Revolade uputstvo za upotrebu

-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

-----------------------------------------------------------------------

1. NAZIV LIJEKA

Revolade, 25 mg, film tableta

Revolade, 50 mg, film tableta

INN: eltrombopag

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Revolade, 25 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).

Revolade, 50 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).

Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Revolade, 25 mg, film tableta

Lijek Revolade 25 mg je okrugla, bikonveksna film tableta bijele boje
(prečnika oko 10,3 mm) sa utisnutim oznakama “GS NX3“ i “25“ na jednoj
strani.

Revolade, 50 mg, film tableta

Lijek Revolade 50 mg je okrugla, bikonveksna film tableta smeđe boje
(prečnika oko 10,3 mm) sa utisnutim oznakama “GS UFU“ i “50“ na jednoj
strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Revolade je indikovan za terapiju hronične imune (idiopatske)
trombocitopenijske purpure (ITP) kod pacijenata uzrasta od jedne godine
i starijih koji su refraktorni na terapiju drugim ljekovima (npr.
kortikosteroidima, imunoglobulinima) (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).

Lijek Revolade je indikovan za terapiju trombocitopenije kod odraslih
pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih
je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili
ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.1).

Lijek Revolade je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije
(TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu
imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i nepodesni za
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti odjeljak 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapija eltrombopagom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom
ljekara koji ima iskustva u liječenju hematoloških pacijenata ili ima
iskustva u liječenju hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Dozu eltrombopaga treba individualno prilagoditi svakom pacijentu, prema
broju trombocita u krvi.

Cilj terapije eltrombopagom ne treba da bude normalizacija broja
trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do povećane izloženosti
eltrombopagu od formulacije tableta (vidjeti odjeljak 5.2). Pri promjeni
formulacije tableta na formulaciju prašak za oralnu suspenziju potrebno
je pratiti broj trombocita jednom nedjeljno tokom dvije nedjelje.

Hronična imuna (idiopatska) trombocitopenija

Potrebno je primijeniti najnižu dozu eltrombopaga kojom se postiže i
održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Prilagođavanje doze se
zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita. Eltrombopag se ne smije
koristiti za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima,
broj trombocita je obično povećan unutar 1 do 2 nedjelje nakon
započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjen unutar 1 do 2 nedjelje
nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg, jednom dnevno. Kod
pacijenata istočnoazijskog porijekla (kao što su Kinezi, Japanci,
Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani), preporučuje se da početna doza
eltrombopaga bude 25 mg, jednom dnevno (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta od 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg, jednom dnevno.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, doza se mora prilagoditi kako bi
se postigao i održao broj trombocita ≥ 50 000/µl, sa ciljem smanjenja
rizika od krvarenja. Dnevna doza od 75 mg se ne smije prekoračiti.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke
hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja
prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kao što je naznačeno u
tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom potrebno je kontrolisati
kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom nedjeljno, uključujući broj
trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja
trombocita (≥ 50 000/µl tokom najmanje 4 nedjelje). Nakon toga, potrebno
je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi
jednom mjesečno.

Tabela 1. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa ITP

+----------------------------+-----------------------------------------+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
+============================+=========================================+
| < 50 000/µl nakon najmanje | Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do |
| 2 nedjelje terapije | najviše 75 mg/dan*. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 150 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/µl | i/ili prateću terapiju za ITP kako bi |
| | se održavao broj trombocita kojim se |
| | može spriječiti ili smanjiti krvarenje. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 150 000/µl do ≤ 250 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati |
| 000/µl | 2 nedjelje kako bi se procijenio efekat |
| | terapije i izvršilo dalje |
| | prilagođavanje doze^(♦). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 250 000/µl | Obustaviti terapiju eltrombopagom; |
| | povećati laboratorijsko praćenje broja |
| | trombocita na dva puta nedjeljno. |
| | |
| | Kada broj trombocita bude opet ≤ 100 |
| | 000/µl, ponovo započeti terapiju, |
| | dnevnom dozom umanjenom za 25 mg. |
+----------------------------+-----------------------------------------+

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati
dozu na 25 mg jednom dnevno

♦ Za pacijenate koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno
je razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki
drugi dan.

Eltrombopag se može primijeniti uz druge ljekove za terapiju ITP. Shodno
tome treba prilagoditi dozu ostalih ljekova za liječenje ITP-a kako bi
se izbjeglo prekomjerno povećanje broja trombocita tokom terapije
eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje dvije nedjelje, kako bi se utvrdio efekat
prilagođavanja doze na broj trombocita pacijenta, a prije razmatranja
ponovnog prilagođavanja doze.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o
smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se broj trombocita ne
poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja,
nakon četiri nedjelje terapije eltrombopagom u dozi od 75 mg jednom
dnevno.

Kliničku procijenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i
odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući ljekar za svakog
pacijenta ponaosob. Kod pacijenata kod kojih nije izvršena splenektomija
ovim se uključuje procijena koja se odnosi na splenektomiju. Ponovna
pojava trombocitopenije je moguća nakon prekida terapije (vidjeti
odjeljak 4.4).

Hronični hepatitis C (HCV) udružen sa trombocitopenijom

Pri primjeni eltrombopaga u kombinaciji sa antiviroticima, za detalje o
važnim informacijama o bezbjednosti ili kontraindikacijama potrebno je
vidjeti kompletan Sažetak karakteristika lijeka pojedinih ljekova koji
se istovremeno primjenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita obično počinje da se povećava
unutar prve nedjelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj
terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najniže vrijednosti
broja trombocita potrebne za započinjanje antivirusne terapije, u skladu
sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj
terapije treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji
sprečava rizik od komplikacija krvarenja, koji je obično oko 50 000-75
000/µl. Broj trombocita > 75 000/µl treba izbjegavati. Potrebno je
primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja je dovoljna za postizanje
ciljeva. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja
trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata sa HCV-om istočnoazijskog porijekla ili pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre nije potrebno korigovati dozu lijeka (vidjeti odjeljak
5.2).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake 2 nedjelje, ako je
potrebno, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita
potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Svake nedjelje je
potrebno pratiti broj trombocita prije početka antivirusne terapije.
Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti,
stoga treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga
(vidjeti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, po potrebi treba prilagoditi dozu
eltrombopaga kako bi se izbjeglo smanjenje doze peginterferona zbog
smanjenja broja trombocita koje bi pacijentima moglo da predstavlja
rizik od krvarenja (vidjeti tabelu 2). Tokom antivirusne terapije
potrebno je pratiti broj trombocita svake nedjelje, do postizanja
stabilnog broja trombocita, koji je obično oko 50 000-75 000/µl. Nakon
toga, potrebno je kontrolisati KKS, uključujući broj trombocita i razmaz
periferne krvi jednom mjesečno. Potrebno je razmotriti smanjenje dnevne
doze za 25 mg ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrijednosti.
Preporučuje se da sačekate 2 nedjelje kako bi se procijenio efekat
terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.

Doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno se ne smije prekoračiti.

Tabela 2. Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om
tokom antivirusne terapije

+------------------------+---------------------------------------------+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
+========================+=============================================+
| < 50 000/µl nakon | Povećati dnevnu dozu za 25 mg, do najviše |
| najmanje 2 nedjelje | 100 mg/dan. |
| terapije | |
+------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 100 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga koja |
| 000/µl | je potrebna da bi se izbjeglo smanjivanje |
| | doze peginterferona. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 100 000/µl do ≤ 150 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 |
| 000/µl | nedjelje kako bi se procijenio efekat |
| | terapije i daljih prilagođavanja doza^(♦). |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 150 000/µl | Obustaviti terapiju eltrombopagom; povećati |
| | učestalost laboratorijskog praćenja broja |
| | trombocita na dva puta nedjeljno. |
| | |
| | Kada je broj trombocita ≤ 100 000/µl, |
| | ponovo uvesti terapiju eltrombopagom u |
| | dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg*. |
+------------------------+---------------------------------------------+

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba
razmotriti ponovno uvođenje doziranja od 25 mg svakog drugog dana.

^(♦) Nakon započinjanja antivirusne terapije broj trombocita može pasti,
stoga treba izbjegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Prekid terapije

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ako se nakon 2 nedjelje primjene
lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za
započinjanje antivirusne terapije.

Terapiju eltrombopagom treba prekinuti nakon prekidanja antivirusne
terapije, osim ukoliko nije opravdano drugačije. Prekid terapije je
obavezan i kod odgovora sa pretjeranim porastom broja trombocita ili kod
izrazitih abnormalnosti testova funkcije jetre.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata istočnoazijskog porijekla, terapiju eltrombopagom treba
započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak
5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim
citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.

Praćenje i prilagođavanje doze

Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i
može trajati do 16 nedjelja nakon početka terapije eltrombopagom
(vidjeti odjeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba podesiti povećavanjem
doze za 50 mg svake 2 nedjelje prema potrebi radi postizanja ciljnog
broja trombocita ≥ 50 000/µl. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom
dnevno, treba povećati dozu na 50 mg dnevno prije povećavanja doze za 50
mg. Ne smije se prelaziti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno
pratiti kliničko laboratorijski testovi krvi i jetre tokom terapije
eltrombopagom i promijeniti režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja
trombocita kao što je prikazano u tabeli 3.

Tabela 3. Prilagođavanja doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom
aplastičnom anemijom

+------------------------+---------------------------------------------+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
+========================+=============================================+
| < 50 000/µl nakon | Povećati dnevnu dozu za 50 mg do |
| najmanje 2 nedjelje | maksimalnih 150 mg/dnevno |
| terapije | |
| | Pacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, |
| | povećati dozu na 50 mg dnevno prije |
| | povećavanja ukupne doze za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do | Koristiti najnižu dozu eltrombopaga radi |
| ≤ 150000/µl | održavanja broja trombocita |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 150 000/µl do ≤ 250 | Sniziti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 |
| 000/µl | nedjelje za procjenu efekta ove ili |
| | naknadnih prilagođavanja doza. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 250000/µl | Prekinuti primjenu eltrombopaga; najmanje |
| | tokom jedne nedjelje. |
| | |
| | Kada broj trombocita dosegne ≤ 100 000/µl, |
| | ponovo započeti terapiju eltrombopagom u |
| | dnevnoj dozi smanjenoj za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+

Sužavanje doze za pacijente s odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti,
eritrociti, trombociti)

Kod pacijenata koji su postigli odgovor sve tri krvne loze, uključujući
nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedjelja: doza
eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ako broj ćelija ostane stabilan poslije 8 nedjelja pri smanjenoj dozi,
mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj
trombocita padne < 30 000/µl, hemoglobin < 9 g/dl ili ANC < 0.5 x 10⁹/l
može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodnom efektivnom
dozom.

Prekid terapije

Ako se nije pojavio hematološki odgovor nakon 16 nedjelja terapije
eltrombopagom, terapiju treba prekinuti. Ako se otkriju nove
citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je nastavak
terapije eltrombopagom odgovarajući (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.8).
Prekomjeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u tabeli 3)
ili značajne abnormalnosti u laboratorijskim testovima funkcije jetre
takođe zahtijevaju prekid terapije eltrombopagom (vidjeti odjeljak 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije potrebno korigovati dozu
lijeka. Kod navedene grupe pacijenata potreban je oprez i pažljivo
praćenje tokom terapije eltrombopagom, na primjer određivanje serumskog
kreatinina i/ili redovnom analizom urina (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje jetre

Eltrombopag se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa ITP sa
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist ne
prevazilazi već poznati rizik od tromboze portalne vene (vidjeti
odjeljak 4.4).

Ukoliko se primjena eltrombopaga smatra neophodnom za pacijente sa ITP
sa oštećenjem jetre, početna doza treba da bude 25 mg, jednom dnevno.
Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem
jetre, mora se pratiti pacijent tokom 3 nedjelje prije povećavanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom i hroničnim HCV-om i blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze
lijeka. Pacijenti sa hroničnim HCV-om i teškom aplastičnom anemijom
treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno
(vidjeti odjeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod
pacijenata sa oštećenjem jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2
nedjelje prije povećanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću
jetre koji su na terapiji eltrombopagom, ili tokom priprema za invazivne
zahvate ili kod pacijenata sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji
povećan rizik od neželjenih dejstava, uključujući dekompenzaciju jetre i
tromboembolijske događaje (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa
ITP starosti ≥ 65 godina i starijih i nema kliničkog iskustva kod
pacijenata sa ITP starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima sa
eltrombopagom, nijesu ustanovljene klinički značajne razlike u
bezbjednosti primjene eltrombopaga između pacijenata starijih od 65
godina i mlađih pacijenata. Druga zabilježena klinička iskustva nijesu
identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata,
ali povećana osjetljivost nekih starijih pacijenata se ne može u
potpunosti isključiti (vidjeti odjeljak 5.2).

Ne postoji dovoljno podataka o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa
HCV i TAA starijih od 75 godina. Potreban je oprez prilikom primjene
lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Istočnoazijski pacijenti

Kod pacijenata istočnoazijskog porijekla (kao što su Kinezi, Japanci,
Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani) uključujući one koji imaju oštećenje
jetre treba započeti terapiju dozom eltrombopaga od 25 mg jednom dnevno
(vidjeti odjeljak 5.2).

Potrebno je nastaviti praćenje broja trombocita kod ove grupe pacijenata
i dalje prilagođavanje doze treba nastaviti prema standardnim
kriterijumima.

Pedijatrijska populacija

Lijek Revolade se ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od jedne
godine sa hroničnom ITP usljed nedovoljno podataka o bezbjednosti i
efikasnosti. Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga kod djece i
adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom
infekcijom virusom hepatitisa C ili teškom aplastičnom anemijom (TAA)
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon bilo
kog od sljedećih proizvoda – antacidi, mliječni proizvodi (kao i drugi
proizvodi koji sadrže kalcijum), mineralni suplementi koji sadrže
polivalentne katjone (gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i
cink) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
lijeka (vidjeti odjeljak 6.1).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kod pacijenata sa HCV i trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom
bolešću jetre koje je definisano niskom koncentracijom albumina ≤ 35 g/l
ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri
primjeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na
interferonu, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava,
uključujući potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske
događaje. Pored toga, korist od primjene terapije prema udjelu
postignutog održanog virološkog odgovora (SVR) u poređenju sa placebom
bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su
početne koncentracije albumina ≤ 35 g/l) kada je upoređeno sa
cjelokupnom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da
započne isključivo ljekar koji ima iskustvo u liječenju uznapredovalog
HCV, i samo onda kada rizik od trombocitopenije ili prekidanje
antivirusne terapije zahtijeva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra
klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenta.

Kombinacija sa direktno djelujućim antivirusnim ljekovima

Nijesu utvrđeni bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga u
kombinaciji sa direktno djelujućim antivirusnim ljekovima, koji su
odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primjena eltrombopaga može poremetiti normalnu funkciju jetre i dovesti
do teške hepatotoksičnosti koja može biti životno ugrožavajuća. U
kontrolisanim kliničkim studijama sa pacijentima sa hroničnom ITP koji
su na terapiji eltrombopagom, zabilježeno je povećanje serumske
koncentracije alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze
(AST) i bilirubina (vidjeti odjeljak 4.8).

Navedeni porasti bili su uglavnom blagi (stepen 1-2), reverzibilni i
nijesu bili udruženi sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali
na oštećenje funkcije jetre. Tokom tri placebo kontrolisana klinička
ispitivanja hronične ITP kod odraslih, jedan pacijent iz placebo grupe i
jedan pacijent iz eltrombopag grupe, imali su abnormalnost nalaza
laboratorijskih testova jetre stepena 4. U dvije placebo kontrolisane
studije sa pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 1 do 17 godina) sa
hroničnom ITP, zabilježene su vrijednosti ALT ≥ 3 puta od gornje granice
normalnih vrijednosti (ULN) kod 4,7% pacijenata iz grupe liječenih
eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa HCV, zabilježene
su vrijednosti ALT ili AST ≥ 3 puta od gornje granice normalnih
vrijednosti (ULN) kod 34% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i
kod 38% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo. Većina pacijenata
koji su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom
doživjeće indirektnu hiperbilirubinemiju. Vrijednost ukupnog bilirubina
≥ 1.5 x ULN iznad gornje granice normale, zabilježena je kod 76%
pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 50% pacijenata iz
grupe koja je dobijala placebo.

Serumski ALT, AST i bilirubin treba da budu izmjereni prije započinjanja
terapije eltrombopagom, svake 2 nedjelje tokom prilagođavanja doze i
jednom mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag
inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne
hiperbilirubinemije. Ako je bilirubin povećan, mora se sprovesti
određivanje frakcije bilirubina. Ukoliko su vrijednosti serumskih
testova jetre van referentnih vrijednosti, testove treba ponoviti unutar
3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrijednosti serumskih testova
jetre van referentnih vrijednosti, treba nastaviti praćenje dok se ne
poprave, stabilizuju ili vrate na referentne vrijednosti. Terapiju
eltrombopagom treba obustaviti ako se vrijednosti ALT povećaju (≥ 3x ULN
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3x kod pacijenata koji
su prije započinjanja terapije imali povećane vrijednosti transaminaza
ili ˃ 5x ULN, u zavisnosti koji je parametar niži) i ako je to
povećanje:

- progresivno, ili

- perzistentno tokom ≥ 4 nedjelje, ili

- udruženo sa povećanim vrijednostima direktnog bilirubina, ili

- udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znacima
dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez prilikom davanja eltrombopaga pacijentima koji imaju
dijagnostikovanu bolest jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA moraju se
koristiti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo praćenje
pacijenata sa oštećenjem jetre kod kojih se primjenjuje eltrombopag
(vidjeti odjeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno
je pratiti pacijente sa niskim početnim koncentracijama albumina
(≤ 35 g/l) ili sa MELD indeksom ≥ 10.

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od
dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U 2
kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje
iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabilježena je
češće u grupi pacijenata liječenih eltrombopagom (11%) nego u placebo
grupi (6%). Kod pacijenata sa niskom početnom koncentracijom albumina
(≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od
dekompenzacija jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u
poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje napredovala.
Pored toga, korist od primjene terapije prema udjelu postignutog SVR u
poređenju sa placebom bila je skromna kod ovih pacijenata (naročito kod
pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/l) kada je
upoređeno sa cjelokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba
primjenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi
od primjene lijeka u odnosu na rizik. Ove pacijente treba pažljivo
pratiti kako bi se uočili simptomi i znaci dekompenzacija jetre.
Potrebno je koristiti sažetak karakteristika lijeka za određeni
interferon za kriterijume koji se odnose na prekid terapije. Terapiju
eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se prekine i antivirusna terapija
zbog dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
trombocitopenijom i HCV koji primaju terapiju zasnovanu na interferonu
(n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom i 6 od
484 pacijenata (1%) u grupi sa placebom doživjelo je tromboembolijske
događaje (TED). Zabilježene trombotičke/tromboembolijske komplikacije
uključivale su i venske i arterijske događaje. Većina TED nije bila
ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja studije. Tromboza portne
vene je najčešći TED u obije terapijske grupe (2% kod pacijenata
liječenih eltrombopagom u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije
bilo specifične vremenske povezanosti između početka terapije i pojave
TED. Pacijenti sa niskim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l) ili sa MELD
≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na pacijente sa većim
koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su
dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod
takvih pacijenata eltrombopag treba primijenjivati isključivo nakon
pažljivog razmatranja očekivane koristi od primjene lijeka u odnosu na
rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja simptoma i
znakova TED.

Povećan rizik pojave TED utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću
jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju primali
eltrombopag u dozi od 75 mg, jednom dnevno tokom dvije nedjelje. TED je
doživjelo šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću
jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte) i dvoje od
145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom (jedan u sistemu vene porte i
jedan infarkt miokarda). Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom je
doživjelo trombotičke komplikacije pri broju trombocita > 200 000/µl i
unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije
indikovan za liječenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom
bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu intervenciju.

U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom, kod pacijenata sa ITP,
tromboembolijski događaji su uočeni kod niskih ili normalnih vrijednosti
broja trombocita. Oprez je potreban prilikom primjene eltrombopaga kod
pacijenata sa poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolije,
uključujući ali ne ograničavajući se na: nasljedne (npr. faktor V
Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III,
antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju,
malignitete, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju,
operaciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo
pratiti i razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije eltrombopagom,
ukoliko broj trombocita premašuje ciljne vrijednosti (vidjeti odjeljak
4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju
rizik od tromboembolijskih događaja bilo koje etiologije.

Eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem
jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primjene
lijeka ne prevazilazi očekivani rizik od tromboze vene porte. Ukoliko se
liječenje smatra prikladnim, potreban je oprez kod primjene eltrombopaga
kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prekida terapije eltrombopagom

Po prekidu terapije eltrombopagom kod pacijenata sa ITP-om,
najvjerovatnije će se ponovo javiti trombocitopenija. Nakon prekida
terapije eltrombopagom, broj trombocita se vraća na početne vrijednosti
unutar 2 nedjelje kod većine pacijenata, što povećava rizik od krvarenja
i u nekim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se
povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu
antikoagulanasa ili antitrombocitnih faktora. Preporuka je da ukoliko se
prekida terapija eltrombopagom, liječenje ITP treba nastaviti prema
važećim terapijskim smjernicama. Dodatne terapijske mjere mogu uključiti
i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje
efekta antikoagulanasa ili davanje trombocita. Tokom 4 nedjelje, nakon
prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti nedjeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, veća incidenca
gastrointestinalnog krvarenja, uključujući ozbiljne i fatalne slučajeve,
bila je prijavljena nakon prekida terapije peginterferonom, ribavirinom
i eltrombopagom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo
pratiti radi otkrivanja simptoma i znakova gastrointestinalnog
krvarenja.

Formiranje retikulina kostne srži i rizik od fibroze kostne srži

Primjena eltrombopaga može povećati rizik od nastanka ili progresije
stvaranja retikulinskih vlakana unutar kostne srži. Još uvijek nije
potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primjene drugih
agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Prije početka terapije eltrombopagom, detaljno treba ispitati razmaz
periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških abnormalnosti
ćelija. Nakon uspostavljanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mjesečno
treba provjeriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom
(WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih
ćelija, treba ponoviti razmaz periferne krvi radi otkrivanja novih ili
pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti ćelija (npr. eritrociti
u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezreli leukociti) ili
pojave citopenije. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko kod
pacijenta dođe do pojave novih ili pogoršanja postojećih morfoloških
abnormalnosti ili citopenije i razmotriti odluku o biopsiji kostne srži,
uključujući i bojenje uzorka na fibrozu.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

Agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode
do ekspanzije progenitorskih trombopoetinskih ćelija, njihove
diferencijacije i stvaranja trombocita. TPO-R su predominantno
prezentovani na površini ćelija mijeloidne loze. Za agoniste TPO-R
postoji zabrinutost da bi mogli stimulisati progresiju postojećih
hematopoetskih maligniteta, kao što je MDS.

U kliničkim studijama sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS-om
pronađeni su slučajevi sa prolaznim povećanjem broja blastnih ćelija i
postoje izvještaji o slučajevima progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu
leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti
isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju
trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a.
Potrebno je razmotriti punkciju kostne srži i biopsiju, tokom trajanja
same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili
neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta,
posebno kod starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga nije utvrđena kod drugih
trombocitopenijskih stanja, uključujući trombocitopeniju indukovanu
hemioterapijom ili mijelodisplastični sindrom (MDS). Eltrombopag ne bi
trebalo koristiti izvan kliničkih ispitivanja za liječenje
trombocitopenije koja je posljedica MDS-a ili bilo kojeg drugog uzroka
trombocitopenije osim za odobrene indikacije.

Citogenetske abnormalnosti i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA:

Poznato je da se citogenetske abnormalnosti mogu javiti kod pacijenata
sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih
abnormalnosti kod pacijentaa sa TAA. U kliničkoj studiji faze II TAA sa
eltrombopagom, incidenca novih citogenetskih abnormalnosti je
zabilježena kod 19% pacijenata [8/43 (njih petoro je imalo promjene u
hromozomu 7)]. Srednje vrijeme studije za citogenetske abnormalnosti je
bilo 2.9 mjeseci.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je
imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vrijeme postavljanja dijagnoze
je bilo 3 mjeseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani
prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje
aspirata kostne srži aspiracijom na citogene prije započinjanja terapije
eltrombopagom, u 3. mjesecu terapije i 6 mjeseci nakon toga. Ukoliko se
otkriju nove citogenetske abnormalnosti, mora se procijeniti da li je
nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promjene na očima

Katarakta je uočena u toksikološkim studijama sa eltrombopagom kod
glodara (vidjeti odjeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima kod
pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV koji primaju interferon (n=1439),
napredovanje već postojeće katarakte ili pojava katarakte je zabilježena
kod 8% pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i 5% pacijenata iz
grupe koja je dobila placebo. Retinalna hemoragija, najčešće 1. ili 2.
stepena, zabilježena je kod pacijenata sa HCV koji su primili
interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe liječenih
eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Hemoragije su se
desile na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno)
ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju se rutinski oftalmološki
pregledi pacijenta.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150
mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu
repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabilježeno u kliničkim
studijama pacijentima sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV.
Klinički značaj ovih produženja QTc nije poznat.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili
neadekvatnog održavanja broja trombocita tokom primjene eltrombopaga u
okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja
potražiti uzročne faktore, uključujući i povećanje retikulina u kostnoj
srži.

Pedijatrijska populacija

Gore navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na
pedijatrijsku populaciju.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Uticaj eltrombopaga na druge ljekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

In vitro studije su pokazale da eltrombopag nije substrat za
polipeptidni nosač organskih anjona, OATP1B1, već inhibitor ovog nosača.
In vitro studije takođe su pokazale da je eltrombopag substrat i
inhibitor proteina rezistencije na karcinom dojke-“breast cancer
resistance“ proteina (BCRP). Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno
tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina,
koji je supstrat za OATP1B1 i BCRP kod 39 zdravih odraslih ispitanika,
dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi C_(max) 103%
(90% interval pouzdanosti [CI]: 82%, 126%) i PIK_(0-∞) 55% (90% interval
pouzdanosti [CI]: 42%, 69%). Interakcije se takođe očekuju i sa ostalim
inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin,
lovastatin, pravastatin i simvastatin. Treba razmotriti smanjenje doze
statina, kada se primjenjuju u kombinaciji sa eltrombopagom i obratiti
pažnju na pojavu mogućih neželjenih reakcija statina (vidjeti odjeljak
5.2).

Supstrati OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene eltrombopaga i supstrata
OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP (npr. topotekan i metotreksat)
(vidjeti odjeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U studijama na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola)
nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor,
što je izmjereno primjenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih
substrata. Primjena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno, tokom 7
dana kod 24 zdrave osobe muškog pola nije dovela do inhibicije ili
indukcije metabolizma ispitivanih supstrata za 1A2 (kofein), 2C19
(omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne
očekuju se klinički značajne interakcije kada se eltrombopag i supstrati
CYP450 primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se eltrombopag primjenjuje u
kombinaciji sa telaprevirom ili boceprevirom. Primjena pojedinačne doze
eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa telaprevirom u dozi od 750 mg
svakih 8 sati nije promjenila nivo telaprevira u plazmi.

Istovremena primjena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa
boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promjenila PIK_((0-τ))
boceprevira u plazmi, ali mu je povećala C_(max) za 20%, a smanjila
C_(min) za 32%. Klinički značaj smanjenja C_(min) nije utvrđen, a
preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije
HCV-a.

Uticaj drugih ljekova na eltrombopag

Ciklosporin

In vitro studije su pokazale da je eltrombopag substrat i inhibitor
proteina rezistencije na karcinom dojke (“breast cancer resistance“
proteina - BCRP). Smanjenje izloženost eltrombopagu je primijećeno pri
istovremenoj primjeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200
mg i 600 mg (vidjeti odjeljak 5.2). Dozvoljeno je prilagođavanje doze
eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog
pacijenta ponaosob (vidjeti odjeljak 4.2). Broj trombocita treba
pažljivo pratiti najmanje jednom nedjeljno tokom 2 do 3 nedjelje kada se
eltrombopag primjenjuje istovremeno sa ciklosporinom. U zavisnosti od
broja trombocita, možda će biti potrebno povećati dozu eltrombopaga.

Polivaletntni katjoni (stvaranje helata)

Polivalentni katjoni, kao što su gvožđe, kalcijum, magnezijum,
aluminijum, selen i cink sa eltrombopagom stvaraju helate. Primjena
pojedinačne doze eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži
polivalentni katjon (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum
karbonata) snižava nivo eltrombopaga u plazmi PIK_(0-∞) za 70% (90%
interval pouzdanosti: 64%, 76%) i C_(max) za 70% (90% interval
pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzimati najmanje dva sata
prije ili četiri sata nakon sljedećih proizvoda: antacidi, mliječni
proizvodi ili mineralni suplementi koji sadrže polivalentne katjone, da
bi se izbjeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usljed
stvaranja helata (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Interakcija sa hranom

Primjena eltrombopag tableta ili praška za oralnu suspenziju sa obrokom
koji ima visok sadržaj kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mliječne
proizvode) značajno snižava PIK_(0-∞) i C_(max.) eltrombopaga u plazmi.
Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije ili 4 sata nakon
obroka sa visokim sadržajem kalcijuma ili hrane sa niskim sadržajem
kalcijuma [< 50 mg kalcijuma] nije dovela do promjene izloženosti
eltrombopagu u plazmi u klinički značajnoj mjeri (vidjeti odjeljke 4.2 i
5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primjena eltrombopaga i lopinavira/ritonavira (LPV/RTV) može
izazvati smanjenje koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na
40 zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da istovremena primjena pojedinačne
doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponavljanom dozom LPV/RTV
400/100 mg dva puta dnevno, dovodi do smanjenja koncentracije
eltrombopaga u plazmi PIK_((0-∞)) za 17% (90% interval pouzdanosti:
6.6%, 26.6%). Iz tog razloga treba povećati oprez prilikom istovremene
primjene eltrombopaga i LPV/RTV. Broj trombocita treba pažljivo pratiti
prilikom uvođenja ili prekida terapije lopinavirom/ritonavirom radi
prilagođavanja doze eltrombopaga.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Eltrombopag se metaboliše različitim putevima uključujući i CYP1A2,
CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (vidjeti odjeljak 5.2). Malo je vjerovatno da
ljekovi koji inhibišu ili indukuju jedan enzim značajno utiču na
koncentracije eltrombopaga u plazmi; dok ljekovi koji inhibišu ili
indukuju više enzima imaju mogućnost da povećaju (npr. fluvoksamin) ili
smanjuju (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek pokazali su da
istovremena primjena ponovljenih doza bociprevira od 800 mg svakih 8
sati ili 750 mg telaprevira svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom
eltrombopaga od 200 mg nije promjenila koncentraciju eltrombopaga u
plazmi u klinički značajnoj mjeri.

Ljekovi za terapiju ITP

Ljekovi koji se koriste u terapiji ITP u kombinaciji sa eltrombopagom, a
koji su ispitivani u kliničkim ispitivanjima uključivali su
kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline
(IVIG) i anti-D imunoglobulin. Prilikom primjene eltrombopaga u
kombinaciji sa navedenim ljekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba
redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru
preporučenih granica (vidjeti odjeljak 4.2).

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi eltrombopaga kod trudnica ili su podaci
oskudni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost
lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju
nije poznat.

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu /kontracepcija kod muškaraca i žena

Primjena lijeka Revolade se ne preporučuje kod žena koje su u
reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag/njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da je moguće da se
eltrombopag izlučuje u mlijeko (vidjeti odjeljak 5.3); stoga se rizik po
odojče ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili
da se nastavi/prekine terapija lijekom Revolade, treba doneti uzimajući
u obzir korist dojenja za dijete, kao i korist primjene terapije za
ženu.

Plodnost

Prilikom izlaganja dozi lijeka koja je uporediva sa onom kod ljudi nema
uticaja na plodnost kod mužjaka i ženki pacova. Međutim rizik kod ljudi
se ne može isključiti (vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost prilikom upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost
pacijenata da izvodi zadatke koji zahtijevaju rasuđivanje, motoričke i
kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i
profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i
smanjenu budnost.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U 4 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 530 odraslih
pacijenata sa hroničnom ITP su liječeni eltrombopagom. Prosječno vrijeme
trajanja izloženosti eltrombopagu je bilo 260 dana. Najvažnije ozbiljne
neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i
trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje
su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju,
anemiju, smanjenje apetita, nesanicu, kašalj, mučninu, dijareju,
alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu,
asteniju, groznicu i periferni edem.

U 2 kontrolisane kliničke studije 171 pedijatrijski pacijent sa
hroničnom ITP liječen je eltrombopagom. Prosječno vrijeme trajanja
izloženosti eltrombopagu je bilo 171 dan. Profil neželjenih reakcija je
bio uporediv sa profilom viđenim kod odraslih osoba, uz neke dodatne
neželjene reakcije koje su obilježene znakom ♦ u tabeli ispod. Najčešće
neželjene reakcije kod pedijatrijskih ITP pacijenata uzrasta od 1 godine
i starijih (≥ 3% i više od placeba) bile su infekcije gornjeg
respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, dijareja, pireksija,
rinitis, abdominalni bol, orofaringealni bol, zubobolja, osip, povišene
vrijednosti AST i rinoreja.

U 2 kontrolisane kliničke studije, 955 pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV infekcijom liječeno je eltrombopagom. Prosječno vrijeme trajanja
izloženosti eltrombopagu je bilo 183 dana. Najvažnije identifikovane
ozbiljne neželjene reakcije bile su hepatotoksičnost i
trombotički/tromboembolijski događaji. Najčešće neželjene reakcije koje
su se javile kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju,
anemiju, smanjenje apetita, nesanicu, kašalj, mučninu, dijareju,
alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, zamor, bolest sličnu gripu,
asteniju, groznicu i periferni edem.

Bezbjednost eltrombopaga kod teške aplastične anemije procijenjena je u
otvorenom ispitivanju sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 12 pacijenata
(28%) bilo na terapiji > 6 mjeseci i 9 pacijenata (21%) je bilo na
terapiji >1 godine. Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su
febrilna neutropenija i sepsa/infekcija. Najčešće neželjene reakcije kod
najmanje 10% pacijenata obuhvataju: glavobolju, vrtoglavicu, nesanicu,
kašalj, dispneju, orofaringealni bol, rinoreju, mučninu, dijareju,
abdominalni bol, povišene vrijednosti transaminaza, ekhimozu,
artralgiju, spazam mišića, bolove u ekstremitetima, zamor, febrilnu
neutropeniju i pireksiju.

Lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=550),
pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=107), kod pacijenata sa HCV (n=955),
kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom (n=43) i u
postmarketinškom periodu, navedene su u daljem tekstu i klasifikovane
prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti.

Veoma često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

Veoma rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Ispitivana populacija sa ITP

Infekcije i infestacije

Veoma često: nazofaringitis^(♦), infekcije gornjeg respiratornog
trakta^(♦)

Često: rinitis^(♦)

Povremeno: faringitis, infekcije urinarnog sistema, influenca, oralni
herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, infekcije respiratornog
trakta, gingivitis, infekcija kože

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući
ciste i polipe)

Povremeno: karcinom rektosigmoidnog dijela debelog crijeva

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: anemija, anizocitoza, eozinofilija, hemolitička anemija,
leukocitoza, mijelocitoza, trombocitopenija, povišene vrijednosti
hemoglobina, povećan broj neutrofila, snižene vrijednosti hemoglobina,
pojava mijelocita, porast broja trombocita, smanjenje broja bijelih
krvnih zrnaca

Poremećaji imunog sistema

Povremeno: hipersenzitivnost

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: anoreksija, hipokalijemija, smanjenje apetita, giht,
hipokalcemija, povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: poremećaji spavanja, depresija, apatija, promjene
raspoloženja, plačljivost

Poremećaji nervnog sistema

Često: parestezije

Povremeno: hipoestezija, somnolencija, migrena, tremor, poremećaji
ravnoteže, disestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna
neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksična
neuropatija, vaskularna glavobolja

Poremećaji oka

Često: suvoća oka

Povremeno: zamućenje vida, zamućenja sočiva, astigmatizam, kortikalna
katarakta, bol u oku, pojačano suzenje, retinalno krvarenje, retinalna
pigmentna epitelopatija, smanjena oštrina vida, oštećenje vida,
abnormalnosti u rezultatima testova oštrine vida, blefaritis i suvi
keratokonjuktivitis

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Povremeno: bol u uhu, vrtoglavica

Kardiološki poremećaji

Povremeno: tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni
poremećaji, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala na
elektrokardiogramu

Vaskularni poremećaji

Povremeno: tromboza dubokih vena, embolija, nalet vrućine, površinski
tromboflebitis, crvenilo lica, hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: kašalj^(♦), orofaringealni bol^(♦), rinoreja^(♦)

Povremeno: plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nazalnom
dijelu, orofaringealni plikovi, bol u orofarinksu, oboljenje sinusa,
sindrom apnee u snu

Gastrointestinalni poremećaji

Često: mučnina, dijareja*, ulceracije u ustima, zubobolja^(♦)

*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP

Povremeno: suvoća usta, povraćanje, abdominalni bol, glosodinija,
krvarenja u ustima, osjetljivost abdomena, diskoloracija fecesa, gasovi,
trovanje hranom, ubrzana peristaltika crijeva, hematemeza, neprijatan
osjećaj u ustima

Hepatobilijarni poremećaji

Često: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze^(*) i aspartat
aminotransferaze^(*), hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre

Povremeno: holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre
uzrokovano ljekovima

^(*)Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat
aminotransferaze se mogu istovremeno pojaviti, mada sa nešto nižom
učestalošću

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, alopecija

Povremeno: hiperhidroza, generalizovani svrab, urtikarija, dermatoze,
petehije, hladno preznojavanje, eritem, melanoza, poremećaj
pigmentacije, diskoloracija kože, eksfolijacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, spazam mišića, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima,
bol u leđima

Povremeno: slabost mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: insuficijencija bubrega, leukociturija, lupus nefritis,
nokturija, proteinurija, povišene vrijednosti uree i kreatinina u krvi,
povišen odnos protein/kreatinin u urinu

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: menoragija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: pireksija^(♦)

Povremeno: bol u grudima, osjećaj vrućine, krvarenje na mjestu punkcije
krvnog suda, astenija, osjećaj drhtanja, zapaljenje rane, malaksalost,
pireksija, osjećaj stranog tijela

Ispitivanja

Povremeno: povišene vrijednosti albumina i alkalne fosfataze u krvi,
povišene vrijednosti ukupnih proteina, snižene vrijednosti albumina u
krvi, porast pH urina

Povrede, trovanja i komplikacije medicinskih intervencija

Povremeno: opekotine od sunca

^(♦)Dodatne neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima sa
pedijatrijskim pacijentima (uzrasta od 1 do 17 godina)

Ispitivana populacija sa HCV (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i
ribavirin terapijom)

Infekcije i infestacije

Često: infekcije urinarnog trakta, infekcije gornjeg respiratornog
trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralni herpes,
gastroenteritis, faringitis

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući
ciste i polipe)

Često: maligna neoplazma jetre

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: anemija

Često: limfocitopenija, hemolitička anemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: smanjenje apetita

Često: hiperglikemija, abnormalni gubitak tjelesne mase

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: nesanica

Često: depresija, anksioznost, poremećaji spavanja, konfuzija, agitacija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: glavobolja

Često: vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgezija, hepatička
encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija

Poremećaji oka

Često: katarakta, retinalni eksudati, suvo oko, očni ikterus, retinalno
krvarenje

Poremećaji uha i labirinta

Često: vertigo

Kardiološki poremećaji

Često: palpitacije

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj

Često: dispneja, bol u orofarinksu, dispneja pri naporu, produktivni
kašalj.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina, dijareja.

Često: povraćanje, ascites, abdominalni bol, bol u gornjem dijelu
abdomena, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena,
zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi,
osjećaj nelagodnosti u abdomenu, gastritis, proširene vene jednjaka,
aftozni stomatitis, krvarenje iz proširenih vena jednjaka

Hepatobilijarni poremećaji

Često: hiperbilirubinemija, žutica, tromboza vene porte, insuficijencija
jetre, oštećenje jetre uzrokovano ljekovima

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: svrab, alopecija

Često: osip, suva koža, kožni ekcem, osip praćen svrabom, eritem,
hiperhidroza, generalizovani svrab, noćno znojenje, oštećenje i lezije
na koži

Nepoznato: promjena boje kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: mijalgija

Često: artralgija, spazam mišića, bol u leđima, bolovi u ekstremitetima,
mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Rijetko: dizurija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: pireksija, umor, bolest slična gripu, astenija, groznica,
periferni edem

Često: razdražljivost, bol, slabost, reakcija na mjestu primjene
injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porijekla, edem, osip na
mjestu primjene injekcije, nelagodnost u grudima, svrab na mjestu
primjene injekcije

Ispitivanja

Često: povišene vrijednosti bilirubina u krvi, smanjenje tjelesne mase,
smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, smanjen hemoglobin, smanjen broj
neutrofila, povišen INR, produženo aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme, povišene vrijednosti glukoze u krvi, snižene
vrijednosti albumina u krvi, produžen QT interval na elektrokardiogramu

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: neutropenija, infarkt slezine

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: povećane koncentracije gvožđa, smanjen apetit, hipoglikemija,
povećan apetit

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: nesanica

Često: anksioznost, depresija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: glavobolja, vrtoglavica

Često: sinkopa

Poremećaji oka

Često: suvoća oka, svrab oka, katarakta, žuta prebojenost oka, zamućen
vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom tijelu

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj, dispnea, orofaringealni bol, rinoreja

Često: epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: abdominalni bol, dijareja, mučnina

Često: krvarenje desni, plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima,
povraćanje, abdominalna nelagodnost, abdominalni bol, konstipacija,
abdominalna distenzija, disfagija, promjena boje stolice, oticanje
jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: povišene transaminaze

Često: povišene koncentracije bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija),
žutica

Nepoznato: oštećenje jetre uzrokovano ljekovima*

*prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog ljekovima kod
pacijenata sa ITP i HCV

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: ekhimoza

Često: petehijalno krvarenje, osip, svrab, urtikarija, oštećenje i
lezije na koži, makularni osip

Nepoznato: promjena boje kože, hiperpigmentacija kože

Poremećaji na nivou mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: artralgija, mišićni spazam, bol u ekstremitetima

Često: bol u leđima, mijalgija, bol u kostima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: hromaturija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: umor, febrilna neutropenija, pireksija

Često: astenija, periferni edem, drhtavica, malaksalost

Ispitivanja

Često: povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze

Opis odabranih neželjenih reakcija

Trombotičke/Tromboembolijske komplikacije (TEK)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa hroničnom ITP koji su bili na
terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisana i 2 nekontrolisana
klinička ispitivanja, 17 pacijenata je doživjelo ukupno 19 TEK (navedene
redosljedom prema učestalosti opadanja): tromboza dubokih vena (n=6),
plućna embolija (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga
(n=2), embolija (n=1) (vidjeti odjeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbjednosna populacija),
tokom 2 nedjelje terapije, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata, koji su
primali terapiju eltrombopaga, sa hroničnim oboljenjem jetre, a koji su
bili u pripremi za invazivne procedure, doživjelo je 7 TED sistema vene
porte i 2 od 145 (1%) pacijenata u grupi sa placebom doživjelo je 3 TED.
Pet od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom je doživjelo TED pri broju
trombocita >200 000/µl.

Nijesu identifikovani specifični faktori rizika kod ispitanika koji su
doživjeli TED sa izuzetkom broja trombocita ≥200 000/ µl (vidjeti
odjeljak 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom sa HCV
(n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom doživjelo je
TED, a 6 od 484 pacijenata (1%) u placebo grupi doživjelo je TED.
Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obje terapijske grupe (2% kod
pacijenata liječenih eltrombopagom naspram < 1% za placebo) (vidjeti
odjeljak 4.4). Pacijenti sa niskim koncentracijama albumina (≤ 35 g/l)
ili sa MELD ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED u odnosu na
pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti
≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim
pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnom HCV i cirozom može postojati rizik od
dekompenzacije jetre ukoliko primaju terapiju alfa interferonom. U dva
kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje
iz proširenih vena, spontani bakterijski peritonitis) zabilježena je
češće u grupi pacijenata liječenih eltrombopagom (11%) nego u placebo
grupi (6%). Kod pacijenata sa niskom početnom koncentracijom albumina
(≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, postojao je tri puta veći rizik od
dekompenzacije jetre i povećan rizik od fatalnih neželjenih dejstava u
poređenju sa pacijentima kod kojih je bolest jetre manje napredovala.
Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primijenjivati isključivo nakon
pažljivog razmatranja očekivane koristi od primjene lijeka u odnosu na
rizik. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili simptomi i
znaci dekompenzacije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Trombocitopenija nakon prekida terapije

U 3 kontrolisana klinička ITP ispitivanja, prolazan pad broja trombocita
ispod početnih vrijednosti nakon prekida terapije je primijećen kod 8%
pacijenata iz grupe liječenih eltrombopagom i kod 8% pacijenata iz grupe
koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 4.4).

Povećanje količine retikulina u kostnoj srži

Tokom ispitivanja, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički
relevantnih abnormalnosti na kostnoj srži, niti su njihovi klinički
nalazi ukazivali na disfunkciju kostne srži. Kod malog broja pacijenta
sa ITP obustavljena je terapija eltrombopagom usled pojave retikulina u
kostnoj srži (vidjeti odjeljak 4.4).

Citogenetske abnormalnosti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom,
kod pacijenata su se procijenjivale citogenetske abnormalnosti u
aspiriranom sadržaju kostne srži. Osam (19%) pacijenata je imalo
prijavljenu novu citogenetsku abnormalnost, uključujući 5 pacijenata
koji su imali promjene na hromozomu 7. U dvije studije koje su u toku
(ELT116826 i ELT116643), citogenetske abnormalnosti su otkrivene kod
4/28 (14%) i 4/62 (6%) pacijenata u svakoj od studija.

Hematološki maligniteti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom,
tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije
eltrombopagom, u dvije studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%)
i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u
svakoj studiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

U slučaju predoziranja, može doći do prekomjernog povećanja broja
trombocita i kao rezultat mogu nastati trombotičke/tromboembolijske
komplikacije. U slučaju predoziranja, mora se razmotriti oralna primjena
preparata koji sadrže katjone metala, kao što su preparati kalcijuma,
aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa
eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Broj trombocita mora se
pažljivo pratiti. Potrebno je ponovo započeti terapiju eltrombopagom u
skladu sa preporukama o doziranju i načinu primjene (vidjeti odjeljak
4.2).

U kliničkim ispitivanjima zabilježen je jedan slučaj predoziranja gdje
je pacijent uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su
uključivale blagi osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrijednosti ALT
i AST i zamor. Najviše vrijednosti enzima jetre, koje su mjerene između
2. i 18. dana nakon ingestije, bile su za AST 1.6 puta veće od gornje
granice normalnih vrijednosti, za ALT 3.9 puta veće od gornje granice
normalnih vrijednosti, a za ukupni bilirubin 2.4 puta veće od gornje
granice normalnih vrijednosti. Broj trombocita je iznosio 672 000/µl 18.
dana nakon ingestije, a najveća izmjerena vrijednost broja trombocita
bila je 929 000/µl. Svi poremećaji su uklonjeni ne ostavljajući
posljedice.

Imajući u vidu da se izlučivanje eltrombopaga ne vrši u značajnoj mjeri
preko bubrega i da se lijek u velikom procentu nalazi vezan za proteine
plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza predstavljala efikasan način za
povećanje eliminacije eltrombopaga.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski ljekovi, ostali sistemski
hemostatici

ATC kod: B02BX05

Mehanizam dejstva

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulisanje
megakariopoeze i produkcije trombocita i endogeni ligand za TPO-R.
Eltrombopag stupa u interakciju sa transmembranskim dijelom humanog
TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, ali ne identičnu, onoj koju
aktivira endogeni trombopoetin (TPO), uključujući proliferaciju i
diferencijaciju matičnih ćelija kostne srži.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ispitivanja hronične imune (idiopatske) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizovana, dvostruko-slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
Faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, kao i dva otvorena ispitivanja
REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325) su ispitivala bezbjednost i
efikasnost eltrombopaga kod odraslih pacijenata koji su prethodno
liječeni zbog hronične ITP. Eltrombopag je primijenjivan kod ukupno 277
pacijenata sa ITP najmanje 6 mjeseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje
godinu dana.

Dvostruko-slijepa placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE: 197 pacijenata sa ITP je podijeljeno u dvije grupe u odnosu 2:1,
eltrombopag (n=135) i placebo (n=62); randomizacija je bazirana na
osnovu statusa splenektomije, prethodne terapije ljekovima za ITP i
broja trombocita na početku ispitivanja. Prilagođavanje doze
eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6
mjeseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom
dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28%
pacijenta liječenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja ≤ 25 mg, a
29-53% njih je primalo 75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem
pratećih ljekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju prema lokalno
propisanim standardima liječenja. Više od polovine svih pacijenata, iz
svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primijenjene terapije za
ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.

Srednja vrijednost broja trombocita na početku je iznosila 16 000/µl za
obje ispitivane grupe; u grupi pacijenata koji su bili na terapiji
eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50 000/µl tokom svakog
mjerenja počev od 15. dana. U poređenju sa grupom koja je primala
placebo, medijana vrijednosti broja trombocita je ostala < 30 000/µl za
vrijeme cijelog ispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50 000 – 400 000/µl, u
odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja
pacijenata liječenih eltrombopagom, tokom 6 mjeseci terapije (p <
0.001). Kod 54% pacijenata liječenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz
placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedjelja terapije.
Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja,
52% i 16% pacijenata su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6
mjeseci.

Tabela 4. Sekundarni rezultati efikasnosti RAISE kliničkog ispitivanja

+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | n=135 | n=62 |
+================================================+=========================+=========================+
| Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kumulativni broj nedjelja sa brojem trombocita | 11.3 (9.46) | 2.4 (5.95) |
| ≥ 50 000 – 400 000/µl, Srednja vrijednost (SD) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa ≥ 75 % mjerenih vrijednosti u | 51 (38) | 4 (7) |
| ciljnom opsegu (50 000 – 400 000/µl), n (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | < 0.001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema | 106 (79) | 56 (93) |
| SZO) u bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.012 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 2-4 prema | 44 (33) | 32 (53) |
| SZO) u bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.002 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji zahtijevaju pomoćnu terapiju, n | 24 (18) | 25 (40) |
| (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na | 63 | 31 |
| početku ispitivanja (n) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su imali tendenciju smanjenja | 37 (59) | 10 (32) |
| ili ukidanja početne terapije, n (%)^(b) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.016 |
+------------------------------------------------+---------------------------------------------------+

^(a)Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju
stratifikovanih varijabli

^(b) 21 od 63 (33%) pacijenata liječenih eltrombopagom koji su primali
terapiju za ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje
svih početnih ljekova za ITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP iz obje grupe je
prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a
više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4
prema SZO). U grupi liječenih eltrombopagom, procenat pacijenata sa
prisutnim krvarenjem (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem
(stadijumi 2-4) je smanjen sa početnog nivoa za oko 50% od 15. dana do
kraja terapije, tokom svih 6 mjeseci liječenja.

TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat
pacijenata koji reaguje na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su
ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50 000/µl 43. dana u odnosu na
početne vrijednosti < 30 000/µl; pacijenti koji su prekinuli sa
terapijom prije planiranog završetka zbog broja trombocita > 200 000/µl
se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli
terapiju zbog drugih razloga se smatraju onima koji ne reaguju na
liječenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata
prethodno liječenih od ITP je nasumično podijeljeno u grupe u odnosu
2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).

Tabela 5. TRA100773B – rezultati efikasnosti

+-------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | n=74 | n=38 |
+=================================================+=========================+=========================+
| Ključni primarni ciljevi ispitivanja |
+-------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pogodni za analizu efikasnosti, n | 73 | 37 |
+-------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/µl | 43 (59) | 6 (16) |
| nakon 42. dana terapije (u poređenju sa | | |
| početnim vrijednostima < 30 000/µl), n (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | < 0.001 |
+-------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključni sekundarni ciljevi ispitivanja |
+-------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa procijenom krvarenja 43. dana, n | 51 | 30 |
+-------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krvarenje (stadijumi 1-4 prema SZO), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.029 |
+-------------------------------------------------+---------------------------------------------------+

^(a) Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju
stratifikovanih varijabli

U oba ispitivanja RAISE i TRA100773B odgovor na terapiju eltrombopagom u
odnosu na placebo je bio sličan bez obzira na prethodnu terapiju
ljekovima za ITP, status u vezi sa splenektomijom i početnu vrijednost
trombocita ( ≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) prilikom randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupama pacijenata sa ITP
kojima je početna vrijednost trombocita ≤ 15 000/µl, srednja vrijednost
broja trombocita nije dostigla ciljnu vrijednost (> 50 000/µl iako je, u
oba ispitivanja, 43% pacijenata liječenih eltrombopagom nakon 6 nedjelja
liječenja reagovalo na terapiju. Pored toga, u RAISE ispitivanju, 42%
pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15 000/µl, koji su liječeni
eltrombopagom, pokazali su odgovor na terapiju nakon perioda od 6
mjeseci. 42- 60% pacijenata liječenih eltrombopagom u RAISE ispitivanju
su primali 75 mg eltrombopaga dnevno od 29. dana do kraja liječenja.

Otvoreno ispitivanje ponavljanih terapijskih doza (3 ciklusa od po 6
nedjelja terapije, praćena prekidom terapije u trajanju od 4 nedjelje),
je pokazala da periodična višestruka primjena eltrombopaga ne dovodi do
gubitka odgovora na terapiju.

Eltrombopag je primjenjivan kod 302 pacijenta sa ITP u otvorenom
produžetku ispitivanja EXTEND (TRA105325), u trajanju od godinu dana,
kod 218 pacijenata, u trajanju od 2 godine kod 180 pacijenata, u
trajanju od tri godine kod 107, u trajanju od četiri godine kod 75, u
trajanju od 5 godina kod 34 i u trajanju od 6 godina kod 18 pacijenata.
Srednje početne vrijednosti trombocita prije primjene eltrombopaga su
bile 19 000/µl. Srednja vrijednost broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5,
6 i 7 godina iznosile su redom 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64
000/mikrolitru, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.

Nijesu sprovedene kliničke studije u kojima se upoređuje eltrombopag sa
drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija). Prije započinjanja
terapije treba razmotriti bezbjednost primjene eltrombopaga tokom dužeg
vremenskog perioda.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Bezbjednosti i efikasnost eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata
ispitivana je u dva klinička ispitivanja.

TRA115450 (PETIT2): primarni parametar praćenja bio je održan odgovor,
definisan kao odnos pacijenata koji uzimaju eltrombopag u poređenju sa
placebom, a kod kojih se broj trombocita ≥ 50 000/µl održava najmanje 6
do 8 nedjelja (u odsustvu pomoćne terapije) između 5. i 12. nedjelje
tokom dvostruko slijepog, randomizovanog perioda. Pacijenti su imali
dijagnostikovanu hroničnu ITP u trajanju od najmanje 1 godine i bili su
refraktorni ili su imali najmanje jedan relaps prije liječenja ITP ili
nijesu bili u mogućnosti da nastave liječenje ITP-a drugim ljekovima iz
zdravstvenih razloga, a imali su broj trombocita < 30 000/µl. Devedeset
i dva pacijenta su bila randomizovana u 3 uzrasne grupe (2:1) koje su
uzimale eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29). Doza eltrombopaga je
mogla da se prilagodi individualno, prema broju trombocita.

Cjelokupno gledano, značajno veći procenat pacijenata koji su uzimali
eltrombopag (40%) u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo
(3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos: 18,0
[95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001), koji je bio sličan u sve tri uzrasne
grupe (Tabela 6).

Tabela 6. Stopa održanog trombocitnog odgovora prema uzrasnim grupama
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom ITP

+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | n/N (%) | n/N (%) |
| | | |
| | [95% CI] | [95% CI] |
+=======================+:=====================:+:====================:+
| Grupa 1 (12 do | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| 17 godina) | | |
| | [20%, 61%] | [0%, 45%] |
| Grupa 2 (6 do | | |
| 11 godina) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| | | |
| Grupa 3 (1 do | [23%, 63%] | [N/A] |
| 5 godina) | | |
| | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| | | |
| | [13%, 65%] | [N/A] |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+

Statistički manje pacijenata koji su uzimali eltrombopag je zahtijevalo
pomoćnu terapiju tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima
koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29]; p=0,032).

Na početku ispitivanja je 71% pacijenata iz grupe koja je uzimala
eltrombopag i 69% pacijenata iz grupe koja je uzimala placebo prijavilo
pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12.
nedjelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su
prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih
vrijednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali
placebo, a koji su u 12. nedjelji prijavili pojavu bilo kog oblika
krvarenja.

Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu ITP
terapiju samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je
bilo u mogućnosti da smanji (n=1) ili obustavi (n=7) početnu ITP
terapiju, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za simptomatskom
terapijom.

TRA108062 (PETIT): primarni parametar praćenja bio je procenat
pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/µl najmanje jednom
između 1. i 6. nedjelje randomizovanog perioda. Pacijenti su bili
refraktorni ili su imali najmanje jedan relaps prije liječenja ITP sa
brojem trombocita < 30 000/µl (n=67). Tokom randomizovanog perioda
studije pacijenti su randomizovani u 3 uzrasne grupe (2:1), koje su
uzimale eltrombopag (n=45) ili placebo (n=22). Doza eltrombopaga je
mogla da se prilagodi individualno, prema broju trombocita.

Cjelokupno gledano, značajno veći procenat pacijenata koji su uzimali
eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo
(32%), je dostigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos: 4,3
[95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Održani odgovor je zabilježen kod 50% pacijenata koji su imali
inicijalni odgovor tokom 20 od 24 nedjelje u PETIT 2 studiji i tokom 15
od 24 nedjelje u PETIT studiji.

Hronični hepatitis C udružen sa trombocitopenijom

Efikasnost i bezbjednost eltrombopaga za terapiju trombocitopenije kod
pacijenata sa HCV infekcijom bile su procjenjivane u dvije
randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane stuidije. U
ispitivanju ENABLE 1 je korišćen peginterferon alfa-2a zajedno sa
ribaviriom za antivirusnu terapiju, a u ENABLE 2 je korišćen
peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nijesu primali
antivirusnu terapiju direktnog dejstva. U obje studije, pacijenti sa
brojem trombocita < 75 000/µl su bili uključeni i stratifikovani prema
broju trombocita (< 50 000/µl i ≥ 50 000/µl do < 75 000/µl), skrining
HCV RNK (< 800,000 IU/ml i ≥ 800,000 IU/ml) i HCV genotip (genotip 2/3 i
genotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti bile su slične u obje studije i bili su u
skladu sa populacijom pacijenata sa HCV i kompenzovanom cirozom. Većina
pacijenata imali su HCV genotip 1 (64%) i imali su graničnu
fibrozu/cirozu. 31% pacijenata liječeno je prethodno zbog HCV, uglavnom
pegilovanim interferonom i ribavirinom. Medijana početnog broja
trombocita iznosila je 59 500/µl u obje terapijske grupe: 0.8%,
uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 20 000/µl, 28%
uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50 000/µl i 72%
uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50 000/µl.

Studije su imale dvije faze – fazu prije antivirusne terapije i fazu
antivirusne terapije. U fazi prije antivirusne terapije, pacijenti su u
otvorenoj studiji primali eltrombopag radi povećanja broja trombocita na
≥ 90 000/µl za ENABLE 1 i ≥ 100 000/µl za ENABLE 2. Medijana vremena do
postizanja ciljnog broja trombocita od ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) ili ≥ 10
0000/µl(ENABLE 2) iznosila je 2 nedjelje.

Primarni cilj ispitivanja efikasnosti za obje studije bio je održivi
virusološki odgovor (SVR), definisan kao procenat pacijenata kod kojih
se ne može detektovati HCV-RNA 24 nedjelje nakon završetka planiranog
perioda terapije.

U obje HCV studije, značajno veći procenat pacijenata liječenih
eltrombopagom (n=201, 21%) je postigao SVR u poređenju sa pacijentima
koji su dobili placebo (n=65, 13%) (vidjeti Tabelu 7). Poboljšanje u
udjelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve
podgrupe randomizacijskog stratuma (početni broj trombocita (< 50 000
prema > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml prema ≥ 800 000 IU/ml)
i genotip (2/3 prema 1/4/6)).

Tabela 7. Virusološki odgovor kod pacijenata sa HCV u ENABLE 1 i
ENABLE 2 studiji

+---------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ukupni podaci | ENABLE 1^(a) | ENABLE 2^(b) |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Pacijenti | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) |
| koji su | | | |
| postigli | | | |
| ciljni broj | | | |
| trombocita i | | | |
| kod kojih je | | | |
| započeta | | | |
| antivirusna | | | |
| terapija^(c) | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupan broj | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| pacijenata | | | | | | |
| koji su ušli | | | | | | |
| u fazu | | | | | | |
| antivirusne | | | | | | |
| terapije | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | % pacijenata koji su postigli virusološki odgovor |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupni | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| SVR^(d) | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HCV RNA | | | | | | |
| genotip | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Genotip | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| 1/4/6^(e) | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Koncentracija | | | |
| albumina^(f) | | | |
+---------------+---------------+---------------+ |
| ≤ 35g/l | 11 | 8 | |
+---------------+---------------+---------------+ |
| > 35g/l | 25 | 16 | |
+---------------+---------------+---------------+ |
| MELD | | | |
| indeks^(f) | | | |
+---------------+---------------+---------------+ |
| ≥ 10 | 18 | 10 | |
+---------------+---------------+---------------+ |
| < 10 | 23 | 17 | |
+---------------+---------------+---------------+---------------------------------------------------------------+

^(a) Eltrombopag dat u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 µg
jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotipove 1/4/6; 24 nedjelje za
genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1200 mg dnevno u dvije podijeljene
peroralne doze,)

^(b) Eltrombopag dat u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1.5 µg/kg
jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotipove 1/4/6; 24 nedjelje za
genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u dvije odvojene
doze)

^(c) Ciljni broj trombocita bio je ≥ 90 000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥
100 000/mikrolitru u ENABLE 2. U ENABLE 1682 pacijenta je randomizovano
za fazu antivirusne terapije; međutim 2 pacijenta su povukla svoj
pristanak prije nego što su primila antivirusnu terapiju.

^(d) P vrijednost < 0.05 za eltrombopag nasuprot placebu

^(e) 64 % pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 imali su
genotip 1

^(f) Post-hoc analize

Ostali sekundarni nalazi ovih studija uključuju sljedeće: značajno manje
pacijenata liječenih eltrombopagom je prerano prekinulo antivirusnu
terapiju u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p ≤0.0001). Veći
procenat pacijenata na eltrombopagu nije zahtijevalo nikakvu redukciju
doze antivirusne terapije u poređenju sa placebom (45% prema 27%).
Terapija eltrombopagom odložila je i smanjila broj redukcija doza
peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se
sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom
anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne
prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita
≤ 30 000/µl.

Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu
refraktarnu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog
odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 ispitanika imalo je
nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je
najmanje 2 prethodna IST režima, a 50% primilo je najmanje 3 prethodna
IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve anemije, infekcije koja
ne odgovara na adekvatnu terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima
od ≥50%, bili su isključeni iz studije.

Na početku je srednji broj trombocita bio 20 000/µl, hemoglobin je bio
8.4 g/dl, ANC je bio 0.58 x 10⁹/l, a apsolutni broj retikulocita bio je
24.3 x 10⁹/l. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od
transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita.
Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne
terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske abnormalnosti na početku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor
procijenjen nakon 12 nedjelja liječenja eltrombopagom. Hematološki
odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sljedećih
kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita do 20 000/µl iznad početne
vrijednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od
transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedjelja; 2) povišenje hemoglobina
za >1.5 g/dl, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom
8 uzastopnih nedjelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od
100% ili povišenje ANC-a za >0.5 x 10⁹/l.

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95%
CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17,
76%) te su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u
12. nedjelji. Primjena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedjelja ako
nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije.
Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi
studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja.
Devetoro od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je
nastavilo liječenje, a 5 je postupno prekinulo terapiju eltrombopagom i
održalo odgovor (medijana praćenja: 20.6 mjeseci, raspon: 5.7 do
22.5 mjeseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo liječenje, troje
zbog relapsa prilikom posjete u 3. mjesecu produžene faze.

Tokom liječenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od
transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27%
(10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez
transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za
pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (srednja vrijednost). Najduže
razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je
287 dana (srednja vrijednost). Najduže razdoblje bez transfuzije
eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (srednja
vrijednost). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente
sa odgovorom bilo je 266 dana (srednja vrijednost).

Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od
transfuzije imalo je smanjenje za >80% u potrebama za transfuzijom i
trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.

Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene
studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) sa refraktornim pacijentima
sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate.
Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim
odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mjesecu. Kod 45%
pacijenata zabilježeni su odgovori u više krvnih loza.

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena dobijeni od
88 pacijenata sa ITP u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B,
kombinovani su sa podacima 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi
farmakokinetike u populaciji. PIK_((0-τ)) i C_(max) koncentracija
eltrombopaga u plazmi za pacijente sa ITP su prikazane (Tabela 8).

Tabela 8. Geometrijska srednja vrijednost (95%-tni interval pouzdanosti)
farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže
kod odraslih pacijenata sa ITP

-----------------------------------------------------------------------
Doza eltrombopaga, jednom N PIK_((0-τ))^(a), C_(max)^(a),
dnevno mikrogram.h/ml mikrogram/ml
-------------------------- --------- ------------------- --------------
30 mg 28 47 (39, 58) 3.78 (3.18;
4.49)

50 mg 34 108 (88, 134) 8.01 (6.73;
9.53)

75 mg 26 168 (143, 198) 12.7 (11.0;
14.5)
-----------------------------------------------------------------------

^(a) – PIK_((0-τ)) i C_(max) zasnovani su na post-hoc procjeni PK
populacije.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni
su kod 590 ispitanika sa HCV koji su bili uključeni u fazu III studije
TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 kombinovani su sa podacima
pacijenata sa HCV uključenih u fazu II studije TPL102357 i zdravih
odraslih ispitanika u populaciji za FK analizu. C_(max) koncentracija
eltrombopaga u plazmi i PIK_((0-τ)) za pacijente sa HCV koji su
uključeni u fazu III studije, prikazani su za svaku ispitivanu dozu u
Tabeli 9.

Tabela 9. Geometrijska sredina (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže
farmakokinetičkih parametara eltrombopaga kod pacijenata sa hroničnim
HCV

+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Doza eltrombopaga | n | PIK_((0-τ)) | C_(max) |
| | | | |
| (jednom dnevno) | | (mikrogram.h/ml) | mikrogram/ml) |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| 25 mg | 330 | 118 | 6,40 |
| | | | |
| | | (109, 128) | (5,97, 6.86) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 mg | 119 | 166 | 9.08 |
| | | | |
| | | (143, 192) | (7.96, 10.35) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 75 mg | 45 | 301 | 16.71 |
| | | | |
| | | (250, 363) | (14.26, 19.58) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 100 mg | 96 | 354 | 19.19 |
| | | | |
| | | (304, 411) | (16.81, 21.91) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Podaci su prikazani kao geometrijske sredine (95% CI). |
| |
| PIK _((0-τ)) i C_(max) zasnovani su na post-hoc procjeni PK populacije pri |
| najvišim dozama u podacima za svakog pacijenta. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Resorpcija i bioraspoloživost

Maksimum resorpcije eltrombopaga se odvija u periodu od 2 do 6 časova
nakon oralne primjene lijeka. Istovremena primjena eltrombopaga sa
antacidima ili proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, kao što su
mliječni proizvodi ili mineralni suplementi, značajno smanjuje
izloženost lijeku (vidjeti odjeljak 4.2). U studiji relativne
bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju
uzrokovao je za 22% viši PIK_(0-∞) u plazmi u poređenju sa formulacijom
tableta. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene
kod ljudi nije utvrđena. Oralna resorpcija supstanci srodnih lijeku,
koja prati primjenu pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg,
zasnovana na urinarnoj ekskreciji i metabolitima koji se eliminišu putem
fecesa, procijenjena je na minimum 52%.

Distribucija

Eltrombopag u krvi se izrazito vezuje za proteine plazme (> 99.9%),
prevashodno za albumine. Eltrombopag predstavlja supstrat za BCRP, ali
ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i
konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U
ispitivanjima sa radioobilježivačima kod ljudi, eltrombopag je činio oko
64% radiougljenika u plazmi PIK_(0-∞). Neznatan metabolizam eltrombopaga
glukuronizacijom i oksidacijom je takođe uočen. Ispitivanja in vitro
ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 odgovorni za oksidativni metabolizam
eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su
odgovorne za glukuronizaciju, dok bakterije u donjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se opsežno metaboliše. Predominantni put
izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%), dok se
31% doze nađe u urinu u obliku metabolita. U urinu nije detektovano
prisustvo nepromjenjenog oblika eltrombopaga. Nepromijenjeni eltrombopag
koji se izluči fecesom čini oko 20% doze. Poluvreme eliminacije
eltrombopaga iz plazme je oko 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Na osnovu ispitivanja sa radioobilježenim eltrombopagom kod ljudi,
glukuronizacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja
mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime
odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor
velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije lijeka
uključujući glukuronizaciju nijesu uočene zbog ograničenog doprinosa
pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga.

Približno 21% unete doze eltrombopaga podliježe oksidativnom
metabolizmu. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su
CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema
dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne
inhibira i ne indukuje CYP enzime (vidjeti odjeljak 4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltorombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP
nosača, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i
BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija ljekova
(vidjeti odjeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom
preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%. Istovremena primjena sa
200 mg ciklosporina (BCRP inhibitor) smanjuje C_(max) eltrombopaga za
25% i PIK_((0-∞)) eltrombopaga za 18%. Istovremena primjena sa 600 mg
ciklosporina smanjuje C_(max) eltrombopaga za 39% i PIK_((0-∞))
eltrombopaga za 24%.

Eltrombopag stvara helate sa polivalentnim katjonima, kao što su gvožđe,
kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink (vidjeti odjeljke 4.2. i
4.5.).

Primjena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tableta zajedno
sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa visokim sadržajem masti,
koji uključuje i mliječne proizvode, smanjuje srednje vrijednosti
PIK_((0-∞)) eltrombopaga u plazmi za 59% i C_(max) za 65%.

Primjena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za
oralnu suspenziju zajedno sa obrokom sa visokim sadržajem kalcijuma,
umjerenim sadržajem masti i umjerenom kalorijskom vrijednošću, smanjuje
srednje vrijednosti PIK_((0-∞)) eltrombopaga u plazmi za 75% i C_(max)
za 79%. Ovo smanjenje izloženosti se umanjuje kada se pojedinačna doza
od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju primijeni 2
sata prije obroka sa visokim sadržajem kalcijuma (srednja vrijednost
PIK_((0-∞)) je smanjena za 20% i srednji C_(max) za 14%).

Hrana sa niskim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma) uključujući
voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni voćni sok (bez dodatka
kalcijuma, magnezijuma i gvožđa), neobogaćeno sojino mlijeko,
neobogaćene žitarice nije značajno uticala na vrijednosti eltrombopaga u
plazmi, bez obzira na kalorijsku vrijednost ili sadržaj masti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.5).

Posebne kategorije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika eltrombopaga je proučavana nakon primjene lijeka
odraslim osobama sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primjene
pojedinačne doze od 50 mg, PIK_(0-∞) eltrombopaga bila je za 32- 36%
niža kod osoba sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, 60%
niža kod osoba sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na
zdrave dobrovoljce. Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u
izloženosti između pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih
dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji
se inače u visokom procentu vezuje za proteine plazme, nijesu mjerene.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eltrombopag se mora sa
oprezom primijeniti i stalno pratiti, npr. određivanjem serumskog
kreatinina i/ili analizama urina (vidjeti odjeljak 4.2). Efikasnost i
bezbjednost eltrombopaga nije utvrđena kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem bubrega i jetre.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika eltrombopaga je ispitivana nakon primjene ovog lijeka
kod odraslih osoba sa oštećenjem jetre. Nakon primjene pojedinačne doze
od 50 mg, PIK_(0-∞) eltrombopaga bila je za 41% viša kod osoba sa blagim
oštećenjem funkcije jetre i 80- 93% viša kod osoba sa umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre, u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Postojala je značajna varijabilnost i preklapanje u izloženosti između
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih dobrovoljaca.
Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivna forma), koji se inače u
visokom procentu vezuje za proteine plazme, nijesu mjerene.

Uticaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene
primjene procijenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke
analize na 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa poremećajem
funkcije jetre (673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentom sa hroničnim
oboljenjem jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa
blagim oštećenjem jetre, 67 sa umjerenim oštećenjem jetre i 2 sa teškim
oštećenjem jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa
blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%)
više vrijednosti PIK_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi dok su pacijenti sa
umjerenim oštećenjem jetre imali približno 183% (95% IP: 90% do 459%)
više vrijednosti PIK_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi.

Stoga eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP sa
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od
primjene lijeka ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze vene porte
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata
sa HCV je 25 mg jednom dnevno (vidjeti odjeljak 4.2).

Rasa

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku
eltrombopaga procjenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke
analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porijekla) i
88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porijekla). Na osnovu
sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da su
pripadnici naroda istočne Azije (Japanci, Kinezi, Tajvanci i Korejci)
koji boluju od ITP imali približno 49% više vrijednosti eltrombopaga u
plazmi PIK_((0-τ)) u odnosu na ne-istočnoazijske pacijente pretežno
bijele rase (vidjeti odjeljak 4.2).

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima (kao što su Kinezi, Japanci,
Tajvanci, Korejci ili Tajlanđani) na farmakokinetiku eltrombopaga
procijenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635
pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije).
Zasnovano na procjeni iz populacione farmakokinetičke analize,
istočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrijednost
PIK_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih
rasa, koji su bili većinom bijele rase (vidjeti odjeljak 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivana je na osnovu
populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (14
osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na
osnovu procjena iz pomenute analize utvrđeno je da osobe ženskog pola
koje boluju od ITP imale su približno 23% više vrijednosti eltrombopaga
u plazmi PIK_((0-τ)) u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez
prilagođavanja obzirom na tjelesnu masu.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je na osnovu
populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba
ženskog pola). Na osnovu procjena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje
boluju od HCV imaju približno 41% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi
PIK_((0-τ)) u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Godine starosti

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procjenjivan je na
osnovu populacione farmakokinetičke analize na 28 zdravih ispitanika,
673 pacijenata sa HCV i 41 pacijentu sa hroničnom bolešću jetre druge
etiologije čiji se uzrast kretao od 19 do 74 godine. Ne postoje FK
podaci o upotrebi eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Na
osnovu modela procjene, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imali su
približno 41% više vrijednosti eltrombopaga u plazmi PIK_((0-τ)) u
poređenju sa mlađim pacijentima (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija (uzrast od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga je procjenjivana na 168 pedijatrijskih
pacijenata sa ITP koji su primali dozu jednom dnevno u dva ispitivanja,
TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz
plazme nakon oralne primjene (CL/F) povećao se sa povećanjem tjelesne
mase. Procjena efekta rase i pola na plazma klirens eltrombopaga (CL/F)
bili su konzistentni kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih.
Pedijatrijski ITP pacijenti istočnoazijskog porijekla imali su približno
43% više vrijednosti plazmatskog PIK_((0-τ)) eltrombopaga u poređenju sa
ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su
približno 45% više vrijednosti plazmatskog PIK_((0-τ)) eltrombopaga u
poređenju sa pacijentima muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP prikazani su u tabeli 10.

Tabela 10. Geometrijska srednja vrijednost (95% Cl) farmakokinetičkih
parametara eltrombopaga u stanju dinamčke ravnoteže kod pedijatrijskih
pacijenata sa ITP (doza eltrombopaga 50 mg jednom dnevno)

+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Uzrast | C_(max) | PIK_((0-τ)) |
| | | |
| | (mikrogram/ml) | (mikrogram.h/ml) |
+:====================:+:=====================:+:=====================:+
| 12 do 17 godina | 6,80 | 103 |
| (n=62) | | |
| | (6,17; 7.50) | (91,1; 116) |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 6 do 11 godina | 10,3 | 153 |
| (n=68) | | |
| | (9,42; 11,2) | (137; 170) |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6 | 162 |
| | | |
| | (10,4; 12,9) | (139; 187) |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+

Podaci su prikazani kao geometrijske srednje vrednosti (95% Cl). PIK
_((0-τ)) i C_(max) zasnovani su na post-hoc procjenama populacione
farmakokinetike.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Eltrombopag ne stimuliše proizvodnju trombocita kod miševa, pacova ili
pasa zbog specifičnosti njihovih TPO receptora. Stoga, podaci dobijeni u
ispitivanjima na ovim životinjama ne oslikavaju u potpunosti
potencijalna neželjena dejstva koja se odnose na farmakologiju
eltrombopaga kod ljudi, uključujući ispitivanja reprodukcije i
kancerogenosti.

Katarakta povezana sa terapijom uočena je kod glodara i bila je dozno i
vremenski zavisna. Pri ≥ 6 puta kliničke izloženosti ljudi, kod ITP
pacijenata sa 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata
sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK, katarakta je uočena kod
miševa nakon 6 nedjelja, a kod pacova nakon 28 nedjelja doziranja. Pri ≥
4 puta kliničke izloženosti ljudi, kod ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i
2 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno,
zasnovane na PIK, katarakta je uočena kod miševa nakon 13 nedjelja, a
kod pacova nakon 39 nedjelja doziranja. Kod juvenilnih pacova koji doje
i koji su primali doze od 4. do 32. dana (što približno odgovara
dvogodišnjem djetetu, na kraju perioda primjene doze), pri dozama koje
se ne podnose dobro, bilo je zabilježeno zamućenje oka (histologija nije
sprovedena) pri izloženosti koja je 9 puta veće od maksimalne kliničke
izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri primjeni doze od
75 mg/dan, mjerene putem PIK-a. Međutim, katarakte nijesu bile uočene
kod juvenilnih pacova kojima su primjenjivane podnošljive doze koje su 5
puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om, mjerene putem PIK-a. Katarakta nije uočena kod odraslih pasa
nakon 52 nedjelje doziranja pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke
izloženosti odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75
mg/dan i ekvivalentnom kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri
dozi od 100 mg/dan, mjereno PIK-om.

Toksičnost za bubrežne tubule je uočena u ispitivanjima koja su trajala
do 14 dana kod miševa i pacova, pri izloženostima koje su najčešće bile
povezane sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost je takođe
uočena u dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod miševa, pri dozama od
25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili manje ozbiljni pri nižim dozama i
karakterisani su spektrom regenerativnih promjena. Zasnovano na PIK-u,
izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke
izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od
75 mg/dan i 0,6 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi
od 100 mg/dan. Djelovanje na bubrege nije uočeno kod pacova nakon 28
nedjelja, kao ni kod pasa nakon 52 nedjelje pri 4, odnosno 2 puta većoj
izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om i 3
odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta kliničke
izloženosti, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan zasnovane na PIK-u.

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena povećanim
vrijednostima enzima jetre u serumu, uočena je kod miševa, pacova i
pasa, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom
ili su bile slabo podnošljive. Nijesu zapaženi efekti na hepatocite
nakon dugotrajne primjene kod pacova (28 nedjelja) ili pasa (52
nedjelje) pri izloženosti većoj 4 odnosno 2 puta od kliničke izloženosti
odraslih pacijenata sa ITP-om i 3 i 2 puta većoj od kliničke izloženosti
kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta
kliničke izloženosti i ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovane na PIK-u.

Kod doza koje se slabo podnose kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta
kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om
pri dozi od 75 mg/dan i 4 puta većoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan zasnovano na PIK-u), u kratkotrajnim
studijama, uočeni su smanjen broj retikulocita i regenerativna
eritroidna hiperplazija kostne srži (samo kod pacova). Nijesu uočeni
značajni efekti na broj crvenih krvnih zrnaca ili broj retikulocita
nakon primjene lijeka do 28 nedjelja kod pacova, 52 nedjelje kod pasa i
2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim dozama koje
su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti odraslih ili
pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dnevno, zasnovane na
PIK-u.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedjeljnoj studiji toksičnosti
kod pacova pri dozama od 60 mg/kg/dan (doza 6 ili 4 puta veća od
kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om
pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Nijesu uočene promjene na
kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom cijelog života (2
godine) koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod
odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri dozi od 75 mg/dnevno i 2
puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
zasnovano na PIK-u.

Eltrombopag se nije pokazao karcinogenim za miševe pri dozama do 75
mg/kg/dan, kao ni za pacove pri dozama od 40 mg/kg/dan (izloženost do 4
ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veće kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na
PIK-u). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno dejstvo u
uzorku za analizu mutacija kod bakterija, niti u dva in vivo uzorka kod
pacova (mikronukleus i nepredviđena sinteza DNK, pri izloženosti 10 ili
8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta kliničke izloženosti
pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na C_(max)). U in
vitro uzorku limfoma miša, eltrombopag je bio neznatno pozitivan (< 3
puta porast učestalosti mutacija). Navedeni in vitro i in vivo rezultati
ukazuju da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

Eltrombopag nije uticao na plodnost ženki, rani embrionalni i
embriofetalni razvoj kod ženki pacova pri dozama do 20 mg/kg/dan (2 puta
veća od kliničke izloženosti odraslih ili adolescentnih (uzrasta od
12-17 godina) pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalent
kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
zasnovano na PIK-u). Takođe, nije bilo uticaja na embriofetalni razvoj
kod kunića pri dozama do 150 mg/kg/dan, najvećoj testiranoj dozi (0,3 do
0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od
75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na
PIK-u). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama
od 60 mg/kg/dan (6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa
ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u) kod ženki pacova,
terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan
gubitak embriona prije i nakon implantacije), smanjenom tjelesnom masom
fetusa i gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja
smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem fetalne tjelesne
mase. Eltrombopag se može primjenjivati u toku trudnoće samo ukoliko
očekivana korist od primjene lijeka prevazilazi potencijalni rizik za
fetus (vidjeti odjeljak 4.6). Eltrombopag ne utiče na plodnost mužjaka
pacova u dozama do 40 mg/kg/dan, najvećim testiranim dozama (3 puta veća
od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2
puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
zasnovano na PIK-u). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod
pacova, nije bilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju
kod F₀ ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan),
kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihevioralnu ili reproduktivnu
funkciju potomstva (F₁). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F₁
mladunaca pacova tokom cijelog 22-časovnog perioda uzorkovanja za
vrijeme primjene lijeka u F₀ grupi, što upućuje na to da je izloženost
mladunaca pacova eltrombopagu prilikom dojenja moguća.

In vitro studije sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od
fototoksičnosti; međutim, kod pacova nijesu uočeni znaci kožne
fototoksičnosti (10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 5 puta
kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
zasnovano na PIK-u) ili fototoksičnosti za oči (≥ 4 puta veća od
kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om
pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan, zasnovano na PIK-u). Osim toga, klinička
farmakološka studija na 36 pacijenata nije pokazala povećan rizik od
fotosenzitivnosti tokom primjene eltrombopaga u dozi od 75 mg. Ovo je
utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni
rizik od fotoalergije se ne može isključiti obzirom da se specifične
pretkliničke studije nijesu mogle sprovesti.

Kod juvenilnih pacova ne postoje nalazi koji ukazuju na veći rizik od
toksičnosti eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om u
poređenju sa odraslim pacijentima sa ITP-om.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Revolade, 25 mg, film tablete:

Jezgro tablete

Magnezijum stearat;

manitol (E421);

celuloza, mikrokristalna;

povidon (K30);

natrijum skrob glikolat (tip A)

Pomoćne supstance u omotaču

hipromeloza;

makrogol 400;

polisorbat 80;

titan dioksid (E171)

Revolade, 50 mg, film tablete:

Jezgro tablete

Magnezijum stearat;

manitol (E421);

celuloza, mikrokristalna;

povidon (K30);

natrijum skrob glikolat (tip A)

Pomoćne supstance u omotaču

hipromeloza;

gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

makrogol 400;

titan dioksid (E171)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: poliamid/Alu/PVC/Alu blister koji sadrži 7 film
tableta. Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
4 blistera od po 7 film tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Revolade, film tableta, 25 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/18/181 - 6698

Revolade, film tableta, 50 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/18/182 - 6699

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

01.03.2018. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Mart, 2018. godine