Rivaroksaban uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rivaroksaban SK, 10 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 27,90 mg laktoze, monohidrata (pogledati dio
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlocrvene, okrugle bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom
„I“ sa jedne strane.
Specifične dimenzije tableta odnose se na prečnik opsega 5,95-6,05 mm i
debljinu opsega 2,70-2,90 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena.
Tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i
prevencija ponovljenih (rekurentnih) DVT i PE kod odraslih pacijenata.
(pogledati dio 4.4 kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, oralno unijetog, jednom dnevno.
Početna doza treba da se uzme 6 do 10 sati nakon operativnog zahvata, uz
uslov da je uspostavljena hemostaza.
Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika za pojavu venskog
tromboembolizma kod pacijenta, koji se definiše u odnosu na tip
ortopedske hirurške intervencije.
- Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na kuku,
preporučuje se terapija u trajanju od 5 nedjelja.
- Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na koljenu,
preporučuje se terapija u trajanju od 2 nedjelje.
U slučaju propuštanja doze, pacijent treba da lijek Rivaroksaban SK uzme
što je prije moguće, a potom da od narednog dana nastavi uzimanje lijeka
jednom dnevno, kao i ranije.
Terapije DVT, terapija PE i prevencija rekurentnih DVT i PE
Preporučena doza za inicijalnu terapiju akutne DVT ili PE je 15 mg
dvaput dnevno, tokom prve tri nedjelje, a potom se nastavlja sa 20 mg
jednom dnevno za kontinuiranu terapiju i prevenciju rekurentne DVT i PE.
Kratkotrajna terapija (u vremenskom okviru od najmanje 3 mjeseca) treba
da se razmotri kod pacijenata kod kojih je DVT ili PE izazvana velikim
prolaznim faktorom rizika (npr: velika hirurška intervencija ili
trauma). Duže trajanje terapije treba da se razmotri kod pacijenata sa
provociranom DVT ili PE koje nijesu povezane sa velikim prolaznim
faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom DVT ili PE, ili
sa rekurentnom DVT ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne DVT i PE (nakon
završetka terapije DVT ili PE u trajanju od najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
smatra da je rizik od rekurentne DVT ili PE veliki, kao što su pacijenti
sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna DVT ili PE
nastala tokom produžene prevencije sa lijekom Rivaroksaban SK u dozi od
10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu lijeka Rivaroksaban
SK u dozi od 20 mg jednom dnevno.
Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom
pacijentu nakon pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (pogledati dio 4.4).
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Vremenski | Raspored | Ukupna dnevna |
| | period | doziranja | doza |
+:================+:================+:===============+:===============+
| Tretman i | 1-21. dan | 15 mg dvaput | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne DVT | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+
| | Od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili |
| rekurentne DVT | terapije DVT | dnevno ili | |
| i PE | ili PE u | | 20 mg |
| | trajanju od | 20 mg jednom | |
| | najmanje 6 | dnevno | |
| | mjeseci | | |
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Rivaroksaban SK da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Rivaroksaban SK dnevno. U ovom
slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da
nastavi redovno da uzima lijek u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog
dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom
dnevno, pacijent treba odmah da uzme Rivaroksaban SK i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Tokom
istog dana ne treba uzeti dvostruku dozu, da bi se nadoknadila
propuštena doza lijeka.
Prelazak sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K
Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Rivaroksaban SK
Pacijenti koji su na terapiji DVT, PE i prevenciji rekurentnih stanja,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivaroksaban SK
treba da započnu kada vrijednost međunarodnog normalizovanog odnosa
(engl. international normalized ratio, INR) bude ≤2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije VKA na terapiju lijekom
Rivaroksaban SK, vrijednosti INR parametra će nakon uzimanja lijeka
Rivaroksaban SK biti lažno povećane. INR nije validan parametar za
mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivaroksaban SK i stoga ga ne
treba koristiti (pogledati dio 4.5).
Prelazak sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na terapiju antagonistima
vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prelaska
sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na VKA. Tokom bilo kog prelaska na
drugi antikoagulantni lijek treba osigurati kontinuiranu adekvatnu
antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rivaroksaban SK može
doprineti povećanju vrijednosti INR.
Kod pacijenata koji prelaze sa lijeka Rivaroksaban SK na VKA, oba lijeka
treba davati istovrijemeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥2,0.
Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primjeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA praćeno
kontrolisanjem INR-a. Dok pacijenti primaju i lijek Rivaroksaban SK i
VKA, vrijednost INR-a ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata
nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivaroksaban SK.
Kada se primjena lijeka Rivaroksaban SK obustavi, određivanje
vrijednosti INR-a se pouzdano može uraditi bar 24 sata nakon posljednje
doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivaroksaban SK
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba
prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i početi primjenu lijeka
Rivaroksaban SK u periodu od 0 do 2 sata prije predviđenog trenutka za
sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina)
ili u trenutku prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka
(npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prelazak sa lijeka Rivaroksaban SK na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u trenutku kada bi
trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Rivaroksaban SK.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) ukazuju na to da su
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, kod ovih
pacijenata lijek Rivaroksaban SK treba koristiti sa oprezom. Primjena se
ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min
(pogledati djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min) ili sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu
30-49 ml/min) (pogledati dio 5.2).
- Za terapiju DVT, terapiju PE i prevenciju rekurentnih DVT i PE: nije
potrebno prilagođavanje preporučene doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min)
(pogledati dio 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min): pacijente treba liječiti
dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada
je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze
sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta
procjenjeni rizik za pojavu krvarenja veći od rizika od rekurentne DVT i
PE. Preporuka za primjenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na
farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima
(pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije neophodno
prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Rivaroksaban SK kontraindikovan je kod pacijenata sa oboljenjem
jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C
(pogledati djelove 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK kod djece uzrasta od 0
do 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga,
primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod djece mlađe od 18
godina.
Način primjene
Lijek Rivaroksaban SK je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (pogledati
djelove 4.5 i 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Rivaroksaban SK može se usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od
jabuke neposredno prije oralne primjene lijeka.
Usitnjena tableta lijeka Rivaroksaban SK može se takođe primjeniti kroz
gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želucu.
Usitnjenu tabletu treba primjeniti sa malom količinom vode putem
gastrične sonde nakon čega sondu treba isprati vodom (pogledati dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivno klinički značajno krvarenje.
Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od
većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili skorašnji
gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu
hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne
varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili
velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH),
niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima
heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin,
dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima
kada se mijenja antikoagulaciona terapija (pogledati dio 4.2) ili kada
se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje
centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (pogledati dio
4.5).
Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom
od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C
(pogledati dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primjene antikoagulanasa se
preporučuje tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lijek
Rivaroksaban SK treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi
krvarenja. Preporučuje se pažljiva upotreba ovog lijeka u stanjima sa
povećanim rizikom od krvarenja. Treba prestati sa upotrebom lijeka
Rivaroksaban SK ukoliko se pojavi teško krvarenje (pogledati dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujuči abnormalna
vaginalna i povećana menstrualna krvarenja) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i određivanje stepena kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
kada se to procjeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa
pacijenata su pod povećanim rizikom za pojavu krvarenja. Nakon
započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da
se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije
(pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Rivaroksaban SK
radi prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške
intervencije zamjene kuka ili koljena, to se može učiniti redovnim
ljekarskim pregledima pacijenta, pažljivim praćenjem drenaže hirurške
rane i periodičnim određivanjem vrijednosti hemoglobina.
Za svako neobjašnjivo smanjenje vrijednosti hemoglobina ili krvnog
pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtjeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim
kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim
situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može poslužiti
kao informacija za donošenje kliničkih odluka, npr. u slučaju
predoziranja ili hitne hirurške intervencije (pogledati djelove 5.1 i
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Rivaroksaban SK treba sa oprezom koristiti kod
pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min. Primjena ovog
lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Lijek Rivaroksaban SK treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49
ml/min) koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji povećavaju
koncentracije rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju
kako CYP3A4 tako i P-gp transporter, te stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što
može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (pogledati dio
4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl.
selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitora preuzimanja
serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake
inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog
gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primjena odgovarajuće
profilaktičke terapije (pogledatio dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, primjena rivaroksabana se ne
preporučuje kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja,
kao što su oni sa sljedećim stanjima:
• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije, koja mogu
potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna
bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna
bolest);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povećan rizik i
od krvarenja i od tromboze. Treba odmjeriti individualnu korist od
antitrombotičkog liječenja u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata
sa aktivnim karcinomom, u zavisnosti od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, bili su povezani s
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa neoplazmama, s visokim rizikom od krvarenja, primjena
rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primjenjivati za profilaksu nastanka tromba kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnih
zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK nijesu
ispitivani kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema
podataka koji bi potvrdili da lijek Rivaroksaban SK objezbjeđuje
adekvatan antikoagulantni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija
lijekom Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primjena direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct
acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne
preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih
je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primjena ovih ljekova se
naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na
lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi terapija direktno
djelujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom
stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj
intervenciji nakon preloma kuka nije ispitivana u intervencijskim
kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost
lijeka kod ove grupe pacijenata.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je
potrebna tromboliza ili plućna embolijektomija
Lijek Rivaroksaban SK se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolijektomiju, s
obzirom da bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK u tim
kliničkim situacijama nijesu utvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su liječeni
antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi
su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može
dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može
se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe
može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili
spinalnom punkcijom. Potrebno je redovno pratiti pacijente u slučaju
pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili
slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili bešike). Ukoliko se uoči
neurološki poremećaj, potrebno je hitno sprovesti dijagnostičke i
terapijske mjere. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će
ih primati za tromboprofilaksu, prije neuroaksijalne hirurške
intervencije ljekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na
rizik.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat
rivaroksabana procijenjen kao slab (pogledati dio 5.2).
Za vađenje epiduralnog katetera potrebno je da prođe najmanje 18 sati od
posljednje primjene rivaroksabana. Nakon vađenja katetera, treba da
prođe najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.
Ako se dogodi traumatska punkcija, primjenu rivaroksabana treba odložiti
za 24 sata.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških
intervencija koje nijesu elektivna hirurška intervencija zamjene kuka
ili koljena
Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, treba obustaviti primjenu lijeka Rivaroksaban SK 10 mg
najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće i na osnovu
kliničke procjene ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procjenu
povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primjenu lijeka
Rivaroksaban SK treba nastaviti što je prije moguće, pod uslovom da to
dopušta klinička situacija i da je prema procjeni nadležnog ljekara
uspostavljena odgovarajuća hemostaza (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja
(pogledati dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja rivaroksabana
(pogledati dio 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od
ovih reakcija na samom početku terapije: reakcije u većini slučajeva
nastupaju tokom prvih nedjelja terapije. Potrebno je prekinuti primjenu
rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi,
intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plihova) ili bilo kog drugog znaka
preosjetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da
uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jedinici
doziranja, tj. zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), ili ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta
/ 2,5 puta srednju vrijednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta
srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od
krvarenja. Stoga, primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod
pacijenata koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za
sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledaj dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju vrijednost PIK rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije
nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega: pogledati dio 4.4.)
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira enzim
CYP3A4 i P-gp transporter, povećao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije
klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod pacijenata sa visokim rizikom.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500
mg, tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrijednost rivaroksabana
1,8 puta, a C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin je povećavao srednju vrijednost PIK rivaroksabana
2,0 puta, a C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja
funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom
CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednju C_(max) 1,3
puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije klinički značajna
za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod
pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega: pogledati dio 4.4.)
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon primjene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) u kombinaciji sa
rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni efekat na
anti-faktor Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije
(PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(pogledati djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primjećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovrijemene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primjenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (u početnoj dozi od 300 mg, nakon koje slijedi doza
održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa
rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno
značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom
trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (pogledati dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost povećanog rizika od
krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI ili
SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kada su se
istovremeno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, u svim
terapijskim grupama su uočene numerički veće stope više ili manje
obilnih klinički značajnih krvarenja.
Varfarin
Prelaskom pacijenata sa varfarina koji je antagonista vitamina K (INR
2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se
mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i
endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za C_(trough) (najmanju
koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prijethodnog uzimanja
rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
enzima CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih
farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim
snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton
ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Stoga, treba izbjegavati konkomitantnu primjenu
sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko se pacijent pažljivo prati
na pojavu znakova i simptoma tromboze.
Ostali istovremeno primjenjivani ljekovi
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri konkomitantnoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter),
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti
do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nijesu uočene klinički značajne interakcije sa hranom (pogledati dio
4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, u skladu sa mehanizmom djelovanja rivaroksabana (pogledati dio
5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja
efekata na plodnost u humanoj populaciji. U studiji na mužjacima i
ženkama pacova nijesu utvrđeni efekti na plodnost (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod trudnica
nijesu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (pogledati dio 5.3). Usljed potencijalne reproduktivne
toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban
prolazi kroz placentu, lijek Rivaroksaban SK je kontraindikovan tokom
trudnoće (pogledati dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da ostanu trudne
tokom terapije rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod dojilja
nijesu utvrđeni. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se
rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, lijek Rivaroksaban je
kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Treba donijeti odluku
o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
lijekom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Rivaroksaban SK ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput
sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često)
(pogledati dio 4.8).
Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana u trinaest studija faze III,
u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji su uzimali rivaroksaban
(pogledati Tabelu 1).
Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+:==========================+:============+:==================+:===========+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| su podvrgnuti elektivnoj | | | |
| hirurškoj intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija VTE kod | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| hospitalizovanih | | | |
| pacijenata, bez hirurških | | | |
| intervencija | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Terapija duboke venske | 6790 | 1-21. dan: 30 mg | 21 mjesec |
| tromboze (DVT), plućne | | | |
| embolije (PE) i | | 22. dan i | |
| prevencija rekurentnih | | nadalje: 20 mg | |
| stanja | | | |
| | | Posle najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg | |
| | | ili 20 mg | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija moždanog udara | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| i sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg, | 31 mjesec |
| aterotrombotskih događaja | | primjenjeno | |
| kod pacijenata nakon | | istovremeno bilo | |
| akutnog koronarnog | | sa | |
| sindroma (AKS) | | acetilsalicilnom | |
| | | kiselinom (ASK) | |
| | | ili sa | |
| | | ASK+klopidogrelom | |
| | | ili sa | |
| | | tiklopidinom | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primjenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih događaja | | istovremeno sa | |
| kod pacijenata sa | | ASK ili 10 mg | |
| oboljenjem koronarnih | | primjenjeno | |
| arterija | | samostalno | |
| | | | |
| (BKA)/oboljenjem | | | |
| perifernih arterija | | | |
| | | | |
| (BPA) | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bile su krvarenja (pogledati dio 4.4 i „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena
krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom
traktu (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji
su uzimali rivaroksabanu u završenim studijama faze III
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | Bilo koje | Anemija |
| | krvarenje | |
+:===============================+:================+:==================+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije (VTE) kod | | |
| odraslih pacijenata koji su | | |
| podvrgnuti elektivnoj | | |
| hirurškoj intervenciji zamjene | | |
| kuka ili koljena | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija venske | 12,6% | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | pacijenata | |
| hospitalizovanih pacijenata, | | |
| bez hirurških intervencija | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija DVT, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| rekurentnih stanja | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske embolije kod | pacijent-godina | pacijent-godina |
| pacijenata se nevalvularnom | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod pacijenata nakon | pacijent-godina | pacijent-godina |
| akutnog koronarnog sindroma | | |
| (AKS) | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja | pacijent-godina | pacijent-godina** |
| | | |
| kod pacijenata sa BKA/BPA | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog
selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban prikazane
su u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema
MedDRA) i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane na sledeći način:
veoma često (≥1/10);
često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100);
rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u studijama
faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:====================+:==================+:====================+:===================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | | |
| | alergijski | | reakcije, | |
| | dermatitis, | | | |
| | angioedem i | | uključujući | |
| | alergijski edem | | | |
| | | | anafilaktički šok | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjuktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| hemoptiza | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećane | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| transaminaza | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovrijemenog | | |
| | povećana | povećanja | | |
| | vrijednost | vrijednosti ALT), | | |
| | alkalne fosfataze | holestaza, | | |
| | u krvi^(A), | hepatitis | | |
| | povećana | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularno | | |
| | GGT^(A) | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| (uključujući | | | sindrom/ Toksična | |
| povremene slučajeve | | | epidermalna | |
| generalizovanog | | | nekroliza, DRESS | |
| pruritusa), osip, | | | sindrom | |
| ekhimoza, kožno i | | | | |
| potkožno krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom nakon |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje u | | | | Bubrežna |
| urogenitalnom | | | | insuficijencija |
| traktu (uključujući | | | | /akutna bubrežna |
| hematuriju i | | | | insuficijencija |
| menoragiju^(B)), | | | | nakon krvarenja |
| oštećenje funkcije | | | | koje je dovoljno |
| bubrega | | | | da izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povećanje | | | | |
| koncentracije | | | | |
| kreatinina u krvi, | | | | |
| povećanje | | | | |
| koncentracije uree | | | | |
| u krvi)^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | slabost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući zamor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao veoma
često kod žena starosti <55 godina
C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod
pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne
intervencije)
* Primjenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci
iz ispitivanja COMPASS nijesu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba lijeka Rivaroksaban SK
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog
krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni
ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja
i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju
krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj.
epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa liječenjem antagonistima vitamina K. Tako, pored adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo
biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na
istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (pogledati dio 4.4 „Rizik
od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili
produženo.
Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost,
blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i
neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su
simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene lijeka Rivaroksaban SK prijavljene su poznate komplikacije
nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne
insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija
krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio „Postupak
liječenja u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije očekuje se
efekat „plafona“ bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri
supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamički učinak rivaroksabana (vidjeti sažetak
karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
Može se razmotriti primjena aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti
odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod
teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primjena derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički učinak
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,
PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated
prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji uzimaju rivaroksaban trenutno
postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda.
Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno
doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u
zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne
dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban,
iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa
aminokapronskom kiselinom i aprotininom. Nema ni naučnog osnova za
korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina
kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usljed visokog stepena
vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban
dijalizuje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa.
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva:
Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne
aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući kako stvaranje trombina tako i
formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor
II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za procjenu koristi Neoplastin.
Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrijednost PT treba
očitavati u sekundama, pošto je INR kalibrisan i validiran samo za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata
koji se podvrgavaju velikim ortopedskim hirurškim intervencijama, 5/95
percentila PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata
poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta)
obuhvata raspon od 13s do 25s (početne vrijednosti prije hirurške
intervencije iznose od 12s do 15s).
U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog
efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22),
procjenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IJ/kg) dva različita tipa
koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC): PCC-a koji sadrži 3 faktora
(faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX
i X). Trofaktorski PCC smanjio je srednju PT vrijednost, koristeći
Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u
poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa
PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, trofaktorski PCC imao je
veći i brži ukupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju
trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (pogledati dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su produženi u zavisnosti
od doze; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom terapije
rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, nivoi rivaroksabana
mogu da se mjere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa
testova (pogledati dio 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji VTE, tj. proksimalne i
distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod
pacijenata koji su upućeni na velike ortopedske hirurške intervencije
donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom
vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u
kontrolisanim randomizovanim dvostruko-slijepim studijama III faze
(RECORD program).
Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza
primjenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa
terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza
primjenjena 12 sati prije hirurške intervencije.
U sve tri studije faze III (pogledati Tabelu 4), rivaroksaban je
značajno smanjivao učestalost ukupnih VTE događaja (bilo koja
venografski dokazana ili simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda i
smrtni ishod) i učestalost većih VTE događaja (proksimalna DVT, PE bez
smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih
primarnih i većih sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve
tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska DVT, PE bez
smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni
enoksaparinom.
Glavni parametar praćenja bezbjednosti, obilno krvarenje, bilo je slične
učestalosti kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom u dozi od 10
mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40
mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+--------------+-------------------------------------+--------------------------------------+--------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+:=============+:=============+:============+:=======+:=============+:============+:========+:=============+:============+:========+
| Ispitivana | 4541 pacijent podvrgnut ugradnji | 2509 pacijenata podvrgnutih ugradnji | 2531 pacijent podvrgnut ugradnji |
| populacija | vještačkog kuka | vještačkog kuka | vještačkog koljena |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Terapijska | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| doza i | | | | | | | | | |
| trajanje | 10 mg | 40 mg | | 10 mg | 40 mg | | 10 mg | 40 mg | |
| liječenja | | jednom | | | jednom | | | jednom | |
| poslije | jednom | dnevno | | jednom | dnevno | | jednom | dnevno | |
| intervencije | dnevno | | | dnevno | | | dnevno | | |
| | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | | 12 ± 2 dana | |
| | 35 ± 4 dana | | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Ukupni VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 |
| događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Veći VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | <0,01 |
| događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Obilna | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa
rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa
enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka u promet,
sprovedeno je neintervencijska, otvorena studija kohorte (XAMOS) kod
17413 pacijenta podvrgnutih velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji
kuka ili koljena, kako bi se rivaroksaban uporedio sa drugom
farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u realnim
uslovima. Simptomatska VTE se ispoljila kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban (n=8778) i kod 88 (1,0%) pacijenata u grupi
na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); populacija
u kojoj je ispitivana bezbjednost). Obilno krvarenje se pojavilo kod 35
(0,4%) pacijenata u rivaroksaban grupi, odnosno kod 29 (0,3%) pacijenata
u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga,
rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih
studija.
Terapija DVT, PE i prevencija rekurentne DVT i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana je dizajnirano tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne
DVT i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.
Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unaprijed
definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji bilo je uključeno 3449 pacijenata sa akutnom DVT,
kod kojih je ispitivana terapija DVT i prevencija rekurentne DVT i PE
(pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedelje terapije akutne DVT, primjenjivana je doza od 15 mg
rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primjena rivaroksabana u
dozi od 20 mg jednom dnevno.
U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE,
kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne DVT i PE.
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom početne terapije akutne PE, primjenjivana je doza od 15 mg
rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Zatim je slijedila
primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.
U obije studije: Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim
se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primjenjivan najmanje 5
dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok
vrijednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥2,0). Terapija je
nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se
vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa DVT
ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne DVT i
PE. Terapija je, zavisno od kliničke procjene ispitivača, trajala
dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su već završili terapiju
venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Rivaroksaban u dozi
od 20 mg jednom dnevno poređen je sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir
rekurentne DVT, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne DVT,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa
potvrđenom simptomatskom DVT i/ili PE koji su završili antikoagulacionu
terapiju u trajanju od 6-12 mjeseci, a kod kojih je ispitivana terapija
za prevenciju fatalne PE i nefatalne simptomatske rekurentne DVT ili PE.
Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primjene terapijskih doza
antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12
mjeseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija
pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su
upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE,
definisana kao zbir rekurentne DVT ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni
ishod efikasnosti (p<0,0001 (test neinferiornosti); Odnos rizika (HR):
0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed
specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus
obilna krvarenja) je prijavljena uz HR vrijednost od 0,67 ((95%
CI=0,47-0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana.
INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog
raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake
veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju).
Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika rivaroksabana prema
varfarinu bio je 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i sekundarni ishod
bezbjednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obije terapijske
grupe.
Tabela 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
DVT studije faze III
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| u studiju | trombozom dubokih vena |
+:======================+:=======================+:=======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=1731 | N=1718 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i | 1 | 0 |
| DVT | | |
| | (0,1%) | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt gdje | | |
| se PE ne može | (0,2%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Obilno krvarenje ili | 139 | 138 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (8,1%) | (8,1%) |
| obilno | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Obilna krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443‑1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (pogledati Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); odnos rizika: 1,123
(0,749-1,684)). Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni
ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika
0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63% vremena
za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u
grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, istim
redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa
prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target
INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću
rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95%
CI: 0,277-1,484).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su nešto manje u
grupi liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je
primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost
sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi
koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je
primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika od
0,493 (95% CI: 0,308-0,789).
Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
PE studije faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 23 | 20 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 18 | 17 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,5%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilno krvarenje ili | 249 | 274 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (10,3%) | (11,4%) |
| obilno | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0026 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749‑1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda studija
Einstein DVT i Einstein PE (pogledati Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz zbirne
analize Einstein DVT i Einstein PE studija faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom DVT |
| studiju | ili PE |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4150 | N=4131 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 86 | 95 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 43 | 38 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 15 | 13 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilno krvarenje ili | 388 | 412 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (9,4%) | (10,0%) |
| obilno | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661‑1,186)
Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz hazard
ratio vrijednost od 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrijednost
p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 8), rivaroksaban se
pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) nije
postojala značajno brojčano veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna) je pokazao veće stope učestalosti
za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u
poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Extension studije faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| trajanje terapije | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 8 | 42 |
| VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| krvarenja koja nijesu | | |
| obilna | (5,4%) | (1,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p<0,0001 (superiornost); HR vrijednost: 0,185 (0,087‑0,393)
U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 9), terapija rivaroksabanom
i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na
terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode
efikasnosti. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) je bio sličan
kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i
10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Choice studije faze III
+----------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3396 pacijenata koji su nastavili prevenciju |
| u studiju | rekurentne venske tromboembolije |
+:=====================+:================+:================+:================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| trajanje terapije | mg jednom | mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | jednom dnevno |
| | | | |
| | N=1107 | N=1127 | N=1131 |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana trajanja | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| | | | |
| [interkvartilni | | | |
| opseg] | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%)* |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna DVT | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt gdje | | | |
| se PE ne može | (0,2%) | | (0,2%) |
| isključiti | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar, ne-CNS | | | |
| sistemska embolija | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički značajna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu obilna | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| obilna krvarenja | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| (neto klinički | | | |
| značaj) | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno HR=0,34 (0,20‑0,59)
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14‑0,47)
⁺ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27‑0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18‑0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedena je i
prospektivna, neintervencijska, otvorena studija kohorte (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom DVT kako
bi se ispitala dugoročna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za
rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%,
a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama
pacijenata na početku ispitivanja, uključujući starosnu dob, prisustvo
karcinoma i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena
stratifikovana analiza prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity
score) kako bi se prilagodile izmjerene razlike na početku ispitivanja,
ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu,
uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene HR vrijednosti za
poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno
krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom u ovoj indikaciji.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je
sponzorisana od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera
ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa
trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom
i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva
tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela).
Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno
zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban.
Srednja vrijednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja
je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min), a u grupu koja je
primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su
se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među
pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo
prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2
pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili
više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih
događaja. Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje
rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih
događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (C_(max))
koje se dostižu 2-4 sata poslije uzimanja tablete.
Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku
tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok – prije/poslije jela.
Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednost PIK ili C_(max)
rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg
i 10 mg u obliku tablete može se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg
jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju
ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu
resorpcije sa povećanjem doze. To je izraženije u stanju gladovanja nego
u stanju poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je
umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u
rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i dan kasnije,
kada je varijabilnost u izloženosti lijeku velika (70 %).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje PIK za 29% i
C_(max) za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom
tankom crijevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje
kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili početnom
djelu debelog crijeva. Stoga, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana
distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i
posljedično smanjene izloženosti rivaroksabanu.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) su bile
uporedive prilikom oralne primjene 20 mg rivaroksabana u obliku
usitnjene tablete umiješane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i
primjenjene putem gastrične sonde nakon čega je uslijedio tečan obrok, u
odnosu na vrijednosti dobijene prilikom oralne primjene cijele tablete.
S obzirom na predvidiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je
proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti
vjerovatno su primjenjivi na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže
približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje
serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, sa V_(ss) od
približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 primjenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, od čega se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primjenjene doze
lijeka izlučuje se kao neizmjenjena aktivna supstanca direktno preko
bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molijekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i BCRP (engl. breast cancer
resistance protein).
Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/sat, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primjene
eliminacija je ograničena brzinom resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne populacije
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili >120 kg) imaju samo
mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Međurasne razlike
Nijesu utvrđene klinički značajne međurasne razlike u pogledu
farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku 1,2 puta veća vrijednost PIK rivaroksabana),
što je skoro uporedivo sa vrijednostima kod zdravih ispitanika u
odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja
vrijednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u
poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezane frakcije
lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i
renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; Parametar PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati
dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procjenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min),
umjerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) i teškim (klirens
kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i
1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo
je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je
povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima;
produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i
2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, jer se u velikoj
mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min (pogledati dio
4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
prevenciji VTE, geometrijska srednja koncentracija (90% interval
predviđanja) 2-4 sata i oko 24 h nakon primjene doze (što grubo
predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala
doziranja) bila je 101 (7-273) i 14 (4-51) mikrograma/l, redom.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u
zavisnosti od toga koji se PT reagens koristi. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II
i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim
ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT
uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu
odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i
vrijednosti u stanju ravnoteže.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nijesu ustanovljene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni ovog lijeka kod
ljudi.
Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički
značajnim nivoima izloženosti.
Kod pacova nije primjećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/ uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na
pacovima, primjećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u
dozama koje su bile toksične za majke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Makrogol 3350
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove pri čuvanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan
blister sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić- Stari put bb
Danilovgrad
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1477 - 4099
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.07.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rivaroksaban SK, 10 mg, film tableta
INN: rivaroksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Svaka film tableta sadrži 27,90 mg laktoze, monohidrata (pogledati dio
4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlocrvene, okrugle bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom
„I“ sa jedne strane.
Specifične dimenzije tableta odnose se na prečnik opsega 5,95-6,05 mm i
debljinu opsega 2,70-2,90 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena.
Tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i
prevencija ponovljenih (rekurentnih) DVT i PE kod odraslih pacijenata.
(pogledati dio 4.4 kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se
podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, oralno unijetog, jednom dnevno.
Početna doza treba da se uzme 6 do 10 sati nakon operativnog zahvata, uz
uslov da je uspostavljena hemostaza.
Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika za pojavu venskog
tromboembolizma kod pacijenta, koji se definiše u odnosu na tip
ortopedske hirurške intervencije.
- Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na kuku,
preporučuje se terapija u trajanju od 5 nedjelja.
- Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na koljenu,
preporučuje se terapija u trajanju od 2 nedjelje.
U slučaju propuštanja doze, pacijent treba da lijek Rivaroksaban SK uzme
što je prije moguće, a potom da od narednog dana nastavi uzimanje lijeka
jednom dnevno, kao i ranije.
Terapije DVT, terapija PE i prevencija rekurentnih DVT i PE
Preporučena doza za inicijalnu terapiju akutne DVT ili PE je 15 mg
dvaput dnevno, tokom prve tri nedjelje, a potom se nastavlja sa 20 mg
jednom dnevno za kontinuiranu terapiju i prevenciju rekurentne DVT i PE.
Kratkotrajna terapija (u vremenskom okviru od najmanje 3 mjeseca) treba
da se razmotri kod pacijenata kod kojih je DVT ili PE izazvana velikim
prolaznim faktorom rizika (npr: velika hirurška intervencija ili
trauma). Duže trajanje terapije treba da se razmotri kod pacijenata sa
provociranom DVT ili PE koje nijesu povezane sa velikim prolaznim
faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom DVT ili PE, ili
sa rekurentnom DVT ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne DVT i PE (nakon
završetka terapije DVT ili PE u trajanju od najmanje 6 mjeseci),
preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se
smatra da je rizik od rekurentne DVT ili PE veliki, kao što su pacijenti
sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna DVT ili PE
nastala tokom produžene prevencije sa lijekom Rivaroksaban SK u dozi od
10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu lijeka Rivaroksaban
SK u dozi od 20 mg jednom dnevno.
Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom
pacijentu nakon pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od
krvarenja (pogledati dio 4.4).
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Vremenski | Raspored | Ukupna dnevna |
| | period | doziranja | doza |
+:================+:================+:===============+:===============+
| Tretman i | 1-21. dan | 15 mg dvaput | 30 mg |
| prevencija | | dnevno | |
| rekurentne DVT | | | |
| i PE | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+
| | Od 22. dana | 20 mg jednom | 20 mg |
| | nadalje | dnevno | |
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Prevencija | Nakon završetka | 10 mg jednom | 10 mg ili |
| rekurentne DVT | terapije DVT | dnevno ili | |
| i PE | ili PE u | | 20 mg |
| | trajanju od | 20 mg jednom | |
| | najmanje 6 | dnevno | |
| | mjeseci | | |
+-----------------+-----------------+----------------+----------------+
Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan)
propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Rivaroksaban SK da bi
obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Rivaroksaban SK dnevno. U ovom
slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da
nastavi redovno da uzima lijek u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog
dana, kako je preporučeno.
Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom
dnevno, pacijent treba odmah da uzme Rivaroksaban SK i da nastavi
narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Tokom
istog dana ne treba uzeti dvostruku dozu, da bi se nadoknadila
propuštena doza lijeka.
Prelazak sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K
Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Rivaroksaban SK
Pacijenti koji su na terapiji DVT, PE i prevenciji rekurentnih stanja,
terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivaroksaban SK
treba da započnu kada vrijednost međunarodnog normalizovanog odnosa
(engl. international normalized ratio, INR) bude ≤2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije VKA na terapiju lijekom
Rivaroksaban SK, vrijednosti INR parametra će nakon uzimanja lijeka
Rivaroksaban SK biti lažno povećane. INR nije validan parametar za
mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivaroksaban SK i stoga ga ne
treba koristiti (pogledati dio 4.5).
Prelazak sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na terapiju antagonistima
vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prelaska
sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na VKA. Tokom bilo kog prelaska na
drugi antikoagulantni lijek treba osigurati kontinuiranu adekvatnu
antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rivaroksaban SK može
doprineti povećanju vrijednosti INR.
Kod pacijenata koji prelaze sa lijeka Rivaroksaban SK na VKA, oba lijeka
treba davati istovrijemeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥2,0.
Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primjeniti standardno
početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA praćeno
kontrolisanjem INR-a. Dok pacijenti primaju i lijek Rivaroksaban SK i
VKA, vrijednost INR-a ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata
nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivaroksaban SK.
Kada se primjena lijeka Rivaroksaban SK obustavi, određivanje
vrijednosti INR-a se pouzdano može uraditi bar 24 sata nakon posljednje
doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivaroksaban SK
Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba
prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i početi primjenu lijeka
Rivaroksaban SK u periodu od 0 do 2 sata prije predviđenog trenutka za
sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina)
ili u trenutku prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka
(npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prelazak sa lijeka Rivaroksaban SK na parenteralne antikoagulanse
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u trenutku kada bi
trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Rivaroksaban SK.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) ukazuju na to da su
koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, kod ovih
pacijenata lijek Rivaroksaban SK treba koristiti sa oprezom. Primjena se
ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min
(pogledati djelove 4.4 i 5.2).
- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju
elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena, nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min) ili sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu
30-49 ml/min) (pogledati dio 5.2).
- Za terapiju DVT, terapiju PE i prevenciju rekurentnih DVT i PE: nije
potrebno prilagođavanje preporučene doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min)
(pogledati dio 5.2).
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min): pacijente treba liječiti
dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada
je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze
sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta
procjenjeni rizik za pojavu krvarenja veći od rizika od rekurentne DVT i
PE. Preporuka za primjenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na
farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima
(pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije neophodno
prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Rivaroksaban SK kontraindikovan je kod pacijenata sa oboljenjem
jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od
krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C
(pogledati djelove 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Tjelesna masa
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK kod djece uzrasta od 0
do 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga,
primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod djece mlađe od 18
godina.
Način primjene
Lijek Rivaroksaban SK je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (pogledati
djelove 4.5 i 5.2).
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka
Rivaroksaban SK može se usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od
jabuke neposredno prije oralne primjene lijeka.
Usitnjena tableta lijeka Rivaroksaban SK može se takođe primjeniti kroz
gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želucu.
Usitnjenu tabletu treba primjeniti sa malom količinom vode putem
gastrične sonde nakon čega sondu treba isprati vodom (pogledati dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Aktivno klinički značajno krvarenje.
Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od
većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili skorašnji
gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu
hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno
intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne
varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili
velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH),
niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima
heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin,
dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima
kada se mijenja antikoagulaciona terapija (pogledati dio 4.2) ili kada
se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje
centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (pogledati dio
4.5).
Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom
od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C
(pogledati dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primjene antikoagulanasa se
preporučuje tokom čitave terapije.
Rizik od krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lijek
Rivaroksaban SK treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi
krvarenja. Preporučuje se pažljiva upotreba ovog lijeka u stanjima sa
povećanim rizikom od krvarenja. Treba prestati sa upotrebom lijeka
Rivaroksaban SK ukoliko se pojavi teško krvarenje (pogledati dio 4.9).
U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa,
gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujuči abnormalna
vaginalna i povećana menstrualna krvarenja) i anemija češće javljali
tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom.
Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje
hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog
krvarenja i određivanje stepena kliničkog značaja vidljivog krvarenja,
kada se to procjeni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa
pacijenata su pod povećanim rizikom za pojavu krvarenja. Nakon
započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da
se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije
(pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Rivaroksaban SK
radi prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške
intervencije zamjene kuka ili koljena, to se može učiniti redovnim
ljekarskim pregledima pacijenta, pažljivim praćenjem drenaže hirurške
rane i periodičnim određivanjem vrijednosti hemoglobina.
Za svako neobjašnjivo smanjenje vrijednosti hemoglobina ili krvnog
pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahtjeva rutinsko praćenje izloženosti
lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim
kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim
situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može poslužiti
kao informacija za donošenje kliničkih odluka, npr. u slučaju
predoziranja ili hitne hirurške intervencije (pogledati djelove 5.1 i
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno
povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od
krvarenja. Lijek Rivaroksaban SK treba sa oprezom koristiti kod
pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min. Primjena ovog
lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15
ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).
Lijek Rivaroksaban SK treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49
ml/min) koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji povećavaju
koncentracije rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).
Interakcija sa drugim ljekovima
Primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji
istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput
ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore
HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju
kako CYP3A4 tako i P-gp transporter, te stoga mogu klinički značajno
povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što
može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (pogledati dio
4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji
ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije
trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl.
selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitora preuzimanja
serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake
inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog
gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primjena odgovarajuće
profilaktičke terapije (pogledatio dio 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja
Kao i sa drugim antikoagulansima, primjena rivaroksabana se ne
preporučuje kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja,
kao što su oni sa sljedećim stanjima:
• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije, koja mogu
potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna
bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna
bolest);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.
Pacijenti sa karcinomom
Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povećan rizik i
od krvarenja i od tromboze. Treba odmjeriti individualnu korist od
antitrombotičkog liječenja u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata
sa aktivnim karcinomom, u zavisnosti od lokacije tumora,
antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u
gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, bili su povezani s
povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa neoplazmama, s visokim rizikom od krvarenja, primjena
rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa vještačkim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primjenjivati za profilaksu nastanka tromba kod
pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnih
zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK nijesu
ispitivani kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema
podataka koji bi potvrdili da lijek Rivaroksaban SK objezbjeđuje
adekvatan antikoagulantni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija
lijekom Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primjena direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct
acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne
preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih
je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primjena ovih ljekova se
naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na
lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i
anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi terapija direktno
djelujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom
stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom
antagonistima vitamina K.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj
intervenciji nakon preloma kuka nije ispitivana u intervencijskim
kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost
lijeka kod ove grupe pacijenata.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je
potrebna tromboliza ili plućna embolijektomija
Lijek Rivaroksaban SK se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom
heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski
nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolijektomiju, s
obzirom da bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK u tim
kliničkim situacijama nijesu utvrđene.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija)
ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su liječeni
antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi
su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može
dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može
se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili
istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe
može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili
spinalnom punkcijom. Potrebno je redovno pratiti pacijente u slučaju
pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili
slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili bešike). Ukoliko se uoči
neurološki poremećaj, potrebno je hitno sprovesti dijagnostičke i
terapijske mjere. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će
ih primati za tromboprofilaksu, prije neuroaksijalne hirurške
intervencije ljekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na
rizik.
Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom
primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne)
anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički
profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili
lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat
rivaroksabana procijenjen kao slab (pogledati dio 5.2).
Za vađenje epiduralnog katetera potrebno je da prođe najmanje 18 sati od
posljednje primjene rivaroksabana. Nakon vađenja katetera, treba da
prođe najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.
Ako se dogodi traumatska punkcija, primjenu rivaroksabana treba odložiti
za 24 sata.
Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških
intervencija koje nijesu elektivna hirurška intervencija zamjene kuka
ili koljena
Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku
intervenciju, treba obustaviti primjenu lijeka Rivaroksaban SK 10 mg
najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće i na osnovu
kliničke procjene ljekara.
Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procjenu
povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primjenu lijeka
Rivaroksaban SK treba nastaviti što je prije moguće, pod uslovom da to
dopušta klinička situacija i da je prema procjeni nadležnog ljekara
uspostavljena odgovarajuća hemostaza (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja
(pogledati dio 5.2).
Dermatološke reakcije
Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS
sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja rivaroksabana
(pogledati dio 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od
ovih reakcija na samom početku terapije: reakcije u većini slučajeva
nastupaju tokom prvih nedjelja terapije. Potrebno je prekinuti primjenu
rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi,
intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plihova) ili bilo kog drugog znaka
preosjetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da
uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jedinici
doziranja, tj. zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom
dnevno), ili ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta
/ 2,5 puta srednju vrijednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta
srednju C_(max) vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem
farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od
krvarenja. Stoga, primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod
pacijenata koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za
sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i
posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su
snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledaj dio
4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od
puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u
manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi.
Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra
da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera,
povećavao je srednju vrijednost PIK rivaroksabana 1,5 puta, a C_(max)
rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije
nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega: pogledati dio 4.4.)
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira enzim
CYP3A4 i P-gp transporter, povećao je srednju PIK i C_(max) vrijednost
rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije
klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno
značajna kod pacijenata sa visokim rizikom.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500
mg, tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrijednost rivaroksabana
1,8 puta, a C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega, eritromicin je povećavao srednju vrijednost PIK rivaroksabana
2,0 puta, a C_(max) 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja
funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom
CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednju C_(max) 1,3
puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije klinički značajna
za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod
pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega: pogledati dio 4.4.)
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron,
istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.
Antikoagulansi
Nakon primjene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) u kombinaciji sa
rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni efekat na
anti-faktor Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije
(PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se
pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom
(pogledati djelove 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primjećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije
istovrijemene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos
tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije kada je rivaroksaban primjenjen u kombinaciji sa 500 mg
acetilsalicilne kiseline.
Klopidogrel (u početnoj dozi od 300 mg, nakon koje slijedi doza
održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa
rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno
značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom
trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.
Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL
(uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije
trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik
od krvarenja (pogledati dio 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost povećanog rizika od
krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI ili
SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kada su se
istovremeno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, u svim
terapijskim grupama su uočene numerički veće stope više ili manje
obilnih klinički značajnih krvarenja.
Varfarin
Prelaskom pacijenata sa varfarina koji je antagonista vitamina K (INR
2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na
varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR
(Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se
mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i
endogeni trombin potencijal bio aditivan.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda
prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest
jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje
doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti
faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda
prevođenja, određivanje INR se može koristiti za C_(trough) (najmanju
koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prijethodnog uzimanja
rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.
Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i
rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora
enzima CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti
rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih
farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim
snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton
ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju
rivaroksabana u plazmi. Stoga, treba izbjegavati konkomitantnu primjenu
sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko se pacijent pažljivo prati
na pojavu znakova i simptoma tromboze.
Ostali istovremeno primjenjivani ljekovi
Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije pri konkomitantnoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom
(supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter),
atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom
(inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti
do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.
Nijesu uočene klinički značajne interakcije sa hranom (pogledati dio
4.2).
Laboratorijski parametri
Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i
očekuje, u skladu sa mehanizmom djelovanja rivaroksabana (pogledati dio
5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja
efekata na plodnost u humanoj populaciji. U studiji na mužjacima i
ženkama pacova nijesu utvrđeni efekti na plodnost (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod trudnica
nijesu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (pogledati dio 5.3). Usljed potencijalne reproduktivne
toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban
prolazi kroz placentu, lijek Rivaroksaban SK je kontraindikovan tokom
trudnoće (pogledati dio 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da ostanu trudne
tokom terapije rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod dojilja
nijesu utvrđeni. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se
rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, lijek Rivaroksaban je
kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Treba donijeti odluku
o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija
lijekom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Rivaroksaban SK ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput
sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često)
(pogledati dio 4.8).
Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana u trinaest studija faze III,
u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji su uzimali rivaroksaban
(pogledati Tabelu 1).
Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno
trajanje terapije u studijama faze III
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Indikacija | Broj | Ukupna dnevna | Maksimalno |
| | pacijenata* | doza | trajanje |
| | | | terapije |
+:==========================+:============+:==================+:===========+
| Prevencija venske | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| tromboembolije (VTE) kod | | | |
| odraslih pacijenata koji | | | |
| su podvrgnuti elektivnoj | | | |
| hirurškoj intervenciji | | | |
| zamjene kuka ili koljena | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija VTE kod | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| hospitalizovanih | | | |
| pacijenata, bez hirurških | | | |
| intervencija | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Terapija duboke venske | 6790 | 1-21. dan: 30 mg | 21 mjesec |
| tromboze (DVT), plućne | | | |
| embolije (PE) i | | 22. dan i | |
| prevencija rekurentnih | | nadalje: 20 mg | |
| stanja | | | |
| | | Posle najmanje 6 | |
| | | mjeseci: 10 mg | |
| | | ili 20 mg | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija moždanog udara | 7750 | 20 mg | 41 mjesec |
| i sistemske embolije kod | | | |
| pacijenata sa | | | |
| nevalvularnom atrijalnom | | | |
| fibrilacijom | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija | 10225 | 5 mg ili 10 mg, | 31 mjesec |
| aterotrombotskih događaja | | primjenjeno | |
| kod pacijenata nakon | | istovremeno bilo | |
| akutnog koronarnog | | sa | |
| sindroma (AKS) | | acetilsalicilnom | |
| | | kiselinom (ASK) | |
| | | ili sa | |
| | | ASK+klopidogrelom | |
| | | ili sa | |
| | | tiklopidinom | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
| Prevencija | 18244 | 5 mg primjenjeno | 47 mjeseci |
| aterotrombotskih događaja | | istovremeno sa | |
| kod pacijenata sa | | ASK ili 10 mg | |
| oboljenjem koronarnih | | primjenjeno | |
| arterija | | samostalno | |
| | | | |
| (BKA)/oboljenjem | | | |
| perifernih arterija | | | |
| | | | |
| (BPA) | | | |
+---------------------------+-------------+-------------------+------------+
*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali
rivaroksaban bile su krvarenja (pogledati dio 4.4 i „Opis odabranih
neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena
krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom
traktu (3,8%).
Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji
su uzimali rivaroksabanu u završenim studijama faze III
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Indikacija | Bilo koje | Anemija |
| | krvarenje | |
+:===============================+:================+:==================+
| Prevencija venske | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| tromboembolije (VTE) kod | | |
| odraslih pacijenata koji su | | |
| podvrgnuti elektivnoj | | |
| hirurškoj intervenciji zamjene | | |
| kuka ili koljena | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija venske | 12,6% | 2,1% pacijenata |
| tromboembolije kod | pacijenata | |
| hospitalizovanih pacijenata, | | |
| bez hirurških intervencija | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Terapija DVT, PE i prevencija | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| rekurentnih stanja | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i | 28 na 100 | 2,5 na 100 |
| sistemske embolije kod | pacijent-godina | pacijent-godina |
| pacijenata se nevalvularnom | | |
| atrijalnom fibrilacijom | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 22 na 100 | 1,4 na 100 |
| događaja kod pacijenata nakon | pacijent-godina | pacijent-godina |
| akutnog koronarnog sindroma | | |
| (AKS) | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
| Prevencija aterotrombotskih | 6,7 na 100 | 0,15 na 100 |
| događaja | pacijent-godina | pacijent-godina** |
| | | |
| kod pacijenata sa BKA/BPA | | |
+--------------------------------+-----------------+-------------------+
* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u
svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog
selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban prikazane
su u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema
MedDRA) i prema učestalosti.
Učestalosti su definisane na sledeći način:
veoma često (≥1/10);
često (≥1/100 do <1/10);
povremeno (≥1/1000 do <1/100);
rijetko (≥1/10000 do <1/1000);
veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u studijama
faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:====================+:==================+:====================+:===================+:==================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Anemija | Trombocitoza | | | |
| (uključujući | (uključujući | | | |
| odgovarajuće | povećan broj | | | |
| laboratorijske | trombocita)^(A), | | | |
| parametre) | trombocitopenija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Alergijska | | Anafilaktičke | |
| | reakcija, | | | |
| | alergijski | | reakcije, | |
| | dermatitis, | | | |
| | angioedem i | | uključujući | |
| | alergijski edem | | | |
| | | | anafilaktički šok | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | | | |
| glavobolja | intrakranijalno | | | |
| | krvarenje, | | | |
| | sinkopa | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | | | | |
| (uključujući | | | | |
| krvarenje | | | | |
| konjuktive) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Tahikardija | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hipotenzija, | | | | |
| hematomi | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Epistaksa, | | | | |
| hemoptiza | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje desni, | Suva usta | | | |
| krvarenje u | | | | |
| gastrointestinalnom | | | | |
| traktu (uključujući | | | | |
| rektalno | | | | |
| krvarenje), | | | | |
| gastrointestinalni | | | | |
| i abdominalni | | | | |
| bolovi, dispepsija, | | | | |
| mučnina, | | | | |
| konstipacija^(A), | | | | |
| dijareja, | | | | |
| povraćanje^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povećane | Oštećenje | Žutica, povećana | | |
| vrijednosti | funkcije jetre, | koncentracija | | |
| transaminaza | povećana | konjugovanog | | |
| | koncentracija | bilirubina (sa ili | | |
| | bilirubina, | bez istovrijemenog | | |
| | povećana | povećanja | | |
| | vrijednost | vrijednosti ALT), | | |
| | alkalne fosfataze | holestaza, | | |
| | u krvi^(A), | hepatitis | | |
| | povećana | (uključujući | | |
| | vrijednost | hepatocelularno | | |
| | GGT^(A) | oštećenje) | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Pruritus | Urtikarija | | Stevens-Johnson-ov | |
| (uključujući | | | sindrom/ Toksična | |
| povremene slučajeve | | | epidermalna | |
| generalizovanog | | | nekroliza, DRESS | |
| pruritusa), osip, | | | sindrom | |
| ekhimoza, kožno i | | | | |
| potkožno krvarenje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz mišića | | Kompartment |
| ekstremitetu^(A) | | | | sindrom nakon |
| | | | | krvarenja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Krvarenje u | | | | Bubrežna |
| urogenitalnom | | | | insuficijencija |
| traktu (uključujući | | | | /akutna bubrežna |
| hematuriju i | | | | insuficijencija |
| menoragiju^(B)), | | | | nakon krvarenja |
| oštećenje funkcije | | | | koje je dovoljno |
| bubrega | | | | da izazove |
| (uključujući | | | | hipoperfuziju |
| povećanje | | | | |
| koncentracije | | | | |
| kreatinina u krvi, | | | | |
| povećanje | | | | |
| koncentracije uree | | | | |
| u krvi)^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povišena tjelesna | Opšte loše stanje | Lokalizovani | | |
| temperatura^(A), | (uključujući | edem^(A) | | |
| periferni edem, | slabost) | | | |
| smanjena opšta | | | | |
| snaga i energija | | | | |
| (uključujući zamor | | | | |
| i asteniju) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| | Povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | LDH^(A), povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | lipaze^(A), | | | |
| | povećana | | | |
| | vrijednost | | | |
| | amilaze^(A) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
| Postintervencijsko | | Vaskularna | | |
| krvarenje | | pseudoaneurizma^(C) | | |
| (uključujući | | | | |
| postoperativnu | | | | |
| anemiju i krvarenje | | | | |
| rana), kontuzija, | | | | |
| sekrecija iz | | | | |
| rane^(A) | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+--------------------+-------------------+
A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao veoma
često kod žena starosti <55 godina
C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod
pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne
intervencije)
* Primjenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju
prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija
nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci
iz ispitivanja COMPASS nijesu bili uključeni u izračunavanje učestalosti
neželjenih reakcija u ovoj tabeli.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba lijeka Rivaroksaban SK
može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog
krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do
posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni
ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja
i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju
krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj.
epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući
neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su
se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju
sa liječenjem antagonistima vitamina K. Tako, pored adekvatnog kliničkog
praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo
biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog
značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od
krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod
pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na
istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (pogledati dio 4.4 „Rizik
od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili
produženo.
Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost,
blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i
neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su
simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primjene lijeka Rivaroksaban SK prijavljene su poznate komplikacije
nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne
insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir
mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta
na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U
slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija
krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio „Postupak
liječenja u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije očekuje se
efekat „plafona“ bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri
supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji
antagonizuje farmakodinamički učinak rivaroksabana (vidjeti sažetak
karakteristika lijeka za andeksanet alfa).
Može se razmotriti primjena aktivnog (medicinskog) uglja u cilju
smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomjerne doze rivaroksabana.
Postupak liječenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa
krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju
treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme
eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak
liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa
težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti
odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod
teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja,
nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primjena derivata
krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od
pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim mjerama, treba
razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora
faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički učinak
rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput
koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,
PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated
prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa
(r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji uzimaju rivaroksaban trenutno
postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda.
Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno
doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u
zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne
dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti
savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu
aktivnost rivaroksabana. Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban,
iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa
aminokapronskom kiselinom i aprotininom. Nema ni naučnog osnova za
korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina
kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usljed visokog stepena
vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban
dijalizuje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi);
direktni inhibitori faktora Xa.
ATC kod: B01AF01
Mehanizam dejstva:
Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa
bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida
intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne
aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući kako stvaranje trombina tako i
formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor
II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamski efekti
Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa.
Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl.
Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi
(r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za procjenu koristi Neoplastin.
Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrijednost PT treba
očitavati u sekundama, pošto je INR kalibrisan i validiran samo za
kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata
koji se podvrgavaju velikim ortopedskim hirurškim intervencijama, 5/95
percentila PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata
poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta)
obuhvata raspon od 13s do 25s (početne vrijednosti prije hirurške
intervencije iznose od 12s do 15s).
U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog
efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22),
procjenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IJ/kg) dva različita tipa
koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC): PCC-a koji sadrži 3 faktora
(faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX
i X). Trofaktorski PCC smanjio je srednju PT vrijednost, koristeći
Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u
poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa
PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, trofaktorski PCC imao je
veći i brži ukupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju
trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (pogledati dio 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial
Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su produženi u zavisnosti
od doze; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu
farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi
rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom terapije
rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, nivoi rivaroksabana
mogu da se mjere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa
testova (pogledati dio 5.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj
hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena
Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se
pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji VTE, tj. proksimalne i
distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod
pacijenata koji su upućeni na velike ortopedske hirurške intervencije
donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom
vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u
kontrolisanim randomizovanim dvostruko-slijepim studijama III faze
(RECORD program).
Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza
primjenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa
terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza
primjenjena 12 sati prije hirurške intervencije.
U sve tri studije faze III (pogledati Tabelu 4), rivaroksaban je
značajno smanjivao učestalost ukupnih VTE događaja (bilo koja
venografski dokazana ili simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda i
smrtni ishod) i učestalost većih VTE događaja (proksimalna DVT, PE bez
smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih
primarnih i većih sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve
tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska DVT, PE bez
smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata
liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni
enoksaparinom.
Glavni parametar praćenja bezbjednosti, obilno krvarenje, bilo je slične
učestalosti kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom u dozi od 10
mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40
mg.
Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim
studijama faze III
+--------------+-------------------------------------+--------------------------------------+--------------------------------------+
| | RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 |
+:=============+:=============+:============+:=======+:=============+:============+:========+:=============+:============+:========+
| Ispitivana | 4541 pacijent podvrgnut ugradnji | 2509 pacijenata podvrgnutih ugradnji | 2531 pacijent podvrgnut ugradnji |
| populacija | vještačkog kuka | vještačkog kuka | vještačkog koljena |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Terapijska | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p | Rivaroksaban | Enoksaparin | p |
| doza i | | | | | | | | | |
| trajanje | 10 mg | 40 mg | | 10 mg | 40 mg | | 10 mg | 40 mg | |
| liječenja | | jednom | | | jednom | | | jednom | |
| poslije | jednom | dnevno | | jednom | dnevno | | jednom | dnevno | |
| intervencije | dnevno | | | dnevno | | | dnevno | | |
| | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | | 12 ± 2 dana | |
| | 35 ± 4 dana | | | 35 ± 4 dana | | | 12 ± 2 dana | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Ukupni VTE | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 |
| događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Veći VTE | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | <0,01 |
| događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Simptomatski | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |
| VTE događaji | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
| Obilna | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |
| krvarenja | | | | | | | | | |
+--------------+--------------+-------------+--------+--------------+-------------+---------+--------------+-------------+---------+
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate
dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE
događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa
rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa
enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka u promet,
sprovedeno je neintervencijska, otvorena studija kohorte (XAMOS) kod
17413 pacijenta podvrgnutih velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji
kuka ili koljena, kako bi se rivaroksaban uporedio sa drugom
farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u realnim
uslovima. Simptomatska VTE se ispoljila kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi
koja je primala rivaroksaban (n=8778) i kod 88 (1,0%) pacijenata u grupi
na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); populacija
u kojoj je ispitivana bezbjednost). Obilno krvarenje se pojavilo kod 35
(0,4%) pacijenata u rivaroksaban grupi, odnosno kod 29 (0,3%) pacijenata
u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga,
rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih
studija.
Terapija DVT, PE i prevencija rekurentne DVT i PE
Kliničko ispitivanje rivaroksabana je dizajnirano tako da se pokaže
efikasnost ovog lijeka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne
DVT i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.
Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane
kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE,
Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unaprijed
definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE.
Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.
U Einstein DVT studiji bilo je uključeno 3449 pacijenata sa akutnom DVT,
kod kojih je ispitivana terapija DVT i prevencija rekurentne DVT i PE
(pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci u zavisnosti od kliničke
procjene ispitivača.
Tokom prve 3 nedelje terapije akutne DVT, primjenjivana je doza od 15 mg
rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primjena rivaroksabana u
dozi od 20 mg jednom dnevno.
U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE,
kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne DVT i PE.
Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene
ispitivača.
Tokom početne terapije akutne PE, primjenjivana je doza od 15 mg
rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Zatim je slijedila
primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.
U obije studije: Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim
se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primjenjivan najmanje 5
dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok
vrijednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥2,0). Terapija je
nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se
vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa DVT
ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne DVT i
PE. Terapija je, zavisno od kliničke procjene ispitivača, trajala
dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su već završili terapiju
venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Rivaroksaban u dozi
od 20 mg jednom dnevno poređen je sa placebom.
U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unaprijed
definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod
efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir
rekurentne DVT, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne DVT,
PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.
U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa
potvrđenom simptomatskom DVT i/ili PE koji su završili antikoagulacionu
terapiju u trajanju od 6-12 mjeseci, a kod kojih je ispitivana terapija
za prevenciju fatalne PE i nefatalne simptomatske rekurentne DVT ili PE.
Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primjene terapijskih doza
antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12
mjeseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija
pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg
rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su
upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE,
definisana kao zbir rekurentne DVT ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez
smrtnog ishoda.
U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni
ishod efikasnosti (p<0,0001 (test neinferiornosti); Odnos rizika (HR):
0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed
specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus
obilna krvarenja) je prijavljena uz HR vrijednost od 0,67 ((95%
CI=0,47-0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana.
INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3%
vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i
62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12
mjeseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa
između vrijednosti prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog
raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake
veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju).
Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika rivaroksabana prema
varfarinu bio je 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i sekundarni ishod
bezbjednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obije terapijske
grupe.
Tabela 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
DVT studije faze III
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom |
| u studiju | trombozom dubokih vena |
+:======================+:=======================+:=======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=1731 | N=1718 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 36 | 51 |
| rekurentna VTE* | | |
| | (2,1%) | (3,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 20 | 18 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,2%) | (1,0%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska | 14 | 28 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,6%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Simptomatska PE i | 1 | 0 |
| DVT | | |
| | (0,1%) | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| PE sa smrtnim | 4 | 6 |
| ishodom/smrt gdje | | |
| se PE ne može | (0,2%) | (0,3%) |
| isključiti | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Obilno krvarenje ili | 139 | 138 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (8,1%) | (8,1%) |
| obilno | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Obilna krvarenja | 14 | 20 |
| | | |
| | (0,8%) | (1,2%) |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od
2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443‑1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (pogledati Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban
nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod
efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); odnos rizika: 1,123
(0,749-1,684)). Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni
ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika
0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR
vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63% vremena
za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u
grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, istim
redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa
prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target
INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću
rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema
centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95%
CI: 0,277-1,484).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili
klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su nešto manje u
grupi liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je
primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost
sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi
koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je
primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika od
0,493 (95% CI: 0,308-0,789).
Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
PE studije faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom PE |
| studiju | |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=2419 | N=2413 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 50 | 44 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (1,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 23 | 20 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,8%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 18 | 17 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,7%) | (0,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 0 | 2 |
| | | |
| | | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 11 | 7 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,5%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilno krvarenje ili | 249 | 274 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (10,3%) | (11,4%) |
| obilno | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 26 | 52 |
| | | |
| | (1,1%) | (2,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0026 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnos rizika od
2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749‑1,684)
Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda studija
Einstein DVT i Einstein PE (pogledati Tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz zbirne
analize Einstein DVT i Einstein PE studija faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 8281 pacijent sa akutnom simptomatskom DVT |
| studiju | ili PE |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Enoksaparin/VKA^(b)) |
| trajanje terapije | | |
| | 3, 6 ili 12 mjeseci | 3, 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=4150 | N=4131 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 86 | 95 |
| VTE* | | |
| | (2,1%) | (2,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 43 | 38 |
| rekurentna PE | | |
| | (1,0%) | (0,9%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 32 | 45 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (1,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska PE i DVT | 1 | 2 |
| | | |
| | (<0,1%) | (<0,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 15 | 13 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,4%) | (0,3%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilno krvarenje ili | 388 | 412 |
| klinički značajno | | |
| krvarenje koje nije | (9,4%) | (10,0%) |
| obilno | | |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 40 | 72 |
| | | |
| | (1,0%) | (1,7%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom
slijedi doza od 20 mg jednom dnevno
b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije
sa VKA
* p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od
1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661‑1,186)
Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti
plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz hazard
ratio vrijednost od 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrijednost
p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 8), rivaroksaban se
pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode
efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) nije
postojala značajno brojčano veća stopa učestalosti za pacijente na
terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa
placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički
značajna krvarenja koja nijesu obilna) je pokazao veće stope učestalosti
za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u
poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Extension studije faze III
+-------------------------+-----------------------------------------------+
| Populacija uključena u | 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i |
| studiju | prevenciju rekurentne venske tromboembolije |
+:========================+:======================+:======================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban^(a)) | Placebo |
| trajanje terapije | | |
| | 6 ili 12 mjeseci | 6 ili 12 mjeseci |
| | | |
| | N=602 | N=594 |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska rekurentna | 8 | 42 |
| VTE* | | |
| | (1,3%) | (7,1%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 2 | 13 |
| rekurentna PE | | |
| | (0,3%) | (2,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Simptomatska | 5 | 31 |
| rekurentna DVT | | |
| | (0,8%) | (5,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| PE sa smrtnim | 1 | 1 |
| ishodom/smrt gdje se | | |
| PE ne može isključiti | (0,2%) | (0,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Obilna krvarenja | 4 | 0 |
| | | |
| | (0,7%) | (0,0%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klinički značajna | 32 | 7 |
| krvarenja koja nijesu | | |
| obilna | (5,4%) | (1,2%) |
+-------------------------+-----------------------+-----------------------+
a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
* p<0,0001 (superiornost); HR vrijednost: 0,185 (0,087‑0,393)
U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 9), terapija rivaroksabanom
i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na
terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode
efikasnosti. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) je bio sličan
kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i
10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne
kiseline.
Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein
Choice studije faze III
+----------------------+-----------------------------------------------------+
| Populacija uključena | 3396 pacijenata koji su nastavili prevenciju |
| u studiju | rekurentne venske tromboembolije |
+:=====================+:================+:================+:================+
| Terapijska doza i | Rivaroksaban 20 | Rivaroksaban 10 | ASK 100 mg |
| trajanje terapije | mg jednom | mg jednom | |
| | dnevno | dnevno | jednom dnevno |
| | | | |
| | N=1107 | N=1127 | N=1131 |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana trajanja | 349 [189-362] | 353 [190-362] | 350 [186-362] |
| terapije | dana | dana | dana |
| | | | |
| [interkvartilni | | | |
| opseg] | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 17 | 13 | 50 |
| rekurentna VTE | | | |
| | (1,5%)* | (1,2%)** | (4,4%)* |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 6 | 6 | 19 |
| rekurentna PE | | | |
| | (0,5%) | (0,5%) | (1,7%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 9 | 8 | 30 |
| rekurentna DVT | | | |
| | (0,8%) | (0,7%) | (2,7%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PE sa smrtnim | 2 | 0 | 2 |
| ishodom/smrt gdje | | | |
| se PE ne može | (0,2%) | | (0,2%) |
| isključiti | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 19 | 18 | 56 |
| rekurentna VTE, | | | |
| infarkt miokarda, | (1,7%) | (1,6%) | (5,0%) |
| moždani udar, ne-CNS | | | |
| sistemska embolija | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Obilna krvarenja | 6 | 5 | 3 |
| | | | |
| | (0,5%) | (0,4%) | (0,3%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički značajna | 30 | 22 | 20 |
| krvarenja koja | | | |
| nijesu obilna | (2,7%) | (2,0%) | (1,8%) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Simptomatska | 23 | 17 | 53 |
| rekurentna VTE ili | | | |
| obilna krvarenja | (2,1%)⁺ | (1,5%)⁺⁺ | (4,7%) |
| (neto klinički | | | |
| značaj) | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno HR=0,34 (0,20‑0,59)
** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14‑0,47)
⁺ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27‑0,71), p=0,0009 (nominalno)
⁺⁺ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od
100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18‑0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedena je i
prospektivna, neintervencijska, otvorena studija kohorte (XALIA), sa
centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno
krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom DVT kako
bi se ispitala dugoročna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na
standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za
rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%,
a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama
pacijenata na početku ispitivanja, uključujući starosnu dob, prisustvo
karcinoma i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena
stratifikovana analiza prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity
score) kako bi se prilagodile izmjerene razlike na početku ispitivanja,
ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu,
uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene HR vrijednosti za
poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno
krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI
0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).
Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbjednosnim
profilom u ovoj indikaciji.
Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim
sindromom
U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je
sponzorisana od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera
ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa
trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom
i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva
tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans,
antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela).
Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno
zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban.
Srednja vrijednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja
je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod
pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min), a u grupu koja je
primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su
se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala
rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među
pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo
prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2
pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili
više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih
događaja. Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje
rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u svim
podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih
događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (C_(max))
koje se dostižu 2-4 sata poslije uzimanja tablete.
Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna
bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku
tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok – prije/poslije jela.
Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednost PIK ili C_(max)
rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg
i 10 mg u obliku tablete može se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg
jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju
ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu
resorpcije sa povećanjem doze. To je izraženije u stanju gladovanja nego
u stanju poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je
umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u
rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i dan kasnije,
kada je varijabilnost u izloženosti lijeku velika (70 %).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u
gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje PIK za 29% i
C_(max) za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom
tankom crijevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje
kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili početnom
djelu debelog crijeva. Stoga, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana
distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i
posljedično smanjene izloženosti rivaroksabanu.
Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i C_(max)) su bile
uporedive prilikom oralne primjene 20 mg rivaroksabana u obliku
usitnjene tablete umiješane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i
primjenjene putem gastrične sonde nakon čega je uslijedio tečan obrok, u
odnosu na vrijednosti dobijene prilikom oralne primjene cijele tablete.
S obzirom na predvidiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je
proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti
vjerovatno su primjenjivi na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže
približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje
serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, sa V_(ss) od
približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 primjenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj
razgradnji, od čega se polovina nastalih metabolita eliminiše preko
bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primjenjene doze
lijeka izlučuje se kao neizmjenjena aktivna supstanca direktno preko
bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih
mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molijekula i
hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije.
Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za
transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i BCRP (engl. breast cancer
resistance protein).
Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez
drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim)
klirensom od približno 10 l/sat, rivaroksaban se može svrstati u ljekove
sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg,
poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primjene
eliminacija je ograničena brzinom resorpcije lijeka. Eliminacija
rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom
eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne populacije
Pol
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici
između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih,
sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije
svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema tjelesnoj masi
Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili >120 kg) imaju samo
mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije
potrebno prilagođavanje doze.
Međurasne razlike
Nijesu utvrđene klinički značajne međurasne razlike u pogledu
farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata
bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano
kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici
rivaroksabana (u prosjeku 1,2 puta veća vrijednost PIK rivaroksabana),
što je skoro uporedivo sa vrijednostima kod zdravih ispitanika u
odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja
vrijednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u
poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezane frakcije
lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i
renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim
ispitanicima; Parametar PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo
rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji
farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje
je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja,
uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati
dio 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije
bubrega, koja je procjenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina.
Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min),
umjerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) i teškim (klirens
kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega,
koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i
1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo
je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je
povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima;
produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i
2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.
Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, jer se u velikoj
mjeri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod
pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min (pogledati dio
4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u
prevenciji VTE, geometrijska srednja koncentracija (90% interval
predviđanja) 2-4 sata i oko 24 h nakon primjene doze (što grubo
predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala
doziranja) bila je 101 (7-273) i 14 (4-51) mikrograma/l, redom.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih
parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) poslije primjene
širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između
koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje
E_(max) modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni
model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u
zavisnosti od toga koji se PT reagens koristi. Kada je korišćen
Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio
oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II
i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim
ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT
uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu
odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i
vrijednosti u stanju ravnoteže.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina
nijesu ustanovljene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza,
fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni ovog lijeka kod
ljudi.
Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su
rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova,
primijećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički
značajnim nivoima izloženosti.
Kod pacova nije primjećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost.
Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je
rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr.
hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije
implantacije, usporena/ uznapredovala osifikacija, multiple svijetle
mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i
promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama
lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na
pacovima, primjećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u
dozama koje su bile toksične za majke.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Laktoza, monohidrat
Hipromeloza
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Makrogol 3350
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove pri čuvanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan
blister sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić- Stari put bb
Danilovgrad
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/1477 - 4099
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.07.2022.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2022. godine