Rezolsta uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Rezolsta, 800 mg + 150 mg, film tableta

INN: darunavir, kobicistat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 800 mg darunavira (u obliku darunavir
etanolata) i 150 mg kobicistata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Ovalne film tablete, ružičaste boje, 23 mm x 11.5 mm, sa utisnutim
oznakama ,,TG” na jednoj i ,,800” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek REZOLSTA je indikovan za liječenje infekcije izazvane virusom
humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata
(uzrasta 12 i više godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg), u
kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima.

Prije primjene lijeka REZOLSTA, treba izvršiti genotipsko testiranje
(vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti ljekar koji ima iskustva u liječenju HIV
infekcije.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12
i više godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg je jedna tableta
jednom dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni antiretrovirusnim
ljekovima (engl. ART-naïve patients)

Preporučeni režim doziranja je jedna film tableta lijeka REZOLSTA jednom
dnevno, uz obrok.

Pacijenti koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima (engl.
ART-experienced patients)

Jedna film tableta lijeka REZOLSTA jednom dnevno, uz obrok, može da se
primijeni kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni
antiretrovirusnim ljekovima, ali bez mutacija povezanih sa rezistencijom
na darunavir (engl. darunavir resistance associated mutations, DRV-RAM)*
i koji u plazmi imaju HIV-1 RNK < 100000 kopija/ml i broj CD4+ ćelija ≥
100 ćelija x 10⁶/l (vidjeti dio 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V,
L89V.

Kod svih drugih pacijenata koji su prethodno liječeni ART ili kod kojih
testiranje na genotip HIV-1 nije dostupno, primjena lijeka REZOLSTA nije
prikladna i treba primijeniti drugi antiretrovirusni režim. Za
informacije o doziranju drugih antiretrovirusnih ljekova, pogledajte
Sažetak karakteristika tih ljekova.

Savjet u slučaju propuštenih doza

U slučaju da se doza lijeka REZOLSTA propusti unutar 12 sati od
uobičajenog vremena uzimanja lijeka, pacijente treba savjetovati da
propisanu dozu lijeka REZOLSTA uzmu sa hranom što je prije moguće.
Ukoliko je primijećeno da je doza propuštena nakon više od 12 sati od
uobičajenog vremena primjene lijeka, propuštenu dozu ne treba uzeti, već
pacijent treba da nastavi primjenu lijeka prema uobičajenom rasporedu
doziranja.

Ukoliko pacijent ima povraćanje unutar 4 sata od uzimanja lijeka,
potrebno je da uzme novu dozu lijeka REZOLSTA uz obrok što je prije
moguće. Ukoliko pacijent ima povraćanje nakon više od 4 sata od uzimanja
lijeka, nema potrebe da uzima novu dozu lijeka REZOLSTA do narednog
uobičajenog termina za uzimanje doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci za ovu populaciju i zato lijek REZOLSTA
treba oprezno primjenjivati kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje farmakokinetički podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem jetre. Odvojena ispitivanja
darunavira/ritonavira i kobicistata ukazuju da se ne preporučuje
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili
umjerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, ipak, lijek
REZOLSTA treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata.

Nema podataka vezanih za primjenu darunavira ili kobicistata kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Teško oštećenje funkcije
jetre može da dovede do povećane izloženosti darunaviru i/ili
kobicistatu i do pogoršanja njegovog bezbjednosnog profila. Zato se
lijek REZOLSTA ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog
inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Primjenu lijeka REZOLSTA ne
treba započinjati kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 70
ml/min, ako bilo koji od ljekova koji se istovremeno primjenjuju (npr.
emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproksil (kao fumarat, fosfat ili
sukcinat) ili adefovir dipivoksil) zahtijeva prilagođavanje doze na
osnovu klirensa kreatinina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Na osnovu veoma ograničene bubrežne eliminacije kobicistata i
darunavira, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nijesu potrebne posebne
mjere opreza ili prilagođavanje doze lijeka REZOLSTA.
Darunavir/kobicistat ili kombinacija ovih ljekova nijesu ispitivani kod
pacijenata koji su na dijalizi i zato se ne mogu dati preporuke koje se
odnose na ove pacijente (vidjeti dio 5.2).

Za više informacija, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka REZOLSTA kod djece uzrasta od 3 do 11
godina ili tjelesne težine < 40 kg, nijesu ustanovljene (vidjeti djelove
4.4 i 5.3). Nema raspoloživih podataka. Lijek REZOLSTA se ne smije
primjenjivati kod djece mlađe od 3 godine iz bezbjednosnih razloga
(vidjeti djelove 4.4 i 5.3).

Trudnoća i postporođajni period

Terapija lijekom Rezolsta tokom trudnoće dovodi do niske izloženosti
darunaviru (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Zbog toga terapiju lijekom
Rezolsta ne bi trebalo počinjati tokom trudnoće, a žene koje ostanu
trudne dok su na terapiji lijekom Rezolsta treba prevesti na
alternativni režim (vidjeti djelove 4.4 i 4.6). Kombinacija
darunavir/ritonavir se može uzeti kao zamjena.

Način primjene

Oralna primjena.

Da bi se osigurala primjena cjelokupne doze i darunavira i kobicistata,
tableta se mora progutati cijela. Pacijenti koji ne mogu da progutaju
cijelu tabletu, mogu podijeliti lijek Rezolsta na dva dijela pomoću
sjekača za tablete i cijelu dozu treba popiti odmah nakon dijeljenja.

Pacijente treba savjetovati da lijek REZOLSTA uzimaju u roku od 30
minuta nakon završetka obroka (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP3A, kao što su dolje
navedeni ljekovi, zbog potencijalnog gubitka terapijskog dejstva
(vidjeti dio 4.5):

- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

- rifampicin

- lopinavir/ritonavir

- kantarion (Hypericum perforatum).

Istovremena primjena sa ljekovima kao što su dolje navedeni ljekovi zbog
potencijalnih ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija
(vidjeti dio 4.5):

- alfuzosin

- amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin

- astemizol, terfenadin

- kolhicin, kada se koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega i/ili jetre (vidjeti dio 4.5)

- rifampicin

- ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin,
metilergonovin)

- cisaprid

- dapoksetin

- domperidon

- naloksegol

- lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (vidjeti dio 4.5)

- elbasvir/grazoprevir

- triazolam, oralno primijenjen midazolam (za mjere opreza za
parenteralnu primjenu midazolama, vidjeti dio 4.5)

- sildenafil - kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske
hipertenzije, avanafil simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti
dio 4.5)

- tikagrelor

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Iako je dokazano da efektivna supresija virusa antiretrovirusnom
terapijom u značajnoj mjeri smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim
putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mjere
opreza za sprječavanje prenosa bolesti u skladu sa nacionalnim
smjernicama.

Preporučuje se redovna procjena virusološkog odgovora. U slučaju
izostanka ili gubitka virusološkog odgovora treba sprovesti ispitivanje
rezistencije.

Darunavir se pretežno vezuje za α₁-kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za
protein zavisi od koncentracije i ukazuje na zasićenje vezivanja. Zato
se međusobno istiskivanje (kompeticija) ljekova koji se sa visokim
afinitetom vezuju za α₁-kiseli glikoprotein, ne može isključiti (vidjeti
dio 4.5).

Pacijenti koji su prethodno liječeni antiretrovirusnim ljekovima
(ART-experienced patients)

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti kod prethodno liječenih pacijenta koji
imaju jednu ili više DRV-RAM ili HIV-1 RNK ≥ 100000 kopija/ml ili broj
CD4+ ćelija < 100 ćelija x 10⁶/L (vidjeti dio 4.2).

U ovoj populaciji nijesu ispitivane druge kombinacije sa optimizovanim
osnovnim režimom liječenja (OBR, engl. optimised background regimen)
osim sa ≥ 2 NRTI (nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne
transkriptaze, engl. Nucleo(s/t)ide reverse transcriptase inhibitors).
Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1 osim B, dostupni su ograničeni
podaci (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Terapija darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće dovela je do niskog stepena izlozenosti darunaviru,
sa smanjenjem od oko 90% u C_(min) nivoima (vidjeti dio 5.2). Nivoi
kobicistata se smanjuju i možda ne pružaju dovoljno pojačanje. Značajno
smanjenje izloženosti darunaviru može dovesti do virološkog neuspjeha i
povećanog rizika za prenos HIV infekcije sa majke na dijete. Zbog toga
terapiju lijekom Rezolsta ne bi trebalo započinjati tokom trudnoće, a
žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lijekom Rezolsta treba
prevesti na alternativni režim (vidjeti djelove 4.2 i 4.6). Darunavir
koji se primjenjuje sa niskom dozom ritonavira se može uzeti kao
zamjena.

Starije osobe

S obzirom na to da su dostupni podaci o primjeni lijeka REZOLSTA kod
pacijenta starih 65 i više godina ograničeni, treba biti oprezan zbog
povećane učestalosti smanjene funkcije jetre i istovremeno prisutnih
oboljenja ili druge terapije (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Teške kožne reakcije

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N =
3063) teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene povišenom tjelesnom
temperaturom i/ili povišenim vrijednostima transaminaza, bile su
prijavljene kod 0,4% pacijenta. DRESS (osip izazvan lijekom sa
eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stevens-Johnson-ov sindrom
rijetko (< 0,1%) su prijavljivani, a tokom postmarketinškog perioda
prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani
pustulozni egzantem. Primjenu lijeka REZOLSTA treba odmah prekinuti
ukoliko se razviju znaci ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu
uključivati, ali nijesu ograničeni na ozbiljan osip ili osip praćen
povišenom tjelesnom temperaturom, opštu malaksalost, umor, bolove u
mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjunktivitis,
hepatitis i/ili eozinofiliju.

Osip se češće javljao kod pacijenata koji su prethodno liječeni, a koji
su primali terapiju po režimima koji sadrže darunavir/ritonavir +
raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali
darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez
darunavira/ritonavira (vidjeti dio 4.8).

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu funkcionalnu grupu. Lijek REZOLSTA treba
koristiti oprezno kod pacijenta sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Hepatitis izazvan ljekovima (npr. akutni hepatitis, citolitički
hepatitis) je bio prijavljen tokom terapije darunavirom/ritonavirom.
Tokom programa kliničkog razvoja (N = 3063), hepatitis je bio prijavljen
kod 0,5% pacijenta koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju
darunavirom/ritonavirom. Pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre,
uključujući hronični aktivni hepatitis B ili C, imaju povećan rizik od
poremećaja funkcije jetre, uključujući teške i potencijalno fatalne
hepatične neželjene reakcije. U slučaju istovremene antivirusne terapije
za hepatitis B ili C, molimo Vas pogledajte relevantne informacije o tim
ljekovima.

Prije početka terapije lijekom REZOLSTA treba sprovesti odgovarajuća
laboratorijska ispitivanja, a pacijente treba pratiti tokom terapije.
Treba razmotriti učestalije praćenje AST/ALT kod pacijenta sa postojećim
hroničnim hepatitisom, cirozom ili kod pacijenta koji su prije terapije
imali povišene vrijednosti transaminaza, posebno tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije lijekom REZOLSTA.

Ukoliko postoje dokazi o novonastaloj disfunkciji jetre ili pogoršanju
disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povećanje vrijednosti
enzima jetre i/ili simptome poput umora, anoreksije, mučnine, žutice,
tamnog urina, osjetljivosti jetre, hepatomegalije) kod pacijenata koji
koriste lijek REZOLSTA, treba odmah razmotriti privremeni ili trajni
prekid terapije.

Pacijenti sa pratećim bolestima

Poremećaj funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka REZOLSTA, darunavira ili kobicistata
nijesu ustanovljene kod pacijenta sa teškim osnovnim oboljenjem jetre.
Zato je lijek REZOLSTA kontraindikovan kod pacijenta sa teškim
oštećenjem jetre. Lijek REZOLSTA se mora oprezno koristiti kod pacijenta
sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre zbog povećanja koncentracija
nevezanog darunavira u plazmi (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog
inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo dejstvo na kreatinin u
serumu koje dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina treba
uzeti u obzir kada se lijek REZOLSTA primjenjuje kod pacijenata kod
kojih se na osnovu procijenjenog klirensa kreatinina donose odluka o
kliničkoj terapiji, uključujući prilagođavanje doza istovremeno
primjenjenih ljekova. Za više informacija pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za kobicistat.

Primjenu lijeka REZOLSTA ne treba započinjati kod pacijenata sa
klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ukoliko se istovremeno
primjenjuje sa jednim ili više ljekova koji zahtijevaju prilagođavanje
doze na osnovu klirensa kreatinina (npr. emtricitabin, lamivudin,
tenofovir dizoproksil (kao fumarat, fosfat ili suksinat) ili adefovir
dipivoksil) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Nijesu potrebne posebne mjere opreza ili prilagođavanja doze kod
pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na to da se
darunavir i kobicistat u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme, nije
vjerovatno da bi se značajno eliminisali hemodijalizom ili peritonealnom
dijalizom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Trenutno nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se donijela
odluka da li je istovremena primjena tenofovir dizoproksila i
kobicistata udružena sa povećanim rizikom od bubrežnih neželjenih
reakcija u poređenju sa režimima koji uključuju tenofovir dizoproksil
bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući spontane kožne hematome i
hemartrozu kod pacijenta sa hemofilijom tipa A i B koji su liječeni
inhibitorima proteaze HIV-a. Kod nekih pacijenta je primijenjen dodatni
faktor VIII. Kod više od polovine prijavljenih slučajeva, liječenje
inhibitorima proteaze HIV-a je nastavljeno ili je ponovno uvedeno
ukoliko je terapija bila prekinuta. Pretpostavlja se da postoji uzročno
posljedična veza, iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Pacijente
sa hemofilijom zato treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Tjelesna masa i metabolički parametri

Povećanje tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi može se pojaviti
tokom antiretrovirusne terapije. Takve promjene mogu biti djelimično
povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, postoji u
nekim slučajevima dokaz o efektu terapije, dok za povećanje tjelesne
mase ne postoji jak dokaz koji ga povezuje sa bilo kojom posebnom
terapijom. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u
skladu sa zvaničnim smjernicama za terapiju HIV infekcije. Poremećaje
metabolizma lipida bi trebalo liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključuje primjenu
kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši
indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su posebno prijavljivani
kod pacijenta sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili kod onih koji su
dugotrajno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART).
Pacijentima treba savjetovati da potraže savjet ljekara ukoliko osećaju
stalne tupe i povremeno jače bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili
teškoće pri kretanju.

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije (IRIS)

Kod pacijenta sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u vrijeme
započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može se
javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili
pogoršanje simptoma. Takve reakcije su obično primjećene tokom prvih
nedjelja ili mjeseci nakon započinjanja KART terapije. Relevantni
primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili
fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis
jirovecii (ranije poznata kao Pneumocystis carinii). Bilo koji simptom
zapaljenja treba procjeniti i ako je potrebno uvesti terapiju. Osim
toga, reaktivacija herpes simpleksa i herpes zostera je zabilježena u
kliničkim studijama sa darunavirom koji je primjenjivan istovremeno sa
niskom dozom ritonavira.

Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog
hepatitisa) takođe se bilježi prilikom imunološke reaktivacije; međutim,
prijavljeno vrijeme do nastanka je varijabilno i ovi događaji se mogu
javiti više mjeseci nakon početka terapije (vidjeti dio 4.8).

Interakcije sa ljekovima

Po život opasne i fatalne interakcije ljekova prijavljivane su kod
pacijenata liječenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A i
P-glikoproteina (P-gp) (vidjeti dio 4.5).

Lijek REZOLSTA se ne smije koristiti u kombinaciji sa drugim
antiretorvirusnim lijekom kome je potrebno farmakokinetičko pojačanje s
obzirom na to da preporuke vezane za doziranje takve kombinacije nijesu
ustanovljene. Lijek REZOLSTA se ne smije uzimati istovremeno sa
ljekovima koji sadrže ritonavir ili režimima koji sadrže ritonavir ili
kobicistat.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Potreban je oprez tokom prve dvije
nedjelje terapije lijekom REZOLSTA, ukoliko se prelazi sa ritonavira kao
farmakokinetičkog pojačivača na kobicistat, posebno ukoliko su doze bilo
kog od istovremeno primjenjivanih ljekova titrirane ili prilagođavane
tokom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se upotreba lijeka REZOLSTA kod djece (uzrasta od 3 do 11
godina). Lijek REZOLSTA se ne smije primjenjivati kod djece mlađe od 3
godine (vidjeti djelove 4.2 i 5.3).

REZOLSTA tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti,
odnosno može se reći da su suštinski „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

S obzirom na to da lijek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat,
interakcije koje su identifikovane sa darunavirom (u kombinaciji sa
kobicistatom ili sa niskom dozom ritonavira) ili sa kobicistatom
određuju interakcije koje se mogu pojaviti sa lijekom REZOLSTA.
Ispitivanja interakcija sa darunavirom/kobicistatom,
darunavirom/ritonavirom i sa kobicistatom sprovedene su samo kod
odraslih.

Ljekovi na koje može da utiče darunavir/kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slabi inhibitor CYP2D6 i inhibitor
P-glikoproteina. Kobicistat je inhibitor CYP3A zasnovan na mehanizmu i
slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira transportere P-glikoproteinaa
(P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se da će kobicistat
inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da
će kobicistat indukovati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili
P-gp (MDR1).

Istovremena primjena darunavira/kobicistata i ljekova koji se primarno
metabolišu putem CYP3A ili koji se transportuju preko P-gp, BCRP, MATE1,
OATP1B1 i OATP1B3, može da dovede do povećane sistemske izloženosti
takvim ljekovima, što može da pojača ili produži njihovo terapijsko
dejstvo i neželjene reakcije (vidjeti dio 4.3 ili tabelu u nastavku).

Lijek REZOLSTA se ne smije kombinovati sa ljekovima čiji klirens u
velikoj mjeri zavisi od CYP3A i kod kojih je povećana sistemska
izloženost udružena sa ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (mali
terapijski indeks).

Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa ljekovima čiji aktivni
metabolit(i) nastaju preko CYP3A može dovesti do smanjene koncentracije
ovih aktivnih metabolita u plazmi, potencijalno dovodeći do gubitka
njihovog terapijskog efekta. Ove interakcije su opisane u Tabeli
interakcija ispod.

Ljekovi koji utiču na izloženost darunaviru/kobicistatu

Darunavir i kobicistat se metabolišu putem enzima CYP3A. Očekuje se da
ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A povećavaju klirens darunavira i
kobicistata, što dovodi do sniženih koncentracija darunavira i
kobicistata u plazmi (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin,
fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, kantarion) (vidjeti dio
4.3 i Tabelu interakcija u nastavku).

Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i drugih ljekova koji inhibiraju
CYP3A može da smanji klirens darunavira i kobicistata i može da dovede
do povećanih koncentracija darunavira i kobicistata u plazmi (npr.
azolni antimikotici kao klotrimazol). Ove interakcije su opisane u
Tabeli interakcija u nastavku.

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti istovremeno sa ljekovima ili režimima
koji uključuju ritonavir ili kobicistat. Lijek REZOLSTA se ne smije
uzimati u kombinaciji sa individualnim komponentama lijeka REZOLSTA
(darunavirom ili kobicistatom). Lijek REZOLSTA ne treba uzimati u
kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lijekom kojem je potrebno
farmakokinetičko pojačanje budući da preporuke za doziranje za takvu
kombinaciju nijesu ustanovljene.

Tabela interakcija

Očekivane interakcije između lijeka REZOLSTA i antiretrovirusnih i
ne-antiretrovirusnih ljekova su navedene u Tabeli koja slijedi i
zasnovane su na identifikovanim interakcijama sa
darunavirom/ritonavirom, darunavirom/kobicistatom i sa kobicistatom.

Interakcijski profil darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili
kobicistat koriste kao farmakokinetički pojačivači, pa su stoga moguće
različite preporuke za upotrebu darunavira sa ljekovima koji se
istovremeno primjenjuju. U Tabeli koja slijedi specifično je navedeno
kada se preporuke za lijek REZOLSTA razlikuju od onih za darunavir
pojačan niskom dozom ritonavira. Za više informacija pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka za lijek PREZISTA.

U Tabeli koja slijedi su navedeni primjeri „lijek-lijek“ interakcija i
nije sveobuhvatna, stoga na pakovanju svakog lijeka koji se primjenjuje
istovremeno sa lijekom REZOLSTA treba pročitati informacije u vezi sa
putem metabolizma, putevima interakcija, potencijalnim rizicima i
određenim mjerama koje treba preduzeti u vezi sa istovremenom primjenom.

+:--------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:----------------------:+
| INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZIRANJA PRI ISTOVREMENOJ PRIMJENI SA DRUGIM LJEKOVIMA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Primjeri ljekova prema terapijskoj grupi | Interakcija | Preporuke doziranja za |
| | | istovremenu primjenu |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI KOJI DJELUJU NA HIV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Inhibitori prenosa lanca (engl. strand transfer) integraze | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Dolutegravir | Na osnovu teorijskih razmatranja, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lijeka REZOLSTA. | REZOLSTA i |
| | | dolutegravir se mogu |
| | | koristiti bez |
| | | prilagođavanja doza. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Raltegravir | Neka klinička ispitivanja ukazuju da raltegravir može da uzrokuje umjereno smanjenje koncentracija darunavira u plazmi. | Prema trenutnim |
| | | podacima, efekat |
| | | raltegravira na |
| | | koncentracije |
| | | darunavira u plazmi, |
| | | nije klinički |
| | | relevantan. REZOLSTA i |
| | | raltegravir mogu da se |
| | | primjenjuju bez |
| | | prilagođavanja doze. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Didanozin | Na osnovu teorijskih razmatranja, ne očekuje se mehanistička interakcija. | REZOLSTA se može |
| | | primjenjivati |
| 400 mg jednom dnevno | | istovremeno sa |
| | | didanozinom bez |
| | | prilagođavanja doze. |
| | | Kada se didanozin |
| | | primjenjuje |
| | | istovremeno sa lijekom |
| | | REZOLSTA, didanozin |
| | | treba primjeniti na |
| | | prazan želudac 1 sat |
| | | prije ili 2 sata |
| | | poslije lijeka |
| | | REZOLSTA (koji se |
| | | uzima sa hranom). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Tenofovir dizoproksil* | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tenofovira u plazmi. (inhibicija P-glikoproteina) | REZOLSTA i tenofovir |
| | | dizoproksil se mogu |
| * studija je rađena sa tenofovir dizoproksil fumaratom | | uzimati bez |
| | | prilagođavanja doza. |
| | | Praćenje funkcije |
| | | bubrega može biti |
| | | indikovano kada se |
| | | REZOLSTA daje u |
| | | kombinaciji sa |
| | | tenofovir |
| | | dizoproksilom, posebno |
| | | kod pacijenta sa |
| | | osnovnom sistemskom |
| | | ili bubrežnom bolešću |
| | | ili kod pacijenta koji |
| | | uzimaju nefrotoksične |
| | | ljekove. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Emtricitabin/tenofovir alafenamid | Tenofovir alafenamid ↔ | Preporučena doza |
| | | emtricitabin/tenofovir |
| | Tenofovir ↑ | alafenamida je 200/10 |
| | | mg jednom dnevno kada |
| | | se primjenjuju |
| | | istovremeno sa lijekom |
| | | REZOLSTA. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+------------------------+
| Abakavir | Na osnovu različitih puteva eliminacije drugih NRTI, (tj. emtricitabina, lamivudina, stavudina i zidovudina) koji se primarno izlučuju | REZOLSTA se može koristiti sa ovim NRTI |
| | putem bubrega, i abakavira čiji metabolizam nije posredovan CYP-om, ne očekuju se interakcije ovih ljekova i lijeka REZOLSTA. | ljekovima bez prilagođavanja doze. |
| Emtricitabin | | |
| | | |
| Lamivudin | | |
| | | |
| Stavudin | | |
| | | |
| Zidovudin | | |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Ne-nukleo(z/t)idni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Efavirenz | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će efavirenz sniziti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. | Ne preporučuje se istovremena primjena |
| | | lijeka REZOLSTA i efavirenza. |
| | (indukcija CYP3A) | |
| | | Ova preporuka se razlikuje od preporuke za |
| | | darunavir pojačan ritonavirom. Za više |
| | | detalja pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za darunavir. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Etravirin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će etravirin sniziti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. | Ne preporučuje se istovremena primjena |
| | | lijeka REZOLSTA i etravirina. |
| | (indukcija CYP3A) | |
| | | Ova preporuka se razlikuje od preporuke za |
| | | darunavir pojačan ritonavirom. Za više |
| | | detalja pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za darunavir. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Nevirapin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će nevirapin sniziti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi (indukcija | Ne preporučuje se istovremena primjena |
| | CYP3A). Očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije nevirapina u plazmi (inhibicija CYP3A). | lijeka REZOLSTA i nevirapina. |
| | | |
| | | Ova preporuka se razlikuje od preporuke za |
| | | darunavir pojačan ritonavirom. Za više |
| | | detalja pogledajte Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za darunavir. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rilpivirin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije rilpivirina u plazmi. (inhibicija CYP3A) | REZOLSTA se može istovremeno primjenjivati |
| | | sa rilpivirinom bez prilagođavanja doze, |
| | | jer se ne očekuje da će očekivano |
| | | povećanje koncentracije rilpivirina biti |
| | | klinički značajno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| ANTAGONISTA CCR5 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Maravirok | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije maraviroka u plazmi. | Kada se uzima istovremeno sa lijekom |
| | | REZOLSTA preporučena doza maraviroka je |
| 150 mg dva puta dnevno | (inhibicija CYP3A) | 150 mg dva puta dnevno. Za više detalja |
| | | pogledajte Sažetak karakteristika lijeka |
| | | za maravirok. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+------------------------+
| ANTAGONISTI α1-ADRENORECEPTORA | |
+----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------+
| Alfuzosin | Na osnovu teorijskih pretpostavki, očekuje se da će REZOLSTA povećati koncentracije alfuzosina u plazmi. (CYP3A inhibicija). | Istovremena primjena pojačane | |
| | | REZOLSTE sa alfuzosinom je | |
| | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). | |
+----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------+------------------------+
| ANESTETICI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Alfentanil | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije alfentanila u plazmi. | Istovremena primjena sa lijekom REZOLSTA |
| | | može zahtijevati smanjenje doze |
| | | alfentanila i iziskuje praćenje rizika od |
| | | produžene ili odložene respiratorne |
| | | depresije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| ANTACIDI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Aluminijum/magnezijum hidroksid Kalcijum karbonat | Na osnovu teorijskih razmatranja, ne očekuje se mehanistička interakcija. | REZOLSTA i antacidi se mogu uzimati |
| | | istovremeno bez prilagođavanja doze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| ANTIANGINICI/ANTIARITMICI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Dizopiramid | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije ovih antiaritmika u plazmi. | Treba biti oprezan i pratiti terapijsku koncentraciju, ako je |
| | | moguće, čak se i preporučuje za ove antiaritmike kada se |
| Flekainid | (inhibicija CYP3A i/ili CYP 2D6) | primjenjuju istovremeno sa lijekom REZOLSTA. |
| | | |
| Lidokain (sistemski) | | |
| | | |
| Meksiletin | | |
| | | |
| Propafenon | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Amjodaron | | Istovremena primjena amjodarona, bepridila, dronedarona, |
| | | ivabradin, hinidina ili ranolazina i lijeka REZOLSTA je |
| Bepridil | | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| Dronedaron | | |
| | | |
| Ivabradin | | |
| | | |
| Hinidin | | |
| | | |
| Ranolazin | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Digoksin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije digoksina u plazmi. (inhibicija P-glikoproteina) | Preporučuje se da se inicijalno daju najniže moguće doze |
| | | digoksina pacijentima koji dobijaju lijek REZOLSTA. Doza |
| | | digoksina se mora pažljivo titrirati kako bi se postiglo |
| | | željeno kliničko dejstvo dok se procjenjuje ukupno kliničko |
| | | stanje ispitanika. |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| ANTIBIOTICI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Klaritromicin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će klaritorimicin povećati koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. (inhibicija CYP3A) | Treba biti oprezan kada se klaritromicin kombinuje sa lijekom |
| | | REZOLSTA. |
| | Koncentracije klaritromicina mogu se povećati nakon istovremene primjene sa lijekom REZOLSTA. (inhibicija CYP3A) | |
| | | Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega za preporučenu |
| | | dozu klaritromicina treba pogledati Sažetak karakteristika |
| | | lijeka za klaritromicin. |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| ANTIKOAGULANSI /INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Apiksaban | Na osnovu teorijskih razmatranja istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa ovim antikoagulansima može povećati koncentracije antikoagulansa. (inhibicija CYP3A i/ili | Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa |
| | P-glikoproteina) | direktnim oralnim antikoagulansima (DOAC) koji se metabolišu |
| Rivaroksaban | | preko CYP3A4 i transportuju preko P-gp jer može dovesti do |
| | | povećanog rizika od krvarenja. |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | dabigatran eteksilat (150 mg): | Preporučuje se kliničko praćenje i smanjenje doze kada se DOAC |
| | | koji se transportuje preko P-gp, ali se ne metaboliše preko |
| Edoksaban | darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg pojedinačna doza: | CYP3A4, uključujući digabatran eteksilat i edoksaban, |
| | | primjenjuje istovremeno sa lijekom REZOLSTA. |
| Tikagrelor | dabigatran PIK ↑ 164% | |
| | | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa tikagrelorom je |
| Klopidogrel | dabigatran Cmax ↑ 164% | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg jednom dnevno: | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa klopidogrelom se ne |
| | | preporučuje. |
| | dabigatran PIK ↑ 88% | |
| | | Preporučuje se upotreba drugih inhibitora agregacije |
| | dabigatran Cmax ↑ 99% | trombocita na koje ne utiče CYP inhibicija ili indukcija (npr. |
| | | prasugrel) (vidjeti dio 4.3). |
| | Na osnovu teorijskih razmatranja istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa tikagrelorom može povećati koncentracije tikagrelora (inhibicija CYP3A i/ili P-glikoproteina). | |
| | | |
| | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa klopidogrelom smanji plazma koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela, što može | |
| | smanjiti antiagregacionu aktivnost klopidogrela. | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| Varfarin | Na osnovu teorijskih razmatranja lijek REZOLSTA može promijeniti koncentracije varfarina u plazmi. | Preporučuje se praćenje internacionalnog normalizovanog odnosa |
| | | (INR) kada se varfarin primjenjuje istovremeno sa lijekom |
| | | REZOLSTA. |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Karbamazepin | Na osnovu teorijskih razmatranja, očekuje se da će ovi antikonvulzivi smanjiti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. (indukcija CYP3A). | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i tih antikonvulziva je kontraindikovana |
| | | (vidjeti dio 4.3). |
| Fenobarbital | | |
| | | |
| Fenitoin | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Klonazepam | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da lijek REZOLSTA poveća koncentraciju klonazepama | Preporučuje se kliničko praćenje kada se istovremeno upotrebljava lijek REZOLSTA |
| | | sa klonazepamom. |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIDEPRESIVI |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Biljni suplementi | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će kantarion smanjiti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. (indukcija CYP3A) | Istovremena primjena kantariona i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana (vidjeti dio |
| | | 4.3). |
| Kantarion | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Paroksetin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih antidepresiva u plazmi. | Ukoliko ove antidepresive treba koristiti sa lijekom REZOLSTA preporučuje se |
| | | kliničko praćenje, a može biti potrebno prilagođavanje doze antidepresiva. |
| Sertralin | (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A) Međutim, prethodni podaci sa darunavirom pojačanim ritonavirom, pokazali su smanjenje koncentracija tih antidepresiva u | |
| | plazmi (nepoznat mehanizam); ovo posljednje bi moglo biti specifično za ritonavir. | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Amitriptilin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih antidepresiva u plazmi. | |
| | | |
| Desipramin | (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A) | |
| | | |
| Imipramin | | |
| | | |
| Nortriptilin | | |
| | | |
| Trazodon | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIDIJABETICI |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Metformin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije metformina u plazmi. | Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta i prilagođavanje doze metformina kod |
| | | pacijenata koji uzimaju lijek REZOLSTA. |
| | (inhibicija MATE1) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIEMETICI |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Domperidon | Nije ispitivano. | Istovremena primjena domperidona i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana. |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Klotrimazol | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih antimikotika u plazmi, a antimikotici mogu povećati koncentracije | Potreban je oprez i preporučuje se kliničko praćenje |
| | darunavira i/ili kobicistata u plazmi. (CYP3A inhibicija i/ili P-glikoproteina inhibicija) | |
| Flukonazol | | Kada je potrebna istovremena primjena, dnevna doza itrakonazola ne smije prelaziti |
| | | 200 mg. |
| Itrakonazol | | |
| | | |
| Isavukonazol | | |
| | | |
| Posakonazol | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Vorikonazol | Koncentracije vorikonazola mogu se povećati ili smanjiti kada se on primjenjuje istovremeno sa lijekom REZOLSTA. | Vorikonazol se ne smije kombinovati sa lijekom REZOLSTA osim ako se procijeni da |
| | | odnos koristi i rizika opravdava upotrebu vorikonazola. |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| LJEKOVI ZA LIJEČENJE GIHTA |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kolhicin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije kolhicina u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili | Ako je potrebno liječenje lijekom REZOLSTA preporučuje se da se smanji doza kolhicina ili prekine |
| | P-glikoproteina) | terapija kolhicinom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre. |
| | | |
| | | Kombinacija kolhicina i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili |
| | | jetre (vidjeti dio 4.3). |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIMALARICI |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Artemeter/Lumefantrin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije lumefantrina u plazmi. | Kombinacija lijeka REZOLSTA i artemetera/lumefantrina može se koristiti bez prilagođavanja doze, |
| | | međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, tu kombinaciju treba koristiti oprezno. |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| LJEKOVI ZA LIJEČENJE INFEKCIJA MIKOBAKTERIJAMA |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rifampicin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će rifampicin smanjiti koncentracije darunavira i/ili kobicistata u plazmi. | Kombinacija rifampicina i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rifabutin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će ti ljekovi za liječenje infekcija mikobakterijama smanjiti koncentracije darunavira | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa rifabutinom i rifapentinom se ne preporučuje. Ako je |
| | i/ili kobicistata u plazmi. (indukcija CYP3A) | kombinacija potrebna, preporučena doza rifabutina je 150 mg 3 puta nedjeljno određenim danima (na |
| Rifapentin | | primjer ponedjeljak-srijeda-petak). Potrebno je intenzivnije praćenje neželjenih reakcija udruženih sa |
| | | rifabutinom, uključujući neutropeniju i uveitis zbog očekivanog povećanja izloženosti rifabutinu. |
| | | Dodatno smanjenje doze rifabutina nije ispitivano. Mora se imati na umu da doza od 150 mg dva puta |
| | | nedjeljno možda neće omogućiti optimalnu izloženost rifabutinu, pa stoga može dovesti do rizika od |
| | | rezistencije na rifamicin i neuspjeha terapije. Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatno |
| | | liječenje tuberkuloze kod pacijenata inficiranih HIV-om. |
| | | |
| | | Ova preporuka se razlikuje u odnosu na ritonavirom pojačan darunavir. Za više detalja pogledajte |
| | | Sažetak karakteristika lijeka za darunavir. |
+------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTINEOPLASTICI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dasatinib | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih antineoplastika u plazmi. | Koncentracije ovih ljekova mogu se povećati kada se primjenjuju istovremeno sa lijekom REZOLSTA potencijalno dovodeći do |
| | | povećanja neželjenih događaja koji su obično udruženi sa tim ljekovima. |
| Nilotinib | (inhibicija CYP3A) | |
| | | Potreban je oprez kada se neki od tih antineoplastika kombinuje sa lijekom REZOLSTA. |
| Vinblastin | | |
| | | |
| Vinkristin | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Everolimus | | Istovremena upotreba everolimusa ili irinotekana i lijeka REZOLSTA se ne preporučuje. |
| | | |
| Irinotekan | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Perfenazin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih neuroleptika u plazmi. | Preporučuje se kliničko praćenje kada se lijek REZOLSTA istovremeno primjenjuje sa perfenazinom, risperidonom ili |
| | | tioridazinom. Za te neuroleptike razmotrite smanjenje doze kod istovremene primjene sa lijekom REZOLSTA. |
| Risperidon | (inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-glikoproteina) | |
| | | |
| Tioridazin | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lurasadon | | Kombinacija pimozida, lurasadona, kvetiapina ili sertindola i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| Pimozid | | |
| | | |
| Sertindol | | |
| | | |
| Kvetiapin | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| β-BLOKATORI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karvedilol | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih beta blokatora u plazmi. | Preporučuje se kliničko praćenje kada se lijek REZOLSTA istovremeno primjenjuje sa beta blokatorima i treba razmotriti |
| | | nižu dozu beta blokatora. |
| Metoprolol | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| Timolol | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| BLOKATORI KALCIJUMOVIH KANALA |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Amlodipin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije tih blokatora kalcijumovih | Preporučuje se kliničko praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa lijekom |
| | kanala u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) | REZOLSTA. |
| Diltiazem | | |
| | | |
| Felodipin | | |
| | | |
| Nikardipin | | |
| | | |
| Nifedipin | | |
| | | |
| Verapamil | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| KORTIKOSTEROIDI |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kortikosteroidi koji se primarno | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da lijek REZOLSTA poveća koncentracije ovih kortikosteroida u plazmi. | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i kortikosteroida (svim putevima primjene) koji se metabolišu preko CYP3A mogu |
| metabolišu preko CYP3A (uključujući | (CYP3A inhibicija) | povećati rizik od razvoja sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući Cushing-ov sindrom i adrenalnu supresiju. |
| betametazon, budesonid, flutikazon, | | |
| mometazon, prednizon, triamcinolon) | | Istovremena primjena sa kortikosteroidima koji se metabolišu preko CYP3A se ne preporučuje, osim ukoliko potencijalna |
| | | korist za pacijenta prevazilazi rizik, u tom slučaju kod pacijenata je potrebno pratiti pojavu sistemskih dejstava |
| | | kortikosteroida. |
| | | |
| | | Treba razmotriti primjenu alternativnih kortikosteroida koji su manje zavisni od CYP3A metabolizma npr. beklometazon, |
| | | posebno za dugotrajnu primjenu. |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Deksametazon (sistemski) | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će (sistemski) deksametazon smanjiti koncentracije | Sistemski deksametazon treba koristiti oprezno kada se kombinuje sa lijekom REZOLSTA. |
| | darunavira i/ili kobicistata u plazmi. (indukcija CYP3A) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTAGONISTI RECEPTORA ZA ENDOTELIN |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bosentan | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će bosentan smanjiti koncentracije darunavira | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i bosentana se ne preporučuje. |
| | i/ili kobicistata u plazmi. | |
| | | |
| | (indukcija CYP3A) | |
| | | |
| | Očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati koncentracije bosentana u plazmi. | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI KOJI DIREKTNO DjELUJU NA VIRUS HEPATITISA C (HCV) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| NS3-4A inhibitori |
+----------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Elbasvir/grazoprevir | Pojačana Rezolsta može povećati izloženost grazopreviru. (CYP3A i OATP1B inhibicija) | Istovremena primjena pojačane Rezolste sa elbasvirom/grazoprevirom je kontraindikovana. (vidjeti dio 4.3) | |
+----------------------+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Glekaprevir/pibrentasvir | Na osnovu teorijskih razmatranja pojačan lijek REZOLSTA može povećati izloženost glekapreviru i | Ne preporučuje se istovremena primjena pojačanog lijeka REZOLSTA sa glekaprevirom/pibrentasvirom. |
| | pibrentasviru. (inhibicija P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/3) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Atorvastatin | Atorvastatin (10 mg jednom dnevno): | Istovremena primjena inhibitora HMG CoA reduktaze i lijeka REZOLSTA može povećati koncentracije lijeka za snižavanje lipida u plazmi, što može |
| | | dovesti do neželjenih događaja kao što je miopatija. |
| Fluvastatin | atorvastatin PIK ↑ 290% | |
| | | Kada je poželjna primjena inhibitora HMG CoA reduktaze i lijeka REZOLSTA, preporučuje se da se terapija započne najnižom dozom i titrira ka |
| Pitavastatin | atorvastatin C_(max) ↑ 319% | višoj dozi sve dok se ne postigne željeno kliničkog dejstvo uz istovremeno praćenje bezbjednosti. |
| | | |
| Pravastatin | atorvastatin C_(min) ND | |
| | | |
| Rosuvastatin | Rosuvastatin (10 mg jednom dnevno): | |
| | | |
| | rosuvastatin PIK ↑ 93% | |
| | | |
| | rosuvastatin C_(max) ↑ 277% | |
| | | |
| | rosuvastatin C_(min) ND | |
| | | |
| | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek Rezolsta povećati koncentracije | |
| | fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina i simvastatina u plazmi. (inhibicija CYP3A | |
| | i/ili transporta) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lovastatin | | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA sa lovastatinom i simvastatinom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| Simvastatin | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUGI LJEKOVI KOJI MODIFIKUJU LIPIDE |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lomitapid | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA da poveća izloženost lomitapidu | Istovremena primjena je kontraindikovana (pogledati dio 4.3) |
| | pri istovremenoj primjeni. (inhibicija CYP3A) | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ANTAGONISTI H₂-RECEPTORA |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cimetidin | Na osnovu teorijskih razmatranja, ne očekuje se mehanistička interakcija. | REZOLSTA se može istovremeno primjenjivati sa antagonistima H2-receptora bez prilagođavanja doze. |
| | | |
| Famotidin | | |
| | | |
| Nizatidin | | |
| | | |
| Ranitidin | | |
+------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ciklosporin | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek | Kod istovremene primjene, mora se pratiti terapijsko dejstvo imunosupresivnog lijeka. |
| | REZOLSTA povećati koncentracije ovih imunosupresiva u | |
| Sirolimus | plazmi. | Istovremena primjena everolimusa i lijeka REZOLSTA se ne preporučuje. |
| | | |
| Takrolimus | (inhibicija CYP3A) | |
| | | |
| Everolimus | | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INHALACIONI BETA AGONISTI |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Salmeterol | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek | Ne preporučuje se istovremena primjena salmeterola i lijeka REZOLSTA. Kombinacija može dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularnog |
| | REZOLSTA povećati koncentracije salmeterola u plazmi. | neželjenog događaja sa salmeterolom, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju. |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A) | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| NARKOTIČKI ANALGETICI / LIJEČENJE ZAVISNOSTI OD OPIOIDA |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Buprenorfin/nalokson | Na osnovu teorijskih razmatranja lijek REZOLSTA može | Prilagođavanje doze buprenorfina možda neće biti potrebno kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom REZOLSTA, ali se preporučuje pažljivo |
| | povećati koncentracije buprenorfina i/ili norbuprenorfina | kliničko praćenje znakova toksičnosti opioida. |
| | u plazmi. | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Metadon | Na osnovu teorijskih razmatranja lijek REZOLSTA može | Ne očekuje se prilagođavanje doze metadona kada se započinje istovremena primjena sa lijekom REZOLSTA. Preporučuje se kliničko praćenje, s |
| | povećati koncentracije metadona u plazmi. | obzirom na to da će kod nekih pacijenata možda biti potrebno prilagođavanje terapije održavanja. |
| | | |
| | Kod darunavira pojačanog ritonavirom, zapaženo je malo | |
| | smanjenje koncentracije metadona u plazmi. Za više | |
| | detalja pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za | |
| | darunavir. | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Fentanil | Na osnovu teorijskih razmatranja lijek REZOLSTA može | Preporučuje se kliničko praćenje kada se REZOLSTA istovremeno primjenjuje sa tim analgeticima. |
| | povećati plazma koncentracije ovih analgetika. | |
| Oksikodon | | |
| | (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A) | |
| Tramadol | | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| KONTRACEPTIVI NA BAZI ESTROGENA |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Drospirenon (3 mg jednom dnevno) | drospirenon PIK ↑ 58% | Alternativne ili dodatne mjere kontracepcije se preporučuju kada se kontraceptivi na bazi estrogena primjenjuju istovremeno sa lijekom |
| | | REZOLSTA. Pacijente koji koriste estrogene kao |
| Etinilestradiol (0.02 mg jednom dnevno) | drospirenon C_(max) ↑ 15% | |
| | | hormonsku terapiju |
| Noretindron | drospirenon C_(min) ND | |
| | | potrebno je klinički pratiti kako bi se uvidjeli znaci nedostatka estrogena. |
| | etinilestradiol PIK ↓ 30% | |
| | | Kada se lijek REZOLSTA primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji sadrže drospirenon, preporučuje se kliničko praćenje zbog potencijane |
| | etinilestradiol C_(max) ↓ 14% | hiperkalemije. |
| | | |
| | etinilestradiol C_(min) ND | |
| | | |
| | Na osnovu teorijskih razmatranja lijek REZOLSTA može da | |
| | promijeni koncentraciju noretindrona u plazmi. | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A, indukcija UGT/SULT) | |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| OPIOIDNI ANTAGONISTI |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Naloksegol | Nije ispitivano. | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i naloksegola je kontraindikovana. |
+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5) |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za liječenje erektilne disfunkcije | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati | Istovremena primjena inhibitora PDE-5 za liječenje erektilne disfunkcije sa lijekom REZOLSTA mora da se sprovodi oprezno. Ako je istovremena |
| | koncentracije tih inhibitora PDE-5 u plazmi. | primjena lijeka REZOLSTA indikovana sa sildenafilom, vardenafilom ili tadalafilom, tada se preporučuju sljedeće doze: pojedinačna doza |
| Sildenafil | | sildenafila koja ne prelazi 25 mg tokom 48 sati, pojedinačna doza vardenafila koja ne prelazi 2,5 mg tokom 72 sata ili pojedinačna doza |
| | (inhibicija CYP3A) | tadalafila koja ne prelazi 10 mg tokom 72 sata. |
| Tadalafil | | |
| | | Kombinacija avanafila i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| Vardenafil | | |
| | | |
| Avanafil | | |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za liječenje plućne arterijske hipertenzije | Na osnovu teorijskih razmatranja očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati | Nije ustanovljena bezbjedna i efikasna doza sildenafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije pri istovremenoj primjeni lijeka REZOLSTA. |
| | koncentracije tih inhibitora PDE-5 u plazmi. | Povećana je mogućnost javljanja neželjenih događaja udruženih sa sildenafilom (uključujući poremećaje vida, hipotenziju, produženu erekciju i |
| Sildenafil | | sinkopu). Zato je istovremena primjena lijeka REZOLSTA i sildenafila kada se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije |
| | (inhibicija CYP3A) | kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| Tadalafil | | |
| | | Ne preporučuje se istovremena primjena tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije i lijeka REZOLSTA. |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dekslanzoprazol | Na osnovu teorijskih razmatranja, ne očekuje se mehanistička interakcija. | Lijek REZOLSTA se može istovremeno primjenjivati sa inhibitorima protonske pumpe bez prilagođavanja doze. |
| | | |
| Esomeprazol | | |
| | | |
| Lanzoprazol | | |
| | | |
| Omeprazol | | |
| | | |
| Pantoprazol | | |
| | | |
| Rabeprazol | | |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SEDATIVI/HIPNOTICI |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Buspiron | Na osnovu teorijskih razmatranja, očekuje se da će lijek REZOLSTA povećati | Preporučuje se kliničko praćenje kada se lijek REZOLSTA primjenjuje istovremeno sa ovim sedativima/hipnoticima i treba razmotriti nižu dozu |
| | koncentracije ovih sedativa/hipnotika u plazmi. (inhibicija CYP3A) | sedativa /hipnotika. |
| Klorazepat | | |
| | | Potreban je oprez prilikom istovremene primjene lijeka REZOLSTA i parenteralnog midazolama. |
| Diazepam | | |
| | | Ukoliko se lijek REZOLSTA primjenjuje istovremeno sa parenteralnim midazolamom, primjenu treba uraditi u jedinici intenzivne njege ili u |
| Estazolam | | sličnim okolnostima koje omogućavaju pažljivo kliničko praćenje i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u slučaju respiratorne depresije i/ili |
| | | produžene sedacije. Prilagođavanje doze midazolama treba razmotriti, posebno ukoliko se primjenjuje više doza midazolama. |
| Flurazepam | | |
| | | |
| Midazolam (parenteralni) | | |
| | | |
| Zolpidem | | |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Midazolam (oralni) | | Istovremena primjena oralnog midazolama ili triazolama i lijeka REZOLSTA je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| | | |
| Triazolam | | |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| TERAPIJA PRERANE EJAKULACIJE |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dapoksetin | Nije ispitivano. | Istovremena primjena lijeka REZOLSTA i dapoksetina je kontraindikovana. |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| UROLOŠKI LJEKOVI |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Fesoterodin | Nije ispitivano. | Primjenjivati uz oprez. Pratiti pojavu neželjenih reakcija na fesoterodin ili solifenacin, jer može biti neophodno smanjenje doze fesoterodina |
| | | ili solifenacina. |
| Solifenacin | | |
+--------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju darunavira ili kobicistata na
fertilitet kod ljudi. Nije bilo uticaja na parenje ili fertilitet kod
životinja (vidjeti dio 5.3). Na osnovu studija na životinjama, ne
očekuje se dejstvo lijeka REZOLSTA na parenje ili plodnost.

Trudnoća

Nijesu sprovedena odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja sa
darunavirom ili kobicistatom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne
ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni
razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Terapija darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg tokom trudnoće dovodi do
niskog stepena izloženosti darunaviru (vidjeti dio 5.2), koji može
dovesti do neuspjeha liječenja i povećanog rizika za prenos HIV
infekcije na dijete. Terapiju lijekom Rezolsta ne bi trebalo počinjati
tokom trudnoće, a žene koje ostanu trudne dok su na terapiji lijekom
Rezolsta treba prevesti na alternativni režim (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir ili kobicistat izlučuju u humano
mlijeko. Ispitivanja na pacovima su pokazala da se darunavir izlučuje u
mlijeko u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) što je uzrokovalo
toksičnost. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se kobicistat
izlučuje u mlijeko. Majke koje primaju lijek REZOLSTA treba uputiti da
ni u kom slučaju ne doje zbog mogućeg prenošenja virusa HIV-a i zbog
mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek REZOLSTA može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica je prijavljena kod nekih
pacijenta tokom terapije režimima koji su sadržali darunavir primijenjen
istovremeno sa kobicistatom, što treba imati na umu kada se procjenjuje
sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Sveukupan bezbjednosni profil lijeka REZOLSTA zasniva se na dostupnim
podacima iz kliničkih ispitivanja darunavira pojačanog bilo kobicistatom
bilo ritonavirom, iz kliničkih ispitivanja sa kobicistatom kao i na
postmarketinškim podacima za darunavir/ritonavir.

S obzirom na to da lijek REZOLSTA sadrži darunavir i kobicistat, mogu se
očekivati neželjene reakcije udružene sa svakom od individualnih
komponenti.

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u sveukupnim podacima III faze
kliničkog ispitivanja GS-US-216-130 i REZOLSTA grupi III faze kliničkog
ispitivanja TMC114FD2HTX3001 bile su dijareja (23%), mučnina (17%), osip
(13%) i glavobolja (10%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes
melitus, preosjetljivost (na lijek), sindrom inflamatorne imunološke
rekonstitucije, osip, Stevens-Johnson-ov sindrom i povraćanje. Sve ove
ozbiljne neželjene reakcije na lijek javile su se kod jednog (0,1%)
ispitanika osim osipa kod 4 (0,6%) ispitanika.

Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom programa kliničkog razvoja
darunavira/ritonavira i spontano prijavljene su: dijareja, mučna, osip,
glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su akutna
bubrežna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne
imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja,
hepatitis i pireksija.

Tokom 96-nedjeljne analize, bezbjednosni profil darunavira/ritonavira od
800 mg + 100 mg jednom dnevno kod prethodno neliječenih ispitanika je
bio sličan profilu darunavira/ritonavira od 600 mg / 100 mg dva puta
dnevno kod prethodno liječenih ispitanika, osim mučnine koja je češće
zabilježena kod prethodno neliječenih ispitanika. Radilo se o mučnini
blagog intenziteta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i kategoriji
učestalosti. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije
su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije su
prema učestalosti definisane na sljedeći način: veoma često (> 1/10),
često (> 1/100 do < 1/10), povremeno (> 1/1000 do < 1/100), rijetko (>
1/10 000 do < 1/1000) i nepozante učestalosti (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije sa darunavirom/kobicistatom kod odraslih pacijenata

+:-------------------------+:-----------------------------------+:-----------------------------------+
| MedDRA klasifikacija | Neželjena reakcija |
| sistema organa | |
| | |
| Kategorija učestalosti | |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| često | preosjetljivost (na lijek) |
| | |
| povremeno | sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije |
+--------------------------+-------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | anoreksija, hiperholesterolemija, |
| | hipertrigliceridemija |
| nepoznate učestalosti | |
| | dijabetes melitus, dislipidemija, |
| | hiperglikemija, hiperlipidemija |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | abnormalni snovi |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| veoma često | glavobolja |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| veoma često | dijareja, mučnina |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | povraćanje, bol u abdomenu, |
| | distenzija abdomena, dispepsija, |
| | flatulencija |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| povremeno | akutni pankreatitis, povišeni |
| | enzimi pankreasa |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | povišena vrijednost enzima jetre |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| povremeno | hepatitis*, citolitički hepatitis* |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| veoma često | osip (uključujući makularni, |
| | makulopapularni, papularni, |
| | eritematozni, pruritički osip, |
| | generalizovani osip i alergijski |
| | dermatitis) |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | pruritus |
| | |
| povremeno | Stevens-Johnson-ov sindrom^(#), |
| | angioedem, urtikarija |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| rijetko | reakcija na lijek sa eozinofilijom |
| | i sistemskim simptomima* |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| nepoznate učestalosti | toksična epidermalna nekroliza*, |
| | akutna generalizovana |
| | egzantematozna pustuloza* |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | mialgija, |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| povremeno | osteonekroza* |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| povremeno | ginekomastija* |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | umor, astenija |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| često | povišena koncentracija kreatinin u |
| | krvi |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------+

* Ove neželjene reakcije nijesu bile prijavljivane tokom iskustva iz
kliničkih studija sa darunavirom/kobicistatom, ali su zabilježene pri
terapiji sa darunavirom/ritonavirom pa se takođe mogu očekivati sa
darunavirom/kobicistatom.

^(#) Kada se uzmu u obzir klinička ispitivanja
DRV/COBI/emtricitabin/tenofovir alafenamid, Stevens-Johnson-ov sindrom
se javljao rijetko (kod 1 od 2551 ispitanika) što odgovara DRV/rtv
kliničkom ispitivanju (vidjeti Teške kožne reakcije u dio 4.4).

Opis odabranih neželjena reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima sa darunavirom/ritonavirom i
darunavirom/kobicistatom, osip je bio uglavnom blag do umjeren, a često
se javljao tokom prve četiri nedjelje terapije i nestajao je u nastavku
doziranja (vidjeti dio 4.4). U sveukupnim podacima ispitivanja jedne
grupe u kojoj je darunavir od 800 mg jednom dnevno ispitivan u
kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno i drugim
antiretrovirusnim ljekovima i jedne grupe u kojoj je REZOLSTA 800 mg +
150 mg jednom dnevno primjenjivana sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima, pokazuju da je 1,9% pacijenta prekinulo terapiju zbog osipa.

Metabolički parametri

Tjelesna masa i nivoi lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom
antiretrovirusne terapije (vidjeti dio 4.4).

Mišićno-koštani poremećaji

Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i
rijetko rabdomioliza bili su prijavljivani pri upotrebi inhibitora
proteaze HIV-a, posebno u kombinaciji sa NRTI.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte
poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom
izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost
osteonekroze nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART) može
se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Takođe su bila prijavljena autoimuna oboljenja
(kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); ipak, prijavljeno
vrijeme do nastanka je varijabilno i ovi događaji mogu da se jave i više
mjeseci poslije početka terapije (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom
koji primaju antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina

Pokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina kao
posljedica inhibicije bubrežne tubularne sekrecije kreatinina. Povećanje
koncentracije kreatinina u serumu zbog inhibitornog dejstva kobicistata
generalno ne prelazi 0,4 mg/dl.

Dejstvo kobicistata na kreatinin u serumu ispitivano je u jednom
kliničkom ispitivanju faze I kod ispitanika sa normalnom funkcijom
bubrega (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12), kao i kod blagog do umjerenog
oštećenja bubrega (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Promjena procijenjene
brzine glomerularne filtracije izračunata prema Cockcroft-Gaultovoj
metodi (eGFRCG) u odnosu na početnu bila je uočena u roku od 7 dana
nakon početka terapije kobicistatom od 150 mg među ispitanicima sa
normalnom funkcijom bubrega (-9,9 ± 13,1 ml/min) i sa blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ova smanjenja eGFRCG
bila su reverzibilna nakon prekida primjene kobicistata i nijesu uticala
na stvarnu brzinu glomerularne filtracije, što je određeno klirensom
probnog lijeka ioheksola.

U kliničkom ispitivanju faze III sa jednom grupom (GS-US-216-130),
zabilježen je pad eGFR_(CG) u 2. nedjelji, koji je ostao stabilan do 48.
nedjelje. Srednja vrijednost promjene eGFR_(CG) u odnosu na početnu bila
je - 9,6 ml/min u 2. nedjelji, i -9,6 ml/min u 48. nedjelji. U kliničkom
ispitivanju REZOLSTA grupe faze III ispitivanja TMC114FD2HTX3001,
srednja vrijednost promjene eGFR_(CG) u odnosu na početnu bila je -11,1
ml/min u 48. nedjelji i srednja vrijednost promjene eGFR_(cystatin C) u
odnosu na početnu bila je +2.9 ml/min/1.73 m² u 48. nedjelji.

Za više informacija, pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za
kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost komponenti lijeka REZOLSTA je procijenjivana kod
adolescenata uzrasta 12 do manje od 18 godina, čija je tjelesna masa
najmanje 40 mg, u kliničkom ispitivanju GS‑US‑216‑0128 (pacijenti su
bili prethodno liječeni, virološki suprimirani, N = 7). Analize
bezbjednosnih podataka iz ovog ispitivanja sprovedenog kod adolescentnih
ispitanika nijesu ukazale na nove bezbjednosne probleme u odnosu na
poznati bezbjednosni profil darunavira i kobicistata kod odraslih
ispitanika.

Druge posebne populacije

Pacijenti istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Informacije o primjeni lijeka REZOLSTA kod pacijenata koji su
istovremeno inficirani virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C su
ograničene. Od 1968 prethodno liječenih pacijenta, koji su dobijali
darunavir istovremeno sa ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno, 236
pacijenata bilo je istovremeno inficirano hepatitisom B ili C. Kod
pacijenata sa takvom koinfekcijom postojala je veća vjerovatnoća da će
vrijednosti transaminaza jetre na početku terapije ili tokom terapije
biti povišene nego kod pacijenata bez hroničnog virusnog hepatitisa
(vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Iskustvo sa akutnim predoziranjem kod ljudi lijekom REZOLSTA ili
darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom je ograničeno. Pojedinačne
doze do 3200 mg darunavira u obliku oralnog rastvora i do 1600 mg
darunavira u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom primjenjivane
su kod zdravih dobrovoljaca bez neželjenih simptomatskih dejstava.

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje lijekom REZOLSTA.
Liječenje predoziranja lijekom REZOLSTA sastoji se od opštih suportivnih
mjera koje uključuju praćenje vitalnih znakova i posmatranje kliničkog
statusa pacijenta.

S obzirom na to da se darunavir i kobicistat u velikoj mjeri vezuju za
proteine, vjerovatno dijaliza ne bi bila korisna za značajniju
eliminaciju aktivnih supstanci.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu,
antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC kod: J05AR14

Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1
proteaze (KD od 4,5 x 10⁻¹²M). On selektivno inhibira cijepanje HIV-om
kodiranih Gag-Pol poliproteina u ćelijama inficiranim virusom,
sprječavajući na taj način formiranje zrelih infektivnih virusnih
čestica.

Kobicistat je inhibitor citohroma P450 podgrupe CYP3A zasnovan na
mehanizmu. Inhibicija metabolizma posredovanog sa CYP3A kobicistatom,
povećava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, poput darunavira, čija
je bioraspoloživost ograničena, a poluvrijeme eliminacije skraćeno zbog
metabolizma zavisnog od CYP3A.

Antivirusna aktivnost in vitro

Darunavir pokazuje aktivnost protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih
izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 u akutno inficiranim
linijama T-ćelija, humanim mononuklearnim ćelijama iz periferne krvi i
humanim monocitima/makrofagima sa medijanom vrijednosti EC₅₀ u rasponu
od 1,2 do 8,5 nanoM (0,7 do 5,0 nanogram/ml). Darunavir pokazuje
antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog panela HIV-1 grupe M (A,
B, C, D, E, F, G) i grupe O primarnog izolata sa EC₅₀ vrijednostima u
rasponu od < 0,1 do 4,3 nanoM. Te vrijednosti EC₅₀ prilično su ispod 50%
raspona koncentracija ćelijske toksičnosti od 87 mikroM do >100 mikroM.

Kobicistat nema detektabilnu antivirusnu aktivnost protiv HIV-1 i ne
antagonizuje antivirusno dejstvo darunavira.

Rezistencija

In vitro, selekcija virusa rezistentnog na darunavir iz divljeg tipa
HIV-1 je trajala dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nijesu mogli da
rastu u prisustvu darunavira u koncentracijama iznad 400 nanoM. Virusi
odabrani pod ovim uslovima, koji su pokazivali smanjenu osjetljivost na
darunavir, (raspon: 23-50 puta) imali su 2 do 4 supstitucije
aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osjetljivost virusa koja nastaje
na darunavir u eksperimentu selekcije, ne može se objasniti nastankom
ovih mutacija proteaza.

Profil rezistencije lijeka REZOLSTA je povezan sa darunavirom.
Kobicistat nema afiniteta za bilo koju mutaciju za rezistenciju HIV-a
zbog nedostatka antivirusne aktivnosti. Profil rezistencije lijeka
REZOLSTA potvrđuju dva klinička ispitivanja faze III koja su sprovedena
sa darunavirom/ritonavirom kod pacijenata koji prethodno nijesu bili
liječeni (ARTEMIS) i kod pacijenata koji su prethodno liječeni (ODIN) i
analizom podataka nakon 48 nedjelja iz ispitivanja GS-US-216-130 za
pacijente koji prethodno nijesu bili liječeni i pacijente koji su
prethodno liječeni.

Kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni antiretrovirusnom
terapijom (ART) i koji su bili liječeni prvi put lijekom REZOLSTA ili
darunavirom, ritonavirom 800 mg + 100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa
drugim ART i kod pacijenata prethodno liječenih sa ART bez mutacija
udruženih sa rezistencijom (RAM) na darunavir koji su primali lijek
REZOLSTA ili darunavir/ritonavir 800 mg + 100 mg jednom dnevno u
kombinaciji sa drugim ART-om, bile su zapažene niske stope razvoja
rezistentnog HIV-1 virusa. Tabela ispod pokazuje razvoj mutacija HIV-1
proteaza i gubitak osjetljivosti na HIV PI kod virusoloških neuspjeha u
krajnjoj tački studija GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

+:--------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------------:+
| | GS-US-216-130^(a) | ARTEMIS^(b) | ODIN^(b) |
+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------------+
| | Prethodno nijesu liječeni | | Prethodno | Prethodno | Prethodno liječeni darunavir/ | Prethodno liječeni |
| | darunavir/ kobicistat | | liječeni | nijesu | ritonavir 800 mg + 100 mg | |
| | | | darunavir/ | liječeni | | darunavir/ritonavir |
| | 800 mg + 150 mg | | kobicistat | darunavir/ | jednom dnevno | 600 mg + 100 mg |
| | | | | ritonavir | | |
| | jednom dnevno | | 800 mg + 150 | | N = 294 | dva puta dnevno |
| | | | mg | 800 mg + 100 | | |
| | N = 295 | | | mg | | N = 296 |
| | | | jednom dnevno | | | |
| | | | | jednom dnevno | | |
| | | | N= 18 | | | |
| | | | | N = 343 | | |
+---------------+ +---------------+ | | | |
| | | | | | | |
+---------------+ +---------------+ | | | |
| | | | | | | |
+---------------+ +---------------+ | | | |
| | | | | | | |
+---------------+ +---------------+ | | | |
| | | | | | | |
+---------------+ +---------------+ | | | |
| | | | | | | |
+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------+---------------------+
| Broj ispitanika sa virusološkim neuspjehom i podacima o genotipu koji su razvili mutacije^(c) tokom perioda ispitivanja, n/N |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| Primarne | 0/8 | | 1/7 | 0/43 | 1/60 | 0/42 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| (velike) IP | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| mutacije | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| IP RAM | 2/8 | | 1/7 | 4/43 | 7/60 | 4/42 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| Broj ispitanika sa virusološkim neuspjehom i podacima o fenotipu koji pokazuju gubitak osjetljivosti na IP na kraju ispitivanja u poređenju sa onim |
| na početku^(d), n/N |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| HIV PI | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| darunavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 1/58 | 0/41 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| amprenavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 1/58 | 0/40 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| atazanavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 2/56 | 0/40 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| indinavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 2/57 | 0/40 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| lopinavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 1/58 | 0/40 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| sakvinavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 0/56 | 0/40 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+
| tipranavir | 0/8 | | 0/7 | 0/39 | 0/58 | 0/41 |
+---------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+-------------------------------------+

^(a)Virusološki neuspjesi odabrani za ispitivanje rezistencije bili su
definisani kao: nikada nije došlo do supresije: HIV-1 RNK < 1 log10
smanjenje u odnosu na početnu vrijednost i ≥ 50 kopija/ml u 8. nedjelji,
potvrđeno pri sljedećoj posjeti; povratak: HIV-1 RNK < 50 kopija/ml
nakon čega je potvrđena HIV-1 RNK > 400 kopija/ml ili potvrđen porast >
1 log10 HIV-1 RNK u odnosu na nadir; prekidi sa HIV-1 RNK ≥ 400
kopija/ml pri posljednjoj posjeti

^(b)Virusološki neuspjesi zasnovani na TLOVR ne-VF cenzorisanom
algoritmu (HIV-1 RNK > 50 kopija/ml)

^(c)IAS-USA liste

^(d)U GS-US-216-130 fenotip na početku nije bio dostupan

Unakrsna rezistencija

Kod virusoloških neuspjeha u studiji GS-US-216-130 nije zabilježena
unakrsna rezistencija sa drugim IP HIV-a. Za podatke iz ARTEMIS i ODIN
studija pogledajte gornju tabelu.

Klinički rezultati

Darunavir je komponenta lijeka REZOLSTA koja izaziva antiretrovirusno
dejstvo. Aktivnost kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača za
darunavir dokazana je u farmakokinetičkim studijama. U tim
farmakokinetičkim studijama, izloženost darunaviru od 800 mg pojačanom
kobicistatom od 150 mg bila je konzistentna sa onom koja je zabilježena
pri pojačavanju sa ritonavirom od 100 mg. Darunavir je kao komponenta
lijeka REZOLSTA bioekvivalentan darunaviru od 800 mg jednom dnevno u
kombinaciji sa kobicistatom od 150 mg jednom dnevno koji su
primjenjivani istovremeno kao pojedinačni ljekovi (vidjeti dio 5.2).

Dokaz o efikasnosti lijeka REZOLSTA jednom dnevno zasniva se na analizi
podataka iz ispitivanja u trajanju od 48 nedjelja GS-US-216-130 kod
pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om i pacijenta koji su
liječeni ART-om, ispitivanja TMC114FD2HTX3001 kod pacijenata koji
prethodno nijesu liječeni ART-om i dva ispitivanja faze III ARTEMIS i
ODIN koje su sprovedene sa darunavirom, ritonavirom od 800 mg + 100 mg
jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om
odnosno pacijenata koji su liječeni ART-om.

Opis kliničkih ispitivanja lijeka REZOLSTA kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno
sa 150 mg kobicistata jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu prethodno
dobijali ART i pacijenata koji su dobijali ART

GS-US-216-130 je otvoreno kliničko ispitivanje faze III sa jednom grupom
u kojoj je procjenjivana farmakokinetika, bezbjednost, podnošljivost i
efikasnost darunavira sa kobicistatom kod 313 HIV-1 inficiranih odraslih
pacijenta (295 prethodno neliječenih i 18 prethodno liječenih). Ovi
pacijenti su primali darunavir od 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa
kobicistatom od 150 mg jednom dnevno i optimizovan osnovni terapijski
režim (OOR) po izboru ispitivača koji se sastojao od 2 aktivna NRTI.

Pacijenti inficirani HIV-1 koji su bili podobni za uključivanje u ovo
kliničko ispitivanje su na skriningu imali genotip koji nije pokazivao
RAM na darunavir i HIV-1 RNK ≥ 1000 kopija/ml u plazmi. Sljedeća tabela
pokazuje podatke o efikasnosti iz analize nakon 48 nedjelja iz
GS-US-216-130 ispitivanja:

+:------------------+:----------------:+:--------------------:+:--------------------:+
| | GS-US-216-130 |
+-------------------+------------------+----------------------+----------------------+
| Ishodi u 48. | Prethodno nijesu | Prethodno liječeni | Svi ispitanici |
| nedjelji | liječeni | darunavir/kobicistat | darunavir/kobicistat |
| | darunavir/ | 800 mg + 150 mg | 800 mg + 150 mg |
| | kobicistat 800 | jednom dnevno + OOR | jednom dnevno + OOR |
| | mg + 150 mg | | |
| | jednom dnevno + | N= 18 | N = 313 |
| | OOR | | |
| | | | |
| | N = 295 | | |
+-------------------+------------------+----------------------+----------------------+
| HIV-1 RNK < 50 | 245 (83,1%) | 8 (44,4%) | 253 (80,8%) |
| kopija/ml^(a) | | | |
+-------------------+------------------+----------------------+----------------------+
| Srednja | -3,01 | -2,39 | -2,97 |
| vrijednost HIV-1 | | | |
| RNK log promjene | | | |
| u odnosu na | | | |
| početnu (log10 | | | |
| kopija/ml) | | | |
+-------------------+------------------+----------------------+----------------------+
| Srednja | +174 | +102 | +170 |
| vrijednost | | | |
| promjene broja | | | |
| CD4+ ćelija u | | | |
| odnosu na | | | |
| početnu^(b) | | | |
+-------------------+------------------+----------------------+----------------------+

^(a) Imputacije prema TLOVR algoritmu

^(b) Prenesena imputacija posljednje opservacije (engl. Last Observation
Carried Forward imputation)

Efikasnost darunavir/kobicistat fiksne kombinacije 800 mg + 150 mg
jednom dnevno kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ART-om

TMC114FD2HTX3001 je randomizovano, aktivno kontrolisano, dvostruko
slijepo, ispitivanje faze III za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
kombinacije darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid u
odnosu na darunavir/kobicistat fiksnu kombinaciju +
emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat. U grupi darunavir/kobicistat
fiksne kombinacije, liječena su 363 odrasla, prethodno neliječena
pacijenta inficirana HIV 1.

HIV 1 inficirani pacijenti koji su ispunjavali uslove za ovo ispitivanje
imali su plazma HIV 1 RNA ≥ 1,000 kopija/ml. Tabela ispod pokazuje
podatke efikasnosti tokom 48 nedjelja grupe darunavir/kobicistat
TMC114FD2HTX3001 ispitivanja:

+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| | TMC114FD2HTX3001 (darunavir/kobicistat grupa) |
+:====================================+:================================================:+
| Ishod u  48. nedjelji | Prethodno nijesu liječeni |
| | |
| | darunavir/kobicistat 800 mg + 150 mg jednom |
| | dnevno |
| | |
| | + emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat |
| | |
| | N = 363 |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| HIV‑1 RNA < 50 kopija/ml^(a) | 321 (88.4%) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Virološki neuspjeh^(a) | 12 (3.3%) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Bez viroloških podataka u | 30 (8.3%) |
| 48-nedjeljnom prozoru^(a) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Srednja vrijednost promjene broja | +173.8 |
| CD4+ ćelija u odnosu na početnu^(b) | |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ^(a) Imputacije prema algoritmu Snapshot. |
| |
| ^(b) Nepotpuno je imputacija neuspjeha: pacijentima koji su prerano prekinuli |
| pripisuje se promjena jednaka 0 |
+----------------------------------------------------------------------------------------+

Opis kliničkih ispitivanja darunavira/ritonavira kod odraslih

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno
sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji nijesu dobijali
ART (ART-naïve patients)

Dokaz efikasnosti darunavira/ritonavira 800 mg + 100 mg jednom dnevno
zasniva se na analizi podataka dobijenih nakon 192 nedjelje
randomizovanog, kontrolisanog, otvorenog kliničkog ispitivanja faze III
pod nazivom ARTEMIS, sprovedene kod pacijenata inficiranih HIV-1
prethodno neliječenih ART-om, u kojoj je poređen darunavir/ritonavir 800
mg + 100 mg jednom dnevno i kombinacija lopinavir/ritonavir 800 mg + 200
mg na dan (primijenjena dva puta dnevno ili jednom dnevno). U obije
grupe primijenjivan je fiksni osnovni režim koji se sastojao od
tenofovir disoproksil fumarata 300 mg jednom dnevno i emtricitabina 200
mg jednom dnevno.

Sljedeća tabela pokazuje podatke analize efikasnosti primjene nakon 48 i
96 nedjelja u kliničkom ispitivanju ARTEMIS:

+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| ARTEMIS |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | 48. nedjelja^(a) | 96. nedjelja^(b) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ishodi | darunavir/ | lopinavir/ | Terapijska | darunavir/ | lopinavir/ | Terapijska |
| | | | razlika | | | razlika (95% |
+-----------------+-----------------+-----------------+ +-----------------+-----------------+ |
| | ritonavir | ritonavir | | ritonavir | ritonavir | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | 800 mg + 100 mg | 800 mg + 200 mg | (95% CI | 800 mg + 100 mg | 800 mg + 200 mg | CI razlike) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | jednom dnevno | dnevno | razlike) | jednom dnevno | dnevno | |
| | | | | | | |
| | N = 343 | N = 346 | | N = 343 | N = 346 | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HIV-1 RNK | 83,7% | 78,3% | 5,3% | 79,0% | 70,8% | 8,2% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| < 50 | (287) | (271) | (-0,5; | (271) | (245) | (1,7; 14,7)^(d) |
| kopija/ml^(c) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Svi pacijenti | | | 11,2)^(d) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sa početnom | 85,8% | 84,5% | 1,3% | 80,5% | 75,2% | 5,3% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HIV-RNK | (194/226) | (191/226) | (-5,2; 7,9)^(d) | (182/226) | (170/226) | (-2,3; |
| | | | | | | 13,0)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| < 100000 | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sa početnom | 79,5% | 66,7% | 12,8% | 76,1% | 62,5% | 13,6% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HIV-RNK | (93/117) | (80/120) | (1,6; 24,1)^(d) | (89/117) | (75/120) | (1,9; 25,3)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ≥100000 | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sa početnim | 79,4% | 70,3% | 9,2% | 78,7% | 64,9% | 13,9% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| brojem CD4+ | (112/141) | (104/148) | (-0,8; | (111/141) | (96/148) | (3,5; 24,2)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ćelija < 200 | | | 19,2)^(d) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sa početnim | 86,6% | 84,3% | 2,3% | 79,2% | 75,3% | 4,0% |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| brojem CD4+ | (175/202) | (167/198) | (-4,6; 9,2)^(d) | (160/202) | (149/198) | (-4,3; |
| | | | | | | 12,2)^(d) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ćelija ≥ 200 | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja | +137 | +141 | | +171 | +188 | |
| vrijednost | | | | | | |
| promjene broja | | | | | | |
| CD4+ ćelija u | | | | | | |
| odnosu na | | | | | | |
| početni | | | | | | |
| | | | | | | |
| (x 10⁶/l)^(e) | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

^(a) Podaci zasnovani na analizama u 48. nedjelji

^(b) Podaci zasnovani na analizama u 96. nedjelji

^(c) Imputacije izračunate prema TLOVR algoritmu

^(d) Na osnovu normalne aproksimacije razlike u % odgovora

^(e) Pacijent koji nije završio studiju upisan je kao neuspjeh:
pacijentima koji su prijevremeno prekinuli studiju imputirana je
promjena jednaka 0

Analiza nakon 48 nedjelja pokazala je neinferiornost u virusološkom
odgovoru na terapiju darunavirom/ritonavirom, definisanu kao procenat
pacijenta sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (pri prethodno
definisanoj granici neinferiornosti od 12%) i za populaciju namijenjenu
za liječenje (ITT, engl. Intent-To-Treat) i za populacije na protokolu
(OP, engl. On Protocol). Ti rezultati su potvrđeni analizom podataka u
96. nedjelji terapije u studiji ARTEMIS. Ti podaci su potvrđeni tokom
terapije do 192. nedjelje u studiji ARTEMIS.

Efikasnost darunavira od 800 mg jednom dnevno primijenjenog istovremeno
sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata prethodno liječenih
ART-om (ART-experienced patients)

ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kome su
poređeni darunavir/ritonavir 800 mg /100 mg jednom dnevno u odnosu na
darunavir/ritonavir 600 mg /100 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji
su ranije dobijali ART inficiranih HIV-om 1, a na skriningu pri
uključivanju u ispitivanje testiranja genotipa kod tih pacijenta nije
pokazalo darunavir RAM (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) dok je skrining HIV-1 RNK bio ≥ 1000 kopija/ml.
Analiza efikasnosti se zasnivala na terapiji u trajanju od 48 nedjelja
(vidjeti sljedeću tabelu). U obije grupe je primijenjen optimizovan
osnovni režim (OOR) od ≥ 2 NRTI.

+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| ODIN |
+--------------------+--------------------------------------------------------------+
| | 48. nedjelja |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ishodi | darunvir/ritonavir | darunvir/ritonavir | Terapijska razlika |
| | | | |
| | 800 mg + 100 mg | 600 mg+ 100 mg dva | (95% CI razlike) |
| | jednom dnevno + | | |
| | OOR | puta dnevno + OOR | |
| | | | |
| | N = 294 | N = 296 | |
+--------------------+ | | |
| | | | |
+--------------------+ | | |
| | | | |
+--------------------+ | +--------------------+
| | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HIV-1 RNK < 50 | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; |
| kopija/ml^(a) | | | 8,5)^(b) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa početnom HIV-1 | | | |
| RNK | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (kopija/ml) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 100000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 100000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; |
| | | | 7,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa početnim brojem | | | |
| CD4+ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ćelija (x 10⁶/l) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; |
| | | | 17,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sa podtipom HIV-1 | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tip B | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tip AE | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0, |
| | | | 12,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tip C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6, 13,7) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ostalo^(c) | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0, |
| | | | -5,3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srednja vrijednost | +108 | +112 | -5^(d) (-25; 16) |
| promjene | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| broja CD4+ ćelija | | | |
| u odnosu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| na početni | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| (x 10⁶/l)^(e) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

^(a) Imputacije prema TLOVR algoritmu

^(b) Na osnovu normalne aproksimacije razlike % odgovora

^(c) Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

^(d) Razlika srednjih vrijednosti

^(e) Prenesena imputirana vrijednost posljednje opservacije

Poslije 48 nedjelja, pokazalo se da virusološki odgovor definisan kao
procenat pacijenata sa nivoom u plazmi HIV-1 RNK < 50 kopija/ml nije
inferioran pri terapiji darunavir/ritonavir od 800 mg / 100 mg jednom
dnevno (pri prethodno definisanoj granici neinferiornosti od 12%) u
poređenju sa darunavirom/ritonavirom od 600 mg / 100 mg dva puta dnevno
u populacijama ITT i OP.

Lijek REZOLSTA ne treba koristiti kod pacijenata sa jednom ili više
mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAM) ili HIV-1 RNK
≥ 100000 kopija/ml ili brojem CD4+ ćelija < 100 ćelija x 10⁶/l (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4). Za pacijente sa drugim podtipovima HIV-1, osim
podtipa B, dostupni su ograničeni podaci.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka REZOLSTA kod adolescentnih pacijenata uzrasta od 12 do
manje do 18 godina, čija je tjelesna masa najmanje 40 kg, je
potkrijepljena ispitivanjima kod odraslih i ispitivanjem GS-US-216-0128
kod adolescenata inficiranim virusom HIV-1 u kojem su procjenjivane
komponente lijeka REZOLSTA. Za dodatne informacije pročitajte Sažetke
karakteristika lijeka za darunavir i kobicistat.

U otvorenom ispitivanju faze II/III GS-US-216-0128 procjenjivana je
efikasnost, bezbjednost i farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg i
kobicistata u dozi od 150 mg (primijenjenih u obliku odvojenih tableta)
i najmanje 2 NRTI- ja kod 7 virološki suprimiranih adolescenata
inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali terapiju (vidjeti
dio 5.2). Pacijenti su primali stabilni antiretrovirusni režim (tokom
najmanje 3 mjeseca), koji se sastojao od darunavira i ritonavira u
kombinaciji sa 2 NRTI-ja. Terapija im je bila promijenjena sa ritonavira
na kobicistat u dozi 150 mg jednom dnevno uz nastavak primjene
darunavira (N = 7) i 2 NRTI-ja.

+---------------------------------------------------------------------------+
| Virološki ishod u 48. nedjelji kod virološki suprimiranih adolescenata |
| koji su prethodno primali ART |
+:===================================:+:===================================:+
| GS‑US‑216‑0128 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ishodi u 48. nedjelji | Darunavir/kobicistat + najmanje |
| | 2 NRTI |
| | |
| | (N = 7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| HIV‑1 RNA < 50 kopija/ml prema | 85,7% (6) |
| algoritmu za | |
| | |
| ukupni snimak distribuiranog | |
| sastava američke | |
| | |
| Uprave za hranu i ljekove (engl. | |
| FDA snapshot approach) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Promjena medijane procenta CD4+ u | ‑6,1% |
| odnosu na početnu vrijednost ^(a) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Promjena medijane broja ćelija CD4+ | ‑342 ćelija/mm³ |
| u odnosu na početnu vrijednost ^(a) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ^(a) Nema imputacija (posmatranih | |
| podataka) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka REZOLSTA kod jedne ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje HIV-1 infekcije.

5.2. Farmakokinetički podaci

U studiji bioraspoloživosti pokazalo se da je izloženost darunaviru bila
komparabilna između lijeka REZOLSTA i darunavir/ritonavira od 800 mg +
100 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže i stanju sitosti kod zdravih
ispitanika.

Bioekvivalentnost između lijeka REZOLSTA i darunavir/kobicistata od 800
mg + 150 mg primijenjenih istovremeno kao pojedinačnih komponenti
ustanovljena je kod zdravih ispitanika u stanju sitosti i na prazan
stomak.

Resorpcija

Darunavir

Apsolutna oralna bioraspoloživost pojedinačne doze od 600 mg samog
darunavira je približno 37%.

Darunavir se brzo resorbovao nakon oralne primjene lijeka REZOLSTA kod
zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija darunavira u plazmi u
prisustvu kobicistata se generalno postiže u roku od 3 do 4,5 sata.
Nakon oralne primjene lijeka REZOLSTA kod zdravih dobrovoljaca,
maksimalna koncentracija u plazmi bila je zabilježena 2 do 5 sati nakon
uzimanja doze.

Kada se primjenjuje sa hranom, relativna izloženost darunaviru je
1,7-puta veća u odnosu na unos bez hrane. Zato tablete lijeka REZOLSTA
treba uzimati sa hranom. Vrsta hrane ne utiče na izloženost lijeku
REZOLSTA.

Distribucija

Darunavir

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se
primarno vezuje za α1-kiseli glikoprotein plazme.

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije samog darunavira bio je
88,1 ± 59,0 l (srednja vrijednost ± SD) i povećao se na 131 ± 49,91
(srednja vrijednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira koji je
primijenjivan dva puta dnevno.

Kobicistat

Ukupno 97 do 98% kobicistata se vezuje za humane proteine plazme, a
srednji odnos koncentracije lijeka u plazmi i krvi je bio otprilike 2.

Biotransformacija

Darunavir

In vitro eksperimenti sa humanim mikrozomima jetre ukazuju da darunavir
primarno podliježe oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno
metaboliše putem hepatičkog CYP sistema i skoro isključivo izoenzimom
CYP3A4. Ispitivanje ¹⁴C-darunavira na zdravim dobrovoljcima pokazalo je
da većina radioaktivnosti u plazmi nakon pojedinačne doze od 400 mg /
100 mg darunavira sa ritonavirom potiče od osnovne aktivne supstance.
Ustanovljena su najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira kod ljudi;
svi su pokazali aktivnost koja je bila najmanje 10 puta manja od
aktivnosti darunavira protiv divljeg tipa HIV-a.

Kobicistat

Kobicistat se metaboliše putem oksidacije posredovane CYP3A (glavni put)
i CYP2D6 (sporedni put) i ne podliježe glukuronidaciji. Nakon oralne
primjene ¹⁴C-kobicistata, 99% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi bio
je nepromjenjeni kobicistat. Niski nivoi metabolita su zabilježeni u
urinu i stolici i ne doprinose inhibitornoj aktivnosti kobicistata na
CYP3A.

Eliminacija

Darunavir

Nakon doze od 400 mg / 100 mg ¹⁴C-darunavira sa ritonavirom, približno
79,5% odnosno 13,9% primijenjene doze ¹⁴C-darunavira može se naći u
stolici, odnosno urinu. 41,2% odnosno 7,7% primijenjene doze darunavira
može se naći u stolici, odnosno urinu u nepromjenjenom obliku.
Terminalno poluvrijeme eliminacije darunavira iznosilo je približno 15
sati kad se kombinovao sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) i u prisustvu niske doze
ritonavira bio je 32,8 l/h, odnosno 5,9 l/h.

Kobicistat

Nakon oralne primjene ¹⁴C kobicistata 86% i 8,2% doze izolovano je u
fecesu, odnosno urinu. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije
kobicistata u plazmi nakon primjene lijeka REZOLSTA iznosi oko 3-4 sata.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dostupni farmakokinetički podaci komponenti lijeka REZOLSTA pokazuju da
nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti kod odraslih i
adolescenata. Dodatno, farmakokinetika darunavira u dozi od 800 mg
primijenjenog istovremeno sa kobicistatom u dozi od 150 mg kod
pedijatrijskih pacijenata je ispitivana kod 7 adolescenata uzrasta od 12
do manje od 18 godina, tjelesne težine najmanje 40 mg, koji su dobijali
darunavir u dozi od 800 mg istovremeno sa kobicistatom u dozi od 150 mg
u ispitivanju GS-US-216-0128. Geometrijske srednje vrijednosti
izloženosi kod adolescenata (PIK_(tau)) su bile slične za darunavir, a
19% viša za kobicistat u poređenju sa izloženošću postignutom kod
odraslih koji su dobijali 800 mg daronavira istovremeno sa 150 mg
kobicistata u ispitivanju GS-US-216-0130. Razlika uočena kod kobicistata
se nije smatrala klinički značajnom.

+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| | Odrasli u | Adolescenti u | Odnos geometrijske |
| | ispitivanju | ispitivanju | srednje vrijednosti |
| | GS‑US‑216‑0130, | GS‑US‑216‑0128, | najmanjih kvadrata - |
| | 24. nedjelja | dan 10 | GLSM |
| | | | |
| | (Referentne | (Ispitivane | (90% CI) |
| | vrijednosti)^(a) | vrijednosti)^(b) | |
| | | | (Ispitivane/Referentne |
| | Srednja | Srednja | vrijednosti) |
| | vrijednost (%-CV) | vrijednost (%CV) | |
| | | | |
| | Geometrijska | Geometrijska | |
| | srednja | srednja | |
| | vrijednost | vrijednost | |
| | najmanjih | najmanjih | |
| | kvadrata - GLSM | kvadrata - GLSM | |
+:====================+:=================:+:================:+:======================:+
| N | 60^(c) | 7 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| Farmakokinetički | | | |
| parametar | | | |
| darunavira | | | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| PIK_(tau) | 81,646 (32,2) | 80,877 (29,5) | 1,00 (0,79‑1,26) |
| (h.nanogram/ml)^(d) | | | |
| | 77,534 | 77,217 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| C_(max) | 7,663 (25,1) | 7,506 (21,7) | 0,99 (0,83‑1,17) |
| (nanogram/ml) | | | |
| | 7,422 | 7,319 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| C_(tau) | 1,311 (74,0) | 1,087 (91,6) | 0,71 (0,34‑1,48) |
| (nanogram/ml)^(d) | | | |
| | 947 | 676 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| Farmakokinetički | | | |
| parametar | | | |
| kobicitata | | | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| PIK_(tau) | 7,596 (48,1) | 8,741 (34,9) | 1,19 (0,95‑1,48) |
| (h.nanogram/ml)^(d) | | | |
| | 7,022 | 8,330 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| C_(max) | 991 (33,4) | 1,116 (20,0) | 1,16 (1,00‑1,35) |
| (nanogram/ml) | | | |
| | 945 | 1,095 | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+
| C_(tau) | 32.8 (289,4) | 28,3 (157,2) | 1,28 (0,51‑3,22) |
| (nanogram/ml)^(d) | | | |
| | 17,2^(e) | 22,0^(e) | |
+---------------------+-------------------+------------------+------------------------+

^(a) Intenzivni FK podaci 24. nedjelje ispitanika koji su dobijali DRV
800 mg + COBI 150 mg

^(b) Intenzivni FK podaci 10. dana ispitanika koji su dobijali DRV 800
mg + COBI 150 mg

^(c) N = 59 za PIK_(tau) i C_(tau).

^(d) Koncentracija prije početka doziranja (0 sati) je korišćena kao
surogat za koncentraciju u 24-tom satu radi procjene PIK_(tau) i C_(tau)
u ispitivanju GS-US-216-0128.

^(e) N = 57 i N = 5 za GLSM C_(tau) u ispitivanju GS-US-216-0130 i
ispitivanju GS-US-216_0128, redom.

Pacijenti starijeg životnog doba

Darunavir

Dostupne su ograničene informacije kod ove populacije. Analiza
populacione farmakokinetike kod pacijenta inficiranih HIV-om pokazala je
da se farmakokinetika darunavira ne razlikuje značajno u toj starosnoj
grupi (18 do 75 godina) što je procijenjivano kod pacijenta sa HIV
infekcijom (n = 12, starost ≥ 65 godina) (vidjeti dio 4.4). Međutim, za
pacijente starije od 65 godina bili su dostupni samo ograničeni podaci.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistata nije u potpunosti ispitana kod starijih
osoba (starih 65 i više godina).

Pol

Darunavir

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je neznatno višu
izloženost darunaviru (16,8%) kod žena inficiranih HIV-om u poređenju sa
muškarcima. Ta razlika nije klinički značajna.

Kobicistat

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane za pol nijesu
ustanovljene za kobicistat.

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega.

Darunavir

Rezultati ispitivanja masene ravnoteže sprovedene sa ¹⁴C-darunavirom sa
ritonavirom pokazali su da se približno 7,7% primijenjene doze
darunavira izlučuje u urinu u nepromijenjenom obliku.

Iako darunavir nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da kod
pacijenata inficiranih HIV-om sa umjerenim oštećenjem bubrega nije bilo
značajnog uticaja na farmakokinetiku darunavira (CrCl između 30-60
ml/min, n = 20) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Kobicistat

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata sprovedeno je na ispitanicima
koji nijesu inficirani HIV-om 1, a koji imaju teško oštećenje funkcije
bubrega (procijenjen klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Nijesu
zabilježene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika,
što je konzistentno sa niskim renalnim klirensom kobicistata.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek REZOLSTA nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Darunavir

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. U jednoj
studiji višestrukih doza sa darunavirom/ritonavirom (600 mg / 100 mg)
dva puta dnevno, pokazalo se da su ukupne koncentracije darunavira u
plazmi kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A, n = 8) i umjerenim
(Child-Pugh klasa B, n = 8) oštećenjem funkcije jetre komparabilne sa
onim kod zdravih ispitanika. Međutim, koncentracije nevezanog darunavira
bile su približno 55% (Child-Pugh klasa A) i 100% (Child-Pugh klasa B)
više. Klinički značaj ovog povećanja nije poznat, pa se zato
darunavir/ritonavir moraju primjenjivati oprezno. Uticaj teškog
oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku darunavira nije ispitivan
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Kobicistat

Kobicistat se prvenstveno metaboliše i eliminiše putem jetre. Studija
farmakokinetike kobicistata sprovedena je na ispitanicima koji nijesu
zaraženi HIV-om 1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre
(Child-Pugh klasa B). Nijesu zapažene klinički značajne razlike u
farmakokinetici kobicistata između ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavanje doze
lijeka REZOLSTA kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa
C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitivan.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Nije bilo dovoljno farmakokinetičkih podataka u kliničkim studijama da
bi se utvrdio uticaj infekcije virusom hepatitisa B i/ili C na
farmakokinetiku darunavira i kobicistata (vidjeti djelove 4.4 i 4.8)

Trudnoća i postporođajni period

Liječenje lijekom Rezolsta tokom trudnoće dovodi do niske izloženosti
darunaviru. Kod žena koje primjenjuju lijek Rezolsta tokom drugog
trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrijednosti za ukupan
darunavir C_(max), PIK_(24h) i C_(min) su bile 49%, 56% i 92% niža u
poređenju sa postporođajnim periodom; u trećem trimestru trudnoće,
ukupne vrijednosti darunavira C_(max), PIK_(24h) i C_(min) bile su 37%,
50% i 89% niže, u poređenju sa postporođajnim periodom. Slobodna
frakcija je takođe značajno smanjena, uključujući oko 90% smanjenja
C_(min) nivoa. Glavni uzrok ovih niskih izloženosti je izrazito
smanjenje izloženosti kobicistata kao posljedica indukcije enzima
povezane sa trudnoćom (vidjeti ispod).

+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Farmakokinetički rezultati ukupnog darunavira nakon primjene darunavir/kobicistat |
| 800 mg + 150 mg jednom dnevno kao dio antiretrovirusnog režima, tokom drugog |
| trimestra trudnoće, trećeg trimestra trudnoće i tokom postporođajnog perioda |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Farmakokinetika | Drugi trimestar | Treći trimestar | Postporođajni |
| ukupnog darunavira | trudnoće | trudnoće | period |
| | | | (6‑12 nedjelja) |
| (srednja | (n = 7) | (n = 6) | |
| vrijednost± SD) | | | (n = 6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(max), ng/ml | 4,340 ± 1,616 | 4,910 ± 970 | 7,918 ± 2,199 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PIK_(24h), ng.h/ml | 47,293 ± 19,058 | 47,991 ± 9,879 | 99,613 ± 34,862 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| C_(min), ng/ml | 168 ± 149 | 184 ± 99 | 1,538 ± 1,344 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Izloženost kobicistatu bila je niža tokom trudnoće, što je potencijalno
dovelo do suboptimalnog povećanja darunavira. Tokom drugog trimestra
trudnoće, C_(max), PIK_(24h) i C_(min) za kobicistat bili su 50%, 63% i
83% niži, u odnosu na postporođajni period. Tokom trećeg trimestra
trudnoće, C_(max), PIK_(24h) i C_(min) za kobicistat bili su 27%, 49% i
83% niži, u odnosu na postporođajni period.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Darunavir

Sprovedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima
do nivoa kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima,
pacovima i psima, a u kombinaciji sa ritonavirom na pacovima i psima.

U toksikološkim ispitivanjima sa ponovljenim dozama kod miševa, pacova i
pasa, postojala su samo ograničena dejstva terapije darunavirom. Kod
glodara, utvrđeni ciljni organi su bili hematopoetski sistem, sistem
koagulacije krvi, jetra I štitasta žlijezda. Primijećeno je varijabilno,
ali ograničeno smanjenje parametara koji se odnose na eritrocite,
zajedno sa povećanjima aktivnog parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Zabilježene su promjene na jetri (hipertrofija hepatocita,
vakuolizacija, povišene vrijednosti enzima jetre) i štitastoj žlijezdi
(hipertrofija folikula). Kod pacova, kombinacija darunavira sa
ritonavirom dovela je do malog povećanja dejstva na parametre
eritrocita, jetru i štitastu žlijezdu, kao i povećanje incidence
nastanka fibroznih ostrvaca u pankreasu (samo kod mužjaka pacova) u
poređenju sa liječenjem sa samim darunavirom. Kod pasa nije utvrđena
veća toksičnost niti su identifikovani ciljni organi pri izloženostima
jednakim kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U jednoj studiji sprovedenoj na pacovima, broj žutih tijela i
implantacija bio je smanjen u prisustvu maternalne toksičnosti. Sa druge
strane, nije bilo uticaja na parenje ili plodnost tokom terapije
darunavirom u dozi do 1000 mg/kg/dan i nivoa izloženosti ispod onih
(PIK - 0,5 puta) kod klinički preporučenih doza za ljude. Do istih nivoa
doza, nije bilo teratogenosti pri terapiji samo darunavirom kod pacova i
kunića, kao ni kod miševa pri terapiji kombinacijom sa ritonavirom.
Nivoi izloženosti su bili niži od onih sa klinički preporučenom dozom za
ljude. U procjeni prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova,
darunavir sa ritonavirom ili bez njega, izazvao je prolazno smanjenje
povećanja tjelesne mase kod mladunaca do prestanka laktacije, a takođe
je došlo do nešto odloženog otvaranja očiju i ušiju. Darunavir u
kombinaciji sa ritonavirom je izazvao smanjenje broja mladunaca koja su
pokazala odgovor na iznenadnu stimulaciju 15. dana laktacije, kao i
smanjeno preživljavanje mladunaca tokom laktacije. Ta dejstva mogu biti
sekundarna posljedica izloženosti mladunaca aktivnoj supstanci putem
mlijeka i/ili maternalne toksičnosti. Darunavir primjenjen sam ili u
kombinaciji sa ritonavirom nije uticao na funkcije nakon prestanka
laktacije. Kod mladih pacova koji su primali darunavir do 23.-26. dana
života, primijećen je povećan mortalitet sa konvulzijama kod nekih
životinja. Izloženost u plazmi, jetri i mozgu, bila je značajno veća
nego kod odraslih pacova, nakon komparabilnih doza u mg/kg između 5. i
11. dana starosti. Nakon 23. dana života izloženost je komparabilna sa
izloženošću kod odraslih pacova. Izloženost je vjerovatno povećana bar
djelimično i zbog nerazvijenih enzima koji metabolišu lijek kod mladih
životinja. Nije bila zabilježena smrtnost usljed liječenja mladih pacova
pri dozi od 1000 mg/kg darunavira (pojedinačna doza) 26. dana starosti
ili pri dozama od 500 mg/kg (ponovljene doze) od 23. do 50. dana
starosti. Profili izloženosti i toksičnosti bili su komparabilni sa
profilima zabilježenim kod odraslih pacova.

Zbog nepouzdanih saznanja vezanih za brzinu razvoja humane krvno-moždane
barijere i enzima jetre, lijek REZOLSTA se ne smije primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine.

Karcinogeni potencijal darunavira je procjenjivan tokom 104 nedjelje,
oralnom primjenom darunavira kod miševa i pacova. Dnevne doze od 150,
450 i 1000 mg/kg bile su primijenjene kod miševa, a doze od 50, 150 i
500 mg/kg bile su primijenjene kod pacova. Povećanje incidence
hepatocelularnog adenoma i karcinoma povezano sa dozom bilo je
zabilježeno kod mužjaka i ženki obije vrste. Folikularni ćelijski
adenomi štitaste žlijezde zabilježeni su kod mužjaka pacova. Primjena
darunavira nije izazvala statistički značajno povećanje incidence bilo
koje druge benigne ili maligne neoplazme kod miševa i pacova. Smatra se
da su zabilježeni hepatocelularni tumori i tumori štitaste žlijezde kod
glodara od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primjena darunavira
kod pacova izazvala je indukciju mikrozomalnih enzima jetre i povećanu
eliminaciju hormona štitaste žlijezde, što kod pacova predstavlja
predispoziciju za razvoj neoplazmi štitaste žlijezde, ali ne i kod
ljudi. Pri najvišim ispitivanim dozama, sistemske izloženosti darunaviru
(zasnovane na PIK) kada je primijenjivan istovremeno sa ritonavirom bile
su između 0,4 i 0,7 puta veće (kod miševa) odnosno 0,7 i 1 puta (kod
pacova), u odnosu na zabilježenu izloženost kod ljudi pri preporučenim
terapijskim dozama.

Nakon 2 godine primjene darunavira pri izloženostima koja su bile
jednake ili niže od izloženosti kod ljudi, primijećene su promjene na
bubrezima kod miševa (nefroza) i pacova (hronična progresivna
nefropatija).

Darunavir nije bio mutagen ili genotoksičan u grupi in vitro i in vivo
testova uključujući reverznu bakterijsku mutaciju (Ames), hromozomsku
aberaciju u humanim limfocitima i in vivo mikroneukleusni test kod
miševa.

Kobicistat

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i
reproduktivne i razvojne toksičnosti. U studijama razvojne toksičnosti
kod pacova i kunića nijesu zabilježena teratogena dejstva. Osifikacione
promjene na kičmi i sternebri fetusa pacova pojavile su se pri dozi koja
je izazvala značajnu maternalnu toksičnost.

Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima ukazuju
da kobicistat ima niski potencijal za produženje QT intervala, kao i da
može malo da produži PR interval i smanji funkciju lijeve komore pri
srednjim vrijednostima koncentracija koje su najmanje 10 puta veće od
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročna studija karcinogenosti kobicistata kod pacova otkrila je
tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra
relevantnim za ljude. Dugoročna studija karcinogenosti kod miševa nije
pokazala nikakav karcinogeni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Hipromeloza;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana;

Krospovidon;

Magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete:

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Makrogol 3350;

Titan dioksid;

Talk;

Gvožđe (III) oksid, crveni;

Gvožđe (III) oksid, crni.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: 6 nedjelja.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Plastična boca od polietilena visoke gustine (HDPE) bijele boje, sa
polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 30
tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
boca i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/22/3467 - 4361

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

29.11.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Novembar, 2022. godine