Rextol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rextol, 5 mikrograma/ml, rastvor za injekciju
INN: parikalcitol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mikrograma parikalcitola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: etanol, bezvodni (11% v/v,
0.110 ml/ml), propilen glikol.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan vodeni rastvor, bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Parikalcitol je indikovan za prevenciju i liječenje sekundarnog
hiperparatireoidizma kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega,
koji su na hemodijalizi.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Rextol, rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za
vrijeme hemodijalize.
Doziranje
Odrasli
1) Početna doza se određuje na osnovu vrijednosti paratireoidnog
hormona (PTH):
Početna doza parikalcitola izračunava se prema sljedećoj formuli:
Početna doza (mikrogrami) = početna vrijednost intaktnog PTH u
pikomolima/l
8
ili
= početna vrijednost intaktnog PTH u pikogramima/ml
80
i daje se u obliku intravenske (IV) bolus injekcije, bilo kada za
vrijeme hemodijalize, ne češće od svakog drugog dana.
Najveća doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih
posljedica bila je 40 mikrograma.
2) Titriranje doze:
Trenutno prihvaćen ciljni raspon vrijednosti PTH kod dijaliziranih
pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom u završnoj fazi samo
je 1,5 do 3 puta veći od gornje granice referentnih vrijednosti pri
urednoj funkciji bubrega 15,9 do 31,8 pikomola/l (150-300 pikograma/ml)
za intaktni PTH. Zbog toga su pomno praćenje pacijenata i individualno
titriranje doze neophodni za postizanje odgovarajućih fizioloških
vrijednosti. Ako se razvije hiperkalcemija ili je proizvod korigovane
vrijednosti kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol²/l² (65
mg²/dl²), dozu treba smanjiti ili primjenu lijeka potpuno obustaviti sve
dok se te vrijednosti ne normalizuju. Nakon toga treba nastaviti
primjenu parikalcitola, ali u manjim dozama. Doze ponekad treba
smanjivati i zato što se vrijednosti PTH snižavaju za vrijeme liječenja.
Preporučuje se da se doza titrira na način kako je prikazano u tabeli:
+----------------------------------------------------------------------------+
| Preporuke za doziranje |
| |
| (Prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 nedjelje) |
+:=====================================+=====================================+
| Vrijednosti intaktnog PTH (iPTH) u | Prilagođavanje doze parikalcitola |
| odnosu na početnu vrijednost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Jednak ili povećan | Povećati za 2 do 4 |
| | |
| | mikrograma |
+--------------------------------------+ |
| Smanjen za <30% | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen za >30%, <60% | Održavati |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen >60% | Smanjiti za 2 do 4 mikrograma |
+--------------------------------------+ |
| iPTH <15,9 pikomola/l (150 | |
| pikograma/ml) | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
Nakon utvrđivanja doze, koncentraciju kalcijuma i fosfata u serumu treba
mjeriti najmanje jednom mjesečno. Preporučuje se da se vrijednost
intaktnog PTH u serumu kontroliše svaka tri mjeseca. Za vrijeme
prilagođavanja doze parikalcitola laboratorijske analize treba češće
ponavljati.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije nevezanog parikalcitola kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima kod zdravih
ispitanika pa kod takvih pacijenata ne treba prilagođavati dozu.
Međutim, nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene parikalcitola kod djece nisu utvrđeni.
Ne postoje dostupni podaci za djecu uzrasta ispod 5 godina. Trenutno
dostupni podaci o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata opisani su u
dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje lijeka u ovoj
populaciji.
Stariji pacijenti
Malo je kliničkih podataka iz ispitivanja III faze o primjeni
parikalcitola kod pacijenata starijih od 65 godina. U sprovedenim
ispitivanjima nisu zabilježene razlike u efikasnosti i bezbjednosti
lijeka između mlađih pacijenata i onih starijih od 65 godina.
4.3. Kontraindikacije
- Hipersenzitivnost na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci;
- Trovanje vitaminom D;
- Hiperkalcemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prevelika supresija paratireoidnog hormona može rezultirati povećanjem
koncentracije kalcijuma u serumu i može voditi ka metaboličkoj bolesti
kostiju. Praćenje pacijenata i individualno titriranje doze su potrebni
kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.
Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a pacijent prima
ljekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, dozu ljekova koji vezuje
fosfate na bazi kalcijuma treba smanjiti ili obustaviti njihovu
primjenu.
Fosfat ili vitamin D-vezani ljekovi se ne smiju uzimati zajedno sa
parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećanja Ca x
P proizvoda (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost digitalisa je povećana usljed hiperkalcemije iz bilo kog
razloga, zbog toga treba biti vrlo oprezan kada se digitalis propisuje
zajedno sa parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).
Treba voditi računa kada se parikalcitol daje zajedno sa ketokonazolom
(vidjeti dio 4.5).
Ovaj lijek sadrži 11% v/v etanola (alkohola). Štetan je za osobe koje
boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja tokom primjene ovog
lijeka kod trudnica i dojilja, djece i populacija visokog rizika kao što
su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja mogućih interakcija parikalcitola u obliku
rastvora za injekciju sa drugim ljekovima. Ipak, sprovedeno je
ispitivanje interakcije između ketokonazola i parikalcitola u obliku
kapsula.
Ljekove koji se odnose na fosfate ili vitamin D ne treba uzimati zajedno
sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećane
proizvodnje Ca x P proizvoda (vidjeti dio 4.4).
Visoke doze preparata koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu
povećati rizik od hiperkalcemije.
Ljekovi koji sadrže aluminijum (npr. antacidi ili ljekovi koji vezuju
fosfate) ne smiju se dugotrajno uzimati zajedno sa preparatima koji
sadrže vitamin D, jer mogu izazvati porast aluminijuma u krvi i pojavu
toksičnog djelovanja aluminijuma na kosti.
Ljekovi koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) ne smiju se uzimati
istovremeno sa preparatima vitamina D, jer se može razviti
hipermagnezijemija.
Ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima
citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci ukazuju na to da
ketokonazol može da stupi u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za
metabolizam parikalcitola i drugih analoga D vitamina. Potreban je oprez
pri doziranju parikalcitola u prisustvu ketokonazola (vidjeti dio 4.4).
Efekat višekratnih doza ketokonazola primijenjenih u dozi od 200 mg, dva
puta dnevno u toku 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u obliku
kapsula ispitivana je kod zdravih ispitanika. Prisustvo ketokonazola je
minimalno uticalo na vrijednost Cmax, ali se vrijednost PIK0-∞ gotovo
udvostručila. Srednji poluživot parikalcitola u prisustvu ketokonazola
bio je 17 sati, u odnosu na 9,8 sati kada je dat samo parikalcitol.
Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se PIK∞ peroralno primijenjenog
parikalcitola, zbog interakcije sa ketokonazolom vjerovatno ne bi
povećala za više od otprilike dvostruko.
Studije specifičnih interakcija nisu izvršene. Toksičnost digitalisa se
povećava hiperkalcemijom bilo kog uzroka, stoga treba voditi računa kada
se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni parikalcitola kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Rextol se ne preporučuje tokom
trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se parikalcitol i/ili njegovi
metaboliti izlučuju putem majčinog mlijeka u malim količinama. Mora se
donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lijekom
Rextol, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije
za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjma II/III/IV faze parikalcitol je primalo oko 600
pacijenata. Neželjena dejstva
prijavljena su kod ukupno 6% ispitanika liječenih parikalcitolom.
Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa primjenom parikalcitola bila je
hiperkalcemija koja se javila kod 4,7% pacijenata. Hiperkalcemija zavisi
od nivoa prekomjerne supresije PTH i može da se svede na minimum
pravilnom titracijom doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva, klinička i laboratorijska, koja su i najmanje moguće
bila povezana s parikalcitolom navedena su prema organskom sistemu
MedDRA i učestalosti javljanja. Korišćeno je sljedeće grupisanje po
učestalosti pojave: Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do <1/10);
Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Rijetko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma
rijetko (<1/10000), Nepoznato (ne mogu biti procijenjena na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Sistem organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
+:===================+:===================================+:==============+
| Infekcije i | Sepsa, pneumonija, infekcija, | Povremeno |
| infestacije | faringitis, vaginalna infekcija, | |
| | influenca | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Maligne i benigne | Karcinom dojke | Povremeno |
| neoplazme | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija, leukopenija, | Povremeno |
| | limfadenopatija | |
| limfnog sistema | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hipersenzitivnost | Povremeno |
| imunskog sistema | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Edem larinksa, angioedem, | Nepoznato |
| | uritkarija | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Endokrini | Hipoparatireoidizam | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Hiperparatireoidizam | Povremeno |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hiperkalcemija, hiperfosfatemija | Često |
| | | |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Hiperkalemija, hipokalcemija, | Povremeno |
| | | |
| | anoreksija | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | Konfuzija, delirijum, | Povremeno |
| | | |
| poremećaji | depersonalizacija, agitacija, | |
| | nesanica, nervoza | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, poremećaj ukusa | Često |
| | | |
| sistema | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Koma, cerebrovaskularni insult, | Povremeno |
| | tranzitorni | |
| | | |
| | ishemijski napad, sinkopa, | |
| | mioklonus, hipoestezija, | |
| | parestezija, vrtoglavica | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji oka | Glaukom, konjunktivitis | Povremeno |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Poremećaji uha | Povremeno |
| labirinta | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Kardiološki | Zastoj srca, aritmija, atrijalni | Povremeno |
| poremećaji | flater | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Vaskularni | Hipertenzija, hipotenzija | Povremeno |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Respiratorni, | Edem pluća, astma, dispneja, | Povremeno |
| | epistaksa, kašalj | |
| torakalni i | | |
| | | |
| medijastinalni | | |
| | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Rektalno krvarenje, kolitis, | Povremeno |
| | dijareja, gastritis, | |
| poremećaji | | |
| | dispepsija, disfagija, bol u | |
| | abdomenu, konstipacija, mučnina, | |
| | povraćanje, suva usta, | |
| | | |
| | gastrointestinalne smetnje | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Gastrointestinalno krvarenje | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često |
| | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Bulozni dermatitis, alopecija, | Povremeno |
| | | |
| | hirzutizam, osip, hiperhidroza | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Artralgija, ukočenost zglobova, | Povremeno |
| mišićno-koštanog | bol u leđima, | |
| | | |
| sistema skeletnog | grčenje mišića, mijalgija | |
| i | | |
| | | |
| vezivnog tkiva | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, erektilna | Povremeno |
| | disfunkcija | |
| reproduktivnog | | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Poremećaj hoda, periferni edem, | Povremeno |
| | bol, bol na mjestu primjene | |
| reakcije na mjestu | injekcije, povišena temperatura, | |
| | bol u grudima, pogoršanje | |
| primjene | zdravstvenog stanja, astenija, | |
| | slabost, osjećaj žeđi | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Ispitivanja | Produženo vrijeme krvarenja, | Povremeno |
| | povišene vrijednosti | |
| | aspartat-aminotransferaze, | |
| | | |
| | nalazi laboratorijskih analiza van | |
| | normalnih granica, smanjena | |
| | tjelesna masa | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nije prijavljen slučaj predoziranja.
Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcemije.
U slučaju predoziranja treba pratiti i prijaviti ljekaru znake i
simptome hiperkalcemije (vrijednosti kalcijuma u serumu). Liječenje
treba započeti prema potrebi.
Parikalcitol se ne može odstraniti dijalizom u velikoj mjeri. Liječenje
pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcemijom se sastoji od trenutnog
smanjenja doze ili prekida terapije parikalcitolom, a uključuje i
ishranu sa malim sadržajem kalcijuma, prestanak uzimanja suplemenata sa
kalcijumom, mobilizaciju pacijenta, vođenje računa o ravnoteži tečnosti
i elektrolita, procjenu izmjena u elektrokardiogramu (od ključnog
značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili
peritonealnu dijalizu protiv dijalizata bez kalcijuma, u skladu sa
preporukama.
Lijek Rextol rastvor za injekciju sadrži 39% v/v propilen glikola kao
pomoćnu supstancu. Zabilježeni su izolovani slučajevi depresije
centralnog nervnog sistema, hemolize i laktatne acidoze kao toksična
dejstva povezana sa primjenom propilen glikola u velikim dozama. Iako se
ne očekuju u toku primjene lijeka Rextol jer se propilen glikol
odstranjuje tokom dijalize, rizik od toksičnih dejstava u situacijama
predoziranja se mora uzeti u obzir.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma; Drugi anti-paratireoidni
agensi
ATC kod: H05BX02
Mehanizam dejstva
Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan vitamin D analog
kalcitriola, koji sadrži modifikacije u bočnom lancu (D₂) i u prstenu A
(19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol omogućava selektivnu
aktivaciju vitamin D receptora (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava
ekspresiju VDR u paratireoidnoj žlijezdi, pri čemu ne povećava VDR u
crijevima i slabije djeluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i
ekspresiju receptora osjetljivih na kalcijum (CaSR) u paratireoidnoj
žlijezdi. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u
paratireoidnoj žlijezdi i smanjenjem sinteze i lučenja paratireoidnog
hormona (PTH), smanjuje vrijednost PTH, uz minimalan uticaj na
vrijednost kalcijuma i fosfora i može djelovati i direktno na koštane
ćelije i održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene
površine. Korekcijom poremećenog nivoa PTH, uz normalizaciju homeostaze
kalcijuma i fosfora, može se spriječiti ili liječiti metabolička bolest
kostiju povezana sa hroničnim oboljenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost parikalcitola ispitivana je u 12-nedjeljnom
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju 29
pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, uzrasta 5–19 godina, sa
terminalni stadijumom oboljenja bubrega. Šestoro najmlađih pacijenata
liječenih parikalcitolom bili su uzrasta između 5 i 12 godina. Početna
doza parikalcitola bila je 0,04 mikrograma/kg 3 puta nedjeljno, bazirano
na početnoj vrijednosti iPTH manjoj od 500 pikograma/ml ili 0,08
mikrograma/kg 3 puta nedjeljno, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH
≥500 pikograma/ml. Doza parikalcitola je prilagođavana povećanjima od po
0,04 mikrograma/kg zavisno od vrijednosti iPTH, kalcijuma i proizvoda
kalcijuma i fosfora u serumu. 67% pacijenata koji su primali
parikalcitol i 14% koji su primali placebo su završili ispitivanje. 60%
pacijenata u parikalcitol grupi je imalo smanjenje početne vrijednosti
iPTH za 30% u 2 uzastopna mjerenja u poređenju sa 21% pacijenata iz
placebo grupe. 71% pacijenata iz placebo grupe je isključeno zbog
pretjeranog porasta vrijednosti iPTH. Nijedan pacijent u parikalcitol
ili placebo grupi nije razvio hiperkalcemiju. Nema podataka za pacijente
uzrasta ispod 5 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Farmakokinetika parikalcitola ispitivana je kod pacijenata sa hroničnom
bubrežnom insuficijencijom koji zahtijevaju hemodijalizu. Parikalcitol
se primjenjuje u obliku intravenske bolus injekcije. Dva sata nakon
primjene, doza od 0,04 do 0,24 mikrograma/kg koncentracije parikalcitola
brzo opadaju, a zatim se dalje smanjuju logaritamski linearno uz
prosječno poluvrijeme eliminacije od približno 15 sati. Nije zapažena
akumulacija parikalcitola nakon višekratne primjene.
Biotransformacija
Nekoliko nepoznatih metabolita otkriveno je u urinu i fecesu, pri čemu u
urinu nije bilo tragova parikalcitola. Ti metaboliti nisu bili
analizirani niti identifikovani. Sveukupno na neidentifikovane
metabolite otpada 51% radioaktivnosti pronađene u urinu i 59%
radiokativnosti pronađene u fecesu. U in vitro uslovima parikalcitol se
snažno vezuje za protein plazme (>99,9%), ali ih ne zasićuje u rasponu
doza od 1 do 100 nanograma/ml.
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika parikalcitola kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom |
| (pri dozi od 0,24 mikrograma/kg) |
+:===========================+:========================+:=================================+
| Parametar | N | Vrijednosti (srednje ± SD) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| Cmax (5 minuta nakon bolus | 6 | 1850 ± 664 (pikograma/ml) |
| injekcije) | | |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| PIK0-∞ | 5 | 27382 ± 8230 (pikograma x h/ml) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| CL | 5 | 0,72 ± 0,24 (l/h) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| V_(SS) | 5 | 6 ± 2 (l) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
Eliminacija
Zdravim dobrovoljcima ubrizgana je jednokratna intravenska bolus
injekcija radioaktivno obilježenog
parikalcitola ³H-parikalcitol (n=4) u dozi od 0,16 mikrograma/kg.
Radioaktivnost u plazmi pripisuje se
nepromijenjenoj supstanci. Parikalcitol se izlučuje pretežno
hepatobilijarnim putem, jer se u fecesu otkriva 74% radioaktivno
obilježene doze, a u urinu samo 16%.
Posebne grupe pacijenata
Pol, rasna pripadnost i životna dob: Kod ispitivanih odraslih pacijenata
nisu zabilježene farmakokinetičke razlike vezane za pol i životnu dob.
Takođe, nisu zapažene farmakokinetske razlike kao posljedica različite
rasne pripadnosti.
Oštećenje funkcije jetre: Koncentracija nevezanog parikalcitola kod
pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre slična je
onoj kod zdravih ispitanika, pa kod takvih pacijenata ne treba
prilagođavati dozu. Međutim nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa
teškim oštećenje funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Jasni nalazi dobijeni toksikološkim ispitivanjima višekratnih doza kod
glodara i pasa generalno su pripisani djelovanju parikalcitola na
kalcemiju. Efekti koji nisu vidljivo povezani sa hiperkalcemijom
uključuju smanjenje broja leukocita i atrofiju timusa kod pasa, te
promijenjene vrijednosti APTT (povećane kod pasa, a smanjene kod
pacova). Promjene broja leukocita nisu zabilježene u kliničkim
ispitivanjima parikalcitola.
Parikalcitol nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, a
teratogeni efekti nisu zabilježeni kod pacova ni kod kunića. Visoke doze
drugih preparata vitamina D davane za vrijeme trudnoće kod životinja
dovodile su do teratogeneze. Primijećeno je da parikalcitol primijenjen
u dozama toksičnim za ženku pacova utiče na sposobnost preživljavanja
fetusa i značajno povećava perinatalnu i postnatalnu smrtnost
mladunčadi.
U nizu ispitivanja genotoksičnosti in-vitro i in-vivo parikalcitol nije
pokazao genotoksični potencijal.
Studije karcinogenosti kod glodara nisu pokazale nikakav specijalni
rizik za upotrebu kod ljudi.
Primijenjene doze i/ili sistemsko izlaganje parikalcitolu u tim
ispitivanjima bili su tek neznatno veći od terapijskih doza/ sistemskog
izlaganja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol, bezvodni (11% v/v);
Propilen glikol;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
Propilen glikol stupa u interakciju s heparinom i neutrališe njegovo
djelovanje. Rastvor lijeka Rextol sadrži propilen glikol kao pomoćnu
supstancu i injekcija se mora dati na različito mjesto od mjesta davanja
heparina.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon prvog otvaranja, odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon
prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, staklena (tip I) bočica sa
čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 bočica sa 1 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije upotrebe vizuelno
pregledati, kako bi se provjerilo da ne sadrže čestice i da nisu
promijenili boju. Rastvor je bistar i bezbojan.
Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljeni rastvor treba odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4405 - 5505
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rextol, 5 mikrograma/ml, rastvor za injekciju
INN: parikalcitol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 5 mikrograma parikalcitola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: etanol, bezvodni (11% v/v,
0.110 ml/ml), propilen glikol.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan vodeni rastvor, bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Parikalcitol je indikovan za prevenciju i liječenje sekundarnog
hiperparatireoidizma kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega,
koji su na hemodijalizi.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Rextol, rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za
vrijeme hemodijalize.
Doziranje
Odrasli
1) Početna doza se određuje na osnovu vrijednosti paratireoidnog
hormona (PTH):
Početna doza parikalcitola izračunava se prema sljedećoj formuli:
Početna doza (mikrogrami) = početna vrijednost intaktnog PTH u
pikomolima/l
8
ili
= početna vrijednost intaktnog PTH u pikogramima/ml
80
i daje se u obliku intravenske (IV) bolus injekcije, bilo kada za
vrijeme hemodijalize, ne češće od svakog drugog dana.
Najveća doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih
posljedica bila je 40 mikrograma.
2) Titriranje doze:
Trenutno prihvaćen ciljni raspon vrijednosti PTH kod dijaliziranih
pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom u završnoj fazi samo
je 1,5 do 3 puta veći od gornje granice referentnih vrijednosti pri
urednoj funkciji bubrega 15,9 do 31,8 pikomola/l (150-300 pikograma/ml)
za intaktni PTH. Zbog toga su pomno praćenje pacijenata i individualno
titriranje doze neophodni za postizanje odgovarajućih fizioloških
vrijednosti. Ako se razvije hiperkalcemija ili je proizvod korigovane
vrijednosti kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol²/l² (65
mg²/dl²), dozu treba smanjiti ili primjenu lijeka potpuno obustaviti sve
dok se te vrijednosti ne normalizuju. Nakon toga treba nastaviti
primjenu parikalcitola, ali u manjim dozama. Doze ponekad treba
smanjivati i zato što se vrijednosti PTH snižavaju za vrijeme liječenja.
Preporučuje se da se doza titrira na način kako je prikazano u tabeli:
+----------------------------------------------------------------------------+
| Preporuke za doziranje |
| |
| (Prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 nedjelje) |
+:=====================================+=====================================+
| Vrijednosti intaktnog PTH (iPTH) u | Prilagođavanje doze parikalcitola |
| odnosu na početnu vrijednost | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Jednak ili povećan | Povećati za 2 do 4 |
| | |
| | mikrograma |
+--------------------------------------+ |
| Smanjen za <30% | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen za >30%, <60% | Održavati |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjen >60% | Smanjiti za 2 do 4 mikrograma |
+--------------------------------------+ |
| iPTH <15,9 pikomola/l (150 | |
| pikograma/ml) | |
+--------------------------------------+-------------------------------------+
Nakon utvrđivanja doze, koncentraciju kalcijuma i fosfata u serumu treba
mjeriti najmanje jednom mjesečno. Preporučuje se da se vrijednost
intaktnog PTH u serumu kontroliše svaka tri mjeseca. Za vrijeme
prilagođavanja doze parikalcitola laboratorijske analize treba češće
ponavljati.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije nevezanog parikalcitola kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima kod zdravih
ispitanika pa kod takvih pacijenata ne treba prilagođavati dozu.
Međutim, nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene parikalcitola kod djece nisu utvrđeni.
Ne postoje dostupni podaci za djecu uzrasta ispod 5 godina. Trenutno
dostupni podaci o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata opisani su u
dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje lijeka u ovoj
populaciji.
Stariji pacijenti
Malo je kliničkih podataka iz ispitivanja III faze o primjeni
parikalcitola kod pacijenata starijih od 65 godina. U sprovedenim
ispitivanjima nisu zabilježene razlike u efikasnosti i bezbjednosti
lijeka između mlađih pacijenata i onih starijih od 65 godina.
4.3. Kontraindikacije
- Hipersenzitivnost na parikalcitol ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci;
- Trovanje vitaminom D;
- Hiperkalcemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prevelika supresija paratireoidnog hormona može rezultirati povećanjem
koncentracije kalcijuma u serumu i može voditi ka metaboličkoj bolesti
kostiju. Praćenje pacijenata i individualno titriranje doze su potrebni
kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.
Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a pacijent prima
ljekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, dozu ljekova koji vezuje
fosfate na bazi kalcijuma treba smanjiti ili obustaviti njihovu
primjenu.
Fosfat ili vitamin D-vezani ljekovi se ne smiju uzimati zajedno sa
parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećanja Ca x
P proizvoda (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost digitalisa je povećana usljed hiperkalcemije iz bilo kog
razloga, zbog toga treba biti vrlo oprezan kada se digitalis propisuje
zajedno sa parikalcitolom (vidjeti dio 4.5).
Treba voditi računa kada se parikalcitol daje zajedno sa ketokonazolom
(vidjeti dio 4.5).
Ovaj lijek sadrži 11% v/v etanola (alkohola). Štetan je za osobe koje
boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja tokom primjene ovog
lijeka kod trudnica i dojilja, djece i populacija visokog rizika kao što
su pacijenti sa oboljenjima jetre ili epilepsijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja mogućih interakcija parikalcitola u obliku
rastvora za injekciju sa drugim ljekovima. Ipak, sprovedeno je
ispitivanje interakcije između ketokonazola i parikalcitola u obliku
kapsula.
Ljekove koji se odnose na fosfate ili vitamin D ne treba uzimati zajedno
sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećane
proizvodnje Ca x P proizvoda (vidjeti dio 4.4).
Visoke doze preparata koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu
povećati rizik od hiperkalcemije.
Ljekovi koji sadrže aluminijum (npr. antacidi ili ljekovi koji vezuju
fosfate) ne smiju se dugotrajno uzimati zajedno sa preparatima koji
sadrže vitamin D, jer mogu izazvati porast aluminijuma u krvi i pojavu
toksičnog djelovanja aluminijuma na kosti.
Ljekovi koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) ne smiju se uzimati
istovremeno sa preparatima vitamina D, jer se može razviti
hipermagnezijemija.
Ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima
citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci ukazuju na to da
ketokonazol može da stupi u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za
metabolizam parikalcitola i drugih analoga D vitamina. Potreban je oprez
pri doziranju parikalcitola u prisustvu ketokonazola (vidjeti dio 4.4).
Efekat višekratnih doza ketokonazola primijenjenih u dozi od 200 mg, dva
puta dnevno u toku 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u obliku
kapsula ispitivana je kod zdravih ispitanika. Prisustvo ketokonazola je
minimalno uticalo na vrijednost Cmax, ali se vrijednost PIK0-∞ gotovo
udvostručila. Srednji poluživot parikalcitola u prisustvu ketokonazola
bio je 17 sati, u odnosu na 9,8 sati kada je dat samo parikalcitol.
Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se PIK∞ peroralno primijenjenog
parikalcitola, zbog interakcije sa ketokonazolom vjerovatno ne bi
povećala za više od otprilike dvostruko.
Studije specifičnih interakcija nisu izvršene. Toksičnost digitalisa se
povećava hiperkalcemijom bilo kog uzroka, stoga treba voditi računa kada
se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni parikalcitola kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Rextol se ne preporučuje tokom
trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste
kontracepciju.
Dojenje
Studije na životinjama pokazale su da se parikalcitol i/ili njegovi
metaboliti izlučuju putem majčinog mlijeka u malim količinama. Mora se
donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lijekom
Rextol, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije
za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjma II/III/IV faze parikalcitol je primalo oko 600
pacijenata. Neželjena dejstva
prijavljena su kod ukupno 6% ispitanika liječenih parikalcitolom.
Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa primjenom parikalcitola bila je
hiperkalcemija koja se javila kod 4,7% pacijenata. Hiperkalcemija zavisi
od nivoa prekomjerne supresije PTH i može da se svede na minimum
pravilnom titracijom doze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva, klinička i laboratorijska, koja su i najmanje moguće
bila povezana s parikalcitolom navedena su prema organskom sistemu
MedDRA i učestalosti javljanja. Korišćeno je sljedeće grupisanje po
učestalosti pojave: Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do <1/10);
Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Rijetko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma
rijetko (<1/10000), Nepoznato (ne mogu biti procijenjena na osnovu
dostupnih podataka).
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Sistem organa | Neželjena dejstva | Učestalost |
+:===================+:===================================+:==============+
| Infekcije i | Sepsa, pneumonija, infekcija, | Povremeno |
| infestacije | faringitis, vaginalna infekcija, | |
| | influenca | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Maligne i benigne | Karcinom dojke | Povremeno |
| neoplazme | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija, leukopenija, | Povremeno |
| | limfadenopatija | |
| limfnog sistema | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hipersenzitivnost | Povremeno |
| imunskog sistema | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Edem larinksa, angioedem, | Nepoznato |
| | uritkarija | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Endokrini | Hipoparatireoidizam | Često |
| poremećaji | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Hiperparatireoidizam | Povremeno |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Hiperkalcemija, hiperfosfatemija | Često |
| | | |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Hiperkalemija, hipokalcemija, | Povremeno |
| | | |
| | anoreksija | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Psihijatrijski | Konfuzija, delirijum, | Povremeno |
| | | |
| poremećaji | depersonalizacija, agitacija, | |
| | nesanica, nervoza | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, poremećaj ukusa | Često |
| | | |
| sistema | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Koma, cerebrovaskularni insult, | Povremeno |
| | tranzitorni | |
| | | |
| | ishemijski napad, sinkopa, | |
| | mioklonus, hipoestezija, | |
| | parestezija, vrtoglavica | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji oka | Glaukom, konjunktivitis | Povremeno |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | Poremećaji uha | Povremeno |
| labirinta | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Kardiološki | Zastoj srca, aritmija, atrijalni | Povremeno |
| poremećaji | flater | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Vaskularni | Hipertenzija, hipotenzija | Povremeno |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Respiratorni, | Edem pluća, astma, dispneja, | Povremeno |
| | epistaksa, kašalj | |
| torakalni i | | |
| | | |
| medijastinalni | | |
| | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Rektalno krvarenje, kolitis, | Povremeno |
| | dijareja, gastritis, | |
| poremećaji | | |
| | dispepsija, disfagija, bol u | |
| | abdomenu, konstipacija, mučnina, | |
| | povraćanje, suva usta, | |
| | | |
| | gastrointestinalne smetnje | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Gastrointestinalno krvarenje | Nepoznato |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Često |
| | | |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------------------------------+---------------+
| | Bulozni dermatitis, alopecija, | Povremeno |
| | | |
| | hirzutizam, osip, hiperhidroza | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Artralgija, ukočenost zglobova, | Povremeno |
| mišićno-koštanog | bol u leđima, | |
| | | |
| sistema skeletnog | grčenje mišića, mijalgija | |
| i | | |
| | | |
| vezivnog tkiva | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, erektilna | Povremeno |
| | disfunkcija | |
| reproduktivnog | | |
| | | |
| sistema i dojki | | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Poremećaj hoda, periferni edem, | Povremeno |
| | bol, bol na mjestu primjene | |
| reakcije na mjestu | injekcije, povišena temperatura, | |
| | bol u grudima, pogoršanje | |
| primjene | zdravstvenog stanja, astenija, | |
| | slabost, osjećaj žeđi | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
| Ispitivanja | Produženo vrijeme krvarenja, | Povremeno |
| | povišene vrijednosti | |
| | aspartat-aminotransferaze, | |
| | | |
| | nalazi laboratorijskih analiza van | |
| | normalnih granica, smanjena | |
| | tjelesna masa | |
+--------------------+------------------------------------+---------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nije prijavljen slučaj predoziranja.
Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcemije.
U slučaju predoziranja treba pratiti i prijaviti ljekaru znake i
simptome hiperkalcemije (vrijednosti kalcijuma u serumu). Liječenje
treba započeti prema potrebi.
Parikalcitol se ne može odstraniti dijalizom u velikoj mjeri. Liječenje
pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcemijom se sastoji od trenutnog
smanjenja doze ili prekida terapije parikalcitolom, a uključuje i
ishranu sa malim sadržajem kalcijuma, prestanak uzimanja suplemenata sa
kalcijumom, mobilizaciju pacijenta, vođenje računa o ravnoteži tečnosti
i elektrolita, procjenu izmjena u elektrokardiogramu (od ključnog
značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili
peritonealnu dijalizu protiv dijalizata bez kalcijuma, u skladu sa
preporukama.
Lijek Rextol rastvor za injekciju sadrži 39% v/v propilen glikola kao
pomoćnu supstancu. Zabilježeni su izolovani slučajevi depresije
centralnog nervnog sistema, hemolize i laktatne acidoze kao toksična
dejstva povezana sa primjenom propilen glikola u velikim dozama. Iako se
ne očekuju u toku primjene lijeka Rextol jer se propilen glikol
odstranjuje tokom dijalize, rizik od toksičnih dejstava u situacijama
predoziranja se mora uzeti u obzir.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Homeostaza kalcijuma; Drugi anti-paratireoidni
agensi
ATC kod: H05BX02
Mehanizam dejstva
Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan vitamin D analog
kalcitriola, koji sadrži modifikacije u bočnom lancu (D₂) i u prstenu A
(19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol omogućava selektivnu
aktivaciju vitamin D receptora (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava
ekspresiju VDR u paratireoidnoj žlijezdi, pri čemu ne povećava VDR u
crijevima i slabije djeluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i
ekspresiju receptora osjetljivih na kalcijum (CaSR) u paratireoidnoj
žlijezdi. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u
paratireoidnoj žlijezdi i smanjenjem sinteze i lučenja paratireoidnog
hormona (PTH), smanjuje vrijednost PTH, uz minimalan uticaj na
vrijednost kalcijuma i fosfora i može djelovati i direktno na koštane
ćelije i održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene
površine. Korekcijom poremećenog nivoa PTH, uz normalizaciju homeostaze
kalcijuma i fosfora, može se spriječiti ili liječiti metabolička bolest
kostiju povezana sa hroničnim oboljenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost parikalcitola ispitivana je u 12-nedjeljnom
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju 29
pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi, uzrasta 5–19 godina, sa
terminalni stadijumom oboljenja bubrega. Šestoro najmlađih pacijenata
liječenih parikalcitolom bili su uzrasta između 5 i 12 godina. Početna
doza parikalcitola bila je 0,04 mikrograma/kg 3 puta nedjeljno, bazirano
na početnoj vrijednosti iPTH manjoj od 500 pikograma/ml ili 0,08
mikrograma/kg 3 puta nedjeljno, bazirano na početnoj vrijednosti iPTH
≥500 pikograma/ml. Doza parikalcitola je prilagođavana povećanjima od po
0,04 mikrograma/kg zavisno od vrijednosti iPTH, kalcijuma i proizvoda
kalcijuma i fosfora u serumu. 67% pacijenata koji su primali
parikalcitol i 14% koji su primali placebo su završili ispitivanje. 60%
pacijenata u parikalcitol grupi je imalo smanjenje početne vrijednosti
iPTH za 30% u 2 uzastopna mjerenja u poređenju sa 21% pacijenata iz
placebo grupe. 71% pacijenata iz placebo grupe je isključeno zbog
pretjeranog porasta vrijednosti iPTH. Nijedan pacijent u parikalcitol
ili placebo grupi nije razvio hiperkalcemiju. Nema podataka za pacijente
uzrasta ispod 5 godina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Farmakokinetika parikalcitola ispitivana je kod pacijenata sa hroničnom
bubrežnom insuficijencijom koji zahtijevaju hemodijalizu. Parikalcitol
se primjenjuje u obliku intravenske bolus injekcije. Dva sata nakon
primjene, doza od 0,04 do 0,24 mikrograma/kg koncentracije parikalcitola
brzo opadaju, a zatim se dalje smanjuju logaritamski linearno uz
prosječno poluvrijeme eliminacije od približno 15 sati. Nije zapažena
akumulacija parikalcitola nakon višekratne primjene.
Biotransformacija
Nekoliko nepoznatih metabolita otkriveno je u urinu i fecesu, pri čemu u
urinu nije bilo tragova parikalcitola. Ti metaboliti nisu bili
analizirani niti identifikovani. Sveukupno na neidentifikovane
metabolite otpada 51% radioaktivnosti pronađene u urinu i 59%
radiokativnosti pronađene u fecesu. U in vitro uslovima parikalcitol se
snažno vezuje za protein plazme (>99,9%), ali ih ne zasićuje u rasponu
doza od 1 do 100 nanograma/ml.
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika parikalcitola kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom |
| (pri dozi od 0,24 mikrograma/kg) |
+:===========================+:========================+:=================================+
| Parametar | N | Vrijednosti (srednje ± SD) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| Cmax (5 minuta nakon bolus | 6 | 1850 ± 664 (pikograma/ml) |
| injekcije) | | |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| PIK0-∞ | 5 | 27382 ± 8230 (pikograma x h/ml) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| CL | 5 | 0,72 ± 0,24 (l/h) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
| V_(SS) | 5 | 6 ± 2 (l) |
+----------------------------+-------------------------+----------------------------------+
Eliminacija
Zdravim dobrovoljcima ubrizgana je jednokratna intravenska bolus
injekcija radioaktivno obilježenog
parikalcitola ³H-parikalcitol (n=4) u dozi od 0,16 mikrograma/kg.
Radioaktivnost u plazmi pripisuje se
nepromijenjenoj supstanci. Parikalcitol se izlučuje pretežno
hepatobilijarnim putem, jer se u fecesu otkriva 74% radioaktivno
obilježene doze, a u urinu samo 16%.
Posebne grupe pacijenata
Pol, rasna pripadnost i životna dob: Kod ispitivanih odraslih pacijenata
nisu zabilježene farmakokinetičke razlike vezane za pol i životnu dob.
Takođe, nisu zapažene farmakokinetske razlike kao posljedica različite
rasne pripadnosti.
Oštećenje funkcije jetre: Koncentracija nevezanog parikalcitola kod
pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre slična je
onoj kod zdravih ispitanika, pa kod takvih pacijenata ne treba
prilagođavati dozu. Međutim nema kliničkih iskustava kod pacijenata sa
teškim oštećenje funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Jasni nalazi dobijeni toksikološkim ispitivanjima višekratnih doza kod
glodara i pasa generalno su pripisani djelovanju parikalcitola na
kalcemiju. Efekti koji nisu vidljivo povezani sa hiperkalcemijom
uključuju smanjenje broja leukocita i atrofiju timusa kod pasa, te
promijenjene vrijednosti APTT (povećane kod pasa, a smanjene kod
pacova). Promjene broja leukocita nisu zabilježene u kliničkim
ispitivanjima parikalcitola.
Parikalcitol nije uticao na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, a
teratogeni efekti nisu zabilježeni kod pacova ni kod kunića. Visoke doze
drugih preparata vitamina D davane za vrijeme trudnoće kod životinja
dovodile su do teratogeneze. Primijećeno je da parikalcitol primijenjen
u dozama toksičnim za ženku pacova utiče na sposobnost preživljavanja
fetusa i značajno povećava perinatalnu i postnatalnu smrtnost
mladunčadi.
U nizu ispitivanja genotoksičnosti in-vitro i in-vivo parikalcitol nije
pokazao genotoksični potencijal.
Studije karcinogenosti kod glodara nisu pokazale nikakav specijalni
rizik za upotrebu kod ljudi.
Primijenjene doze i/ili sistemsko izlaganje parikalcitolu u tim
ispitivanjima bili su tek neznatno veći od terapijskih doza/ sistemskog
izlaganja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Etanol, bezvodni (11% v/v);
Propilen glikol;
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
Propilen glikol stupa u interakciju s heparinom i neutrališe njegovo
djelovanje. Rastvor lijeka Rextol sadrži propilen glikol kao pomoćnu
supstancu i injekcija se mora dati na različito mjesto od mjesta davanja
heparina.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon prvog otvaranja, odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon
prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, staklena (tip I) bočica sa
čepom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 bočica sa 1 ml rastvora za injekciju i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije upotrebe vizuelno
pregledati, kako bi se provjerilo da ne sadrže čestice i da nisu
promijenili boju. Rastvor je bistar i bezbojan.
Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrijebljeni rastvor treba odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4405 - 5505
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.11.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2023. godine