Rissar uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

RISSAR 1 mg филм таблетa

RISSAR 2 mg филм таблетa

RISSAR 3 mg филм таблетa

ИНН:

рисперидон

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

RISSAR 1 mg филм таблетa:

Једна филм таблета садржи 1 mg рисперидона.

Помоћна супстанца: лактоза, монохидрат.

RISSAR 2 mg филм таблетa:

Једна филм таблета садржи 2 mg рисперидона.

Помоћне супстанце: лактоза, монохидрат; боја Е110.

RISSAR 3 mg филм таблетa:

Једна филм таблета садржи 3 mg рисперидона.

Помоћне супстанце: лактоза, монохидрат.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

* Филм таблетa.

RISSAR 1 mg филм таблете:

Округле, бијеле, биконвексне филм таблете.

RISSAR 2 mg филм таблете:

Округле, биконвексне филм таблете жуто-наранџасте боје, са подионом
цртом на једној страни.

Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.

RISSAR 3 mg филм таблете:

Округле, жуте биконвексне филм таблете, са подионом цртом на једној
страни.

Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Лијек RISSAR је индикован за:

- лијечење шизофреније;

- лијечење умјерених и тешких маничних епизода повезаних са биполарним
поремећајем;

- за краткотрајно лијечење (до 6 недјеља) перзистентне агресије код
пацијената са умјереном Алцхајмеровом деменцијом која не реагује на
нефармаколошке методе и када постоји ризик за самоповрјеђивање или
поврјеђивање других;

- краткотрајно симптоматско лијечење (до 6 недјеља) перзистентне
агресије и поремећаја понашања код дјеце старије од 5 година и
адолесцената са исподпросјечном интелигенцијом или менталном
ретардацијом дијагностикованом према DSM-IV критеријумима, код којих
агресивно понашање захтјева фармаколошку терапију. Фармаколошка
терапија треба да буде дио комплекснијег програма лијечења, који
укључује и психосоцијалну и едукациону интервенцију. Препоручује се да
рисперидон прописује љекар специјалиста, дјечји неуролог или дјечји
психијатар који је едукован за терапију поремећаја понашања код дјеце
и адолесцената.

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање

Шизофренија

Одрасли

Лијек RISSAR се може узимати једном или два пута на дан.

Терапију треба започети дозом од 2 mg/дан. Доза се може повећати другог
дана на 4 mg. Послије тога, доза може остати непромијењена или се даље
прилагођава по потреби за сваког пацијента. Највећем броју пацијената
одговара доза од 4 до 6 mg/дан. Код неких пацијената може бити потребна
спорија титрација дозе и нижа почетна доза и доза одржавања.

Дозе изнад 10 mg/дан се нијесу показале ефикаснијим од мањих доза, а
могу изазвати екстрапирамидалне симптоме. Безбједност примјене доза
већих од 16 mg/дан није испитана, тако да се њихова примјена не
препоручује.

Старији пацијенти

Препоручује се почетна доза од 0.5 mg два пута на дан. Ова доза се може
прилагодити према потреби пацијента повећањем од 0.5 mg два пута на дан
до 1 до 2 mg два пута на дан.

Педијатријска популација

Примјена рисперидона код дјеце са шизофренијом, млађе од 18 година, се
не препоручује усљед недостатка података о ефикасности.

Маничне епизоде у биполарном поремећају

Одрасли

Лијек RISSAR треба примијенити једном дневно, са почетном дозом од 2 mg.
Уколико је индиковано, дозу треба прилагођавати повећањем од 1 mg
дневно, у временским интервалима који нијесу краћи од 24 сата.
Рисперидон се може примијенити у флексибилном дозном опсегу од 1 до 6
mg/дневно у циљу оптимизације степена ефикасности и подношљивости лијека
RISSAR код сваког пацијента. Примјена дневне дозе изнад 6 mg рисперидона
није испитана код пацијената са маничним епизодама.

Као и у случају других симптоматских терапија, континуирану примјену
лијека RISSAR треба процијенити и размотрити у више наврата у даљем току
терапије.

Старији пацијенти

Препоручена почетна доза је 0.5 mg два пута на дан. Ова доза се може
прилагодити према потреби пацијента повећањем од 0.5 mg два пута на дан
до 1 до 2 mg два пута на дан. Пошто је искуство у клиничкој примјени код
старијих особа лимитирано, треба водити рачуна у току лијечења.

Педијатријска популација

Употреба рисперидона код дјеце са биполарном манијом, млађе од 18
година, се не препоручује усљед недостатка података о ефикасности.

Перзистентна агресија код пацијената са умјереном до тешком деменцијом
Алцхајмеровог типа

Препоручена почетна доза је 0.25 mg два пута на дан. Уколико је
неопходно, ова доза се може прилагодити према потреби пацијента
повећањем од 0.25 mg два пута на дан, сваког другог дана. Оптимална
доза, код већине пацијената износи 0.5 mg. Ипак, код одређеног броја
пацијената се побољшање јавља након примјене дозе до 1 mg два пута на
дан.

Лијек RISSAR не треба користити дуже од 6 недјеља код пацијената са
перзистентном агресијом у деменцији Алцхајмеровог типа. У току терапије,
пацијенте треба често и редовно прегледати уз разматрање потребе са
настављањем терапије.

Поремећај понашања

Дjеца и адолесценти узраста од 5 до 18 година

Код особа са тјелесном масом ≥ 50 kg, препоручена почетна доза је 0.5 mg
једном на дан. Уколико је неопходно, ова доза се може прилагодити према
потреби пацијента повећањем од 0.5 mg једном дневно, са размаком по два
дана (сваки други дан). Међутим, код неких пацијената побољшање се јавља
након примјене дозе од 0.5 mg дневно, док је код других неопходно
примијенити дозе од 1.5 mg дневно. Код особа са тјелесном масом < 50 kg,
препоручена почетна доза је 0.25 mg дневно. Уколико је неопходно, ова
доза се може прилагодити према потреби пацијента повећањем од 0.25 mg
дневно, са размаком по два дана (сваки други дан). Оптимална доза код
већине пацијената износи 0.5 mg једном на дан. Међутим, код неких
пацијената се побољшање јавља након примјене дозе од 0.25 mg дневно, док
је код других неопходно примијенити дозе од 0.75 mg дневно.

Као и у случају других симптоматских терпија, континуирану примјену
лијека RISSAR треба редовно пратити и евалуирати.

Примјена рисперидона код дјеце са овим поремећајем, млађе од 5 година,
се не препоручује усљед недостатка података.

Посебне групе пацијената

Пацијенти са оштећењем функције бубрега и јетре

Пацијенти са обољењем бубрега имају мању способност елиминације активне
антипсихотичке фракције лијека него пацијенти са нормалном бубрежном
функцијом. Код пацијената са поремећеном функцијом јетре долази до
повећања концентрације слободне фракције рисперидона у плазми.

Без обзира на индикацију, код пацијената са поремећеном функцијом
бубрега и јетре, почетну и наредне дозе треба смањити на пола, а
титрација дозе треба да буде спорија.

Лијек RISSAR код ових група пацијената треба примијењивати са опрезом.

Начин примјене

Лијек RISSAR намијењен је за оралну примјену. Храна не утиче на
ресорпцију лијека RISSAR.

Код прекида терапије, препоручује се постепено смањење доза до потпуног
прекида примјене лијека. Акутни симптоми обуставе, укључујући наузеју,
повраћање, знојење и инсомнију, ријетко су пријављивани након наглог
престанка примјене високих доза антипсихотика (погледати дио 4.8). Може
доћи до поновне појаве психотичних симптома, а пријављена је и појава
невољних покрета (као што су акатизија, дистонија и дискинезија).

Прелаз са других антипсихотика на RISSAR

Уколико је медицински оправдано, лијек који се претходно употребљавао
треба постепено укидати и почети са примјеном лијека RISSAR. Такође, у
медицински оправданим случајевима, када се депо облици антипсихотика
замјењују таблетама RISSAR, са примјеном лијека RISSAR потребно је
започети умјесто сљедеће инјекције депо антипсихотика према устаљеном
распореду. Потребу за наставком примјене антипаркинсоника треба
процијенити у више наврата и даљем току терапије.

4.3. Контраиндикације

Лијек је контраиндикован код пацијената са познатом преосјетљивошћу на
рисперидон или на било коју од помоћних супстанци наведених у дијелу
6.1.

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Старији пацијенти са деменцијом

Повећана стопа морталитета код старијих пацијената са деменцијом

Мета анализом 17 плацебом-контролисаних клиничких испитивања у којима су
испитивани атипични антипсихотици, укључујући и рисперидон, примијећен
је пораст морталитета код старијих пацијената са деменцијом коју су
лијечени атипичним антипсихотицима у поређењу са плацебом. У
плацебо-контролисаним клиничким испитивањима лијека рисперидон, у овој
популацији, инциденца морталитета код пацијената лијечених рисперидоном,
била је 4%, у односу на 3.1% колико је она износила код пацијената који
су примали плацебо. Степен вјероватноће (95% тачног интервала
поузданости) износио је 1.21 (0.7; 2.1). Просјечна старост (распон)
пацијената који су преминули износила је 86 година (у распону од 67 до
100 година). Подаци који су добијени у двије велике опсервационе
студије, показали су да старије особе са деменцијом које су лијечене
конвенционалним антипсихотицима такође имају мало повећан ризик од
смртног исхода у поређењу са онима који нијесу били на терапији. Нема
довољно података за тачну процјену прецизне магнитуде ризика, а узрок
повећања ризика није познат. Није јасно у којем се опсегу повећање стопе
морталитета у поменутим опсервационим студијама може приписати употреби
антипсихотика, а у којој мјери карактеристикама самих пацијената.

Истовремена примјена са фуросемидом

У плацебом-контролисаним клиничким испитивањима лијека рисперидон, код
старијих пацијената са деменцијом, већа инциденца морталитета је
примијећена код пацијената који су истовремено лијечени фуросемидом и
рисперидоном (7.3%; просјечна старост 89 година, у распону од 75-97
година) у поређењу са групом пацијената лијечених само рисперидоном
(3.1%; просјечна старост 84 године, у распону од 70-96 година) или само
фуросемидом (4.1%; просјечна старост 80 година, у распону од 67-90
година). Повећан морталитет код пацијената лијечених истовремено
рисперидоном и фуросемидом запажен је у два од четири завршена клиничка
испитивања. Истовремена употреба рисперидона и других диуретика
(углавном тиазидних диуретка примијењених у малим дозама) није повезана
са сличним појавама/налазима.

Патофизиолошки механизам који би могао да објасни овај налаз није
откривен, а такође ни сигуран узрок смрти. Ипак, треба бити опрезан и
размотрити однос користи и ризика ове комбинације љекова или истовремене
примјене са другим јаким диуретицима, прије доношења одлуке о примјени.
Повећање инциденце морталитета код пацијената који су лијечени другим
диуретицима у комбинацији са рисперидоном није забиљежено. Без обзира на
лијечење, дехидрација представља општи фактор ризика за морталитет и
зато је треба пажљиво избјегавати код старијих дементних пацијената.

Цереброваскуларни нежељени догађаји

У плацебом-контролисаним клиничким испитивањима, код старијих пацијената
са деменцијом запажена је значајно већа инциденца (око 3 пута већа)
цереброваскуларних нежељених догађаја код пацијената на терапији неким
од атипичних антипсихотика. Прикупљени подаци из шест
плацебом-контролисаних студија са углавном старијим пацијентима (> 65
година) са деменцијом указују да се цереброваскуларни нежељени догађаји
(озбиљни нежељени догађаји и они који то нијесу, као и комбиновани)
јављају код 3.3% (33/1009) пацијената који су примали лијек рисперидон и
1.2% (8/712) пацијената који су примали плацебо. Степен вјероватноће
(95% тачног интервала поузданости) износио је 2.96 (1.34; 7.50).
Патофизиолошки механизам овог повећаног ризика није познат. Не може се
искључити повећан ризик за настанак цереброваскуларних нежељених
догађаја код примјене других антипсихотичних љекова или код остале
популације пацијената. Лијек RISSAR би требало опрезно примијењивати код
пацијената са факторима ризика за мождани удар.

Ризик за настанак цереброваскуларних нежељених догађаја је значајно већи
код пацијената са комбинованом или васкуларним типом деменције у односу
на деменцију Алцхајмеровог типа. Због тога рисперидон не треба давати
пацијентима са другим типовима деменције, осим код пацијената са
Алцхајмеровим типом деменције.

Љекар треба пажљиво да размотри однос користи и ризика код старијих
пацијената са деменцијом прије примјене лијека RISSAR, узимајући у обзир
друге факторе ризика за настанак цереброваскуларног инсулта код сваког
пацијента појединачно. Пацијенти/његоватељи треба одмах да пријаве знаке
и симптоме потенцијалних цереброваскуларних нежељених догађаја, као што
су изненадна слабост, укоченост лица, руку или ногу, проблеме са говором
или видом. Без одлагања треба размотрити све терапијске опције,
укључујући прекид терапије рисперидоном.

Лијек RISSAR је индикован за краткотрајно симптоматско лијечење
перзистентне агресије код пацијената са умјереном до озбиљном деменцијом
Алцхајмеровог типа који не реагују на нефармаколошки приступ лијечењу и
када постоји ризик од самоповрјеђивања или поврјеђивања других.

Пацијенте треба редовно пратити и поново размотрити потребу за наставком
терапије.

Ортостатска хипотензија

Како рисперидон дjелује блокадом алфа-адренергичних рецептора, може доћи
до (ортостатске) хипотензије, нарочито у почетној фази титрирања дозе.
Током заједничке употребе рисперидона и антихипертензивне терапије током
постмаркетиншког периода примијећена је клинички значајна хипотензија.
Лијек RISSAR треба примијењивати са опрезом код пацијената са познатим
кардиоваскуларним обољењем (на примјер: срчана слабост, инфаркт
миокарда, поремећаји проводног система срца, хиповолемија или
цереброваскуларно обољење) и дозу, као што је и препоручено, треба
постепено титрирати (погледати дио 4.2 Дозирање и начин примјене).
Уколико се код пацијента констатује хипотензија, треба размотрити
могућност смањења дозе.

Леукопенија, неутропенија и агранулоцитоза

Случајеви леукопеније, неутропеније и агранулоцитозе пријављени су током
терапије антипсихотицима, укључујући и рисперидон. Током
постмаркетиншког праћења веома ријетко су забиљежени случајеви
агранулоцитозе (<1/10 000 пацијената).

Пацијенте са клинички значајним смањењем броја леукоцита или
леукопенијом/неутропенијом изазваном лијеком у анамнези, треба пажљиво
пратити током првих неколико мјесеци терапије. Након појаве првих
знакова клинички значајног смањења броја леукоцита, уколико се искључе
остали узрочни фактори, треба размотрити прекид терапије лијеком RISSAR.

Пацијенте са клинички значајном неутропенијом треба пажљиво пратити и у
случају појаве грознице (повишене температуре) или других
симптома/знакова инфекције, благовремено, тј. одмах започети њихово
лијечење. Код пацијената са тешком неутропенијом (апсолутни број
неутрофила мањи од 1 x 10⁹/l) треба прекинути примјену лијека RISSAR и
до опоравка пратити вриједности броја леукоцита.

Тардивна дискинезија/екстрапирамидални симптоми

Љекови који блокирају допаминске рецепторе могу изазвати тардивну
дискинезију која се карактерише ритмичким невољним покретима, најчешће
језика и/или лица. Показано је да појава екстрапирамидалних симптома
представља фактор ризика за настанак тардивне дискинезије. Ако се појаве
знаци и симптоми тардивне дискинезије, треба размотрити могућност
прекидања терапије свим антипсихотицима.

Опрез је неопходан код пацијената који истовремено у терапији добијају
оба лијека, психостимулансе (укључујући метилфенидат) и рисперидон, јер
екстрапирамидални симптоми могу настати приликом прилагођавања дозе
једног или оба лијека. Препоручује се постепен прекид истовремене
терапије овим љековима (погледати дио 4.5).

Неуролептички малигни синдром

Познато је да употреба антипсихотика може довести до појаве
неуролептичког малигног синдрома, који се карактерише хипертермијом,
ригидитетом мишића, аутономном нестабилношћу, поремећајем свијести и
повишеним нивоом серумске креатин фосфокиназе. Као додатни знаци могу се
јавити миоглобинурија (рабдомиолиза) и акутна ренална инсуфицијенција. У
том случају треба прекинути лијечење свим антипсихотицима, укључујући и
лијек RISSAR.

Паркинсонова болест и деменција са Левијевим тјелашцима

Приликом прописивања антипсихотика пацијентима са Паркинсоновом болешћу
или деменцијом са Левијевим тјелашцима, укључујући и лијек RISSAR,
љекари треба да процијене однос користи и ризика пошто је код обје групе
пацијената повећан ризик од настанка неуролептичког малигног синдрома, а
код ових пацијената, такође, постоји повећана осјетљивост на
антипсихотичке љекове. Ти су пацијенти били искључени из клиничких
испитивања. Паркинсонова болест се може погоршати примјеном рисперидона.
Повећана осјетљивост на антипсихотике се манифестује конфузијом,
умјереном до јаком редукцијом пажње са смањеним осјећајем бола,
постуралном нестабилношћу са честим падовима, као и екстрапирамидалним
симптомима.

Хипергликемија и дијабетес мелитус

Хипергликемија, дијабетес мелитус или погоршање постојећег дијабетеса,
јавља се ријетко у току лијечења рисперидоном. У неким случајевима је
забиљежено претходно повећање тјелесне тежине која може представљати
предиспонирајући фактор. Врло ријетко је забиљежена појава кетоацидозе
као и дијабетесне коме. Препоручује се одговарајуће праћење дијабетичара
и пацијената са повећаним ризиком за развој дијабетеса. Пацијенти који
примају било који атипични антипсихотик, укључујући и рисперидон, морају
пазити на симптоме хипергликемије (полидипсија, полиурија, полифагија и
слабост). Дијабетичарима и пацијентима са ризичним факторима за развој
дијабетеса савјетује се редовно праћење нивоa глукозе у крви, као и
општег стања.

Повећање тјелесне масе

У току примјене рисперидона забиљежено је значајано повећање тјелесне
масе. У току терапије треба редовно контролисати тјелесну масу.

Хиперпролактинемија

Хиперпролактинемија је често нежељено дејство током лијечења
рисперидоном. Препоручује се евалуација нивоа пролактина у плазми код
пацијената са доказима о могућим нежељеним дејствима везаним за
пролактин (нпр. гинекомастија, менструални поремећаји, ановулација,
поремећај плодности, смањен либидо, еректилна дисфункција и
галактореја).

Испитивања на културама ткива указују да раст ћелија тумора дојке код
људи може бити стимулисан пролактином. Иако јасна повезаност са
примјеном антипсихотика до сада није била доказана у клиничким и
епидемиолошким испитивањима, потребан је опрез код пацијената са
релевантном анамнезом. Лијек RISSAR треба користити са опрезом код
пацијената са већ постојећом хиперпролактинемијом и код пацијената са
пролактин зависним туморима.

Продужење QT интервала

Продужење QT интервала је пријављивано веома ријетко током
постмаркетиншког периода. Као и код других антипсихотика, рисперидон
треба користити са опрезом код пацијената са познатим кардиоваскуларним
обољењем, породичном анамнезом продужења QT интервала, брадикардијом или
електролитним дисбалансом (хипокалијемија, хипомагнезијемија), јер се
може повећати ризик од настанка аритмогених ефеката, као и код
заједничке употребе рисперидона са љековима за које се зна да
продужавају QT интервала.

Епилептични напади

Препоручује се опрез када се лијек примијењује код пацијената са
епилепсијом или код осталих стања која могу снизити праг за конвулзије.

Пријапизам

Пријапизам се може јавити током терапије рисперидоном, због ефекта
блокаде алфа-адренергичких рецептора.

Регулација тјелесне температуре

Немогућност организма да одржи нормалну тјелесну температуру, приписује
се дјеловању антипсихотичних љекова. Препоручује се адекватна њега када
се лијек RISSAR прописује пацијентима који нпр. напорно вјежбају, који
су изложени екстремним врућинама, који примају више љекова са
антихолинергичним дејством, или су дехидрирани.

Антиеметичко дејство

У претклиничким студијама је уочен антиеметички ефекат рисперидона. Овај
ефекат код људи може да маскира симптоме и знаке предозирања неким
љековима или обољења као што су интестинална опструкција, Рejeв синдром
или тумор мозга.

Оштећена функција бубрега и јетре

Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега имају смањену способност да
елиминишу активну антипсихотичну фракцију рисперидона у односу на
одрасле особе са очуваном бубрежном функцијом. Код пацијената са
оштећеном функцијом јетре долази до повећања концентрације слободне
фракције рисперидона у плазми (погледати дио 4.2).

Венска тромбоемболија

Код примјене антипсихотичних љекова забиљежени су случајеви појаве
венске тромбоемболије (VTE). С обзиром на то да су код пацијената на
терапији антипсихотицима често присутни стечени фактори ризика за појаву
VTE, све потенцијалне VTE факторе ризика треба идентификовати прије, као
и током терапије рисперидоном и треба предузети све неопходне
превентивне мјере.

Интраоперативни “Floppy Iris” синдром (IFIS)

Интраоперативни “Floppy Iris” синдром (IFIS) уочен је током операције
катаракте код пацијената лијечених инхибиторима алфа 1а-адренергичних
рецептора, укључујући рисперидон (погледати дио 4.8).

IFIS може повећати ризик од компликација ока за вријеме и након
операције. За тренутну или претходну примјену љекова са антагонистичким
ефектом алфа 1а-адренергичних рецептора треба упознати офталмолошког
хирурга прије операције. Потенцијална корист заустављања терапије са
инхибиторима алфа 1а-адренергичних рецептора прије операције катаракте
није утврђена и мора се процијенити ризик од заустављања антипсихотичне
терапије.

Дјеца и адолесценти

Прије прописивања рисперидона дјетету или адолесценту са поремећајем
понашања потребно је цјелокупно обухватити физичке и социјалне разлоге
за агресивно понашање, као што су бол или неодговарајући захтјеви
околине.

Седативни ефекат рисперидона је потребно пажљиво пратити у овој
популацији због могућих посљедица на способност учења. Промјена времена
узимања лијека рисперидон може смањити ефекат седације на пажњу дјеце и
адолесцената у вријеме наставе.

Употреба рисперидона је повезана са повећањем тјелесне масе и индекса
тјелесне масе (BMI). Препоручује се мјерење тежине прије почетка
лијечења и редовна контрола током лијечења.

Промјене у висини биле су у границама норми према годинама старости у
отвореном клиничком испитивању. Ефекти дуготрајне примјене рисперидона
на полно сазријевање и тежину нијесу адекватно испитивани.

Због потенцијалног дјеловања продужене хиперпролактинемије на раст и
полно сазријевање дјеце и адолесцената потребна је редовна клиничка
евалуација ендокринолошког статуса, укључујући мјерења висине, тежине,
полно сазријевање, праћење менструалног циклуса и остале потенцијално
пролактин-зависне ефекте.

Резултати из мале постмаркетиншке опсервационе студије су показали да су
особе које су примале рисперидон у узрасту од 8-16 година, биле у
просјеку око 3.0-4.8 cm више од оних који су примали друге атипичне
антипсихотичне љекове. Ова студија није била довољна да се утврди да ли
је изложеност рисперидону имала било какав утицај на коначну висину
одраслих, односно да ли је резултат био због директног утицаја
рисперидона на раст костију или ефекат основне болести на раст костију,
или је био резултат боље контроле основне болести са посљедичним
повећањем линеарног раста.

Током терапије рисперидоном потребно је спровођење редовних прегледа
због екстрапирамидалних симптома и осталих поремећаја покрета.

Због посебних препорука за дозирање лијека код дјеце и адолесцената
погледати дио 4.2.

Помоћне супстанце

RISSAR филм таблете садрже лактозу. Уколико пацијенти имају ријетка
насљедна обољења у виду интолеранције галактозе, дефицијенцију лактазе
или малапсорпцију глукозе и галактозе, не треба да узимају овај лијек.

Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, количина
која је занемарљива. То је у суштини „без натријума“.

Филм таблете од 2 mg садрже боју оранж-жуто (Е110). Овај ексципијенс
може изазвати алергијске реакције.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Фармакодинамске интеракције

Љекови за које је познато да продужавају QT интервал

Као и код других антипсихотика, треба бити опрезан при прописивању
лијека RISSAR пацијентима који истовремено узимају љекове за које се зна
да продужавају QT интервал, нпр. антиаритмици (нпр. хинидин,
дизопирамид, прокаин-амид, пропафенон, амјодарон, соталол), трициклични
антидепресиви (нпр. амитриптилин), тетрациклични антидепресиви
(мапротилин), неки од антихистаминика, остали антипсихотици, неки од
антималарика (хинин, мефлоквин), љекови који изазивају електролитни
дисбаланс (хипокалијемију, хипомагнезијемију), брадикардију или љекови
који инхибирају хепатични метаболизам рисперидона. Листа ових љекова је
индикативна и није коначна.

Љекови са дјеловањем на централни нервни систем и алкохол

Треба бити опрезан ако се рисперидон даје у комбинацији са другим
љековима са централним дјеловањем (опијати, антихистаминици и
бензодиазепини) или алкохолом јер повећавају ризик од седације.

Леводопа и агонисти допамина

Рисперидон може антагонизовати дејства леводопе и других допаминских
агониста. Ако се сматра да је истовремена употреба ових љекова
неопходна, нарочито у посљедњем стадијуму Паркинсонове болести, треба
прописати најнижу ефективну дозу сваког појединачног лијека.

Психостимуланси

Комбинована примјена психостимуланаса (укључујући метилфенидат) са
рисперидоном може довести до екстрапирамидалних симптома након промјене
терапије једног или оба лијека (погледати дио 4.4).

Љекови са хипотензивним дејством

Током заједничке употребе рисперидона и антихипертензивне терапије током
постмаркетиншког периода, примијећена је клинички значајна хипотензија.

Палиперидон

Истовремена употреба лијека RISSAR са палиперидоном се не препоручује,
јер је палиперидон активан метаболит рисперидона. Истовремена употреба
ова два лијека може довести до додатне изложености организма активној
антипсихотичној фракцији.

Фармакокинетске интеракције

Храна не утиче на ресорпцију рисперидона.

Рисперидон се углавном метаболише путем СYР2D6, а у мањој мјери путем
СYРЗА4. Оба, рисперидон и његов активни метаболит 9-хидроксирисперидон,
супстрати су П-гликопротеина (P-gp). Супстанце које модифицирају
активност ензима СYР2D6, или супстанце које снажно инхибирају или
индукују активност СYРЗА4 и/или P-gp, могу утицати на фармакокинетику
активне антипсихотичне фракције рисперидона.

Снажни инхибитори СYР2D6

Истовремена употреба рисперидона са снажним инхибиторима СYР2D6 може
повећати концентрацију рисперидона у плазми, али мање концентрацију
активне антипсихотичке фракције. Веће дозе снажног инхибитора СYР2D6
могу повисити концентрације активне антипсихотичке фракције рисперидона
(нпр. пароксетин, погледајте у наставку). Очекује се да и други
инхибитори СYР2D6, као што је хинидин, могу на сличан начин утицати на
концентрацију рисперидона у плазми. Када се истовремена примјена
пароксетина, хинидина, или неког другог снажног инхибитора СYР2D6,
посебно у већим дозама, уводи или укида, љекар треба поновно преиспитати
дозу лијека RISSAR.

Инхибитори СYРЗА4 и/или P-gp

Истовремена примјена рисперидона са снажним инхибиторима СYРЗА4 и/или
P-gp може значајно повисити концентрације активне антипсихотичке
фракције рисперидона у плазми. Када се истовремено уводи или укида
итраконазол или други снажни инхибитор СYРЗА4 и/или P-gp, љекар треба
поновно преиспитати дозу лијека RISSAR.

Индуктори СYРЗА4 и/или P-gp

Истовремена примјена рисперидона са снажним индукторима СYРЗА4 и/или
P-gp може смањити концентрације активне антипсихотичке фракције
рисперидона у плазми. Када се истовремено уводи или укида карбамазепин
или други снажни индуктор СYРЗА4 и/или P-gp, љекар треба поновно
преиспитати дозу лијека RISSAR. Индуктори СYРЗА4 показују временски
зависан ефекат, који може трајати најмање 2 седмице до постизања
максималног ефекта након увођења лијека. Насупрот томе, при укидању,
СYРЗА4 индукција може трајати најмање 2 седмице до опадања ефекта.

Љекови који се снажно везују за протеине

Када се рисперидон примјењује заједно са љековима који се снажно везују
за протеине плазме, не постоји клинички релевантно премјештање било
којег од љекова са протеина плазме.

За лијек који се истовремено примјењује са рисперидоном, мора се
прочитати одговарајући дио информација о путу метаболизма и могућој
потреби прилагођавања дозе.

Педијатријска популација

Студије интеракција су обављене само код одраслих. Релевантност
резултата из ових студија код педијатријских пацијената је непозната.

Комбинована примјена психостимуланаса (нпр. метилфенидат) и рисперидона
код дјеце и адолесцената није промијенила фармакокинетику и ефикасност
рисперидона.

Примјери

Примјери љекова који потенцијално имају или који су показали да немају
интеракције са рисперидоном су наведени у наставку:

Утицај других љекова на фармакокинетику рисперидона

Антибактеријски љекови:

• еритромицин, умјерен инхибитор СYРЗА4 и инхибитор P-gp, не мијења
фармакокинетику рисперидона ни његове активне антипсихотичке фракције.

• рифампицин, снажан индуктор СYРЗА4 и индуктор P-gp, смањује
концентрације активне антипсихотичке фракције рисперидона у плазми.

Антихолинестеразе:

• донепезил и галантамин, оба супстрати СYР2D6 и СYРЗА4, не показују
клинички значајне ефекте на фармакокинетику рисперидона и његову активну
антипсихотичку фракцију.

Антиепилептици:

• показано је да карбамазепин, снажан индуктор СYРЗА4 и индуктор P-gp,
смањује концентрацију активне антипсихотичке фракције рисперидона у
плазми. Слични ефекти се могу запазити и приликом примјене нпр.
фенитоина и фенобарбитала који су такође СYРЗА4 индуктори хепатичких
ензима као и П-гликопротеина.

• топирамат умјерено смањује биорасположивост рисперидона, али не и
активне антипсихотичке фракције рисперидона. Због тога, ова интеракција
вјероватно није од клиничког значаја.

Антимикотици:

• итраконазол, снажан инхибитор СYРЗА4 и инхибитор P-gp, у дози од 200
mg/дан повећава концентрације активне антипсихотичке фракције за око
70%, при дозама рисперидона од 2 до 8 mg/дан.

• кетоконазол, снажан инхибитор СYРЗА4 и инхибитор P-gp, у дози од 200
mg/дан повећава концентрације рисперидона у плазми и смањује
концентрације 9-хидроксирисперидона у плазми.

Антипсихотици:

• фенотиазини могу повећати концентрације рисперидона у плазми, али не и
активне антипсихотичке фракције.

Антивирусни љекови:

• инхибитори протеазе: нијесу доступни подаци из формалних студија;
међутим, будући да је ритонавир снажан инхибитор СYРЗА4 и слаб инхибитор
СYР2D6, ритонавир и ритонавир-појачани инхибитори протеазе потенцијално
повећавају концентрације активне антипсихотичке фракције рисперидона.

Бета блокатори:

• неки бета-блокатори могу повећати концентрацију рисперидона у плазми,
али не и активне антипсихотичке фракције.

Блокатори калцијумових канала:

• верапамил, умјерен инхибитор СYРЗА4 и инхибитор P-gp, повећава
концентрацију рисперидона и активне антипсихотичке фракције рисперидона
у плазми.

Гастроинтестинални љекови:

• антагонисти H₂-рецептора: циметидин и ранитидин, оба слаби инхибитори
СYР2D6 и СYРЗА4, повећавају биорасположивост рисперидона, али незнатно
активне антипсихотичке фракције.

SSRI и трициклични антидепресиви:

• флуоксетин, снажан инхибитор СYР2D6, повећава концентрацију
рисперидона у плазми, али дјелује мање на антипсихотичку активну
фракцију.

• пароксетин, снажан инхибитор СYР2D6, повећава концентрацију
рисперидона у плазми, али у дозама до 20 mg/дан, дјелује мање на
антипсихотичку активну фракцију. Међутим, веће дозе пароксетина могу
повећати концентрације активне антипсихотичке фракције рисперидона.

• трициклични антидепресиви могу повећати концентрацију рисперидона у
плазми, али не и активне антипсихотичке фракције. Амитриптилин не утиче
на фармакокинетику рисперидона и његове активне антипсихотичке фракције.

• сертралин, слаб инхибитор СYР2D6, и флувоксамин, слаб инхибитор
СYРЗА4, у дозама до 100 mg/дан су повезани са клинички значајним
промјенама у концентрацији антипсихотичке активне фракције рисперидона.
Међутим, дозе веће од 100 mg/дан сертралина или флувоксамина могу
повећати концентрације антипсихотичке активне фракције рисперидона.

Утицај рисперидона на фармакокинетику других љекова

Антиепилептици:

• рисперидон не показује клинички значајан ефекат на фармакокинетику
валпроата или топирамата.

Антипсихотици:

• арипипразол, супстрат СYР2D6 и СYРЗА4: рисперидон таблете или
инјекције нијесу утицали на фармакокинетику арипипразола и његовог
активног метаболита, дехидроарипипразола заједно.

Гликозиди дигиталиса:

• рисперидон не показује клинички значајан ефекат на фармакокинетику
дигоксина.

Литијум:

• рисперидон не показује клинички значајан ефекат на фармакокинетику
литијума.

Истовремена примјена рисперидона са фуросемидом

• погледати дио 4.4 у вези повећане смртности код старијих пацијената са
деменцијом који истовремено примају фуросемид.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Плодност

Као и код других љекова који су антагонисти допамин D₂ рецептора, лијек
рисперидон повећава концентрације пролактина. Хиперпролактинемија може
супримирати хипоталамички GnRH, што доводи до редукције секреције
гонадотропина од стране хипофизе. Због тога се могу угрозити
репродуктивне функције погоршавајући стероидну генезу гонада и код
женских и код мушких пацијената.

У неклиничким студијама нијесу уочени релевантни ефекти.

Трудноћа

Нема довољно података о употреби рисперидона код трудница. Рисперидон
није био тератоген у истраживањима на животињама, али су примјећене
друге врсте репродуктивне токсичности (погледати дио 5.3). Потенцијални
ризик за људе није познат.

Код новорођенчади који су били изложени антипсихотицима (укључујући
рисперидон) током трећег тромјесечја је повећан ризик од појаве
нежељених реакција, укључујући екстрапирамидалних и/или апстиненцијалних
симптома који могу да варирају у тежини и трајању, након порођаја.
Постоје подаци о појави узнемирености, хипертоније, хипотоније, тремора,
поспаности, респиратнорног дистреса или поремећаја у исхрани. Зато
новорођенче треба пажљиво пратити.

Лијек RISSAR не треба употребљавати током трудноће осим ако није
неопходно. Уколико је прекид током трудоће неопходан, терапија се не
смије прекинути нагло.

Дојење

У испитивањима на животињама, показано је да се рисперидон и
9-хидрокси-рисперидон излучују у млијеко. Такође је показано да се
рисперидон и 9-хидрокси-рисперидон у малој количини излучују и у хуманом
млијеку. Не постоје доступни подаци о нежељеним дејствима рисперидона
код одојчади. Стога, лијек RISSAR треба примијењивати у току дојења само
у случају да је корист од дојења већи од потенцијалног ризика на одојче.

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

Рисперидон може умјерено или јако утицати на способност управљања
возилима и руковање машинама због потенцијалног дејства на нервни систем
и вид (погледати дио 4.8).

Стога, пацијенте треба упозорити да не возе и да не рукују машинама све
док се не процијени њихова индивидуална осјетљивост на лијек.

4.8. Нежељена дејства

Најчешће пријављивана нежељена дејства лијека (инциденца > 10%) су:
паркинсонизам, седација/сомноленција, главобоља и инсомнија.

Дозно-зависна нежељена дејства која се јављају обухватају паркинсонизам
и акатизију.

Доље приказана нежељена дејства лијека пријављивана су током клиничких
испитивања и постмаркетиншког периода. Учесталост је дефинисана као:

веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до
< 1/100), ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ријетко (< 1/10000) и
непознато (не може се процијенити из доступних података).

У оквиру свакe групe учесталости нежељена дејства су приказана по
опадајућој озбиљности.

Нежељена дејства према систему органа и учесталости:

Инфекције и инфестације

Често: пнеумонија, бронхитис, инфекције горњег респираторног тракта,
синузитис, инфекција уха, инфекције уринарног тракта, грипа.

Повремено: инфекције респираторног тракта, циститис, инфекција ока,
тонзилитис, онихомикоза, целулитис локализована инфекција, вирусна
инфекција, акародерматитис.

Ријетко: инфекција.

Поремећаји крви и лимфног система

Повремено: неутропенија, смањен број леукоцита, тромбоцитопенија,
анемија, снижене вриједности хемоглобина, повећан број еозинофила.

Ријетко: агранулоцитоза^(в).

Поремећаји имуног система

Повремено: хиперсензитивност.

Ријетко: анафилактичка реакција^(в).

Ендокринолошки поремећаји

Често: хиперпролактинемија^(a)

Ријетко: неадекватна секреција антидиуретског хормона, присутност
глукозе у урину.

Поремећаји метаболизма и исхране

Често: повећање тјелесне масе, повећан или смањен апетит.

Повремено: диабетес мелитус^(б), хипергликемија, полидипсија, смањење
тјелесне масе, анорексија, повишен холестерол у крви.

Ријетко: интоксикација водом^(в), хипогликемија,
хиперинсулинијемија^(в), повишени триглицериди у крви,.

Веома ријетко: дијабетесна кетоацидоза.

Психијатријски поремећаји

Веома често: несаница^(г).

Често: поремећаји спавања, агитација, депресија, анксиозност.

Повремено: манија, конфузно стање, смањен либидо, нервоза, кошмари.

Ријетко: кататонија, сомнабулизам, поремећај исхране у вези са спавањем,
снижен афекат, аноргазмија.

Поремећаји нервног система

Веома често: седација/сомноленција, паркинсонизам^(г), главобоља.

Често: акатизија^(г), дистонија^(г), вртоглавица, дискинезија^(г),
тремор^(г).

Повремено: тардивна дискинезија, церебрална исхемија, изостанак реакције
на стимулусе, губитак свијести, смањен ниво свијести, конвулзије^(г),
синкопа, психомоторна хиперактивност, поремећај равнотеже, поремећај
координације, постурална вртоглавица, поремећај пажње, дисартрија,
поремећај укуса, хипоестезија, парестезије.

Ријетко: неуролептички малигни синдром, цереброваскуларни поремећаји,
дијабетесна кома, тремор главе.

Поремећаји ока

Често: замућен вид, коњунктивитис.

Повремено: фотофобија, суво око, појачана лакримација, окуларна
хиперемија.

Ријетко: колутање очима, поремећај покрета ока, глауком, исцједак из
ока, floppy iris синдром (интраоперативно)^(в).

Поремећаји уха и лабиринта

Повремено: вертиго, тинитус, бол у уху.

Поремећаји срца

Често: тахикардија.

Повремено: атријална фибрилација, атриовентрикуларни блок, поремећај
срчане проводљивости, продужење QT интервала на електрокардиограму,
брадикардија, друге абнормалности електрокардиограма, палпитације.

Ријетко: синусна аритмија.

Васкуларни поремећаји

Често: хипертензија.

Повремено: хипотензија, ортостатска хипотензија, црвенило уз осјећај
врућине.

Ријетко: плућна емболија, венска тромбоза.

Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји

Често: диспнеа, фаринголарингеални бол, кашаљ, епистакса, назална
конгестија.

Повремено: аспирациона пнеумонија, конгестија плућа, конгестија
респираторног тракта, пукоти, звиждање у грудима, дисфонија,
респираторни поремећаји.

Ријетко: синдром апнее у сну, хипервентилација.

Гастроинтестинални поремећаји

Често: абдоминални бол, нелагодност у стомаку, повраћање, мучнина,
диареја, констипација, диспепсија, сува уста, зубобоља.

Повремено: фекална инконтиненција, фекалом, гастроентеритис, дисфагија,
флатуленција.

Ријетко: панкреатитис, интестинална опструкција, отечен језик, хеилитис.

Веома ријетко: илеус.

Хепатобилијарни поремећаји

Повремено: повишене трансаминазе, повишена гама-глутамилтрансфераза,
повишене вриједности хепатичних ензима.

Ријетко: жутица.

Поремећаји коже и поткожног ткива

Често: осип, еритем.

Повремено: уртикарија, пруритус, алопеција, хиперкератоза, екцем, сува
кожа, дисколорација коже, акне, себороични дерматитис, обољења коже,
кожне лезије.

Ријетко: осип узрокован лијеком, перут.

Веома ријетко: ангиоедем. Непознато: Stevens-Johnson синдром/токсична
епидермална некролиза

Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива

Често: мишићни спазми, мишићно-коштани бол, бол у леђима, бол у
зглобовима,.

Повремено: повишен ниво креатин киназа у крви, абнормалан положај
тијела, укоченост зглобова, оток зглобова, слабост мишића, бол у врату.

Ријетко: рабдомиолиза.

Поремећаји бубрега и уринарног система

Често: уринарна инконтиненција.

Повремено: полакиурија, уринарна ретенција, дизурија.

Трудноћа, пуерпериум и перинатална стања

Веома ријетко: апстиненцијални синдром код новорођенчади^(в).

Поремећаји репродуктивног система и дојки

Повремено: еректилна дисфункција, поремећаји ејакулације, аменореја,
поремећаји менструалног циклуса^(г), гинекомастија, галактореја,
сексуална дисфункција, бол у грудима, нелагодност у грудима, појачан
вагинални секрет.

Ријетко: пријапизам^(в), кашњење менструације, набрекле дојке, увећање
груди, исцједак из дојки.

Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене

Често: едем^(г), пирексија, бол у грудима, астенија, слабост, бол.

Повремено: едем лица, грозница, повишена тјелесна температура, поремећај
хода, жеђ, нелагодност у грудима, инертност, лоше осјећање, осјећај
нелагодности.

Ријетко: хипотермија, снижена тјелесна температура, осјећај хладноће у
периферним дјеловима тијела, апстиненцијални синдром, индурација^(в).

Повреде, тровања и процедуралне компликације

Често: падови.

Повремено: процедурални бол.

^(а) У неким случајевима хиперпролактинемија може довести до
гинекомастије, поремећаја менструалног циклуса, аменореје, ановулације,
галактореје, поремећаја плодности, смањеног либида, еректилне
дисфункције.

^(б) У плацебом контролисаним испитивањима забиљежен је дијабетес
мелитус код 0.18% пацијената на терапији рисперидоном у поређењу са
0.11% у контролној групи. Цјелокупна учесталост у свим клиничким
испитивањима износила је 0.43% код свих испитаника на терапији
рисперидоном.

^(в) Нежељено дејство није забиљежено током клиничких испитивања него је
примјећено након стављања лијека у промет.

^(г) Екстрапирамидални поремећаји могу се јавити као: паркинсонизам
(саливарна хиперсекреција, мишићно-коштана укоченост, цурење из носа,
„феномен зупчаника“, брадикинезија, хипокинезија, лице као маска,
мишићна напетост, акинезија, нухални ригидитет, ригидност мишића,
паркинсонов ход, абнормални глабеларни рефлекс, тремор у мировању
паркинсонског типа), акатизија (немир, хиперкинезија, синдром немирних
ногу), тремор, дискинезија (подрхтавање мишића, хореоатетоза, атетоза и
миоклонус), дистонија. Дистонија се односи на хипертонију, тортиколис,
невољне контракције мишића, контрактуру мишића, блефароспазам,
окулогирија, парализу језика, фацијални спазам, ларингоспазам,
миотонију, опистотонус, орофарингеални спазам, плеурототонус (Писа
синдром), спазам језика и тризмус. Треба нагласити да је укључен шири
спектар симптома који не морају нужно бити екстрапирамидалног поријекла.

Инсомнија укључује: иницијалну инсомнију, често буђење у току ноћи са
тешкоћама поновног заспивања.

Конвулзује укључују: конвулзије типа гранд мал;

Менструални поремећај укључује: ирегуларне менструације, олигоменореју;

Едеми укључују: генерализовани едем, периферни едем, тестасти едем.

Нежељени ефекти забиљежени са формулацијама палиперидона

Палиперидон је активни метаболит рисперидона, дакле, профил нежељених
реакција ових једињења (укључујући оралних и ињекционих формулација) су
релевантни један другоме. Поред наведених нежељених реакција, сљедеће
нежељене реакције су забиљежене уз употребу производа палиперидона и
могу се очекивати да се појаве са примјеном лијека RISSAR.

Срчани поремећаји: синдром постуралне ортостатске тахикардије.

Нежељена дејства карактеристична за класу љекова

Као и са другим антипсихотицима, са рисперидоном су забиљежени веома
ријетки случајеви продужетка QT интервала у постмаркетиншким
испитивањима. Други кардиолошки ефекти забиљежени са антипсихотицима
који продужавају QT интервал укључујући вентрикуларну аритмију,
вентрикуларну фибрилацију, вентрикуларну тахикардију, изненадну смрт,
срчани арест и Torsades de pointes.

Венска тромбоемболија

За вријеме лијечења антипсихотицима, пријављени су случајеви венске
тромбоемболије са непознатом учесталошћу, укључујући и случајеве плућне
емболије и дубоке венске тромбозе.

Повећање тјелесне масе

У плацебом контролисаним клиничким испитивањима у трајању 6 до 8 недјеља
у којој су учествовале двије групе пацијената са шизофренијом од којих
је једна група лијечена рисперидоном, а друга плацебом. Према
критеријуму повећања тјелесне масе ≥ 7%, примијећена је статистички
значајно већа инциденца добијања на маси код пацијената лијечених
рисперидоном (18%) у односу на пацијенте који су примали плацебо (9%). У
плацебо контролисаним клиничким испитивањима која су трајала 3 недјеље у
којима су учествовали одрасли пацијенти са акутном манијом, повећање
тјелесне масе од ≥ 7%, на крају испитивања је било упоредиво код групе
која је примала рисперидон (2.5%) и групе која је примала плацебо
(2.4%), док је код активне групе уочено мало повећање (3.5%).

У популацији дјеце и адолесцената са поремећајем понашања, у дуготрајним
студијама, средње повећање тјелесне масе је износило 7.3 kg након 12
мјесеци терапије. Нормално повећање тјелесне масе код дјеце од 5 до 12
година је 3 kg до 5 kg током годину дана. Добијање на тежини у периоду
од 12 до 16 година је 3 kg до 5 kg годишње за дјевојчице, док дјечаци
добијају на тежини 5 kg годишње.

Додатне информације о нежељеним дејствима за посебне популације

Нежељена дејства лијека која су пријављена sa вeћом инциденцом код
старих пацијената са деменцијом или педијатријских пацијената у односу
на одраслу популацију укључују сљедеће:

Старији пацијенти са деменцијом

Пролазни исхемијски напад и цереброваскуларни инсулт су нежељена дејства
пријављена у клиничким испитивањима са учесталошћу 1.4% и 1.5% код
старих пацијената са деменцијом. Инфекција уринарног тракта, периферни
едем, летаргија и кашаљ су нежељена дејства пријављена са учесталошћу од
≥ 5% код старих пацијената са деменцијом док је код одраслих пацијента
пријављена најмање два пута већа учесталост.

Педијатријски пацијенти

Уопштено, нежељене реакције код дјеце су очекивано сличне оним
посматраним код одраслих.

Сљедећи нежељени ефекти су пријављени код педијатријских пацијената (5
до 17 година) са учесталошћу од ≥ 5%, док је код одраслих пацијената у
клиничким испитивањима пријављена најмање два пута већа учесталост:
сомноленција, седација, замор, главобоља, повећан апетит, повраћање,
инфекција горњег респираторног тракта, назална конгестија, абдоминални
бол, вртоглавица, кашаљ, пирексија, тремор, дијареја и енуреза.

Ефекат дуготрајног лијечења рисперидоном на сексуално сазријевање и
висину дјеце није довољно проучаван (погледати дио 4.4 ''Дјеца и
адолесценти'').

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

факс:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

путем ИС здравствене заштите

QR код за онлине пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Симптоми

Пријављени симптоми и знаци предозирања углавном су посљедица појачаних
фармаколошких својстава лијека која су већ позната. Они обухватају
поспаност и седацију, тахикардију и хипотензију, као и екстрапирамидалне
симптоме. Приликом предозирања, запажени су случајеви продужења QТ
интервала и конвулзије.

Аритмија типа Тorsade de pointes била је пријављена као посљедица
предозирања рисперидоном и пароксетином.

У случају акутног предозирања, треба узети у обзир и могућност његовог
поријекла усљед истовремене употребе већег броја љекова.

Лијечење

Потребно је успоставити и одржавати проходност дисајних путева и
осигурати адекватну оксигенацију и вентилацију. Треба размотрити
примјену активног угља заједно са лаксативима само уколико је од
ингестије лијека прошло мање од једног сата. Праћење кардиоваскуларне
функције треба започети одмах, што подразумијева и континуирано праћење
ЕKG-а, како би се откриле могуће аритмије.

За рисперидон нема специфичног антидота. Стога, треба примијенити
одговарајућу супортивну терапију. Хипотензију и циркулаторни колапс
треба лијечити одговарајућим мјерама, као што је интравенска инфузија
течности и/или симпатомиметици. У случају тешких екстрапирамидалних
симптома, треба примијенити антихолинергичку терапију. Пацијента треба
пажљиво надгледати и прaтити све док се не опорави.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: психолептици; остали антипсихотици.

АТЦ код: N05AX08

Механизам дјеловања

Рисперидон је селективни моноаминергички антагонист са јединственим
дјеловањем. Он посједује висок афинитет за серотонинергичке 5HT₂ и
допаминергичке D₂ рецепторе. Рисперидон се такође везује за
алфа-1-адренегичке рецепторе, и мањим афинитетом за H₁-хистаминергичке
рецепторе и алфа-2-адренергичке рецепторе. Рисперидон нема афинитета за
холинергичке рецепторе. Иако је рисперидон снажан D₂ антагонист, због
чега се сматра да повољно дјелује на позитивне симптоме шизофреније, он
у мањој мјери изазива депресију моторне активности и настанак
каталепсије него класични неуролептици. Балансиран централни
серотонински и допамински антагонизам може смањити могућност настанка
екстрапирамидалних нежељених ефеката и проширити терапијску активност на
негативне и афективне симптоме шизофреније.

Фармакодинамични ефекти

Клиничка ефикасност

Шизофренија

Ефикасност рисперидона, у краткотрајној терапији пацијената са
шизофренијом, утврђена је током 4 испитивања која су трајала 4 до 8
недјеља и у којима је учествовало 2500 пацијената према DSM-IV
класификацији шизофреније. Према Психијатријској оцјeњујућој скали
(BPRS-Brief Psychiatric Rating Scale), дејство рисперидона је било
ефикасније од плацеба у шестонедјељном плацебо-контролисаном испитивању
у коме је доза рисперидона већа од 10 mg/дан давана два пута дневно. У
осмонедјељном, плацебом контролисаном клиничком испитивању, 4 фиксне
дозе рисперидона су примијењиване 2 пута дневно (2, 6, 10, 16 mg/дан) и
у све четири групе, резултати испитивања су били бољи у односу на
резултате пацијената који су примали плацебо према укупном скору PANSS
(Positive and Negative Syndrome Scale) критеријума. У сљедећем
компаративном клиничком испитивању у коме је упоређивано 5 фиксних доза
рисперидона међусобно (1, 4, 8, 12, 16 mg/дан два пута дневно, резултати
испитивања са дозама 4, 6, 16 mg/дан су били бољи у односу на резултате
са примијењеном дозом од 1 mg/дан према укупном скору PANSS критеријума.
У четворонедјељном плацебом-контролисаном упоредном клиничком испитивању
резултати испитивања са двије фиксне дозе рисперидона (4 mg и 8 mg/дан
једном дневно) били су бољи у односу на резултате у групи која је
примала плацебо према неколико PANSS критеријума, укључујући укупни скор
према PANSS критеријумима и критеријум одговора (> 20% редукције у PANSS
укупном скору). У дуготрајном клиничком испитивању у коме су учествовали
одрасли пацијенти са шизофренијом, подијељени према PANSS критеријуму за
шизофренију, који су били клинички стабилни најмање 4 недјеље уз
терапију другим антипсихотицима, били су подијељени у двије групе од
којих је једна примала рисперидон 2 mg до 8 mg једном дневно, а друга
група халоперидол, током 1 до 2 године у циљу праћења релапса. Пацијенти
који су примали рисперидон су имали значајно дуже вријеме до појаве
релапса у односу на пацијенте који су примали халоперидол.

Маничне епизоде у биполарном поремећају

Ефикасност монотерапије рисперидоном у акутној терапији маничних епизода
повезаних са биполарним поремећајем типа 1, приказани су током 3
двоструко-слијепа, плацебо-контролисана клиничка испитивања у виду
монотерапије код око 820 пацијената са биполарним поремећајем на основу
DSM-IV критеријума. У ова три испитивања дејство рисперидона од 1 mg до
6 mg (почетна доза 3 mg у два испитивања и 2 mg у једном испитивању),
било је значајно ефикасније у односу на плацебо што је био претходно
одређен примарни циљ испитивања у односу на основу YMRS (Young mania
rating scale) критеријум. Проценат пацијената који су имали ≥ 50%
смањења симптома према YMRS (Young mania rating scale), био је значајно
већи од процената пацијената који су примали плацебо. Једно од три
испитивања је укључивало халоперидол у деветонедјељном двоструко
слијепом испитивању. Ефикасност је праћена током одржавања дозе током 9
недјеља терапије лијеком. Промјене на основу YMRS (Young mania rating
scale) критеријума показале су значајно побољшање и биле су упоређиване
између рисперидона и халоперидола у 12. недјељи испитивања.

Ефикасност рисперидона као додатне терапије уз стабилизаторе расположења
у терапији маничних епизода у биполарном поремећају приказани су током 2
двоструко слијепа плацебо-контролисана клиничка испитивања која су
трајала 3 недјеље код око 300 пацијената са биполарним поремећајем на
основу DSM-IV критеријума. У првом тронедјељном испитивању, дејство
рисперидона 1 mg до 6 mg/дан са почетном дозом 2 mg/дан који је
примијењен заједно са литијумом или валпроатом је било ефикасније од
појединачног дејства литијума или валпроата што је био претходно одређен
примарни циљ испитивања у односу на YMRS (Young mania rating scale)
критеријум у трећој недјељи испитивања. У другом тронедјељном испитивању
дејство рисперидона 1 mg до 6 mg/дан са почетном дозом 2 mg/дан који је
примијењен заједно са литијумом, валпроатом или карбамазепином није било
ефикасније од појединачног дјеловања литијума, валпроата или
карбамазепина према YMRS (Young mania rating scale) критеријуму. Могуће
објашњење неуспјеха овог испитивања је утицај карбамазепина на клиренс
рисперидона и 9-хидрокси рисперидона, што је водило до субтерапијских
нивоа рисперидона и 9-хидрокси рисперидона. Када су подаци из групе која
је примала карбамазепин искључени из накнадне анализе, дејство
рисперидона који је примијењен са литијумом или валпроатом је било
ефикасније у односу на монотерапију литијумом или валпроатом.

Перзистентна агресија код деменције

Дјелотворност рисперидона у терапији бихејвиоралних и психолошких
симптома деменције (BPSD), који укључују поремећаје понашања као што су
агресивност, психоза, прекомјерна активност и афективне поремећаје,
приказана је у три двоструко слијепа плацебом контролисана испитивања
код 1150 старих пацијената са умјереном до тешком деменцијом. У једном
испитивању примијењена је фиксна доза рисперидона од 0.5 mg, 1 mg, 2
mg/дан. У друга два испитивања примијењена је флексибилна доза
рисперидона у којој је једној групи пацијената давана доза рисперидона
од 0.5 mg до 4 mg/дан, а другој 0.5 mg до 2 mg/дан. Рисперидон је
показао статистички значајну и клинички важну ефикасност у терапији
агресивности и мање конзистентну ефикасност у терапији агитације и
психозе код старих пацијената са деменцијом према BEHAVEAD (Behavioral
Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale) скали и CMA1
(Cohen-Mansfield Inventory). Терапијско дејство рисперидона је било
независно од резултата MMSE (Mini-Mental State Examination) (и
посљедично oд озбиљности деменције); од седативних својстава
рисперидона; од присуства или одсуства психоза као и од типа деменције –
Alchajmer-ова, васкуларна или мјешовита (погледати дио 4.4).

Педијатријска популација

Поремећаји понашања

Ефикасност рисперидона у краткотрајном лијечењу поремећаја понашања
испитивана је у два двоструко слијепа плацебом контролисана клиничка
испитивања код 240 пацијената, старости од 5 до 12 година, са дијагнозом
поремећаја понашања и интелектуалним способностима испод просјечних, или
менталном ретардацијом дијагностикованом у складу са критеријумима
DSM-IV. Дејство рисперидона који је примијењен у дози 0.02 до 0.06
mg/kg/дан је било значајно ефикасније од дејства плацеба у односу на
претходно одређен примарни циљ испитивања према N-CBRF (Nisonger-Child
Behaviour Rating Form) критеријумима у 6. недјељи.

5.2. Фармакокинетички подаци

Рисперидон се метаболише до 9-хидрокси-рисперидона, који има сличну
фармаколошку активност као и рисперидон (погледати дио Биотрансформација
и елиминација).

Ресорпција

Рисперидон се комплетно ресорбује послије оралне примјене, достижући
максималне концентрације у плазми у току 1-2 сата. Апсолутна орална
биорасположивост рисперидона је 70% (СV = 25%). Релативна орална
биорасположивост рисперидона из таблете је 94% (СV = 10%) у односу на
раствор. Храна не утиче на ресорпцију, па се рисперидон може узимати
прије или у току јела. Равнотежне концентрације рисперидона се постижу у
току једног дана код већине пацијената. Стабилне концентрације
9-хидрокси-рисперидона се достижу унутар 4-5 дана од примјене.

Дистрибуција

Рисперидон се брзо дистрибуира. Волумен дистрибуције је 1-2 L/kg. У
плазми, рисперидон се везује за албумин и алфа₁-кисели гликопротеин.
Везивање рисперидона за протеине плазме износи 90%, а
9-хидроксирисперидона 77%.

Биотрансформација и елиминација

Рисперидон се метаболише преко СYР2D6 до 9-хидрокси-рисперидона, који
има сличну фармаколошку активност као и рисперидон. Рисперидон и
9-хидрокси-рисперидон чине заједно активну антипсихотичку фракцију.
СYР2D6 подложан је генетском полиморфизму. Врло брзи СYР2D6 метаболизери
брзо разграђују рисперидон до 9-хидрокси-рисперидона, док га спори
СYР2D6 преводе много спорије. И поред тога што је у случају брзих
метаболизера концентрација рисперидона у односу на 9-хидрокси-рисперидон
нижа, фармакокинетика рисперидона и 9-хидрокси-рисперидон (односно
активне антипсихотичке фракције), након примјене једне и више доза,
удружена је и слична код брзих и спорих СYР 2D6 метаболизера.

Други метаболички пут рисперидона је N-деалкилација. In vitro испитивања
на микрозомима јетре људи, показала су да клинички релевантна
концентрација рисперидона не инхибира значајније метаболизам љекова који
се одвија преко изоензима цитохрома Р450, укључујући СYР1A2, СYР2A6,
СYР2С8/9/10, СYР2D6, СYР2E1, СYРЗА4 и СYРЗА5. Седам дана након примјене,
урином се елиминише око 70%, а фецесом 14% од унијете дозе. У урину,
рисперидон и 9-хидрокси-рисперидон чине 35-45%, а преостали дио
неактивни метаболити. Након оралне примјене код психотичних пацијената,
полувријеме елиминације рисперидона је око 3 сата. Полувријеме
елиминације 9-хидрокси-рисперидона и активне антипсихотичке фракције је
24 сата.

Линеарност

Код примјене доза које су унутар терапијског распона, концентрације
рисперидона у плазми су сразмјерне примјењеној дози.

Старији пацијенти, пацијенти са реналном и хепатичном инсуфицијенцијом

Фармакокинетичко испитивање појединачних доза са оралним рисперидоном
показало је просјечно 43% већу концентрацију активне антипсихотичке
фракције у плазми, 38% дужи полуживот и смањен клиренс активне
антипсихотичке фракције за 30% код старијих особа.

Код одраслих особа са умјереним оштећењем функције бубрега клиренс
активне фракције је био ~48% клиренса младих, здравих одраслих особа.
Код одраслих особа са тешким оштећењем функције бубрега клиренс активне
фракције је био ~31% клиренса младих, здравих одраслих особа.
Полувријеме елиминације активне фракције је било 16.7 h код младих
одраслих особа, 24.9 h код одраслих особа са умјереним оштећењем
функције бубрега (или ~1.5 пута дуже него код младих одраслих особа), и
28.8 h код одраслих са тешким оштећењем функције бубрега (или ~ 1.7 пута
дуже него код младих одраслих особа). Концентрације рисперидона у плазми
су биле нормалне код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, али је
просјечна вриједност слободне фракције рисперидона у плазми била
повећана за 37.1%.

Орални клиренс и полувријеме елиминације рисперидона и активне фракције
код одраслих са умјереним и тешким оштећењем функције јетре нијесу били
знатно другачији од оних параметара код младих, здравих одраслих особа.

Педијатријска популација

Фармакокинетика рисперидона, 9-хидрокси-рисперидона и активне фракције
са антипсихотичким дејством код дјеце је слична као и код одраслих.

Пол, раса, пушење

Пол, раса и пушење не утичу на фармакокинетику рисперидона или активне
антипсихотичке фракције.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

У испитивањима (суб)хроничне токсичности, у којима је дозирање започето
на полно незрелим пацовима и псима, дозно-зависан ефекат је запажен на
мушким и женским полним органима и млијечним жлијездама. Ови ефекти су
доведени у везу са повећаним нивоом пролактина у серуму, као посљедице
супресивног дјеловања рисперидона на допаминске D₂-рецепторе. Такође,
студије на културама ткива, показују да раст ћелија у туморима дојке код
људи може бити стимулисан пролактином. Рисперидон није показао
тератогено дејство код пацова и кунића.

У студијама репродуктивне токсичности са рисперидоном код пацова,
примијећена су нежељена дејства приликом парења код родитеља, и на
тјелесну масу при рођењу, као и на преживљавање потомака. Код пацова,
интраутерина изложеност рисперидону је повезана са когнитивним дефицитом
у одраслом добу. Остали допамински антагонисти, када се примијењују код
гравидних животиња, су изазвали негативне ефекте на учење и моторни
развој потомака.

У испитивањима токсичности на младим пацовима третираним оралним
рисперидоном, примијећен је повећан морталитет младунчади и кашњење
физичког развоја. У четрдесетонедјељном испитивању са младим псима
третираним оралним рисперидоном, каснило је сексуално сазријевање. На
основу вриједности ПИК, на раст дугих костију код паса није утицала доза
3.6 пута већа од максималне хумане оралне дозе код адолесцената (1.5
mg/дан); док су ефекти на другим костима и на сексуално сазријевање
пронађени при дозама 15 пута већим од максималне хумане оралне дозе код
адолесцената.

У бројним тестовима рисперидон није показао генотоксичност. У
карциногеним студијама на пацовима и мишевима, након оралне дозе
рисперидона, примијећено је повећање учесталости аденома хипофизе (код
мишева), аденома панкреаса (код пацова), аденома дојке (код обје врсте).
Ови тумори могу бити повезани са продуженим антагонистичким дјеством на
допаминске D₂ рецепторе и хиперпролактинемијом. Није познат ризик код
људи на основу ових налаза тумора код глодара. In vitro и in vivo
животињски модели су показали да високе дозе рисперидона могу довести до
продужења QT интервала, што је повезано са повећаним ризиком за настанак
арттмије типа Torsade de pointes.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

RISSAR 1 mg филм таблете

Таблетно језгро

Лактоза, монохидрат

Целулоза, микрокристална

Кроскармелоза натријум

Магнезијум стеарат

Силицијум диоксид, колоидни, безводни

Филм облога

Хидроксипропилцелулоза

Титан диоксид (Е171)

RISSAR 2 mg филм таблете:

Таблетно језгро

Лактоза, монохидрат

Целулоза, микрокристална

Кроскармелоза натријум

Магнезијум стеарат

Силицијум диоксид, колоидни, безводни

Филм облога

Хидроксипропилцелулоза

Титан диоксид (Е171)

Боја Sunset yellow Al lake FCF E 110 CI 15985

RISSAR 3 mg филм таблете:

Таблетно језгро

Лактоза, монохидрат

Целулоза, микрокристална

Кроскармелоза натријум

Магнезијум стеарат

Силицијум диоксид, колоидни, безводни

Боја Quinoline yellow Al lake FCF E 104 CI 47005

Филм облога

Хидроксипропилцелулоза

Титан диоксид (Е171)

Боја Quinoline yellow Al lake E 104 CI 47005

6.2. Инкомпатибилности

Није примјенљиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Чувати на температури до 25^(о)C

6.5. Врста и садржај паковања

RISSAR 1 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 таблета. Картонска кутија садржи 20 таблета (2
блистера) и Упутство за лијек.

RISSAR 2 mg филм таблете су паковане у блистере (А1/PVC), и сваки
блистер садржи 10 таблета.

Картонска кутија садржи 20 таблета (2 блистера) и Упутство за лијек.

RISSAR 3 mg филм таблете су паковане у блистере (А1/PVC), и сваки
блистер садржи 10 таблета.

Картонска кутија садржи 20 таблета (2 блистера) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Нема посебних захтјева.

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

RISSAR, филм таблета, 1 mg, 20 (2x10) филм таблета: 2030/23/3935 - 7477

RISSAR, филм таблета, 2 mg, 20 (2x10) филм таблета: 2030/23/3936 - 7478

RISSAR, филм таблета, 3 mg, 20 (2x10) филм таблета: 2030/23/3937 - 7479

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Датум прве дозволе: 17.07.2012. године

Датум последње обнове дозволе: 20.10.2023. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Октобар, 2023. године