| | | | | | Nije | |
| | | | | | dostignuto | 95 |
| | | | | | | |
| | | | | | p < 0,001 | p = |
| | | | | | | 0,016 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| OSHO-39 | MCP: 96 | 47 | 75 | 25 | Medijana | 48 |
| | | | | | PFS: 28,8 | mjeseci |
| | R-MCP: 105 | | 92 | 50 | | |
| | | | | | Nije | 74 |
| | | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 87 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,0096 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
| FL2000 | CHVP-IFN: | 42 | 85 | 49 | Medijana | 42 |
| | 183 | | | | EFS: 36 | mjeseca |
| | | | 94 | 76 | | |
| | R-CHVP-IFN: | | | | Nije | 84 |
| | 175 | | | | dostignuto | |
| | | | | | | 91 |
| | | | | | p < 0,0001 | |
| | | | | | | p = |
| | | | | | | 0,029 |
+---------+-------------+-----------+--------+--------+--------------+---------+
EFS – Preživljavanje bez događaja (engl. Event Free Survival)
TTP– Vrijeme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression
or death)
PFS– Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free
Survival)
TTF– Vrijeme do prestanka efekta terapije (engl. Time to Treatment
Failure)
stope OS – Stope preživljavanja u vrijeme analize rezultata (engl.
Overall Survival rates)
Terapija održavanja
Prethodno neliječeni folikularni limfom
U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze
III 1193 pacijenata sa prethodno neliječenim, uznapredovalim
folikularnim limfomom primalo je indukcionu terapiju R-CHOP-om (n=881),
R-CVP-om (n=268) ili R-FCM-om (n=44), prema izboru ispitivača. Ukupno
1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018
randomizacijom podijeljeno u dvije grupe: grupa koja je primala terapiju
održavanja rituksimabom (n=505) ili grupa na opservaciji (n=513). Dvije
terapijske grupe su bile usklađene u pogledu osnovnih karakteristika i
stanja bolesti. Terapija održavanja rituksimabom se sastojala od jedne
infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine svaka dva
mjeseca do progresije bolesti ili najviše dvije godine.
Unaprijed utvrđena primarna analiza sprovedena je nakon medijane
opservacije od 25 mjeseci od randomizacije terapija održavanja
rituksimabom u pacijenata sa prethodno neliječenim folikularnim limfomom
dovela je do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u
postizanju primarnog parametra praćenja studije, preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS) procijenjeno od strane istraživača u poređenju
sa grupom na opservaciji (Tabela 9).
U primarnoj analizi uočena je značajna korist od terapije održavanja
rituksimabom u postizanju sekundarnih parametara praćenja studije:
preživljavanje bez pojave događaja (EFS), vremena do sljedećeg liječenja
limfoma (eng. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vremena do
sljedeće hemioterapije (eng. time to next chemotherapy - TNCT) i stopa
ukupnog odgovora (ORR) (Tabela 9).
Podaci prikupljeni tokom produženog praćenja pacijenata u ispitivanju
(medijana praćenja 9 godina) potvrdili su dugoročnu korist terapije
održavanja rituksimabom s obzirom na PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9).
Tabela 9. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom
u poređenju sa opservacionim pristupom u primarnoj analizi prema planu
ispitivanja i nakon medijana od 9 godina praćenja (završna analiza)
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | ----------------------------------------------------------------- ----- | Završna analiza |
| | Primarna analiza (medijana praćenja: 25 mjeseci) | (medijana praćenja: 9,0 godina) |
| | | |
| | ----------------------------------------------------------------- ----- | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | ------------------------------------- --------------------------------- | +:-----------------------------------:+:------------------------------:+ |
| | Opservaciona grupa N = 513 Rituksimab N = 505 | | Opservaciona grupa | Rituksimab N = 505 | |
| | | | | | |
| | ------------------------------------- --------------------------------- | | N = 513 | | |
| | | +-------------------------------------+--------------------------------+ |
+===========================================================================+:=========================================================================:+:========================================================================:+
| +:----------------------------------------------------------------------+ | ND ND | 4,06 godina 10,49 godina |
| | Primarna efikasnost | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | Preživljavanje bez progresije bolesti (medijana) | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,50 (0,39; 0,64) | 0,61 (0,52; 0,73) |
| | log-rang p-vrijednost | | | |
| | | | 50% | 39% |
| | odnos rizika (95 % CI) | | | |
| | | | | |
| | smanjenje rizika | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| +:----------------------------------------------------------------------+ | ND ND | ND ND |
| | Sekundarna efikasnost | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,7246 | 0,7948 |
| | Ukupno preživljavanje (medijana) | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | 0,89 (0,45; 1,74) | 1,04 (0,77; 1,40) |
| | log-rang p-vrijednost | | | |
| | | | 11% | -6% |
| | odnos rizika (95 % CI) | | | |
| | | | | |
| | smanjenje rizika | | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | | |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez pojave događaja (medijana) | 38 mjeseci ND | 4,04 godine 9,25 godina |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,54 (0,43; 0,69) | 0,64 (0,54; 0,76) |
| | | |
| smanjenje rizika | 46% | 36% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TNLT (medijana) | ND ND | 6,11 godina ND |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | 0,0003 | < 0,0001 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,61 (0,46; 0,80) | 0,66 (0,55; 0,78) |
| | | |
| smanjenje rizika | 39% | 34% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| TNCT (medijana) | ND ND | 9,32 godine ND |
| | | |
| log-rang p-vrijednost | 0,0011 | 0,0004 |
| | | |
| odnos rizika (95 % CI) | 0,60 (0,44; 0,82) | 0,71 (0,59; 0,86) |
| | | |
| smanjenje rizika | 40% | 39% |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% 74% | 61% 79% |
| | | |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odds ratio (95 % CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| Stopa potpunog odgovora (CR/CRu)* | 48% 67% | 53% 67% |
| | | |
| p-vrijednost iz hi-kvadrat testa | < 0,0001 | < 0,0001 |
| | | |
| odds ratio (95 % CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,34 (1,80; 3,03) |
+---------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------+
*Na kraju održavanja/opservacije; rezultati završne analize zasnovani su
na medijani praćenja od 73 mjeseca.
ND: nije postignuto u trenutku prekida kliničkog posmatranja; TNCT:
vrijeme do sljedeće hemoterapije; TNLT: vrijeme do sljedećeg liječenja
limfoma.
Terapija održavanja rituksimabom donijela je jednaku korist svim
prethodno definisanim podgrupama koje su testirane: obzirom na pol
(muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI indeks (≤1,2
ili ≥3), indukcionu terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od
kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, Cru ili PR).
Eksploratorne analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje
izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), ipak,
veličine uzoraka su bile male.
Relapsni/refraktorni folikularni limfom
U prospektivnoj otvorenoj, međunarodnoj multicentričnoj studiji faze
III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktortnim folikularnim limfomom
randomizovano je u prvom koraku u grupu koja je primala indukcionu
terapiju bilo CHOP-om (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin,
prednizolon; n=231) ili rituksimab u kombinaciji sa CHOP- om (R-CHOP,
n=234). Ove dvije terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa
bolesti i karakteristika prije uvođenja terapije. Ukupno je 334
pacijenata kod kojih je došlo do kompletne ili djelimične remisije po
indukcionoj terapiji u drugom koraku randomizovano u grupu koja je
primala terapiju održavanja rituksimabom (n=167) ili u opservacionu
grupu (n=167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od
pojedinačne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² površine tijela
svaka 3 mjeseca do progresije bolesti ili najduže dvije godine.
Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su
randomizovani u oba dijela ove studije. Nakon medijane vremena
opservacije od 31 mjeseca za pacijente koji su randomizovani u fazi
indukcije, terapija R-CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa
relapsnim/refraktornim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (vidjeti
Tabelu 10):
Tabela 10 Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u
poređenju sa R-CHOP (medijana vremena opservacije je 31 mjesec)
+---------------+------------+------------+--------------+------------+
| | CHOP | R-CHOP | p-vrijednost | Smanjenje |
| | | | | rizika¹⁾ |
+:==============+:==========:+:==========:+:============:+:==========:+
| Primarna | 74% | 87% | 0,0003 | NP |
| efikasnost | | | | |
| | 16% | 29% | 0,0005 | NP |
| ORR²⁾ | | | | |
| | 58% | 58% | 0,9449 | NP |
| CR²⁾ | | | | |
| | | | | |
| PR²⁾ | | | | |
+---------------+------------+------------+--------------+------------+
¹⁾ Procjene su izračunavane na osnovu indeksa rizika
²⁾ Posljednji odgovor na tumor koji je procjenjivao ispitivač.
„Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je test trenda za CR u
poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p < 0,0001).
Skraćenice: NP: nema podataka, ORR: stopa ukupnog odgovora na liječenje,
CR: potpun odgovor, PR: djelimičan odgovor
Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana
vremena opservacije iznosila je 28 mjeseci od randomizacije u tu fazu.
Terapija održavanja rituksimabom je dovela do klinički relevantnog i
statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra
praćenja studije, PFS (vrijeme od randomizacije na terapiju održavanja
do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa opservacionom
grupom (p < 0,001, log-rank test). Medijana PFS-a iznosila je 42,2
mjeseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lijekom
rituksimab, u poređenju sa 14,3 mjeseci u opservacionoj grupi. Coxova
regresione analize pokazala je da je rizik od progresije bolesti ili
smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja rituksimabom u poređenju sa
opservacionim pristupom (95%; CI 45%-72%). Stope preživljavanja bez
progresije bolesti, procijenjene po Kaplan-Majeru nakon 12 mjeseci,
iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja
rituksimabom, u poređenju sa 57% u opservacionoj grupi. Analiza ukupnog
preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja
rituksimabom u poređenju sa opservacionim pristupom (p = 0,0039,
log-rank test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od
smrti za 56% (95% CI 22% - 75%).
Tabela 11: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u
odnosu na opservacionu grupu (medijana vremena posmatranja je 28
mjeseci)
+----------------+--------------------------------------------------+-------------+
| Parametar | Procjena medijane vremena do pojave događaja po | Smanjenje |
| efikasnosti | | |
| | Kaplan - Majeru (u mjesecima) | rizika |
| +----------------+----------------+----------------+ |
| | Opservaciona | Rituksimab | Log-rank | |
| | grupa | | | |
| | | (N = 167) | p-vrijednost | |
| | (N = 167) | | | |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:===========:+
| Preživljavanje | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| bez progresije | | | | |
| bolesti (PFS) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Ukupno | ND | ND | 0,0039 | 56% |
| preživljavanje | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Vrijeme do | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| nove terapije | | | | |
| limfoma | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| | | | | |
| Preživljavanje | | | | |
| bez | | | | |
| bolesti^(a) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
| Analiza | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% |
| podgrupa PFS | | | | |
| | 22,1 | 51,9 | 0.0071 | 46% |
| CHOP | | | | |
| | 14,3 | 52,8 | 0.0008 | 64% |
| R-CHOP | | | | |
| | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% |
| CR | | | | |
| | ND | ND | 0,0348 | 55% |
| PR | | | | |
| | ND | ND | 0,0482 | 56% |
| OS | | | | |
| | | | | |
| CHOP | | | | |
| | | | | |
| R-CHOP | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+-------------+
ND – nije dostignuto; a: primjenjuje se samo na pacijente koji dostignu
CR
Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim
analiziranim podgrupama, nezavisno od režima indukcije (CHOP ili R-CHOP)
ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 11).
Terapija održavanja rituksimabom značajno produžava medijanu PFS-a kod
pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS-a 37,5
mjeseci u odnosu na 11,6 mjeseci, p < 0,0001) kao i kod onih koji
reaguju na indukciju R-CHOP-om (medijana PFS-a 51,9 mjeseci u odnosu na
22,1 mjeseci, p = 0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija
održavanja rituksimabom je donosila značajnu korist u smislu ukupnog
preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji
reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog zapažanja potrebno duže
vrijeme praćenja.
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija kod odraslih
U otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno neliječenih
starijih pacijenata (starosti 60 do 80 godina) oboljelih od difuznog
limfoma krupnih B-ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju
(ciklofosfamid 750 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² do
maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m² prvog do petog
dana) svake tri nedjelje tokom trajanja
8 ciklusa ili rituksimab 375 mg/m² u kombinaciji sa CHOP
(R-CHOP)hemioterapijom. Rituksimab je primjenjivan prvog dana svakog
terapijskog ciklusa.
Završna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente
(197 CHOP, 202 R-CHOP) koji su imali medijanu praćenja od približno 31
mjesec. Dvije terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu
početnih karakteristika i stanju bolesti. Završna analiza je potvrdila
da je terapija R-CHOP-om povezana sa klinički relevantnim i statistički
značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja
(primarni parametar efikasnosti; ovdje se pod događajima podrazumijevaju
smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv
limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan-Majerovoj analizi medijana
preživljavanja bez događaja iznosila je 35 mjeseci u grupi R-CHOP u
poređenju sa 13 mjeseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika
od 41%. Nakon 24 mjeseca, procjena ukupnog preživljavanja iznosila je
68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza
trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena nakon medijane praćenja od 60
mjeseci, potvrdila je korist od liječenja RCHOP-om u odnosu na liječenje
CHOP-om (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez
progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je
pozitivan efekat liječenja R-CHOP-om u odnosu na liječenje CHOP-om.
Stopa ukupnog odgovora nakon 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP
i 62,4% u grupi CHOP (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen
je za 46%, a rizik od recidiva za 51%. U svim podgrupama pacijenata (s
obzirom na pol, godine starosti, međunarodni prognostički indeks podešen
za godine starosti (engl. International Prognostic Index - IPI),
stadijum An Arbor, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group),
koncentraciju β2 -mikroglobulina, koncentraciju LDH, koncentraciju
albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalne lokacije,
zahvaćenost kostne srži) koeficijenti rizika za preživljavanje bez
događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP)
bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. Liječenje R-CHOP-om dovelo je do
poboljšanja ishoda i za pacijente visokog i niskog rizika prema dobro
prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu (The International
Prognostic Index – IPI).
Klinički laboratorijski nalazi
Kod 67 pacijenata ispitivanih na prisustvo humanog antimišjeg antitijela
(HAMA) nije prijavljena ni jedna reakcija. Od 356 pacijenata ispitanih
na antitijela na lijek, pozitivno je bilo njih 1,1% (4 pacijenta).
Hronična limfocitna leukemija
U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih
pacijenata i 552 pacijenta sa relapsirajućim/refraktarnom HLL
randomizovani su tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25
mg/m², ciklofosfamid 250 mg/m², prva tri dana) svake 4 nedjelje tokom 6
ciklusa, ili rituksimab u kombinaciji sa FC hemioterapijom (R-FC).
Rituksimab je primjenjivan u dozi od 375 mg/m² u prvom ciklusu jedan dan
prije hemioterapije i u dozi od 500 mg/m² prvog dana svakog sljedećeg
ciklusa. Pacijenti su isključeni iz studije relapsirajućeg/refraktarnoj
HLL ako su ranije liječeni monoklonskim antitijelima, ili ako nijesu
odgovorili (definisano kao nemogućnost postizanja parcijalne remisije
tokom najmanje 6 mjeseci) na fludarabin ili bilo koji analog nukleozida.
Ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) u ispitivanju prve linije
liječenja (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) u
ispitivanju relapsirajuće/refraktarne HLL (Tabela 13) analizirano je pri
procjeni efikasnosti terapije.
U studiji prve linije terapije, nakon medijane posmatranja od 48,1
mjeseci, medijana preživljanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 55
mjeseci u R-FC grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0.0001, log rank
test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist R-FC
terapije u odnosu na primjenu samo FC hemoterapije (p = 0,0319, log rank
test) (Tabela 12a). Korist u smislu PFS konzistentno je primijećena u
većini subpopulacija pacijenata koje su analizirane na osnovu početnog
rizika bolesti (tj. Binet stadijumi A-C) (Tabela 12b).
Tabela 12a. Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije
Pregled rezultata efikasnosti primjene rituksimaba u kombinaciji sa FC u
odnosu na samo FC (medijana vremena praćenja 48,1 mjeseci)
+--------------------------------+--------------------------------------+-----------+
| Parametar efikasnosti | Procjena medijane | Smanjenje |
| | | |
| | vremena do pojave događaja po | rizika |
| | Kaplan-Majeru (mjeseci) | |
| +------------+------------+------------+ |
| | FC | R-FC | Log-Rank | |
| | | | | |
| | (N = 409) | (N=408) | p | |
| | | | vrijednost | |
+:===============================+:==========:+:==========:+:==========:+:=========:+
| Preživljavanje bez progresije | 32,8 | 55,3 | < 0,0001 | 45% |
| bolesti (PFS) | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | ND | ND | 0,0319 | 27% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Preživljavanje bez događaja | 31,3 | 51,8 | < 0,0001 | 44% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Stopa odgovora na terapiju | 72,6% | 85,8% | < 0,0001 | n.p. |
| (CR, nPR, ili PR) | | | | |
| | 16,9% | 36,0% | < 0,0001 | n.p. |
| CR stopa | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Trajanje odgovora* | 36,2 | 57,3 | < 0,0001 | 44% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Preživljavanje bez bolesti | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| (PFS)** | | | | |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
| Vrijeme do nove terapije | 47,2 | 69,7 | < 0,0001 | 42% |
+--------------------------------+------------+------------+------------+-----------+
Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom Hi -kvadrat
testa. ND: nije dostignuto n.p. nije primjenljivo
*: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR
**: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR
Tabela 12b Prva linija liječenja hronične limfocitne leukemije
Indeksi rizika za preživljavanje bez progresije bolesti prema
Binetovim stadijumima (ITT populacija) – medijana vremena praćenja je
48,1 mjesec
+-------------------+-------------------+-------------+------------------+
| Preživljavanje | Broj pacijenata | Indeks | p-vrijednost |
| bez progresije | | rizika (95% | |
| bolesti (PFS) | | CI) | (Wald test, |
| | | | neprilagođen) |
| +---------+---------+ | |
| | FC | R-FC | | |
+:==================+:=======:+:=======:+:===========:+:================:+
| Binet stadijum A | 22 | 18 | 0,39 (0,15; | 0,0442 |
| | | | 0,98) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
| Binet stadijum B | 259 | 263 | 0,52 (0,41; | < 0,0001 |
| | | | 0,66) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
| Binet stadijum C | 126 | 126 | 0,68 (0,49; | 0,0224 |
| | | | 0,95) | |
+-------------------+---------+---------+-------------+------------------+
CI: Interval pouzdanosti
U studiji sa relapsirajućom/refraktarnom HLL medijana preživljavanja bez
progresije bolesti (primarni parametar praćenja) bila je 30,6 mjeseci u
R-FC grupi i 20,6 mjeseci u FC grupi (p = 0,0002, log-rank test). Korist
u smislu PFS-a zabilježena je kod skoro svih podgrupa pacijenata
analiziranih prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne
značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u grupi R-FC u poređenju sa
FC grupom.
Tabela 13 Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne
leukemije – pregled rezultata efikasnosti rituksimaba + FC u poređenju
sa samo FC (medijana vremena praćenja 25,3 mjeseca)
+--------------------------------+--------------------------------------+-----------+
| Parametar efikasnosti | Procjena medijane | Smanjenje |
| | | |
| | vremena do događaja po Kaplan-Majeru | rizika |
| | (mjeseci) | |
| +-----------+-----------+--------------+ |
| | FC | R-FC | log-rank | |
| | | | | |
| | (N = 276) | (N=276) | p-vrijednost | |
+:===============================+:=========:+:=========:+:============:+:=========:+
| Preživljavanje bez progresije | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| bolesti (PFS) | | | | |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Ukupno preživljavanje | 51,9 | ND | 0,2874 | 17% |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Preživljavanje bez događaja | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
| Stopa odgovora (CR, nPR, ili | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.p. |
| PR) | | | | |
| | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.p. |
| CR stope | | | | |
| | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Trajanje odgovora* | | | | |
| | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Preživljavanje bez bolesti | | | | |
| (PFS)** | 34,2 | ND | 0,0024 | 35% |
| | | | | |
| Vrijeme do novog liječenja | | | | |
| HLL-a | | | | |
+--------------------------------+-----------+-----------+--------------+-----------+
Stopa odgovora i stopa CR analizirane korišćenjem Chi-kvadrat testa.
*: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR, nPR, PR; ND: nije
dostignuto; n.p. nije primjenjivo
**: jedino primjenjivo na pacijente koji postižu CR;
Rezultati iz drugih studija primjene rituksimaba u kombinaciji sa drugim
hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i
kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata
sa relapsirajućim/refraktornom HLL-om takođe su pokazali visoke stope
ukupnog odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, mada sa nešto
višom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ove studije idu u prilog
primjeni rituksimaba u kombinaciji sa bilo kojom hemioterapijom.
Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih rituksimabom
pokazali su kliničku korist liječenja (uključujući CR) i idu u prilog
ponovnom liječenju rituksimabom.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin,
ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin,
etopozid i trojna intratekalna terapija
[metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primijenjene samostalno ili u
kombinaciji sa rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodno
neliječenim uznapredovalim CD20 pozitivnim
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om. Uznapredovala bolest definiše se kao
bolest stadijuma III praćena povećanim vrijednostima LDH (LDH > 2 puta
iznad gornje granice normale za odrasle osobe prema kriterijumima
ustanove), bilo koja bolest stadijuma IV ili B-AL. Pacijenti su bili
randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest i.v. infuzija
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine u kombinaciji sa
hemioterapijom LMB (po dvije tokom svakoga od dva ciklusa indukcione
terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije
protokolom LMB). Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328
randomizovanih pacijenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3
godine primao rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom LMB.
Obje liječene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB
u kombinaciji sa rituksimabom) – bile su dobro ujednačene s obzirom na
početne karakteristike. Medijana uzrasta pacijenata iznosila je 7 godina
u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB.
Približno polovina pacijenata pripadala je grupi B (50,6% onih iz grupe
koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB),
39,6% pacijenata iz obje grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji
su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3.
Prema Marfijevoj klasifikaciji za određivanje stadijuma bolesti, većina
pacijenata imala je ili BL stadijuma III (45,7% u grupi koja je primala
LMB i 43,4% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije
zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi
koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obje
grupe) bolest je zahvatala kostnu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u
grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB)
nije zahvatala CNS. Primarni parametar praćenja za efikasnost bio je
EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga
maligna bolest, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili izostanak odgovora
utvrđen pronalaženjem rezidualnih vijabilnih ćelija nakon drugog ciklusa
protokola CYVE, u zavisnosti od toga šta je prvo nastupilo. Sekundarni
parametru praćenja za efikasnost bili su OS i potpuna remisija.
U trenutku sprovođenja unaprijed određene interim analize nakon medijane
praćenja od približno godinu dana zapaženo je klinički značajno
poboljšanje EFS-a kao primarnog parametra praćenja, čija je procijenjena
1-godišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% - 97,2%) u grupi koja je
primala R-LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% - 87,8%) u onoj koja je
primala LMB, uz prilagođeni Coxov odnos rizika od 0,33 (95% CI: 0,14 -
0,79). Nakon preporuke nezavisnog komiteta za monitoring podataka
(Independent Data-Monitoring Committee, IDMC) zasnovane na tom
rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali
LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali rituksimab.
Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328
randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine.
Rezultati su opisani u Tabeli 14.
Tabela 14 Pregled rezultata primarne efikasnosti (populacija sa namjerom
liječenja, [eng. Intent to treat, ITT])
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Analizirani | LMB (N = 164) | R-LMB (N=164) |
| | | |
| parametar | | |
+:=====================:+:======================:+:======================:+
| EFS | 28 događaja | 10 događaja |
| +------------------------+------------------------+
| | Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: |
| | 0,0006 |
| +-------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,32 (90% |
| | CI: 0,17; 0,58) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 3-godišnje stope | 82,3% | 93,9% |
| | | |
| EFS-a | (95% CI: 75,7%; 87,5%) | (95% CI: 89,1%; 96,7%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| OS | 20 smrtnih slučajeva | 8 smrtnih slučajeva |
| +------------------------+------------------------+
| | Jednostrana p-vrijednost prema log-rang testu: |
| | 0.0061 |
| +-------------------------------------------------+
| | Prilagođeni Coxov odnos rizika (HR): 0,36 (95% |
| | CI: 0,16; 0,81) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| 3-godišnje stope | 87,3% | 95,1% |
| | | |
| OS-a | (95% CI: 81,2%; 91,6%) | (95% CI: 90,5%; 97,5%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Stopa potpune | 93,6% (95% CI: 88,2%; | 94,0% (95% CI: 88,8%; |
| | 97,0%) | 97,2%) |
| remisije | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je korisno dejstvo na
EFS kod dodavanja rituksimaba hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na
primjenu samo hemioterapije LMB, uz odnos rizika (HR) za EFS od 0,32
(90% CI: 0,17 - 0,58), utvrđen Coxovom regresionom analizom prilagođenom
za nacionalnu pripadnost, histološke karakteristike i liječenu grupu.
Iako između dvije liječene grupe nijesu zapažene velike razlike u broju
pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, korisno dejstvo dodavanja
rituksimaba hemioterapiji LMB primijećen je i za sekundarni parametar
praaćenja – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 - 0,81)
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa rituksimabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
sa folikularnim limfomom i HLL-om i u pedijatrijskoj populaciji djece
mlađe od 6 mjeseci sa CD20 pozitivnim difuznim B-krupnoćelijskim
limfomom. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Kliničko iskustvo kod reumatoidnog artritisa
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba za ublažavanje simptoma i znakova
reumatoidnog artritisa kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na
liječenje TNF-inhibitorima dokazani su u pivotalnoj, randomizovanoj,
kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj, multicentričnoj kliničkoj studiji
(Studija 1).
Studija 1 je procjenjivala 517 pacijenata koji su imali ili neadekvatni
odgovor ili nijesu podnosili jednu ili više terapija inhibitorima TNF.
Uslove za uključivanje u studiju su ispunjavali pacijenti koji su imali
aktivan reumatoidni artritis, dijagnostikovan prema kriterijumima
Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of
Rheumatology -ACR). Rituksimab je primjenjivan u obliku dvije zasebne
i.v. infuzije u razmaku od 15 dana. Pacijenti su i.v infuzijom primili 2
x 1000 mg rituksimaba ili placeba u kombinaciji sa metotreksatom (MTX).
Svi pacijenti su istovremeno peroralno primali prednizon u dozi od 60 mg
od 2. do 7. dana i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve
infuzije. Primarni parametar praćenja studije bio je utvrđivanje udijela
pacijenata kod kojih je postignut ACR20 odgovor do 24. nedjelje.
Pacijenti su praćeni duže od 24 nedjelje zbog utvrđivanja dugoročnih
parametara praćenja studije, uključujući i radiološku procjenu u 56. i
104. nedjelji. Tokom ovog perioda 81% pacijenata koji su u početku bili
u grupi koja je primala placebo, dobili su rituksimab između 24. i 56.
nedjelje, prema protokolu za otvoreno produženje studije.
Studije sa rituksimabom kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenti
koji nijesu liječeni metotreksatom i pacijenti sa neadekvatnim odgovorom
na metotreksat, koji još nijesu primili TNF-alfa inhibitore) su dostigle
svoje primarne parametre praćenja. Rituksimab nije indikovan za
liječenje ovih pacijenata jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti
dugotrajnog liječenja rituksimabom, posebno u pogledu rizika od razvoja
maligniteta i PML-a.
Ishodi u pogledu aktivnosti bolesti
Rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom je značajno povećao procenat
pacijenata koji su postigli najmanje 20%-no poboljšanje ACR rezultata u
poređenju sa onima koji su primali samo metotreksat (Tabela 15). U svim
razvojnim studijama korist od liječenja za pacijente bila je slična,
nezavisno od godina starosti, pola, površine tijela, rase, broja
prethodnih terapija ili stanja bolesti.
Klinički i statistički značajno poboljšanje zabilježeno je i po svim
pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolno osjetljivih i
otečenih zglobova, opšta procjena stanja od strane ljekara i samog
pacijenta, rezultati indeksa nesposobnosti (Upitnik za procjenu
zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire – HAQ), procjena bola i
vrijednosti C-reaktivnog proteina (mg/dl).
Tabela 15 Ishodi kliničkih odgovora za primarni parametar praćenja
Studije 1 (ITT populacija)
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Ishod† | Placebo + MTX | Rituksimab + |
| | | | MTX |
| | | | |
| | | | (2 x 1000 mg) |
+:==============+:===============:+:===============:+:===============:+
| Studija 1 | | N = 201 | N = 298 |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | ACR20 | 36 (18%) | 153 (51%)*** |
| | | | |
| | ACR50 | 11 (5%) | 80 (27%)*** |
| | | | |
| | ACR70 | 3 (1%) | 37 (12%)*** |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | EULAR odgovor | 44 (22%) | 193 (65%)*** |
| | (dobar/umjeren) | | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Srednja | -0,34 | -1,83*** |
| | vrijednost | | |
| | promjene | | |
| | rezultata | | |
| | aktivnosti | | |
| | bolesti (DAS) | | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------+
† Ishod nakon 24 nedjelje
Značajna razlika u odnosu na placebo+ MTX : *** p ≤ 0,0001
Pacijenti koji su liječeni rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom
imali su značajno veće smanjenje aktivnosti bolesti (DAS28, od engl.
Disease Activity Score) od pacijenata koji su liječeni samo
metotreksatom (Tabela 15). Slično, dobar do umjeren odgovor EULAR (engl.
European League Against Rheumatism) postiglo je značajno više bolesnika
liječenih rituksimabom nego onih koji su dobijali samo metotreksat
(Tabela 15).
Radiološki odgovor
Strukturno oštećenje zglobova je procjenjivano radiološki i izražavano
kao promjena u modifikovanom ukupnom Sharp-ovom skoru (engl. Modified
Total Sharp Score - mTSS) i njegovim komponentama, stepenu erozije i
stepenu suženja zglobnog prostora.
U Studiji 1, u koju su bili uključeni pacijenti sa neadekvatnim
odgovorom ili netolerancijom na terapiju sa jednim ili više inhibitora
TNF, pacijenti koji su primali lijek rituksimab u kombinaciji sa
metotreksatom imali su značajno manju radiološku progresiju bolesti u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo metotreksat nakon 56
nedjelja. Od pacijenata koji su prvo dobijali samo metotreksat, njih 81%
je dobilo rituksimab ili kao „spasonosnu“ terapiju u periodu od 16. do
24. nedjelje, ili u produžetku studije, prije 56. nedjelje. Takođe,
tokom tih 56 nedjelja erozija nije napredovala kod većine pacijenata
koji su od početka dobijali kombinovanu terapiju rituksimab/metotreksat
(Tabela 16).
Tabela 16 Radiološki ishodi nakon 1 godine (prilagođena ITT populacija)
+--------------------------------+------------------+------------------+
| | Placebo + | Rituksimab + |
| | metotreksat | metotreksat |
| | | |
| | | 2 x 1000 mg |
+:===============================+:================:+:================:+
| Studija 1 | (n = 184) | (n = 273) |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost promjene od | | |
| početnih vrijednosti: | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Modifikovan ukupan rezultata | 2,30 | 1,01* |
| na Sharp –ovoj ljestvici | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Stepen erozije | 1,32 | 0,60* |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Stepen suženja prostora zgloba | 0,98 | 0,41** |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata bez | 46% | 53%, NZ |
| radiografskih promjena | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
| Udio pacijenata bez erozivnih | 52% | 60%, NZ |
| promjena | | |
+--------------------------------+------------------+------------------+
150 pacijenata koji su na početku randomizovani u grupu koja je primala
placebo + metotreksat u Studiji 1, primilo je bar jedan ciklus
rituksimab + metotreksat tokom jedne godine. * p < 0,05, **p < 0,001.
Skraćenice: NZ, nije značajno
Posmatralo se i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova.
Radiološka analiza nakon 2 godine u Studiji 1 pokazala je značajno
smanjenje progresije strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji
su primali rituksimab u kombinaciji sa metotreksatom u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i značajno veći udio
pacijenata bez progresije oštećenja zglobova tokom perioda od dvije
godine.
Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života
Značajno smanjenje indeksa nesposobnosti (eng. Health Assessment
Questionnaire – Disability Index -HAQ-DI) i umora (engl. Functional
Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue - FACIT-Fatigue)
zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni rituksimabom u poređenju
sa onima koji su dobijali samo metotreksat. Udio pacijenata liječenih
rituksimabom koji su pokazali minimalnu klinički značajnu razliku (engl.
Minimal Clinically Important Difference - MCID) kod HAQ-DI skora (koja
je definisana kao individualno smanjanje ukupnog skora za > 0,22) je
takođe bio značajno viši nego kod pacijenata koji su primali samo
metotreksat (Tabela 17).
Takođe je pokazano značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za
zdravlje, sa značajnim poboljšanjem rezultata fizičkog (engl. Physical
Health Score - PHS) i mentalnog zdravlja (engl. Mental Health Score -
MHS) u SF-36. Dalje, značajno je veći udio pacijenata postigao MCID za
ove rezultate (Tabela 17).
Tabela 17 Ishod u pogledu fizičke funkcije i kvaliteta života u 24.
nedjelji u Studiji 1
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Ishod† | Placebo + | Rituksimab + |
| | metotreksat | metotreksat |
| | | |
| | | (2 x 1000 mg) |
+:=============================+:================:+:=================:+
| Srednja vrijednost promjene | n = 201 | n = 298 |
| HAQ-DI | | |
| | 0,1 | -0,4^(***) |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa HAQ-DI MCID | 20% | 51% |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promjene | -0,5% | -9,1^(***) |
| FACIT-T | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promene | n = 197 | n = 294 |
| SF-36 PHS | | |
| | 0,9 | 5,8^(***) |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa SF-36 PHS | 13% | 48%^(***) |
| MCID | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| Srednja vrijednost promjene | 1,3 | 4,7^(**) |
| SF-36 MHS | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
| % pacijenata sa SF-36 MHS | 20% | 38%^(*) |
| MCID | | |
+------------------------------+------------------+-------------------+
†Ishod u 24. nedjelji
Značajna razlika u odnosu na placebo u vrijeme primarnog presjeka: ^(*)p
< 0,05, ^(**)p < 0,001, ^(***)p < 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na antitijela (RF i/ili
anti-CCP)
Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitijela na
ciklične citrulisane peptide (anti-CCP) koji su liječeni kombinacijom
rituksimaba i metotreksata su pokazali bolji odgovor u poređenju sa
pacijentima koji su bili negativni na oba antitijela.
Efikasnost liječenja rituksimabom je bila analizirana u odnosu na status
autoantitijela prije započinjanja liječenja. U 24. nedjelji, pacijenti
koji su prije započinjanja terapije bili seropozitivni na RF i/ili
anti-CCP imali su značajno veću vjerovatnoću postizanja ACR20 i ACR50
odgovora u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p = 0,0312 i p =
0,0096) (Tabela 18). Ovi nalazi su ponovljeni u 48. nedjelji, gdje je
seropozitivnost na autoantitijela takođe značajno povećavala šansu za
postizanje ACR70 odgovora. U 48. nedjelji seropozitivni pacijenti su
imali 2-3 puta veću šansu za postizanje ACR odgovora u odnosu na
seronegativne pacijente. Seropozitivni pacijenti su imali i značajno
veće smanjenje indeksa DAS28-ESR u poređenju sa seronegativnim
pacijentima (Slika 1).
Tabela 18 Pregled efikasnosti u odnosu na status autoantitijela prije
započinjanja terapije
+----------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | 24. nedjelja | 48. nedjelja |
+:===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| | Seropozitivni | Seronegativni | Seropozitivni | Seronegativni |
| | (n=514) | (n=106) | (n=506) | (n=101) |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR20 (%) | 62,3^(*) | 50,0 | 71,1^(*) | 51,5 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR50 (%) | 32,7^(*) | 19,8 | 44,9^(**) | 22,8 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ACR70 (%) | 12,1 | 5,7 | 20,9^(*) | 6,9 |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| EULAR odgovor | 74,8^(*) | 62,9 | 84,3^(*) | 72,3 |
| (%) | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Srednja | -1,97^(**) | -1,50 | -2,48^(***) | -1,72 |
| vrijednost | | | | |
| promjene | | | | |
| DAS28-ESR | | | | |
| indeksa | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Stepeni značajnosti su definisani kao: ^(*)p < 0,05, ^(**)p < 0,001,
^(***)p < 0,0001.
Slika 1: Promjena DAS28-ESR skora u odnosu na početne vrijednosti i u
odnosu na početni status autoantitijela
[]
Dugoročna efikasnost primjenom ponovljenih ciklusa liječenja
Liječenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom u više ciklusa
imalo je za rezultat održivo poboljšanje u kliničkim znacima i
simptomima reumatoidnog artritisa, prikazano ACR, DAS28-ESR i EULAR
odgovorima koje je bilo evidentno u svim proučavanim populacijama
pacijenata (Slika 2.). Takođe je zapaženo i održivo poboljšanje fizičke
funkcije, na šta upućuje HAQ-DI index i udio pacijenata koji su postigli
MCID za HAQ-DI.
Slika 2 ACR odgovori u 4 ciklusa liječenja mjereni 24 nedjelje nakon
svakog ciklusa (kod pacijenta, pri posjeti) kod pacijenata sa
neadekvatnim odgovorom na TNF inhibitore (n=146)
[Slika 2.jpg]
Klinički laboratorijski nalazi
Ukupno 392/3095 (12,7%) pacijenata sa reumatoidnim artritisom na
testovima je bilo pozitivno na antitijela na lijek u kliničkim studijama
nakon terapije rituksimabom. Pojava antitijela na lijek nije bila
povezana sa kliničkim pogoršanjem ili povećanim rizikom od reakcija na
naredne infuzije kod većine pacijenata. Prisustvo antitijela na lijek
može da bude povezano sa pogoršanjem reakcija na infuziju ili
alergijskih reakcija nakon druge infuzije u narednim terapijskim
ciklusima.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
autoimunim artritisom (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Kliničko iskustvo u liječenju granulomatoze sa poliangitisom (GPA) i
mikroskopskog poliangitisa (MPA)
Indukcija remisije kod odraslih
U GPA/MPA Studiji 1 ukupno je 197 pacijenata starosti 15 godina i
starijih sa teškom, GPA (75%) i MPA (24%), bilo je uključeno i liječeno
u aktivnoj kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
multicentričnoj studiji neinferiornosti.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili oralni
ciklofosfamid svakoga dana (2 mg/kg/dan) tokom 3-6 mjeseci ili
rituksimab (375 mg/m²) jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Svi pacijenti
u grupi sa ciklofosfamidom primali su azatioprin kao terapiju održavanja
tokom perioda praćenja. Pacijenti u obje grupe su tokom 1 do 3 dana
primali pulsnu intravensku (IV) terapiju metil prednizolonom u dozi od
1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), nakon
čega su primali oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ne više od 80 mg/dan).
Smanjenje doze prednizona trebalo je da se završi 6 mjeseci nakon
otpočinjanja primjene ispitivanog lijeka.
Primarni cilj bio je postizanje kompletne remisije nakon 6 mjeseci, koja
je definisana kao BVAS/WG indeks 0 (Birmingham Vasculitis Activity Score
za Wegenerovu granulomatozu) i bez terapije glukokortikoidima. Prethodno
definisana granica ne-inferiornosti za razliku između terapija bila je
20%. Studija je pokazala ne-inferiornost rituksimaba u odnosu na
ciklofosfamid za postizanje potpune remisije nakon 6 mjeseci (Tabela
19).
Efikasnost je uočena i kod pacijenata koji su novodijagnostikovani i kod
pacijenata sa relapsom bolesti (Tabela 20).
Tabela 19 Procenat odraslih pacijenata koji su postigli potpunu remisiju
nakon 6 mjeseci (populacija sa namjerom liječenja [ITT] *)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika u terapiji |
| | | | Rituksimab |
| | (n = 99) | (n = 98) | –Ciklofosfamid) |
+:===================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Stopa | 63,6% | 53,1% | 10,6% |
| | | | |
| | | | 95,1%^(b) CI |
| | | | (-3,2%, 24,3%)^(a) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - CI = interval povjerenja |
| |
| - *Pretpostavka najgoreg slučaja |
| |
| ^(a) ne-inferiornost je dokazana jer je donja granica (− 3,2%) veća od |
| prethodne definisane granice ne-inferiornosti (− 20%) |
| |
| ^(b) Interval povjerenja od 95,1% odražava dodatni alfa od 0,001 koji uzima u |
| obzir privremenu analizu efikasnosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 20 Potpuna remisija nakon 6 mjeseci prema statusu bolesti
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Rituksimab | Ciklofosfamid | Razlika (CI95%) |
+:=====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Svi pacijenti | n=99 | n=98 | |
| | | | |
| Novodijagnostikovani | n=48 | n=48 | |
| | | | |
| Relaps | n=51 | n=50 | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuna remisija |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi pacijenti | 63,6% | 53,1% | 10,6% (-3,2; 24,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Novodijagnostikovani | 60,4% | 64,6% | -4,2% (-23,6; |
| | | | 15,3) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relaps | 66,7% | 42,0% | 24,7% (5,8; 43,6) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Za pacijente za koje nedostaju podaci primjenjuje se pretpostavka
najgoreg slučaja
Potpuna remisija nakon 12 i 18 mjeseci
U grupi pacijenata liječenih rituksimabom 48% pacijenata je postiglo
potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 39% pacijenata postiglo je potpunu
remisiju nakon 18 mjeseci. Od pacijenata liječenih ciklofosfamidom
(nakon čega su primali terapiju održavanja azatioprinom) njih je 39%
postiglo potpunu remisiju nakon 12 mjeseci, a 33% pacijenata postiglo je
potpuno remisiju nakon 18 mjeseci. Od 12. do 18. mjeseca zabilježeno je
je 8 relapsa u grupi pacijenata liječenih rituksimabom u poređenju sa 4
relapsa u grupi pacijenata liječenih ciklofosfamidom.
Laboratorijski nalazi
Ukupno je 23/99 (23%) pacijenata liječenih rituksimabom u studiji
indukcije remisije do 18. mjeseca bilo je pozitivno na antitijela na
lijek. Nijedan od 99 pacijenata u grupi sa rituksimabom nije bio
pozitivan na antitijela na lijek pri randomizaciji.
Prisustvo antitijela na lijek nije imala primjetan trend ili negativan
uticaj na bezbjednost i efikasnost u ispitivanju primjene lijeka za
indukciju remisije.
Terapija održavanja kod odraslih
Ukupno 117 pacijenata (88 pacijenata sa GPA-om, 24 s MPA-om i 5 sa ANCA
vaskulitisom ograničenim na bubrege) kod kojih je bolest bila u remisiji
bilo je randomizovano za primanje azatioprina (59 pacijenata) ili
rituksimaba (58 pacijenata) u prospektivnom, multicentričnom,
kontrolisanom, otvorenom ispitivanju. Uključeni pacijenti bili su
uzrasta od 21 do 75 godina i imali su novodijagnostikovanu ili
relapsirajuću bolest koja je bila u potpunoj remisiji nakon liječenja
glukokortikoidima u kombinaciji sa pulsnom terapijom ciklofosfamidom.
Većina pacijenata je bila ANCA-pozitivna pri dijagnozi ili tokom bolesti
i imala je histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih
sudova i klinički fenotip GPA ili MPA, ANCA vaskulitis ograničen na
bubrege ili oboje.
Terapija za indukciju remisije uključivala je i.v. prednizon, koji se
primjenjivao prema odluci ispitivača i kojem je kod nekih pacijenata
prethodila pulsna terapija metilprednizolonom, kao i pulsnu terapiju
ciklofosfamidom do postizanja remisije nakon 4 – 6 mjeseci. Nakon
postizanja remisije, a najviše mjesec dana od primjene posljednje pulsne
doze ciklofosfamida, pacijenti su bili randomizovani za primanje
rituksimaba (dvije i.v. infuzije od 500 mg u razmaku od dvije nedjelje
[1. dana i 15. dana], a zatim 500 mg i.v. svakih 6 mjeseci tokom
18 mjeseci) ili azatioprina (primijenjenog peroralno u dozi od 2 mg/kg
na dan tokom 12 mjeseci, zatim u dozi od 1,5 mg/kg na dan tokom
6 mjeseci i na kraju u dozi od 1 mg/kg na dan tokom 4 mjeseca [prekid
liječenja nakon ta 22 mjeseca]). Doza prednizona postupno se smanjivala,
a potom održavala na niskom nivou (približno 5 mg na dan) tokom najmanje
18 mjeseci nakon randomizacije. Odluke o postupnom smanjenju doze
prednizona i prekidu njegove primjene nakon 18 mjeseci donosio je
ispitivač.
Svi su pacijenti bili praćeni do 28. mjeseca (10 mjeseci nakon
posljednje infuzije rituksimaba odnosno 6 mjeseci nakon posljednje doze
azatioprina). Svi pacijenti kod kojih je broj CD4+ T-limfocita bio manji
od 250/mm³ morali su da primaju profilaksu za pneumoniju koju uzrokuje
Pneumocystis jirovecii.
Primarni cilj bio je stopa teškog relapsa u 28. mjesecu.
Rezultati
U 28. mjesecu teški je relaps (definisan kao ponovna pojava kliničkih
i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa [BVAS > 0] koji bi
mogao dovesti do insuficijencije ili oštećenja organa odnosno ugroziti
život) nastupio kod 3 pacijenta (5%) u grupi liječenoj rituksimabom i 17
pacijenata (29%) u grupi liječenoj azatioprinom (p = 0,0007). Blagi
relapsi (koji nijesu bili opasni po život niti su doveli do većeg
oštećenja organa) zabilježeni su kod 7 pacijenata u grupi liječenoj
rituksimabom (12%) i 8 pacijenata u grupi liječenoj azatioprinom (14%).
Krive kumulativne stope incidence pokazuju duže vrijeme do prvog teškog
relapsa kod pacijenata liječenih rituksimabom. Taj trend je zapažen već
u 2. mjesecu i održao se do 28. mjeseca (Slika 3).
Slika 3: Kumulativna incidencija prvog teškog relapsa kroz vrijeme
[]
Procenat pacijenata sa prvim teškim relapsom
Vrijeme preživljavanja (mjeseci)
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj ispitanika sa teškim relapsom |
+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+
| Azatioprin | 0 | 0 | 3 | 3 | 5 | 5 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 10 | 13 | 15 | 17 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Broj ispitanika pod rizikom |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Azatioprin | 59 | 56 | 52 | 50 | 47 | 47 | 44 | 44 | 42 | 41 | 40 | 39 | 36 | 34 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Rituksimab | 58 | 56 | 56 | 56 | 55 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 54 | 52 | 50 | 0 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Napomena: ako kod pacijenta nije zabilježen nijedan događaj, bili su
cenzurisani u 28. mjesecu.
Laboratorijski nalazi
Kod ukupno 6/34 (18%) pacijenata liječenih rituksimabom u sklopu
kliničkog ispitivanja terapije održavanja razvila su se antitijela na
lijek. Prisustvo antitijela na lijek nije imalo primjetnog negativnog
uticaja na bezbjednost i efikasnost u kliničkom ispitivanju terapije
održavanja.
Pedijatrijska populacija
Granulomatoza sa poliangitisom (GPA) i mikroskopski poliangitis (MPA)
Studija WA25615 (PePRS) bila je multicentrična, otvorena, jednostruka,
nekontrolisana studija koja je obuhvatila 25 pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim aktivnim GPA-om ili MPA-om.
Medijana uzrasta pacijenata koji su učestvovali u studiji iznosila je:
14 godina (raspon: 6 - 17 godina), a većina pacijenata (20/25 [80%]) je
bila ženskog pola. Na početku studije ukupno je 19 pacijenata (76%)
imalo GPA, dok je njih 6 (24%) imalo MPA. Pri uključivanju u studiju 18
pacijenata (72%) imalo je novodijagnostikovanu bolest (13 pacijenata sa
GPA-om i 5 pacijenata sa MPA-om), dok je 7 pacijenata imalo
relapsirajuću bolest (6 pacijenata sa GPA-om i 1 pacijent sa MPA-om).
Dizajn studije se sastojao od početne 6-mjesečne faze indukcije remisije
uz minimalno 18 mjeseci praćenja i ukupno je trajala do 54 mjeseca (4,5
godina). Pacijenti su prije prve intravenske infuzije rituksimaba morali
da prime minimalno 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg na
dan, ali ne više od 1 g na dan). Ako je to bilo klinički indikovano,
mogle su da se intravenski primijene i dodatne (najviše tri) dnevne doze
metilprednizolona. Režim za indukciju remisije sastojao se od četiri
intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tjelesne površine
primijenjene jednom nedjeljno, 1, 8, 15. i 22. dana ispitivanja, u
kombinaciji sa prednizolonom ili prednizonom u peroralnoj dozi od 1
mg/kg na dan (maksimalno 60 mg na dan), koja se do 6. mjeseca postupno
smanjivala do minimalne doze od 0,2 mg/kg na dan (maksimalno 10 mg na
dan). Nakon faze indukcije remisije pacijenti su u 6. mjesecu ili nakon
njega mogli prema odluci ispitivača da prime dodatne infuzije
rituksimaba radi održavanja remisije prema PVAS rezultatu i kontrole
aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti)
ili radi postizanja prve remisije.
Svih 25 pacijenata primilo je sve četiri nedjeljne intravenske infuzije
u sklopu 6-mjesečne faze indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata
dovršilo je najmanje 18 mjeseci praćenja.
Ciljevi ove studije bili su ocjena bezbjednosti, farmakokinetičkih
parametara i efikasnosti rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om i MPA-om (u uzrastu od ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani sa
efikasnošću bili su eksplorativni i prvenstveno su se ocjenjivali na
osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata
(eng. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21).
Ukupna doza glukokortikoida (intravenska i peroralna) do 6. mjeseca:
Kod 24 od 25 pacijenata (96%) iz studije WA25615 peroralna doza
glukokortikoida je u 6. mjesecu ili do njega smanjena na 0,2 mg/kg na
dan (ili ≤ 10 mg na dan, šta god je bilo niže) u sklopu postupnog
smanjivanja peroralne doze steroida definisanog planom ispitivanja.
Uočeno je smanjenje medijane ukupne peroralno primijenjene doze
glukokortikoida od 1. nedjelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg
prednizona [interkvartilni raspon: 35 - 60]) do 6. mjeseca (medijana =
7,5 mg [interkvartilni raspon: 4 - 10]), koje se potom održalo do 12.
mjeseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 2 - 10]) i 18. mjeseca
(medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 1 - 5]).
Liječenje tokom perioda praćenja
Tokom cjelokupnog perioda studije pacijenti su primili između 4 i 28
infuzija rituksimaba (tokom perioda do 4,5 godine [53,8 mjeseci]).
Pacijenti su primali do četiri doze rituksimaba od 375 mg/m² približno
svakih 6 mjeseci prema odluci ispitivača. Do fiksnog datuma završetka
praćenja za sve pacijente (eng. common close out) ukupno 17 od 25 (68%)
pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom u 6. mjesecu ili
nakon njega, a 14 od tih 17 pacijenata primilo je dodatnu terapiju
rituksimabom između 6. i 18. mjeseca.
Tabela 21 Studija WA25615 (PePRS) – Remisija prema PVAS rezultatu u 1.,
2., 4., 6., 12. i 18. mjesecu
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| Posjeta u sklopu | Broj pacijenata koji su postigli | 95% CI^(α) |
| studije | odgovor u smislu remisije prema | |
| | PVAS rezultatu^(*) (stopa odgovora | |
| | [%]) | |
| | | |
| | n=25 | |
+:========================+:===================================+:========================+
| 1. mjesec | 0 | 0,0%; 13,7% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 2. mjesec | 1 (4,0%) | 0,1%; 20,4% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 4. mjesec | 5 (20,0%) | 6,8%; 40,7% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 6. mjesec | 13 (52,0%) | 31,3%; 72,2% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 12. mjesec | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| 18. mjesec | 18 (72,0%) | 50,6%; 87,9% |
+-------------------------+------------------------------------+-------------------------+
| ^(*) PVAS rezultat 0 uz smanjenje doze glukokortikoida na 0,2 mg/kg na dan (ili 10 mg |
| na dan, šta god je niže) u trenutku sprovođenja procjene. |
| |
| ^(α) Rezultati za efikasnost su eksplorativni i za te parametre praćenja nije |
| sprovedeno formalno statističko ispitivanje. Do 6. mjeseca svi su pacijenti primali |
| istu terapiju rituksimabom (4 infuzije u dozi od 375 mg/m²). Tokom perioda praćenja |
| (nakon 6. mjeseca) terapija se primjenjivala prema odluci ispitivača. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Laboratorijski nalazi
Tokom cjelokupnog perioda studije, antitijela na lijek su se razvila kod
ukupno 4/25 pacijenta (16%). Ograničeni podaci pokazuju da nije zapažen
trend povezan sa neželjenim reakcijama prijavljenim kod pacijenata
pozitivnim na antitijela na lijek.
Prisustvo antitijela na lijek nije imalo primjetan trend ili negativan
uticaj na bezbjednost i efikasnost u kliničkim ispitivanjima kod
pedijatrijskih bolesnika sa GPA-om i MPA-om.
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
studija sa rituksimabom u pedijatrijskoj populaciji u uzrastu od < 2
godine za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA (vidjeti dio 4.2. za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kliničko iskustvo u liječenju običnog pemfigusa
PV Studija 1 (ML22196)
Efikasnost i bezbjednost rituksimaba u kombinaciji s kratkoročnom
terapijom niskom dozom glukokortikoida (prednizona) ocjenjivale su se
kod novodijagnostikovanih pacijenata sa umjerenim do teškim pemfigusom
(74 pacijenta s običnim pemfigusom [PV] i 16 pacijenata koji su imali
pemphigus foliaceus [PF]) u randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom,
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti su bili starosti od
19 do 79 godina i nijesu prethodno primali terapiju za pemfigus. U
populaciji pacijenata sa PV-om 5 (13%) pacijenata liječenih rituksimabom
i 3 (8%) pacijenta liječena standardnom dozom prednizona imala su
umjereni oblik bolesti, dok su 33 (87%) pacijenta liječena rituksimabom
i 33 (92%) pacijenta liječena standardnom dozom prednizona imala težak
oblik bolesti prema Harmanovim kriterijima za ocjenu težine bolesti.
Pacijenti su bili stratifikovani prema težini bolesti na početku
ispitivanja (umjerena ili teška) i bili su randomizovani u odnosu 1:1 za
primanje rituksimaba i niske doze prednizona ili standardne doze
prednizona. Pacijenti randomizovani u grupu liječenu rituksimabom
primili su početnu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg na
1. dan ispitivanja i prednizon u peroralnoj dozi od 0,5 mg/kg na dan,
koja se postupno smanjivala tokom 3 mjeseca ako su imali umjerenu
bolest, odnosno u peroralnoj dozi od 1 mg/kg na dan, koja se postupno
smanjivala tokom 6 mjeseci ako su imali tešku bolest. Drugu intravensku
infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg primili su 15. dana ispitivanja.
Infuzije rituksimaba u dozi od 500 mg za terapiju održavanja
primijenjene su u 12. i 18. mjesecu. Pacijenti randomizovani u grupu
liječenu standardnom dozom prednizona primali su prednizon u početnoj
peroralnoj dozi od 1 mg/kg na dan, koja se postupno smanjivala tokom
12 mjeseci ako su imali umjerenu bolest, odnosno u početnoj peroralnoj
dozi od 1,5 mg/kg na dan, koja se postupno smanjivala tokom 18 mjeseci
ako su imali tešku bolest. Pacijentima u grupi liječenoj rituksimabom
koji su doživjeli relaps mogla se primijeniti dodatna infuzija
rituksimaba u dozi od 1000 mg i ponovno uvesti prednizon ili povećati
njegova doza. Infuzije za terapiju održavanja i liječenje relapsa
primjenjivale su se najranije 16 nedjelja nakon prethodne infuzije.
Primarni cilj ispitivanja bila je potpuna remisija (potpuna
epitelizacija i odsustvo novih i/ili ranije postojećih lezija) u
24. mjesecu bez primjene prednizona tokom dva ili više mjeseci (potpuna
remisija bez primjene kortikosteroida tokom ≥ 2 mjeseca).
Rezultati PV Studije 1
U 24. mjesecu ispitivanja kombinacija rituksimaba i niske doze
prednizona ostvarila je statistički značajne rezultate u odnosu na
standardnu dozu prednizona s obzirom na postizanje potpune remisije bez
primjene kortikosteroida tokom ≥ 2 mjeseca kod pacijenata s PV-om
(vidjeti Tabelu 22).
Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 24. mjesecu ostvarili
potpunu remisiju bez primjene kortikosteroida tokom dva ili više mjeseci
(populacija sa namjerom liječenja – PV)
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Rituksimab + | Prednizon | p-vrijednost ^(a) | 95 % CI^(b) |
| | | | | |
| | prednizon | N = 36 | | |
| | | | | |
| | N = 38 | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata | 34 (89,5%) | 10 (27,8%) | < 0,0001 | 61,7% |
| sa odgovorom | | | | |
| | | | | (38,4; 76,5) |
| (stopa odgovora | | | | |
| [%]) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a)p-vrijednost dobijena je Fisherovim egzaktnim testom uz korekciju srednje p-vrijednosti |
| |
| ^(b)Interval pouzdanosti od 95 % je korigovani Newcombeov interval |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Broj pacijenata liječenih rituksimabom i niskom dozom prednizona koji
nijesu primali prednizon ili su primali minimalnu dozu prednizona (10 mg
ili manje na dan) u odnosu na pacijente koji su primali standardnu dozu
prednizona tokom 24-mjesečnog perioda liječenja pokazuje poštedni efekat
rituksimaba na primjenu steroida (Slika 4).
Slika 4: Broj pacijenata koji nijesu primali kortikosteroide ili su
primali minimalnu dozu kortikosteroida (≤ 10 mg na dan) tokom vremena
[]
Post-hoc retrospektivna laboratorijska ocjena
Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV-om liječenih rituksimabom bilo je
pozitivno na antitijela na lijek u 18. mjesecu. Klinički značaj pojave
antitijela na lijek kod pacijenata sa PV-om liječenih rituksimabom nije
jasan.
PV Studija 2 (WA29330)
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, dvostruko maskiranoj,
multicentričnoj studiji kontrolisanoj aktivnim komparatorom ocjenjivani
su bezbjednost i efikasnost rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat
(MMF) kod pacijenata sa umjerenim do teškim PV-om koji su pri
uključivanju u studiju uzimali oralni prednizon u dozi od 60 - 120 mg na
dan ili ekvivalent (1,0 - 1,5 mg/kg na dan) i kojima je ta doza postupno
smanjivana da bi 1. dana iznosila 60 ili 80 mg na dan. Pacijentima je
dijagnoza PV-a bila potvrđena unutar prethodna 24 mjeseca, pa su imali
dokaze umjerene do teške bolesti (koja se definisala kao ukupan rezultat
za aktivnost bolesti prema indeksu zahvaćenosti pemfigusom [eng.
Pemphigus Disease Area Index, PDAI] ≥ 15).
Sto trideset i pet (135) pacijenata bilo je randomizovano za liječenje
rituksimabom u dozi od 1000 mg primijenjenoj 1. i 15. dana i u 24. i 26.
nedjelji ili za peroralnu primjenu MMF-a u dozi od 2 g na dan tokom 52
nedjelje u kombinaciji sa prednizonom u peroralnoj dozi od 60 ili 80 mg,
pri čemu je cilj bio postupno smanjenje doze prednizona na 0 mg na dan
do 24. nedjelje.
Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je procjena efikasnosti
rituksimaba u odnosu na MMF u 52. nedjelji s obzirom na postizanje
održane potpune remisije, koja se definisala kao potpuno zacjeljivanje
lezija bez novih aktivnih lezija (tj. PDAI rezultat za aktivnost bolesti
0) uz 0 mg na dan prednizona ili ekvivalenta i održavanje tog odgovora
tokom najmanje 16 uzastopnih nedelja za vrijeme 52-nedjeljnog perioda
liječenja.
Rezultati PV Studije 2
Studija je pokazala da je rituksimab bio superioran u odnosu na MMF u
kombinaciji sa peroralno primijenjenim kortikosteroidima čija se doza
postupno smanjivala s obzirom na postizanje potpune remisije bez
primjene kortikosteroida u trajanju od ≥ 16 nedjelja u 52. nedjelji među
pacijentima sa PV-om (Tabela 23). Kod većine pacijenata iz modifikovane
ITT populacije bolest je bila novodijagnostikovana (74%), dok je kod
njih 26% bila dijagnostikovana ranije (trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i
primljena prethodna terapija za PV).
Tabela 23 Procenat pacijenata sa PV-om koji su u 52. nedjelji ostvarili
održanu potpunu remisiju bez primjene kortikosteroida u trajanju od 16
nedjelja ili više (modifikovana populacija predviđena za liječenje [eng,
modified intent to treat, mITT)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Rituksimab | MMF (N=63) | Razlika (95% CI) | p-vrijednost |
| | | | | |
| | (N=62) | | | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| Broj pacijenata sa | 25 (40,3%) | 6 (9,5%) | 30,80% (14,70%; | < 0,0001 |
| odgovorom (stopa | | | 45,15%) | |
| odgovora [%]) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 19 (39,6%) | 4 (9,1%) | | |
| novodijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 6 (42,9%) | 2 (10,5%) | | |
| prethodno | | | | |
| dijagnostikovanom | | | | |
| bolešću | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MMF = mofetilmikofenolat; CI = interval pouzdanosti. |
| |
| Pacijenti sa novodijagnostikovanom bolešću = trajanje bolesti < 6 mjeseci ili bez prethodnog |
| liječenja za PV. Pacijenti sa prethodno dijagnostikovanom bolešću = trajanje bolesti ≥ 6 mjeseci i |
| primljena prethodna terapija za PV. |
| |
| Za p-vrijednost koristio se Cochran-Mantel-Haenszelov test. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu peroralnu
dozu kortikosteroida, ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti i
promjenu kvaliteta života vezanu za zdravlje mjerene indeksom kvaliteta
života kod dermatoloških bolesti [eng. Dermatology Life Quality Index,
DLQI]) potvrdila je statistički značajne rezultate liječenja
rituksimabom u odnosu na MMF. Testiranje sekundarnih parametara praćenja
bilo je kontrolisano za multiplicitet.
Izloženost glukokortikoidima
Kumulativna doza oralnih kortikosteroida bila je značajno manja kod
pacijenata liječenih rituksimabom. Medijana (min, maks.) kumulativne
doze prednizona u 52. nedjelji iznosila je 2775 mg (450, 22180) u grupi
liječenoj rituksimabom i 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je primala
MMF (p=0,0005).
Razbuktavanje bolesti
Ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti kod pacijenata liječenih
rituksimabom bio je značajno manji nego kod onih koji su primali MMF (6
naspram 44, p < 0,0001), a u grupi liječenoj rituksimabom bilo je i
manje pacijenata koji su imali najmanje jednu epizodu razbuktavanja
bolesti (8,1% naspram 41,3%).
Laboratorijske ocjene
Do 52. nedjelje ukupno je 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV-om liječenih
rituksimabom bilo pozitivno na antitijela na lijek (nastanak antitijela
je u 19 slučajeva bio izazvan terapijom, a u 1 slučaju pospiješen
terapijom). Prisustvo antitijela na lijek nije imalo vidljiv negativan
efekat na bezbjednost i efikasnost u PV Studiji 2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Non-Hodgkinov limfom kod odraslih
Na osnovu farmakokinetičke analize populacije 298 NHL pacijenata koji su
dobili jednu ili više infuzija rituksimaba kao pojedinačne terapije ili
u kombinaciji sa CHOP terapijom (primijenjena doza rituksimaba od 100 do
500 mg/m²), procijenjene vrijednosti nespecifičnog klirensa (CL₁),
specifičnog klirensa (CL₂) koji zavisi od količine B-ćelija ili
zahvaćenost tumorom i centralnog volumena distribucije (V₁), bile su: za
nespecifični klirens 0,14 l/dan, specifični klirens (CL₂ ) kojem su
vjerovatno doprinijele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,59 l/dan, a za
volumen distribucije u centralnom odjeljku (V₁) 2,7 l/dan. Procijenjena
medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba iznosi 22 dana
(raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih ćelija i
veličina mjerljivih tumorskih lezija doprinijeli su nekim
varijabilnostima CL₂ rituksimaba u podacima dobijenim analizom rezultata
kod 161 pacijenta koji su dobijali 375 mg/m² u obliku intravenske
infuzije jednom nedjeljno tokom 4 nedjelje. Pacijenti sa većim brojem
CD19-pozitivnih ćelija ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL₂.
Ipak, velika inter-individualna varijabilnost za CL₂ ostala je i nakon
izuzimanja CD19-pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V₁ se
mijenjao u zavisnosti od površine tijela (BSA) i primjene CHOP terapije.
Ova varijabilnost V₁ (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od opsega BSA (1,53 do
2,32 m²) i primijenjene CHOP terapije bila je relativno mala. Godine,
uzrast i WHO status nijesu uticali na farmakokinetiku rituksimaba. Ova
analiza ukazuje na zaključak da prilagođavanje doze rituksimaba prema
bilo kojoj od testiranih kovarijanti vjerovatno neće znatno smanjiti
njegove farmakokinetičke varijabilnosti.
Srednja vrijednost C_(max) nakon četvrte infuzije rituksimaba u dozi od
375 mg/m², u razmacima od nedjelju dana kod 203 pacijenta sa NHL koji
prethodno nijesu dobijali rituksimab, iznosila je 486 μg/ml (raspon od
77,5 do 996,6 μg/ml). Rituksimab je bilo moguće detektovati u serumu
pacijenata 3 do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Nakon primjene rituksimaba u dozi od 375 mg/m² u obliku intavenske
infuzije, osam puta u razmacima od nedjelju dana kod 37 pacijenata sa
NHL, srednja vrijednost C_(max) povećavala se nakon svake infuzije, a
vrijednosti su se kretale od prosječnih 243 μg/ml (raspon 16 - 582
μg/ml) nakon prve infuzije do 550 μg/ml (opseg 171 - 1177 μg/ml) nakon
osme infuzije.
Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primjene 6 infuzija u dozi od
375 mg/m² u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije bio je sličan
kao i pri primjeni samog rituksimaba.
DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata
U kliničkoj studiji koja je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om farmakokinetika se ocjenjivala u podgrupi
koja je uključivala 35 pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina.
Farmakokinetika je bila uporediva u obije uzrasne grupe (≥ 3 do < 12
godina naspram ≥ 12 do < 18 godina). Nakon dvije i.v. infuzije
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² tokom svakog od dva ciklusa indukcione
terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je uslijedila po jedna infuzija
rituksimaba u dozi od 375 mg/m² u svakom od dva ciklusa konsolidacione
terapije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša
nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja
vrijednost iznosila 347 μg/ml. Nakon toga je geometrijska srednja
vrijednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 μg/ml).
Tim su se režimom doziranja održale najniže koncentracije (geometrijske
srednje vrijednosti: 41,8 μg/ml [prije doze u 2. ciklusu; nakon 1
ciklusa], 67,7 μg/ml [prije doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa] i 58,5
μg/ml [prije doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa]). Medijana poluvremena
eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata u uzrastu od 3 ili više godina
iznosio je 26 dana. Farmakokinetičke karakteristike rituksimaba kod
pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om bile su
slične onim zapaženim kod odraslih pacijenata sa NHL-om. Nijesu dostupni
farmakokinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 mjeseci do < 3 godine,
ali predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji
govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (AUC, C_(trough)) u
toj uzrasnoj grupi i grupi u uzrastu od ≥ 3 godine (Tabela 24). Manja
početna veličina tumora povezana je sa većom izloženošću zbog manjeg
klirensa zavisnog od vremena; međutim, nivoi sistemske izloženosti u
zavisnosti od različitih veličina tumora i dalje su u rasponu
izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbjednosni
profil.
Tabela 24 Predviđene vrijednosti farmakokinetičkih parametara nakon
režima doziranja rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa
DLBCL-om/BL-om/B-AL-om/BLL-om
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Uzrasna grupa | ≥ 6 mjes. do < | ≥ 3 do < 12 | ≥ 12 do < 18 |
| | 3 godine | godina | godina |
+:=================+:===============+:===============+:===============+
| C_(trough) | 47,5 (0,01 – | 51,4 (0,00 – | 44,1 (0,00 – |
| (µg/ml) | 179) | 182) | 149) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| AUC1_(-4 ciklus) | 13501 (278 – | 11 609 (135 – | 11 467 (110 – |
| | 31070) | 31157) | 27066) |
| (µg*dan/ml) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
Rezultati su prikazani kao medijana (min. – maks.); C_(trough) odnosi se
na vrijednost prije primjene doze u 4. ciklusu.
Hronična limfocitna leukemija
Rituksimab je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m² u
prvom ciklusu, koja je povećavana na 500 mg/m² u svakom od narednih pet
ciklusa, u kombinaciji sa fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata
sa HLL. Prosječna vrijednost C_(max) (N = 15) bila je 408 µg/ml (opseg
97 – 764 µg/ml) nakon pete infuzije od 500 mg/m² i prosječno terminalno
poluvrijeme eliminacije bilo je 32 dana (opseg 14 – 62 dana).
Reumatoidni artritis
Nakon dvije intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg, u
razmaku od dvije nedjelje, prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 20,8 dana (raspon 8,58 do 35,9 dana), prosječan sistemski
klirens bio je 0,23 l/dan (raspon 0,091 do 0,67 l /dan), a prosječni
volumen distribucije u stanju ravnoteže bio je 4,6 l (raspon 1,7 do 7,51
l). Populacionom farmakokinetičkom analizom istih podataka dobijene su
slične srednje vrijednosti sistemskog klirensa i poluvremena eliminacije
od 0,26 l/dan odnosno 20,4 dana. Populaciona farmakokinetička analiza
otkrila je takođe da su BSA (tjelesna površina) i pol najznačajnije
kovarijante za objašnjenje razlika u farmakokinetičkim parametrima
između ispitanika. Po podešavanju s obzirom na BSA muški ispitanici su
imali veći volumen distribucije i brži klirens od ispitanica.
Farmakokinetičke razlike po polu ne smatraju se klinički relevantnim, pa
stoga nije potrebno podešavati doze. Nema farmakokinetičkih podataka za
pacijente sa insuficijencijom bubrega ili jetre.
Farmakokinetika rituskimaba je ispitana nakon intravenske primjene dvije
doze, od 500 mg i 1000 mg, primijenjene 1. i 15. dana, u četiri studije.
U svim ovim studijama, farmakokinetika rituksimaba je bila
proporcionalna primijenjenoj dozi u ograničenom ispitivanom rasponu
doza. Za rituksimab u serumu nakon prve infuzije prosječna vrijednost
C_(max) su kretala se između 157 do 171 µg/ml za dozu od 2 x 500 mg i
298 do 341 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije, prosječna
vrijednost C_(max) kretala se između 183 i 198 µg/ml za dozu od 2 x 500
mg i 355 do 404 µg/ml za dozu od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno
proluvrijeme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana za dozu od 2 x 500
mg i 17 do 21 dan za dozu od 2 x 1000mg. Srednja vrijednost C_(max) za
obije bila je 16% do 19% veći nakon druge infuzije u poređenju sa prvom
infuzijom.
Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dvije
intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primijenjene u ponovnom liječenju u
drugom ciklusu. Prosječna C_(max) rituksimaba u serumu nakon prve
infuzije bila je 170 do 175 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg, odnosno 317 do
370 μg/ml pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrijednost
C_(max) iznosila je 207 μg/ml pri dozi od 2 x 500 mg i 377 do 386 μg/ml
pri dozi od 2 × 1000 mg. Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije
nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x
500 mg i od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički
parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa liječenja.
Farmakokinetički (FK) parametri u populaciji koja neodgovarajuće reaguje
na anti-TNF terapiju, po istom režimu doziranja (2 x 1000 mg, i.v, u
razmaku od 2 nedjelje) bili su slični sa srednjim maksimalnim
koncentracijama u serumu od 369 µg/ml i srednjim terminalnim
poluvremenom eliminacije od 19,2 dana.
Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)
Odrasli pacijenti
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka za 97 pacijenata
sa granulomatozom sa poliangitisom i mikroskopskim poliangitisom, koji
su primili 375 mg/m² rituksimaba jednom nedjeljno, četiri doze,
procijenjena medijana terminalnog proluvremena eliminacije je 23 dana
(raspon od 9 do 49 dana). Srednja vrijednost klirensa i volumen
distribucije rituksimaba iznosili su redom 0,313 l/dan (raspon od 0,116
do 0,726 l/dan) i 4,50 l (raspon od 2,25 do 7,39 l). Maksimalna
koncentracija lijeka tokom prvih 180 dana (C_(max)) iznosila je
(medijana [raspon]) 372,6 (252,3 - 533,5) µg/ml, minimalna koncentracija
180. dana (C180) bila je 2,1 (0 - 29,3) µg/ml, dok je kumulativno
područje ispod krive tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 10 302 (3653 - 21
874) µg/ml*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod odraslih GPA
i MPA pacijenata slični su parametrima primijećenim kod pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa.
Pedijatrijska populacija
Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 djece
(uzrasta od 6 do 17 godina) sa GPA-om i MPA-om koja su primila četiri
doze rituksimaba od 375 mg/m² jedanput nedjeljno, procijenjena medijana
terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do
42 dana). Srednja vrijednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221
l/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 l/dan), a srednja vrijednost volumena
distribucije 2,27 l (raspon od 1,43 do 3,17 l). Maksimalna koncentracija
lijeka tokom prvih 180 dana (C_(max)) iznosila je (medijana [raspon])
382,8 (270,6 - 513,6) µg/ml, minimalna koncentracija 180. dana (C180)
bila je 0,9 (0 - 17,7) µg/ml, dok je kumulativno područje ispod krive
tokom 180 dana (AUC180) iznosilo 9787 (4838 - 20446) µg/ml*dan.
Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa
GPA-om ili MPA-om bili su slični onima kod odraslih sa GPA-om ili
MPA-om, uzimajući u obzir uticaj tjelesne površine na klirens i volumen
distribucije.
Obični pemfigus
Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV-om koji su
primili rituksimab u dozi od 1000 mg 1, 15, 168. i 182. dana sažeto su
prikazani u Tabeli 25.
Tabela 25 Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata sa
PV-om iz PV Studije 2
+---------------------+---------------------------------------------------+
| Parametar | Infuzioni ciklus |
+=====================+:=======================:+:=======================:+
| | 1. ciklus primjene doze | 2. ciklus primjene doze |
| | od 1000 mg | od 1000 mg 168. dan i |
| | | 182. dan |
| | 1. dan i 15. Dan | |
| | | N=67 |
| | N=67 | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Terminalno | 21,0 | 26,5 |
| poluvrijeme | | |
| eliminacije (dani) | (9,3 – 36,2) | (16,4 – 42,8) |
| | | |
| Medijana | | |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klirens (l/dan) | 391 | 247 |
| | | |
| Srednja vrijednost | (159 – 1510) | (128 – 454) |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
| Volumen | 3,52 | 3,52 |
| distribucije u | | |
| srednjem odjeljku | (2,48 – 5,22) | (2,48 – 5,22) |
| (l) | | |
| | | |
| Srednja vrijednost | | |
| | | |
| (Raspon) | | |
+---------------------+-------------------------+-------------------------+
Nakon prve dvije primjene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara 1.
ciklusu) farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV-om
bili su slični onima kod pacijenata sa GPA-om/MPA-om i pacijenata koji
su imali RA. Nakon zadnje dvije primjene (168. i 182, dana, što odgovara
2. ciklusu) klirens rituksimaba se smanjio, dok je volumen distribucije
u srednjem odjeljku ostao nepromijenjen.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na
B-ćelijama. Ispitivanja toksičnosti na cinomoglus majmunima nijesu
pokazala druge efekte osim očekivane farmakološke deplecije B-ćelija u
perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.
Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cinomolgus majmunima u
dozama do 100 mg/kg (tretman 20-50. dan gestacije) nijesu otkrila
nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim,
zabiljeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B-ćelija u
limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila po rođenju i bila praćena
smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B-ćelija se vraćao
na normalu vrijednost kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju
i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.
Nijesu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti, jer
takvi testovi nijesu relevantni za ovaj molekul. Nijesu sprovedena
dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi kancernogeni
potencijal rituksimaba.
Nijesu sprovedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdilo dejstvo
rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na
cinomolgus majmunima nijesu primijećeni štetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka ili ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat (E331)
Polisorbat 80 (E433)
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH) (E524)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) (E507)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Rixathon i kesa od
polivinil hlorida ili polietilena ili setova za infuziju.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine na temperaturi 2°C – 8°C.
Rixathon se može čuvati na temperaturi do najviše 30°C neprekidno
najduže 7 dana, u okviru odobrenog roka trajanja. Novi rok trajanja se
mora napisati na kutiji. Nakon što se izvadi iz frižidera, Rixathon se
ne smije vratiti u frižider radi čuvanja.
Razblažen rastvor
- Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum hlorida u aseptičnim uslovima:
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 0,9%
rastvoru natrijum hlorida je pokazana:
- tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 24 časa na
sobnoj temperaturi (≤ 25°C) ili
- 7 dana na temperaturi ≤ 30°C, zaštićeno od svjetlosti.
- Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:
Hemijska i fizička stabilnost lijeka Rixathon razblaženog u 5% rastvora
glukoze je pokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon
toga još 12 časova na sobnoj temperaturi (≤ 25°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba
upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja
prije upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno ne bi
trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se
razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i validiranim aseptičnim
uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju (kartonskoj kutiji) radi zaštite
od svjetlosti.
Za uslove čuvanja neotvorene bočice, van frižidera, vidjeti dio 6.3.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
10 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim
zatvaračem koje sadrže 100 mg rituksimaba u 10 ml. Pakovanje sadrži 2
bočice.
50 ml bočica: staklene bočice (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim
zatvaračem koje sadrže 500 mg rituksimaba u 50 ml. Pakovanje sadrži 1
bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rixathon je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu
upotrebu, bez sadržaja konzervansa. Za pripremu lijeka koristiti
sterilne iglu i špric.
Aseptična priprema
Prilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba
da bude obavljena:
- u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima
dobre prakse, posebno u odnosu na aseptičnu pripremu parenteralnih
proizvoda.
- u laminarnoj komori ili biološkom bezbjednosnom kabinetu uz korišćenje
standardnih mjera opreza za bezbjedno rukovanje intravenskim
ljekovima.
U aseptičnim uslovima izvući potrebnu količinu lijeka Rixathon i
razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/ml rituksimaba u
kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum hlorid 9 mg/ml
(0,9%) rastvor za injekcije ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za
miješanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbjegne stvaranje
pjene. Mora se voditi računa da se obezbijedi sterilnost pripremljenog
rastvora. Budući da ovaj lijek ne sadrži nikakve antimikrobne
konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primijeniti aseptična
tehnika. Parenteralne ljekove treba vizuelno provjeriti na prisustvo
čestica i promjenu boje prije primjene.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 ml, bočica,
staklena, 2x10 ml: 2030/19/1085 - 7024
Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 ml, bočica,
staklena, 1x50 ml: 2030/19/1086 - 7023
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.12.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine