Risperidon uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 20 film tableta (2x10) |
| |
| ▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 20 film tableta (2x10) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | REPLEK FARM Ltd-Skopje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kozle 188, Skopje, Republika Makedonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice, dsd - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg
▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg
INN: risperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Risperidon Replek Farm, film tablete, 2 mg
Jedna film tableta sadrži: 2 mg risperidona.
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, boja Sunset yellow 85E 110.
Risperidon Replek Farm, film tablete, 3 mg
Jedna film tableta sadrži: 3 mg risperidona.
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, boja Quinoline yellow 70 E 104.
* Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti tačku 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Risperidon Replek Farm, film tablete, 2mg su svijetlo narandžaste,
ujednačene, okrugle, bikonveksne film tablete sa podionom linijom na
jednoj strani (podiona linija nije namijenjena za doziranje lijeka).
Risperidon Replek Farm, film tablete, 3mg su žute, ujednačene, okrugle,
bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Risperidon je indikovan za liječenje šizofrenije.
Risperidon je takođe indikovan za liječenje umjerenih do teških maničnih
epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem.
Risperidon je indikovan za kratkotrajno liječenje (do 6 nedjelja)
perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Achajmerovom
demencijom bez odgovora na nefarmakološke metode liječenja kada postoji
rizik da sebi ili drugima nanesu ozljede.
Risperidon je indikovan za kratkotrajno simptomatsko liječenje (do 6
nedjelja) perzistentne agresije kod djece uzrasta 5 godina i više i
adolescenata s poremećajem ponašanja i ispodprosječnom intelektualnom
funkcijom ili mentalnom retardacijom dijagnostikovanim prema DSM-IV
kriterijima, kod kojih težina agresije ili drugi oblici poremećaja
ponašanja zahtijevaju farmakološko liječenje. Farmakološko liječenje
treba biti dio integralnog i sveobuhvatnog programa liječenja,
uključujući psihosocijalnu i edukacijsku intervenciju.
Preporučuje se da liječenje risperidonom propisuje ljekar specijalista
dječije neurologije ili dječije i adolescentne psihijatrije ili ljekar
edukovan za liječenje poremećaja ponašanja djece i adolescenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Šizofrenija
Odrasli
Risperidon se može dati jedanput ili dvaput na dan.
Terapiju treba započeti s 2 mg risperidona dnevno. Doza se može drugoga
dana terapije povećati na 4 mg/dan. Doza se dalje može održavati
nepromijenjenom ili se ako je potrebno, dalje prilagođavati svakom
pojedinom bolesniku. Većini će bolesnika najbolje odgovarati dnevna doza
između 4 i 6 mg. Nekim pacijentima će biti potrebne niže početne doze i
sporija titracija doza.
Doze više od 10 mg dnevno nisu se pokazale efikasnijim od nižih doza, a
mogu uzrokovati ekstrapiramidalne simptome.
Kako neškodljivost doza većih od 16 mg nije ispitana, ne treba ih
koristiti.
Starije osobe
Preporučuje se da početna doza bude 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza
može se prilagođavati svakom pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po
0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta na dan.
Pedijatrijska populacija
Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje šizofrenije kod
djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Odrasli
Risperidon treba primijeniti jednom dnevno s početnom dozom od 2 mg.
Ukoliko je potrebno dozu treba prilagoditi tako da se poveća za 1 mg
dnevno, ne češće od jednom u 24 sata.
Preporučeno doziranje je u rasponu od 1 mg do 6 mg dnevno. Dnevna doza
lijeka viša od 6 mg risperidona nije ispitivana kod bolesnika s maničnim
epizodama.
Kao kod većine simptomatskih ljekova, kontinuirano korišćenje
risperidona potrebno je redovno pratiti i ocijeniti opravdanost
liječenja.
Starije osobe
Preporučuje se početna doza od 0,5 mg dva puta dnevno. Doza se može
prilagođavati svakom pojedinom bolesniku uz povećanja od po 0,5 mg dva
puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno. S obzirom na
ograničeno kliničko iskustvo, kod starijih osoba potreban je oprez.
Pedijatrijska populacija
Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje bipolarne manije
kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti.
Perzistentna agresija kod bolesnika s umjerenom do teškom Alchajmerovom
demencijom
Preporučuje se početna doza od 0,25 mg dva puta dnevno. Ova doza može se
prilagođavati pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po 0,25 mg dva
puta dnevno, ne češće od svaki drugi dan, ukoliko je potrebno.
Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg dva puta dnevno. Nekim
bolesnicima, međutim, može biti potrebna doza do 1 mg dva puta dnevno.
Bolesnici s perzistentnom agresijom kod Alchajmerove demencije ne bi
smjeli uzimati risperidon duže od 6 nedjelja. Tokom liječenja, bolesnike
je potrebno često i redovno procjenjivati, kao i potrebu za nastavkom
liječenja.
Poremećaj ponašanja
Djeca i adolescenti u dobi od 5 do 18 godina
Za bolesnike sa i iznad 50 kg preporučuje se početna doza od 0,5 mg
jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza lijeka može se individualno
povisiti, ne češće od svaki drugi dan za 0,5 mg dnevno. Za većinu
bolesnika optimalna doza iznosi 1 mg jedanput dnevno. Nekim bolesnicima
dovoljna je doza od 0,5 mg jedanput dnevno, dok drugima može biti
potrebno 1,5 mg jedanput dnevno. Za bolesnike do 50 kg preporučuje se
početna doza od 0,25 mg jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza
lijeka može se individualno povisiti, ne češće od svaki drugi dan za
0,25 mg dnevno. Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg
jedanput dnevno. Nekim bolesnicima dovoljna je doza od 0,25 mg jedanput
dnevno, dok drugima može biti potrebno 0,75 mg jedanput dnevno.
Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, kontinuirano korišćenje
risperidona potrebno je redovno pratiti i evaluirati.
Za liječenje ovog poremećaja kod djece mlađe od 5 godina nema dovoljno
iskustva, stoga se ne preporučuje upotreba risperidona u navedenoj
uzrasnoj grupi.
Oštećenje bubrega i jetre
Kod bolesnika s oštećenjem bubrega mogućnost eliminacije aktivne
frakcije s antipsihotičnim učinkom je manja nego kod odraslih s
normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom
imaju povišenu koncentraciju frakcije slobodnog risperidona u plazmi.
Bez obzira na indikaciju, početna i doza održavanja trebalo bi biti
prepolovljena, a prilagođavanje doze trebalo bi se odvijati sporije kod
bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.
U ovoj grupi bolesnika risperidon treba koristiti uz oprez.
*Napomena: Najmanja doza risperidona koja se može postići primjenom
RISPERIDON REPLEK FARM film tableta je 2 mg, stoga je za doze manje od 2
mg risperidona potrebno uzeti drugi lijek koji sadrži odgovarajuću
količinu risperidona.
Način primjene
Risperidon se primjenjuje oralno. Hrana nema uticaja na resorpciju
risperidona.
Kod prestanka liječenja, preporučuje se postupan prekid primjene lijeka.
Veoma su rijetko prijavljeni akutni simptomi naglog prekida primjene
lijeka, koji uključuju mučninu, povraćanje, znojenje i nesanicu, nakon
naglog prekida uzimanja antipsihotika u visokim dozama (vidjeti dio
4.8.). Takođe, može doći do ponovnog javljanja psihotičnih simptoma, a
prijavljena je i pojava nevoljnih pokreta (poput akatizije, distonije i
diskinezije).
Prelazak sa drugih antipsihotika
Ukoliko je medicinski opravdano, tokom uvođenja risperidona u terapiju
preporučuje se postupno ukidanje prethodne terapije. Takođe, ukoliko je
medicinski opravdano, kada se depo oblici antipsihotika zamjenjuju
risperidonom, treba ga početi primjenjivati u vrijeme kada je prema
rasporedu red za sljedeću dozu. Potrebu za nastavkom dotadašnje primjene
antiparkinsonika povremeno treba procijeniti.
4.3. Kontraindikacije
Risperidon je kontraindikovan kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću
na risperidon ili neku od pomoćnih supstanci.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stariji bolesnici s demencijom
Povećana stopa mortaliteta kod starijih bolesnika s demencijom
U metaanalizi koja je uključila 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja s
atipičnim antipsihoticima, uključujući i risperidon, kod starijih
bolesnika s demencijom primijećen je povećani mortalitet u odnosu na
placebo. U placebo kontrolisanim ispitivanjima s risperidonom u
spomenutoj populaciji, incidencija mortaliteta iznosila je 4,0% kod
bolesnika liječenih risperidonom, u odnosu na 3,1% u liječenih placebom.
Stepen vjerovatnoće, engl. Odds Ratio (OR), (95% interval pouzdanosti)
iznosio je 1,21 (0,7; 2,1). Prosječna starost bolesnika koji su umrli
bila je 86 godina (raspon od 67 do 100). Podaci iz dvaju velikih
opservacijskih ispitivanja pokazali su da stariji ljudi s demencijom
koji se liječe tipičnim antipsihoticima takođe imaju malo povećan rizik
od smrti, u poređenju s onima koji se ne liječe. Ne postoji dovoljno
podataka koji bi jasno utvrdili tačni opseg rizika, a uzrok povećanog
rizika nije poznat. Opseg do kojeg ovi nalazi povećanog mortaliteta u
opservacijskim ispitivanjima mogu biti pripisani antipsihotičkim
ljekovima u odnosu na karakteristike bolesnika nije jasan.
Primjena u kombinaciji s furosemidom
U placebo kontrolisanim ispitivanjima sa risperidonom kod starijih
bolesnika s demencijom, primijećena je veća incidencija mortaliteta kod
bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom (7,3%;
srednja dob 89 godina; raspon 75-97 godina), nego kod bolesnika
liječenih samo risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina; raspon 70-96
godina) ili samo furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina; raspon 67-90
godina). Povećani mortalitet kod bolesnika liječenih furosemidom u
kombinaciji s risperidonom primijećen je u dva od četiri klinička
ispitivanja. Istovremena primjena risperidona i drugih diuretika
(uglavnom tiazidnih diuretika korišćenih u nižim dozama) nije bila
povezana sa sličnim rezultatima.
Nije pronađen patofiziološki mehanizam koji bi objasnio ove nalaze, kao
ni konzistentnost u uzrocima smrti. Uprkos tome, prije odluke o primjeni
terapije, neophodan je oprez, kao i procjena odnosa koristi i rizika ove
kombinacije ljekova ili istovremene primjene risperidona s drugim
potentnim diureticima. Nije primijećena povećana incidencija mortaliteta
kod bolesnika koji su uzimali druge diuretike u kombinaciji s
risperidonom. Nezavisno od vrste liječenja, dehidracija je bila faktor
rizika za mortalitet, pa je stoga treba pažljivo izbjegavati kod
starijih bolesnika s demencijom.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji (CVAE)
U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima s nekim
atipičnim antipsihoticima kod bolesnika s demencijom, primijećen je
približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja.
Zajednički podaci dobijeni iz šest placebo kontrolisanih ispitivanja s
risperidonom kod pretežno starijih bolesnika (>65 godina) s demencijom
pokazala su da su se CVAE (ozbiljni i oni koji to nisu, te kombinovani)
pojavili kod 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom i u 1,2%
(8/712) bolesnika liječenih placebom. Stepen vjerovatnoće, OR (95%
interval pouzdanosti) iznosio je 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam nastanka
ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može biti isključen
i za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Risperidon se
treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s faktorima rizika za
moždani udar.
Rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja bio je značajno viši kod
bolesnika s kombinovanom ili vaskularnom demencijom u poređenju s
Alchajmerovom demencijom. S obzirom na navedeno, bolesnike s demencijom
bilo kog drugog tipa osim Alchajmerove ne bi trebalo liječiti
risperidonom.
Ljekarima se savjetuje da procijene odnos koristi i rizika primjene
risperidona kod starijih bolesnika s demencijom, uzimajući u obzir druge
faktore rizika za razvoj moždanog udara kod svakog pojedinačnog
bolesnika. Bolesnike/njegovatelje trebalo bi upozoriti da odmah prijave
znakove i simptome potencijalnih cerebrovaskularnih neželjenih događaja,
kao što su iznenadna slabost ili obamrlost lica, ruku ili nogu i
problemi s govorom ili vidom. Potrebno je, bez odlaganja, razmotriti sve
mogućnosti liječenja, uključujući i prestanak primjene risperidona.
Risperidon treba primjenjivati samo kratkoročno za liječenje
perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Alchajmerovom
demencijom, kao dodatak nefarmakološkim mjerama liječenja koje su bile
neefikasne ili ograničeno efikasne i kada ne postoji rizik da bolesnici
ozlijede sebe ili druge.
Bolesnike je potrebno redovito kontrolisati, kao i razmotriti potrebu za
nastavkom liječenja.
Ortostatska hipotenzija
Usljed toga što djeluje kao alfa-blokator, risperidon može uzrokovati
(ortostatsku) hipotenziju, naročito u početnom periodu titracije doze.
Nakon stavljanja lijeka na tržište uočena je klinički značajna
hipotenzija kod bolesnika koji su uz risperidon uzimali i
antihipertenzive. Kod bolesnika s poznatim kardiovaskularnim bolestima
(npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda, poremećaji sprovođenja,
dehidracija, hipovolemija ili cerebrovaskularna bolest) risperidon treba
koristiti s oprezom, a doziranje je potrebno postepeno titrirati
(vidjeti dio 4.2.). Ukoliko dođe do hipotenzije, potrebno je razmotriti
smanjenje doze.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza mogu da se jave tokom
terapije antipsihoticima, uključujući risperidon. Agranulocitoza je
zabilježena veoma rijetko (kod < 1 od 10000 pacijenata) tokom
postmarketinškog praćenja. Pacijente s klinički značajnim smanjenjem
broja bijelih krvnih zrnaca u anamnezi ili leukopenijom/neutropenijom
uzrokovanom upotrebom ljekova, treba pratiti tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije. Ukoliko se javi klinički značajan pad broja bijelih
krvnih zrnaca, a drugi faktori koji mogu dovesti do toga su isključeni,
odmah treba razmotriti prekid terapije risperidonom.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti i
odmah reagovati ukoliko se javi groznica ili neki drugi simptomi i znaci
infekcije. Kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj
neutrofila < 1x10⁹/L), treba prekinuti terapiju risperidonom i pratiti
broj bijelih krvnih zrnaca do oporavka.
Tardivna diskinezija/Ekstrapiramidalni simptomi
Ljekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani
su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se karakteriše ritmičnim
nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica.
Postoje izvještaji da pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja
faktor rizika za razvoj tardivne diskinezije. Ukoliko se pojave znakovi
i simptomi tardivne diskinezije, u obzir dolazi prekid primjene svih
antipsihotičkih ljekova.
Maligni neuroleptički sindrom
Zabilježeno je da se uz primjenu antipsihotika može javiti maligni
neuroleptički sindrom, koga karakterišu hipertermija, rigiditet
muskulature, autonomna nestabilnost, izmijenjeno stanje svijesti i
povišene vrijednosti serumske kreatin fosfokinaze (CPK). Dopunski
znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu
insuficijenciju bubrega. U tom slučaju treba prekinuti primjenu svih
antipsihotičkih ljekova, uključujući i risperidon.
Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelašcima
Ljekari bi trebalo da procijene odnos koristi i rizika kada propisuju
antipsihotike, uključujući i risperidon, kod bolesnika s Parkinsonovom
bolešću ili demencijom sa Lewy-evim tjelašcima (''Lewy Bodies" DLB), jer
obje grupe bolesnika mogu imati povećan rizik od razvoja malignog
neuroleptičkog sindroma i mogu biti više osjetljivi na antipsihotike.
Ove grupe pacijenata bile su isključene iz kliničkih ispitivanja.
Primjena risperidona može dovesti do pogoršanja Parkinsonove bolesti.
Povećana osjetljivost na antipsihotike može uključivati simptome poput
konfuzije, stupora, posturalne nestabilnosti s čestim padovima, kao
dodatak ekstrapiramidalnim simptomima.
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg
dijabetesa bili su prijavljeni tokom liječenja risperidonom. U nekim
slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi
moglo biti predisponirajući faktor. Povezanost s ketoacidozom
prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje
se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa uobičajenim smjernicama za
primjenu antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim
antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog moguće
pojave simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija,
polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom trebalo bi
redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne težine
Značajno povećanje tjelesne težine prijavljeno je pri uzimanju
risperidona. Tjelesnu težinu potrebno je redovno kontrolisati.
Hiperprolaktinemija
Ispitivanja na kulturama ćelija upućuju na to da bi prolaktin mogao
stimulisati rast ćelija tumora dojke kod ljudi. Iako jasna povezanost s
primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i
epidemiološkim ispitivanjima, potreban je oprez kod bolesnika s
relevantnom anamnezom. Risperidon treba primjenjivati s oprezom kod
bolesnika kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija, te kod
bolesnika s mogućim prolaktin zavisnim tumorom.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala vrlo je rijetko prijavljeno nakon stavljanja
lijeka u promet. Kao kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se
risperidon propisuje bolesnicima koji u anamnezi imaju kardiovaskularne
bolesti, kod bolesnika koji u porodičnoj anamnezi imaju produžen QT
interval, kod bolesnika s bradikardijom ili poremećajem elektrolita
(hipokalijemija, hipomagnezemija), jer sva navedena stanja mogu povećati
rizik od aritmogenog učinka. Oprez je potreban i u slučaju istovremene
primjene ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval.
Konvulzije
Risperidon je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika s
konvulzijama u anamnezi ili s drugim stanjima koja potencijalno
snižavaju konvulzivni prag.
Prijapizam
Zbog alfa adrenergičkog blokirajućeg učinka risperidon može uzrokovati
prijapizam.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihotici mogu poremetiti sposobnost organizma da smanji tjelesnu
temperaturu. Potreban je oprez kod propisivanja risperidona bolesnicima
koji će biti izloženi uslovima koji doprinose povišenju tjelesne
temperature, npr. intenzivno vježbanje, izlaganje visokoj temperaturi,
istovremena primjena ljekova s antiholinergičnim djelovanjem ili bi
mogli biti izloženi uslovima dehidracije.
Antiemetično dejstvo
Antiemetično dejstvo je primijećeno u pretkliničkim studijama sa
risperidonom. Ukoliko se javi kod ljudi, ovo dejstvo može maskirati
znake i simptome predoziranja određenim ljekovima ili simptome crijevne
opstrukcije, Reyevog sindroma i tumora na mozgu.
Oštećenje bubrega i jetre
Pacijenti sa oštećenjem bubrega imaju smanjenu sposobnost eliminacije
aktivne antipsihotične frakcije od odraslih osoba sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Pacijenti sa ošećenjem funkcije jetre imaju povećanu
koncentraciju slobodne frakcije risperidona u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Venska tromboembolija
Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod bolesnika koji
su liječeni antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni
antipsihoticima često već imaju stečeni rizik za nastanak venske
tromboembolije, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku
tromboemboliju prije ili tokom liječenja risperidonom i preduzeti
preventivne mjere.
Intraoperatvni sindrom meke dužice
Intraoperatvni sindrom meke dužice (Intraoperative Floppy Iris
Syndrome - IFIS) se javlja tokom operacije katarakte kod pacijenata koji
su liječeni alpha 1a-adrenergičkim antagonistima, uključujući risperidon
(vidjeti dio 4.8). IFIS dovodi do povećanja rizika od komplikacija tokom
i nakon operacije oka. Potrebno je obavijestiti očnog hirurga da
bolesnik uzima ili je uzimao alpha 1a-adrenergičkim antagoniste. Moguća
korist od prestanka uzimanja terapije nije dokazana i potrebno je
sagledati rizike koji bi nastali usljed prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
Prije nego što se risperidon propiše djetetu ili adolescentu s
poremećajem ponašanja, potrebno je procijeniti moguće tjelesne ili
socijalne uzroke agresivnog ponašanja, kao što su bol ili neprimjereni
zahtjevi okoline.
Sedativni učinak risperidona u ovoj populaciji potrebno je pomno pratiti
zbog mogućih uticaja na sposobnost učenja. Promjena vremena primjene
risperidona može poboljšati uticaj sedacije na pažnju tokom aktivnosti
kod djece i adolescenata.
Risperidon je bio povezan sa srednjim povećanjem tjelesne težine i
indeksa tjelesne mase (BMI). Preporučuje se mjerenje tjelesne težine
prije i njeno redovno praćenje tokom terapije. Promjena visine u
dugoročnim kliničkim, otvorenim, ekstenzivnim ispitivanja bila je unutar
očekivanih normi, u skladu sa uzrasno prihvatljivim standardima. Uticaj
dugotrajnog uzimanja risperidona na seksualno sazrijevanje i visinu nije
bio odgovarajuće ispitivan.
S obzirom na potencijalni uticaj prolongirane hiperprolaktinemije na
rast i seksualno sazrijevanje djece i adolescenata, potrebno je
razmotriti redovnu kliničku procjenu endokrinološkog statusa,
uključujući mjerenje visine, težine, seksualnog sazrijevanja, praćenje
menstrualne funkcije i drugih učinaka potencijalno povezanih s
prolaktinom.
Tokom liječenja risperidonom potrebno je redovno pratiti nastaju li
ekstrapiramidalni simptomi ili drugi poremećaji pokreta.
Za ostale specifičnosti primjene kod djece i adolescenata vidjeti dio
4.2.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza
malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Risperidon Replek Farm film obložene tablete od 2 mg sadrže boju Sunset
yellow (E110; sinonim Orange yellow S), koja može izazvati alergijske
reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod drugih antipsihotika, treba biti oprezan pri propisivanju
lijeka pacijentima koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da
produžavaju QT interval, npr. Ia grupa antiaritmika (npr. hinidin,
dizopiramid, prokainamid), III grupa antiaritmika (npr. amjodaron,
sotalol), triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin), tetraciklični
antidepresivi (npr. maprotilin), neki od antihistaminika, ostali
antipsihotici, neki od antimalarika (npr. hinin, meflohin), ljekovi koji
izazivaju elektrolitni disbalans (hipokalijemiju, hipomagnezemiju),
bradikardiju ili ljekovi koji inhibiraju jetreni metabolizam
risperidona. Lista ovih ljekova nije konačna.
Djelovanje risperidona na ostale ljekove
Treba biti oprezan ako se risperidon daje u kombinaciji sa drugim
ljekovima sa djelovanjem na centralni nervni system (opijati,
antihistaminici i benzodiazepini) ili alkoholom zbog povećanog rizika od
sedacije.
Risperidon može antagonizovati dejstva levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako se smatra da je istovremena upotreba ovih ljekova
neophodna, naročito u posljednjem stadijumu Parkinsonove bolesti, treba
propisati najnižu efektivnu dozu svake terapije.
Tokom zajedničke upotrebe risperidona i antihipertenzivne terapije
primijećena je klinički značajna hipotenzija u postmarketinškom periodu.
Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
litijuma, valproata, digoksina ili topiramata.
Uticaj drugih ljekova na efekte risperidona
Pokazano je da karbamazepin smanjuje koncentracije aktivne
antipsihotičke frakcije risperidona u plazmi. Slični efekti se mogu
zapaziti i prilikom primjene, na primjer, rifampicina, fenitoina i
fenobarbitala koji su takođe induktori jetrenog CYP 3A4 kao i
P-glikoproteina (P-gp). Prilikom započinjanja ili prekida terapije
karbamazepinom ili drugim induktorima jetrenog CYP 3A4/P-glikoproteina,
potrebno je razmotriti režim doziranja risperidona.
Fluoksetin i paroksetin, inhibitori CYP 2D6, povećavaju koncentraciju
risperidona u plazmi, ali djeluju manje na aktivnu antipsihotičku
frakciju. Smatra se da drugi inhibitori CYP 2D6, kao što je hinidin,
mogu na sličan način djelovati na koncentraciju risperidona u plazmi.
Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija fluoksetinom ili
paroksetinom, ljekar treba ponovo da razmotri režim doziranja
risperidona.
Verapamil, inhibitor CYP 3A4 i P-gp, povećava koncentraciju risperidona
u plazmi.
Galantamin i donepezil ne pokazuju klinički značajne efekte na
farmakokinetiku risperidona i aktivne antipsihotičke frakcije.
Fenotiazini, triciklični antidepresivi i neki beta-blokatori mogu
povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i njegove aktivne
antipsihotičke frakcije. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku
risperidona, niti na aktivnu antipsihotičku frakciju. Cimetidin i
ranitidin povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali samo neznatno
utiču na bioraspoloživost aktivne antipsihotičke frakcije. Eritromicin,
inhibitor CYP 3A4, ne mijenja farmakokinetiku risperidona i aktivne
antipsihotičke frakcije.
Istovremena upotreba psihostimulansa (npr. metilfenidat) sa risperidonom
kod djece i adolescenata ne mijenja farmakokinetiku i efikasnost
risperidona.
Vidjeti dio 4.4 u vezi sa pojavom povećane smrtnosti kod starijih
pacijenata sa demencijom kod istovremene terapije sa furosemidom.
Istovremena upotreba risperidona sa paliperidonom se ne preporučuje jer
je paliperidon aktivni metabolit risperidona. Istovremena upotreba ova
dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti organizma aktivnoj
antipsihotičnoj frakciji.
Pedijatrijska populacija
Studije o interakcijama sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi risperidona kod trudnica.
Risperidon nije bio teratogen prilikom ispitivanja na životinjama, ali
su se javili drugi tipovi reproduktivne toksičnosti (vidjeti deo 5.3).
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Novorođenčad koja su izložena antipsihoticima (uključujući i risperidon)
tokom posljednjeg trimestra trudnoće izložena su riziku od pojave
neželjenih dejstava nakon rođenja koje uključuju ekstrapiramidalne
simptome i simptome prekida terapije i koja mogu varirati po ozbiljnosti
i dužini trajanja. Prijavljena je i pojava agitacije, hipertonije,
hipotonije, tremora, somnolencije, respiratorni distres sindrom ili
poremećaj hranjenja. Zato ovu novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Risperidon ne treba koristiti tokom trudnoće, osim u slučajevima kada je
to neophodno.
Ukoliko je prekid terapije tokom trudoće neophodan, terapiju ne treba
prekinuti naglo.
Dojenje
U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da se risperidon i
9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Takođe je pokazano da se
risperidon i 9-hidroksirisperidon u maloj količini izlučuju i u humano
mlijeko. Ne postoje dostupni podaci o neželjenim dejstvima risperidona
kod odojčadi. Stoga, risperidon treba primjenjivati u toku dojenja samo
u slučaju da je korist od dojenja veća od potencijalnog rizika za
odojče.
Plodnost
Kao i kod drugih ljekova koji antagonizuju dopamin D2 receptore,
risperidon povećava nivo prolaktina. Koncentracija prolaktina može
potisnuti hipotalamusni GnRH, što rezultira smanjenim izlučivanjem
gonadotropina od strane hipofize. Ovo, zauzvrat, može spriječiti
reproduktivnu funkciju, narušivanjem gonadalne steroidogeneze, kako kod
ženskih, tako i kod muških pacijenata.
U pretkliničkim studijama nisu zabilježeni relevantni efekti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Risperidon može imati mali do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama, s obzirom na potencijalno djelovanje na
nervni sistem i vid (vidjeti dio 4.8.). Stoga bi bolesnicima trebalo
savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama sve dok njihova
individualna reakcija na ovaj lijek nije poznata.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva (sa incidencom ≥10%) su:
parkinsonizam, sedacija/somnolencija, glavobolja i nesanica.
Neželjena dejstva koja su dozno zavisna uključuju parkinsonizam i
akatiziju.
Slijede neželjena dejstva koja su prijavljena iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja risperidona. Neželjena dejstva su navedena
prema organskim sistemima i po učestalosti. Primijenjeni su sljedeći
termini za učestalost:: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10);
povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+:------------------+:-----------------------+:-------------------------+:------------------+:------------------------+:------------+
| Klasa sistema | Neželjeno dejstvo |
| organa | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| | veoma često | često | povremeno | rijetko | veoma |
| | | | | | rijetko |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Infekcije i | | pneumonija, bronhitis, | infekcija | infekcija | |
| infestacije | | infekcija gornjeg | respiratornog | | |
| | | respiratornog trakta, | trakta, cistitis, | | |
| | | sinusitis, infekcija | infekcija oka, | | |
| | | urinarnog | tonzilitis, | | |
| | | | onihomikoza | | |
| | | trakta, infekcija uha, | | | |
| | | influenca | lokalizovani | | |
| | | | celulitis, | | |
| | | | virusna | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | | | |
| | | | akarodermatitis | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | | neutropenija, | agranulocitoza^(c) | |
| nivou krvi i | | | smanjenje broja | | |
| limfnog sistema | | | bijelih krvnih | | |
| | | | zrnaca, | | |
| | | | trombocitopenija, | | |
| | | | anemija, | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | hematokrita, | | |
| | | | povećanje broja | | |
| | | | eozinofila | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Imunološki | | | preosjetljivost | anafilaktička | |
| poremećaji | | | | reakcija^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | | hiper-prolaktinemija^(a) | | neodgovarajuća | |
| endokrinog | | | | antidiuretska hormonska | |
| sistema | | | | sekrecija, prisustvo | |
| | | | | glukoze u urinu | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | | povećanje tjelesne | dijabetes | intoksikacija | dijabetička |
| metabolizma i | | težine, povećan apetit, | melitus^(b), | vodom^(c), | ketoacidoza |
| ishrane | | smanjen apetit | hiperglikemija, | hipoglikemija, | |
| | | | polidipsija, | hiper-insulinemija^(c), | |
| | | | smanjenje | povećanje nivoa | |
| | | | tjelesne težine, | triglicerida u krvi | |
| | | | anoreksija, | | |
| | | | povećanje nivoa | | |
| | | | holesterola u | | |
| | | | krvi | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | nesanica^(d) | poremećaj sna, | manija, stanje | anorgazmija, | |
| poremećaji | | agitacija, depresija, | konfuzije, | bezosjećajnost | |
| | | anksioznost | smanjen libido, | | |
| | | | nervoza, noćna | | |
| | | | mora | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | sedacija/somnolencija, | akatizija^(d), | tardivna | neuroleptički maligni | |
| nervnog sistema | parkinsonizam^(d), | distonija^(d), | diskinezija, | sindrom, | |
| | glavobolja | vrtoglavica, | cerebralna | cerebrovaskularni | |
| | | diskinezija^(d), tremor | ishemija, | poremećaji, dijabetička | |
| | | | izostanak | koma, titubatialni | |
| | | | reakcije na | poremećaji pokreta | |
| | | | stimulus, gubitak | glave | |
| | | | svijesti, smanjen | | |
| | | | nivo svijesti, | | |
| | | | konvulzije^(d), | | |
| | | | sinkope, | | |
| | | | psihomotorna | | |
| | | | hiperaktivnost, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | ravnoteže, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | koordinacije, | | |
| | | | posturalna | | |
| | | | vrtoglavica, | | |
| | | | poremećaj pažnje, | | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | poremećaj ukusa, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | zamagljen vid, | fotofobija, | glaukom, poremećaj | |
| nivou oka | | konjuktivitis | sindrom suvog | pokreta očiju, | |
| | | | oka, pojačana | kolutanje očima, pojava | |
| | | | lakrimacija, | skrame na ivicama očnih | |
| | | | hiperemija oka | kapaka, “floppy iris” | |
| | | | | sindrom | |
| | | | | (intraoperativni)^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Porećaji na nivou | | | vertigo, tinitus, | | |
| uha i centra za | | | bol u uhu | | |
| ravnotežu | | | | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrijalna | sinusna aritmija | |
| poremećaji | | | fibrilacija, | | |
| | | | atrio | | |
| | | | ventrikularni | | |
| | | | blok, poremećaji | | |
| | | | sprovođenja, | | |
| | | | produženje QT | | |
| | | | intervala EKG-a, | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | abnormalnosti na | | |
| | | | EKG-u, | | |
| | | | palpitacije | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | plućne embolije, venske | |
| poremećaji | | | ortostatska | tromboze | |
| | | | hipotenzija, | | |
| | | | napadi crvenila | | |
| | | | lica | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Respiratorni, | | dispneja, faringo | aspiraciona | sindrom apneje u snu, | |
| torakalni i | | laringealni bol, kašalj, | pneumonija, | hiperventilacija | |
| medijastinalni | | epistaksa, nazalna | pulmonalna | | |
| poremećaji | | kongestija | kongestija, | | |
| | | | kongestija | | |
| | | | respiratornog | | |
| | | | sistema, zvuk | | |
| | | | pucketanja u | | |
| | | | plućima, zvuk | | |
| | | | šištanja u | | |
| | | | plućima, | | |
| | | | disfonija, | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | poremećaji | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Gastrintestinalni | | abdominalni bol, | inkontinencija | pankreatitis, | |
| poremećaji | | abdominalna nelagodnost, | fecesa, fekalom, | intestinalna | |
| | | povraćanje, mučnina, | gastroenteritis, | opstrukcija, oticanje | |
| | | konstipacija, dijareja, | disfagija, | jezika, heilitis | |
| | | dispepsija, suva usta, | nadimanje u | | |
| | | zubobolja | stomaku | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | ospa, eritem | urtikarija, svrab | erupcija na koži, | angioedem |
| nivou kože i | | | po koži, | perutanje kože | |
| potkožnog tkiva | | | alopecija, | | |
| | | | hiperkeratoza, | | |
| | | | ekcem, suva koža, | | |
| | | | promjena boje | | |
| | | | kože, akne, | | |
| | | | seboroični | | |
| | | | dermatitis, | | |
| | | | poremećaji kože, | | |
| | | | lezije na koži | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | spazam mišića, | povećanje nivoa | rabdomioliza | |
| nivou | | mišićnoskeletni bol, bol | kreatinin | | |
| mišićnoskeletnog | | u leđima, artralgija | fosfokinaze u | | |
| i vezivnog tkiva | | | krvi, nepravilno | | |
| | | | držanje tijela, | | |
| | | | ukočenost | | |
| | | | zglobova, slabost | | |
| | | | mišića sa | | |
| | | | oticanjem | | |
| | | | zglobova, bol u | | |
| | | | vratu | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaj na | | urinarna inkontinencija | polakiurija, | | |
| nivou bubrega i | | | urinarna | | |
| urinarnog sistema | | | retencija, | | |
| | | | dizurija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Trudnoća, | | | | sindrom naglog prekida | |
| purperijum i | | | | uzimanja lijeka kod | |
| neonatalni period | | | | novorođenčadi^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaj na | | | erektilna | priapizam^(c), | |
| nivou | | | disfunkcija, | kašnjenje menstruacije, | |
| reproduktivnog | | | poremećaji | nadutost dojki, | |
| sistema i | | | ejakulacije, | sekrecija iz dojki | |
| poremećaji na | | | amenoreja, | | |
| nivou dojki | | | menstrulani | | |
| | | | poremaćaji^(d), | | |
| | | | ginekomastija, | | |
| | | | galaktoreja, | | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, bol | | |
| | | | u dojkama, | | |
| | | | napetost dojki, | | |
| | | | vaginalna | | |
| | | | sekrecija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji | | edem^(d), pireksija, bol | oticanje lica, | hipotermija, smanjenje | |
| i poremećaji na | | u grudima, astenija, | drhtavica, | tjelesne temperature, | |
| mjestu primjene | | zamor, bol | povećanje | hladni ekstremiteti, | |
| | | | tjelesne | sindrom naglog prekida | |
| | | | temperature, | uzimanja lijeka, | |
| | | | abnormalan hod, | induracija^(c) | |
| | | | žeđ, nelagodnost | | |
| | | | u grudima, | | |
| | | | slabost, | | |
| | | | abnormalni | | |
| | | | osjećaj, osjećaj | | |
| | | | nelagodnosti | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | povećanje | žutica | |
| poremećaji | | | transaminaza, | | |
| | | | povećanje gama | | |
| | | | glutamil | | |
| | | | transferaza, | | |
| | | | povećanje nivoa | | |
| | | | enzima jetre | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Povrede, trovanja | | iscrpljenost | proceduralni bol | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komlikacije | | | | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
^(a) U nekim slučajevima hiperprolaktinemija može dovesti do
ginekomastije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje, galaktoreje.
b U placebo kontrolisanim studijama, diabetes mellitus je bio prijavljen
u 0,18 % pacijenata liječenih risperidonom u poređenju sa 0,11 %
pacijenata tretiranih placebom. Ukupna incidenca iz svih kliničkih
ispitivanja je bila 0,43 % kod svih pacijenata liječenih risperidonom.
c Nije primijećeno u kliničkim studijama, već tokom post-marketinške
primjene risperidona.
d Ekstrapiramidalni poremećaji mogu se javiti u obliku: parkinsonizma
(salivarna hipersekrecija, mišićno skeletna ukočenost, parkinsonizam,
balavljenje, rigidnost mišića nalik zupčaniku, bradikinezija,
hipokinezija, lice kao maska, ukočenost mišića, akinezija, ukočenost
šije, rigidnost mišića, parkinsonov hod, poremećen glabelarni refleks,
parkinsonov tremor u toku mirovanja), akatizija (akatizija,
uznemirenost, hiperkinezija, sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija
(diskinezija, podrhtavanje mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus),
distonija.
Distonija obuhvata distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne
kontrakcije mišića, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiriju,
paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju,
opistotonus, orofaringealni spazam, pleurotonus, spazam jezika i
trizmus. Treba naglasiti da širi spektar simptoma koji je uključen ne
mora obavezno biti ekstrapiramidalnog porijekla. Insomnija obuhvata:
inicijalnu insomniju, osrednju insomniju; Konvulzija obuhvata grand mal
konvulziju; Menstrualni poremećaji obuhvataju: neregularne menstruacije,
oligomenoreju; Edemi obuhvataju: generalizovane edeme, periferne edeme,
tjestaste edeme.
Neželjena dejstva zabilježena kod paliperidonskih formulacijaPaliperidon
je aktivni metabolit risperidona i iz tog razloga oba lijeka imaju isti
profil neželjenih reakcija (odnosi se na oba farmaceutska oblika: oralni
i injekcioni). U odnosu na gore navedena neželjena dejstva, može se
očekivati pojava i sljedećih neželjenih dejstava prilikom primjene
risperidona, a koja su zabilježena kod paliperidona:
Kardiološki poremećaji: sindrom posturalne ortostatske tahikardije.
Efekat grupe ljekova
Kao i kod drugih antipsihotika produženje QT intervala je prijavljivano
veoma rijetko tokom postmarketinškog perioda. Drugi srčani poremećaji
koji su prijavljeni pri davanju antipsihotika koji
produžavaju QT interval uključuju ventrikularnu aritmiju, vetrikularnu
fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, iznenadnu smrt, srčani zastoj i
Torsades de Pointes.
Venski tromboembolizam
Prijavljeni su slučajevi venskog tromboembolizma, uključujući i
slučajeve plućnog embolizma, kao i slučajevi duboke venske tromboze
prilikom upotrebe antipsihotika (nepoznata učestalost pojavljivanja).
Povećanje tjelesne mase
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, u trajanju 6 do 8
nedjelja, u kojima su učestvovale dvije grupe pacijenata sa
šizofrenijom, od kojih je jedna grupa liječena risperidonom a druga
primala placebo, a prema kriterijumu povećanja tjelesne mase ≥ 7%,
primijećena je statistički značajno veća incidenca dobijanja na
tjelesnoj masi kod pacijenata liječenih risperidonom (18%) u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (9%). U placebom kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, koja su trajala 3 nedjelje, u kojima su
učestvovali odrasli pacijenti sa akutnom manijom, povećanje tjelesne
mase od ≥ 7% je na kraju ispitivanja bilo uporedivo kod grupe koja je
primala risperidon (2,5%) i grupe koja je primala placebo (2,4%), dok je
kod aktivne kontrolne grupe uočeno blago povećanje (3,5%).
U populaciji djece i adolescenata sa poremećajem ponašanja, u
dugotrajnim studijama, srednje povećanje tjelesne mase je iznosilo 7,3
kg nakon 12 mjeseci terapije. Očekivano povećanje
tjelesne mase kod djece od 5 do 12 godina je 3 do 5 kg tokom godinu
dana. Dobijanje na masi u periodu od 12 do 16 godine je 3 do 5 kg
godišnje kod djevojčica, dok dječaci dobijaju na masi 5 kg godišnje.
Dodatne informacije za posebne populacije
Neželjene reakcije lieka koje su prijavljene sa većom incidencom kod
starih pacijenata sa demencijom ili pedijatrijskih pacijenata u odnosu
na odraslu populaciju uključuju sljedeće:
Stariji pacijenti sa demencijom
Prolazni ishemijski napad i cerebrovaskularni insult su neželjene
reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa učestalošću 1,4% i
1,5%, kod starih pacijenata sa demencijom. Isto tako, sljedeća neželjena
dejstva prijavljena su sa učestalošću >5% u starijih bolesnika sa
demencijom i sa barem dvostruko većom učestalošću nego u ostale odrasle
populacije: infekcija urinarnog trakta, periferni edem, letargija i
kašalj.
Pedijatrijski pacijenti
Generalno, očekuje se da neželjene reakcije koje se javljaju kod djece
budu slične onima koje su primijećene kod odraslih.
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata
(5 do 17 godina), sa učestalošću od ≥ 5%, što je najmanje dva puta češće
u odnosu na klinička ispitivanja kod odrasle populacije:
somnolencija/sedacija, zamor, glavobolja, povećan apetit, povraćanje,
infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazalna kongestija, abdominalni
bol, vrtoglavica, kašalj, pireksija, tremor, dijareja i enureza.
Uticaj dugotrajne primjene risperidona na polno sazrijevanje i visinu
nije adekvatno proučavan (vidjeti dio 4.4, podnaslov ”Djeca i
adolescenti”).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Opisani znaci i simptomi, uglavnom su posljedica pojačanih farmakoloških
svojstava lijeka koja su već poznata. Oni obuhvataju pospanost i
sedaciju, tahikardiju i hipotenziju, kao i ekstrapiramidalne simptome.
Prilikom predoziranja, zapaženi su slučajevi produženja QT intervala i
konvulzije. Torsade de pointes su prijavljeni u slučaju kombinovanog
predoziranja risperidonom i paroksetinom.
U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir i mogućnost uticaja
istovremene upotrebe većeg broja ljekova.
Liječenje
Uspostaviti i održavati disajne puteve i osigurati adekvatnu
oksigenaciju i ventilaciju. Treba razmotriti potrebu primjene gastrične
lavaže (poslije intubacije, ako je pacijent bez svijesti) i primjenu
aktivnog uglja zajedno sa laksativima, samo ukoliko je od uzimanja
lijeka prošlo manje od sata. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba
započeti odmah, što podrazumijeva i kontinuirano praćenje EKG-a, kako bi
se otkrile moguće aritmije.
Za risperidon nema specifičnog antidota. Stoga, treba primijeniti
odgovarajuću suportivnu terapiju. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps
treba liječiti odgovarajućim mjerama, kao što je primjena intravenske
infuzije tečnosti i/ili simpatikomimetika. U slučaju teških
ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antiholinergičku
terapiju. Pacijenta treba pažljivo nadgledati i pratiti sve dok se ne
oporavi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX08
Mehanizam djelovanja
Risperidon je selektivni monoaminski antagonist sa jedinstvenim
karakteristikama. On posjeduje visok afinitet za serotoninske 5HT2 i
dopaminske D2 receptore. Risperidon se takođe vezuje za
alfa1-adrenergičke receptore i sa manjim afinitetom za H1-histaminske
receptore i alfa-2 adrenergičke receptore. Risperidon nema afiniteta za
acetilholinske receptore. Iako je risperidon snažan D2 antagonist, zbog
čega se smatra da poboljšava pozitivne simptome šizofrenije, on manje
izaziva depresiju motorne aktivnosti i indukciju katalepsije nego
klasični neuroleptici. Balansiran centralni serotoninski i dopaminski
antagonizam može smanjiti mogućnost za nastanak ekstrapiramidalnih
neželjenih dejstava i proširiti terapijsku aktivnost na negativne i
afektivne simptome šizofrenije.
Farmakodinamski efekti
Šizofrenija
Efikasnost risperidona, u kratkotrajnoj terapiji bolesnika sa
šizofrenijom, utvrđena je u 4 ispitivanja koja su trajala 4 do 8
nedjelja i u kojima je učestvovalo 2500 pacijenta prema DSM IV
klasifikaciji. Prema ukupnom skoru na Kratkoj skali za psihijatrijsku
procjenu (Brief Psychiatric Rating - BPRS). dejstvo risperidona je bilo
efikasnije od placeba u šestonedjeljnom placebo kontrolisanom
ispitivanju u kome je doza risperidona veća od 10 mg/dan primjenjivana
dva puta dnevno. U osmonedjeljnom, placebo kontrolisanom kliničkom
ispitivanju 4 fiksne doze risperidona su primjenjivane 2 puta dnevno (2,
6, 10, 16 mg/dan) i u sve četiri grupe rezultati ispitivanja su bili
bolji u odnosu na rezultate pacijenata koji su primali placebo prema
ukupnom skoru PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) kriterijuma.
U sljedećem komparativnom kliničkom ispitivanju u kome je upoređivano 5
fiksnih doza risperidona međusobno (1, 4, 8, 12, 16 mg/dan dva puta
dnevno), rezultati ispitivanja sa dozama 4, 8 i 16 mg/dan su bili bolji
u odnosu na rezultate sa primijenjenom dozom od 1 mg/dan prema ukupnom
skoru PANSS kriterijuma. U četvoronedjeljnom placebo kontrolisanom
uporednom kliničkom ispitivanju rezultati ispitivanja sa dvije fiksne
doze risperidona (4 mg i 8 mg/dan jednom dnevno) bili su bolji u odnosu
na rezultate grupe koja je primala placebo prema nekoliko PANSS
kriterijuma, uključujući ukupni skor prema PANSS kriterijumima i
kriterijum odgovora (>20% redukcije u PANSS ukupnom skoru). U
dugotrajnom kliničkom ispitivanju u kome su učestvovali odrasli
pacijenti sa šizofrenijom podijeljeni prema DSM IV kriterijumu za
šizofreniju, koji su bili klinički stabilni najmanje 4 nedjelje zbog
terapije drugim antipsihoticima, bili su podijeljeni u dvije grupe od
kojih je jedna primala risperidon 2 mg do 8 mg jednom dnevno a druga
grupa haloperidol, tokom 1 do 2 godine. Pacijenti koji su primali
risperidon su imali značajno duže vrijeme do relapsa u odnosu na
pacijente koji su primali haloperidol.
Manične epizode u bipolarnom paremećaju
Efikasnost monoterapije risperidonom u akutnom liječenju maničnih
epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem tipa I pokazana je u tri
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja
monoterapije kod približno 820 bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I
prema DSM-IV klasifikaciji. U tri ispitivanja, liječenje risperidonom u
dozi 1 mg do 6 mg dnevno (početna doza bila je 3 mg u dva ispitivanja,
te 2 mg u jednom ispitivanju), pokazalo je značajno bolje rezultate u
odnosu na placebo u prethodno definisanom primarnom ishodu, tj. promjeni
ukupnog zbira prema Youngovoj skali vrednovanja manije (YMRS) u trećoj
nedjelji u odnosu na početne vrijednosti. Sekundarni ishodi koji su
procjenjivali efikasnost bili su konzistentni u odnosu na primarni
ishod. Procenat bolesnika sa smanjenjem ≥50% ukupnog YMRS zbira u trećoj
nedjelji u odnosu na početnu vrijednost bio je značajno viši u grupi na
risperidonu nego na placebu. Jedno od tri klinička ispitivanja
uključivalo je grupu sa haloperidolom, kao i 9-nedeljno dvostruko
slijepu fazu održavanja. Efikasnost je bila održana tokom 9-nedjeljnog
perioda terapije održavanja. Promjena u odnosu na početne vrijednosti
YMRS pokazuje neprekidno poboljšanje, koje je bilo uporedivo kod
risperidona i haloperidola u dvanaestoj nedjelji.
Efikasnost risperidona kao dodatka stabilizatorima raspoloženja u
liječenju akutne manije pokazana je u jednom od dva dvostruko slijepa
3-nedjeljna klinička ispitivanja kod približno 300 pacijenata koji su
zadovoljili DSM-IV kriterijum za bipolarni poremećaj tipa I. U prvom
3-nedjeljnom ispitivanju risperidona u dozi od 1 do 6 mg dnevno, s
početnom dozom od 2 mg dnevno, kao dodatak litijumu ili
valproate, pokazao je bolji rezultat od monoterapije valproatom ili
litijumom u prethodno definisanom primarnom ishodu, tj. promjeni ukupnog
zbira YMRS u trećoj nedjelji u odnosu na početne vrijednosti.
U drugom 3-nedjeljnom ispitivanju, risperidon u dozi od 1 do 6 mg
dnevno, s početnom dozom od 2 mg, kao dodatak litijumu, valproatu ili
karbamazepinu, pokazao je rezultat koji nije bio bolji od monoterapije
litijumom, valproatom ili karbamazepinom u sniženju ukupnog skora na
YMRS skali. Moguće objašnjenje lošijeg rezultata u ovom ispitivanju je
pojačani klirens risperidona i 9-hidroksi-risperidona zbog djelovanja
karbamazepina, što dovodi do subterapijskih koncentracija risperidona i
9-hidroksi-risperidona. Kada je karbamazepinska grupa isključena iz
post-hoc analize, risperidon u kombinaciji s litijumom ili valproatom
pokazao je bolji rezultat od monoterapije litijumom ili valproatom u
sniženju ukupnog YMRS zbira.
Perzistentna agresija u demenciji
Efikasnost risperidona u liječenju bihevioralnih i psiholoških simptoma
demencije (BPSD), koji uključuju poremećaje ponašanja poput agresije,
agitacije, psihoze, aktivnosti i afektivne poremećaje, prikazana je u
tri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod
1150 starijih bolesnika s umjerenom do teškom demencijom. Jedno
ispitivanje uključilo je nepromjenljive doze risperidona od 0,5; 1 i 2
mg dnevno. Dva klinička ispitivanja s promjenljivom dozom uključivala su
grupe liječene risperidonom u rasponima od 0,5 do 4 mg dnevno, te 0,5 do
2 mg dnevno. Risperidon je pokazao statistički značajnu i klinički važnu
efikasnost u liječenju agresije i manje konzistentnu u liječenju
agitacije i psihoze kod starijih dementnih bolesnika (mjereno prema
skali za mjerenje bihevioralne patologije u Alchajmerovoj bolesti
[Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale BEHAVE-AD] i
Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Učinak liječenja
risperidonom bio je nezavisan od Mini-Mental State Examination (MMSE)
zbira (i posljedično od težine demencije), sedativnog učinka
risperidona, prisutnosti ili odsutnosti psihoze i od vrste demencije:
Alchajmerove, vaskularne ili kombinovane (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Poremećaji ponašanja
Efikasnost risperidona u kratkotrajnom liječenju poremećaja ponašanja
ispitivana je u dva dvostruko slijepa placebo kontrolisana klinička
ispitivanja kod 240 pacijenata starosti od 5 do 12 godina sa dijagnozom
poremećaja ponašanja i intelektualnim sposobnostima ispod prosječnih ili
blage, odnosno umjerene mentalne retardacije/poremećaja učenja,
dijagnostikovanom u skladu sa kriterijumima DSM-IV. U dva ispitivanja,
dejstvo risperidona, koji je primijenjen u dozi 0,02 do 0,06 mg/kg/dan,
je bilo značajno bolje od dejstva placeba, prema prethodno određenom
primarnom cilju ispitivanja, tj. promjene u odnosu na početne
vrijednosti na Skali problema ophođenja (Conduct Problem subscale) koja
je dio Nisonger-Child obrasca za ocjenu ponašanja (Nisoger-Child
Behavior Rating Form N-CBRF)) kriterijumima u šestoj nedjelji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Risperidon se metaboliše do 9-hidroksirisperidona, koji ima sličnu
farmakološku aktivnost kao i risperidon (vidjeti dio Biotransformacija i
eliminacija).
Resorpcija
Risperidon se kompletno resorbuje poslije oralne primjene, dostižući
maksimalne koncentracije u plazmi u toku 1-2 sata. Apsolutna oralna
bioraspoloživost risperidona je 70% (CV=25%). Relativna oralna
bioraspoloživost risperidona iz tablete je 94% (CV=10%) u odnosu na
rastvor. Hrana ne utiče na resorpciju, pa se risperidon može uzimati sa
ili bez obroka. Ravnotežne koncentracije risperidona se postižu u toku
jednog dana kod većine pacijenata. Ravnotežne koncentracije
9-hidroksirisperidona se dostižu za 4-5 dana.
Distribucija
Risperidon se brzo distribuira u organizmu. Volumen distribucije je 1-2
l/kg. U plazmi, risperidon se vezuje za albumin i alfa1-kiseli
glikoprotein. Vezivanje risperidona za proteine plazme iznosi 90%, a
9-hidroksirisperidona 77%.
Biotransformacija i eliminacija
Risperidon se metaboliše preko CYP 2D6 do 9-hidroksirisperidona, koji
ima sličnu farmakološku aktivnost kao i risperidon. Risperidon i
9-hidroksirisperidon čine zajedno aktivnu antipsihotičku frakciju. CYP
2D6 podložan je genetskom polimorfizmu. Ekstenzivni CYP 2D6
metabolizatori brzo razgrađuju risperidon do 9-hidroksi-risperidona, dok
ga spori CYP2D6 prevode mnogo sporije. I pored toga što je u slučaju
ekstenzivnih metabolizatora koncentracija risperidona u odnosu na
9-hidroksirisperidon niža, farmakokinetika risperidona i
9-hidroksi-risperidona zajedno (odnosno aktivne antipsihotičke
frakcije), nakon primjene jedne i više doza, je slična kod ekstenzivnih
i sporih CYP2D6 metabolizatora.
Drugi metabolički put risperidona je N-dealkilacija. In vitro
ispitivanja na mikrozomima jetre ljudi pokazala su da klinički
relevantna koncentracija risperidona ne inhibira značajnije metabolizam
ljekova koji se odvija preko izoenzima citohroma P450, uključujući
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Sedam dana
nakon primjene urinom se eliminiše oko 70%, a fecesom 14% od unete doze.
U urinu, risperidon i 9-hidroksirisperidon čine 35-45%, a preostali dio
neaktivni metaboliti. Nakon oralne primjene kod psihotičnih pacijenata,
poluvrijeme eliminacije risperidona je oko 3 sata. Poluvrijeme
eliminacije 9-hidroksi-risperidona i ukupne aktivne antipsihotičke
frakcije je 24 sata.
Linearnost/Nelinearnost
Koncentracije risperidona u plazmi su dozno zavisne u rasponu
terapijskih doza.
Starije osobe, bubrežna i jetrena insuficijencija
U kliničkom ispitivanju sa pojedinačnom dozom uočena je za 43% viša
koncentracija aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi, za 38% produženo
poluvrijeme i niži klirens aktivne antipsihotičke frakcije za 30%, kod
starijih osoba. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom uočena je
veća koncentracija aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi i smanjen
klirens aktivne antipsihotičke frakcije za 60%. Koncentracije
risperidona u plazmi pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom bile su
normalne, ali je prosječna vrijednost slobodne frakcije risperidona u
plazmi bila uvećana za oko 35%.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika risperidona, 9-hidroksirisperidona i aktivne
antipsihotičke frakcije kod djece je slična kao i kod odraslih.
Pol, rasa, pušenje
Analiza populacione farmakokinetike nije otkrila vidljiv efekat pola,
rase i pušenja na farmakokinetiku risperidona, kao ni na aktivnu
antipsihotičku frakciju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U (sub)hroničnim ispitivanjima toksičnosti, u kojima je doziranje
započeto na polno nezrelim pacovima i psima, dozno-zavisni efekat je
zapažen na muškim i ženskim polnim organima i mliječnim žlijezdama. Ovi
efekti su dovedeni u vezu sa povećanim nivoom prolaktina u serumu, kao
posljedice supresivnog djelovanja risperidona na dopaminske
D2-receptore. Dodatno, ispitivanja sa kulturama tkiva ukazuju da je
ćelijski rast tumora dojke kod ljudi možda stimulisan prolaktinom.
Risperidon nije bilo teratogen kod pacova i kunića. Kod ispitivanja
reprodukcije kod pacova neželjena dejstva risperidona su se ogledala u
vidu izmjena reproduktivnog ponašanja roditelja, težini na rođenju i
preživljavanja potomaka. Kod pacova, intrauterina izloženost risperidonu
je bila udružena sa kognitivnim deficitima u odraslom dobu. Drugi
dopaminski antagonisti, kada se primjenjuju kod skotnih životinja,
izazvali su negativne efekte na učenje i motorni razvoj kod potomaka. U
toksikološkoj studiji na mladim pacovima, uočeni su povećan mortalitet
mladunčadi i usporen fizički razvoj. U četrdesetonedjeljnoj studiji na
mladim psima, uočeno je usporeno seksualno sazrevanje. Na osnovu PIK,
nije bilo uticaja na rast dugih kostiju kod pasa koji su bili izloženi
3,6 puta većim dozama od maksimalnih za humane adolescente (1,5
mg/dnevno); efekti na rast dugih kostiju i seksualno sazrevanje su
uočeni pri 15 puta većim dozama od maksimalnih za humane adolescente
(1,5 mg/dnevno).
Risperidon nije bio genotoksičan u primjenjivanim testovima. Kog
kancerogenih ispitivanja sa oralnim risperidonom na miševima i pacovima,
javilo se povećanje adenoma hipofize (miš), adenoma endokrinog pankreasa
(pacov) i adenoma mliječnih žlijezda (obje vrste). Ovi tumori mogu biti
povezani sa produženim dopamin D2 antagonizmom i hiperprolaktinemijom.
Povezanost ovih nalaza između pacova i ljudi nije poznata. In vitro i in
vivo, modeli na životinjama pokazuju da visoke doze risperidona mogu
izazvati produženje QT intervala, što je teoretski bilo povezano sa
povećanim rizikom od nastanka Torsade de pointes kod pacijenata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Film tablete 2 mg
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, mikrokristalna celulozu, natrijum
kroskarmeloza, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijumstearat,
hipromeloza, makrogol 6000, talk, titan dioksid, boja Sunset yellow 85E
110.
Film tablete 3 mg
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat, mikrokristalna celuloza,
natrijum kroskarmeloza, silicijum dioksid, koloidni bezvodni,
magnezijumstearat, hipromeloza, makrogol 6000, talk, titan dioksid, boja
Quinoline yellow 70 E 104.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata ni jedna hemijska inkompatibilnost lijeka.
6.3. Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
Lijek Risperidon Replek Farm ne treba upotrebljavati nakon isteka roka
upotrebe označenog na kutiji!
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuva se na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kutija sa 20 filmtableta od 2 mg (2x10) u blister pakovanju
(PVC/PVDC/AL).
Kutija sa 20 film-tableta od 3 mg (2x10) u blister pakovanju
(PVC/PVDC/AL).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
U skladu sa zakonskim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
REPLEK FARM Ltd-Skopje
Kozle 188, Skopje, Republika Makedonija
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg, blister (2x10): 2030/13/465
– 3700
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg blister (2x10): 2030/13/466 –
3701
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg, blister (2x10): 21.11.2013
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg blister (2x10): 21.11.2013
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar 2013. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 20 film tableta (2x10) |
| |
| ▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 20 film tableta (2x10) |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | REPLEK FARM Ltd-Skopje |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kozle 188, Skopje, Republika Makedonija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice, dsd - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg
▲RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg
INN: risperidon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Risperidon Replek Farm, film tablete, 2 mg
Jedna film tableta sadrži: 2 mg risperidona.
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, boja Sunset yellow 85E 110.
Risperidon Replek Farm, film tablete, 3 mg
Jedna film tableta sadrži: 3 mg risperidona.
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, boja Quinoline yellow 70 E 104.
* Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti tačku 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Risperidon Replek Farm, film tablete, 2mg su svijetlo narandžaste,
ujednačene, okrugle, bikonveksne film tablete sa podionom linijom na
jednoj strani (podiona linija nije namijenjena za doziranje lijeka).
Risperidon Replek Farm, film tablete, 3mg su žute, ujednačene, okrugle,
bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Risperidon je indikovan za liječenje šizofrenije.
Risperidon je takođe indikovan za liječenje umjerenih do teških maničnih
epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem.
Risperidon je indikovan za kratkotrajno liječenje (do 6 nedjelja)
perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Achajmerovom
demencijom bez odgovora na nefarmakološke metode liječenja kada postoji
rizik da sebi ili drugima nanesu ozljede.
Risperidon je indikovan za kratkotrajno simptomatsko liječenje (do 6
nedjelja) perzistentne agresije kod djece uzrasta 5 godina i više i
adolescenata s poremećajem ponašanja i ispodprosječnom intelektualnom
funkcijom ili mentalnom retardacijom dijagnostikovanim prema DSM-IV
kriterijima, kod kojih težina agresije ili drugi oblici poremećaja
ponašanja zahtijevaju farmakološko liječenje. Farmakološko liječenje
treba biti dio integralnog i sveobuhvatnog programa liječenja,
uključujući psihosocijalnu i edukacijsku intervenciju.
Preporučuje se da liječenje risperidonom propisuje ljekar specijalista
dječije neurologije ili dječije i adolescentne psihijatrije ili ljekar
edukovan za liječenje poremećaja ponašanja djece i adolescenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Šizofrenija
Odrasli
Risperidon se može dati jedanput ili dvaput na dan.
Terapiju treba započeti s 2 mg risperidona dnevno. Doza se može drugoga
dana terapije povećati na 4 mg/dan. Doza se dalje može održavati
nepromijenjenom ili se ako je potrebno, dalje prilagođavati svakom
pojedinom bolesniku. Većini će bolesnika najbolje odgovarati dnevna doza
između 4 i 6 mg. Nekim pacijentima će biti potrebne niže početne doze i
sporija titracija doza.
Doze više od 10 mg dnevno nisu se pokazale efikasnijim od nižih doza, a
mogu uzrokovati ekstrapiramidalne simptome.
Kako neškodljivost doza većih od 16 mg nije ispitana, ne treba ih
koristiti.
Starije osobe
Preporučuje se da početna doza bude 0,5 mg dva puta dnevno. Ova doza
može se prilagođavati svakom pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po
0,5 mg dva puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta na dan.
Pedijatrijska populacija
Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje šizofrenije kod
djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti.
Manične epizode kod bipolarnog poremećaja
Odrasli
Risperidon treba primijeniti jednom dnevno s početnom dozom od 2 mg.
Ukoliko je potrebno dozu treba prilagoditi tako da se poveća za 1 mg
dnevno, ne češće od jednom u 24 sata.
Preporučeno doziranje je u rasponu od 1 mg do 6 mg dnevno. Dnevna doza
lijeka viša od 6 mg risperidona nije ispitivana kod bolesnika s maničnim
epizodama.
Kao kod većine simptomatskih ljekova, kontinuirano korišćenje
risperidona potrebno je redovno pratiti i ocijeniti opravdanost
liječenja.
Starije osobe
Preporučuje se početna doza od 0,5 mg dva puta dnevno. Doza se može
prilagođavati svakom pojedinom bolesniku uz povećanja od po 0,5 mg dva
puta dnevno do konačne doze od 1 do 2 mg dva puta dnevno. S obzirom na
ograničeno kliničko iskustvo, kod starijih osoba potreban je oprez.
Pedijatrijska populacija
Liječenje risperidonom se ne preporučuje za liječenje bipolarne manije
kod djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti.
Perzistentna agresija kod bolesnika s umjerenom do teškom Alchajmerovom
demencijom
Preporučuje se početna doza od 0,25 mg dva puta dnevno. Ova doza može se
prilagođavati pojedinom bolesniku uz povećanja doze od po 0,25 mg dva
puta dnevno, ne češće od svaki drugi dan, ukoliko je potrebno.
Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg dva puta dnevno. Nekim
bolesnicima, međutim, može biti potrebna doza do 1 mg dva puta dnevno.
Bolesnici s perzistentnom agresijom kod Alchajmerove demencije ne bi
smjeli uzimati risperidon duže od 6 nedjelja. Tokom liječenja, bolesnike
je potrebno često i redovno procjenjivati, kao i potrebu za nastavkom
liječenja.
Poremećaj ponašanja
Djeca i adolescenti u dobi od 5 do 18 godina
Za bolesnike sa i iznad 50 kg preporučuje se početna doza od 0,5 mg
jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza lijeka može se individualno
povisiti, ne češće od svaki drugi dan za 0,5 mg dnevno. Za većinu
bolesnika optimalna doza iznosi 1 mg jedanput dnevno. Nekim bolesnicima
dovoljna je doza od 0,5 mg jedanput dnevno, dok drugima može biti
potrebno 1,5 mg jedanput dnevno. Za bolesnike do 50 kg preporučuje se
početna doza od 0,25 mg jedanput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza
lijeka može se individualno povisiti, ne češće od svaki drugi dan za
0,25 mg dnevno. Za većinu bolesnika optimalna doza iznosi 0,5 mg
jedanput dnevno. Nekim bolesnicima dovoljna je doza od 0,25 mg jedanput
dnevno, dok drugima može biti potrebno 0,75 mg jedanput dnevno.
Kao i kod svakog simptomatskog liječenja, kontinuirano korišćenje
risperidona potrebno je redovno pratiti i evaluirati.
Za liječenje ovog poremećaja kod djece mlađe od 5 godina nema dovoljno
iskustva, stoga se ne preporučuje upotreba risperidona u navedenoj
uzrasnoj grupi.
Oštećenje bubrega i jetre
Kod bolesnika s oštećenjem bubrega mogućnost eliminacije aktivne
frakcije s antipsihotičnim učinkom je manja nego kod odraslih s
normalnom funkcijom bubrega. Bolesnici s oštećenom jetrenom funkcijom
imaju povišenu koncentraciju frakcije slobodnog risperidona u plazmi.
Bez obzira na indikaciju, početna i doza održavanja trebalo bi biti
prepolovljena, a prilagođavanje doze trebalo bi se odvijati sporije kod
bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre.
U ovoj grupi bolesnika risperidon treba koristiti uz oprez.
*Napomena: Najmanja doza risperidona koja se može postići primjenom
RISPERIDON REPLEK FARM film tableta je 2 mg, stoga je za doze manje od 2
mg risperidona potrebno uzeti drugi lijek koji sadrži odgovarajuću
količinu risperidona.
Način primjene
Risperidon se primjenjuje oralno. Hrana nema uticaja na resorpciju
risperidona.
Kod prestanka liječenja, preporučuje se postupan prekid primjene lijeka.
Veoma su rijetko prijavljeni akutni simptomi naglog prekida primjene
lijeka, koji uključuju mučninu, povraćanje, znojenje i nesanicu, nakon
naglog prekida uzimanja antipsihotika u visokim dozama (vidjeti dio
4.8.). Takođe, može doći do ponovnog javljanja psihotičnih simptoma, a
prijavljena je i pojava nevoljnih pokreta (poput akatizije, distonije i
diskinezije).
Prelazak sa drugih antipsihotika
Ukoliko je medicinski opravdano, tokom uvođenja risperidona u terapiju
preporučuje se postupno ukidanje prethodne terapije. Takođe, ukoliko je
medicinski opravdano, kada se depo oblici antipsihotika zamjenjuju
risperidonom, treba ga početi primjenjivati u vrijeme kada je prema
rasporedu red za sljedeću dozu. Potrebu za nastavkom dotadašnje primjene
antiparkinsonika povremeno treba procijeniti.
4.3. Kontraindikacije
Risperidon je kontraindikovan kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću
na risperidon ili neku od pomoćnih supstanci.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Stariji bolesnici s demencijom
Povećana stopa mortaliteta kod starijih bolesnika s demencijom
U metaanalizi koja je uključila 17 kontrolisanih kliničkih ispitivanja s
atipičnim antipsihoticima, uključujući i risperidon, kod starijih
bolesnika s demencijom primijećen je povećani mortalitet u odnosu na
placebo. U placebo kontrolisanim ispitivanjima s risperidonom u
spomenutoj populaciji, incidencija mortaliteta iznosila je 4,0% kod
bolesnika liječenih risperidonom, u odnosu na 3,1% u liječenih placebom.
Stepen vjerovatnoće, engl. Odds Ratio (OR), (95% interval pouzdanosti)
iznosio je 1,21 (0,7; 2,1). Prosječna starost bolesnika koji su umrli
bila je 86 godina (raspon od 67 do 100). Podaci iz dvaju velikih
opservacijskih ispitivanja pokazali su da stariji ljudi s demencijom
koji se liječe tipičnim antipsihoticima takođe imaju malo povećan rizik
od smrti, u poređenju s onima koji se ne liječe. Ne postoji dovoljno
podataka koji bi jasno utvrdili tačni opseg rizika, a uzrok povećanog
rizika nije poznat. Opseg do kojeg ovi nalazi povećanog mortaliteta u
opservacijskim ispitivanjima mogu biti pripisani antipsihotičkim
ljekovima u odnosu na karakteristike bolesnika nije jasan.
Primjena u kombinaciji s furosemidom
U placebo kontrolisanim ispitivanjima sa risperidonom kod starijih
bolesnika s demencijom, primijećena je veća incidencija mortaliteta kod
bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom (7,3%;
srednja dob 89 godina; raspon 75-97 godina), nego kod bolesnika
liječenih samo risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina; raspon 70-96
godina) ili samo furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina; raspon 67-90
godina). Povećani mortalitet kod bolesnika liječenih furosemidom u
kombinaciji s risperidonom primijećen je u dva od četiri klinička
ispitivanja. Istovremena primjena risperidona i drugih diuretika
(uglavnom tiazidnih diuretika korišćenih u nižim dozama) nije bila
povezana sa sličnim rezultatima.
Nije pronađen patofiziološki mehanizam koji bi objasnio ove nalaze, kao
ni konzistentnost u uzrocima smrti. Uprkos tome, prije odluke o primjeni
terapije, neophodan je oprez, kao i procjena odnosa koristi i rizika ove
kombinacije ljekova ili istovremene primjene risperidona s drugim
potentnim diureticima. Nije primijećena povećana incidencija mortaliteta
kod bolesnika koji su uzimali druge diuretike u kombinaciji s
risperidonom. Nezavisno od vrste liječenja, dehidracija je bila faktor
rizika za mortalitet, pa je stoga treba pažljivo izbjegavati kod
starijih bolesnika s demencijom.
Cerebrovaskularni neželjeni događaji (CVAE)
U randomizovanim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima s nekim
atipičnim antipsihoticima kod bolesnika s demencijom, primijećen je
približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja.
Zajednički podaci dobijeni iz šest placebo kontrolisanih ispitivanja s
risperidonom kod pretežno starijih bolesnika (>65 godina) s demencijom
pokazala su da su se CVAE (ozbiljni i oni koji to nisu, te kombinovani)
pojavili kod 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom i u 1,2%
(8/712) bolesnika liječenih placebom. Stepen vjerovatnoće, OR (95%
interval pouzdanosti) iznosio je 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam nastanka
ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može biti isključen
i za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Risperidon se
treba s oprezom primjenjivati kod bolesnika s faktorima rizika za
moždani udar.
Rizik od cerebrovaskularnih neželjenih događaja bio je značajno viši kod
bolesnika s kombinovanom ili vaskularnom demencijom u poređenju s
Alchajmerovom demencijom. S obzirom na navedeno, bolesnike s demencijom
bilo kog drugog tipa osim Alchajmerove ne bi trebalo liječiti
risperidonom.
Ljekarima se savjetuje da procijene odnos koristi i rizika primjene
risperidona kod starijih bolesnika s demencijom, uzimajući u obzir druge
faktore rizika za razvoj moždanog udara kod svakog pojedinačnog
bolesnika. Bolesnike/njegovatelje trebalo bi upozoriti da odmah prijave
znakove i simptome potencijalnih cerebrovaskularnih neželjenih događaja,
kao što su iznenadna slabost ili obamrlost lica, ruku ili nogu i
problemi s govorom ili vidom. Potrebno je, bez odlaganja, razmotriti sve
mogućnosti liječenja, uključujući i prestanak primjene risperidona.
Risperidon treba primjenjivati samo kratkoročno za liječenje
perzistentne agresije kod bolesnika s umjerenom do teškom Alchajmerovom
demencijom, kao dodatak nefarmakološkim mjerama liječenja koje su bile
neefikasne ili ograničeno efikasne i kada ne postoji rizik da bolesnici
ozlijede sebe ili druge.
Bolesnike je potrebno redovito kontrolisati, kao i razmotriti potrebu za
nastavkom liječenja.
Ortostatska hipotenzija
Usljed toga što djeluje kao alfa-blokator, risperidon može uzrokovati
(ortostatsku) hipotenziju, naročito u početnom periodu titracije doze.
Nakon stavljanja lijeka na tržište uočena je klinički značajna
hipotenzija kod bolesnika koji su uz risperidon uzimali i
antihipertenzive. Kod bolesnika s poznatim kardiovaskularnim bolestima
(npr. srčana insuficijencija, infarkt miokarda, poremećaji sprovođenja,
dehidracija, hipovolemija ili cerebrovaskularna bolest) risperidon treba
koristiti s oprezom, a doziranje je potrebno postepeno titrirati
(vidjeti dio 4.2.). Ukoliko dođe do hipotenzije, potrebno je razmotriti
smanjenje doze.
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza mogu da se jave tokom
terapije antipsihoticima, uključujući risperidon. Agranulocitoza je
zabilježena veoma rijetko (kod < 1 od 10000 pacijenata) tokom
postmarketinškog praćenja. Pacijente s klinički značajnim smanjenjem
broja bijelih krvnih zrnaca u anamnezi ili leukopenijom/neutropenijom
uzrokovanom upotrebom ljekova, treba pratiti tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije. Ukoliko se javi klinički značajan pad broja bijelih
krvnih zrnaca, a drugi faktori koji mogu dovesti do toga su isključeni,
odmah treba razmotriti prekid terapije risperidonom.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti i
odmah reagovati ukoliko se javi groznica ili neki drugi simptomi i znaci
infekcije. Kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj
neutrofila < 1x10⁹/L), treba prekinuti terapiju risperidonom i pratiti
broj bijelih krvnih zrnaca do oporavka.
Tardivna diskinezija/Ekstrapiramidalni simptomi
Ljekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani
su s indukcijom tardivne diskinezije, koja se karakteriše ritmičnim
nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica.
Postoje izvještaji da pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja
faktor rizika za razvoj tardivne diskinezije. Ukoliko se pojave znakovi
i simptomi tardivne diskinezije, u obzir dolazi prekid primjene svih
antipsihotičkih ljekova.
Maligni neuroleptički sindrom
Zabilježeno je da se uz primjenu antipsihotika može javiti maligni
neuroleptički sindrom, koga karakterišu hipertermija, rigiditet
muskulature, autonomna nestabilnost, izmijenjeno stanje svijesti i
povišene vrijednosti serumske kreatin fosfokinaze (CPK). Dopunski
znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu
insuficijenciju bubrega. U tom slučaju treba prekinuti primjenu svih
antipsihotičkih ljekova, uključujući i risperidon.
Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelašcima
Ljekari bi trebalo da procijene odnos koristi i rizika kada propisuju
antipsihotike, uključujući i risperidon, kod bolesnika s Parkinsonovom
bolešću ili demencijom sa Lewy-evim tjelašcima (''Lewy Bodies" DLB), jer
obje grupe bolesnika mogu imati povećan rizik od razvoja malignog
neuroleptičkog sindroma i mogu biti više osjetljivi na antipsihotike.
Ove grupe pacijenata bile su isključene iz kliničkih ispitivanja.
Primjena risperidona može dovesti do pogoršanja Parkinsonove bolesti.
Povećana osjetljivost na antipsihotike može uključivati simptome poput
konfuzije, stupora, posturalne nestabilnosti s čestim padovima, kao
dodatak ekstrapiramidalnim simptomima.
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg
dijabetesa bili su prijavljeni tokom liječenja risperidonom. U nekim
slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi
moglo biti predisponirajući faktor. Povezanost s ketoacidozom
prijavljena je vrlo rijetko, a rijetko s dijabetičkom komom. Savjetuje
se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa uobičajenim smjernicama za
primjenu antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim
antipsihotikom, uključujući risperidon, trebalo bi pratiti zbog moguće
pojave simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija,
polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom trebalo bi
redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje tjelesne težine
Značajno povećanje tjelesne težine prijavljeno je pri uzimanju
risperidona. Tjelesnu težinu potrebno je redovno kontrolisati.
Hiperprolaktinemija
Ispitivanja na kulturama ćelija upućuju na to da bi prolaktin mogao
stimulisati rast ćelija tumora dojke kod ljudi. Iako jasna povezanost s
primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i
epidemiološkim ispitivanjima, potreban je oprez kod bolesnika s
relevantnom anamnezom. Risperidon treba primjenjivati s oprezom kod
bolesnika kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija, te kod
bolesnika s mogućim prolaktin zavisnim tumorom.
Produženje QT intervala
Produženje QT intervala vrlo je rijetko prijavljeno nakon stavljanja
lijeka u promet. Kao kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se
risperidon propisuje bolesnicima koji u anamnezi imaju kardiovaskularne
bolesti, kod bolesnika koji u porodičnoj anamnezi imaju produžen QT
interval, kod bolesnika s bradikardijom ili poremećajem elektrolita
(hipokalijemija, hipomagnezemija), jer sva navedena stanja mogu povećati
rizik od aritmogenog učinka. Oprez je potreban i u slučaju istovremene
primjene ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval.
Konvulzije
Risperidon je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika s
konvulzijama u anamnezi ili s drugim stanjima koja potencijalno
snižavaju konvulzivni prag.
Prijapizam
Zbog alfa adrenergičkog blokirajućeg učinka risperidon može uzrokovati
prijapizam.
Regulacija tjelesne temperature
Antipsihotici mogu poremetiti sposobnost organizma da smanji tjelesnu
temperaturu. Potreban je oprez kod propisivanja risperidona bolesnicima
koji će biti izloženi uslovima koji doprinose povišenju tjelesne
temperature, npr. intenzivno vježbanje, izlaganje visokoj temperaturi,
istovremena primjena ljekova s antiholinergičnim djelovanjem ili bi
mogli biti izloženi uslovima dehidracije.
Antiemetično dejstvo
Antiemetično dejstvo je primijećeno u pretkliničkim studijama sa
risperidonom. Ukoliko se javi kod ljudi, ovo dejstvo može maskirati
znake i simptome predoziranja određenim ljekovima ili simptome crijevne
opstrukcije, Reyevog sindroma i tumora na mozgu.
Oštećenje bubrega i jetre
Pacijenti sa oštećenjem bubrega imaju smanjenu sposobnost eliminacije
aktivne antipsihotične frakcije od odraslih osoba sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Pacijenti sa ošećenjem funkcije jetre imaju povećanu
koncentraciju slobodne frakcije risperidona u plazmi (vidjeti dio 4.2).
Venska tromboembolija
Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod bolesnika koji
su liječeni antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni
antipsihoticima često već imaju stečeni rizik za nastanak venske
tromboembolije, potrebno je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku
tromboemboliju prije ili tokom liječenja risperidonom i preduzeti
preventivne mjere.
Intraoperatvni sindrom meke dužice
Intraoperatvni sindrom meke dužice (Intraoperative Floppy Iris
Syndrome - IFIS) se javlja tokom operacije katarakte kod pacijenata koji
su liječeni alpha 1a-adrenergičkim antagonistima, uključujući risperidon
(vidjeti dio 4.8). IFIS dovodi do povećanja rizika od komplikacija tokom
i nakon operacije oka. Potrebno je obavijestiti očnog hirurga da
bolesnik uzima ili je uzimao alpha 1a-adrenergičkim antagoniste. Moguća
korist od prestanka uzimanja terapije nije dokazana i potrebno je
sagledati rizike koji bi nastali usljed prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
Prije nego što se risperidon propiše djetetu ili adolescentu s
poremećajem ponašanja, potrebno je procijeniti moguće tjelesne ili
socijalne uzroke agresivnog ponašanja, kao što su bol ili neprimjereni
zahtjevi okoline.
Sedativni učinak risperidona u ovoj populaciji potrebno je pomno pratiti
zbog mogućih uticaja na sposobnost učenja. Promjena vremena primjene
risperidona može poboljšati uticaj sedacije na pažnju tokom aktivnosti
kod djece i adolescenata.
Risperidon je bio povezan sa srednjim povećanjem tjelesne težine i
indeksa tjelesne mase (BMI). Preporučuje se mjerenje tjelesne težine
prije i njeno redovno praćenje tokom terapije. Promjena visine u
dugoročnim kliničkim, otvorenim, ekstenzivnim ispitivanja bila je unutar
očekivanih normi, u skladu sa uzrasno prihvatljivim standardima. Uticaj
dugotrajnog uzimanja risperidona na seksualno sazrijevanje i visinu nije
bio odgovarajuće ispitivan.
S obzirom na potencijalni uticaj prolongirane hiperprolaktinemije na
rast i seksualno sazrijevanje djece i adolescenata, potrebno je
razmotriti redovnu kliničku procjenu endokrinološkog statusa,
uključujući mjerenje visine, težine, seksualnog sazrijevanja, praćenje
menstrualne funkcije i drugih učinaka potencijalno povezanih s
prolaktinom.
Tokom liječenja risperidonom potrebno je redovno pratiti nastaju li
ekstrapiramidalni simptomi ili drugi poremećaji pokreta.
Za ostale specifičnosti primjene kod djece i adolescenata vidjeti dio
4.2.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza
malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Risperidon Replek Farm film obložene tablete od 2 mg sadrže boju Sunset
yellow (E110; sinonim Orange yellow S), koja može izazvati alergijske
reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod drugih antipsihotika, treba biti oprezan pri propisivanju
lijeka pacijentima koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da
produžavaju QT interval, npr. Ia grupa antiaritmika (npr. hinidin,
dizopiramid, prokainamid), III grupa antiaritmika (npr. amjodaron,
sotalol), triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin), tetraciklični
antidepresivi (npr. maprotilin), neki od antihistaminika, ostali
antipsihotici, neki od antimalarika (npr. hinin, meflohin), ljekovi koji
izazivaju elektrolitni disbalans (hipokalijemiju, hipomagnezemiju),
bradikardiju ili ljekovi koji inhibiraju jetreni metabolizam
risperidona. Lista ovih ljekova nije konačna.
Djelovanje risperidona na ostale ljekove
Treba biti oprezan ako se risperidon daje u kombinaciji sa drugim
ljekovima sa djelovanjem na centralni nervni system (opijati,
antihistaminici i benzodiazepini) ili alkoholom zbog povećanog rizika od
sedacije.
Risperidon može antagonizovati dejstva levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako se smatra da je istovremena upotreba ovih ljekova
neophodna, naročito u posljednjem stadijumu Parkinsonove bolesti, treba
propisati najnižu efektivnu dozu svake terapije.
Tokom zajedničke upotrebe risperidona i antihipertenzivne terapije
primijećena je klinički značajna hipotenzija u postmarketinškom periodu.
Risperidon ne pokazuje klinički značajan efekat na farmakokinetiku
litijuma, valproata, digoksina ili topiramata.
Uticaj drugih ljekova na efekte risperidona
Pokazano je da karbamazepin smanjuje koncentracije aktivne
antipsihotičke frakcije risperidona u plazmi. Slični efekti se mogu
zapaziti i prilikom primjene, na primjer, rifampicina, fenitoina i
fenobarbitala koji su takođe induktori jetrenog CYP 3A4 kao i
P-glikoproteina (P-gp). Prilikom započinjanja ili prekida terapije
karbamazepinom ili drugim induktorima jetrenog CYP 3A4/P-glikoproteina,
potrebno je razmotriti režim doziranja risperidona.
Fluoksetin i paroksetin, inhibitori CYP 2D6, povećavaju koncentraciju
risperidona u plazmi, ali djeluju manje na aktivnu antipsihotičku
frakciju. Smatra se da drugi inhibitori CYP 2D6, kao što je hinidin,
mogu na sličan način djelovati na koncentraciju risperidona u plazmi.
Kada se uvodi ili prekida istovremena terapija fluoksetinom ili
paroksetinom, ljekar treba ponovo da razmotri režim doziranja
risperidona.
Verapamil, inhibitor CYP 3A4 i P-gp, povećava koncentraciju risperidona
u plazmi.
Galantamin i donepezil ne pokazuju klinički značajne efekte na
farmakokinetiku risperidona i aktivne antipsihotičke frakcije.
Fenotiazini, triciklični antidepresivi i neki beta-blokatori mogu
povećati koncentracije risperidona u plazmi, ali ne i njegove aktivne
antipsihotičke frakcije. Amitriptilin ne utiče na farmakokinetiku
risperidona, niti na aktivnu antipsihotičku frakciju. Cimetidin i
ranitidin povećavaju bioraspoloživost risperidona, ali samo neznatno
utiču na bioraspoloživost aktivne antipsihotičke frakcije. Eritromicin,
inhibitor CYP 3A4, ne mijenja farmakokinetiku risperidona i aktivne
antipsihotičke frakcije.
Istovremena upotreba psihostimulansa (npr. metilfenidat) sa risperidonom
kod djece i adolescenata ne mijenja farmakokinetiku i efikasnost
risperidona.
Vidjeti dio 4.4 u vezi sa pojavom povećane smrtnosti kod starijih
pacijenata sa demencijom kod istovremene terapije sa furosemidom.
Istovremena upotreba risperidona sa paliperidonom se ne preporučuje jer
je paliperidon aktivni metabolit risperidona. Istovremena upotreba ova
dva lijeka može dovesti do dodatne izloženosti organizma aktivnoj
antipsihotičnoj frakciji.
Pedijatrijska populacija
Studije o interakcijama sprovedene su samo kod odraslih.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi risperidona kod trudnica.
Risperidon nije bio teratogen prilikom ispitivanja na životinjama, ali
su se javili drugi tipovi reproduktivne toksičnosti (vidjeti deo 5.3).
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Novorođenčad koja su izložena antipsihoticima (uključujući i risperidon)
tokom posljednjeg trimestra trudnoće izložena su riziku od pojave
neželjenih dejstava nakon rođenja koje uključuju ekstrapiramidalne
simptome i simptome prekida terapije i koja mogu varirati po ozbiljnosti
i dužini trajanja. Prijavljena je i pojava agitacije, hipertonije,
hipotonije, tremora, somnolencije, respiratorni distres sindrom ili
poremećaj hranjenja. Zato ovu novorođenčad treba pažljivo pratiti.
Risperidon ne treba koristiti tokom trudnoće, osim u slučajevima kada je
to neophodno.
Ukoliko je prekid terapije tokom trudoće neophodan, terapiju ne treba
prekinuti naglo.
Dojenje
U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da se risperidon i
9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Takođe je pokazano da se
risperidon i 9-hidroksirisperidon u maloj količini izlučuju i u humano
mlijeko. Ne postoje dostupni podaci o neželjenim dejstvima risperidona
kod odojčadi. Stoga, risperidon treba primjenjivati u toku dojenja samo
u slučaju da je korist od dojenja veća od potencijalnog rizika za
odojče.
Plodnost
Kao i kod drugih ljekova koji antagonizuju dopamin D2 receptore,
risperidon povećava nivo prolaktina. Koncentracija prolaktina može
potisnuti hipotalamusni GnRH, što rezultira smanjenim izlučivanjem
gonadotropina od strane hipofize. Ovo, zauzvrat, može spriječiti
reproduktivnu funkciju, narušivanjem gonadalne steroidogeneze, kako kod
ženskih, tako i kod muških pacijenata.
U pretkliničkim studijama nisu zabilježeni relevantni efekti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Risperidon može imati mali do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rada na mašinama, s obzirom na potencijalno djelovanje na
nervni sistem i vid (vidjeti dio 4.8.). Stoga bi bolesnicima trebalo
savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama sve dok njihova
individualna reakcija na ovaj lijek nije poznata.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva (sa incidencom ≥10%) su:
parkinsonizam, sedacija/somnolencija, glavobolja i nesanica.
Neželjena dejstva koja su dozno zavisna uključuju parkinsonizam i
akatiziju.
Slijede neželjena dejstva koja su prijavljena iz kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja risperidona. Neželjena dejstva su navedena
prema organskim sistemima i po učestalosti. Primijenjeni su sljedeći
termini za učestalost:: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10);
povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko
(<1/10000).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
+:------------------+:-----------------------+:-------------------------+:------------------+:------------------------+:------------+
| Klasa sistema | Neželjeno dejstvo |
| organa | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| | veoma često | često | povremeno | rijetko | veoma |
| | | | | | rijetko |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Infekcije i | | pneumonija, bronhitis, | infekcija | infekcija | |
| infestacije | | infekcija gornjeg | respiratornog | | |
| | | respiratornog trakta, | trakta, cistitis, | | |
| | | sinusitis, infekcija | infekcija oka, | | |
| | | urinarnog | tonzilitis, | | |
| | | | onihomikoza | | |
| | | trakta, infekcija uha, | | | |
| | | influenca | lokalizovani | | |
| | | | celulitis, | | |
| | | | virusna | | |
| | | | infekcija, | | |
| | | | | | |
| | | | akarodermatitis | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | | neutropenija, | agranulocitoza^(c) | |
| nivou krvi i | | | smanjenje broja | | |
| limfnog sistema | | | bijelih krvnih | | |
| | | | zrnaca, | | |
| | | | trombocitopenija, | | |
| | | | anemija, | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | hematokrita, | | |
| | | | povećanje broja | | |
| | | | eozinofila | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Imunološki | | | preosjetljivost | anafilaktička | |
| poremećaji | | | | reakcija^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | | hiper-prolaktinemija^(a) | | neodgovarajuća | |
| endokrinog | | | | antidiuretska hormonska | |
| sistema | | | | sekrecija, prisustvo | |
| | | | | glukoze u urinu | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | | povećanje tjelesne | dijabetes | intoksikacija | dijabetička |
| metabolizma i | | težine, povećan apetit, | melitus^(b), | vodom^(c), | ketoacidoza |
| ishrane | | smanjen apetit | hiperglikemija, | hipoglikemija, | |
| | | | polidipsija, | hiper-insulinemija^(c), | |
| | | | smanjenje | povećanje nivoa | |
| | | | tjelesne težine, | triglicerida u krvi | |
| | | | anoreksija, | | |
| | | | povećanje nivoa | | |
| | | | holesterola u | | |
| | | | krvi | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | nesanica^(d) | poremećaj sna, | manija, stanje | anorgazmija, | |
| poremećaji | | agitacija, depresija, | konfuzije, | bezosjećajnost | |
| | | anksioznost | smanjen libido, | | |
| | | | nervoza, noćna | | |
| | | | mora | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji | sedacija/somnolencija, | akatizija^(d), | tardivna | neuroleptički maligni | |
| nervnog sistema | parkinsonizam^(d), | distonija^(d), | diskinezija, | sindrom, | |
| | glavobolja | vrtoglavica, | cerebralna | cerebrovaskularni | |
| | | diskinezija^(d), tremor | ishemija, | poremećaji, dijabetička | |
| | | | izostanak | koma, titubatialni | |
| | | | reakcije na | poremećaji pokreta | |
| | | | stimulus, gubitak | glave | |
| | | | svijesti, smanjen | | |
| | | | nivo svijesti, | | |
| | | | konvulzije^(d), | | |
| | | | sinkope, | | |
| | | | psihomotorna | | |
| | | | hiperaktivnost, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | ravnoteže, | | |
| | | | poremećaj | | |
| | | | koordinacije, | | |
| | | | posturalna | | |
| | | | vrtoglavica, | | |
| | | | poremećaj pažnje, | | |
| | | | dizartrija, | | |
| | | | poremećaj ukusa, | | |
| | | | hipoestezija, | | |
| | | | parestezija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | zamagljen vid, | fotofobija, | glaukom, poremećaj | |
| nivou oka | | konjuktivitis | sindrom suvog | pokreta očiju, | |
| | | | oka, pojačana | kolutanje očima, pojava | |
| | | | lakrimacija, | skrame na ivicama očnih | |
| | | | hiperemija oka | kapaka, “floppy iris” | |
| | | | | sindrom | |
| | | | | (intraoperativni)^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Porećaji na nivou | | | vertigo, tinitus, | | |
| uha i centra za | | | bol u uhu | | |
| ravnotežu | | | | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Kardiološki | | tahikardija | atrijalna | sinusna aritmija | |
| poremećaji | | | fibrilacija, | | |
| | | | atrio | | |
| | | | ventrikularni | | |
| | | | blok, poremećaji | | |
| | | | sprovođenja, | | |
| | | | produženje QT | | |
| | | | intervala EKG-a, | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | abnormalnosti na | | |
| | | | EKG-u, | | |
| | | | palpitacije | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | plućne embolije, venske | |
| poremećaji | | | ortostatska | tromboze | |
| | | | hipotenzija, | | |
| | | | napadi crvenila | | |
| | | | lica | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Respiratorni, | | dispneja, faringo | aspiraciona | sindrom apneje u snu, | |
| torakalni i | | laringealni bol, kašalj, | pneumonija, | hiperventilacija | |
| medijastinalni | | epistaksa, nazalna | pulmonalna | | |
| poremećaji | | kongestija | kongestija, | | |
| | | | kongestija | | |
| | | | respiratornog | | |
| | | | sistema, zvuk | | |
| | | | pucketanja u | | |
| | | | plućima, zvuk | | |
| | | | šištanja u | | |
| | | | plućima, | | |
| | | | disfonija, | | |
| | | | respiratorni | | |
| | | | poremećaji | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Gastrintestinalni | | abdominalni bol, | inkontinencija | pankreatitis, | |
| poremećaji | | abdominalna nelagodnost, | fecesa, fekalom, | intestinalna | |
| | | povraćanje, mučnina, | gastroenteritis, | opstrukcija, oticanje | |
| | | konstipacija, dijareja, | disfagija, | jezika, heilitis | |
| | | dispepsija, suva usta, | nadimanje u | | |
| | | zubobolja | stomaku | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | ospa, eritem | urtikarija, svrab | erupcija na koži, | angioedem |
| nivou kože i | | | po koži, | perutanje kože | |
| potkožnog tkiva | | | alopecija, | | |
| | | | hiperkeratoza, | | |
| | | | ekcem, suva koža, | | |
| | | | promjena boje | | |
| | | | kože, akne, | | |
| | | | seboroični | | |
| | | | dermatitis, | | |
| | | | poremećaji kože, | | |
| | | | lezije na koži | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaji na | | spazam mišića, | povećanje nivoa | rabdomioliza | |
| nivou | | mišićnoskeletni bol, bol | kreatinin | | |
| mišićnoskeletnog | | u leđima, artralgija | fosfokinaze u | | |
| i vezivnog tkiva | | | krvi, nepravilno | | |
| | | | držanje tijela, | | |
| | | | ukočenost | | |
| | | | zglobova, slabost | | |
| | | | mišića sa | | |
| | | | oticanjem | | |
| | | | zglobova, bol u | | |
| | | | vratu | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaj na | | urinarna inkontinencija | polakiurija, | | |
| nivou bubrega i | | | urinarna | | |
| urinarnog sistema | | | retencija, | | |
| | | | dizurija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Trudnoća, | | | | sindrom naglog prekida | |
| purperijum i | | | | uzimanja lijeka kod | |
| neonatalni period | | | | novorođenčadi^(c) | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Poremećaj na | | | erektilna | priapizam^(c), | |
| nivou | | | disfunkcija, | kašnjenje menstruacije, | |
| reproduktivnog | | | poremećaji | nadutost dojki, | |
| sistema i | | | ejakulacije, | sekrecija iz dojki | |
| poremećaji na | | | amenoreja, | | |
| nivou dojki | | | menstrulani | | |
| | | | poremaćaji^(d), | | |
| | | | ginekomastija, | | |
| | | | galaktoreja, | | |
| | | | seksualna | | |
| | | | disfunkcija, bol | | |
| | | | u dojkama, | | |
| | | | napetost dojki, | | |
| | | | vaginalna | | |
| | | | sekrecija | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji | | edem^(d), pireksija, bol | oticanje lica, | hipotermija, smanjenje | |
| i poremećaji na | | u grudima, astenija, | drhtavica, | tjelesne temperature, | |
| mjestu primjene | | zamor, bol | povećanje | hladni ekstremiteti, | |
| | | | tjelesne | sindrom naglog prekida | |
| | | | temperature, | uzimanja lijeka, | |
| | | | abnormalan hod, | induracija^(c) | |
| | | | žeđ, nelagodnost | | |
| | | | u grudima, | | |
| | | | slabost, | | |
| | | | abnormalni | | |
| | | | osjećaj, osjećaj | | |
| | | | nelagodnosti | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | povećanje | žutica | |
| poremećaji | | | transaminaza, | | |
| | | | povećanje gama | | |
| | | | glutamil | | |
| | | | transferaza, | | |
| | | | povećanje nivoa | | |
| | | | enzima jetre | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
| Povrede, trovanja | | iscrpljenost | proceduralni bol | | |
| i proceduralne | | | | | |
| komlikacije | | | | | |
+-------------------+------------------------+--------------------------+-------------------+-------------------------+-------------+
^(a) U nekim slučajevima hiperprolaktinemija može dovesti do
ginekomastije, poremećaja menstrualnog ciklusa, amenoreje, galaktoreje.
b U placebo kontrolisanim studijama, diabetes mellitus je bio prijavljen
u 0,18 % pacijenata liječenih risperidonom u poređenju sa 0,11 %
pacijenata tretiranih placebom. Ukupna incidenca iz svih kliničkih
ispitivanja je bila 0,43 % kod svih pacijenata liječenih risperidonom.
c Nije primijećeno u kliničkim studijama, već tokom post-marketinške
primjene risperidona.
d Ekstrapiramidalni poremećaji mogu se javiti u obliku: parkinsonizma
(salivarna hipersekrecija, mišićno skeletna ukočenost, parkinsonizam,
balavljenje, rigidnost mišića nalik zupčaniku, bradikinezija,
hipokinezija, lice kao maska, ukočenost mišića, akinezija, ukočenost
šije, rigidnost mišića, parkinsonov hod, poremećen glabelarni refleks,
parkinsonov tremor u toku mirovanja), akatizija (akatizija,
uznemirenost, hiperkinezija, sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija
(diskinezija, podrhtavanje mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus),
distonija.
Distonija obuhvata distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne
kontrakcije mišića, kontrakturu mišića, blefarospazam, okulogiriju,
paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju,
opistotonus, orofaringealni spazam, pleurotonus, spazam jezika i
trizmus. Treba naglasiti da širi spektar simptoma koji je uključen ne
mora obavezno biti ekstrapiramidalnog porijekla. Insomnija obuhvata:
inicijalnu insomniju, osrednju insomniju; Konvulzija obuhvata grand mal
konvulziju; Menstrualni poremećaji obuhvataju: neregularne menstruacije,
oligomenoreju; Edemi obuhvataju: generalizovane edeme, periferne edeme,
tjestaste edeme.
Neželjena dejstva zabilježena kod paliperidonskih formulacijaPaliperidon
je aktivni metabolit risperidona i iz tog razloga oba lijeka imaju isti
profil neželjenih reakcija (odnosi se na oba farmaceutska oblika: oralni
i injekcioni). U odnosu na gore navedena neželjena dejstva, može se
očekivati pojava i sljedećih neželjenih dejstava prilikom primjene
risperidona, a koja su zabilježena kod paliperidona:
Kardiološki poremećaji: sindrom posturalne ortostatske tahikardije.
Efekat grupe ljekova
Kao i kod drugih antipsihotika produženje QT intervala je prijavljivano
veoma rijetko tokom postmarketinškog perioda. Drugi srčani poremećaji
koji su prijavljeni pri davanju antipsihotika koji
produžavaju QT interval uključuju ventrikularnu aritmiju, vetrikularnu
fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, iznenadnu smrt, srčani zastoj i
Torsades de Pointes.
Venski tromboembolizam
Prijavljeni su slučajevi venskog tromboembolizma, uključujući i
slučajeve plućnog embolizma, kao i slučajevi duboke venske tromboze
prilikom upotrebe antipsihotika (nepoznata učestalost pojavljivanja).
Povećanje tjelesne mase
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, u trajanju 6 do 8
nedjelja, u kojima su učestvovale dvije grupe pacijenata sa
šizofrenijom, od kojih je jedna grupa liječena risperidonom a druga
primala placebo, a prema kriterijumu povećanja tjelesne mase ≥ 7%,
primijećena je statistički značajno veća incidenca dobijanja na
tjelesnoj masi kod pacijenata liječenih risperidonom (18%) u odnosu na
pacijente koji su primali placebo (9%). U placebom kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima, koja su trajala 3 nedjelje, u kojima su
učestvovali odrasli pacijenti sa akutnom manijom, povećanje tjelesne
mase od ≥ 7% je na kraju ispitivanja bilo uporedivo kod grupe koja je
primala risperidon (2,5%) i grupe koja je primala placebo (2,4%), dok je
kod aktivne kontrolne grupe uočeno blago povećanje (3,5%).
U populaciji djece i adolescenata sa poremećajem ponašanja, u
dugotrajnim studijama, srednje povećanje tjelesne mase je iznosilo 7,3
kg nakon 12 mjeseci terapije. Očekivano povećanje
tjelesne mase kod djece od 5 do 12 godina je 3 do 5 kg tokom godinu
dana. Dobijanje na masi u periodu od 12 do 16 godine je 3 do 5 kg
godišnje kod djevojčica, dok dječaci dobijaju na masi 5 kg godišnje.
Dodatne informacije za posebne populacije
Neželjene reakcije lieka koje su prijavljene sa većom incidencom kod
starih pacijenata sa demencijom ili pedijatrijskih pacijenata u odnosu
na odraslu populaciju uključuju sljedeće:
Stariji pacijenti sa demencijom
Prolazni ishemijski napad i cerebrovaskularni insult su neželjene
reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa učestalošću 1,4% i
1,5%, kod starih pacijenata sa demencijom. Isto tako, sljedeća neželjena
dejstva prijavljena su sa učestalošću >5% u starijih bolesnika sa
demencijom i sa barem dvostruko većom učestalošću nego u ostale odrasle
populacije: infekcija urinarnog trakta, periferni edem, letargija i
kašalj.
Pedijatrijski pacijenti
Generalno, očekuje se da neželjene reakcije koje se javljaju kod djece
budu slične onima koje su primijećene kod odraslih.
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata
(5 do 17 godina), sa učestalošću od ≥ 5%, što je najmanje dva puta češće
u odnosu na klinička ispitivanja kod odrasle populacije:
somnolencija/sedacija, zamor, glavobolja, povećan apetit, povraćanje,
infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazalna kongestija, abdominalni
bol, vrtoglavica, kašalj, pireksija, tremor, dijareja i enureza.
Uticaj dugotrajne primjene risperidona na polno sazrijevanje i visinu
nije adekvatno proučavan (vidjeti dio 4.4, podnaslov ”Djeca i
adolescenti”).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Opisani znaci i simptomi, uglavnom su posljedica pojačanih farmakoloških
svojstava lijeka koja su već poznata. Oni obuhvataju pospanost i
sedaciju, tahikardiju i hipotenziju, kao i ekstrapiramidalne simptome.
Prilikom predoziranja, zapaženi su slučajevi produženja QT intervala i
konvulzije. Torsade de pointes su prijavljeni u slučaju kombinovanog
predoziranja risperidonom i paroksetinom.
U slučaju akutnog predoziranja, treba uzeti u obzir i mogućnost uticaja
istovremene upotrebe većeg broja ljekova.
Liječenje
Uspostaviti i održavati disajne puteve i osigurati adekvatnu
oksigenaciju i ventilaciju. Treba razmotriti potrebu primjene gastrične
lavaže (poslije intubacije, ako je pacijent bez svijesti) i primjenu
aktivnog uglja zajedno sa laksativima, samo ukoliko je od uzimanja
lijeka prošlo manje od sata. Praćenje kardiovaskularne funkcije treba
započeti odmah, što podrazumijeva i kontinuirano praćenje EKG-a, kako bi
se otkrile moguće aritmije.
Za risperidon nema specifičnog antidota. Stoga, treba primijeniti
odgovarajuću suportivnu terapiju. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps
treba liječiti odgovarajućim mjerama, kao što je primjena intravenske
infuzije tečnosti i/ili simpatikomimetika. U slučaju teških
ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antiholinergičku
terapiju. Pacijenta treba pažljivo nadgledati i pratiti sve dok se ne
oporavi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX08
Mehanizam djelovanja
Risperidon je selektivni monoaminski antagonist sa jedinstvenim
karakteristikama. On posjeduje visok afinitet za serotoninske 5HT2 i
dopaminske D2 receptore. Risperidon se takođe vezuje za
alfa1-adrenergičke receptore i sa manjim afinitetom za H1-histaminske
receptore i alfa-2 adrenergičke receptore. Risperidon nema afiniteta za
acetilholinske receptore. Iako je risperidon snažan D2 antagonist, zbog
čega se smatra da poboljšava pozitivne simptome šizofrenije, on manje
izaziva depresiju motorne aktivnosti i indukciju katalepsije nego
klasični neuroleptici. Balansiran centralni serotoninski i dopaminski
antagonizam može smanjiti mogućnost za nastanak ekstrapiramidalnih
neželjenih dejstava i proširiti terapijsku aktivnost na negativne i
afektivne simptome šizofrenije.
Farmakodinamski efekti
Šizofrenija
Efikasnost risperidona, u kratkotrajnoj terapiji bolesnika sa
šizofrenijom, utvrđena je u 4 ispitivanja koja su trajala 4 do 8
nedjelja i u kojima je učestvovalo 2500 pacijenta prema DSM IV
klasifikaciji. Prema ukupnom skoru na Kratkoj skali za psihijatrijsku
procjenu (Brief Psychiatric Rating - BPRS). dejstvo risperidona je bilo
efikasnije od placeba u šestonedjeljnom placebo kontrolisanom
ispitivanju u kome je doza risperidona veća od 10 mg/dan primjenjivana
dva puta dnevno. U osmonedjeljnom, placebo kontrolisanom kliničkom
ispitivanju 4 fiksne doze risperidona su primjenjivane 2 puta dnevno (2,
6, 10, 16 mg/dan) i u sve četiri grupe rezultati ispitivanja su bili
bolji u odnosu na rezultate pacijenata koji su primali placebo prema
ukupnom skoru PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) kriterijuma.
U sljedećem komparativnom kliničkom ispitivanju u kome je upoređivano 5
fiksnih doza risperidona međusobno (1, 4, 8, 12, 16 mg/dan dva puta
dnevno), rezultati ispitivanja sa dozama 4, 8 i 16 mg/dan su bili bolji
u odnosu na rezultate sa primijenjenom dozom od 1 mg/dan prema ukupnom
skoru PANSS kriterijuma. U četvoronedjeljnom placebo kontrolisanom
uporednom kliničkom ispitivanju rezultati ispitivanja sa dvije fiksne
doze risperidona (4 mg i 8 mg/dan jednom dnevno) bili su bolji u odnosu
na rezultate grupe koja je primala placebo prema nekoliko PANSS
kriterijuma, uključujući ukupni skor prema PANSS kriterijumima i
kriterijum odgovora (>20% redukcije u PANSS ukupnom skoru). U
dugotrajnom kliničkom ispitivanju u kome su učestvovali odrasli
pacijenti sa šizofrenijom podijeljeni prema DSM IV kriterijumu za
šizofreniju, koji su bili klinički stabilni najmanje 4 nedjelje zbog
terapije drugim antipsihoticima, bili su podijeljeni u dvije grupe od
kojih je jedna primala risperidon 2 mg do 8 mg jednom dnevno a druga
grupa haloperidol, tokom 1 do 2 godine. Pacijenti koji su primali
risperidon su imali značajno duže vrijeme do relapsa u odnosu na
pacijente koji su primali haloperidol.
Manične epizode u bipolarnom paremećaju
Efikasnost monoterapije risperidonom u akutnom liječenju maničnih
epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem tipa I pokazana je u tri
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja
monoterapije kod približno 820 bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I
prema DSM-IV klasifikaciji. U tri ispitivanja, liječenje risperidonom u
dozi 1 mg do 6 mg dnevno (početna doza bila je 3 mg u dva ispitivanja,
te 2 mg u jednom ispitivanju), pokazalo je značajno bolje rezultate u
odnosu na placebo u prethodno definisanom primarnom ishodu, tj. promjeni
ukupnog zbira prema Youngovoj skali vrednovanja manije (YMRS) u trećoj
nedjelji u odnosu na početne vrijednosti. Sekundarni ishodi koji su
procjenjivali efikasnost bili su konzistentni u odnosu na primarni
ishod. Procenat bolesnika sa smanjenjem ≥50% ukupnog YMRS zbira u trećoj
nedjelji u odnosu na početnu vrijednost bio je značajno viši u grupi na
risperidonu nego na placebu. Jedno od tri klinička ispitivanja
uključivalo je grupu sa haloperidolom, kao i 9-nedeljno dvostruko
slijepu fazu održavanja. Efikasnost je bila održana tokom 9-nedjeljnog
perioda terapije održavanja. Promjena u odnosu na početne vrijednosti
YMRS pokazuje neprekidno poboljšanje, koje je bilo uporedivo kod
risperidona i haloperidola u dvanaestoj nedjelji.
Efikasnost risperidona kao dodatka stabilizatorima raspoloženja u
liječenju akutne manije pokazana je u jednom od dva dvostruko slijepa
3-nedjeljna klinička ispitivanja kod približno 300 pacijenata koji su
zadovoljili DSM-IV kriterijum za bipolarni poremećaj tipa I. U prvom
3-nedjeljnom ispitivanju risperidona u dozi od 1 do 6 mg dnevno, s
početnom dozom od 2 mg dnevno, kao dodatak litijumu ili
valproate, pokazao je bolji rezultat od monoterapije valproatom ili
litijumom u prethodno definisanom primarnom ishodu, tj. promjeni ukupnog
zbira YMRS u trećoj nedjelji u odnosu na početne vrijednosti.
U drugom 3-nedjeljnom ispitivanju, risperidon u dozi od 1 do 6 mg
dnevno, s početnom dozom od 2 mg, kao dodatak litijumu, valproatu ili
karbamazepinu, pokazao je rezultat koji nije bio bolji od monoterapije
litijumom, valproatom ili karbamazepinom u sniženju ukupnog skora na
YMRS skali. Moguće objašnjenje lošijeg rezultata u ovom ispitivanju je
pojačani klirens risperidona i 9-hidroksi-risperidona zbog djelovanja
karbamazepina, što dovodi do subterapijskih koncentracija risperidona i
9-hidroksi-risperidona. Kada je karbamazepinska grupa isključena iz
post-hoc analize, risperidon u kombinaciji s litijumom ili valproatom
pokazao je bolji rezultat od monoterapije litijumom ili valproatom u
sniženju ukupnog YMRS zbira.
Perzistentna agresija u demenciji
Efikasnost risperidona u liječenju bihevioralnih i psiholoških simptoma
demencije (BPSD), koji uključuju poremećaje ponašanja poput agresije,
agitacije, psihoze, aktivnosti i afektivne poremećaje, prikazana je u
tri dvostruko slijepa, placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod
1150 starijih bolesnika s umjerenom do teškom demencijom. Jedno
ispitivanje uključilo je nepromjenljive doze risperidona od 0,5; 1 i 2
mg dnevno. Dva klinička ispitivanja s promjenljivom dozom uključivala su
grupe liječene risperidonom u rasponima od 0,5 do 4 mg dnevno, te 0,5 do
2 mg dnevno. Risperidon je pokazao statistički značajnu i klinički važnu
efikasnost u liječenju agresije i manje konzistentnu u liječenju
agitacije i psihoze kod starijih dementnih bolesnika (mjereno prema
skali za mjerenje bihevioralne patologije u Alchajmerovoj bolesti
[Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale BEHAVE-AD] i
Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Učinak liječenja
risperidonom bio je nezavisan od Mini-Mental State Examination (MMSE)
zbira (i posljedično od težine demencije), sedativnog učinka
risperidona, prisutnosti ili odsutnosti psihoze i od vrste demencije:
Alchajmerove, vaskularne ili kombinovane (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija
Poremećaji ponašanja
Efikasnost risperidona u kratkotrajnom liječenju poremećaja ponašanja
ispitivana je u dva dvostruko slijepa placebo kontrolisana klinička
ispitivanja kod 240 pacijenata starosti od 5 do 12 godina sa dijagnozom
poremećaja ponašanja i intelektualnim sposobnostima ispod prosječnih ili
blage, odnosno umjerene mentalne retardacije/poremećaja učenja,
dijagnostikovanom u skladu sa kriterijumima DSM-IV. U dva ispitivanja,
dejstvo risperidona, koji je primijenjen u dozi 0,02 do 0,06 mg/kg/dan,
je bilo značajno bolje od dejstva placeba, prema prethodno određenom
primarnom cilju ispitivanja, tj. promjene u odnosu na početne
vrijednosti na Skali problema ophođenja (Conduct Problem subscale) koja
je dio Nisonger-Child obrasca za ocjenu ponašanja (Nisoger-Child
Behavior Rating Form N-CBRF)) kriterijumima u šestoj nedjelji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Risperidon se metaboliše do 9-hidroksirisperidona, koji ima sličnu
farmakološku aktivnost kao i risperidon (vidjeti dio Biotransformacija i
eliminacija).
Resorpcija
Risperidon se kompletno resorbuje poslije oralne primjene, dostižući
maksimalne koncentracije u plazmi u toku 1-2 sata. Apsolutna oralna
bioraspoloživost risperidona je 70% (CV=25%). Relativna oralna
bioraspoloživost risperidona iz tablete je 94% (CV=10%) u odnosu na
rastvor. Hrana ne utiče na resorpciju, pa se risperidon može uzimati sa
ili bez obroka. Ravnotežne koncentracije risperidona se postižu u toku
jednog dana kod većine pacijenata. Ravnotežne koncentracije
9-hidroksirisperidona se dostižu za 4-5 dana.
Distribucija
Risperidon se brzo distribuira u organizmu. Volumen distribucije je 1-2
l/kg. U plazmi, risperidon se vezuje za albumin i alfa1-kiseli
glikoprotein. Vezivanje risperidona za proteine plazme iznosi 90%, a
9-hidroksirisperidona 77%.
Biotransformacija i eliminacija
Risperidon se metaboliše preko CYP 2D6 do 9-hidroksirisperidona, koji
ima sličnu farmakološku aktivnost kao i risperidon. Risperidon i
9-hidroksirisperidon čine zajedno aktivnu antipsihotičku frakciju. CYP
2D6 podložan je genetskom polimorfizmu. Ekstenzivni CYP 2D6
metabolizatori brzo razgrađuju risperidon do 9-hidroksi-risperidona, dok
ga spori CYP2D6 prevode mnogo sporije. I pored toga što je u slučaju
ekstenzivnih metabolizatora koncentracija risperidona u odnosu na
9-hidroksirisperidon niža, farmakokinetika risperidona i
9-hidroksi-risperidona zajedno (odnosno aktivne antipsihotičke
frakcije), nakon primjene jedne i više doza, je slična kod ekstenzivnih
i sporih CYP2D6 metabolizatora.
Drugi metabolički put risperidona je N-dealkilacija. In vitro
ispitivanja na mikrozomima jetre ljudi pokazala su da klinički
relevantna koncentracija risperidona ne inhibira značajnije metabolizam
ljekova koji se odvija preko izoenzima citohroma P450, uključujući
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Sedam dana
nakon primjene urinom se eliminiše oko 70%, a fecesom 14% od unete doze.
U urinu, risperidon i 9-hidroksirisperidon čine 35-45%, a preostali dio
neaktivni metaboliti. Nakon oralne primjene kod psihotičnih pacijenata,
poluvrijeme eliminacije risperidona je oko 3 sata. Poluvrijeme
eliminacije 9-hidroksi-risperidona i ukupne aktivne antipsihotičke
frakcije je 24 sata.
Linearnost/Nelinearnost
Koncentracije risperidona u plazmi su dozno zavisne u rasponu
terapijskih doza.
Starije osobe, bubrežna i jetrena insuficijencija
U kliničkom ispitivanju sa pojedinačnom dozom uočena je za 43% viša
koncentracija aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi, za 38% produženo
poluvrijeme i niži klirens aktivne antipsihotičke frakcije za 30%, kod
starijih osoba. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom uočena je
veća koncentracija aktivne antipsihotičke frakcije u plazmi i smanjen
klirens aktivne antipsihotičke frakcije za 60%. Koncentracije
risperidona u plazmi pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom bile su
normalne, ali je prosječna vrijednost slobodne frakcije risperidona u
plazmi bila uvećana za oko 35%.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika risperidona, 9-hidroksirisperidona i aktivne
antipsihotičke frakcije kod djece je slična kao i kod odraslih.
Pol, rasa, pušenje
Analiza populacione farmakokinetike nije otkrila vidljiv efekat pola,
rase i pušenja na farmakokinetiku risperidona, kao ni na aktivnu
antipsihotičku frakciju.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U (sub)hroničnim ispitivanjima toksičnosti, u kojima je doziranje
započeto na polno nezrelim pacovima i psima, dozno-zavisni efekat je
zapažen na muškim i ženskim polnim organima i mliječnim žlijezdama. Ovi
efekti su dovedeni u vezu sa povećanim nivoom prolaktina u serumu, kao
posljedice supresivnog djelovanja risperidona na dopaminske
D2-receptore. Dodatno, ispitivanja sa kulturama tkiva ukazuju da je
ćelijski rast tumora dojke kod ljudi možda stimulisan prolaktinom.
Risperidon nije bilo teratogen kod pacova i kunića. Kod ispitivanja
reprodukcije kod pacova neželjena dejstva risperidona su se ogledala u
vidu izmjena reproduktivnog ponašanja roditelja, težini na rođenju i
preživljavanja potomaka. Kod pacova, intrauterina izloženost risperidonu
je bila udružena sa kognitivnim deficitima u odraslom dobu. Drugi
dopaminski antagonisti, kada se primjenjuju kod skotnih životinja,
izazvali su negativne efekte na učenje i motorni razvoj kod potomaka. U
toksikološkoj studiji na mladim pacovima, uočeni su povećan mortalitet
mladunčadi i usporen fizički razvoj. U četrdesetonedjeljnoj studiji na
mladim psima, uočeno je usporeno seksualno sazrevanje. Na osnovu PIK,
nije bilo uticaja na rast dugih kostiju kod pasa koji su bili izloženi
3,6 puta većim dozama od maksimalnih za humane adolescente (1,5
mg/dnevno); efekti na rast dugih kostiju i seksualno sazrevanje su
uočeni pri 15 puta većim dozama od maksimalnih za humane adolescente
(1,5 mg/dnevno).
Risperidon nije bio genotoksičan u primjenjivanim testovima. Kog
kancerogenih ispitivanja sa oralnim risperidonom na miševima i pacovima,
javilo se povećanje adenoma hipofize (miš), adenoma endokrinog pankreasa
(pacov) i adenoma mliječnih žlijezda (obje vrste). Ovi tumori mogu biti
povezani sa produženim dopamin D2 antagonizmom i hiperprolaktinemijom.
Povezanost ovih nalaza između pacova i ljudi nije poznata. In vitro i in
vivo, modeli na životinjama pokazuju da visoke doze risperidona mogu
izazvati produženje QT intervala, što je teoretski bilo povezano sa
povećanim rizikom od nastanka Torsade de pointes kod pacijenata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Film tablete 2 mg
Pomoćne supstance: laktoza monohidrat, mikrokristalna celulozu, natrijum
kroskarmeloza, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijumstearat,
hipromeloza, makrogol 6000, talk, titan dioksid, boja Sunset yellow 85E
110.
Film tablete 3 mg
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat, mikrokristalna celuloza,
natrijum kroskarmeloza, silicijum dioksid, koloidni bezvodni,
magnezijumstearat, hipromeloza, makrogol 6000, talk, titan dioksid, boja
Quinoline yellow 70 E 104.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata ni jedna hemijska inkompatibilnost lijeka.
6.3. Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
Lijek Risperidon Replek Farm ne treba upotrebljavati nakon isteka roka
upotrebe označenog na kutiji!
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuva se na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Kutija sa 20 filmtableta od 2 mg (2x10) u blister pakovanju
(PVC/PVDC/AL).
Kutija sa 20 film-tableta od 3 mg (2x10) u blister pakovanju
(PVC/PVDC/AL).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
U skladu sa zakonskim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G 1/6, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
REPLEK FARM Ltd-Skopje
Kozle 188, Skopje, Republika Makedonija
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg, blister (2x10): 2030/13/465
– 3700
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg blister (2x10): 2030/13/466 –
3701
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 2 mg, blister (2x10): 21.11.2013
RISPERIDON REPLEK FARM, film tableta, 3 mg blister (2x10): 21.11.2013
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar 2013. godine