Rinvoq uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
RINVOQ 15 mg tableta sa produženim oslobađanjem
RINVOQ 30 mg tableta sa produženim oslobađanjem
RINVOQ 45 mg tableta sa produženim oslobađanjem
INN: upadacitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
RINVOQ 15 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata.
RINVOQ 30 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 30 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata.
RINVOQ 45 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 45 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
RINVOQ 15 mg, tableta sa produženim oslobađanjem.
Ljubičaste, ovalne, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem,
dimenzija 14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku ‘a15’.
RINVOQ 30 mg tableta s produženim oslobađanjem
Crvene, ovalne, bikonveksne tablete s produženim oslobađanjem, dimenzija
14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku „a30”.
RINVOQ 45 mg tableta s produženim oslobađanjem
Žute do prošarano žute, ovalne, bikonveksne tablete s produženim
oslobađanjem, dimenzija 14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu
oznaku „a45“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu
dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug,
DMARD) ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek RINVOQ se može
primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Psorijatični artritis
Lijek Rinvoq je indikovan za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa
kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na jedan
ili više DMARD ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek Rinvoq se može
primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Aksijalni spondiloartritis
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog neradiografskog
aksijalnog spondiloartritisa kod odraslih pacijenata sa objektivnim
znacima upale koji se manifestuju povišenom vrijednosti C-reaktivnog
proteina (CRP) i/ili su potvrđeni snimkom magnetne rezonance (MR), koji
nijesu dovoljno dobro odgovorili na nesteroidne antiinflamatorne ljekove
(NSAIL).
Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog ankiloznog spondilitisa
kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na
konvencionalnu terapiju.
Atopijski dermatitis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog atopijskog
dermatitisa kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 i više godina koji
su kandidati za sistemsku terapiju.
Ulcerozni kolitis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do teško aktivnim ulceroznim kolitisom koji su imali neodgovarajući
odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja
ili biološkog lijeka.
Crohnova bolest
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do teško aktivnom Crohnovom bolešću koji su imali neadekvatan odgovor,
gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili
biološkog lijeka.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje upadacitinibom moraju započeti i nadgledati ljekari sa
iskustvom u dijagnostikovanju i liječenje stanja za koja je indikovan
upadacitinib.
Doziranje
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom koji ne ostvare nikakav
klinički odgovor nakon 16 nedjelja liječenja potrebno je razmotriti
prekid liječenja. Nekim pacijentima sa incijalnim parcijalnim odgovorom
se stanje naknadno može poboljšati sa nastavkom liječenja nakon 16
nedjelja.
Atopijski dermatitis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, na
osnovu kliničke slike za svakog pacijenta.
- Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske
tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja
(engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta
(vidjeti dio 4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa
visokim opterećenjem bolešću (engl. disease burden), kod kojih ne
postoji povećani stepen rizika za vensku tromboemboliju, MACE ili
malignitete (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata sa neadekvatnim
odgovorom na liječenje dozom od 15 mg jednom dnevno.
- Za adolescente (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase od najmanje
30 kg, preporučena doza je 15 mg. Ako pacijent nema adekvatan odgovor
na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan, doza se može povećati na
30 mg jedanput na dan.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Istovremene topikalne terapije
Upadacitinib se može uzimati sa topikalnim kortikosteroidima ili bez
njih. Topikalni inhibitori kalcineurina mogu se koristiti za osjetljiva
područja kao što su lice, vrat te intertriginozno i genitalno područje.
Kod pacijenata kod kojih se ne utvrdi korist terapije nakon 12 nedjelja
liječenja, potrebno je razmotriti prekid liječenja upadacitinibom.
Ulcerozni kolitis
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan
tokom 8 nedjelja. Za pacijente koji ne postignu odgovarajuću terapijsku
korist do 8. nedjelje, upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan može
se nastaviti primjenjivati dodatnih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.8
i 5.1). Kod bilo kojeg pacijenta kod kojeg se ne utvrdi terapijska
korist do 16. nedjelje liječenja, treba prekinuti liječenje
upadacitinibom.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan na temelju individualnog prikaza pacijenata:
- Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske
tromboembolije, velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl.
major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (vidjeti dio
4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za neke pacijente
poput onih s velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) ili
kojima je potrebno indukcijsko liječenje od 16 nedjelja, a koji nemaju
povećan rizik od venske tromboembolije, velikih kardiovaskularnih
neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i
maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata koji nijesu imali
adekvatan terapijski benefit sa dozom od 15 mg jednom dnevno.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena
kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim
liječenjem.
Crohnova bolest
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan
tokom 12 sedmica. Za pacijente koji nakon početne 12‑sedmične indukcije
ne postignu odgovarajuću terapijsku korist, može se razmotriti produženo
indukcijsko liječenje tokom dodatnih 12 sedmica, uz primjenu doze od
30 mg jedanput na dan. Ako kod tih pacijenata nema dokaza terapijske
koristi ni nakon 24 sedmice liječenja, primjenu upadacitiniba treba
prekinuti.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan na osnovu individualnog prikaza pacijenta:
- Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata s povećanim rizikom od
VTE, MACE i maligniteta (vidjeti dio 4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa
velikim opterećenjem bolešću kod kojih nije povećan rizik od VTE, MACE
i maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili za pacijente kod kojih se uz
primjenu doze od 15 mg jedanput na dan ne pokaže odgovarajuća
terapijska korist.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza
održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena
kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim
liječenjem.
Interakcije
Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake
inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin),
preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena
doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Početak primjene
Liječenje se ne smije započeti kod pacijenata sa apsolutnim brojem
limfocita (ABL) < 0,5 x 10⁹ ćelija/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN)
< 1 x 10⁹ ćelija/l ili vrijednošću hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Privremeni prekid liječenja
Ako se kod pacijenata razvije ozbiljna infekcija, liječenje treba
privremeno prekinuti dok se ona ne stavi pod kontrolu.
Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka radi
zbrinjavanja odstupanja laboratorijskih parametara, kako je opisano u
Tabeli 1.
Tabela 1: Laboratorijski parametri i smjernice za praćenje
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Laboratorijski | Mjera koju treba preduzeti | Smjernice za |
| parametar | | praćenje |
+:====================+:============================+:================+
| Apsolutni broj | Liječenje treba privremeno | Procijeniti na |
| neutrofila (ABN) | prekinuti ako je ABN < 1 x | početku |
| | 10⁹ ćelija/l, a može se | liječenja, a |
| | ponovo započeti kad se ABN | zatim ne |
| | vrati iznad te vrijednosti | kasnije od 12 |
| | | nedjelja nakon |
| | | početka |
| | | liječenja. |
| | | Nakon toga |
| | | proocijeniti u |
| | | skladu sa |
| | | zahtjevima |
| | | liječenja za |
| | | svakog |
| | | pacijenata. |
+---------------------+-----------------------------+ |
| Apsolutni broj | Liječenje treba privremeno | |
| limfocita (ABL) | prekinuti ako je ABL < 0,5 | |
| | x 10⁹ ćelija/l, a može se | |
| | ponovo započeti kad se ABL | |
| | vrati iznad te vrijednosti | |
+---------------------+-----------------------------+ |
| Hemoglobin (Hb) | Liječenje treba privremeno | |
| | prekinuti ako je Hb | |
| | < 8 g/dl, a može se ponovo | |
| | započeti kad se Hb vrati | |
| | iznad te vrijednosti | |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Transaminaze jetre | Liječenje treba privremeno | Procijeniti na |
| | prekinuti ako se sumnja na | početku |
| | oštećenje jetre uzrokovano | liječenja, a |
| | lijekom | zatim u skladu |
| | | sa rutinskim |
| | | zahtjevima |
| | | liječenja |
| | | pacijenata. |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Lipidi | Pacijente treba liječiti u | Procijeniti |
| | skladu sa međunarodnim | 12 nedjelja |
| | kliničkim smjernicama za | nakon početka |
| | hiperlipidemiju | liječenja i |
| | | nakon toga u |
| | | skladu sa |
| | | međunarodnim |
| | | kliničkim |
| | | smjernicama za |
| | | hiperlipidemiju |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis
Podaci o primjeni kod pacijenata starosti od 75 i više godina su
ograničeni.
Atopijski dermatitis
Za atopijski dermatitis ne preporučuju se doze veće od 15 mg jedanput na
dan kod pacijenata starosti od 65 i više godina (vidjeti dio 4.8).
Ulcerozni kolitis i Chronova bolest
Za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, doze veće od 15 mg jedanput na
dan za terapiju održavanja ne preporučuju se kod pacijenata starosti od
65 i više godina (vidjeti dio 4.8). Bezbjednost i efikasnost
upadacitiniba kod pacijenata starosti od 75 i više godina nijesu još
ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Podaci o primjeni upadacitiniba kod osoba
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
Upadacitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega kao što je opisano u Tabeli 2. Primjena
upadacitiniba se nije ispitivala kod osoba u završnom stadijumu bubrežne
bolesti i zbog toga se ne preporučuje za primjenu kod tih pacijenata.
Tabela 2: Preporučena doza kod teškog oštećenja funkcije bubrega^(a)
+----------------------------------+--------------------------------------------------+
| Terapijska indikacija | Preporučena doza jednom dnevno |
+:=================================+:=============================+:==================+
| Reumatoidni artritis, | 15 mg |
| psorijatični artritis, aksijalni | |
| | |
| spondiloartritis, atopijski | |
| dermatitis | |
+----------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ulcerozni kolitis, Kronova | Indukcija: 30 mg |
| bolest | |
| | Održavanje: 15 mg |
+----------------------------------+------------------------------+-------------------+
| ^(a) procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 15 do < | |
| 30 ml/min/1,73 m² | |
+-----------------------------------------------------------------+-------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (Child Pugh
stadijum A) ili umjerenim (Child Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka RINVOQ nijesu ustanovljene kod djece sa
atopijskim dermatitisom mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod adolescenata
tjelesne težine < 40 kg (vidjeti dio 5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka RINVOQ kod djece i adolescenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim
spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću uzrasta od 0
do manje od 18 godina još uvijek nije ustanovljena. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek RINVOQ se uzima peroralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a
može se uzeti u bilo koje doba dana. Tablete treba progutati cijele i ne
smiju se lomiti, drobiti ili žvakati, kako bi se osiguralo da je cijela
doza primijenjena.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza (TBC) ili aktivne ozbiljne infekcije (vidjeti
dio 4.4).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne
alternativne terapije za liječenje pacijenata:
- starosti od 65 godina i više
- pacijenti sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili
sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili
bivši dugogodišnji pušači);
- pacijenti s faktorima rizika od maligniteta (npr. sadašnje maligno
oboljenje ili maligno oboljenje u anamnezi)
Primjena kod pacijenata starosti od 65 godina i više
Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih
infekcija i smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata starosti od 65 i
više godina, kao što je uočeno u velikom randomizovanom ispitivanju
tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib se
smije primjenjivati kod tih pacijenata samo ako nijesu dostupne
prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.
Kod pacijenata starosti od 65 godina i više postoji povećan rizik od
neželjenih dejstava sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno.
Posljedično, preporučena doza za dugotrajnu primjenu u toj populaciji
pacijenata je 15 mg jednom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)
Imunosupresivni ljekovi
Primjena u kombinaciji sa drugim snažnim imunosupresivima, kao što su
azatioprin, 6-merkaptopurin ciklosporin, takrolimus i biološki DMARD ili
drugi inhibitori Janus kinaze (JAK), nije se procjenjivala u kliničkim
ispitivanjima i ne preporučuje se jer se ne može isključiti rizik od
aditivne imunosupresije.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne
infekcije koje su ponekad imale smrtni ishod. Najčešće ozbiljne
infekcije prijavljene kod primjene upadacitiniba uključivale su
pneumoniju i celulitis (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali
upadacitinib prijavljeni su slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse.
Od oportunističkih infekcija kod primjene upadacitiniba, prijavljene su:
tuberkuloza, herpes zoster koji zahvata više dermatoma, kandidijaza usne
duplje/jednjaka i kriptokokoza.
Liječenje upadacitinibom se ne smije započeti kod pacijenata sa aktivnom
ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizovane infekcije.
Prije početka liječenja upadacitinibom potrebno je razmotriti rizike i
koristi liječenja kod pacijenata:
- koji imaju hroničnu ili rekurentnu infekciju
- koji su bili izloženi tuberkulozi
- koji imaju ozbiljnu ili oportunističku infekciju u anamnezi
- koji su živjeli ili putovali u područjima gdje su tuberkuloza ili
mikoza endemske bolesti ili
- koji imaju prateća stanja koja ih mogu učiniti podložnijim za razvoj
infekcije
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma
infekcije za vrijeme i nakon liječenja upadacitinibom. Ako se kod
pacijenata razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija, liječenje sa
upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Pacijente kod kojih se tokom
liječenja upadacitinibom razvije nova infekcija treba odmah podvrgnuti
kompletnim dijagnostičkim procedurama koje su odgovarajuće za
imunokompromitovanog pacijenata; treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu
terapiju i pažljivo pratiti pacijenta, a ako ne odgovori na antimikrobnu
terapiju, liječenje upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Liječenje
upadacitinibom se može nastaviti nakon što se infekcija stavi pod
kontrolu.
Veća stopa ozbiljnih infekcija primijećena je sa upadacitinibom u dozi
od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.
Kako je veća učestalost infekcija kod starijih osoba i generalno
populaciji dijabetičara, potreban je oprez kod liječenja ovih
populacija. Kod pacijenata starosti 65 godina i više, upadacitinib se
smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne
terapije za liječenje pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Tuberkuloza
Prije početka liječenja upadacitinibom kod pacijenata treba uraditi test
na tuberkulozu (TBC). Upadacitinib se ne smije davati pacijentima sa
aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa prethodno
neliječenom latentnom tuberkulozom ili faktorima rizika za infekciju
TBC, treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja upadacitinibom.
Za pomoć pri donošenju odluke da li je antituberkulozna terapija
odgovarajuća za određenog pacijenata, preporučuje se konsultovati
ljekara koji je stručnjak za liječenje TBC‑a.
Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma TBC‑a,
uključujući i pacijente koji su prije početka liječenja imali negativan
nalaz testa na latentni TBC.
Reaktivacija virusa
U kliničkim ispitivanjima je prijavljena reaktivacija virusa,
uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster)
(vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od pojave herpes zoster virusa
veći kod pacijenata u Japanu koji su tretirani upadacitinibom. Ako se
kod pacijenata razvije herpes zoster, treba razmotriti privremeni prekid
liječenja upadacitinibom dok se epizoda ne povuče.
Prije i tokom liječenja upadacitinibom treba sprovesti skrining na
virusni hepatitis i pratiti pacijente zbog moguće reaktivacije virusa.
Pacijenti koji su bili pozitivni na antitijela na virus hepatitisa C i
na RNK virusa hepatitisa C, nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja. Pacijenti koji su bili pozitivni na površinski antigen
virusa hepatitisa B ili na DNK virusa hepatitisa B, nijesu bili
uključeni u klinička ispitivanja. Ako se za vrijeme liječenja
upadacitinibom utvrdi prisustvo DNK virusa hepatitisa B, treba se
posavjetovati sa specijalistom za bolesti jetre.
Vakcinacija
Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju živim vakcinama kod
pacijenata koji uzimaju upadacitinib. Ne preporučuje se primjena živih,
atenuisanih vakcina za vrijeme ili neposredno prije liječenja
upadacitinibom. Preporučuje se da pacijenti prije početka liječenja
upadacitinibom, prime sve potrebne vakcine u skladu sa važećim
smjernicama za vakcinaciju, uključujući profilaktičku vakcinaciju protiv
herpes zostera. (vidjeti dio 5.1 za podatke o rekombinantnoj adjuvantnoj
glikoprotein E vakcini protiv herpes zostera i inaktiviranoj
pneumokoknoj polisaharidnoj konjugovanoj vakcini (13-valentna,
adsorbovana) i istovremenoj upotrebi sa upadacitinibom).
Maligne bolesti
Kod pacijenata koji su primali inhibitore Janus kinaze (JAK),
uključujući upadacitinib, prijavljeni su limfom i druga maligna
oboljenja.
U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, veća stopa malignih oboljenja, posebno
karcinoma pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože (engl.
non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećena je sa tofacitinibom u
poređenju sa inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis
factor, TNF).
Veća stopa malignih oboljenja primijećena je sa upadacitinibom u dozi od
30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.
Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su
sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili sa drugim faktorima rizika od
maligniteta (npr. sadašnje maligno oboljenje ili maligno oboljenje u
anamnezi), upadacitinib se smije koristiti samo ako nijesu dostupne
prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenta.
Nemelanomski karcinom kože
Kod pacijenata liječenih upadacitinibom prijavljen je nemelanomski
karcinom kože (NMSC) (vidjeti dio 4.8). Veća stopa NMSC primijećena je
sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi
od 15 mg. Preporučuje se povremeno uraditi pregled kože kod svih
pacijenata, a naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od karcinoma
kože.
Odstupanja vrijednosti hematoloških parametara
Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 10⁹ ćelija/l, apsolutni broj
limfocita (ABL) < 0,5 x 10⁹ ćelija/l i vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl
su prijavljeni kod ≤ 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima (vidjeti
dio 4.8). Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vrijeme rutinskih postupaka u
sklopu liječenja utvrdi ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l, ABL < 0,5 x 10⁹ ćelija/l
ili vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalne perforacije
Zabilježeni su slučajevi divertikulitisa i gastrointestinalnih
perforacija u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u
promet.
Upadacitinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa mogućim
rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. pacijenti sa
divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili pacijenti koji
uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAIL), kortikosteroide
ili opioide). Kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću povećan je
rizik od nastanka perforacije crijeva. Pacijente kod kojih se pojave
novi abdominalni znaci i simptomi potrebno je hitno pregledati radi rane
identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primijećeni su slučajevi MACE.
U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 godina i više s najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, veća stopa rizika od velikih kardiovaskularnih
štetnih događaja (MACE), definisanih kao kardiovaskularna smrt, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda,
primijećena je sa tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Stoga, kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji
su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, te pacijenata sa
aterosklerotskim kardiovaskularnim oboljenjima u anamnezi ili sa drugim
kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib se smije primjenjivati
samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje
pacijenata.
Lipidi
Liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa povišenim vrijednostima
lipidnih parametara, zavisno od doze uključujući ukupni holesterol,
holesterol lipoproteina male gustine (LDL) i holesterol lipoproteina
velike gustine (HDL) (vidjeti dio 4.8). Terapija statinima snizila je
povišene vrijednosti LDL‑holesterola na vrijednosti zabilježene prije
početka liječenja, iako su dokazi ograničeni. Efekat ovog povišenja
vrijednosti lipidnih parametara na kardiovaskularni morbiditet i
mortalitet još nije utvrđen (vidjeti dio 4.2 smjernice za praćenje).
Povišene vrijednosti transaminaze jetre
Liječenje upadacitinibom je bilo povezano sa povećanom učestalošću
porasta enzima jetre u poređenju sa placebom.
Vrijednosti enzima jetre treba utvrditi na početku liječenja, a zatim u
skladu s rutinskim postupcima u toku liječenja. Preporučuje se odmah
istražiti uzrok povišenih enzima jetre kako bi se utvrdili potencijalni
slučajevi oštećenja jetre izazvani lijekom.
Ako se kod pacijenata primijeti porast ALT-a ili AST-a za vrijeme
rutinskih postupaka u toku liječenja i posumnja na oštećenje jetre
uzrokovano lijekom, liječenje upadacitinibom treba prekinuti dok se ta
dijagnoza ne isključi.
Venska tromboembolija
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba, primijećeni su slučajevi duboke
venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).
U velikom randomiziranom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, viša stopa VTE-a zavisna od doze, uključujući
DVT i PE, primijećena je sa
tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Kod pacijenata sa faktorima rizika od kardiovaskularnih ili malignih
bolesti (vidjeti dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji” i
„Maligniteti”) upadacitinib se smije koristiti samo ako
nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.
Upadacitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatim
faktorima rizika za VTE, izuzev
faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitete. Faktori
rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili
malignitete, uključuju prethodne VTE događaje, pacijente koji su
podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, imobilizaciju, korištenje
kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione
terapije i nasljedni poremećaj koagulacije. Tokom liječenja
upadacitinibom, pacijente je potrebno povremeno ponovno procijeniti radi
procjene promjena u riziku od VTE. Potrebno je odmah procijeniti
pacijente sa znakovima i simptomima VTE te prekinuti primjenu
upadacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne
neželjene reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije i angiedema. Ako
se pojavi klinički značajna reakcija preosjetljivosti, prekinite
liječenje upadacitinibom i uvedite odgovarajuću terapiju. (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Hipoglikemija kod pacijenata liječenih od dijabetesa
Nakon početka korišćenja JAK inhibitora, uključujući upadacitinib, kod
pacijenata koji su primali ljekove za dijabetes zabilježena je
hipoglikemija. Može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za
dijabetes u slučaju pojave hipoglikemije.
Ostatak lijeka u stolici
Kod pacijenata koji su uzimali upadacitinib pojavili su se izvještaji o
ostacima lijeka u stolici ili iz stome. Većina izvještaja opisuje
anatomska (npr. ileostomija, kolostomija, resekcija crijeva) ili
funkcionalna gastrointestinalna stanja sa skraćenim gastrointestinalnim
tranzitnim vremenom. Pacijente treba uputiti da se obrate svom ljekaru
ako se stalno primjećuju ostaci lijeka. Pacijente treba klinički pratiti
i razmotriti alternativno liječenje ako postoji neadekvatan terapijski
odgovor
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku upadacitiniba
Upadacitinib se prvenstveno metaboliše putem enzima CYP3A4. Zbog toga
ljekovi koji snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na
plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu se povećava kod istovremene primjene snažnih
inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol, klaritromicin i grejpfrut). U kliničkom ispitivanju je
istovremena primjena upadacitiniba i ketokonazola povećala C_(max)
upadacitiniba za 70%, a njegov PIK za 75%. Upadacitinib 15 mg jedanput
na dan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju
hroničnu terapiju sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Upadacitinib u dozi od
30 mg jedanput na dan ne preporučuje se pacijentima sa atopijskim
dermatitisom koji primaju hronično liječenje jakim inhibitorima CYP3A4.
Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake
inhibitore CYP3A4, preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na
dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti
dio 4.2). Kod dugotrajne primjene potrebno je razmotriti zamjenu snažnih
inhibitora CYP3A4 drugim ljekovima. Tokom liječenja upadacitinibom
potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp.
Istovremena primjena sa induktorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu se smanjuje kod istovremene primjene snažnih
induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin i fenitoin), što može dovesti do
smanjenog terapijskog efekta upadacitiniba. U kliničkom ispitivanju je
istovremena primjena upadacitiniba, nakon višestrukih doza rifampicina
(snažnog induktora CYP3A), smanjila C_(max) upadacitiniba za približno
50%, a njegov PIK za približno 60 %. Ako se upadacitinib primjenjuje
istovremeno sa snažnim induktorima CYP3A4, pacijente treba pratiti zbog
mogućih promjena u aktivnosti bolesti.
Metotreksat i ljekovi koji mijenjaju pH (npr. antacidi ili inhibitori
protonske pumpe) ne utiču na plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Potencijal upadacitiniba da utiče na farmakokinetiku drugih ljekova
Primjena ponovljenih doza upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno
kod zdravih ispitanika je imala ograničen uticaj na plazmatsku
izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A (smanjenje PIK‑a i
C_(max) midazolama za 24-26%), što pokazuje da lijek upadacitinib u dozi
od 30 mg jednom dnevno može imati slab indukcioni efekat na CYP3A. U
kliničkom ispitivanju su se nakon primjene ponovljenih doza
upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno kod zdravih ispitanika
vrijednosti PIK‑a rosuvastatina i atorvastatina smanjile za 33% odnosno
23%, dok se C_(max) rosuvastatina smanjio za 23%. Upadacitinib nije
značajno uticao na C_(max) atorvastatinA kao ni na plazmatsku izloženost
orto‑hidroksiatorvastatinu (glavnom aktivnom metabolitu atorvastatina).
Primjena višestrukih doza upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan kod
zdravih ispitanika dovela je do ograničenog povećanja PIK-a i C_(max)
dekstrometorfana (osjetljivog supstrata CYP2D6) za 30% odnosno 35%, što
ukazuje da lijek upadacitinib od 45 mg jedanput na dan ima slab
inhibitorni efekat na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavati dozu
supstrata CYP3A, supstrata CYP2D, dozu rosuvastatina ili atorvastatina
kada se ti ljekovi primjenjuju istovremeno sa upadacitinibom.
Lijek upadacitinib nema značajan efekat na plazmatsku izloženost
etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ili ljekovima koji su
supstrati za metabolizam putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije se proocjenjivao uticaj lijeka upadacitinib na plodnost ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na uticaj na plodnost (vidjeti
dio 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu
metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i još 4 nedjelje nakon
posljednje doze lijeka upadacitinib. Djevojčice i/ili njihove
roditelje/staratelje treba obavijestiti o potrebi javljanja izabranom
ljekaru ako pacijentkinja dobije prvu menstruaciju tokom uzimanja
upadacitiniba.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni upadacitiniba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek upadacitinib je bio teratogen kod
pacova i kunića, sa uticajem na kosti ploda kod pacova i na srce ploda
kod kunića pri izlaganja lijeku in utero.
Upadacitinib je kontraindikovan za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima upadacitinib, roditelje treba
upozoriti na mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se upadacitinib/njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni kod
životinja su pokazali da se upadacitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Upadacitinib se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje upadacitinibom
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Upadacitinib može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama jer se za vrijeme liječenja lijekom Rinvoq mogu
pojaviti omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni
artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće
prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata u barem jednoj od
indikacija sa najvećom stopom među navedenim indikacijama) sa
upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjih disajnih puteva
(19,5%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine
phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povišene vrijednosti alanin
transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina (3,5%), neutropenija
(2,8%), kašalj (2,2%), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (2,2%)
i hiperholesterolemija (2,2%).
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa,
najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata) sa
upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcija gornjih
disajnih puteva (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%),
glavobolja (6,3%), povišene vrijednosti CPK-a (5,5%), kašalj (3,2%),
folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%), neutropenija
(2,3%), pireksija (2,1%) i grip (2,1%).
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja
i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti,
najčešće prijavljivana neželjena dejstva (≥ 3% pacijenata) sa
upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije
gornjih disajnih puteva (19,9%), pireksija (8,7 %), povišen CPK u krvi
(7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes zoster
(6,1 %), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%),
hiperholesterolemija (4,0%), bronhitis (3,9%), povišena aspartat
transaminaza (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povišena alanin
transaminaza (3,5%), herpes simpleks (3,2%) i grip (3,2%).
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva bila su ozbiljne infekcije (vidjeti
dio 4.4).
Bezbjednosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom liječenju bio je u
velikoj mjeri sličan bezbjednosnom profilu uočenom tokom placebom
kontrolisanog perioda u svim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja. Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku
definisana je kako slijedi: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1 /100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100). Učestalosti u Tabeli 3 se
zasnivaju na višoj stopi učestalosti za neželjena dejstva zabilježena sa
lijekom RINVOQ u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti (15 mg),
atopijskog dermatitisa (15 mg i 30 mg) ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg
i 45 mg) ili Kronove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg). Ako su uočene
značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u
bilješkama ispod tabele.
Tabela 3: Neželjena dejstva
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno |
+=====================+====================+============================+=======================+
| Infekcije i | infekcije gornjih | Bronhitis^(a,b) | oralna kandidijaza |
| infestacije | disajnih | | |
| | puteva^(a) | herpes zoster^(a) | divertikulitis |
| | | | |
| | | herpes simpleks^(a) | sepsa |
| | | | |
| | | folikulitis | |
| | | | |
| | | grip | |
| | | | |
| | | infekcija urinarnog trakta | |
| | | | |
| | | pneumonija^(a,h) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Benigne, maligne i | | nemelanomski rak kože^(f) | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | anemija^(a) | |
| limfnog sistema | | | |
| | | neutropenija^(a) | |
| | | | |
| | | limfopenija | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | | urtikarija^(c,g) | ozbiljne reakcije |
| sistema | | | preosjetljivosti |
| | | | ^(a,e) |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | hiperholesterolemija^(a,b) | hipertrigliceridemija |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | hiperlipidemija ^(a,b) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaj nervnog | | glavobolja^(a) | |
| sistema | | | |
| | | omaglica | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica^(a) | |
| lavirinta | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | kašalj | |
| respiratornog | | | |
| sistema, grudnog | | | |
| koša i | | | |
| medijastinuma | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | bol u abdomenu^(a,d) | gastroitestinalna |
| gastrointestinalnog | | | perforacija^(i) |
| trakta | | mučnina | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | akne ^(a,c,d,g) | osip^(a) | |
| potkožnog tkiva | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | pireksija | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Analize | | povišene vrijednosti | |
| | | kreatin fosfokinaze u krvi | |
| | | | |
| | | povišene vrijednosti | |
| | | ALT‑a^(b) | |
| | | | |
| | | povišene vrijednosti | |
| | | AST‑a^(b) | |
| | | | |
| | | povećanje tjelesne | |
| | | mase^(g) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| ^(a) Navedeno kao grupni pojam |
| |
| ^(b) U ispitivanjima atopijskog dermatitisa, učestalost bronhitisa, hiperholesterolemije, |
| hiperlipidemija, povišenih vrijednosti ALT‑a i povišenih vrijednosti AST‑a bila je povremena. |
| |
| ^(c) U ispitivanjima reumatološke bolesti, učestalost akni bila je česta, a učestalost |
| urtikarije povremena. |
| |
| ^(d) U ispitivanjima ulceroznog kolitisa, učestalost akni je bila česta; bol u abdomenu bila |
| je manje česta za upadacitinib nego za placebo. |
| |
| ^(e) Ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem. |
| |
| ^(f) Većina događaja prijavljena je kao karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija |
| |
| kože |
| |
| ^(g) U Kronovoj bolesti učestalost akni je bila česta, a učestalost urtikarije i povećanja |
| tjelesne težine povremena. |
| |
| ^(h) Pneumonija je bila česta u Kronovoj bolesti, a povremena u drugim indikacijama. |
| |
| ^(i)Učestalost se zasniva na kliničkim ispitivanjima Kronove bolesti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reumatoidni artritis
Infekcije
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 27,4% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 20,9% u grupi koja je primala placebo. U ispitivanjima
kontrolisanim metotreksatom (MTX) učestalost infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 19,5% u grupi koja je primala monoterapiju sa
lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg prema 24,0% u grupi koja je primala
MTX. Ukupna dugoročna stopa infekcija kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3
(2630 pacijenata) iznosila je 93,7 događaja na 100 pacijent‑godina.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost ozbiljnih infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 1,2% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 0,6% u grupi koja je primala placebo. U MTX‑om kontrolisanim
ispitivanjima učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedjelja
iznosila je 0,6% u grupi koja je primala monoterapiju supadacitinibom u
dozi od 15 mg i 0,4% u grupi koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa
ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,8 događaja
na 100 pacijent‑godina. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija.
Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna za vrijeme dugotrajnog
izlaganja lijeku.
Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost oportunističkih infekcija
tokom 12/14 nedjelja iznosila je 0,5% u grupi liječenoj upadacitinibom u
dozi od 15 mg i 0,3% u grupi koja je primala placebo. U MTX‑om
kontrolisanim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj
oportunističke infekcije tokom 12/14 nedjelja u grupi koja je primala
monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg, dok je u onoj koja je
primala MTX učestalost oportunističkih infekcija iznosila 0,2%. Ukupna
dugoročna stopa oportunističkih infekcija kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3
iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijent‑godina.
Dugoročna stopa herpes zostera kod pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je
3,7 događaja na 100 pacijent‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva
zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Povišene vrijednosti transaminaze jetre
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja povišenje vrijednosti alanin
transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje
granice normale (GGN) pri najmanje jednom mjerenju primijećena su kod
2,1%, odnosno 1,5% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u
poređenju sa 1,5% odnosno 0,7% pacijenata koji su primali placebo.
Povećanje vrijednosti transaminaza jetre u većini slučajeva su bila
asimptomatska i prolazna.
U MTX‑om kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12/14 nedjelja,
povećanje vrijednosti ALT‑a i AST‑a ≥ 3 x GGN pri najmanje jednom
mjerenju su zapažena kod 0,8% odnosno 0,4% pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg, u poređenju sa 1,9% odnosno
0,9% pacijenata koji su primali MTX.
Obrazac i učestalost povećanja vrijednosti ALT‑a/AST‑a ostali su
stabilni tokom vremena, uključujući i dugoročne produžetke ispitivanja.
Povišene vrijednosti lipida
Liječenje lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg je bilo povezano sa dozno
zavisnim povećanjem vrijednosti lipidnih parametara, uključujući: ukupni
holesterol, trigliceride, LDL‑holesterol i HDL‑holesterol. Nije bilo
promjena u odnosu LDL/HDL holesterola. Povišene vrijednosti su zapažene
nakon 2 ‑ 4 nedjelje liječenja i ostala su stabilna tokom dugoročnog
liječenja. Među pacijentima u kontrolisanim ispitivanjima kod kojih su
početne vrijednosti bile ispod specificiranih graničnih vrijednosti,
udio pacijenata kod kojih je zapažen porast iznad specificiranih
graničnih vrijednosti pri najmanje jednom mjerenju tokom 12/14 nedjelja
(uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti) bio je sljedeći:
- ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% u grupi koja je
primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 31% u grupi
koja je primala placebo
- LDL‑holesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 19% u grupi koja je
primala placebo
- HDL‑holesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 61% u grupi koja je
primala placebo
- Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 15% u grupi koja je
primala placebo
Kreatin fosfokinaza
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja zapažena su povećanja vrijednosti
kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK). Tokom
12/14 nedjelja povišenja vrijednosti CPK > 5 x iznad gornje granice
normale (GGN) prijavljena su kod 1,0% pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,3% onih koji su primali placebo. U
većini slučajeva su povećanja vrijednosti > 5 x GGN bila prolazne
prirode i nijesu zahtijevala prekid liječenja. Srednje vrijednosti CPK
rasle su do 4. nedjelje, uz srednju vrijednost porasta od 60 U/l u 12.
nedjelji i onda su ostale stabilne na povećanoj vrijednosti, čak i uz
dugoročno liječenje.
Neutropenija
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja, pad broja neutrofila ispod 1 x 10⁹
ćelija/l pri najmanje jednom mjerenju zabilježen je kod 1,1% pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i < 0,1% onih koji su primali
placebo. U kliničkim ispitivanjima se liječenje prekidalo kada je ABN
bio < 1 x 10⁹ ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Srednje vrijednosti broja
neutrofila opadale su u periodu od 4 ‑ 8 nedjelja. Zatim se broj
neutrofila tokom vremena stabilno zadržavao na vrijednostima nižim od
početne, čak i uz dugoročno liječenje.
Psorijatični artritis
Sveukupno, bezbjedonosni profil kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim
artritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa
bezbjedonosnim profilom primijećenim kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom. Viša stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100
pacijent-godina i 1,3 događaja na 100 pacijent-godina) i povišene
vrijednosti jetrenih transaminaza (stope od 1,4% odnosno 0,4% za
povećanje vrijednosti ALT-a stepena 3 i više) primijećeni su kod
pacijenata liječenih upadacitinibom u kombinaciji sa terapijom MTX-om u
poređenju sa pacijentima liječenim sa monoterapijom.
Aksijalni spondiloartritis
Sveukupno, bezbjedonosni profil zapažen kod pacijenata sa aktivnim
aksijalnim spondiloartritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg
bio je u skladu sa bezbjedonosnim profilom zapaženim kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom. Nijesu utvrđene nove činjenice vezane uz
bezbjednost primjene.
Atopijski dermatitis
Infekcije
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, učestalost
infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 39% i 43% u grupama liječenim
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 30% u grupi koja je primala
placebo. Dugoročna stopa infekcija za grupe liječene upadacitinibom
u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 98,5, odnosno 109,6 događaja na
100 pacijent‑godina.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih
infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 0,8% i 0,4% u grupama liječenim
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,6% u grupi koja je primala
placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za grupe
liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 2,3, odnosno
2,8 događaja na 100 pacijent-godina.
Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, sve zabilježene
oportunističke infekcije (isključujući TBC i herpes zoster) bile su
herpetični ekcem. Učestalost herpetičnog ekcema tokom 16 nedjelja
iznosila je 0,7% i 0,8% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od
15 mg i 30 mg te 0,4% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa
herpetičnog ekcema za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg iznosila je 1,6, odnosno 1,8 događaja na 100 pacijent‑godina.
Zabilježen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka sa upadacitinibom u dozi
od 30 mg.
Dugoročna stopa herpes zostera za grupe liječene upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 30 mg iznosila je 3,5, odnosno 5,2 događaja na
100 pacijent‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo
jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Laboratorijska odstupanja
Povećanje vrijednosti ALT‑a i/ili povećanje vrijednosti AST‑a
(≥ 3 x GGN) zavisna od doze, lipidni parametri, vrijednosti CPK-a
(> 5 x GGN) i neutropenija (ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l) povezane s
liječenjem upadacitinibom bile su slične onima uočenim u kliničkim
ispitivanjima reumatološke bolesti.
Primijećeno je malo povećanje LDL‑holesterola nakon 16. nedjelje u
ispitivanjima atopijskog dermatitisa.
Ulcerozni kolitis
Ukupni sigurnosni profil uočen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom je
bio u skladu s onim uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Viša stopa herpes zostera uočena je u periodu indukcijskog liječenja od
16 nedjelja naspram 8 nedjelja.
Infekcije
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije
tokom 8 nedjelja u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg u
poređenju sa grupom koja je primala placebo bila je 20,7% odnosno 17,5%.
U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije
tokom 52 nedjelje u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i
30 mg bila je 38,4% odnosno 40,6%, u poređenju sa 37,6% u grupi koja je
primala placebo. Dugotrajna stopa infekcija za upadacitinib 15 mg i
30 mg bila je 73,8 odnosno 82,6 događaja na 100 pacijent-godina.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne
infekcije tokom 8 nedjelja kako u grupi koja je primala upadacitinib od
45 mg tako i u grupi koja je primala placebo bila je 1,3%. Nijesu uočene
dodatne ozbiljne infekcije tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja
upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju
održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tokom 52 nedjelje u grupama
koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 3,2% odnosno 2,4%,
u poređenju s 3,3% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa
ozbiljnih infekcija za grupe upadacitiniba 15 mg i 30 mg bila je
4,1 odnosno 3,9 događaja na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljivana
ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID‑19 upala
pluća.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja,
učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes
zoster) u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,4%, a
0,3% u grupi koja je primala placebo. Nijesu uočene dodatne
oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster)
tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U
placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedjelja,
učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes
zoster) u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je
0,8% odnosno 0,4%, u poređenju sa 0,8% u grupi koja je primala placebo.
Dugotrajna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i
herpes zoster) za grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 0,6 odnosno
0,3 događaja na 100 pacijent-godina.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja,
učestalost herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg
bila je 0,6%, a 0% u grupi koja je primala placebo. Učestalost herpes
zostera bila je 3,9% tokom 16-nedjeljnog liječenja upadacitinibom od
45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom
52 nedjelje, učestalost herpes zostera u grupama koje su primale
upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 4,4% odnosno 4,0%, u poređenju sa
0% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa herpes zostera za
grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 5,7 odnosno 6,3 događaja na
100 pacijent-godina.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske
promjene povećanja ALT-a i/ili povećanja AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti
CPK (> 5 x GGN) i neutropenije (ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l) povezane sa
liječenjem upadacitinibom su bile slične onome što je uočeno u kliničkim
ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su
promjene zavisne od doze za te laboratorijske parametre povezane sa
liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije u trajanju do
8 nedjelja, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u
najmanje jednom mjerenju dogodilo se kod 2,0% odnosno 0,8% pacijenata
u grupama koje su primale upadacitinib od 45 mg i placebo. U placebom
kontrolisanom ispitivanju održavanja u trajanju od 52 nedjelje,
smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u najmanje jednom
mjerenju dogodilo se u 1,6%, 0,8% odnosno 0,8% pacijenata u grupama koje
su primale upadacitinib od 15 mg, 30 mg i placebo. U kliničkim
ispitivanjima, liječenje je prekinuto kao odgovor na ABL < 0,5 x 10⁹
ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Tokom liječenja upadacitinibom nijesu uočene
značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita.
Povišeni parametri lipida primijećeni nakon 8 nedjelja liječenja
upadacitinibom u dozi od 45 mg su ostali stabilni uz dugotrajno
liječenje upadacitinibom od 15 mg i 30 mg. Među pacijentima u placebom
kontrolisanim ispitivanjima indukcije s početnim vrijednostima ispod
navedenih granica, primijećene su sljedeće učestalosti pacijenata koji
su se pomaknuli iznad navedenih granica najmanje jednom tokom 8 nedjelja
(uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti):
- Ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% naspram 11%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- LDL-holesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% naspram 9%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- HDL-holesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% naspram 36%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% naspram 4% u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
Crohnova bolest
Sve u svemu, sigurnosni profil primijećen kod pacijenata sa Kronovom
bolešću liječenih upadacitinibom bio je u skladu sa poznatim sigurnosnim
profilom upadacitiniba.
Ozbiljne infekcije
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja,
učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12 sedmica iznosila je 1,9% u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u grupi koja je primala
placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja,
učestalost ozbiljnih infekcija tokom 52 sedmice iznosila je 3,2% odnosno
5,7% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg, a
4,5% u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata sa odgovorom na
indukcijsko liječenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa
ozbiljnih infekcija u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg
odnosno 30 mg iznosila je 5,1 odnosno 7,3 događaja na
100 pacijent‑godina. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u
ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja bile su
gastrointestinalne infekcije.
Gastrointestinalne perforacije
Tokom placebom kontrolisanog perioda u indukcijskim kliničkim
ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod
1 pacijenta (0,1%) liječenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i ni kod
jednog pacijenta na placebu tokom 12 sedmica. Kod svih pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (n=938) tokom indukcijskih
ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 4
pacijenta (0,4%).
U dugotrajnom placebom kontrolisanom periodu, gastrointestinalna
perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta koji je primao placebo (0,7
na 100 pacijent-godina), kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u
dozi od 15 mg (0,4 na 100 pacijent-godina) i kod 1 pacijenta koji je
primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 pacijent-godina). Kod
svih pacijenata liječenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma
(engl. rescue) u dozi od 30 mg (n=336), gastrointestinalna perforacija
prijavljena je kod 3 pacijenta (0,8 na 100 pacijent-godina) tokom
dugotrajnog liječenja.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja,
promjene laboratorijskih vrijednosti povezane sa liječenjem
upadacitinibom, odnosno povećanje ALT-a i/ili povećanje AST-a
(≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK‑a (> 5 x GGN), neutropenije (ABN < 1 x 10⁹
ćelija/l) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim
ispitivanjima primjene kod reumatološke bolesti, atopijskog dermatitisa
i ulceroznog kolitisa. Uočene su promjene tih laboratorijskih parametara
zavisne o dozi, a bile su povezane sa liječenjem upadacitinibom od 15 mg
i 30 mg.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju
do 12 sedmica, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u
najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,2% pacijenata u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% pacijenata u grupi koja
je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije
održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje broja limfocita ispod
0,5 x 10⁹ ćelija/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 4,6%
odnosno 5,2% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od
15 mg odnosno 30 mg i 1,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U
kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena
vrijednost ABL < 0,5 x 10⁹ ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme
liječenja upadacitinibom nijesu primijećene značajne promjene srednje
vrijednosti broja limfocita tokom vremena.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju
do 12 sedmica, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u
najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,7% pacijenata u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% pacijenata u grupi koja
je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije
održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje koncentracije hemoglobina
ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 1,4% odnosno
4,4% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg
odnosno 30 mg i 2,8% bolesnika u grupi koja je primala placebo. U
kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena
vrijednost Hb < 8g/dl (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja
upadacitinibom nijesu primjećene značajne promjene srednje vrijednosti
koncentracije hemoglobina tokom vremena.
Starije osobe
Na temelju ograničenih podataka o pacijentima sa atopijskim dermatitisom
starosti od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa ukupnih
neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od
15 mg.
Na osnovu ograničenih podataka o pacijentima sa ulceroznim kolitisom i
Kronovom bolešću u dobi od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa
ukupnih neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na
dozu od 15 mg na terapiji održavanja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupno je 541 adolescent u dobi od 12 do 17 godina sa atopijskim
dermatitisom liječen u globalnim studijama faze 3 (n=343) i dopunskim
podstudijama kod adolescenata (n=198), od kojih je 264 primalo dozu od
15 mg, a 265 je primalo dozu od 30 mg. Bezbjednosni profil za
upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg kod adolescenata bio je sličan
bezbjednosnom profilu zabilježenom kod odraslih. Kod dugotrajne
izloženosti, neželjeno dejstvo kožnih papiloma zabilježeno je kod 3,4%
odnosno kod 6,8% adolescenata sa atopijskim dermatitisom u grupi koja je
primala upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se primjenjivao do doza koje s
obzirom na dnevni PIKodgovaraju tabletama sa produženim oslobađanjem od
60 mg primijenjenim jednom dnevno. Neželjena dejstva su bila uporediva
sa onim zapaženim kod nižih doza i nijesu utvrđene nikakve specifične
toksičnosti. Približno 90% lijeka upadacitinib se eliminiše iz sistemske
cirkulacije u roku od 24 sata od primjene doze (unutar doznog raspona
koji se ocjenjivao u kliničkim ispitivanjima). U slučaju predoziranja
preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućih znakova i simptoma
neželjenih dejstava. Pacijenti kod kojih se jave neželjena dejstva treba
da imaju odgovarajuće liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA44
Mehanizam djelovanja
Upadacitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaze. Janus
kinaze (JAK) su intraćelijski enzimi koji prenose signale citokina ili
faktora rasta koji učestvuju u čitavom nizu različitih ćelijskih
procesa, uključujući inflamatorne odgovore, hematopoezu i nadzor imunog
sistema. Porodica JAK enzima sastoji se od četiri enzima: JAK1, JAK2,
JAK3 i TYK2, koji djeluju u parovima kako bi fosforisali i aktivirali
prenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers
and activators of transcription, STAT). Ovom fosforilacijom se modulira
genska ekspresija i funkcija ćelije. JAK1 je važan za signalizaciju
upalnih citokina, dok je JAK2 važan za sazrijevanje crvenih krvnih
ćelija, a signalizacija putem JAK3 je bitna u nadzoru imunskog sistema i
funkciji limfocita.
U ćelijskim testovima kod ljudi upadacitinib preferencijalno inhibira
signalizaciju putem JAK1 ili JAK1/3, s funkcionalnom selektivnošću
naspram citokinskih receptora koji prenose signale putem parova JAK2.
Atopijski dermatitis pokreću proupalni citokini (uključujući IL‑4,
IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 i IFN‑γ) koji prenose signale putem JAK1.
Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora
koji pokreću znakove i simptome atopijskog dermatitisa, poput
ekcematoznih kožnih lezija i pruritusa. Proupalni citokini (prvenstveno
IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) provode signale putem JAK1 i uključeni su u
patologiju upalnih bolesti crijeva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom
modulira signalizaciju citokina zavisnih od JAK-a koji su osnova upalnog
opterećenja te znakova i simptoma upalnih bolesti crijeva.
Farmakodinamički efekti
Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane djelovanjem IL‑6 i
fosforilacije STAT5 indukovane djelovanjem IL‑7
Kod zdravih dobrovoljaca je primjena upadacitiniba (formulacija sa
trenutnim oslobađanjem) rezultovala inhibicijom, zavisno od doze i
koncentracije, IL-6 (JAK1/JAK2)-indukovana STAT3 fosforilacijom u punoj
krvi i IL-7 (JAK1/JAK3)- indukovana STAT5 fosorilacijom u punoj krvi.
Maksimalna inhibicija je primijećena 1 sat nakon primjene doze lijeka, a
do kraja intervala doziranja vratila se gotovo na početan nivo.
Limfociti
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo
je povezano sa malim, prolaznim porastom srednje vrijednosti ABL‑a od
početka ispitivanja do 36. nedjelje, koji se sa nastavkom liječenja
postepeno vratio na početnu vrijednost ili blizu te vrijednosti.
C‑reaktivni protein visoke osjetljivosti (hsCRP)
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo
je povezano sa značajnim sniženjima srednjih vrijednosti hsCRP‑a od
početnih vrjednosti već u 1. nedjelji, koja su se održala i u nastavku
liječenja.
Ispitivanje vakcina
Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene adjuvantne
rekombinantne glikoproteine E herpes zoster vakcine procijenjen je kod
93 pacijenta sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom
upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% pacijenata istovremeno je primalo
metotreksat. 49% pacijenata je bilo na oralnim kortikosteroidima na
početku ispitivanja. Primarni parametar praćenja je bio udio pacijenata
sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ četvorostuko
povećanje nivoa titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. nedelji
(4 nedelje poslije vakcinacije 2. dozom). Vakcinacija pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultirala je zadovoljavajućim
humoralnim odgovorom kod 79/90 (88% [95% CI: 81,0, 94,5]) pacijenata u
16. nedelji.
Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene inaktivirane
pneumokokne polisaharidne konjugovane vakcine (13-valentna, adsorbovana)
procijenjen je kod 111 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pod
stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n
= 24). 97% pacijenata (n = 108) istovremeno je primalo metotreksat.
Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata sa zadovoljavajućim
humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije
antitijela od početne vrijednosti do 4. nedjelje u najmanje 6 od 12
pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F).
Rezultati u 4. nedjelji pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor u
67,5% (95% CI: 57,4; 77,5) pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg i 56,5% (95% CI: 36,3; 76,8) pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 30 mg.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno
procjenjivale su se u pet randomizovanih, dvostruko slijepih,
multicentričnih ispitivanja faze 3, kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji su zadovoljavali
ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (vidjeti Tabelu 4).
U ispitivanjima su mogli učestvovati pacijenti starosti od 18 i više
godina. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati najmanje
6 bolnih i 6 otečenih zglobova i dokaze sistemske inflamacije utvrđene
na osnovu povećanja vrijednosti hsCRP‑a.
Četiri ispitivanja imala su dugoročne produžetke u trajanju do 5 godina,
a jedno ispitivanje (SELECT-COMPARE) imalo je dugoročni produžetak u
trajanju do 10 godina.
U svakom od tih ispitivanja primarna analiza je obuhvatila sve
randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog
lijeka, a za kategorične parametre praćenja se koristila zamjena
nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora.
U svim ispitivanjima faze 3, efikasnost koja se pokazala kod lijeka
upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno je u načelu bila slična onoj
kod upadacitiniba u dozi od 30 mg jednom dnevno.
Tabela 4: Sažetak kliničkih ispitivanja
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| Naziv ispitivanja | Populacija | Liječene grupe | Ključne mjere ishoda |
| | (n) | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-EARLY | Pacijenti | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | prethodno | 15 mg | praćenja: klinička |
| | neliječeni | | remisija (DAS28‑CRP) |
| | | - Upadacitinib | u 24. nedjelji |
| | MTX‑om^(a) | 30 mg | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | (947) | - MTX | bolesti (DAS28‑CRP) |
| | | | |
| | | Monoterapija | - ACR50 |
| | | | |
| | | | - Radiografska |
| | | | progresija (mTSS) |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-MONOTHERAPY | Pacijenti | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | sa | 15 mg | praćenja: niska |
| | nedovoljno | | aktivnost bolesti |
| | dobrim | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 14. |
| | odgovorom | 30 mg | nedjelji |
| | na | | |
| | | - MTX | - Klinička remisija |
| | MTX-IR^(b) | | (DAS28‑CRP) |
| | | Monoterapija | |
| | (648) | | - ACR20 |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Jutarnja ukočenost |
+====================+============+================+=========================+
+----------------+----------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-NEXT | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno | 15 mg | praćenja: niska |
| | dobrim | | aktivnost bolesti |
| | odgovorom na | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 12. |
| | | 30 mg | nedjelji |
| | ksDMARD-IR^(c) | | |
| | | - Placebo | - Klinička remisija |
| | (661) | | (DAS28‑CRP) |
| | | Osnovna | |
| | | terapija | - ACR20 |
| | | ksDMARD | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (CDAI) |
| | | | |
| | | | Jutarnja ukočenost |
| | | | |
| | | | - FACIT-F |
+----------------+----------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-COMPARE | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno | 15 mg | praćenja: klinička |
| | dobrim | | remisija (DAS28‑CRP) |
| | odgovorom na | - Placebo | u 12. nedjelji |
| | | | |
| | MTX-IR^(d) | - Adalimumab | - Niska aktivnost |
| | | 40 mg | bolesti (DAS28‑CRP) |
| | (1629) | | |
| | | Osnovna | - ACR20 |
| | | terapija | |
| | | MTX‑om | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (DAS28‑CRP) u |
| | | | odnosu na adalimumab |
| | | | |
| | | | - Radiografska |
| | | | progresija (mTSS) |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (CDAI) |
| | | | |
| | | | - Jutarnja ukočenost |
| | | | |
| | | | - FACIT-F |
+================+================+================+=========================+
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+
| SELECT-BEYOND | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno dobrim | 15 mg | praćenja: niska |
| | odgovorom na | | aktivnost bolesti |
| | | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 12. |
| | bDMARD-IR^(e) | 30 mg | nedjelji |
| | | | |
| | (499) | - Placebo | - ACR20 |
| | | | |
| | | Osnovna terapija | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | ksDMARD | |
| | | | - SF-36 PCS |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50%) prema kriterijumima |
| Američkog reumatološkog društva; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modifikuje |
| tok bolesti; CRP = C‑reaktivni protein; DAS28 (engl. Disease Activity Score 28 |
| joints) = indeks aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; mTSS (engl. modified |
| Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici; |
| ksDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti; |
| HAQ‑DI (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index) = indeks |
| onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; SF 36 PCS (engl. Short |
| Form (36) Health Survey) (SF-36) Physical Component Summary) = rezultat za tjelesnu |
| komponentu) = Kratak upitnik o zdravstvenom stanju od 36 pitanja; CDAI (engl. Clinical |
| Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; FACIT F (engl. |
| Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) = rezultat za umor u |
| Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za hroničnu bolest; IR = neodgovarajući |
| odgovor; MTX = metotreksat; n = broj randomizovanih pacijenata |
| |
| ^(a.) Pacijenti prethodno nijesu primali MTX ili su primili najviše 3 nedjeljne doze |
| MTX‑a |
| |
| ^(b) Pacijenti nijesu dovoljno dobro odgovorili na MTX |
| |
| ^(c) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na ksDMARD; Pacijenti koji su |
| prethodno primali najviše jedan bDMARD mogli su učestvovati u ispitivanju (do 20% |
| ukupnog broja pacijenata) ako je njihova izloženost tom lijeku bila ograničena |
| (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD‑a zbog nepodnošenja |
| |
| ^(d) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na MTX; Pacijenti koji su |
| prethodno primali najviše jedan bDMARD (osim adalimumaba) mogli su učestvovati u |
| ispitivanju (do 20% ukupnog broja pacijenata u ispitivanju) ako je njihova izloženost |
| tom lijeku bila ograničena (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD‑a |
| zbog nepodnošenja |
| |
| ^(e) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan bDMARD ili ga |
| nijesu podnosili |
+====================+====================+====================+=========================+
Klinički odgovor:
Remisija i niska aktivnost bolesti
U ispitivanjima je nisku aktivnost bolesti (DAS28‑CRP ≤ 3,2) i kliničku
remisiju (DAS28‑CRP < 2,6) postigao značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg nego onih koji su primali
placebo, MTX ili adalimumab (Tabela 5). U ispitivanju SELECT‑COMPARE su
u poređenju sa adalimumabom ostvarene značajno veće stope niske
aktivnosti bolesti u 12. nedjelji. Sveukupno su i stope niske aktivnosti
bolesti i stope kliničke remisije bile dosljedne u svim populacijama
pacijenata, sa MTX-om ili bez njega.
Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) i 111/327
(33,9%) pacijenata nastavilo je prvobitno randomizovano liječenje
upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno adalimumabom, a u ispitivanju
SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacijenata nastavilo je
prvobitno randomizirano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno
monoterapijom MTX-om. Među pacijentima koji su nastavili prvobitno
dodijeljeno liječenje, nizak nivo bolesti i klinička remisija održali su
se tokom 3 godine.
ACR odgovor
U svim ispitivanjima je više pacijenata postiglo odgovore ACR20, ACR50 i
ACR70 tokom 12 nedjelja kod upadacitiniba u dozi od 15 mg nego kod
placeba, MTX ili adalimumab (Tabela 5). Vrijeme do početka djelovanja je
bilo brzo postignuto po svim mjerilima sa boljim odgovorom primjećenim
već od 1. nedjelje za ACR20. Primijećene su dugotrajne stope odgovora
(sa ili bez MTX-a), a odgovori ACR20/50/70 održali su se u periodu 3
godine među pacijentima koji su nastavili prvobitno dodijeljeno
liječenje.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u
kombinaciji s ksDMARD dovelo je do poboljšanja pojedinačnih ACR
odgovora, uključujući broj bolnih i otečenih zglobova, pacijentovu i
opštu ocjenu ljekara, HAQ‑DI rezultat, ocjenu bola i vrijednost hsCRP‑a.
Tabela 5: Odgovor i remisija
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Ispiti-vanje | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT |
| | | | | | |
| | EARLY | MONO | NEXT | COMPARE | BEYOND |
| | | | | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni MTX‑om | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na bDMARD |
| | | odgovorom na MTX | odgovorom na ksDMARD | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| | MTX | UPA | MTX | UPA | PBO | UPA | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| N | 314 | 317 | 216 | 217 | 221 | 221 | 651 | 651 | 327 | 169 | 164 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Nedjelja | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Niska aktivnost bolesti: DAS28‑CRP ≤ 3,2 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 28 | 53^(g) | 19 | 45^(e) | 17 | 48^(e) | 14 | 45^(e,h) | 29 | 14 | 43^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 32 | 60^(f) | | | | | 18 | 55^(g,h) | 39 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 48 | 39 | 59^(g) | | | | | | 50^(h) | 35 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Klinička remisija: DAS28‑CRP < 2,6 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 14 | 36^(g) | 8 | 28^(e) | 10 | 31^(e) | 6 | 29^(e,h) | 18 | 9 | 29^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 18 | 48^(e) | | | | | 9 | 41^(g,h) | 27 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 29 | 49^(g) | | | | | | 38^(i) | 28 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR20 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 54 | 76^(g) | 41 | 68^(e) | 36 | 64^(e) | 36 | 71^(e,j) | 63 | 28 | 65^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 59 | 79^(g) | | | | | 36 | 67^(g,i) | 57 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 57 | 74^(g) | | | | | | 65^(i) | 54 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR50 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 28 | 52^(g) | 15 | 42^(g) | 15 | 38^(g) | 15 | 45^(g,h) | 29 | 12 | 34^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 33 | 60^(e) | | | | | 21 | 54^(g,h) | 42 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 43 | 63^(g) | | | | | | 49^(i) | 40 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR70 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 14 | 32^(g) | 3 | 23^(g) | 6 | 21^(g) | 5 | 25^(g,h) | 13 | 7 | 12 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 18 | 44^(g) | | | | | 10 | 35^(g,h) | 23 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 29 | 51^(g) | | | | | | 36^(h) | 23 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| CDAI ≤ 10 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 30 | 46^(g) | 25 | 35^(l) | 19 | 40^(e) | 16 | 40^(e,h) | 30 | 14 | 32^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 38 | 56^(g) | | | | | 22 | 53^(g,h) | 38 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 43 | 60^(g) | | | | | | 47^(h) | 34 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; CDAI (engl. Clinical Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; CRP = C‑reaktivni protein, DAS28 = indeks |
| aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; IR = neadekvatan odgovor; LDA = Niska aktivnost bolesti; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) SELECT‑NEXT, SELECT‑EARLY, SELECT‑COMPARE, SELECT‑BEYOND |
| |
| ^(b) SELECT‑MONOTHERAPY |
| |
| ^(c) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(d) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(e) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(f) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(g) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(h) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(i) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(j) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,05 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(k) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(l) nominalna p‑vrijednost < 0,05 za upadacitinib u odnosu na MTX |
| |
| Napomena: Podaci za 48. nedjelju proizlaze iz analize potpunog skupa podataka za analizu prema randomizovanoj grupi u kojoj se koristila zamjena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografski odgovor
Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova ocjenjivala se na
osnovu ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici (mTSS)
i njegovim komponentama - rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje
zglobnog prostora u 24/26. nedjelji i 48. nedjelji ispitivanja
SELECT‑EARLY i SELECT‑COMPARE.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno veće
inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa
placebom u kombinaciji sa MTX‑om u ispitivanju SELECT‑COMPARE te kao
monoterapija u poređenju sa MTX‑om u ispitivanju SELECT‑EARLY
(Tabela 6). Analize su pokazale da su rezultati za eroziju i za suženje
zglobnog prostora bili u skladu sa ukupnim rezultatima. U oba je
ispitivanja udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS
rezultata za ≤ 0) bio značajno veći upadacitiniba u dozi od 15 mg. U oba
se ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova
održala tokom 96 sedmica za pacijente koji su nastavili prvobitno
dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na osnovu
dostupnih rezultata od 327 pacijenata iz SELECT-COMPARE ispitivanja i
238 pacijenata iz SELECT-EARLY ispitivanja).
Tabela 6: Radiografske promjene
+---------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT | SELECT |
| | | |
| | EARLY | COMPARE |
| | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni MTX‑om | Pacijenti ss nedovoljno dobrim odgovorom na MTX |
+:====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | MTX | UPA | PBO^(a) | UPA | ADA 40 mg |
| | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | |
+---------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24.^(b)/26.^(c) | 0,7 | 0,1^(f) | 0,9 | 0,2^(g) | 0,1 |
| nedjelja | | | | | |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 48. nedjelja | 1,0 | 0,03^(e) | 1,7 | 0,3^(e) | 0,4 |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Udio pacijenata bez radiografske progresije^(d) |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24.^(b)/26.^(c) | 77,7 | 87,5^(f) | 76,0 | 83,5^(f) | 86,8 |
| nedjelja | | | | | |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 48. nedjelja | 74,3 | 89,9^(e) | 74,1 | 86,4^(e) | 87,9 |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; IR=neadekvatan odgovor; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) Svi podaci za placebo u 48. nedjelji dobijeni su linearnom ekstrapolacijom |
| |
| ^(b) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(c) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(d) Izostanak progresije definiše se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0 |
| |
| ^(e) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(f) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(g) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u
kombinaciji sa ksDMARD dovelo je do značajno većeg poboljšanja tjelesne
funkcije u odnosu na sve upoređivane ljekove, što je utvrđeno upitnikom
HAQ‑DI (vidjeti Tabelu 7). Poboljšanje HAQ-DI održalo se tokom 3 godine
za pacijente koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje
upadacitinibom u dozi od 15 mg na osnovu dostupnih rezultata iz
SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY ispitivanja.
Tabela 7: Srednja vrijednost promjene početnog HAQ‑DI rezultata^(a,b)
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Ispitiva-nje | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT |
| | | | | | |
| | EARLY | MONO | NEXT | COMPARE | BEYOND |
| | | | | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | Pacijenti sa nedovoljno dobrim |
| | MTX‑om | odgovorom na MTX | odgovorom na ksDMARD | | odgovorom na biološki lijek |
+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Liječena grupa | MTX | UPA | MTX | UPA | PBO | UPA | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 313 | 317 | 216 | 216 | 220 | 216 | 648 | 644 | 324 | 165 | 163 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početni | 1,6 | 1,6 | 1,5 | 1,5 | 1,4 | 1,5 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,7 |
| rezultat, | | | | | | | | | | | |
| srednja | | | | | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 12.^(c)/14.^(d) | ‑0,5 | ‑0,8^(h) | ‑0,3 | ‑0,7^(g) | ‑0,3 | ‑0,6^(g) | ‑0,3 | ‑0,6^(g,i) | ‑0,5 | ‑0,2 | ‑0,4^(g) |
| nedjelja | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 24.^(e)/26.^(f) | ‑0,6 | ‑0,9^(g) | | | | | ‑0,3 | ‑0,7^(h,i) | ‑0,6 | | |
| nedjelja | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; HAQ‑DI = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) Prikazani podaci predstavljaju srednje vrijednosti. |
| |
| ^(b) Indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: oblačenje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, |
| držanje stvari i aktivnosti. |
| |
| ^(c) SELECT‑EARLY, SELECT‑NEXT, SELECT‑COMPARE, SELECT‑BEYOND |
| |
| ^(d) SELECT‑MONOTHERAPY |
| |
| ^(e) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(f) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(g) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(h) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(i) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanjima SELECT MONOTHERAPY, SELECT NEXT i SELECT COMPARE
liječenje sa upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno većeg
poboljšanja srednjeg trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju
sa placebom ili MTX om.
U kliničkim su ispitivanjima pacijenti liječeni upadacitinibom, u
poređenju sa onima koji su primali placebo, MTX ili adalimumab,
prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života prema ocjeni pacijenata,
koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku
o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. Short Form‑36, SF‑36). Osim
toga, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, oni koji su
liječeni upadacitinibom prijavili su i značajno poboljšanje umora, koje
se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu
terapije za hroničnu bolest (FACIT F).
Psorijatični artritis
Efikasnost i bezbjednost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na
dan ocjenjivala se u dva randomizirana, dvostruko slijepa,
multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3, sprovedena kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa umjerenim do teškim oblikom
aktivnog psorijatičnog artritisa. Svi pacijenti su imali aktivni
psorijatični artritis najmanje 6 mjeseci na osnovu Klasifikacijskih
kriterijuma za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for
Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3
otečena zgloba, te aktivnu plak psorijazu ili istoriju plak psorijaze.
Za oba ispitivanja primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata
koji su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji.
SELECT-PsA 1 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 1705
pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan
nebiološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 1393
(82%) pacijenata su bila istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD;
1084 (64%) pacijenata su istovremeno primala samo MTX; a 311 (18%)
pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u
dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, adalimumab ili placebo. U 24.
nedjelji, svi pacijenti su randomizovani za primanje placeba na
zaslijepljeni način i prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30
mg jedanput na dan. SELECT-PsA 1 imao je dugoročni produžetak u trajanju
do 5 godina.
SELECT-PsA 2 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 642
pacijenata koja nijesu dovoljno dobro odgovorila na najmanje jedan
biološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 296 (46%)
pacijenata bilo je istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD; 222
(35%) pacijenata istovremeno su primala samo MTX; a 345 (54%) pacijenata
bilo je na monoterapiji. Pacijenti su dobijali lijek upadacitinib u dozi
od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo. U 24. nedjelji, svi
pacijenti su randomizovani za primanje placeba na zaslijepljeni način i
prebačeni su na lijek upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan. SELECT-PsA 2 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 3 godine.
Klinički odgovor
U oba ispitivanja statistički značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na
placebo u 12. nedjelji (Tabela 8). Početak efikasnosti je bio brz u
pogledu svih posmatranih mjera, uz veće odgovore primijećene već od
druge sedmice za ACR20.
Liječenje upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja
pojedinačnih djelova ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih/bolnih i
otečenih zglobova, pacijentovu i ljekarovu opštu procjenu,
HAQ-DI rezultat, procjeni bola i vrijednost hsCRP-a u poređenju sa
placebom.
U ispitivanju SELECT-PsA 1, lijek upadacitinib u dozi od 15 mg postigao
je neinferiornost u poređenju sa adalimumabom u dijelu pacijenata koji
su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji; međutim, superiornost nad
adalimumabom nije se mogla dokazati.
U oba ispitivanja zapaženi su dosljedni odgovori u monoterapiji ili u
kombinaciji sa metotreksatom za primarne i ključne sekundarne parametre
praćenja.
Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući početni indeks tjelesne mase, početni
hsCRP i broj prethodnih nebioloških DMARD (≤ 1 ili > 1).
Tabela 8: Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT-PsA 1 | SELECT-PsA 2 |
| | Pacijenti s nedovoljno dobrim odgovorom na | |
| | nebiološki DMARD | Pacijenti s nedovoljno dobrim |
| | | odgovorom na bDMARD |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Liječena grupa | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | |
| | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 423 | 429 | 429 | 212 | 211 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 36 (32, 41) | 71 (66, | 65 (61, 70) | 24 (18, 30) | 57 (50, 64) |
| | | 75)^(f) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika od | 35 (28, 41)^(d,e) | - | 33 (24, 42)^(d,e) |
| placeba | | | |
| (interval | | | |
| pouzdanosti od | | | |
| 95%) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 45 (40, 50) | 73 (69, 78) | 67 (63, 72) | 20 (15, 26) | 59 (53, 66) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 74 (70, 79) | 69 (64, 73) | | 60 (53, 66) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 13 (10, 17) | 38 (33, 42) | 38 (33, 42) | 5 (2, 8) | 32 (26, 38) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 19 (15, 23) | 52 (48, 57) | 44 (40, 49) | 9 (6, 13) | 38 (32, 45) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 60 (55, 64) | 51 (47, 56) | | 41 (34, 47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR70, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 2 (1, 4) | 16 (12, 19) | 14 (11, 17) | 1 (0, 1) | 9 (5, 12) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 5 (3, 7) | 29 (24, 33) | 23 (19, 27) | 1 (0, 2) | 19 (14, 25) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 41 (36, 45) | 31 (27, 36) | | 24 (18, 30) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MDA, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 6 (4, 9) | 25 (21, 29) | 25 (21, 29) | 4 (2, 7) | 17 (12, 22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 12 (9, 15) | 37 (32, | 33 (29, 38) | 3 (1, 5) | 25 (19, |
| | | 41)^(e) | | | 31)^(e) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 45 (40, 50) | 40 (35, 44) | | 29 (23, 36) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Povlačenje entezitisa (LEI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 33 (27, 39) | 47 (42, 53) | 47 (41, 53) | 20 (14, 27) | 39 (31, 47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 32 (27, 39) | 54 (48, | 47 (42, 53) | 15 (9, 21) | 43 (34, 51) |
| | | 60)^(e) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 59 (53, 65) | 54 (48, 60) | | 43 (34, 51) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Povlačenje daktilitisa (LDI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(b) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 42 (33, 51) | 74 (66, 81) | 72 (64, 80) | 36 (24, 48) | 64 (51, 76) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 40 (31, 48) | 77 (69, 84) | 74 (66, 82) | 28 (17, 39) | 58 (45, 71) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 75 (68, 82) | 74 (66, 82) | | 51 (38, 64) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI75, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 21 (16, 27) | 63 (56, | 53 (46, 60) | 16 (10, 22) | 52 (44, |
| | | 69)^(e) | | | 61)^(e) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 27 (21, 33) | 64 (58, 70) | 59 (52, 65) | 19 (12, 26) | 54 (45, 62) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 65 (59, 72) | 61 (55, 68) | | 52 (44, 61) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI90, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 12 (8, 17) | 38 (32, 45) | 39 (32, 45) | 8 (4, 13) | 35 (26, 43) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 17 (12, 22) | 42 (35, 48) | 45 (38, 52) | 7 (3, 11) | 36 (28, 44) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 49 (42, 56) | 47 (40, 54) | | 41 (32, 49) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima |
| Američkog reumatološkog društva, ADA = adalimumab; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji |
| modifikuje tok bolesti; MDA = minimalna aktivnost bolesti (engl. minimal disease activity); PASI75 |
| (ili 90) = poboljšanje za ≥ 75% (ili ≥ 90%) prema indeksu proširenosti i težine psorijaze (engl. |
| Psoriasis Area and Severity Indeks); PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| Pacijenti koji su prekinuli randomizovano liječenje ili za koje su nedostajali podaci u sedmici |
| procjene u analizama su navedeni kao pacijenti bez odgovora na terapiju. Za MDA, povlačenje |
| entezitisa i povlačenje daktilitisa u Sedmici 24/56, ispitanici koji su u Sedmici 16 primili |
| terapiju za ublažavanje simptoma (engl. rescue) u analizama su navedeni kao pacijenti bez odgovora |
| na terapiju. |
| |
| ^(a) Kod pacijenata sa entezitisom na početku (n = 241, 270 odnosno 265 za SELECT-PsA 1 i n = 144 |
| odnosno 133 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(b) Kod pacijenata sa daktilitisom na početku (n = 126, 136 odnosno 127 za SELECT-PsA 1 i n = 64 |
| odnosno 55 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(c) Kod pacijenata sa psorijazom na ≥ 3% površine tijela na početku (n = 211, 214 odnosno 211 za |
| SELECT-PsA 1 i n = 131 odnosno 130 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(d) Primarni parametar praćenja |
| |
| ^(e) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(f) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| (test neinferiornosti) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografski odgovor
U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja
ocjenjivala se radiografski, a izražena je promjenom u odnosu na početne
vrijednosti ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici
(engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim djelovima, rezultatu
za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24. nedjelji.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički
značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u
poređenju sa placebom u 24. nedjelji (Tabela 9). Rezultati za eroziju i
za suženje zglobnog prostora bili su u skladu s ukupnim rezultatima.
Udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za
≤ 0,5) bio je veći kod lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju
sa placebom u 24. nedjelji.
Tabela 9: Radiografske promjene u ispitivanju SELECT-PsA 1
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Liječena grupa | PBO | UPA | ADA |
| | | | |
| | | 15 mg | 40 mg |
+:==================+:==================+:==================+:=====================+
| Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost |
| promjene od početne vrijednosti (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 24 | 0,25 (0,13; 0,36) | -0,04 (-0,16; | 0,01 (-0,11; 0,13) |
| | | 0,07)^(c) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 56^(a) | 0,44 (0,29; 0,59) | -0,05 (-0,20; | -0,06 (-0,20; 0,09) |
| | | 0,09) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Udio pacijenata bez radiografske progresije^(b), % (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 24 | 92 (89, 95) | 96 (94, 98) | 95 (93, 97) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 56^(a) | 89 (86, 92) | 97 (96, 99) | 94 (92, 97) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| ^(a) Svi podaci za placebo u 56. nedjelji dobijeni su linearnom ekstrapolacijom |
| |
| ^(b) Izostanak progresije definiše se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0,5 |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu |
| na placebo |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U ispitivanju SELECT-PsA 1, pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od
15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje tjelesne funkcije u
odnosu na početne vrijednosti kako je ocijenjeno prema HAQ-DI u 12.
nedjelji (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u poređenju
sa placebom (-0,14 [interval pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]);
poboljšanje kod pacijenata liječenih adalimumabom iznosilo je -0,34
(interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2
pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su
statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti prema
HAQ-DI u 12. nedjelji (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37,
-0,24]) u poređenju sa placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%:
-0,16, -0,03]). Poboljšanje tjelesne funkcije održalo se do 56. nedjelje
u oba ispitivanja.
Kvalitet života povezan sa zdravljem se ocijenio prema upitniku SF-36v2.
U oba ispitivanja pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg
doživjeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne
vrijednosti rezultata za tjelesnu komponentu (engl. Physical Component
Summary) u poređenju sa placebom u 12. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na
početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Pacijenti koji su primali lijek upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli
su statistički značajno poboljšanje umora u odnosu na početne
vrijednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u 12. nedjelji u
poređenju sa placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne
vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Na početku je psorijatični spondilitis zabilježen kod 31% pacijenata u
ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 2.
Pacijenti sa psorijatičnim spondilitisom liječeni upadacitinibom u dozi
od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti
rezultata prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozantni
spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,
BASDAI) u poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na
početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Aksijalni spondiloartritis
Neradiografski aksijalni spondiloartritis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan
procjenjivali su se u randomiziranom, dvostruko slijepom,
multicentričnom, placebom kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim neradiografskim
ankiloznim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bilo je placebom
kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedjelje sprovedeno kod 314
pacijenata sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom
koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva nesteroidna
protivupalna lijeka (NSAIL), koji ih ne podnose ili su im NSAIL
kontraindikovani. Pacijenti su morali pokazivati objektivne znake upale,
indukovane povećanim C-reaktivnim proteinom (CRP) (s vrijednostima >
gornje granice normale) i/ili vidljivim sakroilitisom na snimcima
magnetne rezonance (MR), a bez definitivnih radiografskih znakova
strukturnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Pacijentima je
aktivno oboljenje definisano na osnovu Bath indeksa aktivnosti oboljenja
za ankilozni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove
procjene bola u leđima ≥ 4, prema brojčanoj ocjenjivačkoj ljestvici
(0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tokom posjeta kada se vrše
pretrage i prilikom posjeta na početku ispitivanja. Na početku
ispitivanja, pacijenti su imali simptome neradiografskog aksijalnog
spondiloartritisa u prosjeku 9,1 godinu, a 29,1 % pacijenata istovremeno
je uzimalo ksDMARD. Njih 32,9 % nije dovoljno dobro odgovorilo ili nije
podnosilo terapiju bDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od
15 mg jednom dnevno ili placebo. U 52. nedjelji svi pacijenti
randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od
15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je udio pacijenata
koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za
ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis
international Society 40, ASAS40). Ispitivanje je imalo dugoročni
produžetak u trajanju do 2 godine. Dosad su dostupni i predstavljeni
samo podaci o efikasnosti do 14. nedjelje.
Klinički odgovor
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u
odnosu na placebo u 14. nedjelji (Tabela 10). Brojčana razlika među svim
liječenim grupama primijećena je u svim vremenskim tačkama u periodu od
2. do 14. nedjelje.
Liječenje sa lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do
poboljšanja pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena
aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i
drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u
poređenju sa placebom.
Dokazana je efikasnost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase,
trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni
hsCRP, MR-om potvrđen sakroilitis i nezavisno o prethodnoj upotrebi
bDMARD-ova.
Tabela 10: Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Liječena grupa | placebo | upadacitinib 15 mg |
+:========================+:============================+:============================+
| N | 157 | 156 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 22,5 (16,0; 29,1) | 44,9 (37,1; 52,7) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Razlika od placeba | 22,2 (12,1; 32,3)^(b) |
| (interval pouzdanosti | |
| od 95%) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 43,8 (36,0; 51,5) | 66,7 (59,3; 74,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 7,6 (3,5; 11,8) | 18,6 (12,5; 24,7)^(c) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| BASDAI 50, % pacijeneta (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 22,1 (15,5; 28,6) | 42,3 (34,6; 50,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | -0,71 (-0,85; -0,56) | -1,36 (‑1,50; ‑1,21)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 5,2 (1,7; 8,7) | 14,1 (8,6; 19,6)^(c) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 18,3 (12,2; 24,4) | 42,3 (34,6; 50,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Skraćenice: ASAS20 (ili ASAS40) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 40%) prema |
| kriterijumima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa; ASDAS-CRP = Ocjena |
| aktivnosti ankiloznog spondilitisa – C-reaktivni protein; BASDAI = Bath indeks |
| aktivnosti bolesti za ankilozni spondilitis; PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| ^(a) ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše se kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i |
| apsolutno poboljšanje od početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do |
| 10) u ≥ 3 od 4 domena (pacijentova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna |
| ocjena bola u leđima, funkcija i upala) i bez pogoršanja u potencijalnom preostalom |
| domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definisano |
| kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40). |
| |
| ^(b) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na |
| placebo |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na |
| placebo |
| |
| Za binarne parametri praćenja rezultati iz Sedmice 14 zasnivaju se na analizi u |
| kojoj su nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji sa |
| višestrukom imputacijom. Za kontinuirane parametre praćenja rezultati iz Sedmice 14 |
| zasnivaju se na srednjoj vrijednosti promjene od početnih vrijednosti prema metodi |
| najmanjih kvadrata, s pomoću miješanih modela za analizu ponovljenih mjerenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje tjelesne funkcije u
odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom prema indeksu
BASFI u 14. nedjelji
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima noću u poređenju sa
placebom u 14. nedjelji.
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno
poboljšanje zdravstvenog stanja, izmjereno prema ASQoL-u i indeksu
zdravlja ASAS, u poređenju s placebom u 14. nedjelji.
Objektivna mjera upale
Znakovi upale procijenjeni su magnetskom rezonancijom (MR) i izraženi
kao promjena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove
prema kanadskom konzorcijumu za istraživanje spondiloartritisa (engl.
Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. nedjelji
zabilježeno je značajno poboljšanje upalnih znakova sakroilijačnih
zglobova kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u
odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan
ocjenjivale su se u dva randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim ankiloznim
spondilitisom na osnovu Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozni
spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove procjene bola u
leđima ≥ 4. Oba su ispitivanja imala dugoročni produžetak u trajanju do
2 godine.
SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14
nedjelja sprovedeno u 187 pacijenata sa ankiloznim spondilitisom koji
nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva NSAIL, koji ih ne
podnose ili kojima su NSAIL kontraindikovani i nijesu prethodno bili
izloženi biološkim DMARD. Na početku ispitivanja pacijenti su imali
simptome ankiloznog spondilitisa u prosjeku 14,4 godine, a približno 16%
pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su dobijali
upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ili placebo. U 14. nedjelji
svi pacijenti randomizovani za primanje placeba su prebačeni na
upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan. Primarni parametar
praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor
40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl.
Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
SELECT‑AXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju
od 14 nedjelja, sprovedeno kod 420 pacijenata sa ankiloznim
spolinditisom koji su ranije bili izloženi bDMARD (77,4% njih imalo je
izostanak efikasnosti blokatora faktora tumorske nekroze (TNF) ili
inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% pacijenata nije podnosilo
lijek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nijesu imali
nedostatak efikasnosti dva bDMARD). Na početku ispitivanja pacijenti su
imali simptome ankiloznog spolinditisa u prosjeku 12,8 godina, a
otprilike 31% pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su
primali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno ili placebo. U
14. nedjelji svi pacijenti randomizovani za primanje placeba prebačeni
su na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno. Primarni parametar
praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40
prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment
of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
Klinički odgovor
U oba ispitivanja značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom
u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14.
nedjelji (Tabela 11). Brojčana razlika među liječenim grupama opažena je
od 2. nedjelje za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. nedjelje za
ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja
pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena aktivnosti
bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera
aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u poređenju s
placebom.
Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase,
trajanje simptoma AS-a, početni hsCRP i raniju primjenu bDMARD.
Tabela 11: Klinički odgovor
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT-AXIS 1 | SELECT-AXIS 2 (AS) |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu prethodno | Pacijenti sa nedovoljno dobrim |
| | primali bDMARD | odgovorom na bDMARD |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječena grupa | placebo | upadacitinib | Placebo | upadacitinib |
| | | 15 mg | | 15 mg |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| N | 94 | 93 | 209 | 211 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a,b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 25,5 (16,7; 34,3) | 51,6 (41,5; 61,8) | 18,2 (13,0; 23,4) | 44,5 (37,8; 51,3) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika od | 26,1 (12,6; 39,5)^(c) | 26,4 (17,9; 34,9)^(c) |
| placeba (interval | | |
| pouzdanosti od | | |
| 95%) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 40,4 (30,5; 50,3) | 64,5 (54,8; | 38,3 (31,7; 44,9) | 65,4 (59,0; |
| | | 74,2)^(e) | | 71,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 1,1 (0,0; 3,1) | 19,4 (11,3; | 4,3 (1,6; 7,1) | 17,5 (12,4; |
| | | 27,4)^(c) | | 22,7)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| BASDAI 50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 23,4 (14,8; 32,0) | 45,2 (35,0; | 16,7 (11,7; 21,8) | 43,1 (36,4; |
| | | 55,3)^(d) | | 49,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | -0,54 (-0,71; | -1,45 (‑1,62; | -0,49 (‑0,62; | -1,52 (‑1,64; |
| | -0,37) | ‑1,28)^(c) | ‑0,37) | ‑1,39)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 0 | 16,1 (8,7, | 1,9 (0,1; 3,8) | 12,8 (8,3; |
| | | 23,6)^(e) | | 17,3)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 10,6 (4,4; 16,9) | 49,5 (39,3; 59,6) | 10,1 (6,0; 14,2) | 44,1 (37,4; |
| | | ^(f) | | 50,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS veliko poboljšanje, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 5,3 (0,8; 9,9) | 32,3 (22,8; | 4,8 (1,9; 7,7) | 30,3 (24,1; |
| | | 41,8)^(e) | | 36,5)^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od |
| početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domene (pacijentova |
| globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, funkcija i upala) i bez |
| pogoršanja u potencijalnom preostalom domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice |
| za ASAS20 ili definisano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40). |
| |
| ^(b) Primarni parametar praćenja |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(d) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(e) poređenje koje nije kontrolisano za multiplicitet |
| |
| ^(f) post-hoc analiza za SELECT-AXIS 1, nije kontrolisana za multiplicitet |
| |
| Za binarne mjere ishoda rezultati u 14. nedjelji zasnivaju se na analizi u kojoj su nedostajući |
| podaci imputirani kao izostanak odgovora (SELECT-AXIS 1) i analizi u kojoj su nedostajući podaci |
| imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji sa višestrukom imputacijom (SELECT-AXIS 2 [AS]). |
| Za kontinuirane parametre praćenja rezultati u 14. nedjelji zasnivaju se na srednjoj vrijednosti |
| promjene od početnih vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata, pomoću miješanih modela za |
| analizu ponovljenih mjerenja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
1. U ispitivanju SELECT‑AXIS 1 efikasnost je održana tokom 2 godine
prema procjenama iz parametara praćenja prikazanih u Tabeli 11.
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U oba ispitivanja pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg
pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu
ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional
Index, BASFI) u 14. nedjelji. Za ispitivanje SELECT-AXIS 1 poboljšanje
indeksa BASFI održano je tokom 2 godine.
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno smanjenje ukupnih
bolova u leđima i bolova u leđima tokom noći u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo.
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno poboljšanje kvaliteta
života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog
stanja izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo.
Entezitis
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti s postojećim entezitisom
(n=310) liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. nedjelji u odnosu na pacijente
koji su primali placebo, na osnovu promjena u odnosu na početne
vrijednosti prema Maastricht ocjeni entezitisa kod ankiloznog
spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score,
MASES).
Spinalna mobilnost
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne
mobilnosti u 14. nedjelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo,
na osnovu promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Bath
metrološkom indeksu ankiloznog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing
Spondylitis Metrology Index, BASMI).
Objektivna mjera upale
Znaci upale procijenjeni su magnetnom rezonancom (MR) i izraženi su kao
promjena u odnosu na početne vrijednosti prema SPARCC rezultatu za
kičmu. U oba ispitivanja u 14. nedjelji primijećeno je značajno
poboljšanje upalnih simptoma u kičmi kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom. U ispitivanju
SELECT-AXIS 1, poboljšanje upale prema procjeni magnetnom rezonancom
(MR) održano je tokom 2 godine.
Atopijski dermatitis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg jedanput
na dan ocjenjivale su se u tri randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična ispitivanja faze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP)
sprovedena kod ukupno 2782 pacijenta (u dobi od 12 i više godina).
Upadacitinib je procijenjen kod 542 (344 u primarnim
ispitivanjima) adolescentnih i 2240 odraslih pacijenata sa umjerenim do
teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije adekvatno kontrolisan
topikalnim ljekovima. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati
sve od sljedećeg: rezultat ≥ 3 prema opštoj ocjeni ispitivača
(engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) (vIGA‑AD) u ukupnoj
procjeni AD (eritem, otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na
rastućoj ljestvici težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu
proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index,
EASI) (kompozitni rezultat koji procjenjuje proširenost i težinu
eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita
područja tijela), minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10% i
rezultat ≥ 4 za nedjeljni prosjek najgoreg pruritusa prema brojčanoj
ljestvici za procjenu (engl. Numerical Rating Scale, NRS).
Pacijenti su u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jedanput na dan
u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tokom 16 nedjelja.
U ispitivanju AD UP, pacijenti su takođe primali istovremeno topikalne
kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slijepog perioda,
pacijenti koji su prvobitno randomizovani za primanje upadacitiniba
trebali su nastaviti sa primanjem iste doze do 260. nedjelje. Pacijenti
u grupi koja je primala placebo ponovno su randomizovani u odnosu 1:1 za
primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. nedjelje.
Početne karakteristike
U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% pacijenata imalo
je početni vIGA‑AD rezultat 3 (umjeren), a 50,0% pacijenata imalo je
početni vIGA‑AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrijednost EASI
rezultata iznosila je 29,3, a početni nedjeljni prosječni NRS rezultat
za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju sa istovremenom primjenom
TKS‑a (AD UP), 47,1% pacijenata imalo je početni vIGA‑AD rezultat 3
(umjeren), a 52,9% pacijenata imalo je početni vIGA‑AD rezultat 4
(težak). Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a
početni nedjeljni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.
Klinički odgovor
Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje sa
istovremenom primjenom TKS‑a (AD UP)
Značajno je veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg i 30 mg u poređenju sa onima koji su primali placebo postigao
odgovor vIGA‑AD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za
najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. nedjelji. Postignuta su i brza
poboljšanja čišćenja kože i svraba (vidjeti Tabelu 12).
Slika 1 prikazuje udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i
srednju vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus
od početka ispitivanja do 16. nedjelje za
MEASURE UP 1 i 2.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti upadacitiniba
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA | PBO | UPA | UPA | PBO + TKS | UPA 15 mg + TKS | UPA 30 mg + TKS |
| | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | 30 mg | | 15 mg | 30 mg | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj ispitanika | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 | 304 | 300 | 297 |
| | | | | | | | | | |
| koji je | | | | | | | | | |
| randomizovan | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametri praćenja u 16. nedjelji, % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| vIGA‑AD | 8 | 48^(d) | 62^(d) | 5 | 39^(d) | 52^(d) | 11 | 40^(d) | 59^(d) |
| 0/1^(a,b) | | | | | | | | | |
| | (5,12) | (42,54) | (56,68) | (2,7) | (33,45) | (46,58) | (7,14) | (34,45) | (53,64) |
| (ko-primarni) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 16 | 70^(d) | 80^(d) | 13 | 60^(d) | 73^(d) | 26 | 65^(d) | 77^(d) |
| | | | | | | | | | |
| (ko-primarni) | (12,21) | (64,75) | (75,84) | (9,17) | (54,66) | (68,78) | (21,31) | (59,70) | (72,82) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 90^(a) | 8 | 53^(d) | 66^(d) | 5 | 42^(d) | 58^(d) | 13 | 43^(d) | 63^(d) |
| | | | | | | | | | |
| | (5,11) | (47,59) | (60,71) | (3,8) | (37,48) | (53,64) | (9,17) | (37,48) | (58,69) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 100^(a) | 2 | 17^(d) | 27^(d) | 1 | 14^(d) | 19^(d) | 1 | 12 ^(e) | 23^(d) |
| | | | | | | | | | |
| | (0,3) | (12,21) | (22,32) | (0,2) | (10,18) | (14,23) | (0,3) | (8,16) | (18,27) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 12 | 52^(d) | 60^(d) | 9 | 42^(d) | 60^(d) | 15 | 52^(d) | 64^(d) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (8,16) | (46,58) | (54,66) | (6,13) | (36,48) | (54,65) | (11,19) | (46,58) | (58,69) |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametri praćenja rane pojave poboljšanja, % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 4 | 38^(d) | 47^(d) | 4 | 33^(d) | 44^(d) | 7 | 31^(d) | 44^(d) |
| | | | | | | | | | |
| (2. nedjelja) | (1,6) | (32,44) | (42,53) | (1,6) | (27,39) | (38,50) | (4,10) | (26,36) | (38,50) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 0 | 15^(d) | 20^(d) | 1 | 7^(d) | 16^(d) | 3 | 12^(d) | 19^(d) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (0,1) | (11,19) | (15,24) | (0,2) | (4,11) | (11,20) | (1,5) | (8,16) | (15,24) |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda u 1. | | | | | | | | | |
| nedjelji)^(c,f) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci, navedeni su kao pacijenti bez odgovora na terapiju. Broj i postotak ispitanika koji |
| su zbog liječenja lijekom za hitno ublažavanje simptoma navedeni kao pacijenti bez odgovora na terapiju za EASI 75 i vIGA-AD 0/1 u 16. nedjelji, u grupama koje su primale |
| placebo, upadacitinib 15 mg i upadacitinib 30 mg bili su 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) u MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) u MEASURE UP 2, i 78 (25,7%), 15 |
| (5,0%), 14 (4,7%) u AD UP. |
| |
| ^(a) Na osnovu broja randomizovanih ispitanika |
| |
| ^(b) Pacijent sa odgovorom definiše se kao pacijent sa vIGA‑AD rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 boda |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku) |
| |
| ^(d) Statistički značajno u odnosu na placebo sa p‑vrijednošću < 0,001 |
| |
| ^(e) p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za multiplicitet |
| |
| ^(f) Statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo uočena su već 1 dan nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 30 mg i 2 dana nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 15 mg |
| u ispitivanjima MEASURE UP 1 i 2 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednja
vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od
početka ispitivanja za MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2
+---------------+---------------------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Udio pacijenata koji su postigli | Srednja vrijednost postotne |
| | | promjene |
| | odgovor EASI 75 | |
| | | NRS rezultata za najgori |
| | | pruritus od početka ispitivanja |
+:=============:+:=============================+:================+:============:+:===============+:==============:+
| Stopa | [Diagram Description | Postotna promjena od | [A picture containing chart |
| odgovora | automatically generated] | početka ispitivanja (%) | Description automatically |
| (%) i | | | generated] |
| interval | | i interval pouzdanosti 95% | |
| pouzdanosti | | | |
| 95 % | | | |
+---------------+------------------------------+--------------------------------+----------------+----------------+
| | Nedjelje | Nedjelje |
| +------------------------------------------------+-------------------------------+----------------+
| | []Placebo | []Placebo |
| +------------------------------------------------+------------------------------------------------+
| | [] RINVOQ 15 mg jedanput na dan | [] RINVOQ 15 mg jedanput na dan |
| +------------------------------------------------+------------------------------------------------+
| | [] RINVOQ 30 mg jedanput na dan | [] RINVOQ 30 mg jedanput na dan |
+---------------+------------------------------------------------+------------------------------------------------+
*: p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za
multiplicitet
**: statistički značajno u odnosu na placebo sa p‑vrijednošću < 0,001
Terapijski efekti u podgrupama (tjelesna težina, dob, pol, rasa i
prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) bili su u skladu s
rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Rezultati u 16. nedjelji održali su se do 52. nedjelje kod pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg ili 30 mg.
Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti
Tabela 13: Ishodi koje prijavljuju pacijenti, rezultati za upadacitinib
u 16. nedjelji
+----------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA | PBO | UPA | UPA |
| | | | | | | |
| | | 15 mg | 30 mg | | 15 mg | 30 mg |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj ispitanika | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 |
| | | | | | | |
| koji su | | | | | | |
| randomizovani | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ADerm‑SS Skin Pain | 15 | 54 ^(e) | 63^(e) | 13 | 49^(e) | 65^(e) |
| | | | | | | |
| (poboljšanje od | (10,20) | (47,60) | (57,69) | (9,18) | (43,56) | (59,71) |
| ≥ 4 boda)^(a) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ADerm‑IS Sleep | 13 | 55^(e) | 66^(e) | 12 | 50^(e) | 62^(e) |
| | | | | | | |
| (poboljšanje od | (9,18) | (48,62) | (60,72) | (8,17) | (44,57) | (56,69) |
| ≥ 12 bodova) ^(a,b) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| DLQI 0/1^(c) | 4 | 30^(e) | 41^(e) | 5 | 24^(e) | 38^(e) |
| | | | | | | |
| | (2,7) | (25,36) | (35,47) | (2,7) | (19,29) | (32,44) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HADS za anksioznost | 14 | 46^(e) | 49^(e) | 11 | 46^(e) | 56^(e) |
| < 8 | | | | | | |
| | (8,20) | (37,54) | (41,57) | (6,17) | (38,54) | (48,64) |
| i HADS za depresiju | | | | | | |
| < 8^(d) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = indeks kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. |
| Dermatology Life Quality Index); HADS = bolnička ljestvica za ocjenu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and |
| Depression Scale) |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao pacijenti bez |
| odgovora na terapiju. |
| |
| Navedene granične vrijednosti odgovaraju minimalnoj klinički značajnoj razlici (engl. Minimal Clinically Important Difference, |
| MCID) i korištene su za određivanje odgovora. |
| |
| ^(a) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s ocjenom > MCID na početku). |
| |
| ^(b) ADerm‑IS Sleep procjenjuje poteškoće sa otpočinjanjem sna, uticaj na san i buđenje noću zbog atopijskog dermatitisa. |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s DLQI od > 1 na početku). |
| |
| ^(d) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s HADS rezultatom za |
| anksioznost ≥ 8 ili HADS rezultatom za depresiju ≥ 8 na početku) |
| |
| ^(e) Statistički značajno u odnosu na placebo s p‑vrijednošću < 0,001 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjena je u tri
multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička
ispitivanja faze 3: dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1
(U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) te ispitivanje održavanja
UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).
Aktivnost oboljenja zasnivala se na prilagođenom Mayo rezultatu (engl.
adapted Mayo score, aMS, Mayo sistem bodovanja isključujući globalnu
procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od
kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat
učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat
rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno
pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).
Ispitivanja indukcije (UC‑1 i UC‑2)
U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 pacijenata (473 odnosno 515 pacijenata)
randomizovano je na primanje upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan ili
placeba tokom 8 nedjelja sa odnosom raspodjele liječenja 2:1 i uključeno
u analizu efikasnosti. Svi uključeni pacijenti imali su umjereno do
teško aktivni ulcerozni kolitis definisan kao aMS od 5 do 9 sa ES od 2
ili 3 i pokazali su neuspjeh prethodnog liječenja uključujući
neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodno
konvencionalno i/ili biološko liječenje. Prethodni neuspjeh liječenja
najmanje 1 biološkim lijekom (prethodni biološki neuspjeh) uočen je u
52% (246/473) odnosno 51% (262/515) pacijenata. Prethodni neuspjeh
liječenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim ljekovima (bez
prethodnog biološkog neuspjeha) uočen je kod 48% (227/473) odnosno
49% (253/515) pacijenata.
Na početku ispitivanja u UC-1 i UC-2, 39% odnosno 37% pacijenata primalo
je kortikosteroide, 1,1% odnosno 0,6% pacijenata primalo je metotreksat,
a 68% odnosno 69% pacijenata primalo je aminosalicilate. Tokom
ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena tiopurina.
Aktivnost bolesti pacijenata bila je umjerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 61%
odnosno 60% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 39% odnosno 40% pacijenata.
Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u
8. nedjelji. Tabela 14 prikazuje primarne i ključne sekundarne parametre
praćenja uključujući klinički odgovor, liječenje sluznice,
histološko-endoskopsko zarastanje sluznice i duboko zarastanje sluznice.
Tabela 14: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne
sekundarne parametre praćenja u 8. nedjelji u ispitivanjima indukcije
UC-1 i UC-2
+------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | UC-1 | UC-2 |
| | | |
| | (U-ACHIEVE) | (U-ACCOMPLISH) |
+:=======================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Parametar praćenja | PBO | UPA | Razlika u | PBO | UPA | Razlika u |
| | | | liječenju | | | liječenju |
| | N=154 | 45 mg | | N=174 | 45 mg | |
| | | | (95% CI) | | | (95% CI) |
| | | N=319 | | | N=341 | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija^(a) | 4,8% | 26,1% | 21,6%* | 4,1% | 33,5% | 29,0%* |
| | | | | | | |
| | | | (15,8; 27,4) | | | (23,2; 34,7) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 0,4% | 17,9% | 17,5% | 2,4% | 29,6% | 27,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 9,2% | 35,2% | 26,0% | 5,9% | 37,5% | 31,6% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički odgovor^(b) | 27,3% | 72,6% | 46,3%* | 25,4% | 74,5% | 49,4%* |
| | | | | | | |
| | | | (38,4; 54,2) | | | (41,7; 57,1) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 12,8% | 64,4% | 51,6% | 19,3% | 69,4% | 50,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 42,1% | 81,8% | 39,7% | 31,8% | 79,8% | 48,0% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Liječenje sluznice^(c) | 7,4% | 36,3% | 29,3%* | 8,3% | 44,0% | 35,1%* |
| | | | | | | |
| | | | (22,6; 35,9) | | | (28,6; 41,6) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 1,7% | 27,0% | 25,3% | 4,8% | 37,1% | 32,3% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 13,2% | 46,8% | 33,6% | 12,0% | 51,2% | 39,2% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Histološko-endoskopsko | 6,6% | 30,1% | 23,7%* | 5,9% | 36,7% | 30,1%* |
| liječenje sluznice^(d) | | | | | | |
| | | | (17,5; 30,0) | | | (24,1; 36,2) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 1,4% | 22,7% | 21,3% | 4,6% | 30,7% | 26,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 11,8% | 38,2% | 26,4% | 7,2% | 42,9% | 35,7% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Duboko liječenje | 1,3% | 10,7% | 9,7%* | 1,7% | 13,5% | 11,3%* |
| sluznice^(e) | | | | | | |
| | | | (5,7; 13,7) | | | (7,2; 15,3) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 0 | 6,5% | 6,5% | 1,1% | 9,2% | 8,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 2,6% | 15,4% | 12,8% | 2,4% | 17,9% | 15,5% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući |
| globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 |
| (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal |
| bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES). |
| |
| ⁺Broj pacijenata s prethodnim biološkim neuspjehom“ u UC-1 i UC-2 je 78 i 89 u grupi koja je primala placebo odnosno 168 i 173 u |
| grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg; broj pacijenata „bez prethodnog biološkog neuspjeha“ u UC-1 i UC-2 je 76 i 85 u grupi |
| koja je primala placebo, odnosno 151 i 168 u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg. |
| |
| ^(*)p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(a) Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(b) Po aMS-u: smanjenje ≥ 2 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i smanjenje RBS-a ≥ 1 od početne vrijednosti ili apsolutnog RBS-a |
| ≤ 1. |
| |
| ^(c) ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(d) ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3.1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, bez destrukcije kripti |
| i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.) |
| |
| ^(e) ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema povećanja eozinofila, nema |
| destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Aktivnost i simptomi bolesti
Djelimično prilagođeni rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score,
paMS) sastoji se od SFS-a i RBS-a. Simptomatski odgovor po paMS-u
definiše se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i
smanjenje RBS-a ≥ 1 ili apsolutnog RBS-a ≤ 1. Statistički značajno
poboljšanje u poređenju saplacebom po paMS-u uočeno je već u 2. nedjelji
(UC-1: 60,1% naspram 27,3% i u UC-2: 63,3% naspram 25,9%).
Produžena indukcija
Ukupno 125 pacijenata u UC-1 i UC-2 koji nijesu postigli klinički
odgovor nakon 8 nedjelja liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na
dan ušlo je u 8-nedjeljni otvoreni produženi period indukcije. Nakon
dodatnih 8 nedjelja (ukupno 16 nedjelja) liječenja upadacitinibom od
45 mg jedanput na dan, 48,3% pacijenata postiglo je klinički odgovor po
aMS-u. Među pacijentima koji su odgovorili na 16-nedjeljno liječenje
upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 35,7% i 66,7% pacijenata
zadržalo je klinički odgovor po aMS-u, a 19,0% i 33,3% pacijenata
postiglo je kliničku remisiju po aMS-u u 52. nedjelji uz liječenje
održavanja upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan.
Ispitivanje održavanja (UC-3)
Analiza efikasnosti za UC‑3 procijenjena je kod 451 pacijenta koji su
postigli klinički odgovor po aMS-u uz 8-nedjeljno indukcijsko liječenje
upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan. Pacijenti su randomizovani za
primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jedanput na dan do
52 nedjelja.
Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u
52. nedjelji. Tabela 15 prikazuje ključne sekundarne parametre praćenja
uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez
kortikosteroida, liječenje sluznice, histološko-endoskopsko liječenje
sluznice i duboko liječenje sluznice.
Tabela 15: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne
sekundarne parametre praćenja u 52. nedjelji u ispitivanju održavanja
UC-3
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | PBO | UPA | UPA | Razlika | Razlika |
| | | | | u liječenju | u liječenju |
| | N=149 | 15 mg | 30 mg | | |
| | | | | 15 mg naspram | 30 mg naspram |
| | | N=148 | N=154 | PBO (95% CI) | PBO |
| | | | | | |
| | | | | | (95% CI) |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Klinička remisija^(a) | 12,1% | 42,3% | 51,7% | 30,7%* | 39,0%* |
| | | | | | |
| | | | | (21,7; 39,8) | (29,7; 48,2) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 7,5% | 40,5% | 49,1% | 33,0% | 41,6% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 17,6% | 43,9% | 54,0% | 26,3% | 36,3% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Održavanje kliničke | N = 54 | N = 47 | N = 58 | 37,4%* | 47,0%* |
| remisije^(b) | 22,2% | 59,2% | 69,7% | (20,3; 54,6) | (30,7; 63,3) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 22 | N = 17 | N = 20 | 62,8% | 59,4% |
| neuspjeh | 13,6% | 76,5% | 73,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 32 | N = 30 | N = 38 | 21,3% | 39,9% |
| biološkog neuspjeha | 28,1% | 49,4% | 68,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija bez | N = 54 | N = 47 | N = 58 | 35,4%* | 45,1%* |
| kortikosteroida^(c) | | | | | |
| | 22,2% | 57,1% | 68,0% | (18,2; 52,7) | (28,7; 61,6) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 22 | N = 17 | N = 20 | 57,0% | 59,4% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 13,6% | 70,6% | 73,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 32 | N = 30 | N = 38 | 21,3% | 37,2% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 28,1% | 49,4% | 65,4% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Liječenje sluznice^(d) | 14,5% | 48,7% | 61,6% | 34,4%* | 46,3%* |
| | | | | | |
| | | | | (25,1; 43,7) | (36,7; 55,8) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 7,8% | 43,3% | 56,1% | 35,5% | 48,3% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 22,5% | 53,6% | 66,6% | 31,1% | 44,1% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Histološko-endoskopsko | 11,9% | 35,0% | 49,8% | 23,8%* | 37,3%* |
| liječenje sluznice^(e) | | | | | |
| | | | | (14,8; 32,8) | (27,8; 46,8) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 5,2% | 32,9% | 47,6% | 27,7% | 42,4% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 20,0% | 36,9% | 51,8% | 16,9% | 31,8% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Duboko liječenje | 4,7% | 17,6% | 19,0% | 13,0%* | 13,6%* |
| sluznice^(f) | | | | | |
| | | | | (6,0; 20,0) | (6,6; 20,6) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 2,5% | 17,2% | 16,1% | 14,7% | 13,6% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 7,5% | 18,0% | 21,6% | 10,6% | 14,2% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu |
| bodovanja (isključujući globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od |
| kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (SFS), |
| podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat |
| endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES). |
| |
| ⁺Broj pacijenata s „prethodnim biološkim neuspjehom“ je 81, 71 i 73 u grupi koja je primala placebo, |
| upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg. Broj pacijenata „bez prethodnog biološkog neuspjeha“ je 68, 77 i 81 u |
| grupi koja je primala placebo, upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg. |
| |
| * p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(a) Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(b) Klinička remisija po aMS-u u 52. nedjelji među pacijentima koji su postigli kliničku remisiju na kraju |
| indukcijskog liječenja. |
| |
| ^(c) Klinička remisija po aMS-u u 52. nedjelji i bez kortikosteroida ≥ 90 dana neposredno prije |
| 52. nedjelje među pacijentima koji su postigli kliničku remisiju na kraju indukcijskog liječenja. |
| |
| ^(d) ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(e) ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3,1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, |
| bez destrukcije kripti i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.) |
| |
| ^(f )ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema |
| povećanja eozinofila, nema destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi bolesti
Simptomatska remisija po paMS-u, definisana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0,
postignuta je tokom vremena do 52. nedjelje kod više pacijenata
liječenih kako upadacitinibom od 15 mg tako i upadacitinibom 30 mg
jedanput na dan u poređenju sa placebom (Slika 2).
Slika 2 Udio pacijenata sa simptomatskom remisijom po djelimično
prilagođenom rezultatu Mayo tokom vremena u ispitivanju održavanja UC-3
Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%-tni interval
pouzdanosti
Nedjelje
[] Placebo (N=149) []UPA 15 mg jedanput na dan (N=148)[]UPA 30 mg
jedanput na dan (N=154)
64,5
57,4
17,5
Endoskopska procjena
Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluznice)
definisana je kao ES od 0. U 8. nedjelji, značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom postigao je endoskopsku remisiju (UC‑1: 13,7% naspram 1,3%,
UC‑2: 18,2% naspram 1,7%). U UC-3, značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom postigao je endoskopsku remisiju u 52. nedjelji (24,2% i 25,9%
naspram 5,6%). Održavanje liječenja sluznice u 52. nedjelji (ES ≤ 1 bez
lomljivosti) uočeno je u značajno većem broju pacijenata liječenih
upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom
(61,6% i 69,5% naspram 19,2%) među pacijentima koji su postigli
liječenje sluznice na kraju indukcije.
Kvalitet života
Pacijenti liječeni upadacitinibom u poređenju sa placebom pokazali su
znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog
sa zdravljem mjereno ukupnim rezultatom upitnika za procjenu kvaliteta
života pacijenata sa upalnim oboljenjem crijeva (engl. Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Uočena su poboljšanja u rezultatima
sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor), socijalno
funkcionisanje, emocionalno funkcionisanje i simptomi sistema organa za
varenje (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva).
Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 8. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost sa upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom bile su 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promjene
ukupnog rezultata IBDQ-a u 52. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
bile su 49,2; 58,9 i 17,9 u pacijenata liječenih upadacitinibom od
15 mg, 30 mg jedanput na dan odnosno placebom.
Crohnova bolest
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjene su u tri
multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
faze 3; dva su bila ispitivanja indukcijskog liječenja, CD‑1 (U‑EXCEED)
i CD‑2 (U‑EXCEL), a nakon njih je slijedilo 52‑sedmično ispitivanje
terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE).
Koprimarni parametri praćenja bili su klinička remisija i endoskopski
odgovor u 12. sedmici u ispitivanjima CD-1 i CD-2 te u 52. sedmici u
ispitivanju CD‑3.
Uključeni pacijenti su bili starosti od 18 do 75 godina, sa umjereno do
teško aktivnom Kronovom bolešću (CD), definisanom kao prosječna dnevna
učestalost vrlo mekih ili tečnih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4
i/ili prosječan dnevni rezultat ocjene bolova u abdomenu
(engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procijenjen
jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za
Kronovu bolest SES‑CD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvata samo ileus,
isključujući komponentu prisustva strikture. Pacijenti sa simptomatskim
crijevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Kronove bolesti.
Ispitivanja indukcijskog liječenja (CD-1 i CD-2)
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 pacijent (495 odnosno 526 pacijenata)
randomizovan je u odnosu 2:1 u grupe koje su tokom 12 sedmica primale
upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan ili placebo.
U ispitivanju CD-1 svi su pacijenti imali neodgovarajući odgovor ili
nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni
biološki neuspjeh). Od tih pacijenata je 61% (301/495) imalo
neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili dvije ili više bioloških
terapija.
U ispitivanju CD‑2, 45% (239/526) pacijenata imalo je neodgovarajući
odgovor ili nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških
terapija (prethodni biološki neuspjeh), a 55% (287/526) pacijenata imalo
je neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili liječenje konvencionalnim
terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog
neuspjeha).
Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% pacijenata primalo
je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25%
bolesnika primalo je aminosalicilate.
U oba ispitivanja, pacijenti koji su na početku primali kortikosteroide
počeli su od 4. sedmice s režimom postupnog smanjenja kortikosteroida.
Oba ispitivanja uključivala su 12‑sedmični period produženog liječenja
upadacitinibom u dozi od 30 mg jedanput na dan za one pacijente koji su
primali upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan, ali u 12. sedmici
nijesu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje
prosječne dnevne učestalosti vrlo mekih ili tečnih stolica za ≥ 30%
i/ili smanjenje prosječnog dnevnog rezultata APS-a za ≥ 30%, pri čemu
nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja).
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici kliničku
remisiju, kao koprimarni prametar praćenja u poređenju sa placebom
(tabela 16). Efikasnost je nastupila brzo i postignuta je već u
2. sedmici (Tabela 16).
U oba je ispitivanja kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
45 mg, u poređenju sa onima koji su primali placebo, zabilježeno
značajno veće poboljšanje u parametru umora izmjereno upitnikom FACIT-F
u 12. sedmici u odnosu na početak ispitivanja.
Endoskopska procjena
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici endoskopski
odgovor kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom
(Tabela 16). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks
SES‑CD 0 – 2 u poređenju sa placebom (0% odnosno 5%).
Tabela 16: Udio pacijenata koji su postigli primarne i dodatne parametre
praćenja efikasnosti u ispitivanjima indukcijskog liječenja CD-1 i CD-2
+-----------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | CD-1 | CD-2 |
| | (U-EXCEED) | (U-EXCEL) |
+:======================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Liječena grupa | PBO | UPA | Razlika u | PBO | UPA | Razlika u |
| | N = 171 | 45 mg | liječenju | N = 176 | 45 mg | liječenju |
| | | N = 324 | (95% CI) | | N = 350 | (95% CI) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Koprimarni parametri praćenja u 12. sedmici |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija^(a) | 14% | 40% | 26% | 22% | 51% | 29% |
| | | | | | | |
| | | | (19; 33)^(*) | | | (21; 36)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | | | | N = 78 | N = 161 | 33% |
| neuspjeh | | | | | | |
| | | | | 14% | 47% | (22; 44) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | | | | N = 98 | N = 189 | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | | |
| | | | | 29% | 54% | (14; 37) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endoskopski | 4% | 35% | 31% | 13% | 46% | 33% |
| odgovor^(b) | | | | | | |
| | | | (25; 37)^(*) | | | (26; 40)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | | | | N = 78 | N = 161 | 29% |
| neuspjeh | | | | | | |
| | | | | 9% | 38% | (19; 39) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | | | | N = 98 | N = 189 | 36% |
| biološkog neuspjeha | | | | | | |
| | | | | 16% | 52% | (25; 46) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dodatni parametri praćenja u 12. sedmici |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija | 21% | 39% | 18% | 29% | 49% | 21% |
| prema CDAI^(c) | | | | | | |
| | | | (10; 26)^(*) | | | (13; 29)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički odgovor | 27% | 51% | 23% | 37% | 57% | 20% |
| (CR‑100)^(d) | | | | | | |
| | | | (14; 31)^(*) | | | (11; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija bez | N = 60 | N = 108 | 30% | N = 64 | N = 126 | 33% |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida^(a,e) | 7% | 37% | (19; 41)^(*) | 13% | 44% | (22; 44)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endoskopska | 2% | 19% | 17% | 7% | 29% | 22% |
| remisija^(f) | | | | | | |
| | | | (12; 22)^(*) | | | (16; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Zarastanje | N = 171 | N = 322 | 17% | N = 174 | N = 349 | 20% |
| sluznice^(g) | | | | | | |
| | 0% | 17% | (13; 21)^(***) | 5% | 25% | (14; 25)^(***) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjere ishoda s ranim nastupom |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija u | 9% | 32% | 23% | 15% | 36% | 21% |
| 4. sedmici^(a) | | | | | | |
| | | | (17; 30)^(*) | | | (14; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| CR‑100 u | 12% | 33% | 21% | 20% | 32% | 12% |
| 2. sedmici^(d) | | | | | | |
| | | | (14; 28)^(*) | | | (4; 19)^(**) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib |
| |
| ^(*) p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(**) p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(***) Nominalna p‑vrijednost za poređenje UPA u odnosu na PBO < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI). |
| ^(a) Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s time da nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja. |
| |
| ^(b) Smanjenje SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje za najmanje 2 boda kod |
| pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES-CD iznosio 4. |
| |
| ^(c) CDAI < 150 |
| |
| ^(d) Smanjenje vrijednosti CDAI za najmanje 100 bodova u odnosu na početak ispitivanja |
| |
| ^(e) Prestanak primjene steroida i postizanje kliničke remisije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primali steroide. |
| |
| ^(f) SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda u odnosu na vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna individualna varijabla |
| nema podrezultat > 1 |
| |
| ^(g)SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja taj podrezultat bio ≥ 1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)
Analiza efikasnosti u ispitivanju CD‑3 sprovedena je kod 502 pacijenta
koji su u 12‑sedmičnom indukcijskom liječenju upadacitinibom u dozi od
45 mg jedanput na dan postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS.
Pacijenti su bili ponovo randomizovani u grupe koje su tokom 52 sedmice
primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg
jedanput na dan ili placebo.
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
Značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg postigao je u 52. sedmici kliničku remisiju kao koprimarni
parametar praćenja u odnosu na placebo (Slika 3, Tabela 17).
Slika 3 Udio pacijenata koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju
terapije održavanja CD‑3
Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%‑tni interval
pouzdanosti
Nedjelje
[]Placebo (N = 165) [] UPA 5 mg jedanput na dan (N = 169) [] UPA 30 mg
jedanput na dan (N = 168)
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. sedmici je u
poređenju sa placebom zabilježeno značajno veće poboljšanje u procjeni
umora mjereno s FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.
Tabela 17: Udio pacijenata koji su u ispitivanju terapije održavanja
CD‑3 postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u
52. sedmici
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Liječena grupa | PBO⁺ | UPA | UPA | Razlika u | Razlika u |
| | N = 165 | 15 mg | 30 mg | liječenju | liječenju |
| | | N = 169 | N = 168 | 15 mg u odnosu | 30 mg u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | PBO | PBO |
| | | | | (95% CI) | (95% CI) |
+:=====================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Koprimarni parametri praćenja |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija^(a) | 14% | 36% | 46% | 22% | 32% |
| | | | | | |
| | | | | (14; 30)^(*) | (23; 40)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 24% | 34% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 9% | 32% | 43% | (14; 33) | (24; 44) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 12% | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 33% | 44% | 59% | (-9; 33) | (5; 47) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Endoskopski | 7% | 28% | 40% | 21% | 34% |
| odgovor^(b) | | | | | |
| | | | | (14; 28)^(*) | (26; 41)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 19% | 35% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 4% | 23% | 39% | (11; 27) | (26; 44) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 22% | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 18% | 40% | 44% | (3; 41) | (7; 45) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Dodatni parametri praćenja |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija | 15% | 37% | 48% | 24% | 33% |
| prema CDAI^(c) | | | | | |
| | | | | (15; 32)^(*) | (24; 42)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinički odgovor | 15% | 41% | 51% | 27% | 36% |
| (CR-100)^(d) | | | | | |
| | | | | (18; 36)^(*) | (28; 45)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija bez | 14% | 35% | 45% | 21% | 30% |
| primjene | | | | | |
| kortikosteroida^(a,e) | | | | (13; 30)^(*) | (21; 39)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Održavanje kliničke | N = 101 | N = 105 | N = 105 | 32% | 40% |
| remisije^(a, f) | | | | | |
| | 20% | 50% | 60% | (20; 44)^(*) | (28; 52)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Endoskopska | 5% | 19% | 29% | 14% | 24% |
| remisija^(g) | | | | | |
| | | | | (8; 21)^(*) | (16; 31)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Zarastanje | N = 164 | N = 167 | N = 168 | 10% | 21% |
| sluznice^(h) | | | | | |
| | 4% | 13% | 24% | (4; 16)^(***) | (14; 27)^(***) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Duboka | 4% | 14% | 23% | 10% | 18% |
| remisija^(a, i) | | | | | |
| | | | | (4; 16)^(**) | (11; 25)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib |
| |
| ⁺ Grupu koja je je primala placebo činili su pacijenti koji su na kraju ispitivanja indukcijskog liječenja |
| uz primjenu upadacitiniba u dozi od 45 mg postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS i koji su na |
| početku kliničkog ispitivanja terapije održavanja randomizovani u grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(*) p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(**) p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(***) Nominalna p‑vrijednost < 0,001 za poređenje UPA u odnosu na PBO, prilagođena razlika u liječenju |
| (95% CI). |
| |
| ^(a) Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s tim da nijedna vrijednost nije veća od one na početku |
| ispitivanja. |
| |
| ^(b) Smanjenje indeksa SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje |
| za najmanje 2 boda kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES‑CD |
| iznosio 4). |
| |
| ^(c) CDAI < 150 |
| |
| ^(d) Smanjenje CDAI ≥ 100 bodova u odnosu na početak ispitivanja |
| |
| ^(e) Bez primjene kortikosteroida 90 dana prije 52. sedmice i postignuta klinička remisija. U podgrupi |
| pacijenata koji su na početku indukcijskog liječenja primali kortikosteroide 38% (N = 63) iz grupe |
| liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg, 38% (N = 63) iz grupe liječene upadacitinibom u dozi od 30 mg i |
| 5% (N = 61) iz grupe koja je primala placebo nijesu uzimali kortikosteroide 90 dana prije 52. sedmice i |
| bili su u kliničkoj remisiji. |
| |
| ^(f) Definisano kao postizanje kliničke remisije u 52. sedmici kod pacijenata koji su postigli kliničku |
| remisiju pri uključenju u ispitivanje terapije održavanja. |
| ^(g) SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda u odnosu na vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna |
| individualna varijabla nema podrezultat > 1 |
| |
| ^(h) SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja taj |
| podrezultat bio ≥ 1. |
| |
| ^(i) Klinička remisija i endoskopska remisija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti kod kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS
nije postignut klinički odgovor na indukcijsko liječenje upadacitinibom
u 12. sedmici (122 pacijenta), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg
jedanput dnevno dodatnih 12 sedmica. Od tih je pacijenata 53% postiglo
klinički odgovor u 24. sedmici. Od pacijenata kod kojih je u periodu
produženog liječenja postignut odgovor i koji su nastavili primati
terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% pacijenata
postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. sedmici.
Endoskopska procjena
U ispitivanju CD-3, značajno je veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao endoskopski odgovor kao
koprimarni parametar praćenja u 52. sedmici u odnosu s placebom
(Tabela 17). Osim endoskopskih parametara praćenja prikazanih u Tabeli
17, veći je udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg (11% odnosno 21%) postigao SES‑CD 0 ‒ 2 u poređenju sa placebom
(3%) u 52. sedmici. Od pacijenata koji su na početku ispitivanja uzimali
steroide, endoskopska remisija bez primjene kortikosteroida postignuta
je u 52. sedmici u većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u poređenju sa placebom (3%).
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija uočeno je u većem udjelu
pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno
većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u
poređenju sa placebom (15%) u 52. sedmici.
Terapija za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju CD-3, pacijenti kod kojih odgovor nije bio odgovarajući
ili se izgubio tokom terapije održavanja bili su prikladni za primjenu
upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za hitno ublažavanje
simptoma. Od pacijenata randomizovanih u grupi liječenoj upadacitinibom
u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju
za ublažavanje simptoma najmanje 12 sedmica, 84% (76/90) pacijenata
postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90)
kliničku remisiju 12 sedmica nakon započete terapije za hitno
ublažavanje simptoma.
Ishodi za kvalitet života povezani sa zdravljem
Pacijenti liječeni upadacitinibom pokazali su u poređenju s placebom
veće poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQOL, engl.
health-related quality of life), mjerene ukupnim rezultatom IBDQ.
Poboljšanja su zabilježena u rezultatima sva 4 domena: sistemski
simptomi (uključujući umor) i crijevni simptomi (uključujući bol u
abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva), kao i društveno i emocionalno
funkcionisanje. Promjene ukupnog rezultata IBDQ‑a u 12. sedmici u odnosu
na početak ispitivanja iznosile su uz upadacitinib od 45 mg jedanput na
dan u poređenju s placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD‑1 i 46,3
odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQ‑a u
52. sedmici u odnosu na početnu vrijednost iznosile su 59,3 i 64,5 kod
pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na
dan i 46,4 kod pacijenata koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 542 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina sa umjerenim do teškim
atopijskim dermatitisom randomizovano je u tri globalna ispitivanja
faze 3, od kojih je 344 ocijenjeno u primarnoj analizi. Adolescenti u
primarnoj analizi randomizovani su za primanje upadacitiniba u dozi od
15 mg (N = 114) ili 30 mg (N = 114) ili odgovarajućeg placeba (N = 116),
u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima.
Efikasnost je bila dosljedna između adolescenata i odraslih.
Bezbjednosni profil kod adolescenata bio je uopšteno sličan onome kod
odraslih, sa povećanjima zavisnim od doze u stopi nekih neželjenih
dejstava, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obje doze stopa
neutropenije bila je blago povećana kod adolescenata u odnosu na
odrasle. Stopa herpes zostera je pri obje doze bila blago povećana kod
odraslih u odnosu na adolescente.
Tabela 18: Rezultati efikasnosti upadacitiniba kod adolescenata u
16. nedjelji
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA 30 mg | PBO | UPA | UPA 30 mg | PBO + | UPA | UPA 30 mg + TKS |
| | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | | 15 mg | | TKS | 15 mg + TKS | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 40 | 42 | 42 | 36 | 33 | 35 | 40 | 39 | 37 |
| adolescentnih | | | | | | | | | |
| ispitanika | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| koji su | | | | | | | | | |
| randomizovani | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % pacijenata s odgovorom (95% CI) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| vIGA‑AD 0/1 | 8 | 38 | 69 (55;83) | 3 | 42 | 62 (46;79) | 8 | 31 | 65 (50;80) |
| ^(a,b) | | | | | | | | | |
| | (0;16) | (23;53) | | (0;8) | (26;59) | | (0;16) | (16;45) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 8 | 71 | 83 (72;95) | 14 | 67 | 74 (59;90) | 30 | 56 | 76 (62;90) |
| | | | | | | | | | |
| | (0;17) | (58;85) | | (3;25) | (51;83) | | (16;44) | (41;72) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 15 | 45 | 55 (40;70) | 3 | 33 | 50 (33;67) | 13 | 42 | 55 (38;72) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (4;27) | (30;60) | | (0;8) | (16;50) | | (2;24) | (26;58) | |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao pacijenti bez odgovora na terapiju. |
| |
| ^(a) Na osnovu broja randomizovanih ispitanika. |
| |
| ^(b) Pacijent s odgovorom definisao se kao pacijent s vIGA‑AD rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 boda. |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući
reumatoidni artritis, psorijatični artritis, spondiloartritis i
juvenilni idiopatski artritis), atopijskog dermatitisa i ulceroznog
kolitisa i Kronove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Plazmatska izloženost upadacitinibu proporcionalna je dozi unutar
terapijskog raspona doza. Plazmatske koncentracije postižu stanje
dinamičke ravnoteže u toku 4 dana, uz minimalnu akumulaciju lijeka nakon
višestruke primjene doza jedanput na dan.
Resorpcija
Nakon peroralne primjene formulacije sa produženim oslobađanjem
upadacitinib se resorbuje uz medijanu T_(max) 2 ‑ 4 sata. Primjena
upadacitiniba uz obrok sa visokim sadržajem masti nije imala klinički
značajnog efekta na izloženost upadacitinibu (porast vrijednosti PIK‑a
za 29%, a C_(max) za 39-60%). U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se
primjenjivao nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2). In vitro je
upadacitinib supstrat efluksnih prenosnika P‑glikoproteina (P‑gp) i
proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP).
Distribucija
Približno 52% upadacitiniba se vezuje za proteine u plazmi. Lijek
upadacitinib se u sličnoj mjeri vezuje za plazmatske i krvne ćelije, što
pokazuje odnos koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 1,0.
Metabolizam
U metabolizmu upadacitiniba posreduje CYP3A4, uz moguć manji doprinos
CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba pripisuje se polaznom
molekulu. U ispitivanju radioaktivno označenog upadacitiniba kod ljudi,
nepromijenjen lijek je činio 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi, dok je
njegov glavni metabolit (proizvod monooksidacije, nakon koje slijedi
glukuronidacija) činio 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Nije utvrđen
nijedan aktivni metabolit upadacitiniba.
Eliminacija
Nakon primjene jedne doze rastvora [¹⁴C]‑upadacitiniba sa trenutnim
oslobađanjem, lijek se pretežno izlučio u obliku neizmijenjene krajnje
supstance kroz mokraću (24%) i feces (38%). Približno 34% doze
upadacitiniba izlučilo se u obliku metabolita. Srednja vrijednost
terminalnog poluvremena eliminacije upadacitiniba kretala se u rasponu
od 9 do 14 sati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, PIK
upadacitiniba bio je 18%, 33%, odnosno 44% veći kod onih sa blagim
(procijenjena brzina glomerularne filtracije: 60 ‑ 89 ml/min/1,73 m²),
umjerenim (procijenjena brzina glomerularne filtracije:
30 ‑ 59 ml/min/1,73 m²) odnosno teškim (procijenjena brzina glomerularne
filtracije: 15 ‑ 29 ml/min/1,73 m²) oštećenjem bubrežne funkcije.
C_(max) upadacitiniba bio je sličan kod ispitanika sa normalnom i onih
sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Blago ili umjereno oštećenje bubrežne
funkcije nema klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago (Child‑Pugh stadijum A) i umjereno (Child‑Pugh stadijum B)
oštećenje funkcije jetre nemaju klinički značajnog efekta na izloženost
upadacitinibu. U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre,
PIK upadacitiniba je bio 28% odnosno 24% veći kod onih sa blagim odnosno
umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U poređenju sa ispitanicima sa
normalnom funkcijom jetre, C_(max) upadacitiniba bio je nepromijenjen
kod onih sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 43% veći kod onih sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek upadacitinib se nije
ispitivao kod pacijenata sa teškim (Child‑Pugh stadijum C) oštećenjem
funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika upadacitiniba još nije procijenjena kod pedijatrijskih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću
(vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju dinamičke
ravnoteže slične su za odrasle i adolescente starosti od 12 do 17 godina
sa atopijskim dermatitisom. Doziranje kod adolescentnih pacijenata
tjelesne težine od 30 kg do < 40 kg određeno je uz pomoć populacionog
farmakokinetičkog modeliranja i simulacije.
Farmakokinetika upadacitiniba kod pedijatrijskih pacijenata
(< 12 godina) sa atopijskim dermatitisom nije ustanovljena.
Intrinzični faktori
Uzrast, pol, tjelesna masa, rasa i etničko porijeklo nijesu imali
klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu. Farmakokinetika
upadacitiniba dosljedna je među pacijentima sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom, atopijskim
dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije.
U 2‑godišnjem ispitivanju kancerogenosti na Sprague‑Dawley pacovima
upadacitinib nije imao kancerogeni efekat pri izloženosti koja je kod
mužjaka bila približno 4, a kod ženki približno 10 puta veća od one koja
se postiže kliničkom dozom od 15 mg (na osnovu PIK‑a), 2 odnosno 5 puta
veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 30 mg te 1,7 odnosno 4
puta veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 45 mg (na temelju
PIK-a). Lijek upadacitinib nije bio kancerogen ni u 26‑nedjeljnom
ispitivanju kancerogenosti na transgeničnim CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic
miševima.
Lijek upadacitinib nije bio mutagen ni genotoksičan prema rezultatima
testova na genske mutacije i hromozomske aberacije in vitro i in vivo.
U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja upadacitinib nije
uticao na plodnost mužjaka ni ženki pacova pri izloženostima do
približno 17 i 34 puta većim od maksimalne preporučene dnevne doze kod
ljudi od 45 mg, na osnovuu PIK-a. U ovom ispitivanju plodnosti na
pacovima su primijećena dozno zavisno povećanja stope resorpcije ploda
povezane sa gubitkom ploda nakon implantacije, koja su pripisana
razvojnoj toksičnosti/teratogenim efektima upadacitiniba. Nijesu
primijećeni štetni efekti kod izloženosti ispod kliničke izloženosti (na
temelju PIK-a). Gubici nakon implantacije primijećeni su pri izloženosti
9 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj
dnevnoj dozi kod ljudi od 45 mg (na temelju PIK-a).
U ispitivanjima razvoja životinjskog embriona/fetusa upadacitinib se
pokazao teratogenim i kod pacova
i kod kunića. Upadacitinib je rezultovao porastom koštanih malformacija
kod pacova pri izloženosti 1,6, 0,8 odnosno 0,6 puta većoj od kliničke
izloženosti (na osnovu PIK-a) pri dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg
(maksimalna preporučena dnevna doza kod ljudi). Kod kunića je
primijećena povećana učestalost kardiovaskularnih malformacija pri
izloženosti 15, 7,6 odnosno 6 puta većoj od kliničke izloženosti pri
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg (na osnovu PIK-a).
Nakon primjene upadacitiniba ženkama pacova u laktaciji, koncentracije
upadacitiniba u mlijeku tokom vremena u načelu su se kretale uporedo sa
onima u plazmi, uz približno 30 puta veću izloženost u mlijeku nego u
plazmi majke. Približno 97% supstanci povezanih sa upadacitinibom u
mlijeku činio je najzastupljeniji molekul, upadacitinib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj tablete:
celuloza, mikrokristalna
hipromeloza
manitol
vinska kiselina
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Film omotač:
polivinil alkohol
makrogol
talk
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crni (E172) (samo za jačinu od 15 mg)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (samo za jačinu od 45 mg)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Kalendarski blisteri od
polivinilhlorida/polietilena/polihlorotrifluoroetilena i aluminijuma u
pakovanju koje sadrže 28 tableta sa produženim oslobađanjem sa 4
blistera od po 7 tableta (4 x 7).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 15 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/20/938 - 7089
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 30 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/24/4367 - 8646
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 45 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/24/4368 - 8647
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 15 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 24.09.2020. godine
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 30 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 28.08.2024. godine
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 45 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 28.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
[BT_1000x858px] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava
brzo otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici
treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
RINVOQ 15 mg tableta sa produženim oslobađanjem
RINVOQ 30 mg tableta sa produženim oslobađanjem
RINVOQ 45 mg tableta sa produženim oslobađanjem
INN: upadacitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
RINVOQ 15 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata.
RINVOQ 30 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 30 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata.
RINVOQ 45 mg tableta sa produženim oslobađanjem
Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 45 mg upadacitiniba u
obliku upadacitinib hemihidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
RINVOQ 15 mg, tableta sa produženim oslobađanjem.
Ljubičaste, ovalne, bikonveksne tablete sa produženim oslobađanjem,
dimenzija 14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku ‘a15’.
RINVOQ 30 mg tableta s produženim oslobađanjem
Crvene, ovalne, bikonveksne tablete s produženim oslobađanjem, dimenzija
14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu oznaku „a30”.
RINVOQ 45 mg tableta s produženim oslobađanjem
Žute do prošarano žute, ovalne, bikonveksne tablete s produženim
oslobađanjem, dimenzija 14 x 8 mm, koje na jednoj strani imaju utisnutu
oznaku „a45“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu
dovoljno dobro odgovorili na jedan ili više antireumatskih ljekova koji
modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug,
DMARD) ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek RINVOQ se može
primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Psorijatični artritis
Lijek Rinvoq je indikovan za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa
kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na jedan
ili više DMARD ili koji ne podnose takve ljekove. Lijek Rinvoq se može
primjenjivati u monoterapiji ili u kombinaciji s metotreksatom.
Aksijalni spondiloartritis
Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog neradiografskog
aksijalnog spondiloartritisa kod odraslih pacijenata sa objektivnim
znacima upale koji se manifestuju povišenom vrijednosti C-reaktivnog
proteina (CRP) i/ili su potvrđeni snimkom magnetne rezonance (MR), koji
nijesu dovoljno dobro odgovorili na nesteroidne antiinflamatorne ljekove
(NSAIL).
Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje aktivnog ankiloznog spondilitisa
kod odraslih pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na
konvencionalnu terapiju.
Atopijski dermatitis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje umjerenog do teškog atopijskog
dermatitisa kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 i više godina koji
su kandidati za sistemsku terapiju.
Ulcerozni kolitis
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do teško aktivnim ulceroznim kolitisom koji su imali neodgovarajući
odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja
ili biološkog lijeka.
Crohnova bolest
Lijek RINVOQ je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do teško aktivnom Crohnovom bolešću koji su imali neadekvatan odgovor,
gubitak odgovora ili nepodnošljivost konvencionalnog liječenja ili
biološkog lijeka.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje upadacitinibom moraju započeti i nadgledati ljekari sa
iskustvom u dijagnostikovanju i liječenje stanja za koja je indikovan
upadacitinib.
Doziranje
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom koji ne ostvare nikakav
klinički odgovor nakon 16 nedjelja liječenja potrebno je razmotriti
prekid liječenja. Nekim pacijentima sa incijalnim parcijalnim odgovorom
se stanje naknadno može poboljšati sa nastavkom liječenja nakon 16
nedjelja.
Atopijski dermatitis
Preporučena doza upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, na
osnovu kliničke slike za svakog pacijenta.
- Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske
tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja
(engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta
(vidjeti dio 4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa
visokim opterećenjem bolešću (engl. disease burden), kod kojih ne
postoji povećani stepen rizika za vensku tromboemboliju, MACE ili
malignitete (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata sa neadekvatnim
odgovorom na liječenje dozom od 15 mg jednom dnevno.
- Za adolescente (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase od najmanje
30 kg, preporučena doza je 15 mg. Ako pacijent nema adekvatan odgovor
na liječenje dozom od 15 mg jedanput na dan, doza se može povećati na
30 mg jedanput na dan.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Istovremene topikalne terapije
Upadacitinib se može uzimati sa topikalnim kortikosteroidima ili bez
njih. Topikalni inhibitori kalcineurina mogu se koristiti za osjetljiva
područja kao što su lice, vrat te intertriginozno i genitalno područje.
Kod pacijenata kod kojih se ne utvrdi korist terapije nakon 12 nedjelja
liječenja, potrebno je razmotriti prekid liječenja upadacitinibom.
Ulcerozni kolitis
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan
tokom 8 nedjelja. Za pacijente koji ne postignu odgovarajuću terapijsku
korist do 8. nedjelje, upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan može
se nastaviti primjenjivati dodatnih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.8
i 5.1). Kod bilo kojeg pacijenta kod kojeg se ne utvrdi terapijska
korist do 16. nedjelje liječenja, treba prekinuti liječenje
upadacitinibom.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan na temelju individualnog prikaza pacijenata:
- Doza od 15 mg preporučuje se pacijentima sa većim rizikom od venske
tromboembolije, velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl.
major adverse cardiovascular event, MACE) i maligniteta (vidjeti dio
4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za neke pacijente
poput onih s velikim opterećenjem bolešću (engl. disease burden) ili
kojima je potrebno indukcijsko liječenje od 16 nedjelja, a koji nemaju
povećan rizik od venske tromboembolije, velikih kardiovaskularnih
neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i
maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili kod pacijenata koji nijesu imali
adekvatan terapijski benefit sa dozom od 15 mg jednom dnevno.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza je 15 mg
jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena
kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim
liječenjem.
Crohnova bolest
Indukcija
Preporučena indukcijska doza upadacitiniba je 45 mg jedanput na dan
tokom 12 sedmica. Za pacijente koji nakon početne 12‑sedmične indukcije
ne postignu odgovarajuću terapijsku korist, može se razmotriti produženo
indukcijsko liječenje tokom dodatnih 12 sedmica, uz primjenu doze od
30 mg jedanput na dan. Ako kod tih pacijenata nema dokaza terapijske
koristi ni nakon 24 sedmice liječenja, primjenu upadacitiniba treba
prekinuti.
Održavanje
Preporučena doza održavanja upadacitiniba je 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan na osnovu individualnog prikaza pacijenta:
- Doza od 15 mg preporučena je kod pacijenata s povećanim rizikom od
VTE, MACE i maligniteta (vidjeti dio 4.4).
- Doza od 30 mg jedanput na dan može biti prikladna za pacijente sa
velikim opterećenjem bolešću kod kojih nije povećan rizik od VTE, MACE
i maligniteta (vidjeti dio 4.4) ili za pacijente kod kojih se uz
primjenu doze od 15 mg jedanput na dan ne pokaže odgovarajuća
terapijska korist.
- Treba primijeniti najnižu efikasnu dozu za održavanje odgovora.
Za pacijente starosti od 65 godina i starije, preporučena doza
održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje upadacitinibom, primjena
kortikosteroida može se smanjiti i/ili prekinuti u skladu sa standardnim
liječenjem.
Interakcije
Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake
inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin),
preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na dan, a preporučena
doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Početak primjene
Liječenje se ne smije započeti kod pacijenata sa apsolutnim brojem
limfocita (ABL) < 0,5 x 10⁹ ćelija/l, apsolutnim brojem neutrofila (ABN)
< 1 x 10⁹ ćelija/l ili vrijednošću hemoglobina (Hb) < 8 g/dl (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Privremeni prekid liječenja
Ako se kod pacijenata razvije ozbiljna infekcija, liječenje treba
privremeno prekinuti dok se ona ne stavi pod kontrolu.
Možda će biti potreban privremeni prekid primjene lijeka radi
zbrinjavanja odstupanja laboratorijskih parametara, kako je opisano u
Tabeli 1.
Tabela 1: Laboratorijski parametri i smjernice za praćenje
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Laboratorijski | Mjera koju treba preduzeti | Smjernice za |
| parametar | | praćenje |
+:====================+:============================+:================+
| Apsolutni broj | Liječenje treba privremeno | Procijeniti na |
| neutrofila (ABN) | prekinuti ako je ABN < 1 x | početku |
| | 10⁹ ćelija/l, a može se | liječenja, a |
| | ponovo započeti kad se ABN | zatim ne |
| | vrati iznad te vrijednosti | kasnije od 12 |
| | | nedjelja nakon |
| | | početka |
| | | liječenja. |
| | | Nakon toga |
| | | proocijeniti u |
| | | skladu sa |
| | | zahtjevima |
| | | liječenja za |
| | | svakog |
| | | pacijenata. |
+---------------------+-----------------------------+ |
| Apsolutni broj | Liječenje treba privremeno | |
| limfocita (ABL) | prekinuti ako je ABL < 0,5 | |
| | x 10⁹ ćelija/l, a može se | |
| | ponovo započeti kad se ABL | |
| | vrati iznad te vrijednosti | |
+---------------------+-----------------------------+ |
| Hemoglobin (Hb) | Liječenje treba privremeno | |
| | prekinuti ako je Hb | |
| | < 8 g/dl, a može se ponovo | |
| | započeti kad se Hb vrati | |
| | iznad te vrijednosti | |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Transaminaze jetre | Liječenje treba privremeno | Procijeniti na |
| | prekinuti ako se sumnja na | početku |
| | oštećenje jetre uzrokovano | liječenja, a |
| | lijekom | zatim u skladu |
| | | sa rutinskim |
| | | zahtjevima |
| | | liječenja |
| | | pacijenata. |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
| Lipidi | Pacijente treba liječiti u | Procijeniti |
| | skladu sa međunarodnim | 12 nedjelja |
| | kliničkim smjernicama za | nakon početka |
| | hiperlipidemiju | liječenja i |
| | | nakon toga u |
| | | skladu sa |
| | | međunarodnim |
| | | kliničkim |
| | | smjernicama za |
| | | hiperlipidemiju |
+---------------------+-----------------------------+-----------------+
Posebne populacije
Starije osobe
Reumatoidni artritis, psorijatični artritis, aksijalni spondiloartritis
Podaci o primjeni kod pacijenata starosti od 75 i više godina su
ograničeni.
Atopijski dermatitis
Za atopijski dermatitis ne preporučuju se doze veće od 15 mg jedanput na
dan kod pacijenata starosti od 65 i više godina (vidjeti dio 4.8).
Ulcerozni kolitis i Chronova bolest
Za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, doze veće od 15 mg jedanput na
dan za terapiju održavanja ne preporučuju se kod pacijenata starosti od
65 i više godina (vidjeti dio 4.8). Bezbjednost i efikasnost
upadacitiniba kod pacijenata starosti od 75 i više godina nijesu još
ustanovljene.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Podaci o primjeni upadacitiniba kod osoba
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
Upadacitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega kao što je opisano u Tabeli 2. Primjena
upadacitiniba se nije ispitivala kod osoba u završnom stadijumu bubrežne
bolesti i zbog toga se ne preporučuje za primjenu kod tih pacijenata.
Tabela 2: Preporučena doza kod teškog oštećenja funkcije bubrega^(a)
+----------------------------------+--------------------------------------------------+
| Terapijska indikacija | Preporučena doza jednom dnevno |
+:=================================+:=============================+:==================+
| Reumatoidni artritis, | 15 mg |
| psorijatični artritis, aksijalni | |
| | |
| spondiloartritis, atopijski | |
| dermatitis | |
+----------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ulcerozni kolitis, Kronova | Indukcija: 30 mg |
| bolest | |
| | Održavanje: 15 mg |
+----------------------------------+------------------------------+-------------------+
| ^(a) procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) 15 do < | |
| 30 ml/min/1,73 m² | |
+-----------------------------------------------------------------+-------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (Child Pugh
stadijum A) ili umjerenim (Child Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2). Upadacitinib se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa teškim (Child Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka RINVOQ nijesu ustanovljene kod djece sa
atopijskim dermatitisom mlađe od 12 godina. Nema dostupnih podataka.
Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod adolescenata
tjelesne težine < 40 kg (vidjeti dio 5.2).
Bezbjednost i efikasnost lijeka RINVOQ kod djece i adolescenata sa
reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom, aksijalnim
spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću uzrasta od 0
do manje od 18 godina još uvijek nije ustanovljena. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Lijek RINVOQ se uzima peroralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a
može se uzeti u bilo koje doba dana. Tablete treba progutati cijele i ne
smiju se lomiti, drobiti ili žvakati, kako bi se osiguralo da je cijela
doza primijenjena.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivna tuberkuloza (TBC) ili aktivne ozbiljne infekcije (vidjeti
dio 4.4).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
- Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upadacitinib se smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne
alternativne terapije za liječenje pacijenata:
- starosti od 65 godina i više
- pacijenti sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili
sa drugim kardiovaskularnim faktorima rizika (kao što su sadašnji ili
bivši dugogodišnji pušači);
- pacijenti s faktorima rizika od maligniteta (npr. sadašnje maligno
oboljenje ili maligno oboljenje u anamnezi)
Primjena kod pacijenata starosti od 65 godina i više
Uzimajući u obzir povećan rizik od MACE, maligniteta, ozbiljnih
infekcija i smrtnosti od svih uzroka kod pacijenata starosti od 65 i
više godina, kao što je uočeno u velikom randomizovanom ispitivanju
tofacitiniba (drugog inhibitora Janus kinaze (JAK)), upadacitinib se
smije primjenjivati kod tih pacijenata samo ako nijesu dostupne
prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.
Kod pacijenata starosti od 65 godina i više postoji povećan rizik od
neželjenih dejstava sa upadacitinibom u dozi od 30 mg jednom dnevno.
Posljedično, preporučena doza za dugotrajnu primjenu u toj populaciji
pacijenata je 15 mg jednom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8)
Imunosupresivni ljekovi
Primjena u kombinaciji sa drugim snažnim imunosupresivima, kao što su
azatioprin, 6-merkaptopurin ciklosporin, takrolimus i biološki DMARD ili
drugi inhibitori Janus kinaze (JAK), nije se procjenjivala u kliničkim
ispitivanjima i ne preporučuje se jer se ne može isključiti rizik od
aditivne imunosupresije.
Ozbiljne infekcije
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne
infekcije koje su ponekad imale smrtni ishod. Najčešće ozbiljne
infekcije prijavljene kod primjene upadacitiniba uključivale su
pneumoniju i celulitis (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji su primali
upadacitinib prijavljeni su slučajevi bakterijskog meningitisa i sepse.
Od oportunističkih infekcija kod primjene upadacitiniba, prijavljene su:
tuberkuloza, herpes zoster koji zahvata više dermatoma, kandidijaza usne
duplje/jednjaka i kriptokokoza.
Liječenje upadacitinibom se ne smije započeti kod pacijenata sa aktivnom
ozbiljnom infekcijom, uključujući lokalizovane infekcije.
Prije početka liječenja upadacitinibom potrebno je razmotriti rizike i
koristi liječenja kod pacijenata:
- koji imaju hroničnu ili rekurentnu infekciju
- koji su bili izloženi tuberkulozi
- koji imaju ozbiljnu ili oportunističku infekciju u anamnezi
- koji su živjeli ili putovali u područjima gdje su tuberkuloza ili
mikoza endemske bolesti ili
- koji imaju prateća stanja koja ih mogu učiniti podložnijim za razvoj
infekcije
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma
infekcije za vrijeme i nakon liječenja upadacitinibom. Ako se kod
pacijenata razvije ozbiljna ili oportunistička infekcija, liječenje sa
upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Pacijente kod kojih se tokom
liječenja upadacitinibom razvije nova infekcija treba odmah podvrgnuti
kompletnim dijagnostičkim procedurama koje su odgovarajuće za
imunokompromitovanog pacijenata; treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu
terapiju i pažljivo pratiti pacijenta, a ako ne odgovori na antimikrobnu
terapiju, liječenje upadacitinibom treba privremeno prekinuti. Liječenje
upadacitinibom se može nastaviti nakon što se infekcija stavi pod
kontrolu.
Veća stopa ozbiljnih infekcija primijećena je sa upadacitinibom u dozi
od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.
Kako je veća učestalost infekcija kod starijih osoba i generalno
populaciji dijabetičara, potreban je oprez kod liječenja ovih
populacija. Kod pacijenata starosti 65 godina i više, upadacitinib se
smije primjenjivati samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne
terapije za liječenje pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Tuberkuloza
Prije početka liječenja upadacitinibom kod pacijenata treba uraditi test
na tuberkulozu (TBC). Upadacitinib se ne smije davati pacijentima sa
aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata sa prethodno
neliječenom latentnom tuberkulozom ili faktorima rizika za infekciju
TBC, treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja upadacitinibom.
Za pomoć pri donošenju odluke da li je antituberkulozna terapija
odgovarajuća za određenog pacijenata, preporučuje se konsultovati
ljekara koji je stručnjak za liječenje TBC‑a.
Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja znakova i simptoma TBC‑a,
uključujući i pacijente koji su prije početka liječenja imali negativan
nalaz testa na latentni TBC.
Reaktivacija virusa
U kliničkim ispitivanjima je prijavljena reaktivacija virusa,
uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster)
(vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik od pojave herpes zoster virusa
veći kod pacijenata u Japanu koji su tretirani upadacitinibom. Ako se
kod pacijenata razvije herpes zoster, treba razmotriti privremeni prekid
liječenja upadacitinibom dok se epizoda ne povuče.
Prije i tokom liječenja upadacitinibom treba sprovesti skrining na
virusni hepatitis i pratiti pacijente zbog moguće reaktivacije virusa.
Pacijenti koji su bili pozitivni na antitijela na virus hepatitisa C i
na RNK virusa hepatitisa C, nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja. Pacijenti koji su bili pozitivni na površinski antigen
virusa hepatitisa B ili na DNK virusa hepatitisa B, nijesu bili
uključeni u klinička ispitivanja. Ako se za vrijeme liječenja
upadacitinibom utvrdi prisustvo DNK virusa hepatitisa B, treba se
posavjetovati sa specijalistom za bolesti jetre.
Vakcinacija
Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju živim vakcinama kod
pacijenata koji uzimaju upadacitinib. Ne preporučuje se primjena živih,
atenuisanih vakcina za vrijeme ili neposredno prije liječenja
upadacitinibom. Preporučuje se da pacijenti prije početka liječenja
upadacitinibom, prime sve potrebne vakcine u skladu sa važećim
smjernicama za vakcinaciju, uključujući profilaktičku vakcinaciju protiv
herpes zostera. (vidjeti dio 5.1 za podatke o rekombinantnoj adjuvantnoj
glikoprotein E vakcini protiv herpes zostera i inaktiviranoj
pneumokoknoj polisaharidnoj konjugovanoj vakcini (13-valentna,
adsorbovana) i istovremenoj upotrebi sa upadacitinibom).
Maligne bolesti
Kod pacijenata koji su primali inhibitore Janus kinaze (JAK),
uključujući upadacitinib, prijavljeni su limfom i druga maligna
oboljenja.
U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 godina i više sa najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, veća stopa malignih oboljenja, posebno
karcinoma pluća, limfoma i nemelanomskog karcinoma kože (engl.
non-melanoma skin cancer, NMSC) primijećena je sa tofacitinibom u
poređenju sa inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis
factor, TNF).
Veća stopa malignih oboljenja primijećena je sa upadacitinibom u dozi od
30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi od 15 mg.
Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su
sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači ili sa drugim faktorima rizika od
maligniteta (npr. sadašnje maligno oboljenje ili maligno oboljenje u
anamnezi), upadacitinib se smije koristiti samo ako nijesu dostupne
prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenta.
Nemelanomski karcinom kože
Kod pacijenata liječenih upadacitinibom prijavljen je nemelanomski
karcinom kože (NMSC) (vidjeti dio 4.8). Veća stopa NMSC primijećena je
sa upadacitinibom u dozi od 30 mg u poređenju sa upadacitinibom u dozi
od 15 mg. Preporučuje se povremeno uraditi pregled kože kod svih
pacijenata, a naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od karcinoma
kože.
Odstupanja vrijednosti hematoloških parametara
Apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 10⁹ ćelija/l, apsolutni broj
limfocita (ABL) < 0,5 x 10⁹ ćelija/l i vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl
su prijavljeni kod ≤ 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima (vidjeti
dio 4.8). Liječenje se ne smije započeti ili se mora privremeno
prekinuti kod pacijenata kod kojih se za vrijeme rutinskih postupaka u
sklopu liječenja utvrdi ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l, ABL < 0,5 x 10⁹ ćelija/l
ili vrijednosti hemoglobina < 8 g/dl (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalne perforacije
Zabilježeni su slučajevi divertikulitisa i gastrointestinalnih
perforacija u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u
promet.
Upadacitinib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa mogućim
rizikom od gastrointestinalne perforacije (npr. pacijenti sa
divertikularnom bolešću, divertikulitisom u anamnezi ili pacijenti koji
uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAIL), kortikosteroide
ili opioide). Kod pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću povećan je
rizik od nastanka perforacije crijeva. Pacijente kod kojih se pojave
novi abdominalni znaci i simptomi potrebno je hitno pregledati radi rane
identifikacije divertikulitisa ili gastrointestinalne perforacije.
Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba primijećeni su slučajevi MACE.
U velikom randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 godina i više s najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, veća stopa rizika od velikih kardiovaskularnih
štetnih događaja (MACE), definisanih kao kardiovaskularna smrt, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda,
primijećena je sa tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Stoga, kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji
su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, te pacijenata sa
aterosklerotskim kardiovaskularnim oboljenjima u anamnezi ili sa drugim
kardiovaskularnim faktorima rizika, upadacitinib se smije primjenjivati
samo ako nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje
pacijenata.
Lipidi
Liječenje upadacitinibom bilo je povezano sa povišenim vrijednostima
lipidnih parametara, zavisno od doze uključujući ukupni holesterol,
holesterol lipoproteina male gustine (LDL) i holesterol lipoproteina
velike gustine (HDL) (vidjeti dio 4.8). Terapija statinima snizila je
povišene vrijednosti LDL‑holesterola na vrijednosti zabilježene prije
početka liječenja, iako su dokazi ograničeni. Efekat ovog povišenja
vrijednosti lipidnih parametara na kardiovaskularni morbiditet i
mortalitet još nije utvrđen (vidjeti dio 4.2 smjernice za praćenje).
Povišene vrijednosti transaminaze jetre
Liječenje upadacitinibom je bilo povezano sa povećanom učestalošću
porasta enzima jetre u poređenju sa placebom.
Vrijednosti enzima jetre treba utvrditi na početku liječenja, a zatim u
skladu s rutinskim postupcima u toku liječenja. Preporučuje se odmah
istražiti uzrok povišenih enzima jetre kako bi se utvrdili potencijalni
slučajevi oštećenja jetre izazvani lijekom.
Ako se kod pacijenata primijeti porast ALT-a ili AST-a za vrijeme
rutinskih postupaka u toku liječenja i posumnja na oštećenje jetre
uzrokovano lijekom, liječenje upadacitinibom treba prekinuti dok se ta
dijagnoza ne isključi.
Venska tromboembolija
U kliničkim ispitivanjima upadacitiniba, primijećeni su slučajevi duboke
venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).
U velikom randomiziranom, aktivno kontrolisanom ispitivanju tofacitiniba
(drugog JAK inhibitora) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
starosti od 50 i više godina sa najmanje jednim dodatnim faktorom
kardiovaskularnog rizika, viša stopa VTE-a zavisna od doze, uključujući
DVT i PE, primijećena je sa
tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima.
Kod pacijenata sa faktorima rizika od kardiovaskularnih ili malignih
bolesti (vidjeti dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni neželjeni događaji” i
„Maligniteti”) upadacitinib se smije koristiti samo ako
nijesu dostupne prikladne alternativne terapije za liječenje pacijenata.
Upadacitinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poznatim
faktorima rizika za VTE, izuzev
faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili malignitete. Faktori
rizika za VTE, izuzev faktora rizika za kardiovaskularne bolesti ili
malignitete, uključuju prethodne VTE događaje, pacijente koji su
podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, imobilizaciju, korištenje
kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione
terapije i nasljedni poremećaj koagulacije. Tokom liječenja
upadacitinibom, pacijente je potrebno povremeno ponovno procijeniti radi
procjene promjena u riziku od VTE. Potrebno je odmah procijeniti
pacijente sa znakovima i simptomima VTE te prekinuti primjenu
upadacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu.
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib prijavljene su ozbiljne
neželjene reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije i angiedema. Ako
se pojavi klinički značajna reakcija preosjetljivosti, prekinite
liječenje upadacitinibom i uvedite odgovarajuću terapiju. (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Hipoglikemija kod pacijenata liječenih od dijabetesa
Nakon početka korišćenja JAK inhibitora, uključujući upadacitinib, kod
pacijenata koji su primali ljekove za dijabetes zabilježena je
hipoglikemija. Može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za
dijabetes u slučaju pojave hipoglikemije.
Ostatak lijeka u stolici
Kod pacijenata koji su uzimali upadacitinib pojavili su se izvještaji o
ostacima lijeka u stolici ili iz stome. Većina izvještaja opisuje
anatomska (npr. ileostomija, kolostomija, resekcija crijeva) ili
funkcionalna gastrointestinalna stanja sa skraćenim gastrointestinalnim
tranzitnim vremenom. Pacijente treba uputiti da se obrate svom ljekaru
ako se stalno primjećuju ostaci lijeka. Pacijente treba klinički pratiti
i razmotriti alternativno liječenje ako postoji neadekvatan terapijski
odgovor
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku upadacitiniba
Upadacitinib se prvenstveno metaboliše putem enzima CYP3A4. Zbog toga
ljekovi koji snažno inhibiraju ili indukuju CYP3A4 mogu uticati na
plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu se povećava kod istovremene primjene snažnih
inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol, klaritromicin i grejpfrut). U kliničkom ispitivanju je
istovremena primjena upadacitiniba i ketokonazola povećala C_(max)
upadacitiniba za 70%, a njegov PIK za 75%. Upadacitinib 15 mg jedanput
na dan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju
hroničnu terapiju sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Upadacitinib u dozi od
30 mg jedanput na dan ne preporučuje se pacijentima sa atopijskim
dermatitisom koji primaju hronično liječenje jakim inhibitorima CYP3A4.
Za pacijente s ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću koji primaju jake
inhibitore CYP3A4, preporučena indukcijska doza je 30 mg jedanput na
dan, a preporučena doza održavanja je 15 mg jedanput na dan (vidjeti
dio 4.2). Kod dugotrajne primjene potrebno je razmotriti zamjenu snažnih
inhibitora CYP3A4 drugim ljekovima. Tokom liječenja upadacitinibom
potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp.
Istovremena primjena sa induktorima CYP3A4
Izloženost upadacitinibu se smanjuje kod istovremene primjene snažnih
induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin i fenitoin), što može dovesti do
smanjenog terapijskog efekta upadacitiniba. U kliničkom ispitivanju je
istovremena primjena upadacitiniba, nakon višestrukih doza rifampicina
(snažnog induktora CYP3A), smanjila C_(max) upadacitiniba za približno
50%, a njegov PIK za približno 60 %. Ako se upadacitinib primjenjuje
istovremeno sa snažnim induktorima CYP3A4, pacijente treba pratiti zbog
mogućih promjena u aktivnosti bolesti.
Metotreksat i ljekovi koji mijenjaju pH (npr. antacidi ili inhibitori
protonske pumpe) ne utiču na plazmatsku izloženost upadacitinibu.
Potencijal upadacitiniba da utiče na farmakokinetiku drugih ljekova
Primjena ponovljenih doza upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno
kod zdravih ispitanika je imala ograničen uticaj na plazmatsku
izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu za CYP3A (smanjenje PIK‑a i
C_(max) midazolama za 24-26%), što pokazuje da lijek upadacitinib u dozi
od 30 mg jednom dnevno može imati slab indukcioni efekat na CYP3A. U
kliničkom ispitivanju su se nakon primjene ponovljenih doza
upadacitiniba od 30 mg ili 45 mg jednom dnevno kod zdravih ispitanika
vrijednosti PIK‑a rosuvastatina i atorvastatina smanjile za 33% odnosno
23%, dok se C_(max) rosuvastatina smanjio za 23%. Upadacitinib nije
značajno uticao na C_(max) atorvastatinA kao ni na plazmatsku izloženost
orto‑hidroksiatorvastatinu (glavnom aktivnom metabolitu atorvastatina).
Primjena višestrukih doza upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan kod
zdravih ispitanika dovela je do ograničenog povećanja PIK-a i C_(max)
dekstrometorfana (osjetljivog supstrata CYP2D6) za 30% odnosno 35%, što
ukazuje da lijek upadacitinib od 45 mg jedanput na dan ima slab
inhibitorni efekat na CYP2D6. Ne preporučuje se prilagođavati dozu
supstrata CYP3A, supstrata CYP2D, dozu rosuvastatina ili atorvastatina
kada se ti ljekovi primjenjuju istovremeno sa upadacitinibom.
Lijek upadacitinib nema značajan efekat na plazmatsku izloženost
etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ili ljekovima koji su
supstrati za metabolizam putem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nije se proocjenjivao uticaj lijeka upadacitinib na plodnost ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na uticaj na plodnost (vidjeti
dio 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu
metodu kontracepcije za vrijeme liječenja i još 4 nedjelje nakon
posljednje doze lijeka upadacitinib. Djevojčice i/ili njihove
roditelje/staratelje treba obavijestiti o potrebi javljanja izabranom
ljekaru ako pacijentkinja dobije prvu menstruaciju tokom uzimanja
upadacitiniba.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni upadacitiniba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek upadacitinib je bio teratogen kod
pacova i kunića, sa uticajem na kosti ploda kod pacova i na srce ploda
kod kunića pri izlaganja lijeku in utero.
Upadacitinib je kontraindikovan za vrijeme trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Ako pacijentkinja zatrudni dok uzima upadacitinib, roditelje treba
upozoriti na mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se upadacitinib/njegovi metaboliti u majčino
mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci prikupljeni kod
životinja su pokazali da se upadacitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti
dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Upadacitinib se ne smije primjenjivati za vrijeme dojenja. Potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje upadacitinibom
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Upadacitinib može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rada sa mašinama jer se za vrijeme liječenja lijekom Rinvoq mogu
pojaviti omaglica i vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za reumatoidni
artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis najčešće
prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata u barem jednoj od
indikacija sa najvećom stopom među navedenim indikacijama) sa
upadacitinibom od 15 mg bile su infekcije gornjih disajnih puteva
(19,5%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (engl. creatine
phosphokinase, CPK) u krvi (8,6%), povišene vrijednosti alanin
transaminaze (4,3%), bronhitis (3,9%), mučnina (3,5%), neutropenija
(2,8%), kašalj (2,2%), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (2,2%)
i hiperholesterolemija (2,2%).
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa,
najčešće prijavljena neželjena dejstva (≥ 2% pacijenata) sa
upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg bile su infekcija gornjih
disajnih puteva (25,4%), akne (15,1%), herpes simpleks (8,4%),
glavobolja (6,3%), povišene vrijednosti CPK-a (5,5%), kašalj (3,2%),
folikulitis (3,2%), bol u abdomenu (2,9%), mučnina (2,7%), neutropenija
(2,3%), pireksija (2,1%) i grip (2,1%).
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja
i terapije održavanja kod ulceroznog kolitisa i Kronove bolesti,
najčešće prijavljivana neželjena dejstva (≥ 3% pacijenata) sa
upadacitinibom u dozi od 45 mg, 30 mg ili 15 mg bile su infekcije
gornjih disajnih puteva (19,9%), pireksija (8,7 %), povišen CPK u krvi
(7,6%), anemija (7,4%), glavobolja (6,6%), akne (6,3%), herpes zoster
(6,1 %), neutropenija (6,0%), osip (5,2%), pneumonija (4,1%),
hiperholesterolemija (4,0%), bronhitis (3,9%), povišena aspartat
transaminaza (3,9%), umor (3,9%), folikulitis (3,6%), povišena alanin
transaminaza (3,5%), herpes simpleks (3,2%) i grip (3,2%).
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva bila su ozbiljne infekcije (vidjeti
dio 4.4).
Bezbjednosni profil upadacitiniba pri dugotrajnom liječenju bio je u
velikoj mjeri sličan bezbjednosnom profilu uočenom tokom placebom
kontrolisanog perioda u svim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja. Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku
definisana je kako slijedi: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1 /100 i <
1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100). Učestalosti u Tabeli 3 se
zasnivaju na višoj stopi učestalosti za neželjena dejstva zabilježena sa
lijekom RINVOQ u kliničkim ispitivanjima reumatološke bolesti (15 mg),
atopijskog dermatitisa (15 mg i 30 mg) ulceroznog kolitisa (15 mg, 30 mg
i 45 mg) ili Kronove bolesti (15 mg, 30 mg i 45 mg). Ako su uočene
značajne razlike u učestalosti između indikacija, to je navedeno u
bilješkama ispod tabele.
Tabela 3: Neželjena dejstva
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno |
+=====================+====================+============================+=======================+
| Infekcije i | infekcije gornjih | Bronhitis^(a,b) | oralna kandidijaza |
| infestacije | disajnih | | |
| | puteva^(a) | herpes zoster^(a) | divertikulitis |
| | | | |
| | | herpes simpleks^(a) | sepsa |
| | | | |
| | | folikulitis | |
| | | | |
| | | grip | |
| | | | |
| | | infekcija urinarnog trakta | |
| | | | |
| | | pneumonija^(a,h) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Benigne, maligne i | | nemelanomski rak kože^(f) | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | anemija^(a) | |
| limfnog sistema | | | |
| | | neutropenija^(a) | |
| | | | |
| | | limfopenija | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | | urtikarija^(c,g) | ozbiljne reakcije |
| sistema | | | preosjetljivosti |
| | | | ^(a,e) |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | hiperholesterolemija^(a,b) | hipertrigliceridemija |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | hiperlipidemija ^(a,b) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaj nervnog | | glavobolja^(a) | |
| sistema | | | |
| | | omaglica | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica^(a) | |
| lavirinta | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | kašalj | |
| respiratornog | | | |
| sistema, grudnog | | | |
| koša i | | | |
| medijastinuma | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | bol u abdomenu^(a,d) | gastroitestinalna |
| gastrointestinalnog | | | perforacija^(i) |
| trakta | | mučnina | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | akne ^(a,c,d,g) | osip^(a) | |
| potkožnog tkiva | | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | umor | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | pireksija | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| Analize | | povišene vrijednosti | |
| | | kreatin fosfokinaze u krvi | |
| | | | |
| | | povišene vrijednosti | |
| | | ALT‑a^(b) | |
| | | | |
| | | povišene vrijednosti | |
| | | AST‑a^(b) | |
| | | | |
| | | povećanje tjelesne | |
| | | mase^(g) | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+-----------------------+
| ^(a) Navedeno kao grupni pojam |
| |
| ^(b) U ispitivanjima atopijskog dermatitisa, učestalost bronhitisa, hiperholesterolemije, |
| hiperlipidemija, povišenih vrijednosti ALT‑a i povišenih vrijednosti AST‑a bila je povremena. |
| |
| ^(c) U ispitivanjima reumatološke bolesti, učestalost akni bila je česta, a učestalost |
| urtikarije povremena. |
| |
| ^(d) U ispitivanjima ulceroznog kolitisa, učestalost akni je bila česta; bol u abdomenu bila |
| je manje česta za upadacitinib nego za placebo. |
| |
| ^(e) Ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem. |
| |
| ^(f) Većina događaja prijavljena je kao karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija |
| |
| kože |
| |
| ^(g) U Kronovoj bolesti učestalost akni je bila česta, a učestalost urtikarije i povećanja |
| tjelesne težine povremena. |
| |
| ^(h) Pneumonija je bila česta u Kronovoj bolesti, a povremena u drugim indikacijama. |
| |
| ^(i)Učestalost se zasniva na kliničkim ispitivanjima Kronove bolesti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reumatoidni artritis
Infekcije
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 27,4% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 20,9% u grupi koja je primala placebo. U ispitivanjima
kontrolisanim metotreksatom (MTX) učestalost infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 19,5% u grupi koja je primala monoterapiju sa
lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg prema 24,0% u grupi koja je primala
MTX. Ukupna dugoročna stopa infekcija kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3
(2630 pacijenata) iznosila je 93,7 događaja na 100 pacijent‑godina.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost ozbiljnih infekcija tokom
12/14 nedjelja iznosila je 1,2% u grupi liječenoj upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 0,6% u grupi koja je primala placebo. U MTX‑om kontrolisanim
ispitivanjima učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12/14 nedjelja
iznosila je 0,6% u grupi koja je primala monoterapiju supadacitinibom u
dozi od 15 mg i 0,4% u grupi koja je primala MTX. Ukupna dugoročna stopa
ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je 3,8 događaja
na 100 pacijent‑godina. Najčešća ozbiljna infekcija bila je pneumonija.
Stopa ozbiljnih infekcija ostala je stabilna za vrijeme dugotrajnog
izlaganja lijeku.
Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima su pacijenti
primali DMARD kao osnovnu terapiju, učestalost oportunističkih infekcija
tokom 12/14 nedjelja iznosila je 0,5% u grupi liječenoj upadacitinibom u
dozi od 15 mg i 0,3% u grupi koja je primala placebo. U MTX‑om
kontrolisanim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj
oportunističke infekcije tokom 12/14 nedjelja u grupi koja je primala
monoterapiju upadacitinibom u dozi od 15 mg, dok je u onoj koja je
primala MTX učestalost oportunističkih infekcija iznosila 0,2%. Ukupna
dugoročna stopa oportunističkih infekcija kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3
iznosila je 0,6 događaja na 100 pacijent‑godina.
Dugoročna stopa herpes zostera kod pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 15 mg u svih pet kliničkih ispitivanja faze 3 iznosila je
3,7 događaja na 100 pacijent‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva
zahvatao samo jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Povišene vrijednosti transaminaze jetre
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja povišenje vrijednosti alanin
transaminaze (ALT) i aspartat transaminaze (AST) ≥ 3 x iznad gornje
granice normale (GGN) pri najmanje jednom mjerenju primijećena su kod
2,1%, odnosno 1,5% pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u
poređenju sa 1,5% odnosno 0,7% pacijenata koji su primali placebo.
Povećanje vrijednosti transaminaza jetre u većini slučajeva su bila
asimptomatska i prolazna.
U MTX‑om kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12/14 nedjelja,
povećanje vrijednosti ALT‑a i AST‑a ≥ 3 x GGN pri najmanje jednom
mjerenju su zapažena kod 0,8% odnosno 0,4% pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg, u poređenju sa 1,9% odnosno
0,9% pacijenata koji su primali MTX.
Obrazac i učestalost povećanja vrijednosti ALT‑a/AST‑a ostali su
stabilni tokom vremena, uključujući i dugoročne produžetke ispitivanja.
Povišene vrijednosti lipida
Liječenje lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg je bilo povezano sa dozno
zavisnim povećanjem vrijednosti lipidnih parametara, uključujući: ukupni
holesterol, trigliceride, LDL‑holesterol i HDL‑holesterol. Nije bilo
promjena u odnosu LDL/HDL holesterola. Povišene vrijednosti su zapažene
nakon 2 ‑ 4 nedjelje liječenja i ostala su stabilna tokom dugoročnog
liječenja. Među pacijentima u kontrolisanim ispitivanjima kod kojih su
početne vrijednosti bile ispod specificiranih graničnih vrijednosti,
udio pacijenata kod kojih je zapažen porast iznad specificiranih
graničnih vrijednosti pri najmanje jednom mjerenju tokom 12/14 nedjelja
(uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti) bio je sljedeći:
- ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% u grupi koja je
primala lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 31% u grupi
koja je primala placebo
- LDL‑holesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 19% u grupi koja je
primala placebo
- HDL‑holesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 61% u grupi koja je
primala placebo
- Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% u grupi koja je primala
lijek upadacitinib u dozi od 15 mg u odnosu na 15% u grupi koja je
primala placebo
Kreatin fosfokinaza
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja zapažena su povećanja vrijednosti
kreatin fosfokinaze (engl. creatine phosphokinase, CPK). Tokom
12/14 nedjelja povišenja vrijednosti CPK > 5 x iznad gornje granice
normale (GGN) prijavljena su kod 1,0% pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 0,3% onih koji su primali placebo. U
većini slučajeva su povećanja vrijednosti > 5 x GGN bila prolazne
prirode i nijesu zahtijevala prekid liječenja. Srednje vrijednosti CPK
rasle su do 4. nedjelje, uz srednju vrijednost porasta od 60 U/l u 12.
nedjelji i onda su ostale stabilne na povećanoj vrijednosti, čak i uz
dugoročno liječenje.
Neutropenija
U placebom kontrolisanim ispitivanjima primjene uz osnovnu terapiju
DMARD u trajanju do 12/14 nedjelja, pad broja neutrofila ispod 1 x 10⁹
ćelija/l pri najmanje jednom mjerenju zabilježen je kod 1,1% pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i < 0,1% onih koji su primali
placebo. U kliničkim ispitivanjima se liječenje prekidalo kada je ABN
bio < 1 x 10⁹ ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Srednje vrijednosti broja
neutrofila opadale su u periodu od 4 ‑ 8 nedjelja. Zatim se broj
neutrofila tokom vremena stabilno zadržavao na vrijednostima nižim od
početne, čak i uz dugoročno liječenje.
Psorijatični artritis
Sveukupno, bezbjedonosni profil kod pacijenata sa aktivnim psorijatičnim
artritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg bio je u skladu sa
bezbjedonosnim profilom primijećenim kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom. Viša stopa ozbiljnih infekcija (2,6 događaja na 100
pacijent-godina i 1,3 događaja na 100 pacijent-godina) i povišene
vrijednosti jetrenih transaminaza (stope od 1,4% odnosno 0,4% za
povećanje vrijednosti ALT-a stepena 3 i više) primijećeni su kod
pacijenata liječenih upadacitinibom u kombinaciji sa terapijom MTX-om u
poređenju sa pacijentima liječenim sa monoterapijom.
Aksijalni spondiloartritis
Sveukupno, bezbjedonosni profil zapažen kod pacijenata sa aktivnim
aksijalnim spondiloartritisom liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg
bio je u skladu sa bezbjedonosnim profilom zapaženim kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom. Nijesu utvrđene nove činjenice vezane uz
bezbjednost primjene.
Atopijski dermatitis
Infekcije
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, učestalost
infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 39% i 43% u grupama liječenim
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 30% u grupi koja je primala
placebo. Dugoročna stopa infekcija za grupe liječene upadacitinibom
u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 98,5, odnosno 109,6 događaja na
100 pacijent‑godina.
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, učestalost ozbiljnih
infekcija tokom 16 nedjelja iznosila je 0,8% i 0,4% u grupama liječenim
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg te 0,6% u grupi koja je primala
placebo. Dugoročna stopa ozbiljnih infekcija za grupe
liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg iznosila je 2,3, odnosno
2,8 događaja na 100 pacijent-godina.
Oportunističke infekcije (osim tuberkuloze)
U placebom kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, sve zabilježene
oportunističke infekcije (isključujući TBC i herpes zoster) bile su
herpetični ekcem. Učestalost herpetičnog ekcema tokom 16 nedjelja
iznosila je 0,7% i 0,8% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od
15 mg i 30 mg te 0,4% u grupi koja je primala placebo. Dugoročna stopa
herpetičnog ekcema za grupe liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg iznosila je 1,6, odnosno 1,8 događaja na 100 pacijent‑godina.
Zabilježen je jedan slučaj kandidijaze jednjaka sa upadacitinibom u dozi
od 30 mg.
Dugoročna stopa herpes zostera za grupe liječene upadacitinibom u dozi
od 15 mg i 30 mg iznosila je 3,5, odnosno 5,2 događaja na
100 pacijent‑godina. Herpes zoster je u većini slučajeva zahvatao samo
jedan dermatom i nije bio ozbiljan.
Laboratorijska odstupanja
Povećanje vrijednosti ALT‑a i/ili povećanje vrijednosti AST‑a
(≥ 3 x GGN) zavisna od doze, lipidni parametri, vrijednosti CPK-a
(> 5 x GGN) i neutropenija (ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l) povezane s
liječenjem upadacitinibom bile su slične onima uočenim u kliničkim
ispitivanjima reumatološke bolesti.
Primijećeno je malo povećanje LDL‑holesterola nakon 16. nedjelje u
ispitivanjima atopijskog dermatitisa.
Ulcerozni kolitis
Ukupni sigurnosni profil uočen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom je
bio u skladu s onim uočenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.
Viša stopa herpes zostera uočena je u periodu indukcijskog liječenja od
16 nedjelja naspram 8 nedjelja.
Infekcije
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost infekcije
tokom 8 nedjelja u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg u
poređenju sa grupom koja je primala placebo bila je 20,7% odnosno 17,5%.
U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja, učestalost infekcije
tokom 52 nedjelje u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i
30 mg bila je 38,4% odnosno 40,6%, u poređenju sa 37,6% u grupi koja je
primala placebo. Dugotrajna stopa infekcija za upadacitinib 15 mg i
30 mg bila je 73,8 odnosno 82,6 događaja na 100 pacijent-godina.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije, učestalost ozbiljne
infekcije tokom 8 nedjelja kako u grupi koja je primala upadacitinib od
45 mg tako i u grupi koja je primala placebo bila je 1,3%. Nijesu uočene
dodatne ozbiljne infekcije tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja
upadacitinibom od 45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju
održavanja, učestalost ozbiljne infekcije tokom 52 nedjelje u grupama
koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 3,2% odnosno 2,4%,
u poređenju s 3,3% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa
ozbiljnih infekcija za grupe upadacitiniba 15 mg i 30 mg bila je
4,1 odnosno 3,9 događaja na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljivana
ozbiljna infekcija u fazi indukcije i održavanja bila je COVID‑19 upala
pluća.
Oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu)
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja,
učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes
zoster) u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg bila je 0,4%, a
0,3% u grupi koja je primala placebo. Nijesu uočene dodatne
oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes zoster)
tokom 8-nedjeljnog produženog liječenja upadacitinibom od 45 mg. U
placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom 52 nedjelja,
učestalost oportunističke infekcije (isključujući tuberkulozu i herpes
zoster) u grupama koje su primale upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je
0,8% odnosno 0,4%, u poređenju sa 0,8% u grupi koja je primala placebo.
Dugotrajna stopa oportunističkih infekcija (isključujući tuberkulozu i
herpes zoster) za grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 0,6 odnosno
0,3 događaja na 100 pacijent-godina.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije tokom 8 nedjelja,
učestalost herpes zostera u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg
bila je 0,6%, a 0% u grupi koja je primala placebo. Učestalost herpes
zostera bila je 3,9% tokom 16-nedjeljnog liječenja upadacitinibom od
45 mg. U placebom kontrolisanom ispitivanju održavanja tokom
52 nedjelje, učestalost herpes zostera u grupama koje su primale
upadacitinib od 15 mg i 30 mg bila je 4,4% odnosno 4,0%, u poređenju sa
0% u grupi koja je primala placebo. Dugotrajna stopa herpes zostera za
grupe upadacitinib 15 mg i 30 mg bila je 5,7 odnosno 6,3 događaja na
100 pacijent-godina.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcije i održavanja, laboratorijske
promjene povećanja ALT-a i/ili povećanja AST-a (≥ 3 x GGN), vrijednosti
CPK (> 5 x GGN) i neutropenije (ABN < 1 x 10⁹ ćelija/l) povezane sa
liječenjem upadacitinibom su bile slične onome što je uočeno u kliničkim
ispitivanjima reumatološke bolesti i atopijskog dermatitisa. Uočene su
promjene zavisne od doze za te laboratorijske parametre povezane sa
liječenjem upadacitinibom od 15 mg i 30 mg.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcije u trajanju do
8 nedjelja, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u
najmanje jednom mjerenju dogodilo se kod 2,0% odnosno 0,8% pacijenata
u grupama koje su primale upadacitinib od 45 mg i placebo. U placebom
kontrolisanom ispitivanju održavanja u trajanju od 52 nedjelje,
smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u najmanje jednom
mjerenju dogodilo se u 1,6%, 0,8% odnosno 0,8% pacijenata u grupama koje
su primale upadacitinib od 15 mg, 30 mg i placebo. U kliničkim
ispitivanjima, liječenje je prekinuto kao odgovor na ABL < 0,5 x 10⁹
ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Tokom liječenja upadacitinibom nijesu uočene
značajne promjene srednje vrijednosti broja limfocita.
Povišeni parametri lipida primijećeni nakon 8 nedjelja liječenja
upadacitinibom u dozi od 45 mg su ostali stabilni uz dugotrajno
liječenje upadacitinibom od 15 mg i 30 mg. Među pacijentima u placebom
kontrolisanim ispitivanjima indukcije s početnim vrijednostima ispod
navedenih granica, primijećene su sljedeće učestalosti pacijenata koji
su se pomaknuli iznad navedenih granica najmanje jednom tokom 8 nedjelja
(uključujući izolovane slučajeve povišenih vrijednosti):
- Ukupan holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% naspram 11%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- LDL-holesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% naspram 9%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- HDL-holesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% naspram 36%, u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
- Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% naspram 4% u grupi
upadacitinib 45 mg odnosno u grupi koja je primala placebo
Crohnova bolest
Sve u svemu, sigurnosni profil primijećen kod pacijenata sa Kronovom
bolešću liječenih upadacitinibom bio je u skladu sa poznatim sigurnosnim
profilom upadacitiniba.
Ozbiljne infekcije
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja,
učestalost ozbiljnih infekcija tokom 12 sedmica iznosila je 1,9% u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg, a 1,7% u grupi koja je primala
placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije održavanja,
učestalost ozbiljnih infekcija tokom 52 sedmice iznosila je 3,2% odnosno
5,7% u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno 30 mg, a
4,5% u grupi koja je primala placebo. Kod pacijenata sa odgovorom na
indukcijsko liječenje upadacitinibom u dozi od 45 mg, dugoročna stopa
ozbiljnih infekcija u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg
odnosno 30 mg iznosila je 5,1 odnosno 7,3 događaja na
100 pacijent‑godina. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije u
ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja bile su
gastrointestinalne infekcije.
Gastrointestinalne perforacije
Tokom placebom kontrolisanog perioda u indukcijskim kliničkim
ispitivanjima faze 3, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod
1 pacijenta (0,1%) liječenog upadacitinibom u dozi od 45 mg i ni kod
jednog pacijenta na placebu tokom 12 sedmica. Kod svih pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg (n=938) tokom indukcijskih
ispitivanja, gastrointestinalna perforacija prijavljena je kod 4
pacijenta (0,4%).
U dugotrajnom placebom kontrolisanom periodu, gastrointestinalna
perforacija prijavljena je kod 1 pacijenta koji je primao placebo (0,7
na 100 pacijent-godina), kod 1 pacijenta koji je primao upadacitinib u
dozi od 15 mg (0,4 na 100 pacijent-godina) i kod 1 pacijenta koji je
primao upadacitinib u dozi od 30 mg (0,4 na 100 pacijent-godina). Kod
svih pacijenata liječenih upadacitinibom za hitno ublažavanje simptoma
(engl. rescue) u dozi od 30 mg (n=336), gastrointestinalna perforacija
prijavljena je kod 3 pacijenta (0,8 na 100 pacijent-godina) tokom
dugotrajnog liječenja.
Laboratorijska odstupanja
U kliničkim ispitivanjima indukcijskog liječenja i terapije održavanja,
promjene laboratorijskih vrijednosti povezane sa liječenjem
upadacitinibom, odnosno povećanje ALT-a i/ili povećanje AST-a
(≥ 3 x GGN), vrijednosti CPK‑a (> 5 x GGN), neutropenije (ABN < 1 x 10⁹
ćelija/l) i parametara lipida, uglavnom su bile slične onima u kliničkim
ispitivanjima primjene kod reumatološke bolesti, atopijskog dermatitisa
i ulceroznog kolitisa. Uočene su promjene tih laboratorijskih parametara
zavisne o dozi, a bile su povezane sa liječenjem upadacitinibom od 15 mg
i 30 mg.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju
do 12 sedmica, smanjenje broja limfocita ispod 0,5 x 10⁹ ćelija/l u
najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,2% pacijenata u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 2,0% pacijenata u grupi koja
je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije
održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje broja limfocita ispod
0,5 x 10⁹ ćelija/l u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je u 4,6%
odnosno 5,2% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od
15 mg odnosno 30 mg i 1,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U
kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena
vrijednost ABL < 0,5 x 10⁹ ćelija/l (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme
liječenja upadacitinibom nijesu primijećene značajne promjene srednje
vrijednosti broja limfocita tokom vremena.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima indukcijskog liječenja u trajanju
do 12 sedmica, smanjenje koncentracije hemoglobina ispod 8 g/dl u
najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 2,7% pacijenata u grupi
liječenoj upadacitinibom u dozi od 45 mg i 1,4% pacijenata u grupi koja
je primala placebo. U placebom kontrolisanom ispitivanju terapije
održavanja u trajanju do 52 sedmice, smanjenje koncentracije hemoglobina
ispod 8 g/dl u najmanje jednom mjerenju zabilježeno je kod 1,4% odnosno
4,4% pacijenata u grupama liječenim upadacitinibom u dozi od 15 mg
odnosno 30 mg i 2,8% bolesnika u grupi koja je primala placebo. U
kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto kad je zabilježena
vrijednost Hb < 8g/dl (vidjeti dio 4.2). Za vrijeme liječenja
upadacitinibom nijesu primjećene značajne promjene srednje vrijednosti
koncentracije hemoglobina tokom vremena.
Starije osobe
Na temelju ograničenih podataka o pacijentima sa atopijskim dermatitisom
starosti od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa ukupnih
neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na dozu od
15 mg.
Na osnovu ograničenih podataka o pacijentima sa ulceroznim kolitisom i
Kronovom bolešću u dobi od 65 godina i više, zabilježena je veća stopa
ukupnih neželjenih dejstava upadacitiniba u dozi od 30 mg u odnosu na
dozu od 15 mg na terapiji održavanja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ukupno je 541 adolescent u dobi od 12 do 17 godina sa atopijskim
dermatitisom liječen u globalnim studijama faze 3 (n=343) i dopunskim
podstudijama kod adolescenata (n=198), od kojih je 264 primalo dozu od
15 mg, a 265 je primalo dozu od 30 mg. Bezbjednosni profil za
upadacitinib u dozi od 15 mg i 30 mg kod adolescenata bio je sličan
bezbjednosnom profilu zabilježenom kod odraslih. Kod dugotrajne
izloženosti, neželjeno dejstvo kožnih papiloma zabilježeno je kod 3,4%
odnosno kod 6,8% adolescenata sa atopijskim dermatitisom u grupi koja je
primala upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se primjenjivao do doza koje s
obzirom na dnevni PIKodgovaraju tabletama sa produženim oslobađanjem od
60 mg primijenjenim jednom dnevno. Neželjena dejstva su bila uporediva
sa onim zapaženim kod nižih doza i nijesu utvrđene nikakve specifične
toksičnosti. Približno 90% lijeka upadacitinib se eliminiše iz sistemske
cirkulacije u roku od 24 sata od primjene doze (unutar doznog raspona
koji se ocjenjivao u kliničkim ispitivanjima). U slučaju predoziranja
preporučuje se praćenje pacijenata zbog mogućih znakova i simptoma
neželjenih dejstava. Pacijenti kod kojih se jave neželjena dejstva treba
da imaju odgovarajuće liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA44
Mehanizam djelovanja
Upadacitinib je selektivan i reverzibilan inhibitor Janus kinaze. Janus
kinaze (JAK) su intraćelijski enzimi koji prenose signale citokina ili
faktora rasta koji učestvuju u čitavom nizu različitih ćelijskih
procesa, uključujući inflamatorne odgovore, hematopoezu i nadzor imunog
sistema. Porodica JAK enzima sastoji se od četiri enzima: JAK1, JAK2,
JAK3 i TYK2, koji djeluju u parovima kako bi fosforisali i aktivirali
prenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. signal transducers
and activators of transcription, STAT). Ovom fosforilacijom se modulira
genska ekspresija i funkcija ćelije. JAK1 je važan za signalizaciju
upalnih citokina, dok je JAK2 važan za sazrijevanje crvenih krvnih
ćelija, a signalizacija putem JAK3 je bitna u nadzoru imunskog sistema i
funkciji limfocita.
U ćelijskim testovima kod ljudi upadacitinib preferencijalno inhibira
signalizaciju putem JAK1 ili JAK1/3, s funkcionalnom selektivnošću
naspram citokinskih receptora koji prenose signale putem parova JAK2.
Atopijski dermatitis pokreću proupalni citokini (uključujući IL‑4,
IL‑13, IL‑22, TSLP, IL‑31 i IFN‑γ) koji prenose signale putem JAK1.
Inhibicija JAK1 upadacitinibom smanjuje signalizaciju mnogih medijatora
koji pokreću znakove i simptome atopijskog dermatitisa, poput
ekcematoznih kožnih lezija i pruritusa. Proupalni citokini (prvenstveno
IL-6, IL-7, IL-15 i IFNγ) provode signale putem JAK1 i uključeni su u
patologiju upalnih bolesti crijeva. Inhibicija JAK1 upadacitinibom
modulira signalizaciju citokina zavisnih od JAK-a koji su osnova upalnog
opterećenja te znakova i simptoma upalnih bolesti crijeva.
Farmakodinamički efekti
Inhibicija fosforilacije STAT3 indukovane djelovanjem IL‑6 i
fosforilacije STAT5 indukovane djelovanjem IL‑7
Kod zdravih dobrovoljaca je primjena upadacitiniba (formulacija sa
trenutnim oslobađanjem) rezultovala inhibicijom, zavisno od doze i
koncentracije, IL-6 (JAK1/JAK2)-indukovana STAT3 fosforilacijom u punoj
krvi i IL-7 (JAK1/JAK3)- indukovana STAT5 fosorilacijom u punoj krvi.
Maksimalna inhibicija je primijećena 1 sat nakon primjene doze lijeka, a
do kraja intervala doziranja vratila se gotovo na početan nivo.
Limfociti
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo
je povezano sa malim, prolaznim porastom srednje vrijednosti ABL‑a od
početka ispitivanja do 36. nedjelje, koji se sa nastavkom liječenja
postepeno vratio na početnu vrijednost ili blizu te vrijednosti.
C‑reaktivni protein visoke osjetljivosti (hsCRP)
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenje upadacitinibom bilo
je povezano sa značajnim sniženjima srednjih vrijednosti hsCRP‑a od
početnih vrjednosti već u 1. nedjelji, koja su se održala i u nastavku
liječenja.
Ispitivanje vakcina
Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene adjuvantne
rekombinantne glikoproteine E herpes zoster vakcine procijenjen je kod
93 pacijenta sa reumatoidnim artritisom pod stabilnom terapijom
upadacitinibom u dozi od 15 mg. 98% pacijenata istovremeno je primalo
metotreksat. 49% pacijenata je bilo na oralnim kortikosteroidima na
početku ispitivanja. Primarni parametar praćenja je bio udio pacijenata
sa zadovoljavajućim humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ četvorostuko
povećanje nivoa titra koncentracije anti-glikoproteina E u 16. nedelji
(4 nedelje poslije vakcinacije 2. dozom). Vakcinacija pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg rezultirala je zadovoljavajućim
humoralnim odgovorom kod 79/90 (88% [95% CI: 81,0, 94,5]) pacijenata u
16. nedelji.
Uticaj upadacitiniba na humoralni odgovor nakon primjene inaktivirane
pneumokokne polisaharidne konjugovane vakcine (13-valentna, adsorbovana)
procijenjen je kod 111 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pod
stabilnom terapijom upadacitinibom u dozi od 15 mg (n = 87) ili 30 mg (n
= 24). 97% pacijenata (n = 108) istovremeno je primalo metotreksat.
Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata sa zadovoljavajućim
humoralnim odgovorom definisanim kao ≥ dvostruko povećanje koncentracije
antitijela od početne vrijednosti do 4. nedjelje u najmanje 6 od 12
pneumokoknih antigena (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F).
Rezultati u 4. nedjelji pokazali su zadovoljavajući humoralni odgovor u
67,5% (95% CI: 57,4; 77,5) pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg i 56,5% (95% CI: 36,3; 76,8) pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 30 mg.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jednom dnevno
procjenjivale su se u pet randomizovanih, dvostruko slijepih,
multicentričnih ispitivanja faze 3, kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oblikom aktivnog reumatoidnog artritisa koji su zadovoljavali
ACR/EULAR kriterijume klasifikacije iz 2010. godine (vidjeti Tabelu 4).
U ispitivanjima su mogli učestvovati pacijenti starosti od 18 i više
godina. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati najmanje
6 bolnih i 6 otečenih zglobova i dokaze sistemske inflamacije utvrđene
na osnovu povećanja vrijednosti hsCRP‑a.
Četiri ispitivanja imala su dugoročne produžetke u trajanju do 5 godina,
a jedno ispitivanje (SELECT-COMPARE) imalo je dugoročni produžetak u
trajanju do 10 godina.
U svakom od tih ispitivanja primarna analiza je obuhvatila sve
randomizovane ispitanike koji su primili najmanje 1 dozu ispitivanog
lijeka, a za kategorične parametre praćenja se koristila zamjena
nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora.
U svim ispitivanjima faze 3, efikasnost koja se pokazala kod lijeka
upadacitinib u dozi od 15 mg jednom dnevno je u načelu bila slična onoj
kod upadacitiniba u dozi od 30 mg jednom dnevno.
Tabela 4: Sažetak kliničkih ispitivanja
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| Naziv ispitivanja | Populacija | Liječene grupe | Ključne mjere ishoda |
| | (n) | | |
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-EARLY | Pacijenti | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | prethodno | 15 mg | praćenja: klinička |
| | neliječeni | | remisija (DAS28‑CRP) |
| | | - Upadacitinib | u 24. nedjelji |
| | MTX‑om^(a) | 30 mg | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | (947) | - MTX | bolesti (DAS28‑CRP) |
| | | | |
| | | Monoterapija | - ACR50 |
| | | | |
| | | | - Radiografska |
| | | | progresija (mTSS) |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
+--------------------+------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-MONOTHERAPY | Pacijenti | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | sa | 15 mg | praćenja: niska |
| | nedovoljno | | aktivnost bolesti |
| | dobrim | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 14. |
| | odgovorom | 30 mg | nedjelji |
| | na | | |
| | | - MTX | - Klinička remisija |
| | MTX-IR^(b) | | (DAS28‑CRP) |
| | | Monoterapija | |
| | (648) | | - ACR20 |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Jutarnja ukočenost |
+====================+============+================+=========================+
+----------------+----------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-NEXT | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno | 15 mg | praćenja: niska |
| | dobrim | | aktivnost bolesti |
| | odgovorom na | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 12. |
| | | 30 mg | nedjelji |
| | ksDMARD-IR^(c) | | |
| | | - Placebo | - Klinička remisija |
| | (661) | | (DAS28‑CRP) |
| | | Osnovna | |
| | | terapija | - ACR20 |
| | | ksDMARD | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (CDAI) |
| | | | |
| | | | Jutarnja ukočenost |
| | | | |
| | | | - FACIT-F |
+----------------+----------------+----------------+-------------------------+
| SELECT-COMPARE | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno | 15 mg | praćenja: klinička |
| | dobrim | | remisija (DAS28‑CRP) |
| | odgovorom na | - Placebo | u 12. nedjelji |
| | | | |
| | MTX-IR^(d) | - Adalimumab | - Niska aktivnost |
| | | 40 mg | bolesti (DAS28‑CRP) |
| | (1629) | | |
| | | Osnovna | - ACR20 |
| | | terapija | |
| | | MTX‑om | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (DAS28‑CRP) u |
| | | | odnosu na adalimumab |
| | | | |
| | | | - Radiografska |
| | | | progresija (mTSS) |
| | | | |
| | | | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | | |
| | | | - SF-36 PCS |
| | | | |
| | | | - Niska aktivnost |
| | | | bolesti (CDAI) |
| | | | |
| | | | - Jutarnja ukočenost |
| | | | |
| | | | - FACIT-F |
+================+================+================+=========================+
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+
| SELECT-BEYOND | Pacijenti sa | - Upadacitinib | - Primarni parametar |
| | nedovoljno dobrim | 15 mg | praćenja: niska |
| | odgovorom na | | aktivnost bolesti |
| | | - Upadacitinib | (DAS28‑CRP) u 12. |
| | bDMARD-IR^(e) | 30 mg | nedjelji |
| | | | |
| | (499) | - Placebo | - ACR20 |
| | | | |
| | | Osnovna terapija | - Tjelesna funkcija |
| | | | (HAQ‑DI) |
| | | ksDMARD | |
| | | | - SF-36 PCS |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50%) prema kriterijumima |
| Američkog reumatološkog društva; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji modifikuje |
| tok bolesti; CRP = C‑reaktivni protein; DAS28 (engl. Disease Activity Score 28 |
| joints) = indeks aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; mTSS (engl. modified |
| Total Sharp Score) = ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici; |
| ksDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lijek koji modifikuje tok bolesti; |
| HAQ‑DI (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index) = indeks |
| onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; SF 36 PCS (engl. Short |
| Form (36) Health Survey) (SF-36) Physical Component Summary) = rezultat za tjelesnu |
| komponentu) = Kratak upitnik o zdravstvenom stanju od 36 pitanja; CDAI (engl. Clinical |
| Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; FACIT F (engl. |
| Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) = rezultat za umor u |
| Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za hroničnu bolest; IR = neodgovarajući |
| odgovor; MTX = metotreksat; n = broj randomizovanih pacijenata |
| |
| ^(a.) Pacijenti prethodno nijesu primali MTX ili su primili najviše 3 nedjeljne doze |
| MTX‑a |
| |
| ^(b) Pacijenti nijesu dovoljno dobro odgovorili na MTX |
| |
| ^(c) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na ksDMARD; Pacijenti koji su |
| prethodno primali najviše jedan bDMARD mogli su učestvovati u ispitivanju (do 20% |
| ukupnog broja pacijenata) ako je njihova izloženost tom lijeku bila ograničena |
| (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD‑a zbog nepodnošenja |
| |
| ^(d) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na MTX; Pacijenti koji su |
| prethodno primali najviše jedan bDMARD (osim adalimumaba) mogli su učestvovati u |
| ispitivanju (do 20% ukupnog broja pacijenata u ispitivanju) ako je njihova izloženost |
| tom lijeku bila ograničena (< 3 mjeseca) ili ako su morali prekinuti primjenu bDMARD‑a |
| zbog nepodnošenja |
| |
| ^(e) Pacijenti koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan bDMARD ili ga |
| nijesu podnosili |
+====================+====================+====================+=========================+
Klinički odgovor:
Remisija i niska aktivnost bolesti
U ispitivanjima je nisku aktivnost bolesti (DAS28‑CRP ≤ 3,2) i kliničku
remisiju (DAS28‑CRP < 2,6) postigao značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg nego onih koji su primali
placebo, MTX ili adalimumab (Tabela 5). U ispitivanju SELECT‑COMPARE su
u poređenju sa adalimumabom ostvarene značajno veće stope niske
aktivnosti bolesti u 12. nedjelji. Sveukupno su i stope niske aktivnosti
bolesti i stope kliničke remisije bile dosljedne u svim populacijama
pacijenata, sa MTX-om ili bez njega.
Nakon 3 godine, u ispitivanju SELECT-COMPARE 297/651 (45,6%) i 111/327
(33,9%) pacijenata nastavilo je prvobitno randomizovano liječenje
upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno adalimumabom, a u ispitivanju
SELECT-EARLY 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacijenata nastavilo je
prvobitno randomizirano liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg odnosno
monoterapijom MTX-om. Među pacijentima koji su nastavili prvobitno
dodijeljeno liječenje, nizak nivo bolesti i klinička remisija održali su
se tokom 3 godine.
ACR odgovor
U svim ispitivanjima je više pacijenata postiglo odgovore ACR20, ACR50 i
ACR70 tokom 12 nedjelja kod upadacitiniba u dozi od 15 mg nego kod
placeba, MTX ili adalimumab (Tabela 5). Vrijeme do početka djelovanja je
bilo brzo postignuto po svim mjerilima sa boljim odgovorom primjećenim
već od 1. nedjelje za ACR20. Primijećene su dugotrajne stope odgovora
(sa ili bez MTX-a), a odgovori ACR20/50/70 održali su se u periodu 3
godine među pacijentima koji su nastavili prvobitno dodijeljeno
liječenje.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u
kombinaciji s ksDMARD dovelo je do poboljšanja pojedinačnih ACR
odgovora, uključujući broj bolnih i otečenih zglobova, pacijentovu i
opštu ocjenu ljekara, HAQ‑DI rezultat, ocjenu bola i vrijednost hsCRP‑a.
Tabela 5: Odgovor i remisija
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+
| Ispiti-vanje | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT |
| | | | | | |
| | EARLY | MONO | NEXT | COMPARE | BEYOND |
| | | | | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni MTX‑om | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na bDMARD |
| | | odgovorom na MTX | odgovorom na ksDMARD | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| | MTX | UPA | MTX | UPA | PBO | UPA | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| N | 314 | 317 | 216 | 217 | 221 | 221 | 651 | 651 | 327 | 169 | 164 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Nedjelja | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Niska aktivnost bolesti: DAS28‑CRP ≤ 3,2 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 28 | 53^(g) | 19 | 45^(e) | 17 | 48^(e) | 14 | 45^(e,h) | 29 | 14 | 43^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 32 | 60^(f) | | | | | 18 | 55^(g,h) | 39 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| 48 | 39 | 59^(g) | | | | | | 50^(h) | 35 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Klinička remisija: DAS28‑CRP < 2,6 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 14 | 36^(g) | 8 | 28^(e) | 10 | 31^(e) | 6 | 29^(e,h) | 18 | 9 | 29^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 18 | 48^(e) | | | | | 9 | 41^(g,h) | 27 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 29 | 49^(g) | | | | | | 38^(i) | 28 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR20 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 54 | 76^(g) | 41 | 68^(e) | 36 | 64^(e) | 36 | 71^(e,j) | 63 | 28 | 65^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 59 | 79^(g) | | | | | 36 | 67^(g,i) | 57 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 57 | 74^(g) | | | | | | 65^(i) | 54 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR50 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 28 | 52^(g) | 15 | 42^(g) | 15 | 38^(g) | 15 | 45^(g,h) | 29 | 12 | 34^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 33 | 60^(e) | | | | | 21 | 54^(g,h) | 42 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 43 | 63^(g) | | | | | | 49^(i) | 40 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| ACR70 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 14 | 32^(g) | 3 | 23^(g) | 6 | 21^(g) | 5 | 25^(g,h) | 13 | 7 | 12 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 18 | 44^(g) | | | | | 10 | 35^(g,h) | 23 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 29 | 51^(g) | | | | | | 36^(h) | 23 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| CDAI ≤ 10 (% pacijenata) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 12^(a)/14^(b) | 30 | 46^(g) | 25 | 35^(l) | 19 | 40^(e) | 16 | 40^(e,h) | 30 | 14 | 32^(g) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 24^(c)/26^(d) | 38 | 56^(g) | | | | | 22 | 53^(g,h) | 38 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| 48 | 43 | 60^(g) | | | | | | 47^(h) | 34 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva; ADA = adalimumab; CDAI (engl. Clinical Disease Activity Index) = klinički indeks aktivnosti bolesti; CRP = C‑reaktivni protein, DAS28 = indeks |
| aktivnosti bolesti koji obuhvata 28 zglobova; IR = neadekvatan odgovor; LDA = Niska aktivnost bolesti; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) SELECT‑NEXT, SELECT‑EARLY, SELECT‑COMPARE, SELECT‑BEYOND |
| |
| ^(b) SELECT‑MONOTHERAPY |
| |
| ^(c) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(d) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(e) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(f) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(g) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(h) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(i) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(j) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,05 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| |
| ^(k) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(l) nominalna p‑vrijednost < 0,05 za upadacitinib u odnosu na MTX |
| |
| Napomena: Podaci za 48. nedjelju proizlaze iz analize potpunog skupa podataka za analizu prema randomizovanoj grupi u kojoj se koristila zamjena nedostajućih podataka (imputacija) za pacijente bez odgovora. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografski odgovor
Inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova ocjenjivala se na
osnovu ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici (mTSS)
i njegovim komponentama - rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje
zglobnog prostora u 24/26. nedjelji i 48. nedjelji ispitivanja
SELECT‑EARLY i SELECT‑COMPARE.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno veće
inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u poređenju sa
placebom u kombinaciji sa MTX‑om u ispitivanju SELECT‑COMPARE te kao
monoterapija u poređenju sa MTX‑om u ispitivanju SELECT‑EARLY
(Tabela 6). Analize su pokazale da su rezultati za eroziju i za suženje
zglobnog prostora bili u skladu sa ukupnim rezultatima. U oba je
ispitivanja udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS
rezultata za ≤ 0) bio značajno veći upadacitiniba u dozi od 15 mg. U oba
se ispitivanja inhibicija progresije strukturnog oštećenja zglobova
održala tokom 96 sedmica za pacijente koji su nastavili prvobitno
dodijeljeno liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg (na osnovu
dostupnih rezultata od 327 pacijenata iz SELECT-COMPARE ispitivanja i
238 pacijenata iz SELECT-EARLY ispitivanja).
Tabela 6: Radiografske promjene
+---------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT | SELECT |
| | | |
| | EARLY | COMPARE |
| | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni MTX‑om | Pacijenti ss nedovoljno dobrim odgovorom na MTX |
+:====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | MTX | UPA | PBO^(a) | UPA | ADA 40 mg |
| | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | |
+---------------------+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24.^(b)/26.^(c) | 0,7 | 0,1^(f) | 0,9 | 0,2^(g) | 0,1 |
| nedjelja | | | | | |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 48. nedjelja | 1,0 | 0,03^(e) | 1,7 | 0,3^(e) | 0,4 |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Udio pacijenata bez radiografske progresije^(d) |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 24.^(b)/26.^(c) | 77,7 | 87,5^(f) | 76,0 | 83,5^(f) | 86,8 |
| nedjelja | | | | | |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 48. nedjelja | 74,3 | 89,9^(e) | 74,1 | 86,4^(e) | 87,9 |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; IR=neadekvatan odgovor; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) Svi podaci za placebo u 48. nedjelji dobijeni su linearnom ekstrapolacijom |
| |
| ^(b) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(c) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(d) Izostanak progresije definiše se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0 |
| |
| ^(e) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(f) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(g) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg u monoterapiji ili u
kombinaciji sa ksDMARD dovelo je do značajno većeg poboljšanja tjelesne
funkcije u odnosu na sve upoređivane ljekove, što je utvrđeno upitnikom
HAQ‑DI (vidjeti Tabelu 7). Poboljšanje HAQ-DI održalo se tokom 3 godine
za pacijente koji su nastavili prvobitno dodijeljeno liječenje
upadacitinibom u dozi od 15 mg na osnovu dostupnih rezultata iz
SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY ispitivanja.
Tabela 7: Srednja vrijednost promjene početnog HAQ‑DI rezultata^(a,b)
+-----------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Ispitiva-nje | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT | SELECT |
| | | | | | |
| | EARLY | MONO | NEXT | COMPARE | BEYOND |
| | | | | | |
| | Pacijenti prethodno neliječeni | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim | Pacijenti sa nedovoljno dobrim odgovorom na MTX | Pacijenti sa nedovoljno dobrim |
| | MTX‑om | odgovorom na MTX | odgovorom na ksDMARD | | odgovorom na biološki lijek |
+:================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Liječena grupa | MTX | UPA | MTX | UPA | PBO | UPA | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 313 | 317 | 216 | 216 | 220 | 216 | 648 | 644 | 324 | 165 | 163 |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Početni | 1,6 | 1,6 | 1,5 | 1,5 | 1,4 | 1,5 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 1,7 |
| rezultat, | | | | | | | | | | | |
| srednja | | | | | | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 12.^(c)/14.^(d) | ‑0,5 | ‑0,8^(h) | ‑0,3 | ‑0,7^(g) | ‑0,3 | ‑0,6^(g) | ‑0,3 | ‑0,6^(g,i) | ‑0,5 | ‑0,2 | ‑0,4^(g) |
| nedjelja | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 24.^(e)/26.^(f) | ‑0,6 | ‑0,9^(g) | | | | | ‑0,3 | ‑0,7^(h,i) | ‑0,6 | | |
| nedjelja | | | | | | | | | | | |
+-----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; HAQ‑DI = indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja; MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacitinib |
| |
| ^(a) Prikazani podaci predstavljaju srednje vrijednosti. |
| |
| ^(b) Indeks onesposobljenosti prema upitniku za ocjenu zdravstvenog stanja: 0 = najbolje, 3 = najgore; 20 pitanja, 8 kategorija: oblačenje i njega, ustajanje, hranjenje, hod, higijena, dosezanje stvari, |
| držanje stvari i aktivnosti. |
| |
| ^(c) SELECT‑EARLY, SELECT‑NEXT, SELECT‑COMPARE, SELECT‑BEYOND |
| |
| ^(d) SELECT‑MONOTHERAPY |
| |
| ^(e) SELECT‑EARLY |
| |
| ^(f) SELECT‑COMPARE |
| |
| ^(g) p‑vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(h) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo ili MTX |
| |
| ^(i) nominalna p‑vrijednost ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U ispitivanjima SELECT MONOTHERAPY, SELECT NEXT i SELECT COMPARE
liječenje sa upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do značajno većeg
poboljšanja srednjeg trajanja jutarnje ukočenosti zglobova u poređenju
sa placebom ili MTX om.
U kliničkim su ispitivanjima pacijenti liječeni upadacitinibom, u
poređenju sa onima koji su primali placebo, MTX ili adalimumab,
prijavili značajno poboljšanje kvaliteta života prema ocjeni pacijenata,
koje se određivalo rezultatom za tjelesnu komponentu u Kratkom upitniku
o zdravstvenom stanju od 36 pitanja (engl. Short Form‑36, SF‑36). Osim
toga, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, oni koji su
liječeni upadacitinibom prijavili su i značajno poboljšanje umora, koje
se određivalo rezultatom za umor u Upitniku za funkcionalnu ocjenu
terapije za hroničnu bolest (FACIT F).
Psorijatični artritis
Efikasnost i bezbjednost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na
dan ocjenjivala se u dva randomizirana, dvostruko slijepa,
multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja faze 3, sprovedena kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa umjerenim do teškim oblikom
aktivnog psorijatičnog artritisa. Svi pacijenti su imali aktivni
psorijatični artritis najmanje 6 mjeseci na osnovu Klasifikacijskih
kriterijuma za psorijatični artritis (engl. Classification Criteria for
Psoriatic Arthritis, CASPAR), najmanje 3 bolna zgloba i najmanje 3
otečena zgloba, te aktivnu plak psorijazu ili istoriju plak psorijaze.
Za oba ispitivanja primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata
koji su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji.
SELECT-PsA 1 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 1705
pacijenata koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje jedan
nebiološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 1393
(82%) pacijenata su bila istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD;
1084 (64%) pacijenata su istovremeno primala samo MTX; a 311 (18%)
pacijenata bilo je na monoterapiji. Pacijenti su primali upadacitinib u
dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan, adalimumab ili placebo. U 24.
nedjelji, svi pacijenti su randomizovani za primanje placeba na
zaslijepljeni način i prebačeni na upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30
mg jedanput na dan. SELECT-PsA 1 imao je dugoročni produžetak u trajanju
do 5 godina.
SELECT-PsA 2 ispitivanje je trajalo 24 sedmice i sprovedeno je kod 642
pacijenata koja nijesu dovoljno dobro odgovorila na najmanje jedan
biološki DMARD ili ga nijesu podnosili. Na početku ispitivanja 296 (46%)
pacijenata bilo je istovremeno barem na jednom nebiološkom DMARD; 222
(35%) pacijenata istovremeno su primala samo MTX; a 345 (54%) pacijenata
bilo je na monoterapiji. Pacijenti su dobijali lijek upadacitinib u dozi
od 15 mg ili 30 mg jedanput na dan ili placebo. U 24. nedjelji, svi
pacijenti su randomizovani za primanje placeba na zaslijepljeni način i
prebačeni su na lijek upadacitinib u dozi od 15 mg ili 30 mg jedanput na
dan. SELECT-PsA 2 imao je dugoročni produžetak u trajanju do 3 godine.
Klinički odgovor
U oba ispitivanja statistički značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ACR20 odgovor u odnosu na
placebo u 12. nedjelji (Tabela 8). Početak efikasnosti je bio brz u
pogledu svih posmatranih mjera, uz veće odgovore primijećene već od
druge sedmice za ACR20.
Liječenje upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja
pojedinačnih djelova ACR odgovora, uključujući broj osjetljivih/bolnih i
otečenih zglobova, pacijentovu i ljekarovu opštu procjenu,
HAQ-DI rezultat, procjeni bola i vrijednost hsCRP-a u poređenju sa
placebom.
U ispitivanju SELECT-PsA 1, lijek upadacitinib u dozi od 15 mg postigao
je neinferiornost u poređenju sa adalimumabom u dijelu pacijenata koji
su postigli ACR20 odgovor u 12. nedjelji; međutim, superiornost nad
adalimumabom nije se mogla dokazati.
U oba ispitivanja zapaženi su dosljedni odgovori u monoterapiji ili u
kombinaciji sa metotreksatom za primarne i ključne sekundarne parametre
praćenja.
Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući početni indeks tjelesne mase, početni
hsCRP i broj prethodnih nebioloških DMARD (≤ 1 ili > 1).
Tabela 8: Klinički odgovor u ispitivanjima SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2
+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT-PsA 1 | SELECT-PsA 2 |
| | Pacijenti s nedovoljno dobrim odgovorom na | |
| | nebiološki DMARD | Pacijenti s nedovoljno dobrim |
| | | odgovorom na bDMARD |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Liječena grupa | PBO | UPA | ADA | PBO | UPA |
| | | | | | |
| | | 15 mg | 40 mg | | 15 mg |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| N | 423 | 429 | 429 | 212 | 211 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 36 (32, 41) | 71 (66, | 65 (61, 70) | 24 (18, 30) | 57 (50, 64) |
| | | 75)^(f) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Razlika od | 35 (28, 41)^(d,e) | - | 33 (24, 42)^(d,e) |
| placeba | | | |
| (interval | | | |
| pouzdanosti od | | | |
| 95%) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 45 (40, 50) | 73 (69, 78) | 67 (63, 72) | 20 (15, 26) | 59 (53, 66) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 74 (70, 79) | 69 (64, 73) | | 60 (53, 66) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 13 (10, 17) | 38 (33, 42) | 38 (33, 42) | 5 (2, 8) | 32 (26, 38) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 19 (15, 23) | 52 (48, 57) | 44 (40, 49) | 9 (6, 13) | 38 (32, 45) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 60 (55, 64) | 51 (47, 56) | | 41 (34, 47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ACR70, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 2 (1, 4) | 16 (12, 19) | 14 (11, 17) | 1 (0, 1) | 9 (5, 12) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 5 (3, 7) | 29 (24, 33) | 23 (19, 27) | 1 (0, 2) | 19 (14, 25) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 41 (36, 45) | 31 (27, 36) | | 24 (18, 30) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| MDA, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 6 (4, 9) | 25 (21, 29) | 25 (21, 29) | 4 (2, 7) | 17 (12, 22) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 12 (9, 15) | 37 (32, | 33 (29, 38) | 3 (1, 5) | 25 (19, |
| | | 41)^(e) | | | 31)^(e) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 45 (40, 50) | 40 (35, 44) | | 29 (23, 36) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Povlačenje entezitisa (LEI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 33 (27, 39) | 47 (42, 53) | 47 (41, 53) | 20 (14, 27) | 39 (31, 47) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 32 (27, 39) | 54 (48, | 47 (42, 53) | 15 (9, 21) | 43 (34, 51) |
| | | 60)^(e) | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 59 (53, 65) | 54 (48, 60) | | 43 (34, 51) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Povlačenje daktilitisa (LDI=0), % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(b) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 12 | 42 (33, 51) | 74 (66, 81) | 72 (64, 80) | 36 (24, 48) | 64 (51, 76) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 40 (31, 48) | 77 (69, 84) | 74 (66, 82) | 28 (17, 39) | 58 (45, 71) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 75 (68, 82) | 74 (66, 82) | | 51 (38, 64) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI75, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 21 (16, 27) | 63 (56, | 53 (46, 60) | 16 (10, 22) | 52 (44, |
| | | 69)^(e) | | | 61)^(e) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 27 (21, 33) | 64 (58, 70) | 59 (52, 65) | 19 (12, 26) | 54 (45, 62) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 65 (59, 72) | 61 (55, 68) | | 52 (44, 61) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PASI90, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(c) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 16 | 12 (8, 17) | 38 (32, 45) | 39 (32, 45) | 8 (4, 13) | 35 (26, 43) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 24 | 17 (12, 22) | 42 (35, 48) | 45 (38, 52) | 7 (3, 11) | 36 (28, 44) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nedjelja 56 | | 49 (42, 56) | 47 (40, 54) | | 41 (32, 49) |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: ACR20 (ili 50 ili 70) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 50% ili ≥ 70%) prema kriterijima |
| Američkog reumatološkog društva, ADA = adalimumab; bDMARD = biološki antireumatski lijek koji |
| modifikuje tok bolesti; MDA = minimalna aktivnost bolesti (engl. minimal disease activity); PASI75 |
| (ili 90) = poboljšanje za ≥ 75% (ili ≥ 90%) prema indeksu proširenosti i težine psorijaze (engl. |
| Psoriasis Area and Severity Indeks); PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| Pacijenti koji su prekinuli randomizovano liječenje ili za koje su nedostajali podaci u sedmici |
| procjene u analizama su navedeni kao pacijenti bez odgovora na terapiju. Za MDA, povlačenje |
| entezitisa i povlačenje daktilitisa u Sedmici 24/56, ispitanici koji su u Sedmici 16 primili |
| terapiju za ublažavanje simptoma (engl. rescue) u analizama su navedeni kao pacijenti bez odgovora |
| na terapiju. |
| |
| ^(a) Kod pacijenata sa entezitisom na početku (n = 241, 270 odnosno 265 za SELECT-PsA 1 i n = 144 |
| odnosno 133 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(b) Kod pacijenata sa daktilitisom na početku (n = 126, 136 odnosno 127 za SELECT-PsA 1 i n = 64 |
| odnosno 55 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(c) Kod pacijenata sa psorijazom na ≥ 3% površine tijela na početku (n = 211, 214 odnosno 211 za |
| SELECT-PsA 1 i n = 131 odnosno 130 za SELECT-PsA 2) |
| |
| ^(d) Primarni parametar praćenja |
| |
| ^(e) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(f) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na adalimumab |
| (test neinferiornosti) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografski odgovor
U ispitivanju SELECT-PsA 1 inhibicija progresije strukturnog oštećenja
ocjenjivala se radiografski, a izražena je promjenom u odnosu na početne
vrijednosti ukupnog rezultata prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici
(engl. modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim djelovima, rezultatu
za eroziju i rezultatu za suženje zglobnog prostora u 24. nedjelji.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do statistički
značajno veće inhibicije progresije strukturnog oštećenja zglobova u
poređenju sa placebom u 24. nedjelji (Tabela 9). Rezultati za eroziju i
za suženje zglobnog prostora bili su u skladu s ukupnim rezultatima.
Udio pacijenata bez radiografske progresije (promjena mTSS rezultata za
≤ 0,5) bio je veći kod lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg u poređenju
sa placebom u 24. nedjelji.
Tabela 9: Radiografske promjene u ispitivanju SELECT-PsA 1
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Liječena grupa | PBO | UPA | ADA |
| | | | |
| | | 15 mg | 40 mg |
+:==================+:==================+:==================+:=====================+
| Ukupan rezultat prema modifikovanoj Sharpovoj ljestvici, srednja vrijednost |
| promjene od početne vrijednosti (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 24 | 0,25 (0,13; 0,36) | -0,04 (-0,16; | 0,01 (-0,11; 0,13) |
| | | 0,07)^(c) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 56^(a) | 0,44 (0,29; 0,59) | -0,05 (-0,20; | -0,06 (-0,20; 0,09) |
| | | 0,09) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Udio pacijenata bez radiografske progresije^(b), % (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 24 | 92 (89, 95) | 96 (94, 98) | 95 (93, 97) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Nedjelja 56^(a) | 89 (86, 92) | 97 (96, 99) | 94 (92, 97) |
+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Skraćenice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| ^(a) Svi podaci za placebo u 56. nedjelji dobijeni su linearnom ekstrapolacijom |
| |
| ^(b) Izostanak progresije definiše se kao promjena mTSS rezultata za ≤ 0,5 |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu |
| na placebo |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U ispitivanju SELECT-PsA 1, pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od
15 mg pokazali su statistički značajno poboljšanje tjelesne funkcije u
odnosu na početne vrijednosti kako je ocijenjeno prema HAQ-DI u 12.
nedjelji (-0,42 [interval pouzdanosti od 95%: -0,47, -0,37]) u poređenju
sa placebom (-0,14 [interval pouzdanosti od 95%: -0,18, -0,09]);
poboljšanje kod pacijenata liječenih adalimumabom iznosilo je -0,34
(interval pouzdanosti od 95%: -0,38, -0,29). U ispitivanju SELECT-PsA 2
pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su
statistički značajno poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti prema
HAQ-DI u 12. nedjelji (-0,30 [interval pouzdanosti od 95%: -0,37,
-0,24]) u poređenju sa placebom (-0,10 [interval pouzdanosti od 95%:
-0,16, -0,03]). Poboljšanje tjelesne funkcije održalo se do 56. nedjelje
u oba ispitivanja.
Kvalitet života povezan sa zdravljem se ocijenio prema upitniku SF-36v2.
U oba ispitivanja pacijenti koji su primali upadacitinib u dozi od 15 mg
doživjeli su statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početne
vrijednosti rezultata za tjelesnu komponentu (engl. Physical Component
Summary) u poređenju sa placebom u 12. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na
početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Pacijenti koji su primali lijek upadacitinib u dozi od 15 mg doživjeli
su statistički značajno poboljšanje umora u odnosu na početne
vrijednosti, prema rezultatu upitnika FACIT-F, u 12. nedjelji u
poređenju sa placebom u oba ispitivanja. Poboljšanja u odnosu na početne
vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Na početku je psorijatični spondilitis zabilježen kod 31% pacijenata u
ispitivanju SELECT-PsA 1 i 34% pacijenata u ispitivanju SELECT-PsA 2.
Pacijenti sa psorijatičnim spondilitisom liječeni upadacitinibom u dozi
od 15 mg pokazali su poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti
rezultata prema Bath indeksu aktivnosti bolesti za ankilozantni
spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,
BASDAI) u poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanja u odnosu na
početne vrijednosti održala su se do 56. nedjelje u oba ispitivanja.
Aksijalni spondiloartritis
Neradiografski aksijalni spondiloartritis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan
procjenjivali su se u randomiziranom, dvostruko slijepom,
multicentričnom, placebom kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim neradiografskim
ankiloznim spondiloartritisom. SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) bilo je placebom
kontrolisano ispitivanje u trajanju od 52 nedjelje sprovedeno kod 314
pacijenata sa aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom
koji nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva nesteroidna
protivupalna lijeka (NSAIL), koji ih ne podnose ili su im NSAIL
kontraindikovani. Pacijenti su morali pokazivati objektivne znake upale,
indukovane povećanim C-reaktivnim proteinom (CRP) (s vrijednostima >
gornje granice normale) i/ili vidljivim sakroilitisom na snimcima
magnetne rezonance (MR), a bez definitivnih radiografskih znakova
strukturnog oštećenja na sakroilijačnim zglobovima. Pacijentima je
aktivno oboljenje definisano na osnovu Bath indeksa aktivnosti oboljenja
za ankilozni spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove
procjene bola u leđima ≥ 4, prema brojčanoj ocjenjivačkoj ljestvici
(0-10) (engl. Numerical Rating Scale, NRS) tokom posjeta kada se vrše
pretrage i prilikom posjeta na početku ispitivanja. Na početku
ispitivanja, pacijenti su imali simptome neradiografskog aksijalnog
spondiloartritisa u prosjeku 9,1 godinu, a 29,1 % pacijenata istovremeno
je uzimalo ksDMARD. Njih 32,9 % nije dovoljno dobro odgovorilo ili nije
podnosilo terapiju bDMARD. Pacijenti su primali upadacitinib u dozi od
15 mg jednom dnevno ili placebo. U 52. nedjelji svi pacijenti
randomizovani za primanje placeba prebačeni su na upadacitinib u dozi od
15 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je udio pacijenata
koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40 prema Međunarodnom društvu za
ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis
international Society 40, ASAS40). Ispitivanje je imalo dugoročni
produžetak u trajanju do 2 godine. Dosad su dostupni i predstavljeni
samo podaci o efikasnosti do 14. nedjelje.
Klinički odgovor
U ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u
odnosu na placebo u 14. nedjelji (Tabela 10). Brojčana razlika među svim
liječenim grupama primijećena je u svim vremenskim tačkama u periodu od
2. do 14. nedjelje.
Liječenje sa lijekom upadacitinib u dozi od 15 mg dovelo je do
poboljšanja pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena
aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i
drugih mjera aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u
poređenju sa placebom.
Dokazana je efikasnost lijeka upadacitinib u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase,
trajanje simptoma neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa, početni
hsCRP, MR-om potvrđen sakroilitis i nezavisno o prethodnoj upotrebi
bDMARD-ova.
Tabela 10: Klinički odgovor u ispitivanju SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Liječena grupa | placebo | upadacitinib 15 mg |
+:========================+:============================+:============================+
| N | 157 | 156 |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 22,5 (16,0; 29,1) | 44,9 (37,1; 52,7) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Razlika od placeba | 22,2 (12,1; 32,3)^(b) |
| (interval pouzdanosti | |
| od 95%) | |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------+
| ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 43,8 (36,0; 51,5) | 66,7 (59,3; 74,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 7,6 (3,5; 11,8) | 18,6 (12,5; 24,7)^(c) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| BASDAI 50, % pacijeneta (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 22,1 (15,5; 28,6) | 42,3 (34,6; 50,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | -0,71 (-0,85; -0,56) | -1,36 (‑1,50; ‑1,21)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 5,2 (1,7; 8,7) | 14,1 (8,6; 19,6)^(c) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Sedmica 14 | 18,3 (12,2; 24,4) | 42,3 (34,6; 50,1)^(b) |
+-------------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Skraćenice: ASAS20 (ili ASAS40) = poboljšanje za ≥ 20% (ili ≥ 40%) prema |
| kriterijumima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa; ASDAS-CRP = Ocjena |
| aktivnosti ankiloznog spondilitisa – C-reaktivni protein; BASDAI = Bath indeks |
| aktivnosti bolesti za ankilozni spondilitis; PBO = placebo; UPA= upadacitinib |
| |
| ^(a) ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše se kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i |
| apsolutno poboljšanje od početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do |
| 10) u ≥ 3 od 4 domena (pacijentova globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna |
| ocjena bola u leđima, funkcija i upala) i bez pogoršanja u potencijalnom preostalom |
| domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice za ASAS20 ili definisano |
| kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40). |
| |
| ^(b) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na |
| placebo |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na |
| placebo |
| |
| Za binarne parametri praćenja rezultati iz Sedmice 14 zasnivaju se na analizi u |
| kojoj su nedostajući podaci imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji sa |
| višestrukom imputacijom. Za kontinuirane parametre praćenja rezultati iz Sedmice 14 |
| zasnivaju se na srednjoj vrijednosti promjene od početnih vrijednosti prema metodi |
| najmanjih kvadrata, s pomoću miješanih modela za analizu ponovljenih mjerenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani za zdravlje
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje tjelesne funkcije u
odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom prema indeksu
BASFI u 14. nedjelji
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
smanjenje ukupnih bolova u leđima i bolova u leđima noću u poređenju sa
placebom u 14. nedjelji.
Pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno
poboljšanje zdravstvenog stanja, izmjereno prema ASQoL-u i indeksu
zdravlja ASAS, u poređenju s placebom u 14. nedjelji.
Objektivna mjera upale
Znakovi upale procijenjeni su magnetskom rezonancijom (MR) i izraženi
kao promjena u odnosu na početni rezultat za sakroilijačne zglobove
prema kanadskom konzorcijumu za istraživanje spondiloartritisa (engl.
Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC). U 14. nedjelji
zabilježeno je značajno poboljšanje upalnih znakova sakroilijačnih
zglobova kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg u
odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Ankilozni spondilitis (AS, radiografski aksijalni spondiloartritis)
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg jedanput na dan
ocjenjivale su se u dva randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična, placebom kontrolisana ispitivanja sprovedena kod
pacijenata starosti od 18 i više godina sa aktivnim ankiloznim
spondilitisom na osnovu Bath indeksa aktivnosti bolesti za ankilozni
spondilitis (BASDAI) ≥ 4 i ukupne ocjene pacijentove procjene bola u
leđima ≥ 4. Oba su ispitivanja imala dugoročni produžetak u trajanju do
2 godine.
SELECT-AXIS 1 bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 14
nedjelja sprovedeno u 187 pacijenata sa ankiloznim spondilitisom koji
nijesu dovoljno dobro odgovorili na najmanje dva NSAIL, koji ih ne
podnose ili kojima su NSAIL kontraindikovani i nijesu prethodno bili
izloženi biološkim DMARD. Na početku ispitivanja pacijenti su imali
simptome ankiloznog spondilitisa u prosjeku 14,4 godine, a približno 16%
pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su dobijali
upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan ili placebo. U 14. nedjelji
svi pacijenti randomizovani za primanje placeba su prebačeni na
upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput na dan. Primarni parametar
praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor
40 prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl.
Assessment of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
SELECT‑AXIS 2 (AS) bilo je placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju
od 14 nedjelja, sprovedeno kod 420 pacijenata sa ankiloznim
spolinditisom koji su ranije bili izloženi bDMARD (77,4% njih imalo je
izostanak efikasnosti blokatora faktora tumorske nekroze (TNF) ili
inhibitora interleukina 17 (IL-17i); 30,2% pacijenata nije podnosilo
lijek; 12,9% njih ranije je već bilo izloženo, ali nijesu imali
nedostatak efikasnosti dva bDMARD). Na početku ispitivanja pacijenti su
imali simptome ankiloznog spolinditisa u prosjeku 12,8 godina, a
otprilike 31% pacijenata istovremeno je uzimalo ksDMARD. Pacijenti su
primali upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno ili placebo. U
14. nedjelji svi pacijenti randomizovani za primanje placeba prebačeni
su na upadacitinib u dozi od 15 mg jedanput dnevno. Primarni parametar
praćenja bila je udio pacijenata koji u 14. nedjelji postigne odgovor 40
prema Međunarodnom društvu za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment
of SpondyloArthritis international Society 40, ASAS40).
Klinički odgovor
U oba ispitivanja značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom
u dozi od 15 mg postigao je ASAS40 odgovor u odnosu na placebo u 14.
nedjelji (Tabela 11). Brojčana razlika među liječenim grupama opažena je
od 2. nedjelje za ispitivanje SELECT-AXIS 1 i od 4. nedjelje za
ispitivanje SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.
Liječenje upadacitinibom u dozi od 15 mg dovelo je do poboljšanja
pojedinih djelova ASAS-a (pacijentova globalna ocjena aktivnosti
bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, upala i funkcija) i drugih mjera
aktivnosti bolesti, uključujući hsCRP, u 14. nedjelji u poređenju s
placebom.
Dokazana je efikasnost upadacitiniba u dozi od 15 mg bez obzira na
procijenjene podgrupe, uključujući pol, početni indeks tjelesne mase,
trajanje simptoma AS-a, početni hsCRP i raniju primjenu bDMARD.
Tabela 11: Klinički odgovor
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Ispitivanje | SELECT-AXIS 1 | SELECT-AXIS 2 (AS) |
| | | |
| | Pacijenti koji nijesu prethodno | Pacijenti sa nedovoljno dobrim |
| | primali bDMARD | odgovorom na bDMARD |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječena grupa | placebo | upadacitinib | Placebo | upadacitinib |
| | | 15 mg | | 15 mg |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| N | 94 | 93 | 209 | 211 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS40, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a,b) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 25,5 (16,7; 34,3) | 51,6 (41,5; 61,8) | 18,2 (13,0; 23,4) | 44,5 (37,8; 51,3) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika od | 26,1 (12,6; 39,5)^(c) | 26,4 (17,9; 34,9)^(c) |
| placeba (interval | | |
| pouzdanosti od | | |
| 95%) | | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ASAS20, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%)^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 40,4 (30,5; 50,3) | 64,5 (54,8; | 38,3 (31,7; 44,9) | 65,4 (59,0; |
| | | 74,2)^(e) | | 71,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASAS djelimična remisija, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 1,1 (0,0; 3,1) | 19,4 (11,3; | 4,3 (1,6; 7,1) | 17,5 (12,4; |
| | | 27,4)^(c) | | 22,7)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| BASDAI 50, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 23,4 (14,8; 32,0) | 45,2 (35,0; | 16,7 (11,7; 21,8) | 43,1 (36,4; |
| | | 55,3)^(d) | | 49,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početnih vrijednosti ASDAS-CRP (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | -0,54 (-0,71; | -1,45 (‑1,62; | -0,49 (‑0,62; | -1,52 (‑1,64; |
| | -0,37) | ‑1,28)^(c) | ‑0,37) | ‑1,39)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS neaktivna bolest, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 0 | 16,1 (8,7, | 1,9 (0,1; 3,8) | 12,8 (8,3; |
| | | 23,6)^(e) | | 17,3)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS niska aktivnost bolesti, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 10,6 (4,4; 16,9) | 49,5 (39,3; 59,6) | 10,1 (6,0; 14,2) | 44,1 (37,4; |
| | | ^(f) | | 50,8)^(c) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ASDAS veliko poboljšanje, % pacijenata (interval pouzdanosti od 95%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 14. nedjelja | 5,3 (0,8; 9,9) | 32,3 (22,8; | 4,8 (1,9; 7,7) | 30,3 (24,1; |
| | | 41,8)^(e) | | 36,5)^(e) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) ASAS20 (ASAS40) odgovor definiše kao poboljšanje za ≥ 20% (≥ 40%) i apsolutno poboljšanje od |
| početnih vrijednosti za ≥ 1 (≥ 2) jedinicu/e (raspon 0 do 10) u ≥ 3 od 4 domene (pacijentova |
| globalna ocjena aktivnosti bolesti, ukupna ocjena bola u leđima, funkcija i upala) i bez |
| pogoršanja u potencijalnom preostalom domenu (definisano kao pogoršanje za ≥ 20% i ≥ 1 jedinice |
| za ASAS20 ili definisano kao pogoršanje za > 0 jedinica za ASAS40). |
| |
| ^(b) Primarni parametar praćenja |
| |
| ^(c) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,001 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(d) p-vrijednost kontrolisana za multiplicitet ≤ 0,01 za upadacitinib u odnosu na placebo |
| |
| ^(e) poređenje koje nije kontrolisano za multiplicitet |
| |
| ^(f) post-hoc analiza za SELECT-AXIS 1, nije kontrolisana za multiplicitet |
| |
| Za binarne mjere ishoda rezultati u 14. nedjelji zasnivaju se na analizi u kojoj su nedostajući |
| podaci imputirani kao izostanak odgovora (SELECT-AXIS 1) i analizi u kojoj su nedostajući podaci |
| imputirani kao izostanak odgovora u kombinaciji sa višestrukom imputacijom (SELECT-AXIS 2 [AS]). |
| Za kontinuirane parametre praćenja rezultati u 14. nedjelji zasnivaju se na srednjoj vrijednosti |
| promjene od početnih vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata, pomoću miješanih modela za |
| analizu ponovljenih mjerenja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
1. U ispitivanju SELECT‑AXIS 1 efikasnost je održana tokom 2 godine
prema procjenama iz parametara praćenja prikazanih u Tabeli 11.
Odgovor tjelesne funkcije i ishodi vezani uz zdravlje
U oba ispitivanja pacijenti liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg
pokazali su značajno poboljšanje tjelesne funkcije u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa placebom prema Bath funkcionalnom indeksu
ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional
Index, BASFI) u 14. nedjelji. Za ispitivanje SELECT-AXIS 1 poboljšanje
indeksa BASFI održano je tokom 2 godine.
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno smanjenje ukupnih
bolova u leđima i bolova u leđima tokom noći u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo.
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su u 14. nedjelji značajno poboljšanje kvaliteta
života povezanog sa zdravljem, kao i sveukupno poboljšanje zdravstvenog
stanja izmjereno prema ASQoL-u i indeksu zdravlja ASAS, u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo.
Entezitis
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti s postojećim entezitisom
(n=310) liječeni upadacitinibom u dozi od 15 mg pokazali su značajno
poboljšanje postojećeg entezitisa u 14. nedjelji u odnosu na pacijente
koji su primali placebo, na osnovu promjena u odnosu na početne
vrijednosti prema Maastricht ocjeni entezitisa kod ankiloznog
spondilitisa (engl. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score,
MASES).
Spinalna mobilnost
U ispitivanju SELECT‑AXIS 2 (AS) pacijenti liječeni upadacitinibom u
dozi od 15 mg pokazali su značajna poboljšanja u pogledu spinalne
mobilnosti u 14. nedjelji u odnosu na pacijente koji su primali placebo,
na osnovu promjena u odnosu na početne vrijednosti prema Bath
metrološkom indeksu ankiloznog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing
Spondylitis Metrology Index, BASMI).
Objektivna mjera upale
Znaci upale procijenjeni su magnetnom rezonancom (MR) i izraženi su kao
promjena u odnosu na početne vrijednosti prema SPARCC rezultatu za
kičmu. U oba ispitivanja u 14. nedjelji primijećeno je značajno
poboljšanje upalnih simptoma u kičmi kod pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg u poređenju sa placebom. U ispitivanju
SELECT-AXIS 1, poboljšanje upale prema procjeni magnetnom rezonancom
(MR) održano je tokom 2 godine.
Atopijski dermatitis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba u dozi od 15 mg i 30 mg jedanput
na dan ocjenjivale su se u tri randomizovana, dvostruko slijepa,
multicentrična ispitivanja faze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP)
sprovedena kod ukupno 2782 pacijenta (u dobi od 12 i više godina).
Upadacitinib je procijenjen kod 542 (344 u primarnim
ispitivanjima) adolescentnih i 2240 odraslih pacijenata sa umjerenim do
teškim atopijskim dermatitisom (AD) koji nije adekvatno kontrolisan
topikalnim ljekovima. Na početku ispitivanja pacijenti su morali imati
sve od sljedećeg: rezultat ≥ 3 prema opštoj ocjeni ispitivača
(engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) (vIGA‑AD) u ukupnoj
procjeni AD (eritem, otvrdnuće/papulacija i curenje/stvaranje kraste) na
rastućoj ljestvici težine bolesti od 0 do 4, rezultat ≥ 16 prema indeksu
proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index,
EASI) (kompozitni rezultat koji procjenjuje proširenost i težinu
eritema, edema/papulacije, ogrebotina i lihenifikacije na 4 različita
područja tijela), minimalna zahvaćenost tjelesne površine ≥ 10% i
rezultat ≥ 4 za nedjeljni prosjek najgoreg pruritusa prema brojčanoj
ljestvici za procjenu (engl. Numerical Rating Scale, NRS).
Pacijenti su u sva tri ispitivanja primali upadacitinib jedanput na dan
u dozi od 15 mg, 30 mg ili ekvivalentnu dozu placeba tokom 16 nedjelja.
U ispitivanju AD UP, pacijenti su takođe primali istovremeno topikalne
kortikosteroide (TKS). Nakon završetka dvostruko slijepog perioda,
pacijenti koji su prvobitno randomizovani za primanje upadacitiniba
trebali su nastaviti sa primanjem iste doze do 260. nedjelje. Pacijenti
u grupi koja je primala placebo ponovno su randomizovani u odnosu 1:1 za
primanje upadacitiniba u dozi od 15 mg ili 30 mg do 260. nedjelje.
Početne karakteristike
U ispitivanjima monoterapije (MEASURE UP 1 i 2), 50,0% pacijenata imalo
je početni vIGA‑AD rezultat 3 (umjeren), a 50,0% pacijenata imalo je
početni vIGA‑AD rezultat 4 (težak). Početna srednja vrijednost EASI
rezultata iznosila je 29,3, a početni nedjeljni prosječni NRS rezultat
za najgori pruritus bio je 7,3. U ispitivanju sa istovremenom primjenom
TKS‑a (AD UP), 47,1% pacijenata imalo je početni vIGA‑AD rezultat 3
(umjeren), a 52,9% pacijenata imalo je početni vIGA‑AD rezultat 4
(težak). Početna srednja vrijednost EASI rezultata iznosila je 29,7, a
početni nedjeljni prosječni NRS rezultat za najgori pruritus bio je 7,2.
Klinički odgovor
Ispitivanja monoterapije (MEASURE UP 1 I MEASURE UP 2) i ispitivanje sa
istovremenom primjenom TKS‑a (AD UP)
Značajno je veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg i 30 mg u poređenju sa onima koji su primali placebo postigao
odgovor vIGA‑AD 0 ili 1, EASI 75 ili poboljšanje NRS rezultata za
najgori pruritus za ≥ 4 boda u 16. nedjelji. Postignuta su i brza
poboljšanja čišćenja kože i svraba (vidjeti Tabelu 12).
Slika 1 prikazuje udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i
srednju vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus
od početka ispitivanja do 16. nedjelje za
MEASURE UP 1 i 2.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti upadacitiniba
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA | PBO | UPA | UPA | PBO + TKS | UPA 15 mg + TKS | UPA 30 mg + TKS |
| | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | 30 mg | | 15 mg | 30 mg | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj ispitanika | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 | 304 | 300 | 297 |
| | | | | | | | | | |
| koji je | | | | | | | | | |
| randomizovan | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametri praćenja u 16. nedjelji, % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| vIGA‑AD | 8 | 48^(d) | 62^(d) | 5 | 39^(d) | 52^(d) | 11 | 40^(d) | 59^(d) |
| 0/1^(a,b) | | | | | | | | | |
| | (5,12) | (42,54) | (56,68) | (2,7) | (33,45) | (46,58) | (7,14) | (34,45) | (53,64) |
| (ko-primarni) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 16 | 70^(d) | 80^(d) | 13 | 60^(d) | 73^(d) | 26 | 65^(d) | 77^(d) |
| | | | | | | | | | |
| (ko-primarni) | (12,21) | (64,75) | (75,84) | (9,17) | (54,66) | (68,78) | (21,31) | (59,70) | (72,82) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 90^(a) | 8 | 53^(d) | 66^(d) | 5 | 42^(d) | 58^(d) | 13 | 43^(d) | 63^(d) |
| | | | | | | | | | |
| | (5,11) | (47,59) | (60,71) | (3,8) | (37,48) | (53,64) | (9,17) | (37,48) | (58,69) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 100^(a) | 2 | 17^(d) | 27^(d) | 1 | 14^(d) | 19^(d) | 1 | 12 ^(e) | 23^(d) |
| | | | | | | | | | |
| | (0,3) | (12,21) | (22,32) | (0,2) | (10,18) | (14,23) | (0,3) | (8,16) | (18,27) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 12 | 52^(d) | 60^(d) | 9 | 42^(d) | 60^(d) | 15 | 52^(d) | 64^(d) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (8,16) | (46,58) | (54,66) | (6,13) | (36,48) | (54,65) | (11,19) | (46,58) | (58,69) |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Parametri praćenja rane pojave poboljšanja, % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 4 | 38^(d) | 47^(d) | 4 | 33^(d) | 44^(d) | 7 | 31^(d) | 44^(d) |
| | | | | | | | | | |
| (2. nedjelja) | (1,6) | (32,44) | (42,53) | (1,6) | (27,39) | (38,50) | (4,10) | (26,36) | (38,50) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 0 | 15^(d) | 20^(d) | 1 | 7^(d) | 16^(d) | 3 | 12^(d) | 19^(d) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (0,1) | (11,19) | (15,24) | (0,2) | (4,11) | (11,20) | (1,5) | (8,16) | (15,24) |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda u 1. | | | | | | | | | |
| nedjelji)^(c,f) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci, navedeni su kao pacijenti bez odgovora na terapiju. Broj i postotak ispitanika koji |
| su zbog liječenja lijekom za hitno ublažavanje simptoma navedeni kao pacijenti bez odgovora na terapiju za EASI 75 i vIGA-AD 0/1 u 16. nedjelji, u grupama koje su primale |
| placebo, upadacitinib 15 mg i upadacitinib 30 mg bili su 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) u MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) u MEASURE UP 2, i 78 (25,7%), 15 |
| (5,0%), 14 (4,7%) u AD UP. |
| |
| ^(a) Na osnovu broja randomizovanih ispitanika |
| |
| ^(b) Pacijent sa odgovorom definiše se kao pacijent sa vIGA‑AD rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 boda |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku) |
| |
| ^(d) Statistički značajno u odnosu na placebo sa p‑vrijednošću < 0,001 |
| |
| ^(e) p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za multiplicitet |
| |
| ^(f) Statistički značajna poboljšanja u odnosu na placebo uočena su već 1 dan nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 30 mg i 2 dana nakon uvođenja upadacitiniba u dozi od 15 mg |
| u ispitivanjima MEASURE UP 1 i 2 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Udio pacijenata koji su postigli odgovor EASI 75 i srednja
vrijednost postotne promjene NRS rezultata za najgori pruritus od
početka ispitivanja za MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2
+---------------+---------------------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Udio pacijenata koji su postigli | Srednja vrijednost postotne |
| | | promjene |
| | odgovor EASI 75 | |
| | | NRS rezultata za najgori |
| | | pruritus od početka ispitivanja |
+:=============:+:=============================+:================+:============:+:===============+:==============:+
| Stopa | [Diagram Description | Postotna promjena od | [A picture containing chart |
| odgovora | automatically generated] | početka ispitivanja (%) | Description automatically |
| (%) i | | | generated] |
| interval | | i interval pouzdanosti 95% | |
| pouzdanosti | | | |
| 95 % | | | |
+---------------+------------------------------+--------------------------------+----------------+----------------+
| | Nedjelje | Nedjelje |
| +------------------------------------------------+-------------------------------+----------------+
| | []Placebo | []Placebo |
| +------------------------------------------------+------------------------------------------------+
| | [] RINVOQ 15 mg jedanput na dan | [] RINVOQ 15 mg jedanput na dan |
| +------------------------------------------------+------------------------------------------------+
| | [] RINVOQ 30 mg jedanput na dan | [] RINVOQ 30 mg jedanput na dan |
+---------------+------------------------------------------------+------------------------------------------------+
*: p‑vrijednost < 0,001 u odnosu na placebo, bez kontrole za
multiplicitet
**: statistički značajno u odnosu na placebo sa p‑vrijednošću < 0,001
Terapijski efekti u podgrupama (tjelesna težina, dob, pol, rasa i
prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) bili su u skladu s
rezultatima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Rezultati u 16. nedjelji održali su se do 52. nedjelje kod pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od
15 mg ili 30 mg.
Kvalitet života/ishodi koje prijavljuju pacijenti
Tabela 13: Ishodi koje prijavljuju pacijenti, rezultati za upadacitinib
u 16. nedjelji
+----------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA | PBO | UPA | UPA |
| | | | | | | |
| | | 15 mg | 30 mg | | 15 mg | 30 mg |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj ispitanika | 281 | 281 | 285 | 278 | 276 | 282 |
| | | | | | | |
| koji su | | | | | | |
| randomizovani | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % pacijenata s odgovorom (95% CI) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ADerm‑SS Skin Pain | 15 | 54 ^(e) | 63^(e) | 13 | 49^(e) | 65^(e) |
| | | | | | | |
| (poboljšanje od | (10,20) | (47,60) | (57,69) | (9,18) | (43,56) | (59,71) |
| ≥ 4 boda)^(a) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ADerm‑IS Sleep | 13 | 55^(e) | 66^(e) | 12 | 50^(e) | 62^(e) |
| | | | | | | |
| (poboljšanje od | (9,18) | (48,62) | (60,72) | (8,17) | (44,57) | (56,69) |
| ≥ 12 bodova) ^(a,b) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| DLQI 0/1^(c) | 4 | 30^(e) | 41^(e) | 5 | 24^(e) | 38^(e) |
| | | | | | | |
| | (2,7) | (25,36) | (35,47) | (2,7) | (19,29) | (32,44) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HADS za anksioznost | 14 | 46^(e) | 49^(e) | 11 | 46^(e) | 56^(e) |
| < 8 | | | | | | |
| | (8,20) | (37,54) | (41,57) | (6,17) | (38,54) | (48,64) |
| i HADS za depresiju | | | | | | |
| < 8^(d) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = indeks kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. |
| Dermatology Life Quality Index); HADS = bolnička ljestvica za ocjenu anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and |
| Depression Scale) |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao pacijenti bez |
| odgovora na terapiju. |
| |
| Navedene granične vrijednosti odgovaraju minimalnoj klinički značajnoj razlici (engl. Minimal Clinically Important Difference, |
| MCID) i korištene su za određivanje odgovora. |
| |
| ^(a) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s ocjenom > MCID na početku). |
| |
| ^(b) ADerm‑IS Sleep procjenjuje poteškoće sa otpočinjanjem sna, uticaj na san i buđenje noću zbog atopijskog dermatitisa. |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s DLQI od > 1 na početku). |
| |
| ^(d) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s HADS rezultatom za |
| anksioznost ≥ 8 ili HADS rezultatom za depresiju ≥ 8 na početku) |
| |
| ^(e) Statistički značajno u odnosu na placebo s p‑vrijednošću < 0,001 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjena je u tri
multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana klinička
ispitivanja faze 3: dva ponovljena ispitivanja indukcije, UC-1
(U-ACHIEVE Induction) i UC-2 (U-ACCOMPLISH) te ispitivanje održavanja
UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance).
Aktivnost oboljenja zasnivala se na prilagođenom Mayo rezultatu (engl.
adapted Mayo score, aMS, Mayo sistem bodovanja isključujući globalnu
procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od
kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat
učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat
rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno
pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES).
Ispitivanja indukcije (UC‑1 i UC‑2)
U UC-1 i UC-2 ispitivanjima, 988 pacijenata (473 odnosno 515 pacijenata)
randomizovano je na primanje upadacitiniba od 45 mg jedanput na dan ili
placeba tokom 8 nedjelja sa odnosom raspodjele liječenja 2:1 i uključeno
u analizu efikasnosti. Svi uključeni pacijenti imali su umjereno do
teško aktivni ulcerozni kolitis definisan kao aMS od 5 do 9 sa ES od 2
ili 3 i pokazali su neuspjeh prethodnog liječenja uključujući
neodgovarajući odgovor, gubitak odgovora ili netoleranciju na prethodno
konvencionalno i/ili biološko liječenje. Prethodni neuspjeh liječenja
najmanje 1 biološkim lijekom (prethodni biološki neuspjeh) uočen je u
52% (246/473) odnosno 51% (262/515) pacijenata. Prethodni neuspjeh
liječenja konvencionalnom terapijom, ali ne i biološkim ljekovima (bez
prethodnog biološkog neuspjeha) uočen je kod 48% (227/473) odnosno
49% (253/515) pacijenata.
Na početku ispitivanja u UC-1 i UC-2, 39% odnosno 37% pacijenata primalo
je kortikosteroide, 1,1% odnosno 0,6% pacijenata primalo je metotreksat,
a 68% odnosno 69% pacijenata primalo je aminosalicilate. Tokom
ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena tiopurina.
Aktivnost bolesti pacijenata bila je umjerena (aMS ≥ 5, ≤ 7) kod 61%
odnosno 60% pacijenata i teška (aMS > 7) kod 39% odnosno 40% pacijenata.
Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u
8. nedjelji. Tabela 14 prikazuje primarne i ključne sekundarne parametre
praćenja uključujući klinički odgovor, liječenje sluznice,
histološko-endoskopsko zarastanje sluznice i duboko zarastanje sluznice.
Tabela 14: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne
sekundarne parametre praćenja u 8. nedjelji u ispitivanjima indukcije
UC-1 i UC-2
+------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | UC-1 | UC-2 |
| | | |
| | (U-ACHIEVE) | (U-ACCOMPLISH) |
+:=======================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Parametar praćenja | PBO | UPA | Razlika u | PBO | UPA | Razlika u |
| | | | liječenju | | | liječenju |
| | N=154 | 45 mg | | N=174 | 45 mg | |
| | | | (95% CI) | | | (95% CI) |
| | | N=319 | | | N=341 | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija^(a) | 4,8% | 26,1% | 21,6%* | 4,1% | 33,5% | 29,0%* |
| | | | | | | |
| | | | (15,8; 27,4) | | | (23,2; 34,7) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 0,4% | 17,9% | 17,5% | 2,4% | 29,6% | 27,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 9,2% | 35,2% | 26,0% | 5,9% | 37,5% | 31,6% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički odgovor^(b) | 27,3% | 72,6% | 46,3%* | 25,4% | 74,5% | 49,4%* |
| | | | | | | |
| | | | (38,4; 54,2) | | | (41,7; 57,1) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 12,8% | 64,4% | 51,6% | 19,3% | 69,4% | 50,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 42,1% | 81,8% | 39,7% | 31,8% | 79,8% | 48,0% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Liječenje sluznice^(c) | 7,4% | 36,3% | 29,3%* | 8,3% | 44,0% | 35,1%* |
| | | | | | | |
| | | | (22,6; 35,9) | | | (28,6; 41,6) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 1,7% | 27,0% | 25,3% | 4,8% | 37,1% | 32,3% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 13,2% | 46,8% | 33,6% | 12,0% | 51,2% | 39,2% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Histološko-endoskopsko | 6,6% | 30,1% | 23,7%* | 5,9% | 36,7% | 30,1%* |
| liječenje sluznice^(d) | | | | | | |
| | | | (17,5; 30,0) | | | (24,1; 36,2) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 1,4% | 22,7% | 21,3% | 4,6% | 30,7% | 26,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 11,8% | 38,2% | 26,4% | 7,2% | 42,9% | 35,7% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Duboko liječenje | 1,3% | 10,7% | 9,7%* | 1,7% | 13,5% | 11,3%* |
| sluznice^(e) | | | | | | |
| | | | (5,7; 13,7) | | | (7,2; 15,3) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | 0 | 6,5% | 6,5% | 1,1% | 9,2% | 8,1% |
| neuspjeh⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | 2,6% | 15,4% | 12,8% | 2,4% | 17,9% | 15,5% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu bodovanja (isključujući |
| globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 |
| (najteže): podrezultat učestalosti stolice (engl. stool frequency subscore, SFS), podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal |
| bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES). |
| |
| ⁺Broj pacijenata s prethodnim biološkim neuspjehom“ u UC-1 i UC-2 je 78 i 89 u grupi koja je primala placebo odnosno 168 i 173 u |
| grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg; broj pacijenata „bez prethodnog biološkog neuspjeha“ u UC-1 i UC-2 je 76 i 85 u grupi |
| koja je primala placebo, odnosno 151 i 168 u grupi koja je primala upadacitinib od 45 mg. |
| |
| ^(*)p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(a) Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(b) Po aMS-u: smanjenje ≥ 2 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i smanjenje RBS-a ≥ 1 od početne vrijednosti ili apsolutnog RBS-a |
| ≤ 1. |
| |
| ^(c) ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(d) ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3.1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, bez destrukcije kripti |
| i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.) |
| |
| ^(e) ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema povećanja eozinofila, nema |
| destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Aktivnost i simptomi bolesti
Djelimično prilagođeni rezultat Mayo (engl. partial adapted Mayo score,
paMS) sastoji se od SFS-a i RBS-a. Simptomatski odgovor po paMS-u
definiše se kao smanjenje od ≥ 1 boda i ≥ 30% od početne vrijednosti i
smanjenje RBS-a ≥ 1 ili apsolutnog RBS-a ≤ 1. Statistički značajno
poboljšanje u poređenju saplacebom po paMS-u uočeno je već u 2. nedjelji
(UC-1: 60,1% naspram 27,3% i u UC-2: 63,3% naspram 25,9%).
Produžena indukcija
Ukupno 125 pacijenata u UC-1 i UC-2 koji nijesu postigli klinički
odgovor nakon 8 nedjelja liječenja upadacitinibom od 45 mg jedanput na
dan ušlo je u 8-nedjeljni otvoreni produženi period indukcije. Nakon
dodatnih 8 nedjelja (ukupno 16 nedjelja) liječenja upadacitinibom od
45 mg jedanput na dan, 48,3% pacijenata postiglo je klinički odgovor po
aMS-u. Među pacijentima koji su odgovorili na 16-nedjeljno liječenje
upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan, 35,7% i 66,7% pacijenata
zadržalo je klinički odgovor po aMS-u, a 19,0% i 33,3% pacijenata
postiglo je kliničku remisiju po aMS-u u 52. nedjelji uz liječenje
održavanja upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na dan.
Ispitivanje održavanja (UC-3)
Analiza efikasnosti za UC‑3 procijenjena je kod 451 pacijenta koji su
postigli klinički odgovor po aMS-u uz 8-nedjeljno indukcijsko liječenje
upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan. Pacijenti su randomizovani za
primanje upadacitiniba od 15 mg, 30 mg ili placeba jedanput na dan do
52 nedjelja.
Primarni parametar praćenja bila je klinička remisija po aMS-u u
52. nedjelji. Tabela 15 prikazuje ključne sekundarne parametre praćenja
uključujući održavanje kliničke remisije, kliničku remisiju bez
kortikosteroida, liječenje sluznice, histološko-endoskopsko liječenje
sluznice i duboko liječenje sluznice.
Tabela 15: Udio pacijenata koji su postigli primarne i ključne
sekundarne parametre praćenja u 52. nedjelji u ispitivanju održavanja
UC-3
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | PBO | UPA | UPA | Razlika | Razlika |
| | | | | u liječenju | u liječenju |
| | N=149 | 15 mg | 30 mg | | |
| | | | | 15 mg naspram | 30 mg naspram |
| | | N=148 | N=154 | PBO (95% CI) | PBO |
| | | | | | |
| | | | | | (95% CI) |
+:=======================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Klinička remisija^(a) | 12,1% | 42,3% | 51,7% | 30,7%* | 39,0%* |
| | | | | | |
| | | | | (21,7; 39,8) | (29,7; 48,2) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 7,5% | 40,5% | 49,1% | 33,0% | 41,6% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 17,6% | 43,9% | 54,0% | 26,3% | 36,3% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Održavanje kliničke | N = 54 | N = 47 | N = 58 | 37,4%* | 47,0%* |
| remisije^(b) | 22,2% | 59,2% | 69,7% | (20,3; 54,6) | (30,7; 63,3) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 22 | N = 17 | N = 20 | 62,8% | 59,4% |
| neuspjeh | 13,6% | 76,5% | 73,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 32 | N = 30 | N = 38 | 21,3% | 39,9% |
| biološkog neuspjeha | 28,1% | 49,4% | 68,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija bez | N = 54 | N = 47 | N = 58 | 35,4%* | 45,1%* |
| kortikosteroida^(c) | | | | | |
| | 22,2% | 57,1% | 68,0% | (18,2; 52,7) | (28,7; 61,6) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 22 | N = 17 | N = 20 | 57,0% | 59,4% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 13,6% | 70,6% | 73,0% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 32 | N = 30 | N = 38 | 21,3% | 37,2% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 28,1% | 49,4% | 65,4% | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Liječenje sluznice^(d) | 14,5% | 48,7% | 61,6% | 34,4%* | 46,3%* |
| | | | | | |
| | | | | (25,1; 43,7) | (36,7; 55,8) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 7,8% | 43,3% | 56,1% | 35,5% | 48,3% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 22,5% | 53,6% | 66,6% | 31,1% | 44,1% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Histološko-endoskopsko | 11,9% | 35,0% | 49,8% | 23,8%* | 37,3%* |
| liječenje sluznice^(e) | | | | | |
| | | | | (14,8; 32,8) | (27,8; 46,8) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 5,2% | 32,9% | 47,6% | 27,7% | 42,4% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 20,0% | 36,9% | 51,8% | 16,9% | 31,8% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Duboko liječenje | 4,7% | 17,6% | 19,0% | 13,0%* | 13,6%* |
| sluznice^(f) | | | | | |
| | | | | (6,0; 20,0) | (6,6; 20,6) |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | 2,5% | 17,2% | 16,1% | 14,7% | 13,6% |
| neuspjeh⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | 7,5% | 18,0% | 21,6% | 10,6% | 14,2% |
| biološkog neuspjeha⁺ | | | | | |
+------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS= prilagođeni Mayo rezultat, zasnovan na Mayo sistemu |
| bodovanja (isključujući globalnu procjenu ljekara), koji se kretao od 0 do 9 i ima tri podrezultata od |
| kojih je svaki bio ocijenjen od 0 (normalno) do 3 (najteže): podrezultat učestalosti stolice (SFS), |
| podrezultat rektalnog krvarenja (engl. rectal bleeding subscore, RBS) i centralno pregledan podrezultat |
| endoskopije (engl. endoscopy subscore, ES). |
| |
| ⁺Broj pacijenata s „prethodnim biološkim neuspjehom“ je 81, 71 i 73 u grupi koja je primala placebo, |
| upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg. Broj pacijenata „bez prethodnog biološkog neuspjeha“ je 68, 77 i 81 u |
| grupi koja je primala placebo, upadacitinib od 15 mg odnosno 30 mg. |
| |
| * p <0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(a) Po aMS-u: SFS≤ 1 i ne veći od početne vrijednosti, RBS = 0, ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(b) Klinička remisija po aMS-u u 52. nedjelji među pacijentima koji su postigli kliničku remisiju na kraju |
| indukcijskog liječenja. |
| |
| ^(c) Klinička remisija po aMS-u u 52. nedjelji i bez kortikosteroida ≥ 90 dana neposredno prije |
| 52. nedjelje među pacijentima koji su postigli kliničku remisiju na kraju indukcijskog liječenja. |
| |
| ^(d) ES ≤ 1 bez lomljivosti |
| |
| ^(e) ES ≤ 1 bez lomljivosti i rezultat Geboes ≤ 3,1 (što ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripti, |
| bez destrukcije kripti i bez erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva.) |
| |
| ^(f )ES = 0, rezultat Geboes < 2 (što ukazuje da nema neutrofila u kriptama ili lamini propriji i nema |
| povećanja eozinofila, nema destrukcije kripti i nema erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Simptomi bolesti
Simptomatska remisija po paMS-u, definisana kao SFS ≤ 1 i RBS = 0,
postignuta je tokom vremena do 52. nedjelje kod više pacijenata
liječenih kako upadacitinibom od 15 mg tako i upadacitinibom 30 mg
jedanput na dan u poređenju sa placebom (Slika 2).
Slika 2 Udio pacijenata sa simptomatskom remisijom po djelimično
prilagođenom rezultatu Mayo tokom vremena u ispitivanju održavanja UC-3
Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%-tni interval
pouzdanosti
Nedjelje
[] Placebo (N=149) []UPA 15 mg jedanput na dan (N=148)[]UPA 30 mg
jedanput na dan (N=154)
64,5
57,4
17,5
Endoskopska procjena
Endoskopska remisija (normalizacija endoskopskog izgleda sluznice)
definisana je kao ES od 0. U 8. nedjelji, značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom u dozi od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom postigao je endoskopsku remisiju (UC‑1: 13,7% naspram 1,3%,
UC‑2: 18,2% naspram 1,7%). U UC-3, značajno veći udio pacijenata
liječenih upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom postigao je endoskopsku remisiju u 52. nedjelji (24,2% i 25,9%
naspram 5,6%). Održavanje liječenja sluznice u 52. nedjelji (ES ≤ 1 bez
lomljivosti) uočeno je u značajno većem broju pacijenata liječenih
upadacitinibom od 15 mg i 30 mg jedanput na dan u poređenju sa placebom
(61,6% i 69,5% naspram 19,2%) među pacijentima koji su postigli
liječenje sluznice na kraju indukcije.
Kvalitet života
Pacijenti liječeni upadacitinibom u poređenju sa placebom pokazali su
znatno veće i klinički značajno poboljšanje kvaliteta života povezanog
sa zdravljem mjereno ukupnim rezultatom upitnika za procjenu kvaliteta
života pacijenata sa upalnim oboljenjem crijeva (engl. Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Uočena su poboljšanja u rezultatima
sva 4 domena: sistemski simptomi (uključujući umor), socijalno
funkcionisanje, emocionalno funkcionisanje i simptomi sistema organa za
varenje (uključujući bol u abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva).
Promjene ukupnog rezultata IBDQ-a u 8. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost sa upadacitinibom od 45 mg jedanput na dan u poređenju sa
placebom bile su 55,3 i 21,7 u UC-1 odnosno 52,2 i 21,1 u UC-2. Promjene
ukupnog rezultata IBDQ-a u 52. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
bile su 49,2; 58,9 i 17,9 u pacijenata liječenih upadacitinibom od
15 mg, 30 mg jedanput na dan odnosno placebom.
Crohnova bolest
Efikasnost i bezbjednost upadacitiniba procijenjene su u tri
multicentrična, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
faze 3; dva su bila ispitivanja indukcijskog liječenja, CD‑1 (U‑EXCEED)
i CD‑2 (U‑EXCEL), a nakon njih je slijedilo 52‑sedmično ispitivanje
terapije održavanja i dugotrajni produžetak ispitivanja CD-3 (U-ENDURE).
Koprimarni parametri praćenja bili su klinička remisija i endoskopski
odgovor u 12. sedmici u ispitivanjima CD-1 i CD-2 te u 52. sedmici u
ispitivanju CD‑3.
Uključeni pacijenti su bili starosti od 18 do 75 godina, sa umjereno do
teško aktivnom Kronovom bolešću (CD), definisanom kao prosječna dnevna
učestalost vrlo mekih ili tečnih stolica (engl. stool frequency, SF) ≥ 4
i/ili prosječan dnevni rezultat ocjene bolova u abdomenu
(engl. abdominal pain score, APS) ≥ 2 i centralno procijenjen
jednostavan endoskopski indeks (engl. Simple Endoscopic Score, SES) za
Kronovu bolest SES‑CD ≥ 6 ili ≥ 4 ako bolest zahvata samo ileus,
isključujući komponentu prisustva strikture. Pacijenti sa simptomatskim
crijevnim strikturama bili su isključeni iz ispitivanja Kronove bolesti.
Ispitivanja indukcijskog liječenja (CD-1 i CD-2)
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, 1021 pacijent (495 odnosno 526 pacijenata)
randomizovan je u odnosu 2:1 u grupe koje su tokom 12 sedmica primale
upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan ili placebo.
U ispitivanju CD-1 svi su pacijenti imali neodgovarajući odgovor ili
nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških terapija (prethodni
biološki neuspjeh). Od tih pacijenata je 61% (301/495) imalo
neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili dvije ili više bioloških
terapija.
U ispitivanju CD‑2, 45% (239/526) pacijenata imalo je neodgovarajući
odgovor ili nijesu podnosili liječenje jednom ili više bioloških
terapija (prethodni biološki neuspjeh), a 55% (287/526) pacijenata imalo
je neodgovarajući odgovor ili nijesu podnosili liječenje konvencionalnim
terapijama, ali ne i biološkim terapijama (bez prethodnog biološkog
neuspjeha).
Na početku ispitivanja CD-1 i CD-2, 34% odnosno 36% pacijenata primalo
je kortikosteroide, 7% odnosno 3% imunomodulatore, a 15% odnosno 25%
bolesnika primalo je aminosalicilate.
U oba ispitivanja, pacijenti koji su na početku primali kortikosteroide
počeli su od 4. sedmice s režimom postupnog smanjenja kortikosteroida.
Oba ispitivanja uključivala su 12‑sedmični period produženog liječenja
upadacitinibom u dozi od 30 mg jedanput na dan za one pacijente koji su
primali upadacitinib u dozi od 45 mg jedanput na dan, ali u 12. sedmici
nijesu postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS (smanjenje
prosječne dnevne učestalosti vrlo mekih ili tečnih stolica za ≥ 30%
i/ili smanjenje prosječnog dnevnog rezultata APS-a za ≥ 30%, pri čemu
nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja).
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici kliničku
remisiju, kao koprimarni prametar praćenja u poređenju sa placebom
(tabela 16). Efikasnost je nastupila brzo i postignuta je već u
2. sedmici (Tabela 16).
U oba je ispitivanja kod pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od
45 mg, u poređenju sa onima koji su primali placebo, zabilježeno
značajno veće poboljšanje u parametru umora izmjereno upitnikom FACIT-F
u 12. sedmici u odnosu na početak ispitivanja.
Endoskopska procjena
U ispitivanjima CD-1 i CD-2, značajno veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg postigao je u 12. sedmici endoskopski
odgovor kao koprimarni parametar praćenja u poređenju sa placebom
(Tabela 16). U ispitivanjima CD-1 i CD-2, veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 45 mg (14% odnosno 19%) postigao je indeks
SES‑CD 0 – 2 u poređenju sa placebom (0% odnosno 5%).
Tabela 16: Udio pacijenata koji su postigli primarne i dodatne parametre
praćenja efikasnosti u ispitivanjima indukcijskog liječenja CD-1 i CD-2
+-----------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | CD-1 | CD-2 |
| | (U-EXCEED) | (U-EXCEL) |
+:======================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Liječena grupa | PBO | UPA | Razlika u | PBO | UPA | Razlika u |
| | N = 171 | 45 mg | liječenju | N = 176 | 45 mg | liječenju |
| | | N = 324 | (95% CI) | | N = 350 | (95% CI) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Koprimarni parametri praćenja u 12. sedmici |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija^(a) | 14% | 40% | 26% | 22% | 51% | 29% |
| | | | | | | |
| | | | (19; 33)^(*) | | | (21; 36)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | | | | N = 78 | N = 161 | 33% |
| neuspjeh | | | | | | |
| | | | | 14% | 47% | (22; 44) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | | | | N = 98 | N = 189 | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | | |
| | | | | 29% | 54% | (14; 37) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endoskopski | 4% | 35% | 31% | 13% | 46% | 33% |
| odgovor^(b) | | | | | | |
| | | | (25; 37)^(*) | | | (26; 40)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Prethodni biološki | | | | N = 78 | N = 161 | 29% |
| neuspjeh | | | | | | |
| | | | | 9% | 38% | (19; 39) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez prethodnog | | | | N = 98 | N = 189 | 36% |
| biološkog neuspjeha | | | | | | |
| | | | | 16% | 52% | (25; 46) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Dodatni parametri praćenja u 12. sedmici |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija | 21% | 39% | 18% | 29% | 49% | 21% |
| prema CDAI^(c) | | | | | | |
| | | | (10; 26)^(*) | | | (13; 29)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinički odgovor | 27% | 51% | 23% | 37% | 57% | 20% |
| (CR‑100)^(d) | | | | | | |
| | | | (14; 31)^(*) | | | (11; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija bez | N = 60 | N = 108 | 30% | N = 64 | N = 126 | 33% |
| primjene | | | | | | |
| kortikosteroida^(a,e) | 7% | 37% | (19; 41)^(*) | 13% | 44% | (22; 44)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Endoskopska | 2% | 19% | 17% | 7% | 29% | 22% |
| remisija^(f) | | | | | | |
| | | | (12; 22)^(*) | | | (16; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Zarastanje | N = 171 | N = 322 | 17% | N = 174 | N = 349 | 20% |
| sluznice^(g) | | | | | | |
| | 0% | 17% | (13; 21)^(***) | 5% | 25% | (14; 25)^(***) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjere ishoda s ranim nastupom |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Klinička remisija u | 9% | 32% | 23% | 15% | 36% | 21% |
| 4. sedmici^(a) | | | | | | |
| | | | (17; 30)^(*) | | | (14; 28)^(*) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| CR‑100 u | 12% | 33% | 21% | 20% | 32% | 12% |
| 2. sedmici^(d) | | | | | | |
| | | | (14; 28)^(*) | | | (4; 19)^(**) |
+-----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib |
| |
| ^(*) p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(**) p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(***) Nominalna p‑vrijednost za poređenje UPA u odnosu na PBO < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI). |
| ^(a) Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s time da nijedna vrijednost nije veća od one na početku ispitivanja. |
| |
| ^(b) Smanjenje SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje za najmanje 2 boda kod |
| pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES-CD iznosio 4. |
| |
| ^(c) CDAI < 150 |
| |
| ^(d) Smanjenje vrijednosti CDAI za najmanje 100 bodova u odnosu na početak ispitivanja |
| |
| ^(e) Prestanak primjene steroida i postizanje kliničke remisije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primali steroide. |
| |
| ^(f) SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda u odnosu na vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna individualna varijabla |
| nema podrezultat > 1 |
| |
| ^(g)SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja taj podrezultat bio ≥ 1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Ispitivanje terapije održavanja (CD-3)
Analiza efikasnosti u ispitivanju CD‑3 sprovedena je kod 502 pacijenta
koji su u 12‑sedmičnom indukcijskom liječenju upadacitinibom u dozi od
45 mg jedanput na dan postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS.
Pacijenti su bili ponovo randomizovani u grupe koje su tokom 52 sedmice
primale ili terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 15 mg ili 30 mg
jedanput na dan ili placebo.
Klinička aktivnost bolesti i simptomi
Značajno veći udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg postigao je u 52. sedmici kliničku remisiju kao koprimarni
parametar praćenja u odnosu na placebo (Slika 3, Tabela 17).
Slika 3 Udio pacijenata koji su postigli kliničku remisiju u ispitivanju
terapije održavanja CD‑3
Postotak pacijenata koji su odgovorili na liječenje i 95%‑tni interval
pouzdanosti
Nedjelje
[]Placebo (N = 165) [] UPA 5 mg jedanput na dan (N = 169) [] UPA 30 mg
jedanput na dan (N = 168)
Kod pacijenata koji su primali upadacitinib 30 mg, u 52. sedmici je u
poređenju sa placebom zabilježeno značajno veće poboljšanje u procjeni
umora mjereno s FACIT-F u odnosu na početak ispitivanja.
Tabela 17: Udio pacijenata koji su u ispitivanju terapije održavanja
CD‑3 postigli primarne i dodatne parametre praćenja efikasnosti u
52. sedmici
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Liječena grupa | PBO⁺ | UPA | UPA | Razlika u | Razlika u |
| | N = 165 | 15 mg | 30 mg | liječenju | liječenju |
| | | N = 169 | N = 168 | 15 mg u odnosu | 30 mg u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | PBO | PBO |
| | | | | (95% CI) | (95% CI) |
+:=====================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Koprimarni parametri praćenja |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija^(a) | 14% | 36% | 46% | 22% | 32% |
| | | | | | |
| | | | | (14; 30)^(*) | (23; 40)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 24% | 34% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 9% | 32% | 43% | (14; 33) | (24; 44) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 12% | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 33% | 44% | 59% | (-9; 33) | (5; 47) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Endoskopski | 7% | 28% | 40% | 21% | 34% |
| odgovor^(b) | | | | | |
| | | | | (14; 28)^(*) | (26; 41)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prethodni biološki | N = 126 | N = 124 | N = 127 | 19% | 35% |
| neuspjeh | | | | | |
| | 4% | 23% | 39% | (11; 27) | (26; 44) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Bez prethodnog | N = 39 | N = 45 | N = 41 | 22% | 26% |
| biološkog neuspjeha | | | | | |
| | 18% | 40% | 44% | (3; 41) | (7; 45) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Dodatni parametri praćenja |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija | 15% | 37% | 48% | 24% | 33% |
| prema CDAI^(c) | | | | | |
| | | | | (15; 32)^(*) | (24; 42)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinički odgovor | 15% | 41% | 51% | 27% | 36% |
| (CR-100)^(d) | | | | | |
| | | | | (18; 36)^(*) | (28; 45)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinička remisija bez | 14% | 35% | 45% | 21% | 30% |
| primjene | | | | | |
| kortikosteroida^(a,e) | | | | (13; 30)^(*) | (21; 39)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Održavanje kliničke | N = 101 | N = 105 | N = 105 | 32% | 40% |
| remisije^(a, f) | | | | | |
| | 20% | 50% | 60% | (20; 44)^(*) | (28; 52)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Endoskopska | 5% | 19% | 29% | 14% | 24% |
| remisija^(g) | | | | | |
| | | | | (8; 21)^(*) | (16; 31)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Zarastanje | N = 164 | N = 167 | N = 168 | 10% | 21% |
| sluznice^(h) | | | | | |
| | 4% | 13% | 24% | (4; 16)^(***) | (14; 27)^(***) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Duboka | 4% | 14% | 23% | 10% | 18% |
| remisija^(a, i) | | | | | |
| | | | | (4; 16)^(**) | (11; 25)^(*) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: PBO = placebo, UPA = upadacitinib |
| |
| ⁺ Grupu koja je je primala placebo činili su pacijenti koji su na kraju ispitivanja indukcijskog liječenja |
| uz primjenu upadacitiniba u dozi od 45 mg postigli klinički odgovor prema rezultatu SF/APS i koji su na |
| početku kliničkog ispitivanja terapije održavanja randomizovani u grupi koja je primala placebo. |
| |
| ^(*) p < 0,001, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(**) p < 0,01, prilagođena razlika u liječenju (95% CI) |
| |
| ^(***) Nominalna p‑vrijednost < 0,001 za poređenje UPA u odnosu na PBO, prilagođena razlika u liječenju |
| (95% CI). |
| |
| ^(a) Prosječni dnevni SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0, s tim da nijedna vrijednost nije veća od one na početku |
| ispitivanja. |
| |
| ^(b) Smanjenje indeksa SES-CD > 50% u odnosu na početak ispitivanja indukcijskog liječenja (ili smanjenje |
| za najmanje 2 boda kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja indukcijskog liječenja SES‑CD |
| iznosio 4). |
| |
| ^(c) CDAI < 150 |
| |
| ^(d) Smanjenje CDAI ≥ 100 bodova u odnosu na početak ispitivanja |
| |
| ^(e) Bez primjene kortikosteroida 90 dana prije 52. sedmice i postignuta klinička remisija. U podgrupi |
| pacijenata koji su na početku indukcijskog liječenja primali kortikosteroide 38% (N = 63) iz grupe |
| liječene upadacitinibom u dozi od 15 mg, 38% (N = 63) iz grupe liječene upadacitinibom u dozi od 30 mg i |
| 5% (N = 61) iz grupe koja je primala placebo nijesu uzimali kortikosteroide 90 dana prije 52. sedmice i |
| bili su u kliničkoj remisiji. |
| |
| ^(f) Definisano kao postizanje kliničke remisije u 52. sedmici kod pacijenata koji su postigli kliničku |
| remisiju pri uključenju u ispitivanje terapije održavanja. |
| ^(g) SES-CD ≤ 4 i smanjenje za najmanje 2 boda u odnosu na vrijednosti na početku ispitivanja i nijedna |
| individualna varijabla nema podrezultat > 1 |
| |
| ^(h) SES-CD podrezultat za površinske ulceracije 0 kod pacijenata kod kojih je na početku ispitivanja taj |
| podrezultat bio ≥ 1. |
| |
| ^(i) Klinička remisija i endoskopska remisija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti kod kojih u ispitivanjima CD-1 i CD-2 prema rezultatu SF/APS
nije postignut klinički odgovor na indukcijsko liječenje upadacitinibom
u 12. sedmici (122 pacijenta), primali su upadacitinib u dozi od 30 mg
jedanput dnevno dodatnih 12 sedmica. Od tih je pacijenata 53% postiglo
klinički odgovor u 24. sedmici. Od pacijenata kod kojih je u periodu
produženog liječenja postignut odgovor i koji su nastavili primati
terapiju održavanja upadacitinibom u dozi od 30 mg, 25% pacijenata
postiglo je kliničku remisiju, a 22% endoskopski odgovor u 52. sedmici.
Endoskopska procjena
U ispitivanju CD-3, značajno je veći udio pacijenata liječenih
upadacitinibom u dozi od 15 mg i 30 mg postigao endoskopski odgovor kao
koprimarni parametar praćenja u 52. sedmici u odnosu s placebom
(Tabela 17). Osim endoskopskih parametara praćenja prikazanih u Tabeli
17, veći je udio pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg i
30 mg (11% odnosno 21%) postigao SES‑CD 0 ‒ 2 u poređenju sa placebom
(3%) u 52. sedmici. Od pacijenata koji su na početku ispitivanja uzimali
steroide, endoskopska remisija bez primjene kortikosteroida postignuta
je u 52. sedmici u većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u
dozi od 15 mg i 30 mg (17% odnosno 25%) u poređenju sa placebom (3%).
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija
Povlačenje ekstraintestinalnih manifestacija uočeno je u većem udjelu
pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 15 mg (25%) i u značajno
većem udjelu pacijenata liječenih upadacitinibom u dozi od 30 mg (36%) u
poređenju sa placebom (15%) u 52. sedmici.
Terapija za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju CD-3, pacijenti kod kojih odgovor nije bio odgovarajući
ili se izgubio tokom terapije održavanja bili su prikladni za primjenu
upadacitiniba u dozi od 30 mg kao terapije za hitno ublažavanje
simptoma. Od pacijenata randomizovanih u grupi liječenoj upadacitinibom
u dozi od 15 mg koji su primali dozu upadacitiniba od 30 mg kao terapiju
za ublažavanje simptoma najmanje 12 sedmica, 84% (76/90) pacijenata
postiglo je klinički odgovor prema rezultatu SF/APS, a 48% (43/90)
kliničku remisiju 12 sedmica nakon započete terapije za hitno
ublažavanje simptoma.
Ishodi za kvalitet života povezani sa zdravljem
Pacijenti liječeni upadacitinibom pokazali su u poređenju s placebom
veće poboljšanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem (HRQOL, engl.
health-related quality of life), mjerene ukupnim rezultatom IBDQ.
Poboljšanja su zabilježena u rezultatima sva 4 domena: sistemski
simptomi (uključujući umor) i crijevni simptomi (uključujući bol u
abdomenu i hitnost pražnjenja crijeva), kao i društveno i emocionalno
funkcionisanje. Promjene ukupnog rezultata IBDQ‑a u 12. sedmici u odnosu
na početak ispitivanja iznosile su uz upadacitinib od 45 mg jedanput na
dan u poređenju s placebom 46,0 odnosno 21,6 u ispitivanju CD‑1 i 46,3
odnosno 24,4 u ispitivanju CD-2. Promjene ukupnog rezultata IBDQ‑a u
52. sedmici u odnosu na početnu vrijednost iznosile su 59,3 i 64,5 kod
pacijenata liječenih upadacitinibom od 15 mg odnosno 30 mg jedanput na
dan i 46,4 kod pacijenata koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 542 adolescenta u dobi od 12 do 17 godina sa umjerenim do teškim
atopijskim dermatitisom randomizovano je u tri globalna ispitivanja
faze 3, od kojih je 344 ocijenjeno u primarnoj analizi. Adolescenti u
primarnoj analizi randomizovani su za primanje upadacitiniba u dozi od
15 mg (N = 114) ili 30 mg (N = 114) ili odgovarajućeg placeba (N = 116),
u monoterapiji ili u kombinaciji sa topikalnim kortikosteroidima.
Efikasnost je bila dosljedna između adolescenata i odraslih.
Bezbjednosni profil kod adolescenata bio je uopšteno sličan onome kod
odraslih, sa povećanjima zavisnim od doze u stopi nekih neželjenih
dejstava, uključujući neutropeniju i herpes zoster. Za obje doze stopa
neutropenije bila je blago povećana kod adolescenata u odnosu na
odrasle. Stopa herpes zostera je pri obje doze bila blago povećana kod
odraslih u odnosu na adolescente.
Tabela 18: Rezultati efikasnosti upadacitiniba kod adolescenata u
16. nedjelji
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Ispitivanje | MEASURE UP 1 | MEASURE UP 2 | AD UP |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Liječena grupa | PBO | UPA | UPA 30 mg | PBO | UPA | UPA 30 mg | PBO + | UPA | UPA 30 mg + TKS |
| | | | | | | | | | |
| | | 15 mg | | | 15 mg | | TKS | 15 mg + TKS | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj | 40 | 42 | 42 | 36 | 33 | 35 | 40 | 39 | 37 |
| adolescentnih | | | | | | | | | |
| ispitanika | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| koji su | | | | | | | | | |
| randomizovani | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| % pacijenata s odgovorom (95% CI) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| vIGA‑AD 0/1 | 8 | 38 | 69 (55;83) | 3 | 42 | 62 (46;79) | 8 | 31 | 65 (50;80) |
| ^(a,b) | | | | | | | | | |
| | (0;16) | (23;53) | | (0;8) | (26;59) | | (0;16) | (16;45) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| EASI 75^(a) | 8 | 71 | 83 (72;95) | 14 | 67 | 74 (59;90) | 30 | 56 | 76 (62;90) |
| | | | | | | | | | |
| | (0;17) | (58;85) | | (3;25) | (51;83) | | (16;44) | (41;72) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NRS rezultat za | 15 | 45 | 55 (40;70) | 3 | 33 | 50 (33;67) | 13 | 42 | 55 (38;72) |
| najgori | | | | | | | | | |
| pruritus^(c) | (4;27) | (30;60) | | (0;8) | (16;50) | | (2;24) | (26;58) | |
| | | | | | | | | | |
| (poboljšanje od | | | | | | | | | |
| ≥ 4 boda) | | | | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Skraćenice: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo |
| |
| Ispitanici liječeni lijekom za hitno ublažavanje simptoma ili za koje su nedostajali podaci navedeni su kao pacijenti bez odgovora na terapiju. |
| |
| ^(a) Na osnovu broja randomizovanih ispitanika. |
| |
| ^(b) Pacijent s odgovorom definisao se kao pacijent s vIGA‑AD rezultatom 0 ili 1 („čisto“ ili „gotovo čisto“) sa smanjenjem od ≥ 2 boda na ljestvici od 0 do 4 boda. |
| |
| ^(c) Rezultati prikazani u podgrupi pacijenata koji su ispunjavali uslove za procjenu (pacijenti s NRS rezultatom za najgori pruritus od ≥ 4 na početku). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka RINVOQ u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje hroničnog idiopatskog artritisa (uključujući
reumatoidni artritis, psorijatični artritis, spondiloartritis i
juvenilni idiopatski artritis), atopijskog dermatitisa i ulceroznog
kolitisa i Kronove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Plazmatska izloženost upadacitinibu proporcionalna je dozi unutar
terapijskog raspona doza. Plazmatske koncentracije postižu stanje
dinamičke ravnoteže u toku 4 dana, uz minimalnu akumulaciju lijeka nakon
višestruke primjene doza jedanput na dan.
Resorpcija
Nakon peroralne primjene formulacije sa produženim oslobađanjem
upadacitinib se resorbuje uz medijanu T_(max) 2 ‑ 4 sata. Primjena
upadacitiniba uz obrok sa visokim sadržajem masti nije imala klinički
značajnog efekta na izloženost upadacitinibu (porast vrijednosti PIK‑a
za 29%, a C_(max) za 39-60%). U kliničkim ispitivanjima upadacitinib se
primjenjivao nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2). In vitro je
upadacitinib supstrat efluksnih prenosnika P‑glikoproteina (P‑gp) i
proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP).
Distribucija
Približno 52% upadacitiniba se vezuje za proteine u plazmi. Lijek
upadacitinib se u sličnoj mjeri vezuje za plazmatske i krvne ćelije, što
pokazuje odnos koncentracije lijeka u krvi i plazmi od 1,0.
Metabolizam
U metabolizmu upadacitiniba posreduje CYP3A4, uz moguć manji doprinos
CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba pripisuje se polaznom
molekulu. U ispitivanju radioaktivno označenog upadacitiniba kod ljudi,
nepromijenjen lijek je činio 79% ukupne radioaktivnosti u plazmi, dok je
njegov glavni metabolit (proizvod monooksidacije, nakon koje slijedi
glukuronidacija) činio 13% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Nije utvrđen
nijedan aktivni metabolit upadacitiniba.
Eliminacija
Nakon primjene jedne doze rastvora [¹⁴C]‑upadacitiniba sa trenutnim
oslobađanjem, lijek se pretežno izlučio u obliku neizmijenjene krajnje
supstance kroz mokraću (24%) i feces (38%). Približno 34% doze
upadacitiniba izlučilo se u obliku metabolita. Srednja vrijednost
terminalnog poluvremena eliminacije upadacitiniba kretala se u rasponu
od 9 do 14 sati.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, PIK
upadacitiniba bio je 18%, 33%, odnosno 44% veći kod onih sa blagim
(procijenjena brzina glomerularne filtracije: 60 ‑ 89 ml/min/1,73 m²),
umjerenim (procijenjena brzina glomerularne filtracije:
30 ‑ 59 ml/min/1,73 m²) odnosno teškim (procijenjena brzina glomerularne
filtracije: 15 ‑ 29 ml/min/1,73 m²) oštećenjem bubrežne funkcije.
C_(max) upadacitiniba bio je sličan kod ispitanika sa normalnom i onih
sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Blago ili umjereno oštećenje bubrežne
funkcije nema klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Blago (Child‑Pugh stadijum A) i umjereno (Child‑Pugh stadijum B)
oštećenje funkcije jetre nemaju klinički značajnog efekta na izloženost
upadacitinibu. U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre,
PIK upadacitiniba je bio 28% odnosno 24% veći kod onih sa blagim odnosno
umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. U poređenju sa ispitanicima sa
normalnom funkcijom jetre, C_(max) upadacitiniba bio je nepromijenjen
kod onih sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 43% veći kod onih sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek upadacitinib se nije
ispitivao kod pacijenata sa teškim (Child‑Pugh stadijum C) oštećenjem
funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika upadacitiniba još nije procijenjena kod pedijatrijskih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom,
aksijalnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću
(vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetika upadacitiniba i koncentracije u stanju dinamičke
ravnoteže slične su za odrasle i adolescente starosti od 12 do 17 godina
sa atopijskim dermatitisom. Doziranje kod adolescentnih pacijenata
tjelesne težine od 30 kg do < 40 kg određeno je uz pomoć populacionog
farmakokinetičkog modeliranja i simulacije.
Farmakokinetika upadacitiniba kod pedijatrijskih pacijenata
(< 12 godina) sa atopijskim dermatitisom nije ustanovljena.
Intrinzični faktori
Uzrast, pol, tjelesna masa, rasa i etničko porijeklo nijesu imali
klinički značajnog efekta na izloženost upadacitinibu. Farmakokinetika
upadacitiniba dosljedna je među pacijentima sa reumatoidnim artritisom,
psorijatičnim artritisom i aksijalnim spondiloartritisom, atopijskim
dermatitisom, ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjedonosne farmakologije.
U 2‑godišnjem ispitivanju kancerogenosti na Sprague‑Dawley pacovima
upadacitinib nije imao kancerogeni efekat pri izloženosti koja je kod
mužjaka bila približno 4, a kod ženki približno 10 puta veća od one koja
se postiže kliničkom dozom od 15 mg (na osnovu PIK‑a), 2 odnosno 5 puta
veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 30 mg te 1,7 odnosno 4
puta veća od one koja se postiže kliničkom dozom od 45 mg (na temelju
PIK-a). Lijek upadacitinib nije bio kancerogen ni u 26‑nedjeljnom
ispitivanju kancerogenosti na transgeničnim CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic
miševima.
Lijek upadacitinib nije bio mutagen ni genotoksičan prema rezultatima
testova na genske mutacije i hromozomske aberacije in vitro i in vivo.
U ispitivanju plodnosti i ranog embrionalnog razvoja upadacitinib nije
uticao na plodnost mužjaka ni ženki pacova pri izloženostima do
približno 17 i 34 puta većim od maksimalne preporučene dnevne doze kod
ljudi od 45 mg, na osnovuu PIK-a. U ovom ispitivanju plodnosti na
pacovima su primijećena dozno zavisno povećanja stope resorpcije ploda
povezane sa gubitkom ploda nakon implantacije, koja su pripisana
razvojnoj toksičnosti/teratogenim efektima upadacitiniba. Nijesu
primijećeni štetni efekti kod izloženosti ispod kliničke izloženosti (na
temelju PIK-a). Gubici nakon implantacije primijećeni su pri izloženosti
9 puta većoj od kliničke izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj
dnevnoj dozi kod ljudi od 45 mg (na temelju PIK-a).
U ispitivanjima razvoja životinjskog embriona/fetusa upadacitinib se
pokazao teratogenim i kod pacova
i kod kunića. Upadacitinib je rezultovao porastom koštanih malformacija
kod pacova pri izloženosti 1,6, 0,8 odnosno 0,6 puta većoj od kliničke
izloženosti (na osnovu PIK-a) pri dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg
(maksimalna preporučena dnevna doza kod ljudi). Kod kunića je
primijećena povećana učestalost kardiovaskularnih malformacija pri
izloženosti 15, 7,6 odnosno 6 puta većoj od kliničke izloženosti pri
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg (na osnovu PIK-a).
Nakon primjene upadacitiniba ženkama pacova u laktaciji, koncentracije
upadacitiniba u mlijeku tokom vremena u načelu su se kretale uporedo sa
onima u plazmi, uz približno 30 puta veću izloženost u mlijeku nego u
plazmi majke. Približno 97% supstanci povezanih sa upadacitinibom u
mlijeku činio je najzastupljeniji molekul, upadacitinib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj tablete:
celuloza, mikrokristalna
hipromeloza
manitol
vinska kiselina
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Film omotač:
polivinil alkohol
makrogol
talk
titanijum dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crni (E172) (samo za jačinu od 15 mg)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (samo za jačinu od 45 mg)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Kalendarski blisteri od
polivinilhlorida/polietilena/polihlorotrifluoroetilena i aluminijuma u
pakovanju koje sadrže 28 tableta sa produženim oslobađanjem sa 4
blistera od po 7 tableta (4 x 7).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 15 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/20/938 - 7089
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 30 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/24/4367 - 8646
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 45 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 2030/24/4368 - 8647
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 15 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 24.09.2020. godine
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 30 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 28.08.2024. godine
Rinvoq, tableta sa produženim oslobađanjem, 45 mg, blister, 28 (4x7)
tableta: 28.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine