Rivarox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rivarox, 20 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat 20 mg
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete tamno crvene boje, sa utisnutom
oznakom „20“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
Pedijatrijska populacija
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase preko 50 kg,
nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulantne terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza. Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu
pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
veća u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent mora odmah uzeti lijek, a potom od
narednog dana nastaviti sa korišćenjem jednom dnevno kako je
preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da
bi se nadoknadila propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
- provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom
rizika,
- neprovocirane TDV ili PE ili
- pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.
Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano,
izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili
PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).
Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom
dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili
PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim
komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji
dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | | | doza |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +------------------+-----------------+----------------+
| | | | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | od 22.dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili 20 |
| rekurentne | terapije | dnevno ili | mg |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| TDV i PE | TDV ili PE koja | 20 mg jednom | |
| | je trajala | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. –
21. dan), pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbijedio
količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15
mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se
koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena
doza.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata
Primjenu rivaroksabana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
treba započeti nakon najmanje 5 dana početne parenteralne
antikoagulantne terapije (vidjeti dio 5.1)
Doziranje za djecu i adolescente određuje se na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa 50 kg i više:
preporučuje se primjena 20 mg rivaroksabana jednom dnevno, ovo je i
maksimalna dnevna doza.
- Tjelesna masa između 30 i 50 kg:
preporučuje se primjena 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je i
maksimalna dnevna doza.
- pacijenti koji imaju manje od 30 kg treba da koriste druge
odgovarajuće farmaceutske oblike.
Potrebno je redovno kontrolisati tjelesnu masu djeteta i po potrebi
prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza.
Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promjena u tjelesnoj
masi djeteta.
Liječenje djece i adolescenata treba da traje najmanje 3 mjeseca. U
slučaju kliničke potrebe, liječenje može trajati do 12 mjeseci. Nema
dostupnih podataka kod djece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje
doze nakon 6 mjeseci. Nakon 3 mjeseca liječenja, potrebno je kod svakog
pacijenta ponaosob procijeniti odnos rizika i koristi, imajući u vidu
rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od
krvarenja.
U slučaju propuštene doze, lijek je potrebno uzeti što prije, ali tog
istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti
zaboravljenu dozu, i uzme narednu dozu sljedećeg dana, kako je
propisano. Pacijent ne smije uzimati duplu dozu kako bi nadoknadio
propuštenu.
Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Rivarox
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivarox
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Kod terapije TDV, PE i u prevenciji recidiva kod odraslih pacijenata i
prevencije rekurentne TDV kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju sa VKA
treba prekinuti, a terapiju lijekom Rivarox treba započeti kada je INR ≤
2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Rivarox, INR vrijednosti će nakon
unosa lijeka Rivarox biti lažno povećane. INR nije validan za mjerenje
antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox i stoga ga ne treba koristiti
(vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa lijeka Rivarox na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka
Rivarox na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba
osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da
lijek Rivarox može doprinijeti povišenom INR.
Ako pacijenti prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, oba lijeka treba davati
istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno
testiranjem INR. Dok su pacijenti na terpiji i lijekom Rivarox i
lijekomVKA, INR treba mjeriti poslije ne manje od 24 sata nakon
prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivarox. Kada se primjena
lijeka Rivarox prekine, INR mjerenje se pouzdano može uraditi najmanje
24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti:
Djeca koja prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, potrebno je da nastave
primjenu lijeka Rivarox 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana
istovremene primjene ljekova, potrebno je odrediti INR, prije nego što
se primijeni sljedeća doza lijeka Rivarox. Preporučuje se da se
istovremena primjena lijeka Rivarox i VTA nastavi dok se ne dostigne
vrijednost INR ≥ 2,0. Kada se primjena lijeka Rivarox ukine, pouzdano
određivanje vrijednosti INR može se uraditi 24 sata nakon posljednje
doze (vidjeti tekst iznad i dio 4.5).
Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivarox
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba
prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu
lijeka Rivarox 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu
parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po
rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog
parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prelaz sa lijeka Rivarox na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vrijeme kada bi bilo
potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rivarox.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli:
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek
Rivarox treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 5.2).
- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje.
Poslije toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, treba
razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno,
ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od
rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na
farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima
(vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija:
- djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije 50-80 ml/min/1,73m2): nije potrebno
prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i
ograničenih podataka kod djece (vidjeti dio 5.2)
- djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 ml/min/1,73m2): ne
preporučuje se primjena lijeka Rivarox jer nema dostupnih kliničkih
podataka (vidjeti dio 4.4)
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Rivarox je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti djelove
4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Kod odraslih nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Kod djece se doza određuje na osnovu tjelesne mase.
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena lijeka Rivarox može da se započne, ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod
transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju lijekom Rivarox treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije
potrebno je potvrditi da je lijek Rivarox uziman kako je propisano.
Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa
preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju
kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Rivarox, 15 mg
jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Rivarox jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivarox kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primjena lijeka Rivarox
kod djece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama sem za
terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.
Način primjene
Odrasli
Za oralnu upotrebu.
Tablete lijeka Rivarox treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2).
Djeca i adolescenti tjelesne mase preko 50 kg
Za oralnu upotrebu
Pacijenta treba savjetovati da popije tabletu sa tečnošću. Takođe, lijek
treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzimati
otprilike u isto vrijeme, kako bi razmak između dvije doze bio približno
24 sata.
U slučaju da pacijent ispljune tabletu ili povrati u roku od 30 minuta
od primjene lijeka, neophodno je dati novu dozu lijeka. Međutim, ukoliko
pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primjene lijeka, nova doza
se ne smije primijeniti. Sljedeću dozu uzeti kako je propisano.
Tablete se ne smiju dijeliti kako bi se obezbjedila niža doza lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja kao
što su aktivne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, pristustvo
malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavna povreda
mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj
moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna
hemoragija, poznati ezofagealni variksi ili sumnja na njih,
arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne,
odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim
antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u
određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju
(vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti
dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje
tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Rivarox. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primjenu lijeka Rivarox treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno
krvarenje.
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog
krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se
to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata
ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog
pritiska treba tragati za mjestom krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
ekspozicije lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gde znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći
kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili
stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci o primjeni lijeka kod djece sa trombozom cerebralne
vene i sinusa koja su imala infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Prije i
tokom primjene rivaroksabana potrebno je pažljivo procijeniti rizik od
krvarenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina <30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se
značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog
rizika od krvarenja. Rivarox treba oprezno primjenjivati kod pacijenata
sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Rivarox treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Rivarox se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50
ml/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i
CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka
za djecu koja istovremeno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima
i CYP 3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i
selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata
sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je
razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio
4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje
pacijentima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:
- kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni
refluks)
- vaskularna retinopatija;
- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povećan rizik
od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim karcinomom treba
procijeniti individualnu korist od antitrombotske terapije u odnosu na
rizik od krvarenja, u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične
terapije i stadijuma oboljenja. Tumori locirani u gastrointestinalnom i
urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom
primjene rivaroksabana.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koje imaju visok rizik od
krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (videti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata
koji su nedavno bili podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortne valvule
(engl. transcatheter aortic valve replacement TARV). Bezbjednost i
efikasnost lijeka Rivarox nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lijek Rivarox
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija lijekom Rivarox se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primjena ljekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (engl.
direct acting oral anticoagulants , DOAC) uključujući rivaroksaban, se
ne preporučuje kod pacijenata sa ranijom trombozom kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na
pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus
antikoagulantno antitijelo, antikardiolipinsko antitijelo i
anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo), kod kojih primjena ljekova iz
grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih
trombotskih događaja, u odnosu na primjenu antagonista vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti
PCI sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/TIA u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kao alternativa
nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su
hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili
pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox
nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima
u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili permanentne paralize.
Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene
stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili
spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko
se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti
dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar
treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse.
Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Rivarox 20 mg u ovim
situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se
procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Međutim,
tačno vrijeme kada se postiže dovoljno nizak antikoagulantni efekat kod
svakog pacijenta nije poznato.
Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene
rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, mora proći najmanje
dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih
pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati
(vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati
do sljedeće primjene rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba
odložiti za 24 časa.
Nema podataka o preporučenom periodu za stavljanje ili vađenje
neuraksijalnog katetera kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U
tom slučaju, potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti
uvođenje kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju lijekom Rivarox, ako je moguće, treba prekinuti
najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na
kliničkoj procjeni ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik
pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju lijekom Rivarox treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne
reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu
nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima,
DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem
broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja
terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog
kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se
javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti
povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Rivarox sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o interakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Dolje
navedeni podaci o interakcijama dobijeni su kod odraslih. Za primjenu
kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u dijelu 4.4
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga se lijek Rivarox ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (za pacijente
sa infuficijencijom bubrega pogledajte dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje
PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti
C_(max) od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije
bubrega. (vidjeti dio 4.4.)
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji C_(max) 1,3 puta.
Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog
kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno
značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena
krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u
kliničkim ispitivanjima, primijećena je brojčano veća stopa ozbiljnih
ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna
u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0
do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti),
dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i
Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon
posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju
aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za C_(trough) rivaroksabana
(24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban
minimalno utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata.
Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4
(npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe
smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu
primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko
pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i
simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima u istovremenoj primjeni
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe).
Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg
izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom
radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod
mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i
podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Rivarox je
kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod dojilja.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Zbog navedenog, lijek Rivarox je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti
dio 4.3).
Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti
prekid/pauza u terapiji.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Rivarox ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost:
povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih studija
Faze III (vidjeti Tabelu 1)
Ukupno je rivaroksabanu bilo izloženo 69608 odraslih pacijenata u
devetnaest studija faze III, kao i 488 pedijatrijskih pacijenata iz
dvije studije faze I i dvije studije faze III.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama Faze III na odraslim i pedijatrijskim
pacijentima
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | trajanje |
| | | | terapije |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod odraslih pacijenata | | | |
| koji se podvrgavaju | | | |
| elektivnom hirurškom | | | |
| zahvatu zamjene kuka | | | |
| ili koljena | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Terapija TDV, PE i | 6790 | Od 1. do 21. dana: | 21 mjesec |
| prevencija | | 30 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| njihovih recidiva | | 22. dan i dalje: | |
| | | 20 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| | | Poslije najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili | |
| | | 20 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Terapija VTE i | 329 | Doza određena | 12 mjeseci |
| prevencija ponovne | | prema tjelesnoj | |
| pojave VTE kod | | masi, kako bi se | |
| novorođenčadi i djece | | postigla | |
| mlađe od 18 godina | | izloženost kao kod | |
| nakon uvođenja | | odraslih osoba | |
| standardne | | koji su u | |
| antikoagulantne | | liječenju DVT | |
| terapije | | primali 20 mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevnom | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| fibrilacijom | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotičnih | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| događaja kod pacijenata | | primijenjeno samo | |
| nakon | | uz | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| akutnog koronarnog | | acetilsalicilnu | |
| sindroma (AKS) | | kiselinu ili | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu i | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| | | klopidogrel ili | |
| | | tiklopidin | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primijenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | uz | |
| | | | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu ili | |
| | | primjena samo | |
| | | rivaroksabana 10 | |
| | | mg | |
| | | | |
| | | 5mg primijenjeno | |
| | | uz | |
+-------------------------+-------------+ +------------+
| događaja kod pacijenata | | | |
| sa oboljenjem | | | |
| koronarnih arterija | | | |
| (CAD)/oboljenjem | | | |
| perifernih arterija | | | |
| (PAD) | | | |
| +-------------+--------------------+------------+
| | 3256** | acetilsalicilnu | 42 mjeseca |
| | | kiselinu | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz studije VOYAGER PAD
Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su bila krvarenja (vidjeti dio 4.4. i „Opis odbranih
neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila
epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban u završenim studijama faze III na odraslim i pedijatrijskim
pacijentima
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije (VTE) | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| kod odraslih pacijenta | | |
| podvrgnutih elektivnoj | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| ili operaciji zamjene kuka | | |
| ili koljena | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija venske | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| hospitalizovanih hroničnih | | |
| pacijenata | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Terapija TDV, PE i | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| prevencija recidiva | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Terapija VTE i prevencija | 39.5 % pacijenata | 4.6 % pacijenata |
| ponovne pojave VTE kod | | |
| novorođenčadi i djece mlađe | | |
| od 18 godina nakon uvođenja | | |
| standardne antikoagulantne | | |
| terapije | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske | pacijent-godina | pacijent-godina |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| embolije kod pacijenata sa | | |
| nevalvularnom | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| atrijalnom fibrilacijom | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod | pacijent-godina | pacijent-godina |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| pacijenata poslije AKS | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja kod pacijenata sa | pacijent -godina | pacijent |
| CAD/PAD | | godina** |
| +-------------------+------------------+
| | 8,38 na 100 | 0,74 na 100 |
| | pacijent | pacijent |
| | godina^(#) | godina***^(#) |
+------------------------------+-------------------+------------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog
načina prikupljanja neželjenih događaja.
*** u prikupljanju neželjenih rekcija primijenjen selektivni pristup
# Iz studije VOYAGER PAD
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenjih reakcija za lijek RIVAROX je prikazana u Tabeli 3
prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10000
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dvije
studije faze II i jednoj studiji faze III na pedijatrijskim pacijentima
+--------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| Anemija (uključujući | Trombocitoza | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| odgovarajuće laboratorijske | (uključujući povećan | | | | |
| parametre) | broj trombocita)^(A), | | | | |
| | trombocitopenija | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | Alergijske reakcije, | | Anafilaktička | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | alergijski dermatitis, | | reakcija, | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | angioedem i alergijski | | uključujući | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | edem | | anafilaktički šok | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Vrtoglavica, glavobolja | Cerebralno i | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | intrakranijalno | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | krvarenje, sinkopa | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| (uključujući krvarenje | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| konjunktive) | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Hipotenzija, hematom | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Epistaksa, hemoptizija | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| krvarenje iz | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| gastrointestinalnog | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| trakta (uključujući | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| rektalno krvarenje), | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| gastrointestinalni i | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| abdominalni bolovi, | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| dispepsija, mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Povećane vrijednosti | Oštećenje funkcije | Žutica, povećana | | |
| transaminaze | jetre, povećana | koncentracija | | |
| | koncentracija | konjugovanog bilirubina | | |
| | bilirubina, povišena | (sa ili bez | | |
| | vrijednost alkalne | istovremenog povećanja | | |
| | fosfataze u krvi^(A) , | vrijednosti ALT), | | |
| | povišena vrijednost | holestaza, hepatitis | | |
| | GGT^(A) | (uključujući | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Steven-Johnson | |
| (uključujući | | | | |
| | | | | |
| neuobičajene | | | | |
| slučajeve | | | | |
| | | | | |
| generalizovanog | | | | |
| | | | | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| | | | | |
| ekhimoza, kožno i | | | | |
| | | | | |
| potkožno krvarenje | | | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | sindrom/toksična | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | epidermalna | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | nekroliza, DRESS | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | sindrom | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | |
| | | | | sindrom nakon |
| | | | | |
| | | | | krvarenja |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega /akutna |
| trakta | | | | bubrežna |
| (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | nakon krvarenja |
| menoragiju^(B)), | | | | koje je |
| Oštećenje funkcije | | | | dovoljno da |
| bubrega | | | | izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povećanu | | | | |
| koncentraciju | | | | |
| kreatinina i uree | | | | |
| u krvi) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan edem^(A) | | |
| temperatura^(A), | (uključujući slabost) | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Ispitivanja |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | Povišena vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povišena | | | |
| | vrijednost lipaze^(A) , | | | |
| | povišena vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) , | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna pseudoaneurizma^(C) | | |
| krvarenje | | | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| krvarenje rana), | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka
ili koljena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(poslije perkutane koronarne intervencije)
* Primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci
ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Rivarox može
biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske
anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati
prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti
dio 4.9 „ Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno
krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije
rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog
kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita
bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za
određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni
adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa
pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom
hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu
(vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može
biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu
manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili
neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao
posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u
grudima ili angine pektoris.
Kod primjene lijeka Rivarox prijavljene su poznate komplikacije nakon
ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije
bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na
bezbjednosnim podacima dobijenim iz dvije studije faze II i jedne
studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedenih na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života.
Bezbjednosni podaci su uopšteno bili slični u poređenju rivaroksabana sa
komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa djece. Bezbjednosni profil
lijeka kod 412 djece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je
sličan bezbjednosnom profilu lijeka kod odraslih osoba i konzistentan
kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procjena je ograničena malim brojem
pacijenata.
Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su
prijavljene sljedeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena
tjelesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%),
povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane
vrijednosti bilirubina (1,5%) i povećanje vrijednosti konjugovanog
bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije
odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon
menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim
kliničkim studijama kao što je zabilježeno i u postmarketinškom iskustvu
kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom
su bile blage do umjerene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo
krvarenje ili druge neželjene reakcije (vidjeti ispod dio „Postupak u
slučaju krvarenja“). Podaci o predoziranju kod djece su ograničeni.
Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg
povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od
50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih osoba. Međutim, nema
dostupnih podataka o primjeni supraterapijskih doza kod djece.
Dostupan je specifični reverzni antidot (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja
pogledati sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Primjenom
modela populacione farmakokinetike (popPK) procijenjeno je da je
poluvrijeme eliminacije kraće kod djece (vidjeti dio 5.2). Postupak
treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i
mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku
terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku
hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i
hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani
eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene
anemije ili koagulopatije) ili trombocite.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa
(andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo
rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog
protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma
ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se
takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje
rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti
od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u
slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa
hematologom (vidjeti dio 5.1)
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema iskustva sa primjenom ovih
supstanci kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za
korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,
aprotinin) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je
rivaroksaban dijalizabilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za
proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene.
Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički
(spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje
trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin
(aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora
Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme
(Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u
plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32
s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najnižih
koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila
za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg
jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se
kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora. (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa esej (sa kalibrisanim
kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u
plazmi kod djece. Korelacija između anti-Xa i plazma koncentracije je
linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa
vrijednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće plazma
koncentracije. Tokom primjene rivaroksabana nema potrebe za rutinskim
praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano,
koncentracije rivaroksabana se mogu mjeriti kalibrisanim kvantitativnim
anti faktor Xa testom u mcg/l (vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2 za opseg
utvrđenih plazma koncentracija rivaroksabana kod djece). Kada se anti-Xa
test koristi za kvantifikaciju plazma koncentracija rivaroksabana kod
djece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen
prag za efikasnost ili bezbjednost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj
dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta
koji su primali ili lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom
dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min)
ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijske
vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila
19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjeseca.
34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od
antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Lijek rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u
primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS
sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost).
Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa
ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12% po
godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 –
1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za
sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su
prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0
– 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar
najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifiokovana kao ozbiljna) su
bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja Faze III ROCKET AF
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Populacija | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa |
| ispitivana u | nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom |
| studiji | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Varfarin | Odnos rizika |
| | mg jednom dnevno | | (95% CI) |
| | (15 mg jednom | titriran do | p-vrijednost, |
| | dnevno kod | ciljnog INR 2,5 | test |
| | pacijenata sa | (terapijski | superiornosti |
| | umjerenim | raspon 2,0 do | |
| | oštećenjem | 3,0) | |
| | funkcije | | |
| | bubrega) | Stopa događaja | |
| | | (100 | |
| | Stopa događaja | pacijent-godina) | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| ne-CNS sistemska | | | |
| embolija | (2,12) | (2,42) | (0,74 -1,03) |
| | | | |
| | | | 0,117 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| ne-CNS | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| sistemska | (4,51) | (4,81) | (0,84 -1,05) |
| embolija i | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| vaskularna smrt | | | 0,265 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | | | 0,93 |
| ne-CNS | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| sistemska | 659 | 709 | (0,83 -1,03) |
| embolija, | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| vaskularna smrt i | (5,24) | (5,65) | 0,158 |
| infarkt | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| miokarda | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 -1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ne-CNS sistemska | 20 | 27 | 0,74 |
| embolija | | | |
| | (0,16) | (0,21) | (0,42 -1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infarkt miokarda | 130 | 142 | 0,91 |
| | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 -1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja Faze III ROCKET AF
+:------------------+:------------------+:-----------------+:-----------------+
| Populacija | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| ispitivana u | |
| studiji | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | |
| | mg | ciljnog INR 2,5 | p-vrijednost |
| | | (terapijski | |
| | (15 mg jednom | raspon 2,0 do | |
| | dnevno kod | 3,0) | |
| | pacijenata sa | | |
| | umjerenom | Stopa | |
| | bubrežnom | događaja(100 | |
| | insuficijencijom) | | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-------------------+ | | |
| | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Ozbiljna | | | |
| krvarenja ili | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| klinički | 1475 | 1449 | 1,03 (0,96 |
| relevantna | | | -1,11) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenja koja | (14,91) | (14,52) | 0,442 |
| nisu | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| klasifikovana kao | | | |
| ozbiljna | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Velika | 395 | 386 | 1,04 (0,90 |
| | | | -1,20) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenja | (3,60) | (3,45) | 0,576 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 | 0,50(0,31-0,79) |
| krvarenja* | | | 0,003 |
| | (0,24) | (0,48) | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kritično | 91 | 133 | 0,69 (0,53 |
| krvarenje | | | -0,91) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| organa* | (0,82) | (1,18) | 0,007 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 (0,47 |
| | | | -0,93) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenje* | (0,49) | (0,74) | 0,019 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Pad hemoglobina* | 305 | 254 | 1,22 (1,03 |
| | | | -1,44) 0,019 |
| | (2,77) | (2,26) | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Transfuzija 2 ili | | | |
| više | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| jedinica | 183 | 149 | 1,25 (1,01 |
| pakovanih | | | -1,55) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| eritrocita ili | (1,65) | (1,32) | 0,044 |
| pune | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvi* | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Klinički | 1185 | 1151 | 1,04 (0,96 |
| relevantna | | | -1,13) 0,345 |
| krvarenja koja | (11,80) | (11,37) | |
| nisu | | | |
| klasifikovana kao | | | |
| ozbiljna | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Mortalitet usljed | 208 | 250 | 0,85 (0,70 |
| svih | | | -1,02) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| uzroka | (1,87) | (2,21) | 0,073 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
a) Populacija na kojoj se ocenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom
procjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i
ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske
embolije van CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijednost i CHADS₂ i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS₂ skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent/godina.
Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na
100 pacijent-godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 162,000
pacijenata iz četiri države, rivaroksaban je propisivan za prevenciju
moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom. Učestalost događaja za ishemijski udar je bila
0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacijent godina. Krvarenje koje je
dovelo do hospitalizacije zabilježeno je u sljedećim učestalostima na
100 pacijent godina: 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno
krvarenje, 0,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje,
0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25
– 0,65) za ostala krvarenja.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu(1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (ozbiljno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su
bili izuzeti iz studije.
Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12
inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz
DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili
alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu
[ASA] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban
u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina
od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASA. Grupa 3 je dobijala
prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega
su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu
ASA.
Primarni parametar paćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su
se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
postavljanjem stenta. Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila
procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući
tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Klinički program lijeka rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže
efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne
TDV i PE i u prevenciji rekurence.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE ,
Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein TDV i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein TDV studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva
puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstein PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su
bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije
bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dnevno tokom
tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstein TDV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se
sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa
antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu
(≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene
doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0
do 3,0.
U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Lijek RIVAROX 20 mg jednom dnevno je upoređen sa
placebom.
U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, nefatalne PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom
TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije,
ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske
rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u
terapijskim dozama bili su isključeni iz studije.
Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od
individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je
poređenje ljekova rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg primijenjenih
jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom
dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.
U Einstein TDV studiji (vidjeti tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti
su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za
prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena
u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog
centra TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima
podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za
interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao
i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bili su slični za
obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein TDV faze III
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| ispitivana u studiji | trombozom dubokih vena |
+:=====================+=========================+=========================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) 3, |
| dužina primjene | | 6 ili 12 mjeseci N=1718 |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | |
| | N=1731 | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| rekurentna VTE* | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| rekurentna PE | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| rekurentna TDV | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatski PE i | 1 (0,1%) | 0 |
| TDV | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje | 4 (0,2%) | 6 (0,3%) |
| se ne može | | |
| isključiti PE | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| ili klinički | | |
| relevantna krvarenja | | |
| koja nisu | | |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega
slijedi 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja VKA
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (vidjeti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti
(p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus ozbiljna krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI:
0,633 – 1,139), nominalnu p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile
unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR centra (Time
in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i
incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg
tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je
bio 0,642 (95% CI : 0,277 – 1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile
su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412))
nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca
sekundarnog ishoda bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u
rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2%
(52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Populacija ispitivana u | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiji | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2,419 | N=2,413 |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 23 | 20 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 18 | 17 |
| TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje se | 11 | 7 |
| PE | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
| ne može isključiti | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili | 249 | 274 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (10,3%) | (11,4%) |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani hazard ratio
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
TDV i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
ispitivanja Einstein TDV i Einstein PE faze III
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+------------------------+
| Populacija ispitivana | 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE |
| u studiji | |
+-----------------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| dužina primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4150 | N=4131 |
+-----------------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Simptomatska | 86 | 95 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+------------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| | | |
| rekurentna | (0,8%) | (1,1%) |
| | | |
| DVT | | |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje se PE | 15 | 13 |
| | | |
| ne može isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao ozbiljna | (9,4%) | (10,0%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0 %) | (1,7%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)
Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika
0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja)
postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na
prevenciji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički
relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali
više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u
poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein
Extension studije faze III
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Populacija ipitivana | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiji | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| dužina primjene | | |
| +------------------------+------------------------+
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| +------------------------+------------------------+
| | N=602 | N=594 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| PE | (0,3%) | (2,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| TDV | (0,8%) | (5,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje | 1 | 1 |
| se PE | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| ne može isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički relevantna | 32 | 7 |
| krvarenja koja | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| nisu klasifikovana | (5,4%) | (1,2%) |
| kao ozbiljna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 10) ljekovi rivaroksaban 20 mg
i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod
bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom
rivaroksaban 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod
pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice
studije faze III
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Populacija u studiji | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju |
| | i |
| | |
| | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Terapijska doza | rivaroksaban 20 | rivaroksaban | ASA 100 mg | |
| | mg jednom dnevno | 10 mg jednom | jednom | |
| | | dnevno | dnevno | |
| | N=1107 | | | |
| | | N=1127 | N=1131 | |
| | | | +-------------+
| | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 | |
| terapije | dana | dana | [186-362] | |
| | | | dana | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| mediana | | | | |
| (interkvartilni | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| raspon) | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%)* | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna PE | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna TDV | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| FatalnaPE/smrt | 2 | 0 | 2 | |
| gdje se | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| PE ne može | (0,2%) | (0,0%) | (0,2%) | |
| isključiti | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| infarkt | | | | |
| miokarda, | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| moždani udar ili | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| sistemska | | | | |
| embolija | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| koja ne obuhvata | | | | |
| CNS | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Ozbiljna | 6 | 5 | 3 | |
| krvarenja | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 | |
| relevantna | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| krvarenja koja | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) | |
| nisu | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| klasifikovana | | | | |
| kao | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| ozbiljna | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE | (2,1%) | (1,5%) | (4,7%) | |
| ili | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| ozbiljna | | | | |
| krvarenja (neto | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Klinička korist) | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
*p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu
ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20- 0,59)
** p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u
odnosu ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++ lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost
svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije
bubrega.
Korišćena je unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza
u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama,
ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome,
uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za
rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77
(95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za
smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 40000
pacijenata bez istorije karcinoma, iz četiri države, rivaroksaban je
propisan za liječenje ili prevenciju TDV i PE. Učestalost događaja na
100 pacijent godina, za simptomatski/klinički potvrđen
VTE/tromboembolijski događaj koji je doveo do hospitalizacije kretao se
od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 –
2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je dovelo do hospitalizacije
zabilježeno je sa učestalošću događaja na 100 pacijent godina od 0,31
(95% CI 0,23 – 042) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 –
1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za
urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je
ukupno 727 djece s potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo
rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u dobi od
rođenja do manje od 18 godina dovelo je izloženosti rivaroksabanu koja
je bila slična onoj opaženoj u odraslih pacijenata s DVT liječenih
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u
ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano,
otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim
komparatorom na 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do <
18 godina) s potvrđenim akutnim VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do
< 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od
2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.
Prvi VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan s centralnim venskim
kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala
rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator),
tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala
komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335
pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u
grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze
kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to u 211
(76,4%) djece; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6
godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a
kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U
grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s
CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog
sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9
pacijenata u grupi koja je primala komparator).
VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika u 438 (87,6%) djece.
Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina
(engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl.
low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5
dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala
rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj masi ili grupu koja je
primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu
ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine
s CVC-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno je
dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to
bilo klinički moguće.
Ispitivano liječenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema
procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu
uzrasta < 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE.
Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena
od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically
relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i
bezbjednosti primjene procijenio je nezavisni komitet koji nije bio
upoznat sa dodijeljenim liječenjem. Rezultati za efikasnost i
bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.
Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od
335 bolesnika, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165
bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a
prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i
kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička
korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja)
prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata,
i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija
opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335
pacijenata liječenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata
liječenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim
uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem
nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45
(27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.
Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda liječenja
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+=======================+:====================:+:====================:+
| Rekurentni VTE | 4 | 5 |
| (primarni ishod | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| efikasnosti) | (1,2%, 95% CI | (3,0%, 95% CI |
| | | |
| | 0,4% - 3,0%) | 1,2% - 6,6%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 5 | 6 |
| simptomatski | | |
| | | |
| rekurentni VTE + | | |
| asimptomatsko | | |
| | | |
| pogoršanje na | | |
| ponovljenom | | |
| | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | (1,5%, 95% CI | (3,6%, 95% CI |
| | | |
| | 0,6% - 3,4%) | 1,6% - 7,6%) |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 21 | 19 |
| simptomatski | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| rekurentni VTE + | (6,3%, 95% CI | (11,5%, 95% CI |
| asimptomatsko | | |
| | 4,0% - 9,2%) | 7,3% - 17,4%) |
| pogoršanje + bez | | |
| promjene na | | |
| | | |
| ponovljenom | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Normalizacija na | 128 | 43 |
| ponovljenom | | |
| | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | (38,2%, 95% CI | (26,1%, 95% CI |
| | | |
| | 33,0% - 43,5%) | 19,8% - 33,0%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 4 | 7 |
| simptomatski | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| rekurentni VTE + | (1,2%, 95% CI | (4,2%, 95% CI |
| veliko | | |
| | 0,4% - 3,0%) | 2,0% - 8,4%) |
| krvarenje (neto | | |
| klinička korist) | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Plućna embolija sa | 1 | 1 |
| smrtnim | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ishodom ili bez | (0,3%, 95% CI | (0,6%, 95% CI |
| smrtnog ishoda | | |
| | 0,0% - 1,6%) | 0,0% - 3,1%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva
djeca koja su bila randomizovana
Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog perioda
liječenja
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=329* | N=162* |
+======================+:=====================:+:====================:+
| Kompozitna mjera: | 10 | 3 |
| veliko krvarenje + | | |
| CRNMB (primarni | (3,0%, 95% CI | (1,9%, 95% CI |
| ishod bezbjednosti | | |
| primjene) | 1,6% - 5,5%) | 0,5% - 5,3%) |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Veliko krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0,0%, 95% CI | (1,2%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% - 1,1%) | 0,2% - 4,3%) |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Bilo koje krvarenje | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| nastalo tokom | | |
| liječenja | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
*SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu bezbjednosti
primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu
ispitivanog lijeka
Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u
pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uglavnom sličan onome u odrasloj
populaciji s DVT/PE, međutim, udio ispitanika s bilo kojim krvarenjem
bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTEm, u poređenju s odraslom
populacijom s DVT/PE.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa
slijepim procjenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primjena
rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze,
kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod
povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivan nalaz sva tri
antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitijelo,
antikardiolipidno antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo).
Ispitivanje je završeno prije planiranog vremena zbog povećanog broja
događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje
vrijeme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu
koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je
klirens kreatinina CrCl <50 ml/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu
koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala
rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabilježeni kod 12%
pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je
primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno
krvarenje je zabilježeno kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala
rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom RIVAROX u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za
ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa
lijekom RIVAROX u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju
tromboembolijskih događaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Navedene informacije odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 časa poslije unosa tablete.
Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez
obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom
ne remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada
se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom
tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
visoku oralnu bioraspoloživost. Lijek rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba
uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom
dnevno u uslovima gladovanja.
Sa unosom hrane RIVA rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su
pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana
je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i
smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odmosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to
vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.
Bioraspoloživost (PIK i C_(max)) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana
uzetog oralno kao usitnjena tableta pomješana sa kašom od jabuke, ili
suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je
unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se
na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati
bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze
rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili
neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću
količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod djece.
Kao i kod odraslih, kod djece se rivaroksaban brzo apsorbuje nakon
peroralne primjene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju.
Nije zapažena nikakva razlika u brzini apsorpcije ili opsegu apsorpcije
između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod
djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod
djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja
doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze
postoji ograničenje apsorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.
Rivaroksaban 20 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno
92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen
distribucije je srednje veličine, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme
specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon
intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od
0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana u zavisnosti od
tjelesne mase može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113
l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podlježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem
bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje
se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može
naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene
rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18
godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i
može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za
ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti
poluvremena (t_(1/2)) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to
u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta
od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2
godine, odnosno manje od 0,5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije
otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i
djevojčica.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega
zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno
bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne mase. Eksplorativna
analiza nije pokazala relevantan efekat pothranjenosti ili gojaznosti na
izloženost rivaroksabanu kod djece.
Etničke razlike
Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bijelaca,
osoba crne rase (Afroamerikanci), Latinonoamerikanaca, Japanaca ili
Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u
izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan
Japana i Kine u poređenju s odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom
populacijom.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je
skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškim oštećenjem
funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost
PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa
vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca.
PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod
pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka
za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa
srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Lijek rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim,
srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. RIVAROX se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti poglavlje
4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili
starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m²⁾
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji
akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 - 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja
maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je
iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.
Kod pedijatrijskih pacijenata s akutnim VTE-om koji su primali
rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela
do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata s DVT-om koji su
primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje
vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka,
koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom
intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.
Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja
vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Vremenski | | | | | | | |
| razmaci | | | | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| o.d. | N | 12 - < 18 | N | 6 --< 12 | | | | |
| | | godina | | godina | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2,5-4 h | 171 | 241,5 | 24 | 229,7 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (105-484) | | (91,5-777) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 20-24 h | 151 | 20,6 | 24 | 15,9 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (5,69-66,5) | | (3,42-45,5) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| b.i.d. | N | 6 -< 12 | N | 2- < 6 | N | 0,5 -< 2 | | |
| | | godina | | godina | | godine | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2,5-4 h | 36 | 145,4 | 38 | 171,8 | 2 | n.c. | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (46,0-343) | | (70,7-438) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 10-16 h | 33 | 26,0 | 37 | 22,2 | 3 | 10,7 | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (7,99-94,9) | | (0,25-127) | | (n.c.-n.c.) | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| t.i.d. | N | 2 - < 6 | N | rođenje - < | N | 0,5 - < 2 | N | rođenje -< |
| | | godina | | 2 godine | | godine | | 0,5 godine |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 0,5-3 h | 5 | 164,7 | 25 | 111,2 | 13 | 114,3 | 12 | 108,0 |
| post | | | | | | | | |
| | | (108-283) | | (22,9-320) | | (22,9-346) | | (19,2-320) |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 7-8 h | 3 | 33,2 | 23 | 18,7 | 12 | 21,4 | 11 | 16,1 |
| post | | | | | | | | |
| | | (18,7-99,7) | | (10,1-36,5) | | (10,5-65,6) | | (1,03-33,6) |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
o.d. = jedanom na dan, b.i.d. = dva puta na dan, t.i.d. = tri puta na
dan, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja
Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of
quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za
izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).
Odnos farmakokinetičke i farmakodinamike lijeka
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD)
između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih
farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest)
poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos
između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se
opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze
bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni
bezbjednost i efikasnost za primjenu u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim nivoima ekspozicije.
Kod pacova nije primijećen uticaj plodnost ni kod mužijaka ni kod ženki.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na
pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u
dozama koje su bile toksične za majke.
Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog
dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u
periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci
toksičnosti za neki određeni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (tip 101)
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza (E5) 2910
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga
Hipromeloza+Makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000)
Titan dioksid (E171)
Gvoždje(III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: neprovidni, bijeli ili sivi PVC/PVDC-Alu blister
sa 14 tableta
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi dva blistera
i Uputstvo za lijek
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br.46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1106 - 5329
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rivarox, 20 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat 20 mg
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete tamno crvene boje, sa utisnutom
oznakom „20“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora
rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti
≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili
tranzitornog ishemijskog napada.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija
rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
Pedijatrijska populacija
Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase preko 50 kg,
nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulantne terapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih
Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena
maksimalna doza. Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu
pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
veća u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Ako se propusti doza, pacijent mora odmah uzeti lijek, a potom od
narednog dana nastaviti sa korišćenjem jednom dnevno kako je
preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da
bi se nadoknadila propuštena doza.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta
dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod
pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom
rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).
Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:
- provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom
rizika,
- neprovocirane TDV ili PE ili
- pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.
Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano,
izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili
PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).
Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom
dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili
PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim
komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji
dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije
pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja
(vidjeti dio 4.4).
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | Vremenski period | Doziranje | Ukupna dnevna |
| | | | doza |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Terapija i | 1.-21. dan | 15 mg dva puta | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne | | | |
| TDV i PE | | | |
| +------------------+-----------------+----------------+
| | | | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | od 22.dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili 20 |
| rekurentne | terapije | dnevno ili | mg |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| TDV i PE | TDV ili PE koja | 20 mg jednom | |
| | je trajala | dnevno | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
| | najmanje 6 | | |
| | mjeseci | | |
+---------------+------------------+-----------------+----------------+
Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. –
21. dan), pacijent treba odmah da uzme rivaroksaban da bi obezbijedio
količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15
mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem
15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lijek treba da se
koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba
uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena
doza.
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata
Primjenu rivaroksabana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
treba započeti nakon najmanje 5 dana početne parenteralne
antikoagulantne terapije (vidjeti dio 5.1)
Doziranje za djecu i adolescente određuje se na osnovu tjelesne mase.
- Tjelesna masa 50 kg i više:
preporučuje se primjena 20 mg rivaroksabana jednom dnevno, ovo je i
maksimalna dnevna doza.
- Tjelesna masa između 30 i 50 kg:
preporučuje se primjena 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je i
maksimalna dnevna doza.
- pacijenti koji imaju manje od 30 kg treba da koriste druge
odgovarajuće farmaceutske oblike.
Potrebno je redovno kontrolisati tjelesnu masu djeteta i po potrebi
prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza.
Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promjena u tjelesnoj
masi djeteta.
Liječenje djece i adolescenata treba da traje najmanje 3 mjeseca. U
slučaju kliničke potrebe, liječenje može trajati do 12 mjeseci. Nema
dostupnih podataka kod djece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje
doze nakon 6 mjeseci. Nakon 3 mjeseca liječenja, potrebno je kod svakog
pacijenta ponaosob procijeniti odnos rizika i koristi, imajući u vidu
rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od
krvarenja.
U slučaju propuštene doze, lijek je potrebno uzeti što prije, ali tog
istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti
zaboravljenu dozu, i uzme narednu dozu sljedećeg dana, kako je
propisano. Pacijent ne smije uzimati duplu dozu kako bi nadoknadio
propuštenu.
Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Rivarox
Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske
embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivarox
treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.
Kod terapije TDV, PE i u prevenciji recidiva kod odraslih pacijenata i
prevencije rekurentne TDV kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju sa VKA
treba prekinuti, a terapiju lijekom Rivarox treba započeti kada je INR ≤
2,5.
Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Rivarox, INR vrijednosti će nakon
unosa lijeka Rivarox biti lažno povećane. INR nije validan za mjerenje
antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivarox i stoga ga ne treba koristiti
(vidjeti dio 4.5).
Prelaz sa lijeka Rivarox na antagoniste vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka
Rivarox na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba
osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da
lijek Rivarox može doprinijeti povišenom INR.
Ako pacijenti prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, oba lijeka treba davati
istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0.
Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno
testiranjem INR. Dok su pacijenti na terpiji i lijekom Rivarox i
lijekomVKA, INR treba mjeriti poslije ne manje od 24 sata nakon
prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivarox. Kada se primjena
lijeka Rivarox prekine, INR mjerenje se pouzdano može uraditi najmanje
24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Pedijatrijski pacijenti:
Djeca koja prelaze sa lijeka Rivarox na VKA, potrebno je da nastave
primjenu lijeka Rivarox 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana
istovremene primjene ljekova, potrebno je odrediti INR, prije nego što
se primijeni sljedeća doza lijeka Rivarox. Preporučuje se da se
istovremena primjena lijeka Rivarox i VTA nastavi dok se ne dostigne
vrijednost INR ≥ 2,0. Kada se primjena lijeka Rivarox ukine, pouzdano
određivanje vrijednosti INR može se uraditi 24 sata nakon posljednje
doze (vidjeti tekst iznad i dio 4.5).
Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivarox
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba
prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu
lijeka Rivarox 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu
parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po
rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog
parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prelaz sa lijeka Rivarox na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vrijeme kada bi bilo
potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rivarox.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Odrasli:
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije
rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek
Rivarox treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili
teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:
- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom
dnevno (vidjeti dio 5.2).
- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE:
pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje.
Poslije toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, treba
razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno,
ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od
rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na
farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima
(vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno
prilagođavanje preporučene doze.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija:
- djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije 50-80 ml/min/1,73m2): nije potrebno
prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i
ograničenih podataka kod djece (vidjeti dio 5.2)
- djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 ml/min/1,73m2): ne
preporučuje se primjena lijeka Rivarox jer nema dostupnih kliničkih
podataka (vidjeti dio 4.4)
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Rivarox je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti djelove
4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Tjelesna masa
Kod odraslih nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Kod djece se doza određuje na osnovu tjelesne mase.
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Primjena lijeka Rivarox može da se započne, ili da se nastavi kod
pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod
transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod
pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima,
terapiju lijekom Rivarox treba započeti najmanje 4 sata prije
kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije
potrebno je potvrditi da je lijek Rivarox uziman kako je propisano.
Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa
preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju
kardioverziji.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta
Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Rivarox, 15 mg
jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Rivarox jednom dnevno kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49
ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna
antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem
stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivarox kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primjena lijeka Rivarox
kod djece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama sem za
terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.
Način primjene
Odrasli
Za oralnu upotrebu.
Tablete lijeka Rivarox treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2).
Djeca i adolescenti tjelesne mase preko 50 kg
Za oralnu upotrebu
Pacijenta treba savjetovati da popije tabletu sa tečnošću. Takođe, lijek
treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzimati
otprilike u isto vrijeme, kako bi razmak između dvije doze bio približno
24 sata.
U slučaju da pacijent ispljune tabletu ili povrati u roku od 30 minuta
od primjene lijeka, neophodno je dati novu dozu lijeka. Međutim, ukoliko
pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primjene lijeka, nova doza
se ne smije primijeniti. Sljedeću dozu uzeti kako je propisano.
Tablete se ne smiju dijeliti kako bi se obezbjedila niža doza lijeka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Klinički značajno aktivno krvarenje.
Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja kao
što su aktivne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, pristustvo
malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavna povreda
mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj
moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna
hemoragija, poznati ezofagealni variksi ili sumnja na njih,
arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne,
odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer
nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,
dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim
antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u
određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju
(vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera (vidjeti dio 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti
dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje
tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake
krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Rivarox. Preporučuje se oprez
prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja.
Primjenu lijeka Rivarox treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno
krvarenje.
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno
vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog
krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se
to procijeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata
ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te
pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi
komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).
Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog
pritiska treba tragati za mjestom krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring
ekspozicije lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom
kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u
izuzetnim situacijama gde znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći
kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili
stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove
5.1 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ograničeni su podaci o primjeni lijeka kod djece sa trombozom cerebralne
vene i sinusa koja su imala infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Prije i
tokom primjene rivaroksabana potrebno je pažljivo procijeniti rizik od
krvarenja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina <30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se
značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog
rizika od krvarenja. Rivarox treba oprezno primjenjivati kod pacijenata
sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne
preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Rivarox treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju
koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).
Rivarox se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50
ml/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i
CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije
rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do
povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka
za djecu koja istovremeno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima
i CYP 3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i
selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata
sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je
razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio
4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje
pacijentima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:
- kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje
potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr.
zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni
refluks)
- vaskularna retinopatija;
- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povećan rizik
od krvarenja i tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim karcinomom treba
procijeniti individualnu korist od antitrombotske terapije u odnosu na
rizik od krvarenja, u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične
terapije i stadijuma oboljenja. Tumori locirani u gastrointestinalnom i
urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom
primjene rivaroksabana.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koje imaju visok rizik od
krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (videti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata
koji su nedavno bili podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortne valvule
(engl. transcatheter aortic valve replacement TARV). Bezbjednost i
efikasnost lijeka Rivarox nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim
srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lijek Rivarox
obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.
Terapija lijekom Rivarox se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primjena ljekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (engl.
direct acting oral anticoagulants , DOAC) uključujući rivaroksaban, se
ne preporučuje kod pacijenata sa ranijom trombozom kojima je
dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na
pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus
antikoagulantno antitijelo, antikardiolipinsko antitijelo i
anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo), kod kojih primjena ljekova iz
grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih
trombotskih događaja, u odnosu na primjenu antagonista vitamina K.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti
PCI sa postavljanjem stenta
Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni
cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.
Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove
4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju
moždani udar/TIA u anamnezi.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje
zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Primjena lijeka Rivarox se ne preporučuje kao alternativa
nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su
hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili
pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox
nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima
u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od
stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do
dugotrajne ili permanentne paralize.
Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene
stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik
se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili
spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu
znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost
nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko
se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti
dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar
treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju
antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u
cilju tromboprofilakse.
Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Rivarox 20 mg u ovim
situacijama.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa
istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne
(epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti
farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje
epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se
procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Međutim,
tačno vrijeme kada se postiže dovoljno nizak antikoagulantni efekat kod
svakog pacijenta nije poznato.
Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene
rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, mora proći najmanje
dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih
pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati
(vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati
do sljedeće primjene rivaroksabana.
Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba
odložiti za 24 časa.
Nema podataka o preporučenom periodu za stavljanje ili vađenje
neuraksijalnog katetera kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U
tom slučaju, potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti
uvođenje kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške
intervencije
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, terapiju lijekom Rivarox, ako je moguće, treba prekinuti
najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na
kliničkoj procjeni ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik
pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju lijekom Rivarox treba ponovo započeti što prije nakon invazivne
procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija
dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od
strane ljekara (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne
reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom/toksičnu epidermalnu
nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima,
DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem
broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja
terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog
kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se
javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti
povezanog sa mukoznim lezijama.
Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom
Lijek Rivarox sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nema podataka o interakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Dolje
navedeni podaci o interakcijama dobijeni su kod odraslih. Za primjenu
kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u dijelu 4.4
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6
puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6
puta srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od
krvarenja. Stoga se lijek Rivarox ne preporučuje pacijentima koji se
istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što
su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima
HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4,
tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (za pacijente
sa infuficijencijom bubrega pogledajte dio 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i
P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije
nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može
biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka
eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja
srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta
C_(max) vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje
PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti
C_(max) od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom
bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije
bubrega. (vidjeti dio 4.4.)
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4,
povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji C_(max) 1,3 puta.
Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog
kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno
značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem
funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa
rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa
efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,
aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg)
nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali
je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena
krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima
P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti
izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene
rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na
trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u
kliničkim ispitivanjima, primijećena je brojčano veća stopa ozbiljnih
ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna
u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0
do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin
(INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin)
više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti),
dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni
trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i
Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon
posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju
aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za C_(trough) rivaroksabana
(24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban
minimalno utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost
rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih
efekata.
Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4
(npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe
smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu
primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko
pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i
simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim ljekovima u istovremenoj primjeni
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe).
Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg
izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom
radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod
mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i
podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Rivarox je
kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom
liječenja rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivarox nisu ustanovljeni kod dojilja.
Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko.
Zbog navedenog, lijek Rivarox je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti
dio 4.3).
Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti
prekid/pauza u terapiji.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Rivarox ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost:
povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (vidjeti dio
4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih studija
Faze III (vidjeti Tabelu 1)
Ukupno je rivaroksabanu bilo izloženo 69608 odraslih pacijenata u
devetnaest studija faze III, kao i 488 pedijatrijskih pacijenata iz
dvije studije faze I i dvije studije faze III.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama Faze III na odraslim i pedijatrijskim
pacijentima
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna doza | Maksimalno |
| | pacijenata* | | trajanje |
| | | | terapije |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod odraslih pacijenata | | | |
| koji se podvrgavaju | | | |
| elektivnom hirurškom | | | |
| zahvatu zamjene kuka | | | |
| ili koljena | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija venske | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) | | | |
| kod hospitalizovanih | | | |
| hroničnih pacijenata | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Terapija TDV, PE i | 6790 | Od 1. do 21. dana: | 21 mjesec |
| prevencija | | 30 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| njihovih recidiva | | 22. dan i dalje: | |
| | | 20 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| | | Poslije najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg ili | |
| | | 20 mg | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Terapija VTE i | 329 | Doza određena | 12 mjeseci |
| prevencija ponovne | | prema tjelesnoj | |
| pojave VTE kod | | masi, kako bi se | |
| novorođenčadi i djece | | postigla | |
| mlađe od 18 godina | | izloženost kao kod | |
| nakon uvođenja | | odraslih osoba | |
| standardne | | koji su u | |
| antikoagulantne | | liječenju DVT | |
| terapije | | primali 20 mg | |
| | | rivaroksabana | |
| | | jednom dnevnom | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija moždanog | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| udara i | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| nevalvularnom | | | |
| atrijalnom | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| fibrilacijom | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg | 31 mjesec |
| aterotrombotičnih | | | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| događaja kod pacijenata | | primijenjeno samo | |
| nakon | | uz | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| akutnog koronarnog | | acetilsalicilnu | |
| sindroma (AKS) | | kiselinu ili | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu i | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| | | klopidogrel ili | |
| | | tiklopidin | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primijenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih | | uz | |
| | | | |
| | | acetilsalicilnu | |
| | | kiselinu ili | |
| | | primjena samo | |
| | | rivaroksabana 10 | |
| | | mg | |
| | | | |
| | | 5mg primijenjeno | |
| | | uz | |
+-------------------------+-------------+ +------------+
| događaja kod pacijenata | | | |
| sa oboljenjem | | | |
| koronarnih arterija | | | |
| (CAD)/oboljenjem | | | |
| perifernih arterija | | | |
| (PAD) | | | |
| +-------------+--------------------+------------+
| | 3256** | acetilsalicilnu | 42 mjeseca |
| | | kiselinu | |
+-------------------------+-------------+--------------------+------------+
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
** Iz studije VOYAGER PAD
Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji
rivaroksabanom su bila krvarenja (vidjeti dio 4.4. i „Opis odbranih
neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila
epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).
Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban u završenim studijama faze III na odraslim i pedijatrijskim
pacijentima
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije (VTE) | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| kod odraslih pacijenta | | |
| podvrgnutih elektivnoj | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| ili operaciji zamjene kuka | | |
| ili koljena | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija venske | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| hospitalizovanih hroničnih | | |
| pacijenata | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Terapija TDV, PE i | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| prevencija recidiva | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Terapija VTE i prevencija | 39.5 % pacijenata | 4.6 % pacijenata |
| ponovne pojave VTE kod | | |
| novorođenčadi i djece mlađe | | |
| od 18 godina nakon uvođenja | | |
| standardne antikoagulantne | | |
| terapije | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske | pacijent-godina | pacijent-godina |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| embolije kod pacijenata sa | | |
| nevalvularnom | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| atrijalnom fibrilacijom | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod | pacijent-godina | pacijent-godina |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| pacijenata poslije AKS | | |
+------------------------------+-------------------+------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja kod pacijenata sa | pacijent -godina | pacijent |
| CAD/PAD | | godina** |
| +-------------------+------------------+
| | 8,38 na 100 | 0,74 na 100 |
| | pacijent | pacijent |
| | godina^(#) | godina***^(#) |
+------------------------------+-------------------+------------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog
načina prikupljanja neželjenih događaja.
*** u prikupljanju neželjenih rekcija primijenjen selektivni pristup
# Iz studije VOYAGER PAD
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenjih reakcija za lijek RIVAROX je prikazana u Tabeli 3
prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000
Veoma rijetko: < 1/10000
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u
studije Faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dvije
studije faze II i jednoj studiji faze III na pedijatrijskim pacijentima
+--------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+-----------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| Anemija (uključujući | Trombocitoza | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| odgovarajuće laboratorijske | (uključujući povećan | | | | |
| parametre) | broj trombocita)^(A), | | | | |
| | trombocitopenija | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+---------------------------------+-------------------------+------------+------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | Alergijske reakcije, | | Anafilaktička | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | alergijski dermatitis, | | reakcija, | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | angioedem i alergijski | | uključujući | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | edem | | anafilaktički šok | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Vrtoglavica, glavobolja | Cerebralno i | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | intrakranijalno | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | krvarenje, sinkopa | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Krvarenje oka | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| (uključujući krvarenje | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| konjunktive) | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Hipotenzija, hematom | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Epistaksa, hemoptizija | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| krvarenje iz | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| gastrointestinalnog | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| trakta (uključujući | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| rektalno krvarenje), | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| gastrointestinalni i | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| abdominalni bolovi, | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| dispepsija, mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Povećane vrijednosti | Oštećenje funkcije | Žutica, povećana | | |
| transaminaze | jetre, povećana | koncentracija | | |
| | koncentracija | konjugovanog bilirubina | | |
| | bilirubina, povišena | (sa ili bez | | |
| | vrijednost alkalne | istovremenog povećanja | | |
| | fosfataze u krvi^(A) , | vrijednosti ALT), | | |
| | povišena vrijednost | holestaza, hepatitis | | |
| | GGT^(A) | (uključujući | | |
| | | hepatocelularno | | |
| | | oštećenje) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Steven-Johnson | |
| (uključujući | | | | |
| | | | | |
| neuobičajene | | | | |
| slučajeve | | | | |
| | | | | |
| generalizovanog | | | | |
| | | | | |
| pruritusa), osip, | | | | |
| | | | | |
| ekhimoza, kožno i | | | | |
| | | | | |
| potkožno krvarenje | | | | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | sindrom/toksična | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | epidermalna | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | nekroliza, DRESS | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | sindrom | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | |
| | | | | sindrom nakon |
| | | | | |
| | | | | krvarenja |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+ |
| | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Krvarenje iz | | | | Insuficijencija |
| urogenitalnog | | | | bubrega /akutna |
| trakta | | | | bubrežna |
| (uključujući | | | | insuficijencija |
| hematuriju i | | | | nakon krvarenja |
| menoragiju^(B)), | | | | koje je |
| Oštećenje funkcije | | | | dovoljno da |
| bubrega | | | | izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povećanu | | | | |
| koncentraciju | | | | |
| kreatinina i uree | | | | |
| u krvi) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovan edem^(A) | | |
| temperatura^(A), | (uključujući slabost) | | | |
| periferni edem, | | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući umor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Ispitivanja |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| | Povišena vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povišena | | | |
| | vrijednost lipaze^(A) , | | | |
| | povišena vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) , | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna pseudoaneurizma^(C) | | |
| krvarenje | | | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| krvarenje rana), | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
| kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+--------------------+-------------------------+---------------------------------------------------+--------------------------------------+-----------------+
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih
pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka
ili koljena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma
često kod žena < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije
aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS)
(poslije perkutane koronarne intervencije)
* Primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, podaci
ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Rivarox može
biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja
iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske
anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati
prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti
dio 4.9 „ Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima
krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno,
genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno
krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije
rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog
kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita
bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za
određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni
adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa
pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom
hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu
(vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može
biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu
manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili
neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao
posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u
grudima ili angine pektoris.
Kod primjene lijeka Rivarox prijavljene su poznate komplikacije nakon
ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije
bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Pedijatrijska populacija
Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na
bezbjednosnim podacima dobijenim iz dvije studije faze II i jedne
studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedenih na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života.
Bezbjednosni podaci su uopšteno bili slični u poređenju rivaroksabana sa
komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa djece. Bezbjednosni profil
lijeka kod 412 djece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je
sličan bezbjednosnom profilu lijeka kod odraslih osoba i konzistentan
kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procjena je ograničena malim brojem
pacijenata.
Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su
prijavljene sljedeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena
tjelesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%),
povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane
vrijednosti bilirubina (1,5%) i povećanje vrijednosti konjugovanog
bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije
odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon
menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim
kliničkim studijama kao što je zabilježeno i u postmarketinškom iskustvu
kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom
su bile blage do umjerene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo
krvarenje ili druge neželjene reakcije (vidjeti ispod dio „Postupak u
slučaju krvarenja“). Podaci o predoziranju kod djece su ograničeni.
Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg
povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od
50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih osoba. Međutim, nema
dostupnih podataka o primjeni supraterapijskih doza kod djece.
Dostupan je specifični reverzni antidot (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana (za više detalja
pogledati sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Primjenom
modela populacione farmakokinetike (popPK) procijenjeno je da je
poluvrijeme eliminacije kraće kod djece (vidjeti dio 5.2). Postupak
treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i
mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku
terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku
hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i
hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani
eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene
anemije ili koagulopatije) ili trombocite.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa
(andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo
rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog
protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).
Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma
ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se
takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje
rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti
od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u
slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa
hematologom (vidjeti dio 5.1)
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom
kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva
kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema iskustva sa primjenom ovih
supstanci kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za
korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,
aprotinin) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je
rivaroksaban dijalizabilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za
proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene.
Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički
(spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje
trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin
(aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora
Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme
(Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u
plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi
reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama,
pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i
prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti
(Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja
maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32
s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najnižih
koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila
za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg
jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.
Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju
rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95
percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u
vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno
se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod
najnižih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete)
5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se
kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike
rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su
efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3
faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i
X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom
za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od
približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno
tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na
reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4
faktora. (vidjeti dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno
produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja
rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija
rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor
Xa testovima (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa esej (sa kalibrisanim
kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u
plazmi kod djece. Korelacija između anti-Xa i plazma koncentracije je
linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa
vrijednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće plazma
koncentracije. Tokom primjene rivaroksabana nema potrebe za rutinskim
praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano,
koncentracije rivaroksabana se mogu mjeriti kalibrisanim kvantitativnim
anti faktor Xa testom u mcg/l (vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2 za opseg
utvrđenih plazma koncentracija rivaroksabana kod djece). Kada se anti-Xa
test koristi za kvantifikaciju plazma koncentracija rivaroksabana kod
djece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen
prag za efikasnost ili bezbjednost.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije
kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj
dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta
koji su primali ili lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom
dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min)
ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijske
vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila
19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjeseca.
34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od
antiaritmika klase III uključujući amjodaron.
Lijek rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u
primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS
sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po
protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188
pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16%
po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost).
Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa
ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12% po
godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 –
1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za
sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su
prikazani u Tabeli 4.
Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar
terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%;
interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije
razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0
– 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar
najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).
Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifiokovana kao ozbiljna) su
bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja Faze III ROCKET AF
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Populacija | ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa |
| ispitivana u | nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom |
| studiji | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Terapijska doza | Rivaroksaban 20 | Varfarin | Odnos rizika |
| | mg jednom dnevno | | (95% CI) |
| | (15 mg jednom | titriran do | p-vrijednost, |
| | dnevno kod | ciljnog INR 2,5 | test |
| | pacijenata sa | (terapijski | superiornosti |
| | umjerenim | raspon 2,0 do | |
| | oštećenjem | 3,0) | |
| | funkcije | | |
| | bubrega) | Stopa događaja | |
| | | (100 | |
| | Stopa događaja | pacijent-godina) | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar i | 269 | 306 | 0,88 |
| ne-CNS sistemska | | | |
| embolija | (2,12) | (2,42) | (0,74 -1,03) |
| | | | |
| | | | 0,117 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | 572 | 609 | 0,94 |
| ne-CNS | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| sistemska | (4,51) | (4,81) | (0,84 -1,05) |
| embolija i | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| vaskularna smrt | | | 0,265 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar, | | | 0,93 |
| ne-CNS | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| sistemska | 659 | 709 | (0,83 -1,03) |
| embolija, | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| vaskularna smrt i | (5,24) | (5,65) | 0,158 |
| infarkt | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| miokarda | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar | 253 | 281 | 0,90 |
| | | | |
| | (1,99) | (2,22) | (0,76 -1,07) |
| | | | |
| | | | 0,221 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ne-CNS sistemska | 20 | 27 | 0,74 |
| embolija | | | |
| | (0,16) | (0,21) | (0,42 -1,32) |
| | | | |
| | | | 0,308 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infarkt miokarda | 130 | 142 | 0,91 |
| | | | |
| | (1,02) | (1,11) | (0,72 -1,16) |
| | | | |
| | | | 0,464 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+
Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja Faze III ROCKET AF
+:------------------+:------------------+:-----------------+:-----------------+
| Populacija | Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom^(a) |
| ispitivana u | |
| studiji | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Terapijska doza | Rivaroksaban | Varfarin | Hazard ratio |
| | | | (95% CI) |
| | jednom dnevno 20 | titriran do | |
| | mg | ciljnog INR 2,5 | p-vrijednost |
| | | (terapijski | |
| | (15 mg jednom | raspon 2,0 do | |
| | dnevno kod | 3,0) | |
| | pacijenata sa | | |
| | umjerenom | Stopa | |
| | bubrežnom | događaja(100 | |
| | insuficijencijom) | | |
| | | pacijent-godina) | |
| | Stopa događaja | | |
| | (100 | | |
| | pacijent-godina) | | |
+-------------------+ | | |
| | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Ozbiljna | | | |
| krvarenja ili | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| klinički | 1475 | 1449 | 1,03 (0,96 |
| relevantna | | | -1,11) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenja koja | (14,91) | (14,52) | 0,442 |
| nisu | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| klasifikovana kao | | | |
| ozbiljna | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Velika | 395 | 386 | 1,04 (0,90 |
| | | | -1,20) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenja | (3,60) | (3,45) | 0,576 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Smrt usljed | 27 | 55 | 0,50(0,31-0,79) |
| krvarenja* | | | 0,003 |
| | (0,24) | (0,48) | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kritično | 91 | 133 | 0,69 (0,53 |
| krvarenje | | | -0,91) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| organa* | (0,82) | (1,18) | 0,007 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Intrakranijalno | 55 | 84 | 0,67 (0,47 |
| | | | -0,93) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvarenje* | (0,49) | (0,74) | 0,019 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Pad hemoglobina* | 305 | 254 | 1,22 (1,03 |
| | | | -1,44) 0,019 |
| | (2,77) | (2,26) | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Transfuzija 2 ili | | | |
| više | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| jedinica | 183 | 149 | 1,25 (1,01 |
| pakovanih | | | -1,55) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| eritrocita ili | (1,65) | (1,32) | 0,044 |
| pune | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| krvi* | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Klinički | 1185 | 1151 | 1,04 (0,96 |
| relevantna | | | -1,13) 0,345 |
| krvarenja koja | (11,80) | (11,37) | |
| nisu | | | |
| klasifikovana kao | | | |
| ozbiljna | | | |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Mortalitet usljed | 208 | 250 | 0,85 (0,70 |
| svih | | | -1,02) |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
| uzroka | (1,87) | (2,21) | 0,073 |
+-------------------+-------------------+------------------+------------------+
a) Populacija na kojoj se ocenjuje bezbjednost, na terapiji
* Nominalno značajno
Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom
grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom
procjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i
ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske
embolije van CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja
vrijednost i CHADS₂ i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF
studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS₂ skor bila 3,5 dok je
srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se
javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je
prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje
kod 0,4 na 100 pacijent/godina.
Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na
100 pacijent-godina.
Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 162,000
pacijenata iz četiri države, rivaroksaban je propisivan za prevenciju
moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom
atrijalnom fibrilacijom. Učestalost događaja za ishemijski udar je bila
0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacijent godina. Krvarenje koje je
dovelo do hospitalizacije zabilježeno je u sljedećim učestalostima na
100 pacijent godina: 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno
krvarenje, 0,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje,
0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25
– 0,65) za ostala krvarenja.
Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji
Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna
studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504
pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana
kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA
(randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.
Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu(1-5 dana pred-tretmana)
ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana).
Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak,
sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna
smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5
(1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73;
modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (ozbiljno
krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u
rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI
0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je
pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA
terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.
Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju
PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična
studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa
postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja
bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA.
Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu
12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su
bili izuzeti iz studije.
Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan
kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12
inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz
DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili
alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu
[ASA] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban
u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina
od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASA. Grupa 3 je dobijala
prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega
su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu
ASA.
Primarni parametar paćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su
se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%)
ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR
0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja
(zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio
kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i
36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa
rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih
krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa
postavljanjem stenta. Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila
procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući
tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.
Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE
Klinički program lijeka rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže
efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne
TDV i PE i u prevenciji rekurence.
U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE ,
Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i
unaprijed definisana zbirna analiza Einstein TDV i Einstein PE studija.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein TDV studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji
su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa
simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva
puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U Einstein PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su
bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije
bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dnevno tokom
tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.
U obje studije, Einstein TDV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se
sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa
antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu
(≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene
doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0
do 3,0.
U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE
ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je
dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača,
a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog
venske tromboembolije. Lijek RIVAROX 20 mg jednom dnevno je upoređen sa
placebom.
U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir
rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod
efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, nefatalne PE i
mortaliteta usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom
TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije,
ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske
rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u
terapijskim dozama bili su isključeni iz studije.
Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od
individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je
poređenje ljekova rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg primijenjenih
jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom
dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE
definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.
U Einstein TDV studiji (vidjeti tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680
(0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana
ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna
krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95),
nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti
su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za
prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena
u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U
enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog
centra TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima
podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za
interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa
rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao
i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bili su slični za
obje terapijske grupe.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein TDV faze III
+----------------------+---------------------------------------------------+
| Populacija | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| ispitivana u studiji | trombozom dubokih vena |
+:=====================+=========================+=========================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) 3, |
| dužina primjene | | 6 ili 12 mjeseci N=1718 |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | |
| | N=1731 | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 36 (2,1%) | 51 (3,0%) |
| rekurentna VTE* | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 20 (1,2%) | 18 (1,0%) |
| rekurentna PE | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatska | 14 (0,8%) | 28 (1,6%) |
| rekurentna TDV | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Simptomatski PE i | 1 (0,1%) | 0 |
| TDV | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Fatalna PE/smrt gdje | 4 (0,2%) | 6 (0,3%) |
| se ne može | | |
| isključiti PE | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 139 (8,1%) | 138 (8,1%) |
| ili klinički | | |
| relevantna krvarenja | | |
| koja nisu | | |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 14 (0,8%) | 20 (1,2%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega
slijedi 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja VKA
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (vidjeti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao
neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti
(p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)).
Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti
plus ozbiljna krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI:
0,633 – 1,139), nominalnu p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile
unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu
terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog
trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi
nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR centra (Time
in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i
incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg
tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je
bio 0,642 (95% CI : 0,277 – 1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili
klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile
su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412))
nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca
sekundarnog ishoda bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u
rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2%
(52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Populacija ispitivana u | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiji | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Terapijska doza i dužina | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2,419 | N=2,413 |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 23 | 20 |
| PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 18 | 17 |
| TDV | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i TDV | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje se | 11 | 7 |
| PE | | |
| | (0,5%) | (0,3%) |
| ne može isključiti | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili | 249 | 274 |
| klinički relevantna | | |
| krvarenja koja nisu | (10,3%) | (11,4%) |
| klasifikovana kao | | |
| ozbiljna | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani hazard ratio
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein
TDV i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize
ispitivanja Einstein TDV i Einstein PE faze III
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+------------------------+
| Populacija ispitivana | 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE |
| u studiji | |
+-----------------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| dužina primjene | | |
| | 3,6 ili 12 mjeseci | 3,6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4150 | N=4131 |
+-----------------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Simptomatska | 86 | 95 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-----------------------+-------------+-------------+-------------+------------------------+
| Simptomatska rekurentna PE | 43 | 38 |
| | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| | | |
| rekurentna | (0,8%) | (1,1%) |
| | | |
| DVT | | |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje se PE | 15 | 13 |
| | | |
| ne može isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja ili klinički | 388 | 412 |
| relevantna krvarenja koja nisu | | |
| klasifikovana kao ozbiljna | (9,4%) | (10,0%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0 %) | (1,7%) |
+-------------------------------------+---------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg
jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)
Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus
ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika
0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao
superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja)
postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na
prevenciji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom.
Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički
relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali
više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u
poređenju sa placebom.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein
Extension studije faze III
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Populacija ipitivana | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| u studiji | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| dužina primjene | | |
| +------------------------+------------------------+
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| +------------------------+------------------------+
| | N=602 | N=594 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 8 | 42 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| PE | (0,3%) | (2,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| TDV | (0,8%) | (5,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Fatalna PE/Smrt gdje | 1 | 1 |
| se PE | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| ne može isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Ozbiljna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Klinički relevantna | 32 | 7 |
| krvarenja koja | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| nisu klasifikovana | (5,4%) | (1,2%) |
| kao ozbiljna | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)
U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 10) ljekovi rivaroksaban 20 mg
i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda
efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod
bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom
rivaroksaban 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod
pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.
Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice
studije faze III
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Populacija u studiji | 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju |
| | i |
| | |
| | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Terapijska doza | rivaroksaban 20 | rivaroksaban | ASA 100 mg | |
| | mg jednom dnevno | 10 mg jednom | jednom | |
| | | dnevno | dnevno | |
| | N=1107 | | | |
| | | N=1127 | N=1131 | |
| | | | +-------------+
| | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Trajanje | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 | |
| terapije | dana | dana | [186-362] | |
| | | | dana | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| mediana | | | | |
| (interkvartilni | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| raspon) | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%)* | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna PE | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna TDV | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| FatalnaPE/smrt | 2 | 0 | 2 | |
| gdje se | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| PE ne može | (0,2%) | (0,0%) | (0,2%) | |
| isključiti | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| infarkt | | | | |
| miokarda, | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| moždani udar ili | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| sistemska | | | | |
| embolija | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| koja ne obuhvata | | | | |
| CNS | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Ozbiljna | 6 | 5 | 3 | |
| krvarenja | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Klinički | 30 | 22 | 20 | |
| relevantna | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| krvarenja koja | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) | |
| nisu | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| klasifikovana | | | | |
| kao | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| ozbiljna | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| rekurentna VTE | (2,1%) | (1,5%) | (4,7%) | |
| ili | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| ozbiljna | | | | |
| krvarenja (neto | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
| Klinička korist) | | | | |
+------------------+------------------+----------------+--------------+-------------+
*p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu
ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20- 0,59)
** p<0,001 (superiornost) lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u
odnosu ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ lijek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++ lijek rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu ASA 100 mg jednom
dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i
prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna
krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako
bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban,
stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost
svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama
pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije
bubrega.
Korišćena je unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza
u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama,
ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome,
uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za
rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77
(95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za
smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim
bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.
U postmarketinškoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 40000
pacijenata bez istorije karcinoma, iz četiri države, rivaroksaban je
propisan za liječenje ili prevenciju TDV i PE. Učestalost događaja na
100 pacijent godina, za simptomatski/klinički potvrđen
VTE/tromboembolijski događaj koji je doveo do hospitalizacije kretao se
od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 –
2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je dovelo do hospitalizacije
zabilježeno je sa učestalošću događaja na 100 pacijent godina od 0,31
(95% CI 0,23 – 042) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 –
1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za
urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata
U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je
ukupno 727 djece s potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo
rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u dobi od
rođenja do manje od 18 godina dovelo je izloženosti rivaroksabanu koja
je bila slična onoj opaženoj u odraslih pacijenata s DVT liječenih
rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u
ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano,
otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim
komparatorom na 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do <
18 godina) s potvrđenim akutnim VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do
< 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od
2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.
Prvi VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan s centralnim venskim
kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala
rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator),
tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala
komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335
pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u
grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze
kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to u 211
(76,4%) djece; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6
godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a
kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U
grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s
CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog
sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9
pacijenata u grupi koja je primala komparator).
VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim
faktorima rizika u 438 (87,6%) djece.
Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina
(engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl.
low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5
dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala
rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj masi ili grupu koja je
primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu
ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine
s CVC-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno je
dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to
bilo klinički moguće.
Ispitivano liječenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema
procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu
uzrasta < 2 godine s CVC-VTE do 3 mjeseca).
Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE.
Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena
od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically
relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i
bezbjednosti primjene procijenio je nezavisni komitet koji nije bio
upoznat sa dodijeljenim liječenjem. Rezultati za efikasnost i
bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.
Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od
335 bolesnika, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165
bolesnika. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a
prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i
kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička
korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja)
prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata,
i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija
opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335
pacijenata liječenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata
liječenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim
uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem
nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45
(27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.
Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda liječenja
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=335* | N=165* |
+=======================+:====================:+:====================:+
| Rekurentni VTE | 4 | 5 |
| (primarni ishod | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| efikasnosti) | (1,2%, 95% CI | (3,0%, 95% CI |
| | | |
| | 0,4% - 3,0%) | 1,2% - 6,6%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 5 | 6 |
| simptomatski | | |
| | | |
| rekurentni VTE + | | |
| asimptomatsko | | |
| | | |
| pogoršanje na | | |
| ponovljenom | | |
| | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | (1,5%, 95% CI | (3,6%, 95% CI |
| | | |
| | 0,6% - 3,4%) | 1,6% - 7,6%) |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 21 | 19 |
| simptomatski | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| rekurentni VTE + | (6,3%, 95% CI | (11,5%, 95% CI |
| asimptomatsko | | |
| | 4,0% - 9,2%) | 7,3% - 17,4%) |
| pogoršanje + bez | | |
| promjene na | | |
| | | |
| ponovljenom | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Normalizacija na | 128 | 43 |
| ponovljenom | | |
| | | |
| snimanju | | |
| +----------------------+----------------------+
| | (38,2%, 95% CI | (26,1%, 95% CI |
| | | |
| | 33,0% - 43,5%) | 19,8% - 33,0%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Kompozitna mjera: | 4 | 7 |
| simptomatski | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| rekurentni VTE + | (1,2%, 95% CI | (4,2%, 95% CI |
| veliko | | |
| | 0,4% - 3,0%) | 2,0% - 8,4%) |
| krvarenje (neto | | |
| klinička korist) | | |
| +----------------------+----------------------+
| | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Plućna embolija sa | 1 | 1 |
| smrtnim | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| ishodom ili bez | (0,3%, 95% CI | (0,6%, 95% CI |
| smrtnog ishoda | | |
| | 0,0% - 1,6%) | 0,0% - 3,1%) |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva
djeca koja su bila randomizovana
Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog perioda
liječenja
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Događaj | Rivaroksaban | Komparator |
| | | |
| | N=329* | N=162* |
+======================+:=====================:+:====================:+
| Kompozitna mjera: | 10 | 3 |
| veliko krvarenje + | | |
| CRNMB (primarni | (3,0%, 95% CI | (1,9%, 95% CI |
| ishod bezbjednosti | | |
| primjene) | 1,6% - 5,5%) | 0,5% - 5,3%) |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Veliko krvarenje | 0 | 2 |
| | | |
| | (0,0%, 95% CI | (1,2%, 95% CI |
| | | |
| | 0,0% - 1,1%) | 0,2% - 4,3%) |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Bilo koje krvarenje | 119 (36,2%) | 45 (27,8%) |
| nastalo tokom | | |
| liječenja | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
*SAF (engl. Safety Analysis Set)= skup podataka za analizu bezbjednosti
primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu
ispitivanog lijeka
Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u
pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uglavnom sličan onome u odrasloj
populaciji s DVT/PE, međutim, udio ispitanika s bilo kojim krvarenjem
bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTEm, u poređenju s odraslom
populacijom s DVT/PE.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa
slijepim procjenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primjena
rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze,
kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod
povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivan nalaz sva tri
antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitijelo,
antikardiolipidno antitijelo i anti-beta-2-glikoproteinsko antitijelo).
Ispitivanje je završeno prije planiranog vremena zbog povećanog broja
događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje
vrijeme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu
koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je
klirens kreatinina CrCl <50 ml/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu
koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala
rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabilježeni kod 12%
pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je
primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno
krvarenje je zabilježeno kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala
rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa lijekom RIVAROX u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za
ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa
lijekom RIVAROX u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju
tromboembolijskih događaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Navedene informacije odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (C_(max))
koja se postiže 2-4 časa poslije unosa tablete.
Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez
obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom
ne remeti PIK ili C_(max) rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.
Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna
bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada
se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je
povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom
tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i
visoku oralnu bioraspoloživost. Lijek rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba
uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom
dnevno u uslovima gladovanja.
Sa unosom hrane RIVA rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su
pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana
je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i
smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.
Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa
interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od
30% do 40%.
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK
vrijednosti, odmosno C_(max) vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i
rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog
crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u
distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga,
primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to
vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.
Bioraspoloživost (PIK i C_(max)) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana
uzetog oralno kao usitnjena tableta pomješana sa kašom od jabuke, ili
suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je
unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se
na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati
bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze
rivaroksabana.
Pedijatrijska populacija
Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili
neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću
količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod djece.
Kao i kod odraslih, kod djece se rivaroksaban brzo apsorbuje nakon
peroralne primjene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju.
Nije zapažena nikakva razlika u brzini apsorpcije ili opsegu apsorpcije
između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod
djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod
djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja
doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za više doze
postoji ograničenje apsorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.
Rivaroksaban 20 mg tablete potrebno je uzeti s dohranom ili hranom
(vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno
92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen
distribucije je srednje veličine, sa V_(SS) od približno 50 litara.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme
specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon
intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću
populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od
0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana u zavisnosti od
tjelesne mase može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113
l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podlježe metaboličkoj
razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem
bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje
se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može
naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer
resistance protein).
Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene
eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema
dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene
rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18
godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i
može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za
ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti
poluvremena (t_(1/2)) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog
farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to
u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta
od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2
godine, odnosno manje od 0,5 godina.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije
otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i
djevojčica.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega
zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno
bilo kakvo prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na
koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno
prilagođavanje doze.
Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne mase. Eksplorativna
analiza nije pokazala relevantan efekat pothranjenosti ili gojaznosti na
izloženost rivaroksabanu kod djece.
Etničke razlike
Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bijelaca,
osoba crne rase (Afroamerikanci), Latinonoamerikanaca, Japanaca ili
Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.
Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u
izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan
Japana i Kine u poređenju s odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom
populacijom.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je
skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškim oštećenjem
funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost
PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa
vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca.
PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata,
bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod
pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka
za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa srednje teškim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa
zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa
srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između
koncentracije i PT.
Lijek rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre
koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti
dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba
sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens
kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK)
bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast
farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim,
srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija
aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom,
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u
sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa
klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u
visokom stepenu vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. RIVAROX se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti poglavlje
4.4).
Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili
starije s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m²⁾
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji
akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval
predviđanja) od 2 - 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja
maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je
iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.
Kod pedijatrijskih pacijenata s akutnim VTE-om koji su primali
rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela
do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata s DVT-om koji su
primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje
vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka,
koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom
intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.
Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja
vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| Vremenski | | | | | | | |
| razmaci | | | | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| o.d. | N | 12 - < 18 | N | 6 --< 12 | | | | |
| | | godina | | godina | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2,5-4 h | 171 | 241,5 | 24 | 229,7 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (105-484) | | (91,5-777) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 20-24 h | 151 | 20,6 | 24 | 15,9 | | | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (5,69-66,5) | | (3,42-45,5) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| b.i.d. | N | 6 -< 12 | N | 2- < 6 | N | 0,5 -< 2 | | |
| | | godina | | godina | | godine | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 2,5-4 h | 36 | 145,4 | 38 | 171,8 | 2 | n.c. | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (46,0-343) | | (70,7-438) | | | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 10-16 h | 33 | 26,0 | 37 | 22,2 | 3 | 10,7 | | |
| post | | | | | | | | |
| | | (7,99-94,9) | | (0,25-127) | | (n.c.-n.c.) | | |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| t.i.d. | N | 2 - < 6 | N | rođenje - < | N | 0,5 - < 2 | N | rođenje -< |
| | | godina | | 2 godine | | godine | | 0,5 godine |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 0,5-3 h | 5 | 164,7 | 25 | 111,2 | 13 | 114,3 | 12 | 108,0 |
| post | | | | | | | | |
| | | (108-283) | | (22,9-320) | | (22,9-346) | | (19,2-320) |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
| 7-8 h | 3 | 33,2 | 23 | 18,7 | 12 | 21,4 | 11 | 16,1 |
| post | | | | | | | | |
| | | (18,7-99,7) | | (10,1-36,5) | | (10,5-65,6) | | (1,03-33,6) |
+---------+--------+-------------+----+-------------+----+-------------+----+-------------+
o.d. = jedanom na dan, b.i.d. = dva puta na dan, t.i.d. = tri puta na
dan, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja
Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of
quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za
izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).
Odnos farmakokinetičke i farmakodinamike lijeka
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD)
između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih
farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest)
poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos
između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se
opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje
linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u
zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze
bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni
bezbjednost i efikasnost za primjenu u prevenciji moždanog udara i
sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom
fibrilacijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti,
ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički
značajnim nivoima ekspozicije.
Kod pacova nije primijećen uticaj plodnost ni kod mužijaka ni kod ženki.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na
pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u
dozama koje su bile toksične za majke.
Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog
dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u
periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci
toksičnosti za neki određeni organ.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (tip 101)
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza (E5) 2910
Natrijum laurilsulfat
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga
Hipromeloza+Makrogol (hipromeloza 2910, makrogol 400, makrogol 8000)
Titan dioksid (E171)
Gvoždje(III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: neprovidni, bijeli ili sivi PVC/PVDC-Alu blister
sa 14 tableta
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi dva blistera
i Uputstvo za lijek
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
ul. Svetozara Markovića br.46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1106 - 5329
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.03.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine