Rilutek uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rilutek, 50 mg, film tableta
INN: riluzol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg riluzola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela tableta u obliku kapsule, s utisnutom oznakom „RPR 202” na jednoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rilutek je indikovan za produžetak života ili vremena do uvođenja
mehaničke ventilacije kod pacijenata sa amiotrofičnom lateralnom
sklerozom (ALS).
Klinička ispitivanja su pokazala da Rilutek produžava preživljavanje
pacijenata sa ALS (vidjeti dio 5.1). Preživljavanje je definisano kao
razdoblje koje su pacijenti preživjeli, neintubirani za mehaničku
ventilaciju i bez traheotomije.
Nema dokaza da Rilutek ispoljava terapijski efekat na motoričku
funkciju, funkciju pluća, fascikulacije, mišićnu snagu i motoričke
simptome. Rilutek se nije pokazao efikasnim u kasnim fazama ALS.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rilutek je ispitivana samo na ALS.
Stoga, Rilutek ne treba koristiti kod pacijenata sa bilo kojim drugim
oblikom bolesti motornog neurona.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Rilutek treba da bude indikovana od strane ljekara
specijaliste sa iskustvom u liječenju bolesti motornog neurona.
Doziranje
Preporučena dnevna doza za odrasle ili starije pacijente je 100 mg (50
mg svakih 12 sati).
Nema značajnog povećanja koristi od veće dnevne doze.
Posebne populacije:
Oštećenje funkcije bubrega:
Lijek Rilutek se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, jer studije ponovljene doze nijesu sprovođene u
ovoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti:
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, ne postoje posebne instrukcije za
upotrebu lijeka Rilutek u ovoj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre:
Vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2.
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, lijek Rilutek se
ne preporučuje za primjenu kod djece, kod bilo kog neurodegenerativnog
oboljenja koje se javlja kod djece i adolescenata.
Način primjene
Peroralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
koja ulazi u sastav lijeka, navedenih u dijelu 6.1.
Oboljenje jetre ili vrijednosti transaminaza 3 puta veće u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti.
Trudnoća ili dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Riluzol treba propisivati uz oprez pacijentima koji su imali poremećaj
funkcije jetre ili pacijentima sa blago uvećanim nivoima serumskih
transaminaza (ALT/SGPT; AST/SGOT do 3 puta veće od gornje granice
normalne vrijednosti (ULN – engl. upper limit of the normal range)),
bilirubina i/ili gama-glutamil transferaze (GGT). Povišene vrijednosti
više testova funkcije jetre prije početka liječenja (naročito povišeni
bilirubin) treba da isključe korišćenje riluzola (vidjeti dio 4.8).
Zbog rizika od hepatitisa, serumske transaminaze, uključujući ALT, treba
mjeriti prije i za vrijeme terapije riluzolom. ALT treba mjeriti svakog
mjeseca tokom prva 3 mjeseca liječenja, svaka 3 mjeseca do kraja prve
godine, a zatim periodično. ALT treba mjeriti češće kod pacijenata kod
kojih se registruju povišeni nivoi ALT.
Terapiju riluzolom treba prekinuti ako se nivo ALT poveća 5 puta u
odnosu na normalne vrijednosti. Nema iskustava sa smanjenjem ili
ponovnim uvođenjem riluzola u terapiji kod pacijenata kod kojih se
javilo povećanje ALT-a 5 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti. Ponovna primjena riluzola u terapiju kod pacijenata u ovoj
situaciji se ne može preporučiti.
Neutropenija
Pacijente treba upozoriti da prijave sva febrilna stanja svojim
ljekarima. Prijavljivanje povišene temperature treba da bude upozorenje
ljekarima da provjere broj bijelih krvnih zrnaca i da prekinu terapiju
riluzolom u slučaju neutropenije (vidjeti dio 4.8)
Intersticijalna bolest pluća
Kod pacijenata koji su liječeni riluzolom, prijavljeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, od kojih su neki bili ozbiljni (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko se razviju respiratorni simptomi poput suvog kašlja
i/ili dispneje, treba uraditi radiografiju grudnog koša i u slučaju da
se pronađe nagovještaj intersticijalne bolesti pluća (npr. bilateralne
difuzne plućne mrlje), potrebno je odmah prekinuti terapiju riluzolom. U
većini prijavljenih slučajeva, simptomi su nestali nakon prekida sa
uzimanjem lijeka i primjene simptomatske terapije.
Oštećenje bubrega
Ispitivanja sa ponovljenim dozama nijesu bila izvedena kod pacijenata sa
oštećenom renalnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljivu količinu natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije bilo kliničkih studija koje su imale za cilj procjenu interakcija
riluzola sa drugim ljekovima.
In vitro studije koje koriste mikrozomalne preparate humane jetre
nagovještavaju da je CYP1A2 glavni izoenzim uključen u početni
oksidativni metabolizam riluzola. Inhibitori CYP1A2 (npr. kofein,
diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoksamin,
fenacetin, teofilin, amitriptilin i hinoloni) bi potencijalno mogli da
smanje stopu eliminacije riluzola, dok bi induktori CYP1A2 (npr. dim
cigarete, hrana spremljena na uglju, rifampicin i omeprazol) mogli da je
povećaju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima otkrila su blagi poremećaj
reproduktivne sposobnosti i plodnosti pri dozama od 15 mg/kg na dan (što
je više od terapijske doze), vjerovatno zbog sedacije i letargije.
Trudnoća
Rilutek je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Nema kliničkog iskustva s primjenom riluzola kod trudnica.
Dojenje
Rilutek je kontraindikovan kod dojilja (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Nije poznato izlučuje li se riluzol u majčino mlijeko kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba upozoriti u vezi sa potencijalnim javljanjem
ošamućenosti i vertiga i savjetovati ih da ne voze automobil niti da
upravljaju mašinama ako se kod njih pojave ovi simptomi.
Nijesu sprovedene kliničke studije o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze III sprovedenim kod pacijenata s ALS-om
liječenih riluzolom najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su
astenija, mučnina i odstupanja od normalnih vrijednosti testova funkcije
jetre.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena u nastavku razvrstana su prema učestalosti
pojavljivanja u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100
i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka).
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
+====================+=============+==============+=================+==============+
| Poremećaji krvi i | | | Anemija | Teška |
| limfnog sistema | | | | |
| | | | | neutropenija |
| | | | | |
| | | | | (vidjeti dio |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji imunog | | | Anafilaktoidna | |
| sistema | | | | |
| | | | reakcija, | |
| | | | | |
| | | | angioedem | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | |
| sistema | | | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | | | |
| | | parestezija | | |
| | | usta i | | |
| | | | | |
| | | somnolencija | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Respiratorni, | | | Intersticijalna | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | bolest pluća | |
| poremećaji | | | | |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Proliv, bol | Pankreatitis | |
| poremećaji | | u | | |
| | | | | |
| | | abdomenu, | | |
| | | | | |
| | | povraćanje | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji kože i | | | | Osip |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Odstupanja | | | Hepatitis |
| poremećaji | od | | | |
| | normalnih | | | |
| | | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | testova | | | |
| | funkcije | | | |
| | jetre | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Bol | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji jetre i žuči
Povišenje vrijednosti alanin aminotransferaze obično se pojavilo 3
mjeseca od početka terapije riluzolom; obično je bilo prolazno i
vrijednosti su se uz nastavak liječenja vratile na manje od dva puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti, nakon 2 do 6 mjeseci. Ovo
povišenje vrijednosti moglo bi biti povezano sa žuticom. Kod pacijenata
(n=20) u kliničkim ispitivanjima kojima je ALT porastao više od 5 puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti liječenje je prekinuto, a
vrijednosti enzima su se u većini slučajeva vratile na manje od 2 puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti, u roku od 2 do 4 mjeseca
(vidjeti dio 4.4).
Podaci iz ispitivanja ukazuju na to da pacijenti azijskog porijekla mogu
biti skloniji poremećajima vrijednosti testova funkcije jetre - 3,2%
(194/5995) pacijenata azijskog porijekla i 1,8% (100/5641) bijelaca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U izolovanim slučajevima javili su se neurološki i psihijatrijski
simptomi, akutna toksička encefalopatija sa stuporom, koma i
methemoglobinemija.
U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska i suportivna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi koji djeluju na nervni sistem
ATC kod: N07XX02
Mehanizam djelovanja
Iako patogeneza ALS-a nije u potpunosti rasvijetljena, smatra se da
glutamat (primarni ekscitatorni neurotransmiter u centralnom nervnom
sistemu) ima ulogu u odumiranju ćelija u ovoj bolesti.
Riluzol vjerovatno djeluje tako što inhibira procese povezane s
glutamatom. Mehanizam djelovanja nije jasan.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
U jednom ispitivanju 155 pacijenata randomizovano je u grupu koja je
primala riluzol u dozi od 100 mg na dan (50 mg dva puta dnevno) ili
placebo te su praćeni tokom 12 do 21 mjeseca.
Preživljavanje, kako je definisano u drugom odlomku u dijelu 4.1, je
bilo značajno duže kod pacijenata koji su primali riluzol u odnosu na
pacijente koji su primali placebo. Medijana vremena preživljavanja
iznosila je 17,7 mjeseci za riluzol, a 14,9 mjeseci za placebo.
U ispitivanju za određivanje raspona doza, 959 pacijenata sa ALS-om
randomizovano je u jednu od četiri terapijske grupe: riluzol u dozi od
50, 100 ili 200 mg na dan ili placebo, te su praćeni tokom 18 mjeseci.
Kod pacijenata liječenih riluzolom u dozi od 100 mg na dan
preživljavanje je bilo značajno duže nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Efekat riluzola u dozi od 50 mg na dan nije bio
statistički značajan u odnosu na placebo, a efekat doze od 200 mg na dan
bio je uporediv sa onim kod doze od 100 mg na dan. Medijana vremena
preživljavanja iznosila je 16,5 mjeseci za riluzol 100 mg na dan,
odnosno 13,5 mjeseci za placebo.
U ispitivanju sa paralelnim grupama dizajniranom da procijeni efikasnost
i bezbjednost primjene riluzola kod pacijenata u kasnom stadijumu
bolesti, vrijeme preživljavanja i motorička funkcija kod primjene
riluzola nijesu se značajno razlikovale u odnosu na placebo. U ovom
ispitivanju je većina pacijenata imala vitalni kapacitet manji od 60%.
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti primjene riluzola kod pacijenata japanskog
porijekla, 204 pacijenata je randomizovano u grupu koja je primala
riluzol u dozi od 100 mg na dan (50 mg dva puta na dan) ili u grupu koja
je primala placebo, te su praćeni tokom 18 mjeseci. U ovom je
ispitivanju ocijenjena efikasnost lijeka prema nemogućnosti samostalnog
hoda, gubitku funkcije gornjih ekstremiteta, traheotomiji, potrebi za
vještačkom ventilacijom, hranjenju putem želudačne sonde ili smrti.
Preživljavanje bez traheotomije nije se značajno razlikovalo između
pacijenata liječenih riluzolom i pacijenata koji su primali placebo.
Međutim, snaga ovog ispitivanja da otkrije razlike između terapijskih
grupa bila je mala. Meta-analiza u koju je uključeno ovo kao i ranije
opisana ispitivanja nije pokazala toliko izrazit efekat riluzola na
preživljavanje u poređenju sa placebom, iako su razlike i dalje bile
statistički značajne.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika riluzola je procjenjivana kod zdravih muških
dobrovoljaca poslije pojedinačne oralne primjene 25 do 300 mg i nakon
ponovljene oralne primjene doze od 25 do 100 mg dva puta dnevno. Plazma
nivoi su se povećavali linearno sa dozom i farmakokinetički profil je
bio dozno nezavisan.
Nakon primjene ponavljane doze (u trajanju od 10 dana po 50 mg riluzola
dva puta dnevno) nepromijenjeni riluzol akumulira se u plazmi oko dva
puta više i ravnotežno stanje je bilo postignuto za manje od 5 dana.
Resorpcija:
Riluzol se brzo resorbuje nakon oralne primjene sa maksimalnim
koncentracijama u plazmi koje se postižu u roku od 60 do 90 minuta
(C_(max) = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Oko 90% doze se resorbuje i apsolutna
bioraspoloživost je 60 ± 18%.
Brzina i stepen resorpcije su smanjeni kada se riluzol primjenjuje sa
masnom hranom (smanjenje C_(max) 44%, smanjenje PIK 17%).
Distribucija:
Riluzol se ekstenzivno distribuira u organizmu i prelazi krvno-moždanu
barijeru. Volumen distribucije riluzola je oko 245 ± 69 1 (3,4 /kg).
Riluzol je oko 97% vezan za proteine plazme i to uglavnom za serumski
albumin i lipoproteine.
Metabolizam:
Najveća količina lijeka nalazi se u plazmi u neizmijenjenom obliku.
Lijek se intenzivno metaboliše pomoću citohroma P450 i naknadnom
glukuronidacijom. In vitro studije koje koriste preparate humane jetre
su pokazale da je citohrom P450 1A2 glavni izoenzim uključen u
metabolizam riluzola. Metaboliti identifikovani u urinu su tri fenolna
derivata, jedan ureido-derivat i nepromijenjeni riluzol.
Primarni metabolički put za riluzol je početna oksidacija citohromom
P450 1A2 pri čemu nastaje N-hidroksiriluzol (RPR 112512), glavni aktivni
metabolit riluzola. Ovaj metabolit brzo podliježe glukurono-konjugaciji
do O- i N- glukuronida.
Eliminacija:
Poluvrijeme eliminacije iznosi 9 do 15 sati. Riluzol se eliminiše
uglavnom putem urina. Putem urina se izluči oko 90% unijete doze.
Glukuronidi predstavljaju više od 85% metabolita u urinu. Oko 2% doze
riluzola je pronađeno u nepromijenjenom obliku u urinu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između pacijenata
sa umjerenom i ozbiljnom hroničnom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina između 10 i 50 ml/min) i zdravih dobrovoljaca poslije
pojedinačne oralne doze od 50 mg riluzola.
Starije osobe
Farmakokinetički parametri riluzola poslije primjene ponovljene doze
(4,5 dana liječenja sa 50 mg riluzola dva puta dnevno) nijesu bili
promijenjeni kod starijih (>70 godina).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
PIK riluzola nakon pojedinačne oralne doze od 50 mg se povećava oko 1,7
puta kod pacijenata sa blagom hroničnom insuficijencijom jetre i oko 3
puta kod pacijenata sa umjerenom hroničnom insuficijencijom jetre.
Rasa
Klinička studija koja je sprovedena da procijeni farmakokinetiku
riluzola i njegovog metabolita N-hidroksiriluzola nakon ponovljene
oralne primjene lijeka dva puta dnevno u periodu od 8 dana kod 16
zdravih odraslih Japanaca i 16 odraslih muškaraca bijele rase pokazala
je u grupi japanskih dobrovoljaca manju izloženost riluzolu (C_(max)
0,85 (90% Cl 0,68-1,08) i PIK_(inf). 0,88 (90% Cl 0,69-1,13)) dok je
izloženost metabolitu slična u obje grupe. Klinički značaj ovih
rezultata je nije poznat.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Riluzol nije pokazao kancerogeni potencijal ni kod pacova, ni kod
miševa.
Standardni testovi genotoksičnosti izvedeni sa riluzolom su bili
negativni. Testovi sa glavnim aktivnim metabolitom riluzola su dali
pozitivne rezultate u dva in vitro testa. Intenzivno ispitivanje kod
sedam drugih standardnih in vitro ili in vivo analiza nije pokazalo
nikakav genotoksični potencijal metabolita. Na osnovu ovih podataka, i
uzimajući u obzir negativne rezultate studija kancerogenosti riluzola
kod miševa i pacova, genotoksični efekat ovog metabolita ne smatra se
značajnim za ljude.
Primijećeno je nedosljedno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca i/ili
promjene parametara jetre u studijama subakutne i hronične toksičnosti
kod pacova i majmuna. Kod pasa je primijećena hemolitička anemija.
U pojedinačnom ispitivanju toksičnosti, primijećena je veća incidenca
izostanka žutog tijela u jajnicima kod ženki pacova liječenih riluzolom
u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovaj izolovani nalaz nije primijećen
ni u jednoj drugoj studiji ili vrstama.
Svi ovi nalazi su bili zabilježeni kod doza koje su bile 2-10 puta veće
u odnosu na dozu od 100 mg/dan kod ljudi.
Kod gravidnih pacova, detektovan je prelaz ¹⁴C – riluzola preko placente
do fetusa. Kod pacova je riluzol smanjio stopu trudnoća i broj
implantacija pri izloženosti lijeku najmanje dva puta većem od sistemske
izloženosti kod ljudi tokom kliničke terapije. Nijesu zabilježeni
deformiteti ploda u reproduktivnim studijama na životinjama.
Kod ženki pacova u periodu laktacije ¹⁴C – riluzol je detektovan u
mlijeku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
celuloza, mikrokristalna;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
kroskarmeloza natrijum.
Omotač tablete:
hipromeloza;
makrogol 6000;
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 28
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 56 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA DOO PODGORICA,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/916 – 93
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.04.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 19.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rilutek, 50 mg, film tableta
INN: riluzol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg riluzola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela tableta u obliku kapsule, s utisnutom oznakom „RPR 202” na jednoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rilutek je indikovan za produžetak života ili vremena do uvođenja
mehaničke ventilacije kod pacijenata sa amiotrofičnom lateralnom
sklerozom (ALS).
Klinička ispitivanja su pokazala da Rilutek produžava preživljavanje
pacijenata sa ALS (vidjeti dio 5.1). Preživljavanje je definisano kao
razdoblje koje su pacijenti preživjeli, neintubirani za mehaničku
ventilaciju i bez traheotomije.
Nema dokaza da Rilutek ispoljava terapijski efekat na motoričku
funkciju, funkciju pluća, fascikulacije, mišićnu snagu i motoričke
simptome. Rilutek se nije pokazao efikasnim u kasnim fazama ALS.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rilutek je ispitivana samo na ALS.
Stoga, Rilutek ne treba koristiti kod pacijenata sa bilo kojim drugim
oblikom bolesti motornog neurona.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Rilutek treba da bude indikovana od strane ljekara
specijaliste sa iskustvom u liječenju bolesti motornog neurona.
Doziranje
Preporučena dnevna doza za odrasle ili starije pacijente je 100 mg (50
mg svakih 12 sati).
Nema značajnog povećanja koristi od veće dnevne doze.
Posebne populacije:
Oštećenje funkcije bubrega:
Lijek Rilutek se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, jer studije ponovljene doze nijesu sprovođene u
ovoj populaciji (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti:
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, ne postoje posebne instrukcije za
upotrebu lijeka Rilutek u ovoj populaciji.
Oštećenje funkcije jetre:
Vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2.
Pedijatrijska populacija
Zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti, lijek Rilutek se
ne preporučuje za primjenu kod djece, kod bilo kog neurodegenerativnog
oboljenja koje se javlja kod djece i adolescenata.
Način primjene
Peroralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
koja ulazi u sastav lijeka, navedenih u dijelu 6.1.
Oboljenje jetre ili vrijednosti transaminaza 3 puta veće u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti.
Trudnoća ili dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Riluzol treba propisivati uz oprez pacijentima koji su imali poremećaj
funkcije jetre ili pacijentima sa blago uvećanim nivoima serumskih
transaminaza (ALT/SGPT; AST/SGOT do 3 puta veće od gornje granice
normalne vrijednosti (ULN – engl. upper limit of the normal range)),
bilirubina i/ili gama-glutamil transferaze (GGT). Povišene vrijednosti
više testova funkcije jetre prije početka liječenja (naročito povišeni
bilirubin) treba da isključe korišćenje riluzola (vidjeti dio 4.8).
Zbog rizika od hepatitisa, serumske transaminaze, uključujući ALT, treba
mjeriti prije i za vrijeme terapije riluzolom. ALT treba mjeriti svakog
mjeseca tokom prva 3 mjeseca liječenja, svaka 3 mjeseca do kraja prve
godine, a zatim periodično. ALT treba mjeriti češće kod pacijenata kod
kojih se registruju povišeni nivoi ALT.
Terapiju riluzolom treba prekinuti ako se nivo ALT poveća 5 puta u
odnosu na normalne vrijednosti. Nema iskustava sa smanjenjem ili
ponovnim uvođenjem riluzola u terapiji kod pacijenata kod kojih se
javilo povećanje ALT-a 5 puta iznad gornje granice normalnih
vrijednosti. Ponovna primjena riluzola u terapiju kod pacijenata u ovoj
situaciji se ne može preporučiti.
Neutropenija
Pacijente treba upozoriti da prijave sva febrilna stanja svojim
ljekarima. Prijavljivanje povišene temperature treba da bude upozorenje
ljekarima da provjere broj bijelih krvnih zrnaca i da prekinu terapiju
riluzolom u slučaju neutropenije (vidjeti dio 4.8)
Intersticijalna bolest pluća
Kod pacijenata koji su liječeni riluzolom, prijavljeni su slučajevi
intersticijalne bolesti pluća, od kojih su neki bili ozbiljni (vidjeti
dio 4.8). Ukoliko se razviju respiratorni simptomi poput suvog kašlja
i/ili dispneje, treba uraditi radiografiju grudnog koša i u slučaju da
se pronađe nagovještaj intersticijalne bolesti pluća (npr. bilateralne
difuzne plućne mrlje), potrebno je odmah prekinuti terapiju riluzolom. U
većini prijavljenih slučajeva, simptomi su nestali nakon prekida sa
uzimanjem lijeka i primjene simptomatske terapije.
Oštećenje bubrega
Ispitivanja sa ponovljenim dozama nijesu bila izvedena kod pacijenata sa
oštećenom renalnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljivu količinu natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije bilo kliničkih studija koje su imale za cilj procjenu interakcija
riluzola sa drugim ljekovima.
In vitro studije koje koriste mikrozomalne preparate humane jetre
nagovještavaju da je CYP1A2 glavni izoenzim uključen u početni
oksidativni metabolizam riluzola. Inhibitori CYP1A2 (npr. kofein,
diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoksamin,
fenacetin, teofilin, amitriptilin i hinoloni) bi potencijalno mogli da
smanje stopu eliminacije riluzola, dok bi induktori CYP1A2 (npr. dim
cigarete, hrana spremljena na uglju, rifampicin i omeprazol) mogli da je
povećaju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja plodnosti na pacovima otkrila su blagi poremećaj
reproduktivne sposobnosti i plodnosti pri dozama od 15 mg/kg na dan (što
je više od terapijske doze), vjerovatno zbog sedacije i letargije.
Trudnoća
Rilutek je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Nema kliničkog iskustva s primjenom riluzola kod trudnica.
Dojenje
Rilutek je kontraindikovan kod dojilja (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Nije poznato izlučuje li se riluzol u majčino mlijeko kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba upozoriti u vezi sa potencijalnim javljanjem
ošamućenosti i vertiga i savjetovati ih da ne voze automobil niti da
upravljaju mašinama ako se kod njih pojave ovi simptomi.
Nijesu sprovedene kliničke studije o uticaju ovog lijeka na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze III sprovedenim kod pacijenata s ALS-om
liječenih riluzolom najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su
astenija, mučnina i odstupanja od normalnih vrijednosti testova funkcije
jetre.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena u nastavku razvrstana su prema učestalosti
pojavljivanja u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100
i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <
1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka).
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
+====================+=============+==============+=================+==============+
| Poremećaji krvi i | | | Anemija | Teška |
| limfnog sistema | | | | |
| | | | | neutropenija |
| | | | | |
| | | | | (vidjeti dio |
| | | | | 4.4) |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji imunog | | | Anafilaktoidna | |
| sistema | | | | |
| | | | reakcija, | |
| | | | | |
| | | | angioedem | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | |
| sistema | | | | |
| | | vrtoglavica, | | |
| | | | | |
| | | parestezija | | |
| | | usta i | | |
| | | | | |
| | | somnolencija | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Kardiološki | | Tahikardija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Respiratorni, | | | Intersticijalna | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | bolest pluća | |
| poremećaji | | | | |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Proliv, bol | Pankreatitis | |
| poremećaji | | u | | |
| | | | | |
| | | abdomenu, | | |
| | | | | |
| | | povraćanje | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Poremećaji kože i | | | | Osip |
| potkožnog tkiva | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Odstupanja | | | Hepatitis |
| poremećaji | od | | | |
| | normalnih | | | |
| | | | | |
| | vrijednosti | | | |
| | testova | | | |
| | funkcije | | | |
| | jetre | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Bol | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------+--------------+-----------------+--------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji jetre i žuči
Povišenje vrijednosti alanin aminotransferaze obično se pojavilo 3
mjeseca od početka terapije riluzolom; obično je bilo prolazno i
vrijednosti su se uz nastavak liječenja vratile na manje od dva puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti, nakon 2 do 6 mjeseci. Ovo
povišenje vrijednosti moglo bi biti povezano sa žuticom. Kod pacijenata
(n=20) u kliničkim ispitivanjima kojima je ALT porastao više od 5 puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti liječenje je prekinuto, a
vrijednosti enzima su se u većini slučajeva vratile na manje od 2 puta
iznad gornje granice referentnih vrijednosti, u roku od 2 do 4 mjeseca
(vidjeti dio 4.4).
Podaci iz ispitivanja ukazuju na to da pacijenti azijskog porijekla mogu
biti skloniji poremećajima vrijednosti testova funkcije jetre - 3,2%
(194/5995) pacijenata azijskog porijekla i 1,8% (100/5641) bijelaca.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U izolovanim slučajevima javili su se neurološki i psihijatrijski
simptomi, akutna toksička encefalopatija sa stuporom, koma i
methemoglobinemija.
U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska i suportivna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi koji djeluju na nervni sistem
ATC kod: N07XX02
Mehanizam djelovanja
Iako patogeneza ALS-a nije u potpunosti rasvijetljena, smatra se da
glutamat (primarni ekscitatorni neurotransmiter u centralnom nervnom
sistemu) ima ulogu u odumiranju ćelija u ovoj bolesti.
Riluzol vjerovatno djeluje tako što inhibira procese povezane s
glutamatom. Mehanizam djelovanja nije jasan.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
U jednom ispitivanju 155 pacijenata randomizovano je u grupu koja je
primala riluzol u dozi od 100 mg na dan (50 mg dva puta dnevno) ili
placebo te su praćeni tokom 12 do 21 mjeseca.
Preživljavanje, kako je definisano u drugom odlomku u dijelu 4.1, je
bilo značajno duže kod pacijenata koji su primali riluzol u odnosu na
pacijente koji su primali placebo. Medijana vremena preživljavanja
iznosila je 17,7 mjeseci za riluzol, a 14,9 mjeseci za placebo.
U ispitivanju za određivanje raspona doza, 959 pacijenata sa ALS-om
randomizovano je u jednu od četiri terapijske grupe: riluzol u dozi od
50, 100 ili 200 mg na dan ili placebo, te su praćeni tokom 18 mjeseci.
Kod pacijenata liječenih riluzolom u dozi od 100 mg na dan
preživljavanje je bilo značajno duže nego kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Efekat riluzola u dozi od 50 mg na dan nije bio
statistički značajan u odnosu na placebo, a efekat doze od 200 mg na dan
bio je uporediv sa onim kod doze od 100 mg na dan. Medijana vremena
preživljavanja iznosila je 16,5 mjeseci za riluzol 100 mg na dan,
odnosno 13,5 mjeseci za placebo.
U ispitivanju sa paralelnim grupama dizajniranom da procijeni efikasnost
i bezbjednost primjene riluzola kod pacijenata u kasnom stadijumu
bolesti, vrijeme preživljavanja i motorička funkcija kod primjene
riluzola nijesu se značajno razlikovale u odnosu na placebo. U ovom
ispitivanju je većina pacijenata imala vitalni kapacitet manji od 60%.
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti primjene riluzola kod pacijenata japanskog
porijekla, 204 pacijenata je randomizovano u grupu koja je primala
riluzol u dozi od 100 mg na dan (50 mg dva puta na dan) ili u grupu koja
je primala placebo, te su praćeni tokom 18 mjeseci. U ovom je
ispitivanju ocijenjena efikasnost lijeka prema nemogućnosti samostalnog
hoda, gubitku funkcije gornjih ekstremiteta, traheotomiji, potrebi za
vještačkom ventilacijom, hranjenju putem želudačne sonde ili smrti.
Preživljavanje bez traheotomije nije se značajno razlikovalo između
pacijenata liječenih riluzolom i pacijenata koji su primali placebo.
Međutim, snaga ovog ispitivanja da otkrije razlike između terapijskih
grupa bila je mala. Meta-analiza u koju je uključeno ovo kao i ranije
opisana ispitivanja nije pokazala toliko izrazit efekat riluzola na
preživljavanje u poređenju sa placebom, iako su razlike i dalje bile
statistički značajne.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika riluzola je procjenjivana kod zdravih muških
dobrovoljaca poslije pojedinačne oralne primjene 25 do 300 mg i nakon
ponovljene oralne primjene doze od 25 do 100 mg dva puta dnevno. Plazma
nivoi su se povećavali linearno sa dozom i farmakokinetički profil je
bio dozno nezavisan.
Nakon primjene ponavljane doze (u trajanju od 10 dana po 50 mg riluzola
dva puta dnevno) nepromijenjeni riluzol akumulira se u plazmi oko dva
puta više i ravnotežno stanje je bilo postignuto za manje od 5 dana.
Resorpcija:
Riluzol se brzo resorbuje nakon oralne primjene sa maksimalnim
koncentracijama u plazmi koje se postižu u roku od 60 do 90 minuta
(C_(max) = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Oko 90% doze se resorbuje i apsolutna
bioraspoloživost je 60 ± 18%.
Brzina i stepen resorpcije su smanjeni kada se riluzol primjenjuje sa
masnom hranom (smanjenje C_(max) 44%, smanjenje PIK 17%).
Distribucija:
Riluzol se ekstenzivno distribuira u organizmu i prelazi krvno-moždanu
barijeru. Volumen distribucije riluzola je oko 245 ± 69 1 (3,4 /kg).
Riluzol je oko 97% vezan za proteine plazme i to uglavnom za serumski
albumin i lipoproteine.
Metabolizam:
Najveća količina lijeka nalazi se u plazmi u neizmijenjenom obliku.
Lijek se intenzivno metaboliše pomoću citohroma P450 i naknadnom
glukuronidacijom. In vitro studije koje koriste preparate humane jetre
su pokazale da je citohrom P450 1A2 glavni izoenzim uključen u
metabolizam riluzola. Metaboliti identifikovani u urinu su tri fenolna
derivata, jedan ureido-derivat i nepromijenjeni riluzol.
Primarni metabolički put za riluzol je početna oksidacija citohromom
P450 1A2 pri čemu nastaje N-hidroksiriluzol (RPR 112512), glavni aktivni
metabolit riluzola. Ovaj metabolit brzo podliježe glukurono-konjugaciji
do O- i N- glukuronida.
Eliminacija:
Poluvrijeme eliminacije iznosi 9 do 15 sati. Riluzol se eliminiše
uglavnom putem urina. Putem urina se izluči oko 90% unijete doze.
Glukuronidi predstavljaju više od 85% metabolita u urinu. Oko 2% doze
riluzola je pronađeno u nepromijenjenom obliku u urinu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između pacijenata
sa umjerenom i ozbiljnom hroničnom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina između 10 i 50 ml/min) i zdravih dobrovoljaca poslije
pojedinačne oralne doze od 50 mg riluzola.
Starije osobe
Farmakokinetički parametri riluzola poslije primjene ponovljene doze
(4,5 dana liječenja sa 50 mg riluzola dva puta dnevno) nijesu bili
promijenjeni kod starijih (>70 godina).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
PIK riluzola nakon pojedinačne oralne doze od 50 mg se povećava oko 1,7
puta kod pacijenata sa blagom hroničnom insuficijencijom jetre i oko 3
puta kod pacijenata sa umjerenom hroničnom insuficijencijom jetre.
Rasa
Klinička studija koja je sprovedena da procijeni farmakokinetiku
riluzola i njegovog metabolita N-hidroksiriluzola nakon ponovljene
oralne primjene lijeka dva puta dnevno u periodu od 8 dana kod 16
zdravih odraslih Japanaca i 16 odraslih muškaraca bijele rase pokazala
je u grupi japanskih dobrovoljaca manju izloženost riluzolu (C_(max)
0,85 (90% Cl 0,68-1,08) i PIK_(inf). 0,88 (90% Cl 0,69-1,13)) dok je
izloženost metabolitu slična u obje grupe. Klinički značaj ovih
rezultata je nije poznat.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Riluzol nije pokazao kancerogeni potencijal ni kod pacova, ni kod
miševa.
Standardni testovi genotoksičnosti izvedeni sa riluzolom su bili
negativni. Testovi sa glavnim aktivnim metabolitom riluzola su dali
pozitivne rezultate u dva in vitro testa. Intenzivno ispitivanje kod
sedam drugih standardnih in vitro ili in vivo analiza nije pokazalo
nikakav genotoksični potencijal metabolita. Na osnovu ovih podataka, i
uzimajući u obzir negativne rezultate studija kancerogenosti riluzola
kod miševa i pacova, genotoksični efekat ovog metabolita ne smatra se
značajnim za ljude.
Primijećeno je nedosljedno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca i/ili
promjene parametara jetre u studijama subakutne i hronične toksičnosti
kod pacova i majmuna. Kod pasa je primijećena hemolitička anemija.
U pojedinačnom ispitivanju toksičnosti, primijećena je veća incidenca
izostanka žutog tijela u jajnicima kod ženki pacova liječenih riluzolom
u poređenju sa kontrolnom grupom. Ovaj izolovani nalaz nije primijećen
ni u jednoj drugoj studiji ili vrstama.
Svi ovi nalazi su bili zabilježeni kod doza koje su bile 2-10 puta veće
u odnosu na dozu od 100 mg/dan kod ljudi.
Kod gravidnih pacova, detektovan je prelaz ¹⁴C – riluzola preko placente
do fetusa. Kod pacova je riluzol smanjio stopu trudnoća i broj
implantacija pri izloženosti lijeku najmanje dva puta većem od sistemske
izloženosti kod ljudi tokom kliničke terapije. Nijesu zabilježeni
deformiteti ploda u reproduktivnim studijama na životinjama.
Kod ženki pacova u periodu laktacije ¹⁴C – riluzol je detektovan u
mlijeku.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
celuloza, mikrokristalna;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
kroskarmeloza natrijum.
Omotač tablete:
hipromeloza;
makrogol 6000;
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister koji sadrži 28
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 56 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA DOO PODGORICA,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/916 – 93
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.04.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 19.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine