Revlimid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 25 mg, kapsula, tvrda
INN: lenalidomid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 73,5 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 147 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 294 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 289 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 25mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 200 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Plavo-zelene/bijele kapsule, veličine 4, 14,3 mm, sa oznakom „REV 2.5
mg“.
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Bijele kapsule, veličine 2, 18,0 mm, sa oznakom „REV 5 mg“.
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Plavo-zelene/svijetložute kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV
10 mg“.
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Svijetloplave/bijele kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV 15
mg“.
Revlimid, 25 mg, kapsula, tvrda
Bijele kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV 25 mg“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Multipli mijelom
Revlimid kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su
podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.
Revlimid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i
deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) je
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom koji nijesu prikladni za transplantaciju.
Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za tretman
multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje
jednu prethodnu terapiju.
Mijelodisplastični sindromi
Lijek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih
sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa izolovanom
citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske
opcije nedovoljne ili neadekvatne.
Mantl ćelijski limfom
Revlimid kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih pacijenata
sa relapsnim ili refraktarnim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle
cell lymphoma) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Folikularni limfom
Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitijelo) je
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim
folikularnim limfomom (1.- 3.a stepena).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Revlimid treba da bude pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u liječenju kancera.
Za sve dolje opisane indikacije:
- Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (vidjeti
dio 4.4).
- Prilagođavanja doze tokom terapije i ponovnog početka terapije se
preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4.
stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je
procijenjeno da su povezane sa lenalidomidom.
- U slučaju neutropenije, treba razomotriti upotrebu faktora rasta u
terapiji pacijenata.
- Ako je prošlo manje od 12 h od propuštanja doze, pacijent može uzeti
dozu. Ako je prošlo više od 12 h od propuštanja doze u normalno
vrijeme, pacijent ne bi trebalo da uzme dozu, ali sljedeću dozu može
uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
Doziranje
Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)
- Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je apsolutni broj
neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1.,
8., 15. i 22. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Pacijenti mogu
nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti
ili nepodnošenja lijeka.
- Koraci u redukciji doze
--------------------- ---------------------- ---------------------------
Lenalidomid^(a) Deksametazon^(a)
Početna doza 25 mg 40 mg
Doza -1 20 mg 20 mg
Doza -2 15 mg 12 mg
Doza -3 10 mg 8 mg
Doza -4 5 mg 4 mg
Doza -5 2,5 mg Nije primjenljivo
--------------------- ---------------------- ---------------------------
ª Upravljanje redukcijom doze za oba proizvoda se može nezavisno
obavljati
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom do
kraja ciklusa^(a)
vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L U sljedećem ciklusu nastaviti
tretman sljedećom manjom dozom
------------------------------------ ----------------------------------
^(a) Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose Limiting
Toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, davanje lenalidomida treba
prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.
- Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padnena < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do
sljedećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije
koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna
ciklusa ABN ≥1,5 x 10⁹/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku
novog ciklusa.)
- Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega
slijedi lenalidomid u
kombinaciji sa deksametazonom do napredovanja bolesti kod pacijenata
koji nijesu prikladni za transplantaciju
Početno liječenje: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i
deksametazonom
Liječenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50
x 10⁹/L.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 14. dana svakog
21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.
Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1.3 mg/m² tjelesne
površine), dva puta nedeljno, 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog
ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i
prilagođavanju doze ljekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, vidjeti
dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 nedjelje
početnog liječenja).
Nastavak liječenja: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do
progresije
Nastavite sa primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno, jednom
dnevno, od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa
deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
- Koraci u redukciji doze
---------------------------------- ------------------------------------
Lenalidomid^(a)
Početna doza 25 mg
Doza -1 20 mg
Doza -2 15 mg
Doza -3 10 mg
Doza -4 5 mg
Doza -5 2,5 mg
---------------------------------- ------------------------------------
ª Upravljanje redukcijom doze za svaki lijek se može obavljati
nezavisno.
- Trombocitopenija
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+------------------------------------+---------------------------------+
| padne na < 30 x 10⁹/L | Prekinuti terapiju |
| | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti terapiju |
| | lenalidomidom dozom - 1 jednom |
| | dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod 30 x | Prekinuti terapiju |
| 10⁹/L | lenalidomidom |
| | |
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti sa lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom jednom |
| | dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti terapiju |
| | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L, kada je | Nastaviti terapiju |
| neutropenija jedini vidljivi znak | lenalidomidom početnom dozom |
| toksičnosti | jednom dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti terapiju |
| pored neutropenije vidljivi i | lenalidomidom |
| drugi znaci dozno-zavisne | |
| hematološke toksičnosti | dozom -1 jednom dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti terapiju |
| < 0,5 x 10⁹/L | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti terapiju |
| | lenalidomidom sljedećom manjom |
| | dozom jednom dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.
- Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega
slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni
za transplantaciju
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L
i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do 9 ciklusa, melfalan
0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa,
prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih
ciklusa. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe
kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom
lenalidomida na sljedeći način: oralno 10 mg jednom dnevno, od 1. do 21.
dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do progresije bolesti.
- Koraci u redukciji doze
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Lenalidomid Melfalan Prednizon
Početna doza 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Doza -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Doza -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Doza -3 2,5 mg Nije primjenljivo 0,25 mg/kg
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte
faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu
lenalidomida.
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
prvi put padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom i
melfalanom dozom -1
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti tretman lenalidomidom
30 x 10⁹/L
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom
sljedećom manjom dozom (doza -2
ili -3) jednom dnevno.
------------------------------------ ----------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom jednom |
| | dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
ª po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo
koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)
i održavati dozu lenalidomida.
- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili
podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (eng. autologous
stem cell transplantation ASCT)
Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg
hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija
bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom se ne smije
započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, u
kontinuitetu (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.), do
progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije
održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom
dnevno, ako se dobro podnosi.
- Koraci u redukciji doze
+:---------+:-----------------------------:+:-----------------------------:+
| | Početna doza (10 mg) | Ako je doza povećana (15 |
| | | mg)^(a) |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -1 | 5 mg | 10 mg |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -2 | 5 mg (1.-21. dan svakih 28 | 5 mg |
| | dana) | |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -3 | Nije primjenljivo | 5 mg (1.-21. dan svakih 28 |
| | | dana) |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ne dozirati ispod 5 mg ( 1.-21. dan svakih 28 dana) |
+----------+---------------------------------------------------------------+
^(a) Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može
povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako se dobro podnosi.
- Trombocitopenija
------------------------------------- ---------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 30 x 10⁹/L Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti terapiju lenalidomidom
30 x 10⁹/L
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom
sljedećom manjom dozom jednom
dnevno
------------------------------------- ---------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija
-----------------------------------------------------------------------
Kada ABN Preporučeni tok^(a)
------------------------------------- ---------------------------------
padne na < 0,5 x 10⁹/L Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti terapiju lenalidomidom
0,5 x 10⁹/L
Povratak na ≥ 0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
sljedećom manjom dozom jednom
dnenvo
-----------------------------------------------------------------------
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L
i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili, zavisno od infiltracije plazma
ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza
deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to od 1. do 4. dana, od
9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa, u
prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana
svakih 28 dana. Ljekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da
procijeni koju dozu deksametazona treba primijeniti, imajući u vidu
stanje pacijenta i status njegove bolesti.
- Koraci u redukciji doze
---------------------------------------------- ------------------------
Početna doza 25 mg
Doza -1 15 mg
Doza -2 10 mg
Doza -3 5 mg
---------------------------------------------- ------------------------
- Trombocitopenija
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+------------------------------------+---------------------------------+
| prvi put padne na < 30 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | dozom -1 |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 30 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2 |
| | ili -3) jednom dnevno. Dozu ne |
| | smanjivati na manje od |
| | |
| | 5 mg dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1, -2 ili -3) jednom dnevno. |
| | Dozu ne smanjivati na manje od |
| | 5 mg dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Mijelodisplastični sindromi (MDS)
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 0,5 x 10⁹/L i
/ ili broj trombocita < 25 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
- Koraci u redukciji doze
---------------- ------------------------------------------------------
Početna doza 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-2 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-3 2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28
dana
---------------- ------------------------------------------------------
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 10⁹/L - < 50 x Nastaviti tretman lenalidomidom
10⁹/L bar dva puta u trajanju od ≥ 7 sljedećom manjom dozom (doza -1,
dana ili kada se broj trombocita -2 ili -3)
vrati na ≥ 50 x 10⁹/L u bilo kom
trenutku
------------------------------------ ----------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+:===================================+=================================+
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom |
| | |
| | (doza -1, -2 ili -3) |
+------------------------------------+---------------------------------+
Obustavljanje lenalidomida
Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku
4 mjeseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje
potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima
transfuziju, povećanjem vrednosti hemoglobina za 1g/dL, treba obustaviti
liječenje lenalidomidom.
Mantl ćelijski limfom (MCL)
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
- Koraci u redukciji doze
+---------------+------------------------------------------------------+
| Početna doza | 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-1 | 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-2 | 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-3 | 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-4 | 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-5 | 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 |
| | dana¹ |
| | |
| | 5 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 |
| | dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
¹ U državama gdje je dostupna kapsula od 2,5 mg.
- Trombocitopenija
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| padne na < 50 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom i |
| | provjeravati kompletnu krvnu sliku |
| | bar svakih 7 dana |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrati se na ≥ 60 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -1) |
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom i | |
| 50 x 10⁹/L | provjeravati kompletnu krvnu sliku | |
| | bar svakih 7 dana | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
| vrati se na ≥ 60 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom | |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2, -3, | |
| | -4 ili -5). Ne primjenjivati doze | |
| | niže od doze-5. | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| padne na < 1 x 10⁹/L u trajanju od | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| najmanje 7 dana ili | i provjeravati kompletnu krvnu |
| | sliku bar svakih 7 dana |
| padne na < 1 x 10⁹/L uz groznicu | |
| (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) | |
| ili | |
| | |
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1) |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 1 x 10⁹/L u trajanju od najmanje 7 | |
| dana ili pad na < 1 x 10⁹/L uz | |
| groznicu (tjelesna temperatura ≥ | |
| 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -2, -3, -4, -5). Ne |
| | primjenjivati doze niže od doze |
| | -5. |
+------------------------------------+---------------------------------+
Folikularni limfom (FL)
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1 x 10⁹/L,
i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L, osim ako je to zbog infiltracije
limfoma u koštanu srž.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg peroralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12
ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m²
intravenski (i.v.) svake nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana)
i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2. do 5.
- Koraci u redukciji doze
---------------- ------------------------------------------------------
Početna doza 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-2 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-3 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
---------------- ------------------------------------------------------
Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba,
vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
- Trombocitopenija
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| padne na < 50 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom i |
| | provjeravati kompletnu krvnu sliku |
| | bar svakih 7 dana |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -1) |
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom i | |
| 50 x 10⁹/L | provjeravati kompletnu krvnu sliku | |
| | bar svakih 7 dana | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom | |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2, | |
| | -3). Ne primjenjivati doze niže od | |
| | doze-3. | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| padne na < 1 x 10⁹/L u trajanju od | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| najmanje 7 dana ili | i provjeravati kompletnu krvnu |
| | sliku bar svakih 7 dana |
| padne na < 1 x 10⁹/L uz groznicu | |
| (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) | |
| ili | |
| | |
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1) |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 1 x 10⁹/L u trajanju od najmanje 7 | i provjeravati kompletnu krvnu |
| dana ili pad na < 1 x 10⁹/L uz | sliku bar svakih 7 dana |
| groznicu (tjelesna temperatura ≥ | |
| 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -2, -3). Ne primjenjivati doze |
| | niže od doze -3. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF)
Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)
Sindrom lize tumora (TLS)
Tokom prve nedjelje prvog ciklusa ili duži period ukoliko je klinički
indikovano, svi pacijenti trebaju da prime profilaksu protiv sindroma
lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema
smjernicama ustanove) i trebaju biti dobro hidrirani (peroralno). Radi
praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba
sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom
nedjeljno tokom prvog ciklusa i kako je klinički indikovano.
Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim sindromom lize tumora ili
klinički manifestovanim sindromom lize tumora 1. stepena, primjena
lenalidomida se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci
ljekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom.
Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i
odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u skladu sa lokalnim standardima
njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija
razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.
Pacijent će biti hospitalizovan u zavisnosti od odluke ljekara.
Kod pacijenata sa klinički manifestovanim sindromom lize tumora 2. do 4.
stepena, primjenu lenalidomida treba prekinuti i jednom nedjeljno
sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je
klinički indikovano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku
hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim
standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.
O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje ljekar. Kada se
sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite sa primjenom
lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci ljekara (vidjeti dio
4.4).
Reakcija razbuktavanja tumora
Prema odluci ljekara, može da se nastavi primjena lenalidomida kod
pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare
reaction, TFR) 1. ili 2. stepenabez prekida ili promjene doze. Prema
odluci ljekara, može se primijeniti terapija sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom
trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom
razbuktavanja tumora. 3. ili 4. stepena potrebno je prekinuti liječenje
lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili
opioidnim analgeticima. Kada se reakcija razbuktavanja tumora vrati na
na nivo ≤ 1, nastavite terapiju lenalidomidom na istom nivou doze do
kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi
prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2.
stepena (vidjeti dio 4.4).
Sve indikacije
Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da su
povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je
sljedećom manjom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju ljekara,
vrati na ≤ 2.stepena.
Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti prekid ili
obustavljanje terapije lenalidomidom.
U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena,
eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako se sumnja na
Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili na
reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
terapiju lenalidomidom treba obustaviti i ne treba je nastaviti nakon
prestanka ovih reakcija.
Posebne populacije
- Pedijatrijski pacijenti
Revlimid ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata, od rođenja pa
do 18. godine, iz bezbjednosnih razloga (vidjeti dio 5.1).
- Stariji
Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su dati u odjeljku 5.2.
Lenalidomid je u kliničkim studijama primjenjivan kod pacijenata sa
multiplim mijelomom starosti do 91 godina i kod pacijenata sa
mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa
mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).
Pošto je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća da imaju smanjenu
funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno
pratiti bubrežnu funkciju.
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni za
transplataciju
Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i
starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje
(vidjeti dio 4.4).
Za pacijente starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji
sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan, 1.,
8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina
koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom.
Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina
i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost
ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila
prekidu terapije.
Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata
sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u
odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj mjeri prekidali
terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i
ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75
godina.
Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom
od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi
placebo/deksametazon. Nije primijećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i
efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može
isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.
Mijelodisplastični sindromi
Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lječenih lenalidomidom,
nije primjećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i efikasnosti između
pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.
Mantl ćelijski limfom
Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom, nije
primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata
od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65
godina.
Folikularni limfom
Kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih događaja slična je
kod pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima
mlađim od 65 godina. Nije primijećena razlika u ukupnoj efikasnosti
između dvije starosne grupe.
- Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim
stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje
(vidjeti dio 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savjetuje se
praćenje bubrežne funkcije.
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim
mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili
folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sljedeća
prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom
terapije kod pacijenata sa umjereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom
bubrega ili u posljednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz
ispitivanja faze 3 sa pacijentima u posljednjem stadijumu bubrežne
bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).
Multipli mijelom
+:---------------------------------------------+:----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umjereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom dnevno¹ |
| | |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 7,5 mg jednom dnevno² |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | 15 mg svaki drugi dan |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primijeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.
² U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.
Mijelodisplastični sindromi
+:------------------------------+:-------------------+:--------------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Umjereno oštećena funkcija | Početna doza | 5 mg jednom dnevno (od 1. |
| bubrega | | do 21. dana ponavljanih |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | | 28-dnevnih ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg jednom dnevno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija | Početna doza | 2,5 mg jednom dnevno |
| bubrega | | |
| | | (od 1. do 21. dana |
| (CLcr < 30 mL/min, bez | | ponavljanih 28-dnevnih |
| potrebe za dijalizom) | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg dva puta nedjeljno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne | Početna doza | 2,5 mg jednom dnevno |
| bolesti (ESRD) | | |
| | | (od 1. do 21. dana |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna | | ponavljanih 28-dnevnih |
| dijaliza) | | ciklusa) |
| | | |
| Na dan dijalize, dozu treba | | |
| primijeniti nakon dijalize. | | |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg dva puta nedjeljno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje
terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4.
stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da
su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.
Mantl ćelijski limfom
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
| | |
| | (od 1. do 21. dana |
| | ponavljanih |
| | 28-dnevnih ciklusa) |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom dnevno¹ |
| | |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 7,5 mg jednom dnevno² |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | 15 mg svaki drugi dan |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Poslednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primjeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.
² U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.
Folikularni limfom
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
| | |
| | (od 1. do 21. dana |
| | ponavljanih |
| | 28-dnevnih ciklusa) |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umjereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom |
| | dnevno^(1,2) |
| (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 5 mg jednom dnevno |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primjeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent podnosi terapiju.
² Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze
radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili
druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se procijeni da je povezana
sa lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi
dan ili 2,5 mg jednom dnevno.
Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na
individualnom podnošenju tretmana, kako je opisano iznad.
- Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.
Način primjene
Oralna primjena.
Revlimid kapsule treba uzimati oralno u otprilike isto vrijeme dana
određenog za uzimanje lijeka. Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili
žvakati. Kapsule treba progutati cijele, najbolje sa vodom, sa ili bez
hrane.
Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan
kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja
kapsule.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
materija, navedenih u odjeljku 6.1.
- Trudnoća
- Primjena kod žena u reproduktivnom periodu ako nijesu ispoštovani svi
uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i
4.6.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije
započinjanja terapije za dodatne informacije, potrebno je konsultovati
njima pripadajuće Sažetke karakteristika lijeka.
Upozorenje vezano za trudnoću
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija
sličnih kao što su one opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3).
Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi
je očekivan.
Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod
svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema
reproduktivnu sposobnost.
Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost
Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da
rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:
- Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije
kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja)
- Prijevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista
ginekologije
- Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
- XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa
Savjetovanje
Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan ako nije
ispoštovano sljedeće:
- Žena razumije kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete
- Žena razumije potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida,
najmanje 4 nedjelje prije započinjanja tretmana, tokom cijelog
tretmana i najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana.
- Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, ona mora da postupa po
savjetu o efikasnoj kontracepciji
- Žena mora da bude sposobna da se prilagodi mjerama za efikasnu
kontracepciju
- Žena je informisana i razumije potencijalne posljedice za trudnoću i
potrebu da se brzo obrati ljekaru ako postoji rizik od trudnoće
- Žena razumije potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda
nakon negativnog testa na trudnoću
- Žena razumije potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za
utvrđivanje trudnoće najmanje svake 4 nedjelje, osim u slučaju
potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda
- Žena potvrđuje da razumije opasnosti i potrebne mjere opreza povezane
sa upotrebom lenalidomida.
Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički
podaci pokazuju da je lenalidomid tokom tretmana prisutan u sjemenoj
tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u
sjemenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.2). Kao mjeru opreza i uzimajući u obzir
specijalne populacije produženim vremenom eliminacije kao što je
bubrežna insuficijencija, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju
lenalidomid treba da zadovolje sljedeće uslove:
- Da razumiju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju
polne odnose sa trudnom žemom ili ženom koja može da rađa
- Da razumiju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne
odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi
efikasnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom
trajanja tretmana i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili
prestanka tretmana.
- Da razumiju da je potrebno odmah da obavijeste nadlježnog ljekara ako,
u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja lijeka
Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se
partnerka uputi na ljekara specijalistu ili ljekara sa iskustvom u
teratologiji radi procjene i savjetovanja.
Kod žena koje mogu da rađaju, ljekar koji propisuje lijek mora da
osigura da:
- Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije
trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo
razumijevanja
- Pacijentkinja je prihvatila navedene uslove.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti najmanje jedan efikasan
metod kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije tretmana, tokom tretmana i
najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana lenalidomidom čak i u
slučajevima prekida doziranja, osim ako pacijent apsolutno i
kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mjesečnoj osnovi. Ukoliko
pacijent nije na efikasnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja
kontracepcije mora se za savjet uputiti na odgovarajuće obučenog
zdravstvenog radnika.
Sljedeći primjeri se mogu smatrati pogodnim metodom kontracepcije:
- Implant
- Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS)
- Depo preparat medroksiprogesteron acetata
- Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
- Polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija
mora biti potvrđena sa dvije negativne analize sjemena
- Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr.
dezogestrel)
Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa
multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj
terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom,
mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju
monoterapiju lenalidomidom, kombinovane pilule za oralnu kontracepciju
se ne preporučuju (takođe vidjeti dio 4.5). Ukoliko pacijent trenutno
koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od
gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske
tromboembolije postoji još 4-6 nedjelja nakon prekida primjene
kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida
može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (vidjeti
dio 4.5).
Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi
sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja, kao i sa
iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu
antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.
Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usljed
povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog
gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili
trombocitopenijom.
Testovi za utvrđivanje trudnoće
Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za
utvrđivanje trudnoće minimalne osjetljivosti od 25 mIJ/mL moraju se
sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno ispod. Ovaj zahtjev
se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano
apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće,
propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje
lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7
dana od propisivanja lijeka
Prije početka tretmana
Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti
tokom konsultacija, u vrijeme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana
prije posjete ljekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efikasnu
kontracepciju bar 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja
nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.
Praćenje i završetak tretmana
Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati
najmanje svake 4 nedjelje, uključujući i najmanje 4 nedjelje nakon
završetka tretmana, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem
jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan
odlaska kod ljekara po recept ili 3 dana prije posjete ljekaru.
Dodatne mjere opreza
Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lijek drugoj osobi i
da po završetku tretmana neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu za
bezbjedno uklanjanje.
Pacijenti ne bi trebalo da doniraju krv ili spermu tokom terapije
(uključujući i tokom prekida doze) i najmanje 7 dana nakon prestanka
terapije lenalidomidom.
Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu
upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Trudnice ili žene
koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili
kapsulama (vidjeti dio 6.6).
Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka
Kako bi pomogli pacijentima da izbjegnu izlaganje fetusa lenalidomidu,
Nosilac dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima obezbijediti
edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj
teratogenosti lenalidomida, dati savjet o kontracepciji prije početka
terapije i dati smjernice o potrebi za testovima za utvrđivanje
trudnoće.
Ljekar koji propisuje lijek mora informisati muške i ženske pacijente o
očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim mjerama za prevenciju
trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati
pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru (knjižicu) za pacijenta,
karticu pacijenta i/ili drugo ekvivalentno sredstvo u skladu sa
nacionalnim sistemom za kartice pacijenata. Nacionalni sistem
kontrolisane distribucije je uspostavljen u saradnji sa svakim
odgovarajućim nacionalnim vlastima. Sistem kontrolisane distribucije
uključuje upotrebu kartica pacijenata i/ili drugog ekvivalentnog
sredstva za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje
detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se
pažljivo nadzire moguća neodobrena (off-label) upotreba na nacionalnoj
teritoriji. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće,
propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje
lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku
od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje
trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom
periodu na ljekarski recept se može propisati terapija za najviše 4
nedjelje prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio
4.2), a svim ostalim pacijentima terapija za najviše 12 nedjelja.
Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Infarkt miokarda
Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt
miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12
mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente
sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba
pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promjenljivi
faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).
Venski i arterijski tromboembolijski događaji
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa
deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije
(prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik
od tromboze dubokih vena primjećen je u manjem obimu u kombinaciji
lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i
mantl ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa
smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih
vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji
su bili na kombinovanoj terapiji lenalidomidom– vidjeti djelove 4.5 i
4.8.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i
deksametazona je bila povezana sa povećanim rizikom od arterijske
tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularih
događaja) i primjećena je u manjem obimu sa lenalidomidom u kombinaciji
sa melfalanom i prednozonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji
kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na monoterapiji
lenalidomidom nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na
kombinovanoj terapiji lenalidomidom.
Posljedično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju –
uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati
da se minimiziraju svi promjenljivi faktori rizika (npr. pušenje,
hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih
agenasa ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može
povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Stoga, eritropoetski
agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je
hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i
deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dl treba
prekinuti primjenu eritropoetskih agenasa.
Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma
tromboembolije. Pacijentima treba naložiti da se jave ljekaru ako se kod
njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje
ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lijekovi,
naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika.
Odluku o primjeni antitrombotičkih profilaktičkih mjera treba donijeti
na osnovu pažljive procjene postojećih individualnih faktora rizika
pacijenta.
Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj,
tretman se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom
terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i
zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, tretman lenalidomidom se
može nastaviti originalnom dozom nakon procjene koristi i rizika.
Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom tretmana
lenalidomidom.
Plućna hipertenzija
Kod pacijenata liječenih lenalidomidom, zabilježeni su slučajevi plućne
hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Potrebno je procijeniti
pacijente na moguće znakove i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti
prije početka i tokom liječenja lenalidomidom.
Neutropenija i trombocitopenija
Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija
i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu
formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na
početku, svake nedjelje prvih 8 nedjelja tretmana lenalidomidom i zatim
mjesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl
ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedjelje u 3. i 4.
ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa
folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedjeljno tokom prve 3
nedjelje 1.ciklusa (28 dana), svake 2 nedjelje tokom ciklusa od 2. do 4.
ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno prekinuti
primjenu/ redukovati dozu (vidjeti dio 4.2). U slučaju neutropenije,
ljekar bi trebalo da razmotri upotrebu faktora rasta u tretmanu
pacijenta. Pacijente treba posavjetovati da odmah prijave febrilne
epizode.
Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma
krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata
koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka
krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).
Istovremena primjena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima
treba da se sprovodi uz oprez.
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT
liječeni terapijom održavanja lenalidomodom
Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon
visokih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaji iz perioda
terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se
dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena
dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.
Uopšte je neutropenija 4.stepena opažena povećanom učestalošću kod
terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja
placebom u 2 studije procjenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod
NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram
1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram
0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao
tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena
je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM
2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena pri sličnoj
učestalosti kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa
terapijom održavanja placebom u obje studije (0,4% naspram 0,5% [0,4%
naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3%
naspram 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savjetovati da što prije
prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2)
Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću kod
terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja
placebom u studijama koje procjenjuju terapiju održavanja lenalidomidom
kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (37,5% naspram 30,3% [17,9%
naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0%
naspram 2,9% u IFM 2005-02. Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate
pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a
naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu
povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski
poremećaji)
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
Manja učestalost neutropenije 4. stepena je primijećena u grupi koja je
primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd)
u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG
S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom
učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% naspram 0,4%). Pacijentima
treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti
potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).
Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću u
grupi RVd nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa niskom
dozom deksametazona
Neutropenija Stepena 4 opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u
kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi
(8,5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa
od četiri nedjelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala
melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne
neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6% u
grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa
0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio
4.8).
Trombocitopenija Stepena 3 i 4 opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18
grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom; pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom
i prednizonom
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom udružena je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1%
u grupi pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom,
nakon čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata liječenih
melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo
[MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio
4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 rijetko su opažene (1,7%
kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % u
bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom trombocitopenije 3.
i 4. stepena (40,4% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u
poređenju sa 13,7% kod pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio 4.8).
- Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je udružena sa višom
incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su
dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Rijetko su primjećene
epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su
dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata
koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4.
stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).
- Mijelodisplastični sindromi
Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima
je udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i
trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo
(vidjeti dio 4.8).
- Mantl ćelijski limfom
Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je
udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i
trombocitopenije u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (vidjeti
dio 4.8).
- Folikularni limfom
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim
limfomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo/rituksimab. Febrilna
neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena, češće su opažene u
grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma.
Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih
bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlijezde. Preporučuje se da se
funkcija štitaste žlijezde provjeri na početku i prati tokom terapije.
Periferna neuropatija
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva
ozbiljnu perifernu neuropatiju.
Tokom primjene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili
melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije, ili
dugotrajne primjene lenalidomida za liječenje novodijagnostikovanog
multiplog mijeloma, nije opažen porast u pojavi perifernih neuropatija.
Kombinacija lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i
deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, povezana je sa
većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada
se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio
4.8 i Sažetka karakteristika lijeka bortezomib.
Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora
Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti
komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS).
Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (TFR),
uključujući i smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od TLS i TFR
imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorima prije tretmana. Kada se
tim pacijentima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati
oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere opreza.
- Mantl ćelijski limfom
Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Rizik od TFR može
postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom
za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International
Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom
tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na
početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje
bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR 1. ili 2. stepena u ispitivanjima
MCL-002 i MCL-001, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima,
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim
analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR
treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
- Folikularni limfom
Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Razbuktavanje tumora
može oponašati napredovanje bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR Stepena
1 ili 2, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku
o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR treba donijeti nakon
pažljive kliničke procjene svakog pacijenta pojedinačno (vidjeti dio 4.2
i 4.8).
Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena TLS. Pacijenti moraju biti
dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz
sprovođenje biohemijskih laboratorijskih pretraga jednom nedjeljno tokom
prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (vidjeti djelove 4.2
i 4.8).
Opterećenje tumorskom masom
- Mantl ćelijski limfom
Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata sa velikim
opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.
Preuranjena smrt
U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja
preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim
opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od
preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u
grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih
slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su
32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).
Neželjeni događaji
U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je
terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom
masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u
kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa
velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj
lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).
Stoga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo
pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.8) uključujući
znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod
TFR vidjeti dio 4.2.
Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna
lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Alergijske reakcije i teške kožne reakcije
Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem,
anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i
DRESS kod pacijenata liječenih lenalidomidom (vidjeti dio 4.8). Potrebno
je da ljekari koji propisuju lijek upoznaju pacijente sa znacima i
simptomima navedenih reakcija, i da u slučaju razvoja simptoma hitno
traže medicinsku pomoć. Primjena lenalidomida se mora prekinuti ako se
pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni
osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS a terapija ne treba da se
nastavlja nakon prestanka koji je uslijedio zbog ovakvih reakcija.
Prekid ili obustavljanje primjene lenalidomida treba razmotriti kod
drugih reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti.
Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom tretmana
talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena
mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.
Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom talidomida ne
treba da primaju lenalidomid.
Intolerancija na laktozu
Revlimid kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Drugi primarni maligniteti
U kliničkim ispitivanjima je primijećeno povećanje pojave drugih
primarnih maligniteta (second primary malignancies - SPM) kod prethodno
liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na
100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolama (1,38 na 100 osoba-godina).
Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih
ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.
U kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju, primijećena stopa
incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML),
mijelodisplastičnih sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata
koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do
progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su
primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100
osoba-godina).
Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM,
primijećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u
kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u
poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom
(0,74 na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci, stopa incidence
hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u
poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79
na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci (1,58 na 100
osoba-godina), primijećen je porast stope incidence solidnih tumora kao
SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su
primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom,
stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00 – 0,16 na 100
osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao SPM 0,21 – 1,04 na
100 osoba-godina.
Povećan rizik od pojave sekundarnih primarnih maligniteta povezanih sa
upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon
transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvijek nije u
potpunosti okarakterisan, trebalo bi imati na umu prilikom razmatranja i
upotrebe Revlimida u ovom slučaju.
Stopa incidence hematoloških maligniteta, prije svega AML, MDS
imaligniteta B-ćelija (uključujući Hodžkinov limfom) je bila 1,31 (na
100 osoba – godina) za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba –
godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji
su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod
pacijenata koji nijesu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa
incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi
sa lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi sa placebom (1,26 na
100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon
ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nijesu bili izloženi
lenalidomidu nakon ASCT).
Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir prije
započinjanja terapijelenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili
neposredno nakon visoke doze melfalana i ASCT. Ljekar treba pažljivo da
procjeni pacijente prije i tokom tretmana, koristeći standardni skrining
za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je
indikovano.
Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1
rizika
- Kariotip
Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane
sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i
koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička
ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični
sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom
citogenetikom su imali najveći procijenjeni dvogodišnji kumulativni
rizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procijenjena dvogodišnja
stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom del (5q)
abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del
(5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.
Usled toga, odnos koristi i rizika primjene lenalidomida kod MDS
udruženog sa del (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.
- TP53 status
TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS del 5q nižeg
rizika i povezana je sa većim rizikom od progresije u akutnu mijeloidnu
leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja
lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom
niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena dvogodišnja stopa
progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1%
referentna vrijednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom
imunohistohemijske procjene p53 proteina kao zamene za mutacijski TP53),
a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (vidjeti dio
4.8).
Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma
Kod mantl ćelijskog limfoma, prepoznati su rizici za AML, maligne
bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma
skin cancer, NMSC).
Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma
U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog
limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim
limfomom, nije primijećen povećan rizik od drugih primarnih maligniteta
u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom
koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM za AML su se
pojavili kod 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab u upoređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence
hematoloških plus solidni tumor kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka
kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi
koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59
mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).
Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvataju
karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave SPM-ova. Kada se
odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću
korist lenalidomida za pacijenta i rizik od SPM-ova.
Oštećena funkcija jetre
Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod
pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni
su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički
hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski
hepatitis. Mehanizam ozbiljne lijekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje
nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest
jetre, povišeni početni nivoi enzima jetre i moguće liječenje
antibioticima, mogu biti faktori rizika.
Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a
uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida
liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se
razmotriti primjena manje doze.
Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu
pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbjegli nivoi u
plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih
dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre,
naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili
kada se lenalidomid kombinuje sa ljekovima za koje je utvrđeno da su
povezani s disfunkcijom jetre.
Infekcija sa ili bez neutropenije
Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući
pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji
sa deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod
pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne
ispunjavaju uslove za transplantaciju, i sa terapijom održavanja sa
lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa
novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti
transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena
javile su se u prisutnosti neutropenije kod manje od jedne trećine
pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba
pomno pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak
infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što prije potraže medicinsku
pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.
Reaktivacija virusa
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju
lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili
reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis B virus, HBV).
Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali fatalan ishod.
Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su
diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili
oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni
prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.
Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena rijetko kod pacijenata
koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom
hepatitisa B . Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije
jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom
antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo
da se prvo utvrdi prije početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata
koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa
ljekarom sa iskustvom u liječenju infekcije hepatitisom B. Potreban je
oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno
inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali
HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i
simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pri primjeni
lenalidomida. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do
nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Obično su ovi
slučajevi bili prijavljeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom
hemoterapijom. Ljekari treba da prate pacijente u redonim intervalima i
uzmu u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili
pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim
znakovima ili simptomima. Pacijente takođe treba savjetovati da
obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju, jer oni mogu
primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.
Evaluacija za utvrđivanje PML-a treba da se zasniva na neurološkom
pregledu, magnetnoj rezonanci mozga i analizi cerebrospinalnog likvora
na DNK virus JC (JCV), metodom lančane reakcije polimeraze (PCR) ili
biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za
JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je
dodatno praćenje i procjenjivanje pacijenta.
Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti do isključenja
PML-a. Ako je PML potvrđen,primjena lenalidomida se mora trajno
prekinuti.
Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom
Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna
neželjena dejstva, obustava liječenja) je bila viša kod pacijenata
starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥2 ili CLcr < 60 mL/min
kada je lenalidomid davan u kombinaciji. Mora se pažljivo procijeniti
sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida davanog u kombinaciji,
vodeći računa o starosti i o vrijednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥2
ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
Katarakta
Veća učestalost katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali
lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u
dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od
tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se
koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na
terapiji lenalidomidom i deksametazonom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oralni kontraceptivi
Nijesu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima.
Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim
hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije
indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se ne
očekuje redukovana efikasnost ljekova, uključujući oralne kontraceptive,
ukoliko se lenalidomid primjenjuje sam. Međutim, poznato je da je
deksametazon slab do umjeren induktor enzima CYP3A4 i vjerovatno može
uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti
mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom
tretmana. Moraju se preduzeti efikasne mjere za sprječavanje trudnoće
(vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Varfarin
Istovremena primjena ponovljenih 10 mg doza lenalidomida nije imala
uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena
primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na
farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji
interakcija tokom kliničke primjene (istovremeni tretman
deksametazonom). Deksametazon je slab do umjeren induktor enzima i
njegov uticaj na varfarin nije poznat. Preporučuje se pažljivo praćenje
koncentracije varfarina tokom tretmana.
Digoksin
Istovremena primjena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i
digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala digoksin u plazmi za 14
% uz interval pouzdanosti (confidence interval) od 90 % CI
[0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u uslovima
kliničke upotrebe (veće doze lenalidomida i istovremena primjena
deksametazona). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina
tokom tretmana.
Statini
Ukoliko se statini primjenjuju sa lenalidomidom, rizik od rabdomiolize
je povećan, što može biti jednostavno aditivni efekat. Pojačan klinički
i laboratorijski monitoring je opravdan naročito tokom prvih nedjelja
liječenja.
Deksametazon
Istovremena primjena jednokratne ili ponovljenih doza deksametazona (40
mg jednom dnevno) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku
ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).
Interakcije sa P-glikoprotein (P-gp) inhibitorima
In vitro, lenalidomid je substrat za P-gp, ali nije P-gp inhibitor.
Istovremena primjena ponovljenih doza jakog P-gp inhibitora hinidina
(600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog P-gp inhibitora/substrata
temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku
lenalidomida (25 mg). Istovremena primjena lenalidomida ne mijenja
farmakokinetiku temsirolimusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu
Programa prevencije trudnoće(vidjeti dio 4.4) osim u slučaju da postoji
pouzdan dokaz da pacijent nema potencijal da može da rađa.
Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efikasan metod kontracepcije.
Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se
mora obustaviti i pacijent uputiti ljekaru specijalisti ili ljekaru sa
iskustvom u teratologiji radi procjene i savjetovanja. Ako dođe do
trudnoće kod partnerke muškarca koji dobija lenalidomid, preporučuje se
da se partnerka uputi ljekaru specijalisti ili ljekaru sa iskustvom u
teratologiji radi procjene i savjetovanja.
Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u sjemenoj tečnosti u izuzetno
niskim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti
3 dana nakon prestanka uzimanja ovog lijeka kod zdravih dobrovoljaca
(vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu kategorije
pacijenata poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi
pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom
tokom trajanja tretmana, za vrijeme privremenog prekida doziranja i 1
nedjelju nakon prestanka tretmana ukoliko je njihova partnerka trudna
ili može da zatrudni, a ne primjenjuje kontracepciju.
Trudnoća
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte.
Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one
opisane kod talidomida (vidjeti dio 5.3). Stoga, teratogeni efekat
lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko. Stoga
dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.
Plodnost
U studijama fertilnosti kod pacova sa lenalidomidom u dozi do 500 mg/kg
(približno 200 do 500 puta humane doze od 25 mg, odnosno 10 mg zasnovano
na površini tijela) nijesu nastali neželjeni efekti na fertilnost i nije
bilo toksičnosti za roditelje.
4.7. Uticaj nasposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lenalidomid ima minimalni ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Umor,
ošamućenost, pospanost, vrtoglavica i zamućen vid su prijavljeni kod
upotrebe lenalidomida. Stoga je potrebna pažnja kod upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji si bili prošli
ASCT liječeni terapijom održavanja lenalidomidom
Primijenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava
iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u tabeli 1 uključuju
događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije
održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su se
dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti
opisane u tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom terapije
održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz
perioda terapije održavanja.
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%) sa terapijom
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebu su bila:
- pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02
- i infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz
CALGB 100104
U studiji IFM 2005-02, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija
(60,8%), brnhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%),
mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj
(27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija
(20,5%).
U studiji CALGB 100104, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0%
[71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3%
[61.6%]), dijereja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije
gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]),
leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
U studiji SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%)
u kombinaciji lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i
deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
su bila su:
• Hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).
Neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji lenalidomida sa
bortezomibom i deksametazonom
u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor
(73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%),
konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom
deksametazona
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u
kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na
kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:
- Pneumonija (9,8%)
- Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)
Neželjena dejstva primijećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su:
dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%),
nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%),
pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) uz melfalan,
prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja
lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon
čega je slijedio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan,
prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), bila su:
- Febrilna neutropenija (6,0%)
- Anemija (5,3%).
Neželjena dejstva primijećena češće pri primjeni MPR+R ili MPR+p u
odnosu na sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%),
trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%),
dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem
(25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).
Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
U dvije placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353
pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju
lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju
placebo/deksametazon.
Najozbiljnija neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji
lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:
- Venska tromboembolija (tromboza dubokih ven i plućna embolija)
(vidjeti dio 4.4)
- Neutropenija 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Primijećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom
primjene lenalidomida i deksametazona nego kod primjene placeba i
deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma
(MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%),
konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića (33,4%), anemija
(31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).
Mijelodisplastični sindromi
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomidakod pacijenata sa
mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286
pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (vidjeti dio
5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U
studiji faze 3, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg,
69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata
je primalo placebo tokom duplo slijepe faze studije.
Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedjelja terapije
lenalidomidom.
Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:
- Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih venai plućna embolija)
(vidjeti dio 4.4)
- Neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i
trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Najčešće primijećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze3 češće
pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj
grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja
(34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip
(18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).
Mantl ćelijski limfom
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl
ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata
uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002
(vidjeti dio 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena
dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.
Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće
primjećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi liječenoj
lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:
- Neutropenija (3,6%)
- Plućna embolija (3,6%)
- Dijareja (3,6%).
Najčešće primjećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002
pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj
grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%),
umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip
(uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).
U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja
preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja).
Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod
povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih
smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28
(7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52
nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti
dio 5.1).
Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%)
pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je
primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni
razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem
tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su
neželjeni događaji; 7/11 (64%).
Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna
lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Folikularni limfom
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom
kod pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom je zasnovan
na podacima od ukupno 294 pacijenta iz randomizovane, kontrolisane
studije Faze 3 NHL-007. Osim toga u tabelu 5 su uključene neželjene
reakcije zabilježene u dodatnom ispitivanju NHL-008.
U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne neželjene reakcije (sa
razlikom od najmanje 1 procenta) u grupi liječenoj kombinacijom
lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala
placebo/rituksimab bile su:
- febrilna neutropenija (2,7%)
- plućna embolija (2,7%)
- pneumonija (2,7%).
Neželjene reakcije koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće
(učestalost veća za najmanje 2%) u grupi lenalidomid/rituksimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bile su:
neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%),
konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su primijećena kod pacijenata liječenih zbog
multiplog mijeloma su data prema klasama sistema organa i učestalosti.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta
(≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1.000 i <1/100); rijetka
(≥1/10.000 i <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000), nije poznata (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju u tabeli ispod
prema najvećoj učestalosti primijećenoj u bilo kom od glavnih kliničkih
ispitivanja.
Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM
studija kod pacijenata koji su prošli ASCT liječenih terapijom
održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu podešeni prema većoj dužini
tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u
poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za
multipli mijelom (vidjeti dio 5.1)
Tabela 1: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja
lenalidomidom
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Klase Sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa/Preferirani | ljekova/Učestalost | lijeka |
| termin | | |
| | | 3. do 4. stepena/ |
| | | Učestalost |
+======================+========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Veoma česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonije^(◊,a), | Pneumonije^(◊,a) |
| | | |
| | Infekcija gornjih | Neutropenijska |
| | disajnih puteva, | infekcija |
| | | |
| | Neutropenijska | Česta |
| | infekcija, | |
| | Bronhitis^(◊), | Sepsa^(◊,b), |
| | | |
| | Influenca^(◊), | Bakterijemija, |
| | | |
| | Gastroenteritis^(◊), | Plućna infekcija^(◊) |
| | | |
| | Sinuzitis, | Bakterijska infekcija |
| | | donjih disajnih puteva, |
| | Nazofaringitis, | |
| | | Bronhitis^(◊), |
| | Rinitis | |
| | | Influenca^(◊), |
| | Česta | |
| | | Gastroenteritis^(◊), |
| | Infekcija^(◊), | |
| | | Herpes zoster^(◊), |
| | Infekcija urinarnog | |
| | trakta^(◊)*, Infekcija | Infekcija^(◊) |
| | donjih disajnih | |
| | puteva, Plućna | |
| | infekcija^(◊) | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Benigne, maligne i | Česta | |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Mijelodisplastični | |
| (uključujući ciste i | sindrom^(◊,)* | |
| polipe) | | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma česta | Veoma česta |
| krvi i limfnog | | |
| sistema | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊), |
| | | |
| | Febrilna | Febrilna |
| | neutropenija^^(,◊) | neutropenija^^(,◊), |
| | Trombocitopenija^^(,◊) | Trombocitopenija^^(,◊), |
| | | |
| | Anemija | Anemija, |
| | | |
| | Leukopenija^(◊) | Leukopenija^(◊), |
| | | |
| | Limfopenija | Limfopenija |
| | | |
| | | Česta |
| | | |
| | | Pancitopenija^(◊) |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Hipokalemija | Hipokalemija |
| | | |
| | | Dehidratacija |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Česta |
| sistema | | |
| | Parestezija | Glavobolja |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Periferna | |
| | neuropatija^(c) | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Plućna embolija^(◊)* | Tromboza dubokih |
| | | vena^^(,◊,d) |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijstinalni | Kašalj | Dispneja^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Dispneja^(◊), | |
| | | |
| | Rinoreja | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja, | Dijareja, |
| | | |
| | Konstipacija, | Povraćanje |
| | | |
| | Abdominalni bol, | Mučnina |
| | | |
| | Mučnina | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Povraćanje | |
| | | |
| | Gornji abdominalni bol | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abnormalni rezultati | Abnormalni rezultati |
| | ispitivanja funkcije | ispitivanja funkcije |
| | jetre | jetre |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma česta | Česta |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | Osip | Osip |
| | | |
| | Suva koža | Pruritus |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | |
| mišićno-skeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | Mišični spazmi | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Mialgija | |
| | | |
| | Bol u mišićno-koštanom | |
| | tkivu | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor, | Umor |
| | | |
| | Astenija, | Astenija |
| | | |
| | Pireksija | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su prošli ASCT
^(*) Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(a) “Pneumonije” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PTs:
bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzorkuje
Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsiella-om,
legionella-om, mikoplazmom, pneumokokne paneumonija, streptokokna
pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj pluća, pneumonitis
^(b) “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PT: bakterijska
sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa
^(c) “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sljedeće
preferirane termine (PTs): periferna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija, polineuropatija
^(d) “ Tromboza dubokih vena” kombinovani ND termin uključuje sljedeće
PT: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza
Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija
u kojima je multipli mijelom liječen kombinovanom terapijom. Podaci
nijesu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je
dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za
poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (vidjeti dio 5.1).
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva lijeka |
| organa | ljekova/ Učestalost | |
| | | 3. do 4. stepena/ Učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonija^(◊,◊◊) | Pneumonija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Infekcije gornjih | Bakterijske, virusne i gljivične |
| | disajnih puteva^(◊) | infekcije (uključujući oportunističke |
| | | infekcije)^(◊) |
| | Bakterijske, virusne i | |
| | gljivične infekcije | Celulitis^(◊) |
| | (uključujući | |
| | oportunističke | Sepsa^(◊,◊◊) |
| | infekcije)^(◊) | |
| | | Infekcija pluća^(◊◊) |
| | Nazofaringitis | |
| | | Bronhitis^(◊) |
| | Faringitis | |
| | | Infekcije disajnih puteva^(◊) |
| | Bronhitis^(◊), Rinitis | |
| | | Infekcije urinarnog trakta^(◊◊) |
| | Česta | |
| | | Infektivni enterokolitis |
| | Sepsa^(◊,◊◊), infekcija | |
| | pluća^(◊◊), infekcije | |
| | urinarnog trakta^(◊◊) | |
| | | |
| | Sinuzitis^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Maligne, benigne i | Povremena | Česta |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Karcinom bazalnih | Akutna mijeloidna leukemija^(◊) |
| (uključujući ciste | ćelija^^(,◊) | |
| i polipe) | | Mijelodisplastični sindrom^(◊) |
| | Karcinom skvamoznih | |
| | ćelija kože^^(,◊,)* | Karcinom skvamoznih ćelija |
| | | kože^^(,◊)** |
| | | |
| | | Povremena |
| | | |
| | | Akutna leukemija T-ćelija^(◊) |
| | | |
| | | Karcinom bazalnih ćelija^^(,◊) |
| | | |
| | | Sindrom lize tumora |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Neutropenija^^(,◊,◊◊) | Neutropenija^^(,◊,◊◊) |
| | | |
| | Trombocitopenija^^(,◊,◊◊) | Trombocitopenija^^(,◊,◊◊) |
| | | |
| | Anemija^(◊) | Anemija^(◊) |
| | | |
| | Hemoragijski poremećaj^ | Leukopenije |
| | Leukopenije, Limfopenija | |
| | | Limfopenija |
| | Česta | |
| | | Česta |
| | Febrilna | |
| | neutropenija^^(,◊) | Febrilna neutropenija^^(,◊) |
| | | |
| | Pancitopenija^(◊) | Pancitopenija^(◊) |
| | | |
| | Povremena | Hemolitička anemija |
| | | |
| | Hemoliza | Povremena |
| | | |
| | Autoimuna hemolitička | Hiperkoagulacija |
| | anemija | |
| | | Koagulopatija |
| | Hemolitička anemija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Imunološki | Povremena | |
| poremećaji | | |
| | Hipersenzitivnost^ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Endokrinološki | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipotireoidizam | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Hipokalemija^(◊,◊◊) | Hipokalemija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Hiperglikemija | Hiperglikemija |
| | | |
| | Hipoglikemija | Hipokalcemija^(◊) |
| | | |
| | Hipokalcemija^(◊) | Dijabetes melitus^(◊) |
| | | |
| | Hiponatrijemija^(◊) | Hipofosfatemija |
| | | |
| | Dehidratacija^(◊◊) | Hiponatremija^(◊) |
| | | |
| | Smanjeni apetit^(◊◊) | Hiperuricemija |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina | Giht |
| | | |
| | Česta | Dehidratacija^(◊◊) |
| | | |
| | Hipomagnezemija | Smanjen apetit^(◊◊) |
| | | |
| | Hiperuricemija | Smanjena tjelesna težina |
| | | |
| | Hiperkalcemija⁺ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Depresija | Depresija |
| | | |
| | Nesanica | Nesanica |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Gubitak libida | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Veoma česta |
| sistema | | |
| | Periferne | Periferne neuropatije^(◊◊) |
| | neuropatije^(◊◊) , | |
| | Parestezija | Česta |
| | | |
| | Vrtoglavica^(◊◊) | Cerebrovaskularni akcident^(◊) |
| | | Vrtoglavica^(◊◊) |
| | Tremor | |
| | | Sinkopa^(◊◊) , Neuralgija, |
| | Poremećaj čula ukusa | |
| | | Povremena |
| | Glavobolja | |
| | | Intrakranijalno krvarenje^ |
| | Česta | |
| | | Tranzitorni ishemični napad Cerebralna |
| | Ataksija | ishemija |
| | | |
| | Poremećaj ravnoteže | |
| | | |
| | Sinkopa^(◊◊) | |
| | | |
| | Neuralgija, Dizestezija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou oka | | |
| | Katarakte | Katarakta |
| | | |
| | Zamućen vid | Povremena |
| | | |
| | Česta | Sljepilo |
| | | |
| | Smanjena oštrina vida | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta | |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | Gluvoća (uključujući | |
| | oslabljen sluh) Tinitus | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Kardiološki | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Atrijalna | Infarkt miokarda (uključujući |
| | fibrilacija^(◊,◊◊) | akutni)^^(,◊) |
| | | |
| | Bradikardija | Atrijalna fibrilacija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Povremena | Kongestivna srčana insuficijencija^(◊) |
| | | |
| | Aritmija | Tahikardija |
| | | |
| | Produženje QT intervala | Insuficijencija srca^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Atrijalno treperenje | Ishemija miokarda^(◊) |
| | | |
| | ventrikularne | |
| | ekstrasistole | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Vaskularni | Veoma česta | Veoma česta |
| poremećaji | | |
| | Venski tromboembolijski | Venski tromboembolijski događaji^, |
| | događaji^, prvenstveno | prvenstveno duboka venska tromboza i |
| | duboka venska tromboza i | plućna embolija^^(,◊,◊◊) |
| | plućna | |
| | embolija^^(,◊, ◊◊), | Česta |
| | Hipotenzija^(◊◊) | |
| | | Vaskulitis, Hipotenzija^(◊◊) |
| | Česta | |
| | | Hipertenzija |
| | Hipertenzija | |
| | | Povremena |
| | Ekhimoza ^ | |
| | | Ishemija |
| | | |
| | | Periferna ishemija |
| | | |
| | | Tromboza intrakranijalnih venskih |
| | | sinusa |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispnea^(◊,◊◊) | Respiratorni distres^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Epistaksa^, Kašalj | Dispnea^(◊,◊◊), Pleuralni bol^(◊◊) |
| | | |
| | Česta | Hipoksija^(◊◊) |
| | | |
| | Disfonija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊,◊◊) | Gastrointestinalno |
| | | |
| | Konstipacija^(◊) | krvarenje^(^,◊,◊◊) |
| | | |
| | Abdominalni bol^(◊◊) | Opstrukcija tankog crijeva^(◊) |
| | | |
| | Mučnina | Dijareja^(◊◊) |
| | | |
| | Povraćanje^(◊◊) | Konstipacija^(◊) |
| | | |
| | Dispepsija, Suva usta, | Abdominalni bol^(◊◊) |
| | Stomatitis | |
| | | Mučnina |
| | Česta | |
| | | Povraćanje^(◊◊) |
| | Gastrointestinalno | |
| | krvarenje (uključujući | |
| | rektalno krvarenje, | |
| | krvarenje hemoroida, | |
| | krvarenje iz peptičkog | |
| | ulkusa i krvarenje | |
| | desni)^^(,) ^(◊◊) | |
| | | |
| | Disfagija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Kolitis | |
| | | |
| | Cekitis | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Povišena alanin | Holestaza^(◊), Hepatotoksičnost, |
| | aminotrasferaza, Povišena | Hepatocelularna povreda^(◊◊) , |
| | aspartat aminotransferaza | Povišena alanin aminotransferaza |
| | | |
| | Česta | Abnormalni rezultati ispitivanja |
| | | funkcije jetre^(◊) |
| | Hepatocelularna | |
| | povreda^(◊◊)Abnormalni | Povremena |
| | rezultati | |
| | ispitivanjafunkcije | Insuficijencija jetre^ |
| | jetre^(◊) , | |
| | Hiperbilirubinemija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Insuficijencija jetre^ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi^(◊◊) | Osipi^(◊◊) |
| | | |
| | Pruritus | Povremena |
| | | |
| | Česta | Osip izazvan lijekom sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim simptomima^(◊◊) |
| | Urtikarija | |
| | | |
| | Hiperhidroza | |
| | | |
| | Suva koža | |
| | | |
| | Hiperpigmentacija kože | |
| | | |
| | ekcem | |
| | | |
| | Eritem | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Osip izazvan lijekom sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim | |
| | simptomima^(◊◊) | |
| | | |
| | Promjena boje kože | |
| | | |
| | Fotosenzitivna reakcija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićna slabost^(◊◊,) | Mišićna slabost^(◊◊,) |
| koštanog tkiva | Mišićni spazmi^(◊) | |
| | | Bol u kostima^(◊) |
| | Bol u kostima | |
| | | Bol i nelagodnost u mišićno-skeletnom |
| | Bol i nelagodnost u | i vezivnom tkivu i (uključujući bol u |
| | mišićno-skeletnom i | leđima^(◊,◊◊)) |
| | vezivnom tkivu | |
| | (uključujući bol u | Povremena |
| | leđima^(◊,◊◊)) | |
| | | Oticanje zglobova |
| | Bol u udovima, | |
| | MialgijaArtralgija^(◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Oticanje zglobova | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Povremena |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | Renalna insuficijencija | Renalna tubularna nekroza |
| | (uključujući | |
| | akutnu)^(◊,◊◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Hematurija^ | |
| | | |
| | Retencija urina | |
| | | |
| | Urinarna inkontinencija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Stečeni Fankonijev | |
| | sindrom | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Česta | |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | Erektilna disfunkcija | |
| dojki | | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Veoma česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor^(◊.◊◊) | Umor^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Edem (uključujući | Česta |
| | periferni edem), | |
| | Pireksija^(◊,◊◊) | Periferni edem, Pireksija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Astenija | Astenija |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju, kašalj, | |
| | mialgiju, | |
| | mišićno-skeletni bol, | |
| | glavobolju i rigor) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u grudima^(◊,◊◊) | |
| | | |
| | Letargija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | |
| | | |
| | Povišena vrijednost | |
| | alkalne fosfataze u krvi | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Povišen C-reaktivni | |
| | protein | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+
| Povrede, trovanja | Česta | |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | Pad | |
| | | |
| | Kontuzija^ | |
+--------------------+-------------------------------------------+------------------------+
: Tabela 2: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih
lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom,
deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom
◊◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su
primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa deksametazon, ili sa melfalanom i prednizonom
+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova
* Karcinom skvamoznih ćelija kože prijavljen je u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno liječenim multiplim mijelomom
koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom
grupom.
** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabilježen je u kliničkim
ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom
koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom
grupom.
Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju
Sljedeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih
studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom
liječen monoterapijom.
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/ Učestalost | lijeka |
| | | |
| / Preferirani | | 3. do 4. stepena/ |
| termin | | Učestalost |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Veoma česta |
| infestacije | | |
| | Bakterijske, virusne i | Pneumonija^(◊) |
| | gljivične infekcije | |
| | (uključujući | Česta |
| | oportunističke | |
| | infekcije)^(◊) | Bakterijske, virusne i |
| | | gljivične infekcije |
| | | (uključujući |
| | | oportunističke |
| | | infekcije)^(◊) |
| | | |
| | | Bronhitis |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija^^(,◊) | Trombocitopenija^^(,◊) |
| | | |
| | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊), |
| | | Anemija^(◊) |
| | Anemija^(◊), | |
| | | Leukopenije |
| | Leukopenije | |
| | | Česta |
| | | |
| | | Febrilna |
| | | neutropenija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Veoma Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipotireoidizam | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit | Hiperglikaemija^(◊) |
| | | |
| | Česta | Smanjen apetit |
| | | |
| | Preopterećenje gvožđem | |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Promjene |
| | | raspoloženja^(◊,~) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | |
| sistema | | |
| | Vrtoglavica | |
| | | |
| | Glavobolja | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Parestezija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Akutni infarkt |
| | | miokarda^^(,◊) |
| | | |
| | | Atrijalna |
| | | fibrilacija^(◊) |
| | | |
| | | Insuficijencija |
| | | srca^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipertenzija | Venski tromboembolijski |
| | | događaji, prvenstveno |
| | Hematom | tromboza dubokih vena i |
| | | plućna embolija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Epistaksa^ | |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊) | Dijareja^(◊) |
| | | |
| | Abdominalni bol | Mučnina |
| | (uključujući gornji dio) | |
| | | Zubobolja |
| | Mučnina | |
| | | |
| | Povraćanje | |
| | | |
| | Konstipacija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Suva usta | |
| | | |
| | Dispepsija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abnormalni rezultati | Abnormalni rezultati |
| | ispitivanja funkcije | ispitivanja funkcije |
| | jetre | jetre |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi | Osipi |
| | | |
| | Suva koža | Pruritus |
| | | |
| | Pruritus | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi | Bol u leđima^(◊) |
| koštanog tkiva | | |
| | Bol u mišićno-skeletnom | |
| | tkivu (uključujući | |
| | bol^(◊) u leđima i bol u | |
| | ekstremitetima) | |
| | | |
| | Artralgija | |
| | | |
| | Mialgija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Renalna |
| | | insuficijencija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor | Pireksija |
| | | |
| | Periferni edem | |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju, kašalj, | |
| | faringitis, mialgiju, | |
| | mišićno-skeletni bol, | |
| | glavobolju | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja | | Česta |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | Pad |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
: Tabela 3: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima liječenih
lenalidomidom#
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma
~Promjene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni
događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nijesu
prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena
Algoritam primjenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika lijeka:
Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su
uključena u EU Sažetak karakteristika lijeka. Za ova neželjena dejstva,
dodatno je provjerena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih
algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u
studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je
uključeno u Sažetak karakteristika lijeka prema učestalosti kojom se
javilo u studiji faze 2.
^(#) Algoritam koji se primjenjuje za mijelodisplastične sindrome:
- Studija faze3 za mijelodisplastične sindrome (duplo slijepa
bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba
u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i placeba bar 2%
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je
razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i placeba bar 1%
- Studija faze 2 za mijelodisplastične sindrome
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
Tabela 4: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | lekova/učestalost | lijeka 3. i 4. |
| | | stepena/učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Bakterijske, virusne i | Bakterijske, virusne i |
| | gljivične infekcije | gljivične infekcije |
| | (uključujući | (uključujući |
| | oportunističke | oportunističke |
| | infekcije)^(◊) | infekcije)^(◊) |
| | | |
| | Nazofaringitis | Pneumonija^(◊) |
| | | |
| | Pneumonija^(◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Sinuzitis | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Maligne i benigne | Česta | Česta |
| neoplazme | | |
| (uključujući ciste | Reakcija razbuktavanja | Reakcija razbuktavanja |
| i polipe) | tumora | tumora Rak skvamoznih |
| | | ćelija kože^^(,◊) |
| | | |
| | | Karcinom bazalnih |
| | | ćelija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija^ | Trombocitopenija^^(,) |
| | | |
| | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊) |
| | | |
| | Leukopenije^(◊) | Anemija^(◊) |
| | | |
| | Anemija^(◊) | Česta |
| | | |
| | Česta | Febrilna |
| | | neutropenija^^(,◊) |
| | Febrilna | |
| | neutropenija^^(,◊) | Leukopenije^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit | Dehidratacija^(◊) |
| | | |
| | Smanjena tjelesna masa | Hiponatremija |
| | | |
| | Hipokalemija | Hipokalcemija |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Dehidratacija^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Nesanica | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Česta |
| sistema | | |
| | Disgeuzija | Periferna senzorna |
| | | neuropatija |
| | Glavobolja | |
| | | Letargija |
| | Periferna neuropatija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Česta | |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | Vrtoglavica | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Infarkt miokarda |
| | | (uključujući |
| | | akutni)^^(,◊) |
| | | |
| | | Insuficijencija srca |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipotenzija^(◊) | Tromboza dubokih vena |
| | | ^(◊) |
| | | |
| | | Plućna embolija^^(,◊) |
| | | |
| | | Hipotenzija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispneja^(◊) | Dispneja^(◊) |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊) | Dijareja^(◊) |
| | | |
| | Mučnina^(◊) | Abdominalni bol^(◊) |
| | | |
| | Povraćanje^(◊) | Konstipacija |
| | | |
| | Konstipacija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Abdominalni bol^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi (uključujući | Osipi |
| | alergijski dermatitis) | |
| | | |
| | Pruritus | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Noćna znojenja | |
| | | |
| | Suva koža | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi | Bol u leđima |
| koštanog tkiva | | |
| | Bol u leđima | Mišićna slabost^(◊) |
| | | |
| | Česta | Atralgija |
| | | |
| | Artralgija | Bol u ekstremitetima |
| | | |
| | Bol u ekstremitetima | |
| | | |
| | Mišićna slabost^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Renalna |
| | | insuficijencija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor | Pireksija^(◊) |
| | | |
| | Astenija^(◊) | Astenija^(◊) |
| | | |
| | Periferni edem | Umor |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju^(◊), kašalj) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Jeza | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma
Algoritam koji se primjenjuje za mantl ćelijski limfom:
- Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i kontrolne grupe bar 2%
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod ≥1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je
razlika između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
- Studija faze 2 na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
prijavljeni kod 2 ili više ispitanika
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja
prijavljeni kod 2 ili više ispitanika
Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju FL
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih
studija (NHL-007 and NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim
limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.
Tabela 5: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa rituksimabom.
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/učestalost | lijeka 3. i 4. |
| | | stepena/učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+====================+===========================+======================+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Infekcije gornjih | Pneumonija^(◊), |
| | disajnih puteva | Sepsa^(◊), Plućna |
| | | infekcija, |
| | Česta | Bronhitis, |
| | | Gastroenteritis, |
| | Pneumonija^(◊), | Sinuzitis, Infekcija |
| | Influenca, Bronhitis, | urinarnog trakta, |
| | Sinuzitis, Infekcija | Celulitis ^(◊) |
| | urinarnog trakta | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Benigne, maligne i | Veoma česta | Česta |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Reakcija razbuktavanja | Karcinom bazalnih |
| (uključujući ciste | tumora ^ | ćelija ^^(,◊) |
| i polipe) | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Rak skvamoznih ćelija | |
| | kože^(◊,)^^(,+) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Neutropenija^^(,◊), | Neutropenija^^(,◊) |
| | Anemija^(◊), | |
| | Trombocitopenija^, | Česta |
| | Leukopenija^(**) | |
| | | Anemija^(◊), |
| | Limfopenija^(***) | Trombocitopenija^, |
| | | Febrilna |
| | | neutropenija^(◊), |
| | | Pancitopenija, |
| | | Leukopenija^(**), |
| | | Limfopenija^(***) |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit, | Dehidratacija, |
| | Hipokalemija | Hiperkalcemija^(◊), |
| | | Hipokalemija, |
| | Česta | Hipofosfatemija, |
| | | Hiperuricemija |
| | Hipofosfatemija, | |
| | Dehidratacija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Depresija | |
| | | |
| | Nesanica | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Česta |
| sistema | | |
| | Glavobolja, Vrtoglavica | Sinkopa |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Periferna senzorna | |
| | neuropatija, Disgeuzija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Kardiološki | Povremena | |
| poremećaji | | |
| | Aritmija^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipotenzija | Plućna |
| | | embolija^^(,◊), |
| | | |
| | | Hipotenzija |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Veoma Česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispneja^(◊), kašalj, | Dispneja ^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Orofaringealni bol, | |
| | Disfonija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abdominalni bol^(◊), | Abdominalni bol^(◊), |
| | Dijareja, Konstipacija, | Dijareja, |
| | Mučnina, Povraćanje, | Konstipacija, |
| | | Stomatitis |
| | Dispepsija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u gornjem dijelu | |
| | abdomena, Stomatitis, | |
| | Suva usta | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | Veoma Česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osip^(*), Pruritus | Osip^(*), Pruritus |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Suva koža, Noćna | |
| | znojenja, Eritem | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji | Veoma Česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi, Bol u | Mišićna slabost, Bol |
| koštanog tkiva | leđima, Artralgija | u vratu |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u ekstremitetima, | |
| | Mišićna slabost, | |
| | | |
| | Bol u mišićno-koštanom | |
| | tkivu, Mijalgija, Bol u | |
| | vratu | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Akutno oštećenje |
| | | bubrega ^(◊) |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma Česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Pireksija, Umor, | Umor, Astenija |
| | Astenija, Periferni edem | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Malaksalost, Jeza | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Veoma Česta | |
| | | |
| | Povišena alanin | |
| | aminotransferaza Česta | |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina, | |
| | Povišen bilirubin u krvi | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
Algoritam koji se primjenjuje za folikularni limfom:
Kontrolisano ispitivanje Faze 3:
o Neželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi neželjeni događaji koji
proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni
lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih događaja bila je
najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala
lenalidomid nego u kontrolnoj grupi (bezbjednosna populacija).
o Neželjeni događaji Stepena 3 i 4 u studiji NHL-007: Svi neželjeni
događaji Stepena 3 i 4 koji proizilaze iz liječenja kod ≥1% ispitanika
koji su liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je
primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi
(bezbjednosna populacija).
o Ozbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi ozbiljni neželjeni
događaji koji proizilaze iz liječenja kod najmanje 1% ispitanika koji su
liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi
(bezbjednosna populacija).
Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom grupom, Faze 3:
o Neželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi neželjeni događaji koji
proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika
o Neželjeni događaji 3. i 4. Stepena u studiji NHL-008: Svi neželjeni
događaji 3. i 4. Stepena koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod
≥1% ispitanika
o Ozbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi ozbiljni neželjeni
događaji koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod ≥1% ispitanika
^(◊)Neželjeni događaji koji su prijavljeni kao ozbiljni u kliničkim
ispitivanjima folikularnog limfoma
⁺ Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije
^(*) Osip uključuje sljedeće PT: osip i makulopapularni osip
^(**)Leukopenija uključuje PT: leukopenija i smanjeni broj leukocita
***Limfopenija uključuje PT: limfopenija i smanjeni broj limfocita
Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabilježenih nakon
stavljanja lijeka u promet
Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primijećenih u ključnim
kliničkim ispitivanjima, sljedeća tabela je izvedena iz podataka
prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 6: Neželjena dejstva lijeka nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljena kod pacijenata liječenih lenalidomidom
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/ Učestalost | lijeka |
| | | |
| / Preferirani | | 3. do 4. stepena/ |
| termin | | Učestalost |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Nije poznata | Nije poznata Virusne |
| infestacije | | infekcije, uključujući |
| | Virusne infekcije, | herpes zoster i |
| | uključujući herpes | reaktivaciju virusa |
| | zoster i reaktivaciju | hepatitisa B |
| | virusa hepatitisa B | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Maligne, benigne i | | Rijetka |
| nespecifične | | |
| neoplazme | | Sindrom lize tumora |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Nije poznata | |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Stečena hemofilija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Imunološki | Rijetko | Rijetko |
| poremećaji | | |
| | anafilaktička reakcija^ | anafilaktička reakcija^ |
| | | |
| | Nije poznata | |
| | | |
| | Odbacivanje | |
| | transplantiranih organa | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipertireoidizam | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Povremena | Rijetko |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Plućna hipertenzija | Plućna hipertenzija |
| poremećaji | | |
| | | Nije poznata |
| | | |
| | | Intersticijalni |
| | | pneumonitis |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | | Nije poznata |
| poremećaji | | |
| | | Pankreatitis |
| | | |
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija |
| | | (uključujući |
| | | perforacije |
| | | divertikula, crijeva i |
| | | debelog crijeva)^ |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Nije poznata | Nije poznata |
| poremećaji | | |
| | Akutna insuficijencija | Akutna insuficijencija |
| | jetre^ | jetre^ |
| | | |
| | Toksični hepatitis^ | Toksični hepatitis^ |
| | | |
| | Citolitički hepatitis^ | |
| | | |
| | Holestatski hepatitis^ | |
| | | |
| | Mješoviti | |
| | citolitički/holestatski | |
| | hepatitis^ | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Povremena |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | | Angioedem |
| | | |
| | | Rijetka |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom^ |
| | | |
| | | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza^ |
| | | |
| | | Nije poznata |
| | | |
| | | Leukocitoklastični |
| | | vaskulitis, Reakcije na |
| | | lijek sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim |
| | | simptomima^ |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
^vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
Opis izabranih neželjenih dejstava
Teratogeneza
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija
sličnih onima koje su opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3).
Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi
je očekivan.
Neutropenija i trombocitopenija
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT
liječeni terapijom održavanja lenalidomidom
Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom
učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja
placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije
održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u IFM 2005-02).
Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji
vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2%
pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna
neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi
koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom
koja je bila na terapiji održavanja placebom u obje studije (0,4%
naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u
CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u IFM 2005-02.
Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom
održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon
početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u IFM
2005-02.
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
Neutropenija 4. stepena opažena je u manjem obimu u grupi RVd u
poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG
S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom
učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% naspram 0,4%).
Trombocitopenija stepena 3 ili 4 opažena je u većem obimu u grupi RVd
nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa
deksametazonom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom
učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa
MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena opažena je rijetko (0,6% za
Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u
poređenju sa MPT (11.1%).
- Novodijagnostikovan multipli: mijelom pacijenti koji nijesu pogodni za
transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom
učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa
MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4.
stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% MPR+R/MPR+p u
poređenju sa za MPp+p (13,7%).
- Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom neutropenije Stepena 4 (5,1 %
kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa
0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Rijetko su
primijećene epizode febrilne neutropenije Stepena 4 (0,6 % kod
pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0
% kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4.
stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).
- Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima
Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen
sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata
koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su
dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i
4. stepena su primijećene kod 2,2% pacijenata liječenih lenalidomidom u
poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je
udružen sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod
pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata
koji su primali placebo u studiji faze 3).
- Pacijenti sa mantl ćelijskim limfomom
Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je udružen sa
višom incidencom neutropenije Stepena 3 i 4 (43,7% kod pacijenata koji
su dobijali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj
grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena
su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa
2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.
- Pacijenti sa folikularnim limfomom
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma,
povezana je sa višom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod
pacijenata koji su dobijali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 12,2%
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi
neutropenije Stepena 3. ili 4. bili su reverzibilni nakon prekida
primjene, smanjenja doze i/ili suportivnih mjera sa faktorima rasta.
Osim toga, rijetko je primijećena febrilna neutropenija (2,7% kod
pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7%
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom je takođe povezana i s većom
incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji
su primali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0% pacijenata koji su
primali placebo/rituksimab).
Venska tromboembolija
Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa
upotrebom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata liječenih
lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili sa multiplim
mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom na
monoterapiji lenalidomidom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena eritropoetskih agenasa ili prethodna istorija
duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod
ovakvih pacijenata.
Infarkt miokarda
Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt
miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.
Hemoragijski poremećaji
Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema
organa: poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog
sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji
(krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji
na nivou bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i
proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji
(ekhimoza).
Alergijske reakcije i teške kožne rakcije
Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem,
anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i
DRESS su prijavljene kod primjene lenalidomida. U literaturi je
prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i
talidomida. Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom
talidomida ne bi trebalo da primaju lenalidomid (vidjeti odeljak 4.4).
Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima kod prethodno
liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u
poređenju sa kontrolama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija i
karcinom skvamoznih ćelija kože.
Akutna mijeloidna leukemija
- Multipli mijelom
Primijećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima
novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon HDM i ASCT
(vidjeti dio 4.4). Ovaj porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima
novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali
lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom
u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.
- Mijelodisplastični sindromi
Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku i TP53
mutaciju su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata zavisnih od
transfuzija i koji imaju del (5q) abnormalnost (vidjeti dio 4.4).
Procijenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije u AML kod
pacijenata sa izolovanom del (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u
poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del (5q) i jednom dodatnom
citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim
kariotipom.
U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata
koji su imali mijelodisplastični sindrom procijenjena dvogodišnja stopa
progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i
3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa
pozitivnim IHC-p53, niža stopa progresije u AML je primijećena kod
pacijenata koji su dostigli transfuzijsku nezavisnost (transfusion
independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut
odgovor (34,8%).
Poremećaji jetre
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u
promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza
(oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički
hepatitis, mješoviti citolitički/holestatski hepatitis.
Rabdomioliza
Primijećeni su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primjene
lenalidomida sa statinima.
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma
(vidjeti dio 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlijezde).
Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora
U ispitivanju MCL-002, TFR je nastala kod približno 10% pacijenata
liječenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi.
Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procijenjeni kao
događaji povezani sa liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena.
Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku
postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna
lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002,
TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obje liječene grupe. U
dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi
prijavljeni slučajevi bili su ozbiljnosti 1. ili 2. stepena i za sve je
procijenjeno da su povezani sa liječenjem. Većina događaja nastala je
tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nijesu prijavljeni slučajevi TLS
(vidjeti dio 4.4).
U studiji NHL-007, TFR je zabilježena kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz
grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe
placebo/rituksimab. Većina TFR-a
(18 od 19) zabilježenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom
prva dva ciklusa liječenja. Kod jednog pacijenta sa folikularnim
limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab zabilježen je TFR Stepena 3,
dok to nije zabilježeno niti kod jednogpacijenta u grupi
lenalidomid/rituksimab. U studiji NHL-008, TFR je razvilo 7/177 (4,0%)
pacijenata sa folikularnim limfomom (3 slučaja bila su težine 1.
stepena, 4slučaja 2. stepena); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U
studiji NHL-007, TLS se pojavio Stepena kod 2 pacijenta sa folikularnim
limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab te ni kod jednog
pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan
pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U studiji NHL-008, TLS se
pojavio kod 1 pacijenta bolesnika sa folikularnim limfomom (0,6%). Ovaj
jedan događaj bila je ozbiljna neželjena reakcija 3. stepena. U studiji
NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju
lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TRS ili TLS.
Gastrointestinalni poremećaji
Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne
perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičnih
komplikacija i mogu biti udružene sa smrtnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema posebnih iskustava u tretmanu pacijenata sa kod kojih je došlo do
predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki
pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne
doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični
efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U
slučaju predoziranja, savjetuju se suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi
ATC kod: L04AX04
Mehanizam djelovanja
Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3
kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže
na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i
regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid
vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros,
faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i
naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i
imunomodulatorni efekti.
Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu
određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući MM tumorske
plazma ćelije, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijom
hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama
prirodnim ubicama (Natural Killer - NK) i povećava broj NK, T i NK T
ćelija. Kod MDS sa del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni
klon tako što povećava apoptozu del (5q) ćelija.
Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ADCC (ćelijska
citotoksičnost zavisna od antitijela), i direktnu apoptozu tumora u
ćelijama folikularnog limfoma.
Mehanizam djelovanja lenalidomida takođe uključuje dodatna djelovanja
kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid
inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i
formiranje mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina
od strane CD34+ matičnih ćelija hematopoeze i inhibira produkciju
proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida su procijenjeni u šest ispitivanja
faze 3 kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma i dva ispitivanja
faze 3kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja
faze 3 i jednog ispitivanja faze 2 kod mijelodisplastičnih sindroma i
jedne studije faze 2 kod mantl ćelijskog limfoma, i jednom ispitivanju
faze 3 zatim jednom ispitivanju faze 3b kod iNHL-a, kao što je opisano u
nastavku.
Novodijagnostikovani multipli mijelom
- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili
podvrgnuti ASCT
Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana
u dvije faze 3 multicentrične, radnomizovane, dvostruko slijepe,
parelelne, placebo kontrolisane studije: CALGB 100104 i IFM 2005-02.
CALGB 100104
Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je
potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalnog liječenjae
su bili prikladni.
Pacijenti su bili randomizovani 1:1 kroz 90-100 dana nakon ASCT da
primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza
održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih
28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca u
odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i tretman je nastavljen do
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje
bez progresije (Progression free survival - PFS) od randomizacije do
datuma progresije bolesti ili smrti, bilo koja da se dogodila prvo;
statistička snaga studije nije bila dovoljna da se ukupno preživljavanje
uzme kao parametar praćenja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231
pacijent na lenalidomid i 229 na placebo. U objema grupama su
balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.
Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon
prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS
studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila
slijepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na
lenalidomid prije progresije bolesti.
Rezultati PFS nakon što studija nije više bila slijepa, prateći
prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 17. decembra
2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62% no smanjenje ruzika od
progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI
0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 mjeseci (95% CI
NE, NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2,
25,6) u grupi sa placebom.
Korist od PFS je opažen i u podgrupi pacijenata sa CR i u podgrupi
pacijenata koji nijesu dostigli CR.
Rezultati studije, koristeći prekid od 01. februara 2016, su prikazani u
tabeli 7.
Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| | Lenalidomid | Placebo |
| | (N = 231) | (N = 229) |
+===========================================+:============:+:============:+
| PFS prema procjeni istraživača | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) PFS vremena, mjeseci (95% | 56,9 | 29,4 (20,7 : |
| CI)^(b) | (41,9 :71,7) | 35,5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| PFS2^(e) | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) PFS2 vremena, mjeseci (95% | 80,2 (63,3, | 52,8 |
| CI)^(b) | 101,8) | (41,3;64,0) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c) ; p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,48, 0,78); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) OS vremena, mjeseci (95% | 111,0 | 84,2 (71,0, |
| CI)^(b) | (101,8, NE) | 102,7) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| 8-godišnja stopa preživljavanja, % (SE) | 60,9 (3,78) | 44,6 (3,98) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c ); p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Praćenje | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(f) (min, max), mjeseci: svi | 81,9 | 81,0 (4,1; |
| preživjeli pacijenti | (0,0;119,8) | 119,5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = pokazatelj hazarda; max = maximum;
min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;
PFS = preživljavanje bez progresije;
^(a) Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier procjeni.
^(b) 95% CI o medijani.
^(c) Model zasnovan na Cox proporcionalnim hazardama upoređujući
funkcije hazarda udružene sa grupom sa indikovanim tretmanom
^(d) p-vrijednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu
Kaplan-Meier-ove krive razlika između grupa sa indikovanog tretmana.
^(e) Eksploratorni parametar praćenja (PFS2). Lenalidomid, koji su
primili pacijenti iz grupe sa placebom koji su bili prešli u grupu sa
lenalidomidom prije progresije bolesti nakon što studija više nije bila
slijepa, nije se smatrao terapijom drugog reda..
^(f) Praćenje medijane nakon ASCT za sve preživjele subjekte.
Prekidi podataka: 17 dec 2009 i 01 feb 2016
IFM 2005-02
Pacijenti mlađi od 65 godina za vrijeme postavljanja dijagnoze koji su
prošli ASCT i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u
vrijeme hematološkog oporavka su bili prikladni. Pacijenti su
randomizovani u omjeru 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja
linalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana 28
dnevnih ciklusa s povećanjem na 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako
nije postojala toksičnost koja je ograničavala dozu) poslije 2 ciklusa
konsolidacije sa lenalidomidom 25 mg dnevno, od 1. do 21. dana
28-dnevnog ciklusa). Planirano je da tretman bude nastavljen do
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja je bio PFS definisan kao vrijeme od
randomizacije do datuma progresije ili smrti, bilo koja da se dogodi
prva: studija nije dizajnirana da prati parametar ukupnog
preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307
pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.
Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon
prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS,
studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila
slijepa, pacijenti koji su primali placebo nijesu prešli na lenalidomid
prije progresije bolesti. Grupa sa lenalidomidom je prekinuta, kao
proaktivna mjera bezbjednosti, nakon što je primijećen disbalans u SPM
(vidjeti dio 4.4).
Rezultati PFS prilikom otkrivanja slijepe šifre u studiji, prateći
prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula
2010. (31,4 mjeseca praćenja) pokazali su 48%-no smanjenje rizika od
progresije bolesti ili smrti korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI
0,41, 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 mjeseci (95% CI
35,7, 42,4) u grupi sa lenalidomidom naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20.7,
27.4) u grupi sa placebom.
Korist od PFS je bila manja u podgrupi pacijenata sa CR u odnosu na
podgrupu pacijenata koji nijesu dostigli CR.
Ažurirani PFS, koristeći prekid od 01. februara 2016. (96,7 mjeseci
praćenja) nastavlja da ukazuje na prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47;
0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 44,4 mjeseca (39,6; 52,0)
u grupi sa lenalidomidom naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u
grupi sa placebom. Za PFS2, opaženi HR je bio 0,8 (95% CI 0,66; 0,98; p
= 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog PFS2 je bila
69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 58,4
mjeseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, opaženi HR je
bio 0,9: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0.355) za lenalidomid naspram placeba.
Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 mjeseci (95% CI
88,8; NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7;
108,4) u grupi sa placebom.
- Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija
U studiji SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom
lenalidomidu i deksametazonu, kao početno liječenje, nakon čega je
slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, kod
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nijesu
bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu
planirani za skoru transplantaciju.
Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom, bortezomibom, deksametazonom
(RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan, oralno od 1. do 14.
dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u
dozi od 20 mg na dan, oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana
ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedjelje).
Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali
su lenalidomid u dozi od 25 mg/ na dan, oralno od 1. do 21. dana i
deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan
ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedjelje).
Pacijenti iz obje grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi
od 25 mg na dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg
na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
Liječenje se trebalo nastaviti do progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bila je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od
ukupno 523 pacijenta uključena u ispitivanje, 263 paciijenata je bilo
randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Demografske i osnovne
karakteristike bolesti pacijenata bile su dobro uravnotežene između
grupa.
Prema procjeni IRAC-a, rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa
zaključnim datumom podataka od 5. Novembra 2015. (praćenje 50,6 mjeseci)
pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, u
korist RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U grupi RVd
medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 mjeseca (95% CI 34,0; 54,8) naspram
29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je opažena bez
obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.
Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. Decembra
2016., pri čemu je medijana vremena praćenja kod svih preživjelih
pacijenata bila 69,0 mjeseci, su prikazani u tabeli 8. Korist u prilog
RVd-a opažena je bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju
matičnih ćelija.
Tabela 8. Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Početno liječenje |
| +-------------------------+-------------------------+
| | RVd | Rd |
| | | |
| | (3-nedjeljni ciklusi × | (4-nedjeljni ciklusi × |
| | 8) | 6) |
| | (N = 263) | (N = 260) |
+=====================================+=========================+=========================+
| PFS prema procjeni ispitivača − (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(a) vremena PFS-a, | 41.7 (33.1, 51.5) | 29.7 (24.2, 37.8) |
| mjeseci (95% CI)^(b) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0.76 (0.62, 0.94); 0.010 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(a) vremena OS, mjeseci | 89.1 (76.1, NE) | 67.2 (58.4, 90.8) |
| (95% CI)^(b) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0.72 (0.56, 0.94); 0.013 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odgovor – n (%) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni odgovor: CR, VGPR, or PR | 199 (75.7) | 170 (65.4) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ VGPR | 153 (58.2) | 83 (31.9) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Praćenje (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(e) (min, max): all | 61.6 (0.2, 99.4) | 59.4 (0.4, 99.1) |
| patients | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; max = maksimum;
min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;
^(a) Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.
^(c) Na osnovu nestratifikovanog Cox-og modela proporcionalnih hazarda
kojim se upoređuju funksije hazarda povezane sa terapijskim grupama
(RVd:Rd).
^(d) p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu.
^(e) medijana praćenja se računala od datuma randomizacije.
Podaci zaključeni=1.Decembra 2016.
Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa zaključnim datumom
podataka od 1. Maja 2018,
(medijana praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju
pokazivati prednost u OS u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p
= 0,014). Udio živih ispitanika nakon 7 godina bio je
54,7% u grupi RVd naspram 44,7% u grupi Rd.
- Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji nijesu
prikladni za transplantaciju matičnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (MM-020) na 3 grupe
pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a
ako su bili mlađi od 65 godina, nijesu bili kandidati za transplantaciju
matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija
nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju
(MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2
razdoblja različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili
do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) sa
melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest
42-dnevnih ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani
(1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su
bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu
bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i zemlji.
Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno
od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja.
Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su
prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg
jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom
ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulaciju
(heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu
aspirina).
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno
1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541
pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo
randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane
karakteristike pacijenta prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u
sve 3 grupe. Ukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti:
od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9%
imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30
mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.
U tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS)
sa datumom zaključenja podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenoj
analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživjele
ispitanike bila 45,5 mjeseci.
Tabela 9: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Rd | Rd18 | MPT |
| | (N = 535) | (N = 541) | (N = 547) |
+:=============================+:=============:+:=============:+:=============:+
| PFS prema procjeni | | | |
| ispitivača − (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 26,0 (20,7, | 21,0 (19,7, | 21,9 (19,8, |
| PFS-a, mjeseci (95% | 29,7) | 22,4) | 23,9) |
| CI)^(b) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,69 (0,59, 0,80); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,71 (0,61, 0,83); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,99 (0,86, 1,14); 0,866 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS2^(e) − (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 42,9 (38,1, | 40,0 (36,2, | 35,0 (30,4, |
| PFS2-a, mjeseci (95% | 47,4) | 44,2) | 37,8) |
| CI)^(b) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,74 (0,63, 0,86); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,92 (0,78, 1,08); 0,316 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,80 (0,69, 0,93); 0,004 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje | | | |
| (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena OS, | 58,9 (56,0, | 56,7 (50,1, | 48,5 (44,2, |
| mjeseci (95% CI)^(b) | NE) | NE) | 52,0) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,75 (0,62, 0,90); 0,002 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,91 (0,75, 1,09); 0,305 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,83 (0,69, 0,99); 0,034 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Praćenje (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(f) (min, max): | 40,8 (0,0, | 40,1 (0,4, | 38,7 (0,0, |
| svi pacijenti | 65,9) | 65,7) | 64,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor mijeloma^(g) n (%) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| CR | 81 (15,1) | 77 (14,2) | 51 (9,3) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| VGPR | 152 (28,4) | 154 (28,5) | 103 (18,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PR | 169 (31,6) | 166 (30,7) | 187 (34,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupni odgovor: CR, VGPR, | 402 (75,1) | 397 (73,4) | 341 (62,3) |
| ili PR | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora − | | | |
| (mjeseci)^(h) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) (95% CI)^(b) | 35,0 (27,9, | 22,1 (20,3, | 22,3 (20,2, |
| | 43,4) | 24,0) | 24.9) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
AMT = terapija protiv mijeloma; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni
odgovor; d = niska doza deksametazona; HR = hazard ratio; IMWG =
međunarodna radna grupa za mijelom (International Myeloma Working
Group); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procjenu odgovora
(Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max =
maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno
preživljavanje; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije
bolesti; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd davan do
dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan 18 ciklusa; SE =
standardna greška; T = talidomid; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor;
vs = prema
^(a) Medijana je zasnovana na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) 95% CI oko medijana.
^(c) Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se
upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.
^(d) p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu
Kaplan-Meierove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.
^(e) Eksploratorni parametar praćenja (PFS2)
^(f) Medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za
cenzuru.
^(g) Najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u ispitivanju (za
definicije svake kategorije odgovora. Datum zaključenja podataka bio je
24. maj 2013).
^(h) Podaci zaključeni 24. maja 2013.
- Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega
slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni
za transplantaciju
Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (MM-015) na 3
grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali
kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju je terapija lenalidomidom
u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR) sa ili bez terapije
održavanja lenalidomidom do progresije bolesti, poređena sa terapijom
melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom
randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75
prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema
stadijumu III).
Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinovane terapije MPR
(melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim
ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim
28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan,oralno od 1.do 21. dana
u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9
ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nijesu mogli da
završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa monoterapijom
održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u
ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459
pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153
pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je
randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane
karakteristike pacijenata prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u
sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu
imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina
< 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p
i 72 godine u grupi MPp+p.
U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali
podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013.,
gdje je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosila
62,4 mjeseca.
Tabela 10: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| | MPR+R | MPR+p | MPp +p |
| | (N = 152) | (N = 153) | (N = 154) |
+:=============================+:=============:+:=============:+:=============:+
| PFS prema procjeni | |
| ispitivača − (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 27,4 (21,3, | 14,3 (13,2, | 13,1 (12,0, |
| PFS-a, mjeseci (95% CI) | 35,0) | 15,7) | 14,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,37 (0,27, 0,50); <0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,47 (0,35, 0,65); <0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 0,78 (0,60, 1,01); 0,059 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| PFS2 − (mjeseci) ^(¤) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena PFS2, | 39,7 (29,2, | 27,8 (23,1, | 28,8 (24,3, |
| mjeseci (95% CI) | 48,4) | 33,1) | 33,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,70 (0,54, 0,92); 0,009 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
| (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena OS, | 55,9 (49,1, | 51,9 (43,1, | 53,9 (47,3, |
| mjeseci (95% CI) | 67,5) | 60,6) | 64,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,95 (0,70, 1,29); 0,736 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,88 (0,65, 1,20); 0,43 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Praćenje (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana (min, max): svi | 48,4 (0,8, | 46,3 (0,5, | 50,4 (0,5, |
| pacijenti | 73,8) | 71,9) | 73,3) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor mijeloma prema | |
| procjeni ispitivača n (%) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| CR | 30 (19,7) | 17 (11,1) | 9 (5,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PR | 90 (59,2) | 99 ( 64,7) | 75 (48,7) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Stabilna bolest (SD) | 24 (15,8) | 31 (20,3) | 63 (40,9) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor se ne može | 8 (5,3) | 4 (2,6) | 7 (4,5) |
| procijeniti (NE) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora (CR+PR) | | | |
| prema procjeni ispitivača - | | | |
| mjeseci | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 26,5 (19,4, | 12,4 (11,2, | 12,0 (9,4, |
| | 35,8) | 13,9) | 14,5) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M =
melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p =
placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest; PR = parcijalni
odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar
parcijalni odgovor.
ª Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(¤) PFS2 (eksploratorni parametar praćenja) definisan je za sve
pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije
terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih
pacijenata.
Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma
Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze 3 (ECOG E4A03) je
sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom; 222 pacijenta su randomizovana da primaju lenalidomid/nisku
dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu
deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu
dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21.
dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od
9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa.
Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona
su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan
svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza
deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja
u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala
lenalidomid/standardna doza deksametazona.
U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedjelje, primijećena je niža
smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi 6,8% (15/220) u
poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3%
(43/223).
Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist
male doze deksametazona, ima tendenciju pada.
Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena u dvije
multicentrične, randomizovane, duplo slijepe, placebo-kontrolisane
studije faze3 sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je
poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo
deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili
prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su
dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6% su imali 65 ili
više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 i MM-010
studijama, 44,6% su imali 65 ili više godina.
U obje studije, pacijenti iz lenalidolid/deksametazon (len/deks) grupe
su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i
odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom
svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon
(placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana,
tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obje grupe su uzimali 40
mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12.
dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4
ciklusa terapije.
Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg
oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U
obje studije tretman je trajao do progresije bolesti. U obje studije,
bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i
laboratorijskih nalaza.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u obje studije je bio vrijeme do
progresije bolesti (time to progression, TTP). U MM-009 studiji je
procjenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u
placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procjenjivan 351
pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.
U obje studije, osnovne demografske karakteristike i karakteristike
povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks
grupama. Obje populacije pacijenata su imale prosječnu starost 63 godine
i uporediv odnos muškaraca i žena. Funkcionalni status pacijenta (ECOG
performance status) je bio uporediv između obje grupe, kao i broj i
vrsta prethodnih terapija.
Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti (TTP), planirana
privremena analiza obje studije je pokazala da je len/deks bio
statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001) pri
medijani praćenja od 98,0 nedjelja. Stope potpunog odgovora i ukupnog
odgovora u len/deks grupi su takođe bile značajno više nego u
deksametazon/placebo grupi u obje studije. Rezultati ovih analiza su
sledstveno doveli do otvaranja šifara u obje studije kako bi se
pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju
kombinacijom len/deks.
Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom
praćenja od 130,7 nedjelja. U Tabeli 11 su sumirani rezultati analize
praćenja efikasnosti – zbirno za studije MM-009 i MM-010.
U ovoj zbirnoj analizi produženog praćenja, medijana TTP-a je iznosilla
60,1 nedjelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali
len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedjeljom (95% CI: 17,7; 20,3)
kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti je bila 48,1 nedjelju (95% CI:
36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0
nedjelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali
placebo/deksametazon. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0
nedjelja (min: 0,1; max: 254,9) za lenalidomid/deksametazon i 23,1
nedjelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora
(CR), parcijalnog odgovora (PCR) i ukupnog odgovora (CR+PCR) su ostale
značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obje studije.
Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je
164,3 nedjelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali
len/deks u poređenju sa 136,4 nedjelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351
pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupu, njih 170 primilo
lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, zbirna
analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost
u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (hazard
ratio = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).
Tabela 11: Sažetak rezultata analize efikasnosti od datuma presjeka za
produženo praćenje - zbirno studije MM-009 i MM‑010 (datumi presjeka 23.
jul 2008. odnosno 2. mart 2008.)
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Parametar praćenja | len/deks | placebo/deks | |
| | (N=353) | (N=351) | |
+:=====================+:=========+:=============+:=======================+
| Vrijeme do događaja | | | HR [95% CI], |
| | | | |
| | | | p-vrijednost ^(a) |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Vreme do progresije | 60,1 | 20,1 [17,7; | 0,350 [0,287; 0,426], |
| | [44,3; | 20,3] | p < 0,001 |
| Medijana [95% CI], | 73,1] | | |
| nedjelje | | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | 48,1 | 20,0 [16,1; | 0,393 [0,326; 0,473] |
| progresije Medijana | | 20,1] | |
| [95% CI], nedjelje | [36,4; | | p < 0,001 |
| | 62,1] | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Ukupno | 164,3 | 136,4 | 0,833 [0,687; 1,009] |
| preživljavanje | [145,1; | [113,1; | |
| Medijana [95% CI], | 192,6] | 161,7] | p = 0,045 |
| nedjelje | | | |
| | 82% | 75% | |
| Stopa ukupnog | | | |
| jednogodišnjeg | | | |
| preživljavanja | | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Stopa odgovora | | | Omjer izgleda [95% |
| | | | CI], p-vrijednost ^(b) |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Ukupan odgovor [n, | 212 | 75 (21,4) | 5,53 [3,97; 7,71], |
| %] | (60,1) | | p < 0,001 |
| | | 11 (3,1) | |
| Potpuni odgovor [n, | 58 | | 6,08 [3,13; 11,80], |
| %] | (16,4) | | p < 0,001 |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
^(a) Dvostrani log rank test koji poredi krive preživljavanja između
tretiranih grupa
^(b) Dvostrani continuity-corrected hi-kvadrat test
Mijelodisplastični sindromi
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena kod pacijenata sa
anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma
niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom abnormalnošću –
delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih abnormalnosti, u dvije
glavne studije: studija faze 3, multicentrična, randomizovana, duplo
slijepa, placebo-kontrolisana, sa tri grupe, od dvije doze oralnog
lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija
faze 2, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala
lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Rezultati dati ispod predstavljaju populaciju za koju je namijenjeno
liječenje, koja je proučavana u MDS-003 i MDS-004; rezultati
sub-populacije sa izolovanom del (5q) abnormalnošću su dati odvojeno.
U MDS-004 studiji, u kojoj je 205 pacijenata podjednako raspoređeno da
primaju lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne
efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od
transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo
grupu (duplo slijepa faza od 16 do 52 nedjelje i otvorena faza do
ukupnih 156 nedjelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih
nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedjelja.
Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora
mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali
placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nijesu postigli bar minimalni
eritroidni odgovor nakon 16 nedjelja terapije, smjeli su da zamijene
placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave liječenje većom dozom
lenalidomida (5 mg do 10 mg).
U MDS-003 studiji, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi
od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procjene
efikasnosti lenalidomida u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod
ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg-1
rizika.
Tabela 12: Sažetak rezultata efikasnosti – studije MDS-004 (duplo
slijepa faza) i MDS-003, populacija za koju je namenjeno liječenje
+:------------------------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+
| Parametar praćenja | MDS-004 | MDS-003 |
| | | |
| | N = 205 | N = 148 |
| +------------+------------+------------+------------+
| | 10 mg^(†) | 5 mg^(††) | Placebo* | 10 mg |
| | | | | |
| | N = 69 | N = 69 | N = 67 | N = 148 |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Transfuzijska | 38 (55,1%) | 24 (34,8%) | 4 (6,0%) | 86 (58,1%) |
| nezavisnost | | | | |
| | | | | |
| (≥ 182 dana)^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Transfuzijska | 42 (60,9%) | 33 (47,8%) | 5 (7,5%) | 97 (65,5%) |
| nezavisnost | | | | |
| | | | | |
| (≥ 56 dana)^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Vrijeme do | 4,6 | 4,1 | 0,3 | 4,1 |
| transfuzijske | | | | |
| nezavisnosti, medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Trajanje transfuzijske | NR^(∞) | NR | NR | 114,4 |
| nezavisnosti, medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Povećanje Hgb, g/dL | 6,4 | 5,3 | 2,6 | 5,6 |
| (medijana) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
^(†) Ispitanici liječeni sa 10 mg lenalidomida tokom 21 dan ciklusa od
28 dana
^(††) Ispitanici liječeni sa 5 mg lenalidomida tokom 28 dana ciklusa od
28 dana
* Većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli duplo slijepu
terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedjelja terapije, pre
ulaska u otvorenu fazu
^(#)Udruženo sa povećanjem Hgb od ≥ 1g/dL
∞ Nije dostignuto (t.j. srednje trajanje nije dostignuto)
U MDS-004 je primarni parametar praćenja transfuzijska nezavisnost (>
182 dana) dostigao značajno veći dio pacijenata sa mijelodisplastičnim
sindromima koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u poređenju sa onima
koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa
izolovanom citogenetskom abnormalnošću del (5q) koji su liječeni sa 10
mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od
transfuzije crvenih krvnih zrnaca.
Medijana vrijemena do transfuzijske nezavisnosti u grupi koja je
dobijala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedjelja. Medijana trajanja
transfuzijske nezavisnosti nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali bi
trebalo da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su liječeni
lenalidomidom. Medijana povećanja hemoglobina (Hgb) sa početnog nivoa je
bila 6,4 g/dL, za grupu sa 10 mg lenalidomida.
Dodatni parametri praćenja u ovoj studiji su bili citogenetski odgovor
(u grupi sa 10 mg lenalidomida su primijećeni veći ili manji
citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procjena
kvaliteta života povezanog sa zdravljem (Health Related Quality of
Life - HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju. Rezultati
citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom
praćenja i u korist liječenja lenalidomidom u poređenju sa placebom.
U MDS-003, transfuzijsku nezavisnost (> 182 dana) je dostigao veliki deo
pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromimakoji su dobijali 10 mg
lenalidomida (58,1%). Medijana vrijemena do transfuzijske nezavisnosti
je bila 4,1 nedjelja. Medijana trajanja transfuzijske nezavisnosti je
bila 114,4 nedjelje. Medijana povećanja hemoglobina (Hgb) je bila 5,6
g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primijećeni kod 40,9%,
odnosno 30,7% ispitanika.
Veliki dio pacijenata uključenih u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je
prethodno primio stimulatore eritropoeze.
Mantl ćelijski limfom
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena kod pacijenata sa
mantl ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom
ispitivanju faze II, u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka prema
izboru ljekara ispitivača kod pacijenata koji su se pokazali refraktarni
na poslednji režim liječenja ili su imali od jednog do tri relapsa
(ispitivanje MCL-002).
Uključeni su bili pacijenti starosti od najmanje 18 godina sa histološki
dokazanim MCL i bolešću merljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti
već primili najmanje jednu prethodnu terapiju kombinovanim
hemoterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u
ispitivanje pacijenti nijesu smjeli da budu prikladni za intenzivnu
hemoterapiju i/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u
odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu.
Liječenje prema izboru ljekara ispitivača izabrano je prije
randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina,
rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.
Lenalidomid je primjenjivan oralno 25 mg jednom dnevno prvih 21 dana
(od 1. do 21. dana) u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima, sve do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa
umjerenom bubrežnom insuficijencijom su primali nižu početnu dozu
lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.
Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u grupi koja
je primala lenalidomid i kontrolnoj grupi. Obje populacije pacijenata
imale su medijanu starosti od 68,5 godina sa uporedivim odnosom
muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obje grupe,
kao i broj prethodnih terapija.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije MCL-002 bio je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Rezultate efikasnosti za populaciju za koju je namijenjeno liječenje
(engl. Intent-to-Treat, ITT) procijenio je nezavisni komitet za procjenu
(engl. Independent Review Committee, IRC), a prikazani su u tabeli 13
ispod.
Tabela 13: Sažetak rezultata efikasnosti – studija MCL-002, populacija
za koju je namijenjeno liječenje
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Grupa liječena | Kontrolna grupa |
| | lenalidomidom | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | N = 170 | N = 84 |
+=================================+:=================:+:=================:+
| PFS | 37,6 [24,0, 52,6] | 22,7 [15,9, 30,1] |
| | | |
| PFS, medijana^(a) [95% CI]^(b) | | |
| (nedjelje) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Sekvencijalni HR [95% CI]^(e) | 0,61 [0,44, 0,84] |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Sekvencijalni log-rank test, p- | 0,004 |
| vrijednost ^(e) | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor^(a), n (%) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 8 (4,7) | 0 (0,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 60 (35,3) | 9 (10,7) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stabilna bolest (SD)^(b) | 50 (29,4) | 44 (52,4) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna bolest (PD) | 34 (20,0) | 26 (31,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Nije sprovedeno/nedostaje | 18 (10,6) | 5 (6,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% | 68 (40,0) [32,58, | 9 (10,7)^(d) |
| CI]^(c) | 47,78] | [5,02, 19,37] |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost^(e) | < 0,001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| CRR (CR, CRu), n (%) [95% | 8 (4,7) [2,05, | 0 (0,0) [95,70, |
| CI]^(c) | 9,06] | 100,00] |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| p- vrednost^(e) | 0,043 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora , | 69,6 [41,1, 86,7] | 45,1 [36,3, 80,9] |
| medijana^(a) [95% CI] | | |
| (nedjelje) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| HR [95% CI]^(c) | 0,89 [0,62, 1,28] |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Log-rank test, vrijednost | 0,520 |
+---------------------------------+---------------------------------------+
CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora; CR = potpuni
odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor; DMC = Komitet za praćenje
podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = namijenjeni za
liječenje; HR = hazard ratio; KM = Kaplan‑Meier; MIPI = Međunarodni
prognostički indeks za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell
Lymphoma International Prognostic Index); NP = nije primjenljivo; ORR
= stopa ukupnog odgovora; PD = progresivna bolest;
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR= parcijalni odgovor;
SCT = transplantacija matičnih ćelija; SD = stabilna bolest;
SE = standardna greška.
^(a) Medijana je zasnovana na KM procjeni.
^(b) Raspon je izračunat kao 95% CI oko medijane vremena preživljavanja.
^(c) Srednja vrijednost i medijana su univarijantne statističke mjere
bez prilagođavanja za cenzuru.
^(d) Stratifikacijske varijable uključivale su vrijeme od postavljanja
dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vrijeme od zadnje
prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 mjeseci i
≥ 6 mjeseci), prethodna transplantacija matičnih ćelija (da ili ne) i
MIPI na početku ispitivanja (nizak, srednji i visoki rizik).
^(e) Sekvencijalni test se zasnivao na statističkoj ponderiranoj
srednjoj vrijednosti log-rang testa koristeći nestratifikovani log-rang
test za povećanje veličine uzorka i nestratifikovani log-rang test
primarne analize. Ponderiranje se zasnivalo na događajima primjećenim do
trenutka održavanja trećeg sastanka DMC i na razlici između primećenih i
očekivanih događaja u vrijeme primarne analize. Prikazani su povezani
sekvencijalni HR i pripadajući 95% CI.
U ispitivanju MCL-002, u ITT populaciji zabilježeno je ukupno vidljivo
povećanje broja smrti unutar 20 nedjelja u grupi koja je primala
lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj grupi.
Kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom te brojke
iznosile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (vidjeti dio 4.4).
Folikularni limfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Efikasnost i bezbjednost primjene lenalidomida u kombinaciji sa
rituksimabom, u odnosu na kombinaciju rituksimab plus placebo,
procijenjene su kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim iNHL-om
uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomizovanom,
dvostruko slijepom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CC-5013-NHL-007
[AUGMENT]).
Ukupno 358 pacijenata starosti od najmanje 18 godina sa histološki
potvrđenim MZL ili folikularnim limfomom Stepena 1, 2 ili 3.a (CD20+ na
osnovu protočne citometrije ili histohemijske procjene) prema procjeni
istraživača ili lokalnog patologa bilo je randomizivano u odnosu 1:1.
Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemoterapiju,
imunoterapiju ili hemoimunoterapiju.
Lenalidomid je primjenjivan peroralno 20 mg jednom dnevno prvih 21 dan u
ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tokom 12 ciklusa ili do
neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m² primjenjivan
je svake nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog
28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2. do 5. Sve kalkulacije doza
rituksimaba zasnivale su se na tjelesnoj površini pacijenta (BSA) i
aktuelnoj tjelesnoj težini pacijenta.
Obije liječene grupe imale su slične početne demografske podatke i
bazične karakteristike povezane sa bolešću.
Primarni cilj ispitivanja bio je uporediti efikasnost kombinacije
lenalidomida i rituksimaba sa kombinacijom rituksimab plus placebo kod
ispitanika sa relapsnim/refraktornim FL 1., 2. ili 3.a stepena ili MZL.
Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS-u kao primarnom parametru
praćenja, prema procjeni IRC-a na temelju kriterijuma Međunarodne radne
grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez tomografije putem emisije pozitrona
(PET).
Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su uporediti bezbjednost primjene
lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom naspram rituksimaba plus
placebo. Dalji sekundarni ciljevi bili su uporediti efikasnost
rituksimaba plus lenalidomid naspram rituksimaba plus placebo na osnovu
ostalih parametara efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa CR i
trajanje odgovora (DoR) prema kriterijumima IWG-a iz 2007. godine bez
PET-a i OS.
Rezultati za ukupnu populaciju uključujući FL i MZL, pokazali su da je
uz medijanu praćenja od 28,3° mjeseca, studija dosegla PFS kao primarni
parametar praćenja sa odnosom rizika (Hazard Ratio-HR) (95%-tni interval
pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrijednost < 0,0001. Rezultati
efikasnosti kod populacije sa folikularnim limfomom prikazani su u
tabeli 14.
Tabela 14: Sažetak podataka efikasnosti za folikularni limfom –
ispitivanje CC-5013 NHL-007
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | FL |
| | |
| | (N = 295) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lenalidomid i | Placebo i Rituksimab |
| | Rituksimab | |
| | | (N = 148) |
| | (N = 147) | |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (EMA-inapravila cenzurisanja) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS ^(a) (95% | 39.4 | 13.8 |
| CI)(mjeseci ) | | |
| | (25.1, NE) | (11.2, 16.0) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.40 (0.29, 0.55)^(b) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-value | < 0.0001^(c) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Objektivni odgovor^(d) (CR +PR), | 118 (80.3) | 82 (55.4) |
| n (%) | | |
| | (72.9, 86.4) | (47.0, 63.6) |
| (IRC, 2007 IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor^(d), n (%) | 51 (34.7) | 29 (19.6) |
| | | |
| (IRC, 2007 | (27.0, 43.0) | (13.5, 26.9) |
| | | |
| IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora^(d) (medijana) | 36.6 | 15.5 |
| (mjeseci) | | |
| | (24.9, NE) | (11.2, 25.0) |
| 95% CI ^(a) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(d,e) (OS) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa OS-a nakon 5 godina | 126 (85.9) | 114 (77.0)(68.9, 83.3) |
| | | |
| n (%) | (78.6, 90.9) | |
| | | |
| 95 % CI | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.49 (0.28, 0.85)^(b) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Praćenje | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja praćenja | 67.81 (0.5, 89,3) | 65.72 (0.6, 90.9) |
| | | |
| (min, maks) (mjeseci) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
ª Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) Odnos rizika (hazard ratio) i njegov interval pouzdanosti
procijenjeni su na osnovu nestratifikovanog Cox-og modela
proporcionalnih hazarda
^(c) p-vrijednost na osnovu log rang testa.
^(d) Za sekundarne i eksploratorne parametre praćenja nisu kontrolisane
α-vrijednosti.
^(e) Pri medijani praćenja od 66,14 mjeseci, bilo je 19 smrtnih
slučajeva u grupi R² i 38 u kontrolnoj grupi.
^(f)Tačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju
Folikularni limfom kod bolesnika refraktarnih na rituksimab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Ukupno 232 ispitanika starosti od najmanje 18 godina sa histološki
dokazanim FL (1, 2, 3.a stepena ili MZL) prema procjeni istraživača ili
lokalnog patologa, uključeno je u period početne terapije od 12 ciklusa
lenalidomida plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja perioda
početne terapije postigli CR/CRu, PR ili SD bili su randomizovni za
uključivanje u period terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici
morali su prethodno biti liječeni najmanje jednom sistemskom terapijom
protiv limfoma.
Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je
pacijente koji su bili refraktorni na rituksimab (bez odgovora ili
relaps unutar 6 mjeseci terapije rituksimabom ili one koji su bili
dvostruko refraktorni na rituksimab i hemoterapiju).
Tokom perioda početne terapije, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida
od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili
do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili progresije
bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m² ispitanici su primali svake
nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog
28-dnevnog ciklusa (Ciklusi 3, 5, 7, 9 i 11.) do 12 ciklusa terapije.
Sve kalkulacije doza rituksimaba zasnivale su se na tjelesnoj površini
pacijenta (BSA) i aktuelnoj tjelesnoj težini pacijenta.
Prikazani podaci zasnivaju se na planiranoj privremenoj analizi
usmjerenoj na period početne terapije jedne grupe. Određivanje
efikasnosti zasnivalo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je
primarni parametar praćenja bio najbolji postignuti odgovor prema
modifikovanim kriterijiumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999.
godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC).
Sekundarni cilj bio je procijeniti druge parametre efikasnotsi kao što
je trajanje odgovora (DoR).
Tabla 15: Sažetak ukupnih podataka efikasnosti djelotvornosti (period
indukcione terapije), ispitivanje CC-5013-NHL-008
+------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------+
| | Svi ispitanici | FL Ispitanici |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| | Ukupnp | Refraktornina | Refraktorni | Ukupno | Refraktorni | Refraktorni |
| | | rituksimab: | na | | na | na |
| | N=187 | Da | rituksimab: | N=148 | rituksimab: | rituksimab: |
| | ^(a) | | Ne | | Da | Ne |
| | | N=77 | | | | |
| | | | N=110 | | N=60 | N=88 |
+==================+:=========:+:=============:+:===========:+:=========:+:===========:+:===========:+
| ORR, n (%) | 127 | 45 (58.4) | 82 (75.2) | 104 | 35 (58.3) | 69 (79.3) |
| (CR+CRu+PR) | (67.9) | | | (70.3) | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| CRR, n (%) | 79 (42.2) | 27 (35.1) | 52 (47.7) | 62 (41.9) | 20 (33.3) | 42 (48.3) |
| (CR+Cru) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| Broj ispitanika | N=127 | N=45 | N=82 | N=104 | N=35 | N=69 |
| sa odgovorom | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % ispitanika sa | 93.0 | 90.4 | 94.5 | 94.3 | 96.0 | 93.5 |
| DoR ^(b | (85.1, | (73.0, 96.8) | (83.9, | (85.5, | (74.8, | (81.0, |
| )≥ 6 mjeseci | 96.8) | | 98.2) | 97.9) | 99.4) | 97.9) |
| (95% CI) ^(c) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % ispitanika sa | 79.1 | 73.3 | 82.4 | 79.5 | 73.9 | 81.7 |
| DoR ^(b | (67.4, | (51.2, 86.6) | (67.5, | (65.5, | (43.0, | (64.8, |
| )≥ 12 months | 87.0) | | 90.9) | 88.3) | 89.8) | 91.0) |
| (95% CI) ^(c) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; FL = folikularni
limfom
^(a) U ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je
populacija kod koje se mogla procijeniti efikasnost indukcijskog
liječenja
(engl. induction efficacy evaluable, IEE
^(b). Trajanje odgovora definisano je kao vrijeme (mjeseci) od početnog
odgovora (najmanje PR) do dokumentovane progresije bolesti ili smrti,
šta god je nastupilo prvo.
^(c) Statistički podaci dobijeni su na osnovu Kaplan-Meierove metode;
95% CI se zasniva na Greenwoodovoj formuli.
Napomena: Analiza je sprovedena samo za ispitanike koji su postigli PR
ili bolji odgovor nakon datuma primjene prve doze
indukcione terapije i prije bilo kakvog liječenja u periodu održavanja
zatim bilo kakve naknadne anti-limfom terapije u periodu indukcione
terapije. Postotak se zasniva na ukupnom broju ispitanika sa odgovorom.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove (EMA) izuzela je specifično za ovaj lijek
obavezu podnošenja rezultata ispitivanja Revlimida za liječenje
neoplazmi zrelih B-ćelija, koja se odnosi na sve podgrupe pedijatrijske
populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga se javlja u dvije
optički aktivne forme S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska
smješa. Lenalidomid je generalno bolje rastvorljiv u organskim
rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.
Resorpcija
Kod zdravih dobrovoljaca, primijenjen oralno na prazan stomak,
lenalidomid se brzo resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi se
dostižu od 0,5 do 2 sata nakon doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih
dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i površina
ispod krive (PIK) se povećavaju proporcionalno sa porastom doze.
Ponovljeno doziranje nije dovelo do znatne akumulacije lijeka. Relativne
koncentracije u plazmi S- i R- enantiomera iznose približno 56% odnosno
44%.
Kod zdravih dobrovoljaca, primjena uz visokokaloričan obrok bogat
mastima smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do smanjenja površine
ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) od približno 20% i smanjenja
C_(max) u plazmi od 50%. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma
i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije, u kojima je
utvrđena efikasnost i bezbjednost lenalidomida, lijek je primjenjivan
bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati sa ili
bez hrane.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da je stepen oralne
resorpcije lenalidomida sličan kod MM i MDS pacijenata.
Distribucija
In vitro vezivanje (¹⁴C)-lenalidomida za proteine plazme je bilo slabo
sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa
multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.
Lenalidomid je prisutan u humanoj sjemenoj tečnosti (< 0,01% doze) nakon
primjene 25 mg dnevno, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti
3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca
(vidjeti dio 4.4.).
Biotransformacija i eliminacija
Rezultati iz humanih in vitro metaboličkih studija pokazuju da se
lenalidomid ne metaboliše putem citohrom P450 enzima, što ukazuje da
nije vjerovatno da primjena lenalidomida sa ljekovima koji inhibiraju
citohrom P450 enzim dovede do metaboličkih interakcija ljekova kod
ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat
na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga,
nije vjerovatno da lenalidomid uzrokuje bilo kakve klinički značajne
interakcije ljekova kada se primjeni sa supstratima ovih enzima.
In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat proteina koji
uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (BCRP), proteinskih transportera
koji uzrokuju multirezistenciju (MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera
organskih anjona (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnih transportera organskih
anjona 1B1 (OATP1B1), transportera organskih katjona (OCT) OCT1 i OCT2,
proteina koji istiskuju ljekove i toksine (MATE) MATE1 i transportera
organskih katjona novih (OCTN) OCNT1 i OCTN2.
In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na pumpu
za žučne soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.
Lenalidomid se u najvećoj mjeri izlučuje putem urina. Učešće renalne
ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom
bubrega je bilo 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.
Lenalidomid se slabo metaboliše pošto se 82% doze izlučuje urinom
nepromijenjeno. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju
4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida prelazi
stopu glomerularne filtracije i stoga se zaključuje da se vrši najmanje
aktivna sekrecija do određenog stepena.
Kod doza od 5 do 25 mg na dan, poluvrijeme eliminacije je približno 3
sata kod zdravih dobrovoljaca i varira od 3 do 5 sati kod pacijenata sa
multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim
limfomom.
Stariji pacijenti
Kliničke studije posvećene ispitivanju farmakokinetike lenalidomida kod
starijih pacijenata nijesu sprovedene. Populaciona farmakokinetička
analiza je uključila pacijente čija je starost bila od 39 do 85 godina i
pokazuje da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u
plazmi). Pošto je vjerovatnije da stariji pacijenti imaju smanjenu
funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno
pratiti bubrežnu funkciju.
Oštećena funkcija bubrega
Farmakokinetika lenalidomida je proučavana kod ispitanika čija je
funkcija bubrega oštećena usljed stanja koja nijesu maligna. U ovoj
studiji, korišćene su dvije metode za klasifikaciju bubrežne funkcije:
mjerenje urinarnog klirensa kreatinina tokom 24 sata i procijena
klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa
smanjenjem renalne funkcije (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni
klirens lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećala za
približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
bubrega, ozbiljnim oštećenjem bubrega i posljednjim stadijumom bubrežne
bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom
funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa
klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa
smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija
bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. C_(max) je bila
slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Približno 30% lijeka iz tijela se uklanja tokom jednokratne
četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u dijelu 4.2.
Oštećena funkcija jetre
Populaciona farmakokinetička analiza je uključila pacijente sa blago
oštećenom funkcijom jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x gornja
normalna granica (ULN) ili AST > ULN) i ukazuje da blago oštećena
funkcija jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjereno ili ozbiljno oštećenom
funkcijom jetre.
Drugi intrinzički faktori
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da tjelesna masa (33-135
kg), pol, rasa i vrsta hematološkog maligniteta (MM, MDS ili MCL) nemaj
klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat
lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije
ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući
zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni,
skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući djelovi
ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna
koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.
Različiti visceralni efekti (promjena boje, crvena žarišta na različitim
organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala
žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih
fetusa.
Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze
nakon oralne primjene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara.
Ponovljena oralna primjena 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u
trajanju do 26 nedjelja izazvala je reverzibilno, sa tretmanom povezano,
povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod
ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (no observed
adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25
puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti.
Ponovljena oralna primjena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju
do 20 nedjelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen
gubitak tijelesne mase, redukovan broj crvenih i bijelih krvnih zrnaca i
trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog
trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna
primjena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela
je reverzibilne promjene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje
odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa.
Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri 1 mg/kg/dnevno
što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.
In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša,
transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo
(mikronukleus pacova) studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane
sa lijekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije
karcinogenosti sa lenalidomidom nijesu sprovedene.
Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim
studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno lijeka
lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri
10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri 20
mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primijećeni pri dozama koje imaju
maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su
uočene promjene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri 10 i 20
mg/kg/dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza bezvodna
Celuloza mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Omotač kapsule:
Revlimid 2,5 mg i 10 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Revlimid 5mg i 25 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Revlimid 15 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Mastilo za štampu:
Šelak
Propilen glikol (E1520)
Gvožđe oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polivinilhlorid (PVC) / polihlorotrifluoroetilen (PCTFE) / aluminijumski
blister sa 7 kapsula, tvrdih.
Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg/25 mg, kapsula, tvrda
Pakovanje sadrži 21 kapsulu (ukupno 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kapsule ne treba otvarati niti lomiti. Ako prašak iz kapsule dođe u
kontakt sa kožom, kožu odmah treba temeljno oprati vodom i sapunom. Ako
lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju
temeljno isprati vodom.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe trebalo bi vratiti farmaceutu za bezbjedno uklanjanje u skladu
sa važećim propisima.
Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu
upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Rukavice nakon
toga treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože,
staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti
i zbrinuti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba
temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi
mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti
dio 4.4).
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Revlimid, kapsula, tvrda, 2,5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6891 - 5930
Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6888 - 5931
Revlimid, kapsula, tvrda, 10 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6892 - 5933
Revlimid, kapsula, tvrda, 15 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6890 - 5934
Revlimid, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6889 - 5935
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Revlimid, 25 mg, kapsula, tvrda
INN: lenalidomid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 73,5 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 147 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 294 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 289 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Revlimid, 25mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Svaka kapsula sadrži 200 mg laktoze (u obliku laktoze, bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Revlimid, 2,5 mg, kapsula, tvrda
Plavo-zelene/bijele kapsule, veličine 4, 14,3 mm, sa oznakom „REV 2.5
mg“.
Revlimid, 5 mg, kapsula, tvrda
Bijele kapsule, veličine 2, 18,0 mm, sa oznakom „REV 5 mg“.
Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda
Plavo-zelene/svijetložute kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV
10 mg“.
Revlimid, 15 mg, kapsula, tvrda
Svijetloplave/bijele kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV 15
mg“.
Revlimid, 25 mg, kapsula, tvrda
Bijele kapsule, veličine 0, 21,7 mm, sa oznakom „REV 25 mg“.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Multipli mijelom
Revlimid kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su
podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.
Revlimid u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i
deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) je
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno neliječenim
multiplim mijelomom koji nijesu prikladni za transplantaciju.
Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za tretman
multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje
jednu prethodnu terapiju.
Mijelodisplastični sindromi
Lijek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju odraslih
pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih
sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa izolovanom
citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske
opcije nedovoljne ili neadekvatne.
Mantl ćelijski limfom
Revlimid kao monoterapija je indikovan za liječenje odraslih pacijenata
sa relapsnim ili refraktarnim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle
cell lymphoma) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Folikularni limfom
Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitijelo) je
indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa prethodno liječenim
folikularnim limfomom (1.- 3.a stepena).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Revlimid treba da bude pod nadzorom ljekara sa
iskustvom u liječenju kancera.
Za sve dolje opisane indikacije:
- Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (vidjeti
dio 4.4).
- Prilagođavanja doze tokom terapije i ponovnog početka terapije se
preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4.
stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je
procijenjeno da su povezane sa lenalidomidom.
- U slučaju neutropenije, treba razomotriti upotrebu faktora rasta u
terapiji pacijenata.
- Ako je prošlo manje od 12 h od propuštanja doze, pacijent može uzeti
dozu. Ako je prošlo više od 12 h od propuštanja doze u normalno
vrijeme, pacijent ne bi trebalo da uzme dozu, ali sljedeću dozu može
uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećeg dana.
Doziranje
Novodijagnostikovani multipli mijelom (NDMM)
- Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je apsolutni broj
neutrofila (ABN) < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1.,
8., 15. i 22. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Pacijenti mogu
nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti
ili nepodnošenja lijeka.
- Koraci u redukciji doze
--------------------- ---------------------- ---------------------------
Lenalidomid^(a) Deksametazon^(a)
Početna doza 25 mg 40 mg
Doza -1 20 mg 20 mg
Doza -2 15 mg 12 mg
Doza -3 10 mg 8 mg
Doza -4 5 mg 4 mg
Doza -5 2,5 mg Nije primjenljivo
--------------------- ---------------------- ---------------------------
ª Upravljanje redukcijom doze za oba proizvoda se može nezavisno
obavljati
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom do
kraja ciklusa^(a)
vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L U sljedećem ciklusu nastaviti
tretman sljedećom manjom dozom
------------------------------------ ----------------------------------
^(a) Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. Dose Limiting
Toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, davanje lenalidomida treba
prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.
- Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padnena < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do
sljedećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije
koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna
ciklusa ABN ≥1,5 x 10⁹/L sa brojem trombocita ≥ 100 x 10⁹/L na početku
novog ciklusa.)
- Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega
slijedi lenalidomid u
kombinaciji sa deksametazonom do napredovanja bolesti kod pacijenata
koji nijesu prikladni za transplantaciju
Početno liječenje: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i
deksametazonom
Liječenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 50
x 10⁹/L.
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 14. dana svakog
21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom.
Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1.3 mg/m² tjelesne
površine), dva puta nedeljno, 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog
ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i
prilagođavanju doze ljekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, vidjeti
dio 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 nedjelje
početnog liječenja).
Nastavak liječenja: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do
progresije
Nastavite sa primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno, jednom
dnevno, od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa
deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
- Koraci u redukciji doze
---------------------------------- ------------------------------------
Lenalidomid^(a)
Početna doza 25 mg
Doza -1 20 mg
Doza -2 15 mg
Doza -3 10 mg
Doza -4 5 mg
Doza -5 2,5 mg
---------------------------------- ------------------------------------
ª Upravljanje redukcijom doze za svaki lijek se može obavljati
nezavisno.
- Trombocitopenija
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+------------------------------------+---------------------------------+
| padne na < 30 x 10⁹/L | Prekinuti terapiju |
| | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti terapiju |
| | lenalidomidom dozom - 1 jednom |
| | dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod 30 x | Prekinuti terapiju |
| 10⁹/L | lenalidomidom |
| | |
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti sa lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom jednom |
| | dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti terapiju |
| | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L, kada je | Nastaviti terapiju |
| neutropenija jedini vidljivi znak | lenalidomidom početnom dozom |
| toksičnosti | jednom dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti terapiju |
| pored neutropenije vidljivi i | lenalidomidom |
| drugi znaci dozno-zavisne | |
| hematološke toksičnosti | dozom -1 jednom dnevno |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti terapiju |
| < 0,5 x 10⁹/L | lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti terapiju |
| | lenalidomidom sljedećom manjom |
| | dozom jednom dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.
- Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega
slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni
za transplantaciju
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,5 x 10⁹/L
i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do 9 ciklusa, melfalan
0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa,
prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana ponavljanih 28-dnevnih
ciklusa. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe
kombinovanu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom
lenalidomida na sljedeći način: oralno 10 mg jednom dnevno, od 1. do 21.
dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do progresije bolesti.
- Koraci u redukciji doze
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Lenalidomid Melfalan Prednizon
Početna doza 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Doza -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Doza -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Doza -3 2,5 mg Nije primjenljivo 0,25 mg/kg
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte
faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte dozu
lenalidomida.
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
prvi put padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom i
melfalanom dozom -1
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti tretman lenalidomidom
30 x 10⁹/L
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom
sljedećom manjom dozom (doza -2
ili -3) jednom dnevno.
------------------------------------ ----------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok^(a) |
+:===================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom jednom |
| | dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
ª po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo
koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)
i održavati dozu lenalidomida.
- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili
podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (eng. autologous
stem cell transplantation ASCT)
Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg
hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih ćelija
bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom se ne smije
započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, u
kontinuitetu (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.), do
progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije
održavanja lenalidomidom, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom
dnevno, ako se dobro podnosi.
- Koraci u redukciji doze
+:---------+:-----------------------------:+:-----------------------------:+
| | Početna doza (10 mg) | Ako je doza povećana (15 |
| | | mg)^(a) |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -1 | 5 mg | 10 mg |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -2 | 5 mg (1.-21. dan svakih 28 | 5 mg |
| | dana) | |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| Doza -3 | Nije primjenljivo | 5 mg (1.-21. dan svakih 28 |
| | | dana) |
+----------+-------------------------------+-------------------------------+
| | Ne dozirati ispod 5 mg ( 1.-21. dan svakih 28 dana) |
+----------+---------------------------------------------------------------+
^(a) Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može
povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako se dobro podnosi.
- Trombocitopenija
------------------------------------- ---------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 30 x 10⁹/L Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti terapiju lenalidomidom
30 x 10⁹/L
vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L Nastaviti tretman lenalidomidom
sljedećom manjom dozom jednom
dnevno
------------------------------------- ---------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija
-----------------------------------------------------------------------
Kada ABN Preporučeni tok^(a)
------------------------------------- ---------------------------------
padne na < 0,5 x 10⁹/L Prekinuti terapiju lenalidomidom
vrati se na ≥0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
dozom -1 jednom dnevno
za svaki sljedeći pad ispod Prekinuti terapiju lenalidomidom
0,5 x 10⁹/L
Povratak na ≥ 0,5 x 10⁹/L Nastaviti terapiju lenalidomidom
sljedećom manjom dozom jednom
dnenvo
-----------------------------------------------------------------------
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1,0 x 10⁹/L
i/ili broj trombocita < 75 x 10⁹/L ili, zavisno od infiltracije plazma
ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Preporučena doza
deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to od 1. do 4. dana, od
9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa, u
prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana
svakih 28 dana. Ljekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da
procijeni koju dozu deksametazona treba primijeniti, imajući u vidu
stanje pacijenta i status njegove bolesti.
- Koraci u redukciji doze
---------------------------------------------- ------------------------
Početna doza 25 mg
Doza -1 15 mg
Doza -2 10 mg
Doza -3 5 mg
---------------------------------------------- ------------------------
- Trombocitopenija
+:-----------------------------------+:--------------------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+------------------------------------+---------------------------------+
| prvi put padne na < 30 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | dozom -1 |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 30 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 30 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2 |
| | ili -3) jednom dnevno. Dozu ne |
| | smanjivati na manje od |
| | |
| | 5 mg dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| prvi put padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada je | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| neutropenija jedini vidljivi znak | početnom dozom jednom dnevno |
| toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L kada su | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| pored neutropenije vidljivi i | |
| drugi znaci dozno-zavisne | dozom -1 jednom dnevno |
| hematološke toksičnosti | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad na | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1, -2 ili -3) jednom dnevno. |
| | Dozu ne smanjivati na manje od |
| | 5 mg dnevno. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF) i održavati dozu lenalidomida
Mijelodisplastični sindromi (MDS)
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 0,5 x 10⁹/L i
/ ili broj trombocita < 25 x 10⁹/L.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
- Koraci u redukciji doze
---------------- ------------------------------------------------------
Početna doza 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-2 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Doza-3 2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28
dana
---------------- ------------------------------------------------------
- Trombocitopenija
------------------------------------ ----------------------------------
Kada broj trombocita Preporučeni tok
padne na < 25 x 10⁹/L Prekinuti tretman lenalidomidom
vrati se na ≥ 25 x 10⁹/L - < 50 x Nastaviti tretman lenalidomidom
10⁹/L bar dva puta u trajanju od ≥ 7 sljedećom manjom dozom (doza -1,
dana ili kada se broj trombocita -2 ili -3)
vrati na ≥ 50 x 10⁹/L u bilo kom
trenutku
------------------------------------ ----------------------------------
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+:===================================+=================================+
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 0,5 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom |
| | |
| | (doza -1, -2 ili -3) |
+------------------------------------+---------------------------------+
Obustavljanje lenalidomida
Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku
4 mjeseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje
potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima
transfuziju, povećanjem vrednosti hemoglobina za 1g/dL, treba obustaviti
liječenje lenalidomidom.
Mantl ćelijski limfom (MCL)
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
- Koraci u redukciji doze
+---------------+------------------------------------------------------+
| Početna doza | 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-1 | 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-2 | 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-3 | 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-4 | 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
| Doza-5 | 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 |
| | dana¹ |
| | |
| | 5 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 |
| | dana |
+---------------+------------------------------------------------------+
¹ U državama gdje je dostupna kapsula od 2,5 mg.
- Trombocitopenija
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| padne na < 50 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom i |
| | provjeravati kompletnu krvnu sliku |
| | bar svakih 7 dana |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrati se na ≥ 60 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -1) |
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom i | |
| 50 x 10⁹/L | provjeravati kompletnu krvnu sliku | |
| | bar svakih 7 dana | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
| vrati se na ≥ 60 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom | |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2, -3, | |
| | -4 ili -5). Ne primjenjivati doze | |
| | niže od doze-5. | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| padne na < 1 x 10⁹/L u trajanju od | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| najmanje 7 dana ili | i provjeravati kompletnu krvnu |
| | sliku bar svakih 7 dana |
| padne na < 1 x 10⁹/L uz groznicu | |
| (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) | |
| ili | |
| | |
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1) |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 1 x 10⁹/L u trajanju od najmanje 7 | |
| dana ili pad na < 1 x 10⁹/L uz | |
| groznicu (tjelesna temperatura ≥ | |
| 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -2, -3, -4, -5). Ne |
| | primjenjivati doze niže od doze |
| | -5. |
+------------------------------------+---------------------------------+
Folikularni limfom (FL)
Terapija lenalidomidom se ne smije započeti ako je ABN < 1 x 10⁹/L,
i/ili broj trombocita < 50 x 10⁹/L, osim ako je to zbog infiltracije
limfoma u koštanu srž.
Preporučena doza
Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg peroralno, jednom dnevno,
od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12
ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m²
intravenski (i.v.) svake nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana)
i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2. do 5.
- Koraci u redukciji doze
---------------- ------------------------------------------------------
Početna doza 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-1 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-2 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Doza-3 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
---------------- ------------------------------------------------------
Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba,
vidjeti odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
- Trombocitopenija
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| Kada broj trombocita | Preporučeni tok |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| padne na < 50 x 10⁹/L | Prekinuti tretman lenalidomidom i |
| | provjeravati kompletnu krvnu sliku |
| | bar svakih 7 dana |
+-------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza -1) |
+-----------------------------------+-------------------+------------------+------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom i | |
| 50 x 10⁹/L | provjeravati kompletnu krvnu sliku | |
| | bar svakih 7 dana | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
| vrati se na ≥ 50 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom | |
| | sljedećom manjom dozom (doza -2, | |
| | -3). Ne primjenjivati doze niže od | |
| | doze-3. | |
+-----------------------------------+--------------------------------------+------------------+
- Apsolutni broj neutrofila (ABN)- neutropenija
+------------------------------------+---------------------------------+
| Kada ABN | Preporučeni tok |
+====================================+=================================+
| padne na < 1 x 10⁹/L u trajanju od | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| najmanje 7 dana ili | i provjeravati kompletnu krvnu |
| | sliku bar svakih 7 dana |
| padne na < 1 x 10⁹/L uz groznicu | |
| (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) | |
| ili | |
| | |
| padne na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥ 1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -1) |
+------------------------------------+---------------------------------+
| za svaki sljedeći pad ispod | Prekinuti tretman lenalidomidom |
| 1 x 10⁹/L u trajanju od najmanje 7 | i provjeravati kompletnu krvnu |
| dana ili pad na < 1 x 10⁹/L uz | sliku bar svakih 7 dana |
| groznicu (tjelesna temperatura ≥ | |
| 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 10⁹/L | |
+------------------------------------+---------------------------------+
| vrati se na ≥1 x 10⁹/L | Nastaviti tretman lenalidomidom |
| | sljedećom manjom dozom (doza |
| | -2, -3). Ne primjenjivati doze |
| | niže od doze -3. |
+------------------------------------+---------------------------------+
^(a) po nahođenju ljekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod
bilo koje doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita
(G-CSF)
Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)
Sindrom lize tumora (TLS)
Tokom prve nedjelje prvog ciklusa ili duži period ukoliko je klinički
indikovano, svi pacijenti trebaju da prime profilaksu protiv sindroma
lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema
smjernicama ustanove) i trebaju biti dobro hidrirani (peroralno). Radi
praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba
sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom
nedjeljno tokom prvog ciklusa i kako je klinički indikovano.
Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim sindromom lize tumora ili
klinički manifestovanim sindromom lize tumora 1. stepena, primjena
lenalidomida se može nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci
ljekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom.
Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i
odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje u skladu sa lokalnim standardima
njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija
razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.
Pacijent će biti hospitalizovan u zavisnosti od odluke ljekara.
Kod pacijenata sa klinički manifestovanim sindromom lize tumora 2. do 4.
stepena, primjenu lenalidomida treba prekinuti i jednom nedjeljno
sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je
klinički indikovano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku
hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim
standardima njege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.
O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje ljekar. Kada se
sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite sa primjenom
lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci ljekara (vidjeti dio
4.4).
Reakcija razbuktavanja tumora
Prema odluci ljekara, može da se nastavi primjena lenalidomida kod
pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare
reaction, TFR) 1. ili 2. stepenabez prekida ili promjene doze. Prema
odluci ljekara, može se primijeniti terapija sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom
trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom
razbuktavanja tumora. 3. ili 4. stepena potrebno je prekinuti liječenje
lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili
opioidnim analgeticima. Kada se reakcija razbuktavanja tumora vrati na
na nivo ≤ 1, nastavite terapiju lenalidomidom na istom nivou doze do
kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi
prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2.
stepena (vidjeti dio 4.4).
Sve indikacije
Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da su
povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je
sljedećom manjom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju ljekara,
vrati na ≤ 2.stepena.
Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti prekid ili
obustavljanje terapije lenalidomidom.
U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena,
eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako se sumnja na
Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili na
reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
terapiju lenalidomidom treba obustaviti i ne treba je nastaviti nakon
prestanka ovih reakcija.
Posebne populacije
- Pedijatrijski pacijenti
Revlimid ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata, od rođenja pa
do 18. godine, iz bezbjednosnih razloga (vidjeti dio 5.1).
- Stariji
Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su dati u odjeljku 5.2.
Lenalidomid je u kliničkim studijama primjenjivan kod pacijenata sa
multiplim mijelomom starosti do 91 godina i kod pacijenata sa
mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa
mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).
Pošto je kod starijih pacijenata veća vjerovatnoća da imaju smanjenu
funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno
pratiti bubrežnu funkciju.
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni za
transplataciju
Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i
starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje
(vidjeti dio 4.4).
Za pacijente starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji
sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg na dan, 1.,
8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.
Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina
koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom.
Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina
i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost
ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila
prekidu terapije.
Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata
sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u
odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj mjeri prekidali
terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i
ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75
godina.
Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom
od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi
placebo/deksametazon. Nije primijećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i
efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može
isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.
Mijelodisplastični sindromi
Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lječenih lenalidomidom,
nije primjećena razlika u ukupnoj bezbjednosti i efikasnosti između
pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.
Mantl ćelijski limfom
Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom, nije
primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata
od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65
godina.
Folikularni limfom
Kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa rituksimabom, ukupna stopa neželjenih događaja slična je
kod pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima
mlađim od 65 godina. Nije primijećena razlika u ukupnoj efikasnosti
između dvije starosne grupe.
- Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim
stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje
(vidjeti dio 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savjetuje se
praćenje bubrežne funkcije.
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim
mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili
folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sljedeća
prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom
terapije kod pacijenata sa umjereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom
bubrega ili u posljednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz
ispitivanja faze 3 sa pacijentima u posljednjem stadijumu bubrežne
bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).
Multipli mijelom
+:---------------------------------------------+:----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umjereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom dnevno¹ |
| | |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 7,5 mg jednom dnevno² |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | 15 mg svaki drugi dan |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primijeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.
² U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.
Mijelodisplastični sindromi
+:------------------------------+:-------------------+:--------------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Umjereno oštećena funkcija | Početna doza | 5 mg jednom dnevno (od 1. |
| bubrega | | do 21. dana ponavljanih |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | | 28-dnevnih ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg jednom dnevno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija | Početna doza | 2,5 mg jednom dnevno |
| bubrega | | |
| | | (od 1. do 21. dana |
| (CLcr < 30 mL/min, bez | | ponavljanih 28-dnevnih |
| potrebe za dijalizom) | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg dva puta nedjeljno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne | Početna doza | 2,5 mg jednom dnevno |
| bolesti (ESRD) | | |
| | | (od 1. do 21. dana |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna | | ponavljanih 28-dnevnih |
| dijaliza) | | ciklusa) |
| | | |
| Na dan dijalize, dozu treba | | |
| primijeniti nakon dijalize. | | |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-1* | 2,5 mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
| +--------------------+---------------------------+
| | Doza-2* | 2,5 mg dva puta nedjeljno |
| | | |
| | | (od 1. do 28. dana |
| | | ponavljanih 28-dnevnih |
| | | ciklusa) |
+-------------------------------+--------------------+---------------------------+
* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje
terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4.
stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se procijeni da
su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.
Mantl ćelijski limfom
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
| | |
| | (od 1. do 21. dana |
| | ponavljanih |
| | 28-dnevnih ciklusa) |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom dnevno¹ |
| | |
| (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 7,5 mg jednom dnevno² |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | 15 mg svaki drugi dan |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Poslednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primjeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.
² U državama gdje je dostupna kapsula od 7,5 mg.
Folikularni limfom
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Funkcija bubrega (CLcr) | Prilagođavanje doze |
| | |
| | (od 1. do 21. dana |
| | ponavljanih |
| | 28-dnevnih ciklusa) |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Umjereno oštećena funkcija bubrega | 10 mg jednom |
| | dnevno^(1,2) |
| (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Ozbiljno oštećena funkcija bubrega | 5 mg jednom dnevno |
| | |
| (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) | |
+----------------------------------------------+-----------------------+
| Posljednji stadijum bubrežne bolesti (ESRD) | 5 mg jednom dnevno. |
| | Na dan dijalize, dozu |
| (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) | treba primjeniti |
| | nakon dijalize. |
+----------------------------------------------+-----------------------+
¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko
pacijent podnosi terapiju.
² Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze
radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili
druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se procijeni da je povezana
sa lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi
dan ili 2,5 mg jednom dnevno.
Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na
individualnom podnošenju tretmana, kako je opisano iznad.
- Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.
Način primjene
Oralna primjena.
Revlimid kapsule treba uzimati oralno u otprilike isto vrijeme dana
određenog za uzimanje lijeka. Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili
žvakati. Kapsule treba progutati cijele, najbolje sa vodom, sa ili bez
hrane.
Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan
kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja
kapsule.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
materija, navedenih u odjeljku 6.1.
- Trudnoća
- Primjena kod žena u reproduktivnom periodu ako nijesu ispoštovani svi
uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i
4.6.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se lenalidomid primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, prije
započinjanja terapije za dodatne informacije, potrebno je konsultovati
njima pripadajuće Sažetke karakteristika lijeka.
Upozorenje vezano za trudnoću
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija
sličnih kao što su one opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3).
Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi
je očekivan.
Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod
svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema
reproduktivnu sposobnost.
Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost
Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da
rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:
- Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije
kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja)
- Prijevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista
ginekologije
- Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija
- XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa
Savjetovanje
Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan ako nije
ispoštovano sljedeće:
- Žena razumije kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete
- Žena razumije potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida,
najmanje 4 nedjelje prije započinjanja tretmana, tokom cijelog
tretmana i najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana.
- Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, ona mora da postupa po
savjetu o efikasnoj kontracepciji
- Žena mora da bude sposobna da se prilagodi mjerama za efikasnu
kontracepciju
- Žena je informisana i razumije potencijalne posljedice za trudnoću i
potrebu da se brzo obrati ljekaru ako postoji rizik od trudnoće
- Žena razumije potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda
nakon negativnog testa na trudnoću
- Žena razumije potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za
utvrđivanje trudnoće najmanje svake 4 nedjelje, osim u slučaju
potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda
- Žena potvrđuje da razumije opasnosti i potrebne mjere opreza povezane
sa upotrebom lenalidomida.
Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički
podaci pokazuju da je lenalidomid tokom tretmana prisutan u sjemenoj
tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u
sjemenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 5.2). Kao mjeru opreza i uzimajući u obzir
specijalne populacije produženim vremenom eliminacije kao što je
bubrežna insuficijencija, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju
lenalidomid treba da zadovolje sljedeće uslove:
- Da razumiju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju
polne odnose sa trudnom žemom ili ženom koja može da rađa
- Da razumiju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne
odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi
efikasnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom
trajanja tretmana i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili
prestanka tretmana.
- Da razumiju da je potrebno odmah da obavijeste nadlježnog ljekara ako,
u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja lijeka
Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se
partnerka uputi na ljekara specijalistu ili ljekara sa iskustvom u
teratologiji radi procjene i savjetovanja.
Kod žena koje mogu da rađaju, ljekar koji propisuje lijek mora da
osigura da:
- Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije
trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo
razumijevanja
- Pacijentkinja je prihvatila navedene uslove.
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti najmanje jedan efikasan
metod kontracepcije najmanje 4 nedjelje prije tretmana, tokom tretmana i
najmanje 4 nedjelje nakon završetka tretmana lenalidomidom čak i u
slučajevima prekida doziranja, osim ako pacijent apsolutno i
kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mjesečnoj osnovi. Ukoliko
pacijent nije na efikasnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja
kontracepcije mora se za savjet uputiti na odgovarajuće obučenog
zdravstvenog radnika.
Sljedeći primjeri se mogu smatrati pogodnim metodom kontracepcije:
- Implant
- Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS)
- Depo preparat medroksiprogesteron acetata
- Sterilizacija podvezivanjem jajovoda
- Polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija
mora biti potvrđena sa dvije negativne analize sjemena
- Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr.
dezogestrel)
Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa
multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj
terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom,
mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju
monoterapiju lenalidomidom, kombinovane pilule za oralnu kontracepciju
se ne preporučuju (takođe vidjeti dio 4.5). Ukoliko pacijent trenutno
koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od
gore navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske
tromboembolije postoji još 4-6 nedjelja nakon prekida primjene
kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida
može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (vidjeti
dio 4.5).
Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su udruženi
sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja, kao i sa
iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu
antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.
Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usljed
povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog
gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili
trombocitopenijom.
Testovi za utvrđivanje trudnoće
Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za
utvrđivanje trudnoće minimalne osjetljivosti od 25 mIJ/mL moraju se
sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno ispod. Ovaj zahtjev
se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano
apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće,
propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje
lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7
dana od propisivanja lijeka
Prije početka tretmana
Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti
tokom konsultacija, u vrijeme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana
prije posjete ljekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efikasnu
kontracepciju bar 4 nedjelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja
nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.
Praćenje i završetak tretmana
Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati
najmanje svake 4 nedjelje, uključujući i najmanje 4 nedjelje nakon
završetka tretmana, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem
jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan
odlaska kod ljekara po recept ili 3 dana prije posjete ljekaru.
Dodatne mjere opreza
Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lijek drugoj osobi i
da po završetku tretmana neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu za
bezbjedno uklanjanje.
Pacijenti ne bi trebalo da doniraju krv ili spermu tokom terapije
(uključujući i tokom prekida doze) i najmanje 7 dana nakon prestanka
terapije lenalidomidom.
Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu
upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Trudnice ili žene
koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili
kapsulama (vidjeti dio 6.6).
Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka
Kako bi pomogli pacijentima da izbjegnu izlaganje fetusa lenalidomidu,
Nosilac dozvole za lijek će zdravstvenim radnicima obezbijediti
edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj
teratogenosti lenalidomida, dati savjet o kontracepciji prije početka
terapije i dati smjernice o potrebi za testovima za utvrđivanje
trudnoće.
Ljekar koji propisuje lijek mora informisati muške i ženske pacijente o
očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim mjerama za prevenciju
trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati
pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru (knjižicu) za pacijenta,
karticu pacijenta i/ili drugo ekvivalentno sredstvo u skladu sa
nacionalnim sistemom za kartice pacijenata. Nacionalni sistem
kontrolisane distribucije je uspostavljen u saradnji sa svakim
odgovarajućim nacionalnim vlastima. Sistem kontrolisane distribucije
uključuje upotrebu kartica pacijenata i/ili drugog ekvivalentnog
sredstva za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje
detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se
pažljivo nadzire moguća neodobrena (off-label) upotreba na nacionalnoj
teritoriji. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće,
propisivanje recepta i izdavanje lijeka budu istog dana. Izdavanje
lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi da bude u roku
od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje
trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom
periodu na ljekarski recept se može propisati terapija za najviše 4
nedjelje prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio
4.2), a svim ostalim pacijentima terapija za najviše 12 nedjelja.
Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Infarkt miokarda
Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt
miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12
mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente
sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba
pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promjenljivi
faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).
Venski i arterijski tromboembolijski događaji
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa
deksametazonom je udružena sa povećanim rizikom od venske tromboembolije
(prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik
od tromboze dubokih vena primjećen je u manjem obimu u kombinaciji
lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i
mantl ćelijskim limfomom, monoterapija lenalidomidom je bila udružena sa
smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih
vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji
su bili na kombinovanoj terapiji lenalidomidom– vidjeti djelove 4.5 i
4.8.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida i
deksametazona je bila povezana sa povećanim rizikom od arterijske
tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularih
događaja) i primjećena je u manjem obimu sa lenalidomidom u kombinaciji
sa melfalanom i prednozonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji
kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na monoterapiji
lenalidomidom nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili na
kombinovanoj terapiji lenalidomidom.
Posljedično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju –
uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati
da se minimiziraju svi promjenljivi faktori rizika (npr. pušenje,
hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primjena eritropoetskih
agenasa ili prethodna istorija tromboembolijskih događaja, takođe može
povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Stoga, eritropoetski
agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je
hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod
pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i
deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dl treba
prekinuti primjenu eritropoetskih agenasa.
Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma
tromboembolije. Pacijentima treba naložiti da se jave ljekaru ako se kod
njih jave simptomi kao što su otežano disanje, bol u grudima, oticanje
ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lijekovi,
naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika.
Odluku o primjeni antitrombotičkih profilaktičkih mjera treba donijeti
na osnovu pažljive procjene postojećih individualnih faktora rizika
pacijenta.
Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj,
tretman se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom
terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i
zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, tretman lenalidomidom se
može nastaviti originalnom dozom nakon procjene koristi i rizika.
Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom tretmana
lenalidomidom.
Plućna hipertenzija
Kod pacijenata liječenih lenalidomidom, zabilježeni su slučajevi plućne
hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Potrebno je procijeniti
pacijente na moguće znakove i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti
prije početka i tokom liječenja lenalidomidom.
Neutropenija i trombocitopenija
Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija
i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu
formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na
početku, svake nedjelje prvih 8 nedjelja tretmana lenalidomidom i zatim
mjesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl
ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedjelje u 3. i 4.
ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa
folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedjeljno tokom prve 3
nedjelje 1.ciklusa (28 dana), svake 2 nedjelje tokom ciklusa od 2. do 4.
ciklusa, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potrebno prekinuti
primjenu/ redukovati dozu (vidjeti dio 4.2). U slučaju neutropenije,
ljekar bi trebalo da razmotri upotrebu faktora rasta u tretmanu
pacijenta. Pacijente treba posavjetovati da odmah prijave febrilne
epizode.
Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate pojavu znakova i simptoma
krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata
koji istovremeno primaju ljekove koji mogu povećati sklonost ka
krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).
Istovremena primjena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim agensima
treba da se sprovodi uz oprez.
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT
liječeni terapijom održavanja lenalidomodom
Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon
visokih doza melfalana i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaji iz perioda
terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se
dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena
dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.
Uopšte je neutropenija 4.stepena opažena povećanom učestalošću kod
terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja
placebom u 2 studije procjenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod
NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram
1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram
0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao
tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena
je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM
2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena pri sličnoj
učestalosti kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa
terapijom održavanja placebom u obje studije (0,4% naspram 0,5% [0,4%
naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3%
naspram 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savjetovati da što prije
prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2)
Trombocitopenija 3. i 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću kod
terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja
placebom u studijama koje procjenjuju terapiju održavanja lenalidomidom
kod NDMM pacijenata koji su prošli ASCT (37,5% naspram 30,3% [17,9%
naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0%
naspram 2,9% u IFM 2005-02. Savjetuje se da pacijenti i ljekari prate
pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a
naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji mogu
povećati sklonost ka krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski
poremećaji)
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
Manja učestalost neutropenije 4. stepena je primijećena u grupi koja je
primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd)
u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG
S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom
učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% naspram 0,4%). Pacijentima
treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti
potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).
Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primijećena sa većom učestalošću u
grupi RVd nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa niskom
dozom deksametazona
Neutropenija Stepena 4 opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u
kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi
(8,5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tokom 18 ciklusa
od četiri nedjelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala
melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne
neutropenije stepena 4 podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6% u
grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa
0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio
4.8).
Trombocitopenija Stepena 3 i 4 opažena je u manjem obimu u Rd i Rd18
grupama nego u poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom; pacijenti koji nijesu pogodni
za transplantaciju liječenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom
i prednizonom
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom udružena je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1%
u grupi pacijenata liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom,
nakon čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i pacijenata liječenih
melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je slijedio placebo
[MPR+p] u poređenju sa 7,8% pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio
4.8). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 rijetko su opažene (1,7%
kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % u
bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
multiplim mijelomom udružena je sa većom incidencom trombocitopenije 3.
i 4. stepena (40,4% kod pacijenata liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u
poređenju sa 13,7% kod pacijenata liječenih sa MPp+p; vidjeti dio 4.8).
- Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je udružena sa višom
incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su
dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Rijetko su primjećene
epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su
dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata
koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4.
stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).
- Mijelodisplastični sindromi
Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima
je udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i
trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo
(vidjeti dio 4.8).
- Mantl ćelijski limfom
Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je
udružena sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i
trombocitopenije u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (vidjeti
dio 4.8).
- Folikularni limfom
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim
limfomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo/rituksimab. Febrilna
neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena, češće su opažene u
grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma.
Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih
bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlijezde. Preporučuje se da se
funkcija štitaste žlijezde provjeri na početku i prati tokom terapije.
Periferna neuropatija
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva
ozbiljnu perifernu neuropatiju.
Tokom primjene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili
melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije, ili
dugotrajne primjene lenalidomida za liječenje novodijagnostikovanog
multiplog mijeloma, nije opažen porast u pojavi perifernih neuropatija.
Kombinacija lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i
deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, povezana je sa
većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada
se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio
4.8 i Sažetka karakteristika lijeka bortezomib.
Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora
Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti
komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS).
Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (TFR),
uključujući i smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od TLS i TFR
imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorima prije tretmana. Kada se
tim pacijentima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati
oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mjere opreza.
- Mantl ćelijski limfom
Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Rizik od TFR može
postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom
za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International
Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom
tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na
početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje
bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR 1. ili 2. stepena u ispitivanjima
MCL-002 i MCL-001, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima,
nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim
analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR
treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinačnog
pacijenta (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
- Folikularni limfom
Preporučuje se pažljivo praćenje i procjena TFR. Razbuktavanje tumora
može oponašati napredovanje bolesti (PD). Kod pacijenata sa TFR Stepena
1 ili 2, simptomi TFR su liječeni kortikosteroidima, nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku
o preduzimanju terapijskih mjera za liječenje TFR treba donijeti nakon
pažljive kliničke procjene svakog pacijenta pojedinačno (vidjeti dio 4.2
i 4.8).
Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena TLS. Pacijenti moraju biti
dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz
sprovođenje biohemijskih laboratorijskih pretraga jednom nedjeljno tokom
prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (vidjeti djelove 4.2
i 4.8).
Opterećenje tumorskom masom
- Mantl ćelijski limfom
Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje pacijenata sa velikim
opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.
Preuranjena smrt
U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja
preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedjelja). Pacijenti sa velikim
opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od
preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u
grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih
slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedjelje te brojke iznosile su
32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).
Neželjeni događaji
U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa liječenja obustavljena je
terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom
masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u
kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa
velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj
lenalidomidom bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%).
Stoga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo
pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.8) uključujući
znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod
TFR vidjeti dio 4.2.
Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna
lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Alergijske reakcije i teške kožne reakcije
Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem,
anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i
DRESS kod pacijenata liječenih lenalidomidom (vidjeti dio 4.8). Potrebno
je da ljekari koji propisuju lijek upoznaju pacijente sa znacima i
simptomima navedenih reakcija, i da u slučaju razvoja simptoma hitno
traže medicinsku pomoć. Primjena lenalidomida se mora prekinuti ako se
pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni
osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS a terapija ne treba da se
nastavlja nakon prestanka koji je uslijedio zbog ovakvih reakcija.
Prekid ili obustavljanje primjene lenalidomida treba razmotriti kod
drugih reakcija na koži u zavisnosti od njihove ozbiljnosti.
Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom tretmana
talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena
mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida.
Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom talidomida ne
treba da primaju lenalidomid.
Intolerancija na laktozu
Revlimid kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Drugi primarni maligniteti
U kliničkim ispitivanjima je primijećeno povećanje pojave drugih
primarnih maligniteta (second primary malignancies - SPM) kod prethodno
liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na
100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolama (1,38 na 100 osoba-godina).
Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih
ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.
U kliničkim ispitivanjima novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju, primijećena stopa
incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML),
mijelodisplastičnih sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata
koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do
progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su
primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100
osoba-godina).
Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM,
primijećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u
kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u
poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom
(0,74 na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci, stopa incidence
hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u
poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79
na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
deksametazonom do progresije ili tokom 18 mjeseci (1,58 na 100
osoba-godina), primijećen je porast stope incidence solidnih tumora kao
SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).
Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su
primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom,
stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00 – 0,16 na 100
osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao SPM 0,21 – 1,04 na
100 osoba-godina.
Povećan rizik od pojave sekundarnih primarnih maligniteta povezanih sa
upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon
transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvijek nije u
potpunosti okarakterisan, trebalo bi imati na umu prilikom razmatranja i
upotrebe Revlimida u ovom slučaju.
Stopa incidence hematoloških maligniteta, prije svega AML, MDS
imaligniteta B-ćelija (uključujući Hodžkinov limfom) je bila 1,31 (na
100 osoba – godina) za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba –
godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji
su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod
pacijenata koji nijesu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa
incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi
sa lenalidomidom i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi sa placebom (1,26 na
100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon
ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nijesu bili izloženi
lenalidomidu nakon ASCT).
Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir prije
započinjanja terapijelenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili
neposredno nakon visoke doze melfalana i ASCT. Ljekar treba pažljivo da
procjeni pacijente prije i tokom tretmana, koristeći standardni skrining
za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju ako je
indikovano.
Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1
rizika
- Kariotip
Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane
sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i
koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička
ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični
sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom
citogenetikom su imali najveći procijenjeni dvogodišnji kumulativni
rizik za progresiju bolesti u AML (38,6%). Procijenjena dvogodišnja
stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom del (5q)
abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del
(5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću.
Usled toga, odnos koristi i rizika primjene lenalidomida kod MDS
udruženog sa del (5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.
- TP53 status
TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS del 5q nižeg
rizika i povezana je sa većim rizikom od progresije u akutnu mijeloidnu
leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja
lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom
niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena dvogodišnja stopa
progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1%
referentna vrijednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom
imunohistohemijske procjene p53 proteina kao zamene za mutacijski TP53),
a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (vidjeti dio
4.8).
Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma
Kod mantl ćelijskog limfoma, prepoznati su rizici za AML, maligne
bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma
skin cancer, NMSC).
Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma
U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog
limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim
limfomom, nije primijećen povećan rizik od drugih primarnih maligniteta
u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom
koja je primala placebo/rituksimab. Hematološki SPM za AML su se
pojavili kod 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab u upoređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence
hematoloških plus solidni tumor kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka
kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi
koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59
mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).
Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvataju
karcinome skvamoznih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave SPM-ova. Kada se
odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću
korist lenalidomida za pacijenta i rizik od SPM-ova.
Oštećena funkcija jetre
Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod
pacijenata liječenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni
su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički
hepatitis, holestatski hepatitis i mješoviti citolitički/holestatski
hepatitis. Mehanizam ozbiljne lijekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje
nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest
jetre, povišeni početni nivoi enzima jetre i moguće liječenje
antibioticima, mogu biti faktori rizika.
Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a
uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida
liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se
razmotriti primjena manje doze.
Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu
pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbjegli nivoi u
plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih
dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre,
naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili
kada se lenalidomid kombinuje sa ljekovima za koje je utvrđeno da su
povezani s disfunkcijom jetre.
Infekcija sa ili bez neutropenije
Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući
pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji
sa deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod
pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne
ispunjavaju uslove za transplantaciju, i sa terapijom održavanja sa
lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa
novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti
transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije ≥ 3. stepena
javile su se u prisutnosti neutropenije kod manje od jedne trećine
pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba
pomno pratiti. Svim pacijentima treba savjetovati da na prvi znak
infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što prije potraže medicinsku
pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.
Reaktivacija virusa
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju
lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili
reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis B virus, HBV).
Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali fatalan ishod.
Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su
diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili
oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni
prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.
Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena rijetko kod pacijenata
koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom
hepatitisa B . Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije
jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom
antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo
da se prvo utvrdi prije početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata
koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa
ljekarom sa iskustvom u liječenju infekcije hepatitisom B. Potreban je
oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno
inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali
HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i
simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pri primjeni
lenalidomida. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do
nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Obično su ovi
slučajevi bili prijavljeni kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom
hemoterapijom. Ljekari treba da prate pacijente u redonim intervalima i
uzmu u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili
pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim
znakovima ili simptomima. Pacijente takođe treba savjetovati da
obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju, jer oni mogu
primijetiti simptome kojih pacijent nije svjestan.
Evaluacija za utvrđivanje PML-a treba da se zasniva na neurološkom
pregledu, magnetnoj rezonanci mozga i analizi cerebrospinalnog likvora
na DNK virus JC (JCV), metodom lančane reakcije polimeraze (PCR) ili
biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za
JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je
dodatno praćenje i procjenjivanje pacijenta.
Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti do isključenja
PML-a. Ako je PML potvrđen,primjena lenalidomida se mora trajno
prekinuti.
Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom
Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva 3. ili 4. stepena, ozbiljna
neželjena dejstva, obustava liječenja) je bila viša kod pacijenata
starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥2 ili CLcr < 60 mL/min
kada je lenalidomid davan u kombinaciji. Mora se pažljivo procijeniti
sposobnost pacijenata za podnošenje lenalidomida davanog u kombinaciji,
vodeći računa o starosti i o vrijednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥2
ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
Katarakta
Veća učestalost katarakte zabilježena je kod pacijenata koji su primali
lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u
dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od
tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se
koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na
terapiji lenalidomidom i deksametazonom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Oralni kontraceptivi
Nijesu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima.
Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim
hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije
indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se ne
očekuje redukovana efikasnost ljekova, uključujući oralne kontraceptive,
ukoliko se lenalidomid primjenjuje sam. Međutim, poznato je da je
deksametazon slab do umjeren induktor enzima CYP3A4 i vjerovatno može
uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti
mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom
tretmana. Moraju se preduzeti efikasne mjere za sprječavanje trudnoće
(vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Varfarin
Istovremena primjena ponovljenih 10 mg doza lenalidomida nije imala
uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena
primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na
farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji
interakcija tokom kliničke primjene (istovremeni tretman
deksametazonom). Deksametazon je slab do umjeren induktor enzima i
njegov uticaj na varfarin nije poznat. Preporučuje se pažljivo praćenje
koncentracije varfarina tokom tretmana.
Digoksin
Istovremena primjena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i
digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala digoksin u plazmi za 14
% uz interval pouzdanosti (confidence interval) od 90 % CI
[0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u uslovima
kliničke upotrebe (veće doze lenalidomida i istovremena primjena
deksametazona). Stoga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina
tokom tretmana.
Statini
Ukoliko se statini primjenjuju sa lenalidomidom, rizik od rabdomiolize
je povećan, što može biti jednostavno aditivni efekat. Pojačan klinički
i laboratorijski monitoring je opravdan naročito tokom prvih nedjelja
liječenja.
Deksametazon
Istovremena primjena jednokratne ili ponovljenih doza deksametazona (40
mg jednom dnevno) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku
ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).
Interakcije sa P-glikoprotein (P-gp) inhibitorima
In vitro, lenalidomid je substrat za P-gp, ali nije P-gp inhibitor.
Istovremena primjena ponovljenih doza jakog P-gp inhibitora hinidina
(600 mg, dva puta dnevno) ili umjerenog P-gp inhibitora/substrata
temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku
lenalidomida (25 mg). Istovremena primjena lenalidomida ne mijenja
farmakokinetiku temsirolimusa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu
Programa prevencije trudnoće(vidjeti dio 4.4) osim u slučaju da postoji
pouzdan dokaz da pacijent nema potencijal da može da rađa.
Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efikasan metod kontracepcije.
Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se
mora obustaviti i pacijent uputiti ljekaru specijalisti ili ljekaru sa
iskustvom u teratologiji radi procjene i savjetovanja. Ako dođe do
trudnoće kod partnerke muškarca koji dobija lenalidomid, preporučuje se
da se partnerka uputi ljekaru specijalisti ili ljekaru sa iskustvom u
teratologiji radi procjene i savjetovanja.
Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u sjemenoj tečnosti u izuzetno
niskim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti
3 dana nakon prestanka uzimanja ovog lijeka kod zdravih dobrovoljaca
(vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza i imajući u vidu kategorije
pacijenata poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi
pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom
tokom trajanja tretmana, za vrijeme privremenog prekida doziranja i 1
nedjelju nakon prestanka tretmana ukoliko je njihova partnerka trudna
ili može da zatrudni, a ne primjenjuje kontracepciju.
Trudnoća
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte.
Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one
opisane kod talidomida (vidjeti dio 5.3). Stoga, teratogeni efekat
lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mlijeko. Stoga
dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.
Plodnost
U studijama fertilnosti kod pacova sa lenalidomidom u dozi do 500 mg/kg
(približno 200 do 500 puta humane doze od 25 mg, odnosno 10 mg zasnovano
na površini tijela) nijesu nastali neželjeni efekti na fertilnost i nije
bilo toksičnosti za roditelje.
4.7. Uticaj nasposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lenalidomid ima minimalni ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Umor,
ošamućenost, pospanost, vrtoglavica i zamućen vid su prijavljeni kod
upotrebe lenalidomida. Stoga je potrebna pažnja kod upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji si bili prošli
ASCT liječeni terapijom održavanja lenalidomidom
Primijenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava
iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u tabeli 1 uključuju
događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije
održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su se
dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti
opisane u tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom terapije
održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz
perioda terapije održavanja.
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%) sa terapijom
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebu su bila:
- pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02
- i infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz
CALGB 100104
U studiji IFM 2005-02, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija
(60,8%), brnhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%),
mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj
(27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija
(20,5%).
U studiji CALGB 100104, češće primijećena neželjena dejstva kod terapije
održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0%
[71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3%
[61.6%]), dijereja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije
gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]),
leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
U studiji SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥5%)
u kombinaciji lenalidomida sa intravenski primijenjenim bortezomibom i
deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom
su bila su:
• Hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).
Neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji lenalidomida sa
bortezomibom i deksametazonom
u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor
(73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%),
konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom
deksametazona
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u
kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na
kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:
- Pneumonija (9,8%)
- Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)
Neželjena dejstva primijećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su:
dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%),
nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%),
pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).
Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom
Ozbiljna neželjena dejstva primijećena češće (≥ 5%) uz melfalan,
prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja
lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon
čega je slijedio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan,
prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), bila su:
- Febrilna neutropenija (6,0%)
- Anemija (5,3%).
Neželjena dejstva primijećena češće pri primjeni MPR+R ili MPR+p u
odnosu na sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%),
trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%),
dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem
(25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).
Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
U dvije placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353
pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju
lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju
placebo/deksametazon.
Najozbiljnija neželjena dejstva primijećena češće u kombinaciji
lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:
- Venska tromboembolija (tromboza dubokih ven i plućna embolija)
(vidjeti dio 4.4)
- Neutropenija 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Primijećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom
primjene lenalidomida i deksametazona nego kod primjene placeba i
deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma
(MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%),
konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića (33,4%), anemija
(31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).
Mijelodisplastični sindromi
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomidakod pacijenata sa
mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286
pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (vidjeti dio
5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U
studiji faze 3, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg,
69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata
je primalo placebo tokom duplo slijepe faze studije.
Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedjelja terapije
lenalidomidom.
Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:
- Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih venai plućna embolija)
(vidjeti dio 4.4)
- Neutropeniju 3. ili 4. stepena, febrilnu neutropeniju i
trombocitopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Najčešće primijećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze3 češće
pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj
grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja
(34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip
(18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).
Mantl ćelijski limfom
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl
ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata
uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002
(vidjeti dio 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena
dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.
Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće
primjećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi liječenoj
lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:
- Neutropenija (3,6%)
- Plućna embolija (3,6%)
- Dijareja (3,6%).
Najčešće primjećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002
pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj
grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%),
umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip
(uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).
U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je ukupno vidljivo povećanje broja
preuranjenih smrti (unutar 20 nedjelja).
Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod
povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih
smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28
(7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52
nedjelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti
dio 5.1).
Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%)
pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je
primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni
razlog za obustavu liječenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem
tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi liječenoj lenalidomidom bili su
neželjeni događaji; 7/11 (64%).
Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna
lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.
Folikularni limfom
Ukupan bezbjednosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom
kod pacijenata sa prethodno liječenim folikularnim limfomom je zasnovan
na podacima od ukupno 294 pacijenta iz randomizovane, kontrolisane
studije Faze 3 NHL-007. Osim toga u tabelu 5 su uključene neželjene
reakcije zabilježene u dodatnom ispitivanju NHL-008.
U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne neželjene reakcije (sa
razlikom od najmanje 1 procenta) u grupi liječenoj kombinacijom
lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala
placebo/rituksimab bile su:
- febrilna neutropenija (2,7%)
- plućna embolija (2,7%)
- pneumonija (2,7%).
Neželjene reakcije koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće
(učestalost veća za najmanje 2%) u grupi lenalidomid/rituksimab u
poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bile su:
neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%),
konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su primijećena kod pacijenata liječenih zbog
multiplog mijeloma su data prema klasama sistema organa i učestalosti.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta
(≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1.000 i <1/100); rijetka
(≥1/10.000 i <1/1.000); veoma rijetka (<1/10.000), nije poznata (ne može
se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju u tabeli ispod
prema najvećoj učestalosti primijećenoj u bilo kom od glavnih kliničkih
ispitivanja.
Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM
studija kod pacijenata koji su prošli ASCT liječenih terapijom
održavanja lenalidomidom. Podaci nijesu podešeni prema većoj dužini
tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u
poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za
multipli mijelom (vidjeti dio 5.1)
Tabela 1: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja
lenalidomidom
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Klase Sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa/Preferirani | ljekova/Učestalost | lijeka |
| termin | | |
| | | 3. do 4. stepena/ |
| | | Učestalost |
+======================+========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Veoma česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonije^(◊,a), | Pneumonije^(◊,a) |
| | | |
| | Infekcija gornjih | Neutropenijska |
| | disajnih puteva, | infekcija |
| | | |
| | Neutropenijska | Česta |
| | infekcija, | |
| | Bronhitis^(◊), | Sepsa^(◊,b), |
| | | |
| | Influenca^(◊), | Bakterijemija, |
| | | |
| | Gastroenteritis^(◊), | Plućna infekcija^(◊) |
| | | |
| | Sinuzitis, | Bakterijska infekcija |
| | | donjih disajnih puteva, |
| | Nazofaringitis, | |
| | | Bronhitis^(◊), |
| | Rinitis | |
| | | Influenca^(◊), |
| | Česta | |
| | | Gastroenteritis^(◊), |
| | Infekcija^(◊), | |
| | | Herpes zoster^(◊), |
| | Infekcija urinarnog | |
| | trakta^(◊)*, Infekcija | Infekcija^(◊) |
| | donjih disajnih | |
| | puteva, Plućna | |
| | infekcija^(◊) | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Benigne, maligne i | Česta | |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Mijelodisplastični | |
| (uključujući ciste i | sindrom^(◊,)* | |
| polipe) | | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma česta | Veoma česta |
| krvi i limfnog | | |
| sistema | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊), |
| | | |
| | Febrilna | Febrilna |
| | neutropenija^^(,◊) | neutropenija^^(,◊), |
| | Trombocitopenija^^(,◊) | Trombocitopenija^^(,◊), |
| | | |
| | Anemija | Anemija, |
| | | |
| | Leukopenija^(◊) | Leukopenija^(◊), |
| | | |
| | Limfopenija | Limfopenija |
| | | |
| | | Česta |
| | | |
| | | Pancitopenija^(◊) |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Hipokalemija | Hipokalemija |
| | | |
| | | Dehidratacija |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Česta |
| sistema | | |
| | Parestezija | Glavobolja |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Periferna | |
| | neuropatija^(c) | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Plućna embolija^(◊)* | Tromboza dubokih |
| | | vena^^(,◊,d) |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijstinalni | Kašalj | Dispneja^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Dispneja^(◊), | |
| | | |
| | Rinoreja | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja, | Dijareja, |
| | | |
| | Konstipacija, | Povraćanje |
| | | |
| | Abdominalni bol, | Mučnina |
| | | |
| | Mučnina | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Povraćanje | |
| | | |
| | Gornji abdominalni bol | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abnormalni rezultati | Abnormalni rezultati |
| | ispitivanja funkcije | ispitivanja funkcije |
| | jetre | jetre |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma česta | Česta |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | Osip | Osip |
| | | |
| | Suva koža | Pruritus |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | |
| mišićno-skeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | Mišični spazmi | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Mialgija | |
| | | |
| | Bol u mišićno-koštanom | |
| | tkivu | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor, | Umor |
| | | |
| | Astenija, | Astenija |
| | | |
| | Pireksija | |
+----------------------+------------------------+-------------------------+
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su prošli ASCT
^(*) Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(a) “Pneumonije” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PTs:
bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzorkuje
Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsiella-om,
legionella-om, mikoplazmom, pneumokokne paneumonija, streptokokna
pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj pluća, pneumonitis
^(b) “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sljedeće PT: bakterijska
sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa
^(c) “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sljedeće
preferirane termine (PTs): periferna neuropatija, periferna senzorna
neuropatija, polineuropatija
^(d) “ Tromboza dubokih vena” kombinovani ND termin uključuje sljedeće
PT: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza
Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija
u kojima je multipli mijelom liječen kombinovanom terapijom. Podaci
nijesu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je
dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za
poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (vidjeti dio 5.1).
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva lijeka |
| organa | ljekova/ Učestalost | |
| | | 3. do 4. stepena/ Učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Pneumonija^(◊,◊◊) | Pneumonija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Infekcije gornjih | Bakterijske, virusne i gljivične |
| | disajnih puteva^(◊) | infekcije (uključujući oportunističke |
| | | infekcije)^(◊) |
| | Bakterijske, virusne i | |
| | gljivične infekcije | Celulitis^(◊) |
| | (uključujući | |
| | oportunističke | Sepsa^(◊,◊◊) |
| | infekcije)^(◊) | |
| | | Infekcija pluća^(◊◊) |
| | Nazofaringitis | |
| | | Bronhitis^(◊) |
| | Faringitis | |
| | | Infekcije disajnih puteva^(◊) |
| | Bronhitis^(◊), Rinitis | |
| | | Infekcije urinarnog trakta^(◊◊) |
| | Česta | |
| | | Infektivni enterokolitis |
| | Sepsa^(◊,◊◊), infekcija | |
| | pluća^(◊◊), infekcije | |
| | urinarnog trakta^(◊◊) | |
| | | |
| | Sinuzitis^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Maligne, benigne i | Povremena | Česta |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Karcinom bazalnih | Akutna mijeloidna leukemija^(◊) |
| (uključujući ciste | ćelija^^(,◊) | |
| i polipe) | | Mijelodisplastični sindrom^(◊) |
| | Karcinom skvamoznih | |
| | ćelija kože^^(,◊,)* | Karcinom skvamoznih ćelija |
| | | kože^^(,◊)** |
| | | |
| | | Povremena |
| | | |
| | | Akutna leukemija T-ćelija^(◊) |
| | | |
| | | Karcinom bazalnih ćelija^^(,◊) |
| | | |
| | | Sindrom lize tumora |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Neutropenija^^(,◊,◊◊) | Neutropenija^^(,◊,◊◊) |
| | | |
| | Trombocitopenija^^(,◊,◊◊) | Trombocitopenija^^(,◊,◊◊) |
| | | |
| | Anemija^(◊) | Anemija^(◊) |
| | | |
| | Hemoragijski poremećaj^ | Leukopenije |
| | Leukopenije, Limfopenija | |
| | | Limfopenija |
| | Česta | |
| | | Česta |
| | Febrilna | |
| | neutropenija^^(,◊) | Febrilna neutropenija^^(,◊) |
| | | |
| | Pancitopenija^(◊) | Pancitopenija^(◊) |
| | | |
| | Povremena | Hemolitička anemija |
| | | |
| | Hemoliza | Povremena |
| | | |
| | Autoimuna hemolitička | Hiperkoagulacija |
| | anemija | |
| | | Koagulopatija |
| | Hemolitička anemija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Imunološki | Povremena | |
| poremećaji | | |
| | Hipersenzitivnost^ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Endokrinološki | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipotireoidizam | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Hipokalemija^(◊,◊◊) | Hipokalemija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Hiperglikemija | Hiperglikemija |
| | | |
| | Hipoglikemija | Hipokalcemija^(◊) |
| | | |
| | Hipokalcemija^(◊) | Dijabetes melitus^(◊) |
| | | |
| | Hiponatrijemija^(◊) | Hipofosfatemija |
| | | |
| | Dehidratacija^(◊◊) | Hiponatremija^(◊) |
| | | |
| | Smanjeni apetit^(◊◊) | Hiperuricemija |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina | Giht |
| | | |
| | Česta | Dehidratacija^(◊◊) |
| | | |
| | Hipomagnezemija | Smanjen apetit^(◊◊) |
| | | |
| | Hiperuricemija | Smanjena tjelesna težina |
| | | |
| | Hiperkalcemija⁺ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Depresija | Depresija |
| | | |
| | Nesanica | Nesanica |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Gubitak libida | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Veoma česta |
| sistema | | |
| | Periferne | Periferne neuropatije^(◊◊) |
| | neuropatije^(◊◊) , | |
| | Parestezija | Česta |
| | | |
| | Vrtoglavica^(◊◊) | Cerebrovaskularni akcident^(◊) |
| | | Vrtoglavica^(◊◊) |
| | Tremor | |
| | | Sinkopa^(◊◊) , Neuralgija, |
| | Poremećaj čula ukusa | |
| | | Povremena |
| | Glavobolja | |
| | | Intrakranijalno krvarenje^ |
| | Česta | |
| | | Tranzitorni ishemični napad Cerebralna |
| | Ataksija | ishemija |
| | | |
| | Poremećaj ravnoteže | |
| | | |
| | Sinkopa^(◊◊) | |
| | | |
| | Neuralgija, Dizestezija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou oka | | |
| | Katarakte | Katarakta |
| | | |
| | Zamućen vid | Povremena |
| | | |
| | Česta | Sljepilo |
| | | |
| | Smanjena oštrina vida | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta | |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | Gluvoća (uključujući | |
| | oslabljen sluh) Tinitus | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Kardiološki | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Atrijalna | Infarkt miokarda (uključujući |
| | fibrilacija^(◊,◊◊) | akutni)^^(,◊) |
| | | |
| | Bradikardija | Atrijalna fibrilacija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Povremena | Kongestivna srčana insuficijencija^(◊) |
| | | |
| | Aritmija | Tahikardija |
| | | |
| | Produženje QT intervala | Insuficijencija srca^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Atrijalno treperenje | Ishemija miokarda^(◊) |
| | | |
| | ventrikularne | |
| | ekstrasistole | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Vaskularni | Veoma česta | Veoma česta |
| poremećaji | | |
| | Venski tromboembolijski | Venski tromboembolijski događaji^, |
| | događaji^, prvenstveno | prvenstveno duboka venska tromboza i |
| | duboka venska tromboza i | plućna embolija^^(,◊,◊◊) |
| | plućna | |
| | embolija^^(,◊, ◊◊), | Česta |
| | Hipotenzija^(◊◊) | |
| | | Vaskulitis, Hipotenzija^(◊◊) |
| | Česta | |
| | | Hipertenzija |
| | Hipertenzija | |
| | | Povremena |
| | Ekhimoza ^ | |
| | | Ishemija |
| | | |
| | | Periferna ishemija |
| | | |
| | | Tromboza intrakranijalnih venskih |
| | | sinusa |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispnea^(◊,◊◊) | Respiratorni distres^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Epistaksa^, Kašalj | Dispnea^(◊,◊◊), Pleuralni bol^(◊◊) |
| | | |
| | Česta | Hipoksija^(◊◊) |
| | | |
| | Disfonija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊,◊◊) | Gastrointestinalno |
| | | |
| | Konstipacija^(◊) | krvarenje^(^,◊,◊◊) |
| | | |
| | Abdominalni bol^(◊◊) | Opstrukcija tankog crijeva^(◊) |
| | | |
| | Mučnina | Dijareja^(◊◊) |
| | | |
| | Povraćanje^(◊◊) | Konstipacija^(◊) |
| | | |
| | Dispepsija, Suva usta, | Abdominalni bol^(◊◊) |
| | Stomatitis | |
| | | Mučnina |
| | Česta | |
| | | Povraćanje^(◊◊) |
| | Gastrointestinalno | |
| | krvarenje (uključujući | |
| | rektalno krvarenje, | |
| | krvarenje hemoroida, | |
| | krvarenje iz peptičkog | |
| | ulkusa i krvarenje | |
| | desni)^^(,) ^(◊◊) | |
| | | |
| | Disfagija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Kolitis | |
| | | |
| | Cekitis | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Povišena alanin | Holestaza^(◊), Hepatotoksičnost, |
| | aminotrasferaza, Povišena | Hepatocelularna povreda^(◊◊) , |
| | aspartat aminotransferaza | Povišena alanin aminotransferaza |
| | | |
| | Česta | Abnormalni rezultati ispitivanja |
| | | funkcije jetre^(◊) |
| | Hepatocelularna | |
| | povreda^(◊◊)Abnormalni | Povremena |
| | rezultati | |
| | ispitivanjafunkcije | Insuficijencija jetre^ |
| | jetre^(◊) , | |
| | Hiperbilirubinemija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Insuficijencija jetre^ | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi^(◊◊) | Osipi^(◊◊) |
| | | |
| | Pruritus | Povremena |
| | | |
| | Česta | Osip izazvan lijekom sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim simptomima^(◊◊) |
| | Urtikarija | |
| | | |
| | Hiperhidroza | |
| | | |
| | Suva koža | |
| | | |
| | Hiperpigmentacija kože | |
| | | |
| | ekcem | |
| | | |
| | Eritem | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Osip izazvan lijekom sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim | |
| | simptomima^(◊◊) | |
| | | |
| | Promjena boje kože | |
| | | |
| | Fotosenzitivna reakcija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićna slabost^(◊◊,) | Mišićna slabost^(◊◊,) |
| koštanog tkiva | Mišićni spazmi^(◊) | |
| | | Bol u kostima^(◊) |
| | Bol u kostima | |
| | | Bol i nelagodnost u mišićno-skeletnom |
| | Bol i nelagodnost u | i vezivnom tkivu i (uključujući bol u |
| | mišićno-skeletnom i | leđima^(◊,◊◊)) |
| | vezivnom tkivu | |
| | (uključujući bol u | Povremena |
| | leđima^(◊,◊◊)) | |
| | | Oticanje zglobova |
| | Bol u udovima, | |
| | MialgijaArtralgija^(◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Oticanje zglobova | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Povremena |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | Renalna insuficijencija | Renalna tubularna nekroza |
| | (uključujući | |
| | akutnu)^(◊,◊◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Hematurija^ | |
| | | |
| | Retencija urina | |
| | | |
| | Urinarna inkontinencija | |
| | | |
| | Povremena | |
| | | |
| | Stečeni Fankonijev | |
| | sindrom | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Poremećaji | Česta | |
| reproduktivnog | | |
| sistema i na nivou | Erektilna disfunkcija | |
| dojki | | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Veoma česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor^(◊.◊◊) | Umor^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Edem (uključujući | Česta |
| | periferni edem), | |
| | Pireksija^(◊,◊◊) | Periferni edem, Pireksija^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Astenija | Astenija |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju, kašalj, | |
| | mialgiju, | |
| | mišićno-skeletni bol, | |
| | glavobolju i rigor) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u grudima^(◊,◊◊) | |
| | | |
| | Letargija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | |
| | | |
| | Povišena vrijednost | |
| | alkalne fosfataze u krvi | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Povišen C-reaktivni | |
| | protein | |
+--------------------+---------------------------+---------------+------------------------+
| Povrede, trovanja | Česta | |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | Pad | |
| | | |
| | Kontuzija^ | |
+--------------------+-------------------------------------------+------------------------+
: Tabela 2: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih
lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom,
deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom
◊◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su
primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa deksametazon, ili sa melfalanom i prednizonom
+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva ljekova
* Karcinom skvamoznih ćelija kože prijavljen je u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno liječenim multiplim mijelomom
koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom
grupom.
** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabilježen je u kliničkim
ispitivanjim kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom
koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom
grupom.
Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju
Sljedeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih
studija u kojima su mijelodisplastični sindromi i mantl ćelijski limfom
liječen monoterapijom.
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/ Učestalost | lijeka |
| | | |
| / Preferirani | | 3. do 4. stepena/ |
| termin | | Učestalost |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Veoma česta |
| infestacije | | |
| | Bakterijske, virusne i | Pneumonija^(◊) |
| | gljivične infekcije | |
| | (uključujući | Česta |
| | oportunističke | |
| | infekcije)^(◊) | Bakterijske, virusne i |
| | | gljivične infekcije |
| | | (uključujući |
| | | oportunističke |
| | | infekcije)^(◊) |
| | | |
| | | Bronhitis |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija^^(,◊) | Trombocitopenija^^(,◊) |
| | | |
| | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊), |
| | | Anemija^(◊) |
| | Anemija^(◊), | |
| | | Leukopenije |
| | Leukopenije | |
| | | Česta |
| | | |
| | | Febrilna |
| | | neutropenija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Veoma Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipotireoidizam | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit | Hiperglikaemija^(◊) |
| | | |
| | Česta | Smanjen apetit |
| | | |
| | Preopterećenje gvožđem | |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Promjene |
| | | raspoloženja^(◊,~) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | |
| sistema | | |
| | Vrtoglavica | |
| | | |
| | Glavobolja | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Parestezija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Akutni infarkt |
| | | miokarda^^(,◊) |
| | | |
| | | Atrijalna |
| | | fibrilacija^(◊) |
| | | |
| | | Insuficijencija |
| | | srca^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipertenzija | Venski tromboembolijski |
| | | događaji, prvenstveno |
| | Hematom | tromboza dubokih vena i |
| | | plućna embolija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Epistaksa^ | |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊) | Dijareja^(◊) |
| | | |
| | Abdominalni bol | Mučnina |
| | (uključujući gornji dio) | |
| | | Zubobolja |
| | Mučnina | |
| | | |
| | Povraćanje | |
| | | |
| | Konstipacija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Suva usta | |
| | | |
| | Dispepsija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abnormalni rezultati | Abnormalni rezultati |
| | ispitivanja funkcije | ispitivanja funkcije |
| | jetre | jetre |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi | Osipi |
| | | |
| | Suva koža | Pruritus |
| | | |
| | Pruritus | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi | Bol u leđima^(◊) |
| koštanog tkiva | | |
| | Bol u mišićno-skeletnom | |
| | tkivu (uključujući | |
| | bol^(◊) u leđima i bol u | |
| | ekstremitetima) | |
| | | |
| | Artralgija | |
| | | |
| | Mialgija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Renalna |
| | | insuficijencija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor | Pireksija |
| | | |
| | Periferni edem | |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju, kašalj, | |
| | faringitis, mialgiju, | |
| | mišićno-skeletni bol, | |
| | glavobolju | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja | | Česta |
| i proceduralne | | |
| komplikacije | | Pad |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
: Tabela 3: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim
ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima liječenih
lenalidomidom#
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma
~Promjene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni
događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nijesu
prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena
Algoritam primjenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika lijeka:
Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su
uključena u EU Sažetak karakteristika lijeka. Za ova neželjena dejstva,
dodatno je provjerena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih
algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u
studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je
uključeno u Sažetak karakteristika lijeka prema učestalosti kojom se
javilo u studiji faze 2.
^(#) Algoritam koji se primjenjuje za mijelodisplastične sindrome:
- Studija faze3 za mijelodisplastične sindrome (duplo slijepa
bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba
u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i placeba bar 2%
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je
razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i placeba bar 1%
- Studija faze 2 za mijelodisplastične sindrome
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod 1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod 1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom
Tabela 4: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom liječenih lenalidomidom
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | lekova/učestalost | lijeka 3. i 4. |
| | | stepena/učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Bakterijske, virusne i | Bakterijske, virusne i |
| | gljivične infekcije | gljivične infekcije |
| | (uključujući | (uključujući |
| | oportunističke | oportunističke |
| | infekcije)^(◊) | infekcije)^(◊) |
| | | |
| | Nazofaringitis | Pneumonija^(◊) |
| | | |
| | Pneumonija^(◊) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Sinuzitis | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Maligne i benigne | Česta | Česta |
| neoplazme | | |
| (uključujući ciste | Reakcija razbuktavanja | Reakcija razbuktavanja |
| i polipe) | tumora | tumora Rak skvamoznih |
| | | ćelija kože^^(,◊) |
| | | |
| | | Karcinom bazalnih |
| | | ćelija^^(,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Trombocitopenija^ | Trombocitopenija^^(,) |
| | | |
| | Neutropenija^^(,◊) | Neutropenija^^(,◊) |
| | | |
| | Leukopenije^(◊) | Anemija^(◊) |
| | | |
| | Anemija^(◊) | Česta |
| | | |
| | Česta | Febrilna |
| | | neutropenija^^(,◊) |
| | Febrilna | |
| | neutropenija^^(,◊) | Leukopenije^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit | Dehidratacija^(◊) |
| | | |
| | Smanjena tjelesna masa | Hiponatremija |
| | | |
| | Hipokalemija | Hipokalcemija |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Dehidratacija^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Nesanica | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Česta |
| sistema | | |
| | Disgeuzija | Periferna senzorna |
| | | neuropatija |
| | Glavobolja | |
| | | Letargija |
| | Periferna neuropatija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Česta | |
| nivou uha i centra | | |
| za ravnotežu | Vrtoglavica | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kardiološki | | Česta |
| poremećaji | | |
| | | Infarkt miokarda |
| | | (uključujući |
| | | akutni)^^(,◊) |
| | | |
| | | Insuficijencija srca |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipotenzija^(◊) | Tromboza dubokih vena |
| | | ^(◊) |
| | | |
| | | Plućna embolija^^(,◊) |
| | | |
| | | Hipotenzija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispneja^(◊) | Dispneja^(◊) |
| poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Dijareja^(◊) | Dijareja^(◊) |
| | | |
| | Mučnina^(◊) | Abdominalni bol^(◊) |
| | | |
| | Povraćanje^(◊) | Konstipacija |
| | | |
| | Konstipacija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Abdominalni bol^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osipi (uključujući | Osipi |
| | alergijski dermatitis) | |
| | | |
| | Pruritus | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Noćna znojenja | |
| | | |
| | Suva koža | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi | Bol u leđima |
| koštanog tkiva | | |
| | Bol u leđima | Mišićna slabost^(◊) |
| | | |
| | Česta | Atralgija |
| | | |
| | Artralgija | Bol u ekstremitetima |
| | | |
| | Bol u ekstremitetima | |
| | | |
| | Mišićna slabost^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Renalna |
| | | insuficijencija^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Umor | Pireksija^(◊) |
| | | |
| | Astenija^(◊) | Astenija^(◊) |
| | | |
| | Periferni edem | Umor |
| | | |
| | Sindrom oboljenja nalik | |
| | gripu (uključujući | |
| | pireksiju^(◊), kašalj) | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Jeza | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
^(◊) Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim
ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma
Algoritam koji se primjenjuje za mantl ćelijski limfom:
- Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i kontrolne grupe bar 2%
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
kod ≥1% ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je
razlika između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥1%
ispitanika koji su liječeni lenalidomidom i za koje je razlika
između lenalidomida i kontrolne grupe bar 1%
- Studija faze 2 na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom
- Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja kod ≥ 5%
ispitanika
- Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz liječenja
prijavljeni kod 2 ili više ispitanika
- Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz liječenja
prijavljeni kod 2 ili više ispitanika
Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju FL
Sljedeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih
studija (NHL-007 and NHL-008) u kojima su pacijenti sa folikularnim
limfomom primali lenalidomid u kombinaciji sa rituksimabom.
Tabela 5: Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima
kod pacijenata sa folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u
kombinaciji sa rituksimabom.
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/učestalost | lijeka 3. i 4. |
| | | stepena/učestalost |
| / Preferirani | | |
| termin | | |
+====================+===========================+======================+
| Infekcije i | Veoma česta | Česta |
| infestacije | | |
| | Infekcije gornjih | Pneumonija^(◊), |
| | disajnih puteva | Sepsa^(◊), Plućna |
| | | infekcija, |
| | Česta | Bronhitis, |
| | | Gastroenteritis, |
| | Pneumonija^(◊), | Sinuzitis, Infekcija |
| | Influenca, Bronhitis, | urinarnog trakta, |
| | Sinuzitis, Infekcija | Celulitis ^(◊) |
| | urinarnog trakta | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Benigne, maligne i | Veoma česta | Česta |
| nespecifične | | |
| neoplazme | Reakcija razbuktavanja | Karcinom bazalnih |
| (uključujući ciste | tumora ^ | ćelija ^^(,◊) |
| i polipe) | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Rak skvamoznih ćelija | |
| | kože^(◊,)^^(,+) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta | Veoma česta |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Neutropenija^^(,◊), | Neutropenija^^(,◊) |
| | Anemija^(◊), | |
| | Trombocitopenija^, | Česta |
| | Leukopenija^(**) | |
| | | Anemija^(◊), |
| | Limfopenija^(***) | Trombocitopenija^, |
| | | Febrilna |
| | | neutropenija^(◊), |
| | | Pancitopenija, |
| | | Leukopenija^(**), |
| | | Limfopenija^(***) |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Česta |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjeni apetit, | Dehidratacija, |
| | Hipokalemija | Hiperkalcemija^(◊), |
| | | Hipokalemija, |
| | Česta | Hipofosfatemija, |
| | | Hiperuricemija |
| | Hipofosfatemija, | |
| | Dehidratacija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Depresija | |
| | | |
| | Nesanica | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Česta |
| sistema | | |
| | Glavobolja, Vrtoglavica | Sinkopa |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Periferna senzorna | |
| | neuropatija, Disgeuzija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Kardiološki | Povremena | |
| poremećaji | | |
| | Aritmija^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Vaskularni | Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Hipotenzija | Plućna |
| | | embolija^^(,◊), |
| | | |
| | | Hipotenzija |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Veoma Česta | Česta |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Dispneja^(◊), kašalj, | Dispneja ^(◊) |
| poremećaji | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Orofaringealni bol, | |
| | Disfonija | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma Česta | Česta |
| poremećaji | | |
| | Abdominalni bol^(◊), | Abdominalni bol^(◊), |
| | Dijareja, Konstipacija, | Dijareja, |
| | Mučnina, Povraćanje, | Konstipacija, |
| | | Stomatitis |
| | Dispepsija | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u gornjem dijelu | |
| | abdomena, Stomatitis, | |
| | Suva usta | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | Veoma Česta | Česta |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | Osip^(*), Pruritus | Osip^(*), Pruritus |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Suva koža, Noćna | |
| | znojenja, Eritem | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji | Veoma Česta | Česta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i | Mišićni spazmi, Bol u | Mišićna slabost, Bol |
| koštanog tkiva | leđima, Artralgija | u vratu |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Bol u ekstremitetima, | |
| | Mišićna slabost, | |
| | | |
| | Bol u mišićno-koštanom | |
| | tkivu, Mijalgija, Bol u | |
| | vratu | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | Česta |
| nivou bubrega i | | |
| urinarnog sistema | | Akutno oštećenje |
| | | bubrega ^(◊) |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma Česta | Česta |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Pireksija, Umor, | Umor, Astenija |
| | Astenija, Periferni edem | |
| | | |
| | Česta | |
| | | |
| | Malaksalost, Jeza | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Veoma Česta | |
| | | |
| | Povišena alanin | |
| | aminotransferaza Česta | |
| | | |
| | Smanjena tjelesna težina, | |
| | Povišen bilirubin u krvi | |
+--------------------+---------------------------+----------------------+
^Vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
Algoritam koji se primjenjuje za folikularni limfom:
Kontrolisano ispitivanje Faze 3:
o Neželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi neželjeni događaji koji
proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika koji su liječeni
lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih događaja bila je
najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala
lenalidomid nego u kontrolnoj grupi (bezbjednosna populacija).
o Neželjeni događaji Stepena 3 i 4 u studiji NHL-007: Svi neželjeni
događaji Stepena 3 i 4 koji proizilaze iz liječenja kod ≥1% ispitanika
koji su liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je
primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi
(bezbjednosna populacija).
o Ozbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-007: Svi ozbiljni neželjeni
događaji koji proizilaze iz liječenja kod najmanje 1% ispitanika koji su
liječeni lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala
lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi
(bezbjednosna populacija).
Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom grupom, Faze 3:
o Neželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi neželjeni događaji koji
proizilaze iz liječenja kod ≥ 5% ispitanika
o Neželjeni događaji 3. i 4. Stepena u studiji NHL-008: Svi neželjeni
događaji 3. i 4. Stepena koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod
≥1% ispitanika
o Ozbiljni neželjeni događaji u studiji NHL-008: Svi ozbiljni neželjeni
događaji koji proizilaze iz liječenja prijavljeni kod ≥1% ispitanika
^(◊)Neželjeni događaji koji su prijavljeni kao ozbiljni u kliničkim
ispitivanjima folikularnog limfoma
⁺ Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije
^(*) Osip uključuje sljedeće PT: osip i makulopapularni osip
^(**)Leukopenija uključuje PT: leukopenija i smanjeni broj leukocita
***Limfopenija uključuje PT: limfopenija i smanjeni broj limfocita
Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabilježenih nakon
stavljanja lijeka u promet
Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primijećenih u ključnim
kliničkim ispitivanjima, sljedeća tabela je izvedena iz podataka
prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.
Tabela 6: Neželjena dejstva lijeka nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljena kod pacijenata liječenih lenalidomidom
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Klase sistema | Sva neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | ljekova/ Učestalost | lijeka |
| | | |
| / Preferirani | | 3. do 4. stepena/ |
| termin | | Učestalost |
+====================+==========================+=========================+
| Infekcije i | Nije poznata | Nije poznata Virusne |
| infestacije | | infekcije, uključujući |
| | Virusne infekcije, | herpes zoster i |
| | uključujući herpes | reaktivaciju virusa |
| | zoster i reaktivaciju | hepatitisa B |
| | virusa hepatitisa B | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Maligne, benigne i | | Rijetka |
| nespecifične | | |
| neoplazme | | Sindrom lize tumora |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | Nije poznata | |
| nivou krvi i | | |
| limfnog sistema | Stečena hemofilija | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Imunološki | Rijetko | Rijetko |
| poremećaji | | |
| | anafilaktička reakcija^ | anafilaktička reakcija^ |
| | | |
| | Nije poznata | |
| | | |
| | Odbacivanje | |
| | transplantiranih organa | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Česta | |
| poremećaji | | |
| | Hipertireoidizam | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, | Povremena | Rijetko |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Plućna hipertenzija | Plućna hipertenzija |
| poremećaji | | |
| | | Nije poznata |
| | | |
| | | Intersticijalni |
| | | pneumonitis |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | | Nije poznata |
| poremećaji | | |
| | | Pankreatitis |
| | | |
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija |
| | | (uključujući |
| | | perforacije |
| | | divertikula, crijeva i |
| | | debelog crijeva)^ |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Nije poznata | Nije poznata |
| poremećaji | | |
| | Akutna insuficijencija | Akutna insuficijencija |
| | jetre^ | jetre^ |
| | | |
| | Toksični hepatitis^ | Toksični hepatitis^ |
| | | |
| | Citolitički hepatitis^ | |
| | | |
| | Holestatski hepatitis^ | |
| | | |
| | Mješoviti | |
| | citolitički/holestatski | |
| | hepatitis^ | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na | | Povremena |
| nivou kože i | | |
| potkožnog tkiva | | Angioedem |
| | | |
| | | Rijetka |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom^ |
| | | |
| | | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza^ |
| | | |
| | | Nije poznata |
| | | |
| | | Leukocitoklastični |
| | | vaskulitis, Reakcije na |
| | | lijek sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim |
| | | simptomima^ |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
^vidjeti dio 4.8 opis izabranih neželjenih dejstava
Opis izabranih neželjenih dejstava
Teratogeneza
Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao
teratogena supstanca za čovjeka, koja izaziva ozbiljne po život opasne
urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija
sličnih onima koje su opisane kod talidomida (vidjeti dio 4.6 i 5.3).
Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi
je očekivan.
Neutropenija i trombocitopenija
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT
liječeni terapijom održavanja lenalidomidom
Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom
učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja
placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije
održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u IFM 2005-02).
Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji
vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2%
pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna
neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi
koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom
koja je bila na terapiji održavanja placebom u obje studije (0,4%
naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u
CALGB 100104 i 0,3% naspram 0% u IFM 2005-02.
Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom
održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon
početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u IFM
2005-02.
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa
bortezomibom i deksametazonom
Neutropenija 4. stepena opažena je u manjem obimu u grupi RVd u
poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% naspram 5,9%) u studiji SWOG
S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom
učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% naspram 0,4%).
Trombocitopenija stepena 3 ili 4 opažena je u većem obimu u grupi RVd
nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).
- Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji nijesu prikladni
za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa
deksametazonom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom
učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa
MPT (15%). Febrilna neutropenija 4. stepena opažena je rijetko (0,6% za
Rd i Rd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u
poređenju sa MPT (11.1%).
- Novodijagnostikovan multipli: mijelom pacijenti koji nijesu pogodni za
transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i
prednizonom
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom udružena je sa većom
učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa
MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4.
stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).
Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa
novodijagnostikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom
učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% MPR+R/MPR+p u
poređenju sa za MPp+p (13,7%).
- Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom neutropenije Stepena 4 (5,1 %
kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa
0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Rijetko su
primijećene epizode febrilne neutropenije Stepena 4 (0,6 % kod
pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0
% kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).
Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim
mijelomom je udružena sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4.
stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).
- Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima
Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen
sa višom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata
koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su
dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i
4. stepena su primijećene kod 2,2% pacijenata liječenih lenalidomidom u
poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je
udružen sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod
pacijenata liječenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata
koji su primali placebo u studiji faze 3).
- Pacijenti sa mantl ćelijskim limfomom
Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je udružen sa
višom incidencom neutropenije Stepena 3 i 4 (43,7% kod pacijenata koji
su dobijali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj
grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena
su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa
2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.
- Pacijenti sa folikularnim limfomom
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma,
povezana je sa višom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod
pacijenata koji su dobijali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 12,2%
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi
neutropenije Stepena 3. ili 4. bili su reverzibilni nakon prekida
primjene, smanjenja doze i/ili suportivnih mjera sa faktorima rasta.
Osim toga, rijetko je primijećena febrilna neutropenija (2,7% kod
pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7%
pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).
Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom je takođe povezana i s većom
incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji
su primali lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0% pacijenata koji su
primali placebo/rituksimab).
Venska tromboembolija
Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa
upotrebom kombinacije lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa
multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata liječenih
lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili sa multiplim
mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom na
monoterapiji lenalidomidom (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena eritropoetskih agenasa ili prethodna istorija
duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod
ovakvih pacijenata.
Infarkt miokarda
Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt
miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.
Hemoragijski poremećaji
Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema
organa: poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog
sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji
(krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji
na nivou bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i
proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji
(ekhimoza).
Alergijske reakcije i teške kožne rakcije
Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje uključuju angioedem,
anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije uključujući SJS, i TEN i
DRESS su prijavljene kod primjene lenalidomida. U literaturi je
prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i
talidomida. Pacijenti sa istorijom teškog osipa povezanog sa primjenom
talidomida ne bi trebalo da primaju lenalidomid (vidjeti odeljak 4.4).
Druge primarne maligne bolesti U kliničkim ispitivanjima kod prethodno
liječenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u
poređenju sa kontrolama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija i
karcinom skvamoznih ćelija kože.
Akutna mijeloidna leukemija
- Multipli mijelom
Primijećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima
novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali
lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon HDM i ASCT
(vidjeti dio 4.4). Ovaj porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima
novodijagnostikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali
lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom
u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.
- Mijelodisplastični sindromi
Polazne promjenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku i TP53
mutaciju su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata zavisnih od
transfuzija i koji imaju del (5q) abnormalnost (vidjeti dio 4.4).
Procijenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije u AML kod
pacijenata sa izolovanom del (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u
poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa del (5q) i jednom dodatnom
citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim
kariotipom.
U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata
koji su imali mijelodisplastični sindrom procijenjena dvogodišnja stopa
progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i
3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa
pozitivnim IHC-p53, niža stopa progresije u AML je primijećena kod
pacijenata koji su dostigli transfuzijsku nezavisnost (transfusion
independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut
odgovor (34,8%).
Poremećaji jetre
Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva nakon stavljanja lijeka u
promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza
(oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički
hepatitis, mješoviti citolitički/holestatski hepatitis.
Rabdomioliza
Primijećeni su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primjene
lenalidomida sa statinima.
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma
(vidjeti dio 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlijezde).
Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora
U ispitivanju MCL-002, TFR je nastala kod približno 10% pacijenata
liječenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi.
Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procijenjeni kao
događaji povezani sa liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena.
Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku
postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna
lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002,
TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obje liječene grupe. U
dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi
prijavljeni slučajevi bili su ozbiljnosti 1. ili 2. stepena i za sve je
procijenjeno da su povezani sa liječenjem. Većina događaja nastala je
tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nijesu prijavljeni slučajevi TLS
(vidjeti dio 4.4).
U studiji NHL-007, TFR je zabilježena kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz
grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe
placebo/rituksimab. Većina TFR-a
(18 od 19) zabilježenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom
prva dva ciklusa liječenja. Kod jednog pacijenta sa folikularnim
limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab zabilježen je TFR Stepena 3,
dok to nije zabilježeno niti kod jednogpacijenta u grupi
lenalidomid/rituksimab. U studiji NHL-008, TFR je razvilo 7/177 (4,0%)
pacijenata sa folikularnim limfomom (3 slučaja bila su težine 1.
stepena, 4slučaja 2. stepena); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U
studiji NHL-007, TLS se pojavio Stepena kod 2 pacijenta sa folikularnim
limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab te ni kod jednog
pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan
pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U studiji NHL-008, TLS se
pojavio kod 1 pacijenta bolesnika sa folikularnim limfomom (0,6%). Ovaj
jedan događaj bila je ozbiljna neželjena reakcija 3. stepena. U studiji
NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju
lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TRS ili TLS.
Gastrointestinalni poremećaji
Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne
perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičnih
komplikacija i mogu biti udružene sa smrtnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema posebnih iskustava u tretmanu pacijenata sa kod kojih je došlo do
predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki
pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne
doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični
efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U
slučaju predoziranja, savjetuju se suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi
ATC kod: L04AX04
Mehanizam djelovanja
Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3
kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže
na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i
regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid
vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros,
faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i
naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i
imunomodulatorni efekti.
Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu
određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući MM tumorske
plazma ćelije, tumorske ćelije folikularnog limfoma i one sa delecijom
hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i ćelijama
prirodnim ubicama (Natural Killer - NK) i povećava broj NK, T i NK T
ćelija. Kod MDS sa del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni
klon tako što povećava apoptozu del (5q) ćelija.
Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ADCC (ćelijska
citotoksičnost zavisna od antitijela), i direktnu apoptozu tumora u
ćelijama folikularnog limfoma.
Mehanizam djelovanja lenalidomida takođe uključuje dodatna djelovanja
kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid
inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i
formiranje mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina
od strane CD34+ matičnih ćelija hematopoeze i inhibira produkciju
proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida su procijenjeni u šest ispitivanja
faze 3 kod novodijagnostikovanog multiplog mijeloma i dva ispitivanja
faze 3kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja
faze 3 i jednog ispitivanja faze 2 kod mijelodisplastičnih sindroma i
jedne studije faze 2 kod mantl ćelijskog limfoma, i jednom ispitivanju
faze 3 zatim jednom ispitivanju faze 3b kod iNHL-a, kao što je opisano u
nastavku.
Novodijagnostikovani multipli mijelom
- Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili
podvrgnuti ASCT
Efikasnost i bezbjednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana
u dvije faze 3 multicentrične, radnomizovane, dvostruko slijepe,
parelelne, placebo kontrolisane studije: CALGB 100104 i IFM 2005-02.
CALGB 100104
Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je
potreban tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalnog liječenjae
su bili prikladni.
Pacijenti su bili randomizovani 1:1 kroz 90-100 dana nakon ASCT da
primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza
održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih
28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca u
odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i tretman je nastavljen do
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje
bez progresije (Progression free survival - PFS) od randomizacije do
datuma progresije bolesti ili smrti, bilo koja da se dogodila prvo;
statistička snaga studije nije bila dovoljna da se ukupno preživljavanje
uzme kao parametar praćenja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231
pacijent na lenalidomid i 229 na placebo. U objema grupama su
balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.
Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon
prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS
studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila
slijepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na
lenalidomid prije progresije bolesti.
Rezultati PFS nakon što studija nije više bila slijepa, prateći
prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 17. decembra
2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62% no smanjenje ruzika od
progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI
0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 mjeseci (95% CI
NE, NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2,
25,6) u grupi sa placebom.
Korist od PFS je opažen i u podgrupi pacijenata sa CR i u podgrupi
pacijenata koji nijesu dostigli CR.
Rezultati studije, koristeći prekid od 01. februara 2016, su prikazani u
tabeli 7.
Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| | Lenalidomid | Placebo |
| | (N = 231) | (N = 229) |
+===========================================+:============:+:============:+
| PFS prema procjeni istraživača | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) PFS vremena, mjeseci (95% | 56,9 | 29,4 (20,7 : |
| CI)^(b) | (41,9 :71,7) | 35,5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| PFS2^(e) | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) PFS2 vremena, mjeseci (95% | 80,2 (63,3, | 52,8 |
| CI)^(b) | 101,8) | (41,3;64,0) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c) ; p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,48, 0,78); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(a) OS vremena, mjeseci (95% | 111,0 | 84,2 (71,0, |
| CI)^(b) | (101,8, NE) | 102,7) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| 8-godišnja stopa preživljavanja, % (SE) | 60,9 (3,78) | 44,6 (3,98) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c ); p-vrijednost^(d) | 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Praćenje | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Medijana^(f) (min, max), mjeseci: svi | 81,9 | 81,0 (4,1; |
| preživjeli pacijenti | (0,0;119,8) | 119,5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = pokazatelj hazarda; max = maximum;
min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;
PFS = preživljavanje bez progresije;
^(a) Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier procjeni.
^(b) 95% CI o medijani.
^(c) Model zasnovan na Cox proporcionalnim hazardama upoređujući
funkcije hazarda udružene sa grupom sa indikovanim tretmanom
^(d) p-vrijednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu
Kaplan-Meier-ove krive razlika između grupa sa indikovanog tretmana.
^(e) Eksploratorni parametar praćenja (PFS2). Lenalidomid, koji su
primili pacijenti iz grupe sa placebom koji su bili prešli u grupu sa
lenalidomidom prije progresije bolesti nakon što studija više nije bila
slijepa, nije se smatrao terapijom drugog reda..
^(f) Praćenje medijane nakon ASCT za sve preživjele subjekte.
Prekidi podataka: 17 dec 2009 i 01 feb 2016
IFM 2005-02
Pacijenti mlađi od 65 godina za vrijeme postavljanja dijagnoze koji su
prošli ASCT i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u
vrijeme hematološkog oporavka su bili prikladni. Pacijenti su
randomizovani u omjeru 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja
linalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana 28
dnevnih ciklusa s povećanjem na 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako
nije postojala toksičnost koja je ograničavala dozu) poslije 2 ciklusa
konsolidacije sa lenalidomidom 25 mg dnevno, od 1. do 21. dana
28-dnevnog ciklusa). Planirano je da tretman bude nastavljen do
progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja je bio PFS definisan kao vrijeme od
randomizacije do datuma progresije ili smrti, bilo koja da se dogodi
prva: studija nije dizajnirana da prati parametar ukupnog
preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307
pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.
Po preporukama komisije koja je radila monitoring podataka, nakon
prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS,
studija više nije bila slijepa. Nakon što studija nije više bila
slijepa, pacijenti koji su primali placebo nijesu prešli na lenalidomid
prije progresije bolesti. Grupa sa lenalidomidom je prekinuta, kao
proaktivna mjera bezbjednosti, nakon što je primijećen disbalans u SPM
(vidjeti dio 4.4).
Rezultati PFS prilikom otkrivanja slijepe šifre u studiji, prateći
prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula
2010. (31,4 mjeseca praćenja) pokazali su 48%-no smanjenje rizika od
progresije bolesti ili smrti korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI
0,41, 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 mjeseci (95% CI
35,7, 42,4) u grupi sa lenalidomidom naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20.7,
27.4) u grupi sa placebom.
Korist od PFS je bila manja u podgrupi pacijenata sa CR u odnosu na
podgrupu pacijenata koji nijesu dostigli CR.
Ažurirani PFS, koristeći prekid od 01. februara 2016. (96,7 mjeseci
praćenja) nastavlja da ukazuje na prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47;
0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 44,4 mjeseca (39,6; 52,0)
u grupi sa lenalidomidom naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u
grupi sa placebom. Za PFS2, opaženi HR je bio 0,8 (95% CI 0,66; 0,98; p
= 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog PFS2 je bila
69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 58,4
mjeseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, opaženi HR je
bio 0,9: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0.355) za lenalidomid naspram placeba.
Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 mjeseci (95% CI
88,8; NE) u grupi sa lenalidomidom naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7;
108,4) u grupi sa placebom.
- Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod
pacijenata koji nijesu prikladni za transplantaciju matičnih ćelija
U studiji SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom
lenalidomidu i deksametazonu, kao početno liječenje, nakon čega je
slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, kod
pacijenata sa prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nijesu
bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu
planirani za skoru transplantaciju.
Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom, bortezomibom, deksametazonom
(RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan, oralno od 1. do 14.
dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m²
tjelesne površine, intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u
dozi od 20 mg na dan, oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana
ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedjelje).
Pacijenti u grupi liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali
su lenalidomid u dozi od 25 mg/ na dan, oralno od 1. do 21. dana i
deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan
ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedjelje).
Pacijenti iz obje grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi
od 25 mg na dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg
na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.
Liječenje se trebalo nastaviti do progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bila je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od
ukupno 523 pacijenta uključena u ispitivanje, 263 paciijenata je bilo
randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Demografske i osnovne
karakteristike bolesti pacijenata bile su dobro uravnotežene između
grupa.
Prema procjeni IRAC-a, rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa
zaključnim datumom podataka od 5. Novembra 2015. (praćenje 50,6 mjeseci)
pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, u
korist RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U grupi RVd
medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 mjeseca (95% CI 34,0; 54,8) naspram
29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je opažena bez
obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.
Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. Decembra
2016., pri čemu je medijana vremena praćenja kod svih preživjelih
pacijenata bila 69,0 mjeseci, su prikazani u tabeli 8. Korist u prilog
RVd-a opažena je bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju
matičnih ćelija.
Tabela 8. Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Početno liječenje |
| +-------------------------+-------------------------+
| | RVd | Rd |
| | | |
| | (3-nedjeljni ciklusi × | (4-nedjeljni ciklusi × |
| | 8) | 6) |
| | (N = 263) | (N = 260) |
+=====================================+=========================+=========================+
| PFS prema procjeni ispitivača − (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(a) vremena PFS-a, | 41.7 (33.1, 51.5) | 29.7 (24.2, 37.8) |
| mjeseci (95% CI)^(b) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0.76 (0.62, 0.94); 0.010 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(a) vremena OS, mjeseci | 89.1 (76.1, NE) | 67.2 (58.4, 90.8) |
| (95% CI)^(b) | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); p-vrijednost^(d) | 0.72 (0.56, 0.94); 0.013 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Odgovor – n (%) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni odgovor: CR, VGPR, or PR | 199 (75.7) | 170 (65.4) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ VGPR | 153 (58.2) | 83 (31.9) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Praćenje (mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana^(e) (min, max): all | 61.6 (0.2, 99.4) | 59.4 (0.4, 99.1) |
| patients | | |
+-------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; max = maksimum;
min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;
^(a) Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.
^(c) Na osnovu nestratifikovanog Cox-og modela proporcionalnih hazarda
kojim se upoređuju funksije hazarda povezane sa terapijskim grupama
(RVd:Rd).
^(d) p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu.
^(e) medijana praćenja se računala od datuma randomizacije.
Podaci zaključeni=1.Decembra 2016.
Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa zaključnim datumom
podataka od 1. Maja 2018,
(medijana praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju
pokazivati prednost u OS u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p
= 0,014). Udio živih ispitanika nakon 7 godina bio je
54,7% u grupi RVd naspram 44,7% u grupi Rd.
- Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji nijesu
prikladni za transplantaciju matičnih ćelija
Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 3 (MM-020) na 3 grupe
pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a
ako su bili mlađi od 65 godina, nijesu bili kandidati za transplantaciju
matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija
nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju
(MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2
razdoblja različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili
do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedjelje, grupa Rd18]) sa
melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest
42-dnevnih ciklusa (72 nedjelje). Pacijenti su bili randomizovani
(1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su
bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu
bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i zemlji.
Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno
od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja.
Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su
prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg
jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom
ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulaciju
(heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu
aspirina).
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno
1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541
pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo
randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane
karakteristike pacijenta prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u
sve 3 grupe. Ukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti:
od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9%
imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30
mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.
U tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS)
sa datumom zaključenja podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenoj
analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživjele
ispitanike bila 45,5 mjeseci.
Tabela 9: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| | Rd | Rd18 | MPT |
| | (N = 535) | (N = 541) | (N = 547) |
+:=============================+:=============:+:=============:+:=============:+
| PFS prema procjeni | | | |
| ispitivača − (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 26,0 (20,7, | 21,0 (19,7, | 21,9 (19,8, |
| PFS-a, mjeseci (95% | 29,7) | 22,4) | 23,9) |
| CI)^(b) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,69 (0,59, 0,80); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,71 (0,61, 0,83); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,99 (0,86, 1,14); 0,866 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PFS2^(e) − (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 42,9 (38,1, | 40,0 (36,2, | 35,0 (30,4, |
| PFS2-a, mjeseci (95% | 47,4) | 44,2) | 37,8) |
| CI)^(b) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,74 (0,63, 0,86); < 0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,92 (0,78, 1,08); 0,316 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,80 (0,69, 0,93); 0,004 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupno preživljavanje | | | |
| (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena OS, | 58,9 (56,0, | 56,7 (50,1, | 48,5 (44,2, |
| mjeseci (95% CI)^(b) | NE) | NE) | 52,0) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-vrijednost^(d) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Rd vs MPT | 0,75 (0,62, 0,90); 0,002 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd vs Rd18 | 0,91 (0,75, 1,09); 0,305 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Rd18 vs MPT | 0,83 (0,69, 0,99); 0,034 |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Praćenje (mjeseci) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(f) (min, max): | 40,8 (0,0, | 40,1 (0,4, | 38,7 (0,0, |
| svi pacijenti | 65,9) | 65,7) | 64,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor mijeloma^(g) n (%) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| CR | 81 (15,1) | 77 (14,2) | 51 (9,3) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| VGPR | 152 (28,4) | 154 (28,5) | 103 (18,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PR | 169 (31,6) | 166 (30,7) | 187 (34,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupni odgovor: CR, VGPR, | 402 (75,1) | 397 (73,4) | 341 (62,3) |
| ili PR | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora − | | | |
| (mjeseci)^(h) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) (95% CI)^(b) | 35,0 (27,9, | 22,1 (20,3, | 22,3 (20,2, |
| | 43,4) | 24,0) | 24.9) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
AMT = terapija protiv mijeloma; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni
odgovor; d = niska doza deksametazona; HR = hazard ratio; IMWG =
međunarodna radna grupa za mijelom (International Myeloma Working
Group); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procjenu odgovora
(Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max =
maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno
preživljavanje; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije
bolesti; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd davan do
dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan 18 ciklusa; SE =
standardna greška; T = talidomid; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor;
vs = prema
^(a) Medijana je zasnovana na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) 95% CI oko medijana.
^(c) Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se
upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.
^(d) p-vrijednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu
Kaplan-Meierove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.
^(e) Eksploratorni parametar praćenja (PFS2)
^(f) Medijana je univarijantna statistička mjera bez prilagođavanja za
cenzuru.
^(g) Najbolja procjena odgovora tokom faze liječenja u ispitivanju (za
definicije svake kategorije odgovora. Datum zaključenja podataka bio je
24. maj 2013).
^(h) Podaci zaključeni 24. maja 2013.
- Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega
slijedi održavanje lenalidomidom kod pacijenata koji nijesu prikladni
za transplantaciju
Bezbjednost i efikasnost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom,
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (MM-015) na 3
grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali
kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju je terapija lenalidomidom
u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR) sa ili bez terapije
održavanja lenalidomidom do progresije bolesti, poređena sa terapijom
melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom
randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75
prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema
stadijumu III).
Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinovane terapije MPR
(melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim
ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim
28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan,oralno od 1.do 21. dana
u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9
ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nijesu mogli da
završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa monoterapijom
održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u
ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459
pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153
pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je
randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane
karakteristike pacijenata prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u
sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu
imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina
< 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p
i 72 godine u grupi MPp+p.
U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali
podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013.,
gdje je medijana vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosila
62,4 mjeseca.
Tabela 10: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| | MPR+R | MPR+p | MPp +p |
| | (N = 152) | (N = 153) | (N = 154) |
+:=============================+:=============:+:=============:+:=============:+
| PFS prema procjeni | |
| ispitivača − (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena | 27,4 (21,3, | 14,3 (13,2, | 13,1 (12,0, |
| PFS-a, mjeseci (95% CI) | 35,0) | 15,7) | 14,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,37 (0,27, 0,50); <0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,47 (0,35, 0,65); <0,001 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 0,78 (0,60, 1,01); 0,059 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| PFS2 − (mjeseci) ^(¤) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena PFS2, | 39,7 (29,2, | 27,8 (23,1, | 28,8 (24,3, |
| mjeseci (95% CI) | 48,4) | 33,1) | 33,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,70 (0,54, 0,92); 0,009 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,77 (0,59, 1,02); 0,065 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 0,92 (0,71, 1,19); 0,051 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje | |
| (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) vremena OS, | 55,9 (49,1, | 51,9 (43,1, | 53,9 (47,3, |
| mjeseci (95% CI) | 67,5) | 60,6) | 64,2) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| HR [95% CI]; p-vrijednost | |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPp+p | 0,95 (0,70, 1,29); 0,736 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+R vs MPR+p | 0,88 (0,65, 1,20); 0,43 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| MPR+p vs MPp +p | 1,07 (0,79, 1,45); 0,67 |
+------------------------------+-----------------------------------------------+
| Praćenje (mjeseci) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana (min, max): svi | 48,4 (0,8, | 46,3 (0,5, | 50,4 (0,5, |
| pacijenti | 73,8) | 71,9) | 73,3) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor mijeloma prema | |
| procjeni ispitivača n (%) | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| CR | 30 (19,7) | 17 (11,1) | 9 (5,8) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| PR | 90 (59,2) | 99 ( 64,7) | 75 (48,7) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Stabilna bolest (SD) | 24 (15,8) | 31 (20,3) | 63 (40,9) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Odgovor se ne može | 8 (5,3) | 4 (2,6) | 7 (4,5) |
| procijeniti (NE) | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora (CR+PR) | | | |
| prema procjeni ispitivača - | | | |
| mjeseci | | | |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana^(a) (95% CI) | 26,5 (19,4, | 12,4 (11,2, | 12,0 (9,4, |
| | 35,8) | 13,9) | 14,5) |
+------------------------------+---------------+---------------+---------------+
CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M =
melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p =
placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest; PR = parcijalni
odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar
parcijalni odgovor.
ª Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(¤) PFS2 (eksploratorni parametar praćenja) definisan je za sve
pacijente (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije
terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih
pacijenata.
Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostikovanog multiplog mijeloma
Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze 3 (ECOG E4A03) je
sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom; 222 pacijenta su randomizovana da primaju lenalidomid/nisku
dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu
deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu
dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21.
dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od
9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa.
Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona
su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan
svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza
deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja
u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala
lenalidomid/standardna doza deksametazona.
U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim
mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedjelje, primijećena je niža
smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi 6,8% (15/220) u
poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3%
(43/223).
Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist
male doze deksametazona, ima tendenciju pada.
Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena u dvije
multicentrične, randomizovane, duplo slijepe, placebo-kontrolisane
studije faze3 sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je
poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo
deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili
prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su
dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6% su imali 65 ili
više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 i MM-010
studijama, 44,6% su imali 65 ili više godina.
U obje studije, pacijenti iz lenalidolid/deksametazon (len/deks) grupe
su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i
odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom
svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon
(placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana,
tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obje grupe su uzimali 40
mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12.
dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4
ciklusa terapije.
Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg
oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U
obje studije tretman je trajao do progresije bolesti. U obje studije,
bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i
laboratorijskih nalaza.
Primarni parametar praćenja efikasnosti u obje studije je bio vrijeme do
progresije bolesti (time to progression, TTP). U MM-009 studiji je
procjenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u
placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procjenjivan 351
pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.
U obje studije, osnovne demografske karakteristike i karakteristike
povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks
grupama. Obje populacije pacijenata su imale prosječnu starost 63 godine
i uporediv odnos muškaraca i žena. Funkcionalni status pacijenta (ECOG
performance status) je bio uporediv između obje grupe, kao i broj i
vrsta prethodnih terapija.
Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti (TTP), planirana
privremena analiza obje studije je pokazala da je len/deks bio
statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001) pri
medijani praćenja od 98,0 nedjelja. Stope potpunog odgovora i ukupnog
odgovora u len/deks grupi su takođe bile značajno više nego u
deksametazon/placebo grupi u obje studije. Rezultati ovih analiza su
sledstveno doveli do otvaranja šifara u obje studije kako bi se
pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju
kombinacijom len/deks.
Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom
praćenja od 130,7 nedjelja. U Tabeli 11 su sumirani rezultati analize
praćenja efikasnosti – zbirno za studije MM-009 i MM-010.
U ovoj zbirnoj analizi produženog praćenja, medijana TTP-a je iznosilla
60,1 nedjelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali
len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedjeljom (95% CI: 17,7; 20,3)
kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti je bila 48,1 nedjelju (95% CI:
36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0
nedjelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali
placebo/deksametazon. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0
nedjelja (min: 0,1; max: 254,9) za lenalidomid/deksametazon i 23,1
nedjelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora
(CR), parcijalnog odgovora (PCR) i ukupnog odgovora (CR+PCR) su ostale
značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obje studije.
Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je
164,3 nedjelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali
len/deks u poređenju sa 136,4 nedjelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod
pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351
pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupu, njih 170 primilo
lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, zbirna
analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost
u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (hazard
ratio = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).
Tabela 11: Sažetak rezultata analize efikasnosti od datuma presjeka za
produženo praćenje - zbirno studije MM-009 i MM‑010 (datumi presjeka 23.
jul 2008. odnosno 2. mart 2008.)
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Parametar praćenja | len/deks | placebo/deks | |
| | (N=353) | (N=351) | |
+:=====================+:=========+:=============+:=======================+
| Vrijeme do događaja | | | HR [95% CI], |
| | | | |
| | | | p-vrijednost ^(a) |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Vreme do progresije | 60,1 | 20,1 [17,7; | 0,350 [0,287; 0,426], |
| | [44,3; | 20,3] | p < 0,001 |
| Medijana [95% CI], | 73,1] | | |
| nedjelje | | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Preživljavanje bez | 48,1 | 20,0 [16,1; | 0,393 [0,326; 0,473] |
| progresije Medijana | | 20,1] | |
| [95% CI], nedjelje | [36,4; | | p < 0,001 |
| | 62,1] | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Ukupno | 164,3 | 136,4 | 0,833 [0,687; 1,009] |
| preživljavanje | [145,1; | [113,1; | |
| Medijana [95% CI], | 192,6] | 161,7] | p = 0,045 |
| nedjelje | | | |
| | 82% | 75% | |
| Stopa ukupnog | | | |
| jednogodišnjeg | | | |
| preživljavanja | | | |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Stopa odgovora | | | Omjer izgleda [95% |
| | | | CI], p-vrijednost ^(b) |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
| Ukupan odgovor [n, | 212 | 75 (21,4) | 5,53 [3,97; 7,71], |
| %] | (60,1) | | p < 0,001 |
| | | 11 (3,1) | |
| Potpuni odgovor [n, | 58 | | 6,08 [3,13; 11,80], |
| %] | (16,4) | | p < 0,001 |
+----------------------+----------+--------------+------------------------+
^(a) Dvostrani log rank test koji poredi krive preživljavanja između
tretiranih grupa
^(b) Dvostrani continuity-corrected hi-kvadrat test
Mijelodisplastični sindromi
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena kod pacijenata sa
anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma
niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom abnormalnošću –
delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih abnormalnosti, u dvije
glavne studije: studija faze 3, multicentrična, randomizovana, duplo
slijepa, placebo-kontrolisana, sa tri grupe, od dvije doze oralnog
lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija
faze 2, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala
lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Rezultati dati ispod predstavljaju populaciju za koju je namijenjeno
liječenje, koja je proučavana u MDS-003 i MDS-004; rezultati
sub-populacije sa izolovanom del (5q) abnormalnošću su dati odvojeno.
U MDS-004 studiji, u kojoj je 205 pacijenata podjednako raspoređeno da
primaju lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne
efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od
transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo
grupu (duplo slijepa faza od 16 do 52 nedjelje i otvorena faza do
ukupnih 156 nedjelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih
nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedjelja.
Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora
mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti
ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali
placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nijesu postigli bar minimalni
eritroidni odgovor nakon 16 nedjelja terapije, smjeli su da zamijene
placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave liječenje većom dozom
lenalidomida (5 mg do 10 mg).
U MDS-003 studiji, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi
od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procjene
efikasnosti lenalidomida u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod
ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg-1
rizika.
Tabela 12: Sažetak rezultata efikasnosti – studije MDS-004 (duplo
slijepa faza) i MDS-003, populacija za koju je namenjeno liječenje
+:------------------------+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+
| Parametar praćenja | MDS-004 | MDS-003 |
| | | |
| | N = 205 | N = 148 |
| +------------+------------+------------+------------+
| | 10 mg^(†) | 5 mg^(††) | Placebo* | 10 mg |
| | | | | |
| | N = 69 | N = 69 | N = 67 | N = 148 |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Transfuzijska | 38 (55,1%) | 24 (34,8%) | 4 (6,0%) | 86 (58,1%) |
| nezavisnost | | | | |
| | | | | |
| (≥ 182 dana)^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Transfuzijska | 42 (60,9%) | 33 (47,8%) | 5 (7,5%) | 97 (65,5%) |
| nezavisnost | | | | |
| | | | | |
| (≥ 56 dana)^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Vrijeme do | 4,6 | 4,1 | 0,3 | 4,1 |
| transfuzijske | | | | |
| nezavisnosti, medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Trajanje transfuzijske | NR^(∞) | NR | NR | 114,4 |
| nezavisnosti, medijana | | | | |
| (nedjelje) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Povećanje Hgb, g/dL | 6,4 | 5,3 | 2,6 | 5,6 |
| (medijana) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+------------+------------+
^(†) Ispitanici liječeni sa 10 mg lenalidomida tokom 21 dan ciklusa od
28 dana
^(††) Ispitanici liječeni sa 5 mg lenalidomida tokom 28 dana ciklusa od
28 dana
* Većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli duplo slijepu
terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedjelja terapije, pre
ulaska u otvorenu fazu
^(#)Udruženo sa povećanjem Hgb od ≥ 1g/dL
∞ Nije dostignuto (t.j. srednje trajanje nije dostignuto)
U MDS-004 je primarni parametar praćenja transfuzijska nezavisnost (>
182 dana) dostigao značajno veći dio pacijenata sa mijelodisplastičnim
sindromima koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u poređenju sa onima
koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa
izolovanom citogenetskom abnormalnošću del (5q) koji su liječeni sa 10
mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od
transfuzije crvenih krvnih zrnaca.
Medijana vrijemena do transfuzijske nezavisnosti u grupi koja je
dobijala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedjelja. Medijana trajanja
transfuzijske nezavisnosti nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali bi
trebalo da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su liječeni
lenalidomidom. Medijana povećanja hemoglobina (Hgb) sa početnog nivoa je
bila 6,4 g/dL, za grupu sa 10 mg lenalidomida.
Dodatni parametri praćenja u ovoj studiji su bili citogenetski odgovor
(u grupi sa 10 mg lenalidomida su primijećeni veći ili manji
citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procjena
kvaliteta života povezanog sa zdravljem (Health Related Quality of
Life - HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju. Rezultati
citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom
praćenja i u korist liječenja lenalidomidom u poređenju sa placebom.
U MDS-003, transfuzijsku nezavisnost (> 182 dana) je dostigao veliki deo
pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromimakoji su dobijali 10 mg
lenalidomida (58,1%). Medijana vrijemena do transfuzijske nezavisnosti
je bila 4,1 nedjelja. Medijana trajanja transfuzijske nezavisnosti je
bila 114,4 nedjelje. Medijana povećanja hemoglobina (Hgb) je bila 5,6
g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primijećeni kod 40,9%,
odnosno 30,7% ispitanika.
Veliki dio pacijenata uključenih u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je
prethodno primio stimulatore eritropoeze.
Mantl ćelijski limfom
Efikasnost i bezbjednost lenalidomida je procijenjena kod pacijenata sa
mantl ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom
ispitivanju faze II, u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka prema
izboru ljekara ispitivača kod pacijenata koji su se pokazali refraktarni
na poslednji režim liječenja ili su imali od jednog do tri relapsa
(ispitivanje MCL-002).
Uključeni su bili pacijenti starosti od najmanje 18 godina sa histološki
dokazanim MCL i bolešću merljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti
već primili najmanje jednu prethodnu terapiju kombinovanim
hemoterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u
ispitivanje pacijenti nijesu smjeli da budu prikladni za intenzivnu
hemoterapiju i/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u
odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu.
Liječenje prema izboru ljekara ispitivača izabrano je prije
randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina,
rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.
Lenalidomid je primjenjivan oralno 25 mg jednom dnevno prvih 21 dana
(od 1. do 21. dana) u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima, sve do
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa
umjerenom bubrežnom insuficijencijom su primali nižu početnu dozu
lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.
Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u grupi koja
je primala lenalidomid i kontrolnoj grupi. Obje populacije pacijenata
imale su medijanu starosti od 68,5 godina sa uporedivim odnosom
muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obje grupe,
kao i broj prethodnih terapija.
Primarni parametar praćenja efikasnosti studije MCL-002 bio je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).
Rezultate efikasnosti za populaciju za koju je namijenjeno liječenje
(engl. Intent-to-Treat, ITT) procijenio je nezavisni komitet za procjenu
(engl. Independent Review Committee, IRC), a prikazani su u tabeli 13
ispod.
Tabela 13: Sažetak rezultata efikasnosti – studija MCL-002, populacija
za koju je namijenjeno liječenje
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Grupa liječena | Kontrolna grupa |
| | lenalidomidom | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| | N = 170 | N = 84 |
+=================================+:=================:+:=================:+
| PFS | 37,6 [24,0, 52,6] | 22,7 [15,9, 30,1] |
| | | |
| PFS, medijana^(a) [95% CI]^(b) | | |
| (nedjelje) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Sekvencijalni HR [95% CI]^(e) | 0,61 [0,44, 0,84] |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Sekvencijalni log-rank test, p- | 0,004 |
| vrijednost ^(e) | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Odgovor^(a), n (%) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 8 (4,7) | 0 (0,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Parcijalni odgovor (PR) | 60 (35,3) | 9 (10,7) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Stabilna bolest (SD)^(b) | 50 (29,4) | 44 (52,4) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna bolest (PD) | 34 (20,0) | 26 (31,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Nije sprovedeno/nedostaje | 18 (10,6) | 5 (6,0) |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% | 68 (40,0) [32,58, | 9 (10,7)^(d) |
| CI]^(c) | 47,78] | [5,02, 19,37] |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| p-vrijednost^(e) | < 0,001 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| CRR (CR, CRu), n (%) [95% | 8 (4,7) [2,05, | 0 (0,0) [95,70, |
| CI]^(c) | 9,06] | 100,00] |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| p- vrednost^(e) | 0,043 |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora , | 69,6 [41,1, 86,7] | 45,1 [36,3, 80,9] |
| medijana^(a) [95% CI] | | |
| (nedjelje) | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje | | |
+---------------------------------+-------------------+-------------------+
| HR [95% CI]^(c) | 0,89 [0,62, 1,28] |
+---------------------------------+---------------------------------------+
| Log-rank test, vrijednost | 0,520 |
+---------------------------------+---------------------------------------+
CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora; CR = potpuni
odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor; DMC = Komitet za praćenje
podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = namijenjeni za
liječenje; HR = hazard ratio; KM = Kaplan‑Meier; MIPI = Međunarodni
prognostički indeks za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell
Lymphoma International Prognostic Index); NP = nije primjenljivo; ORR
= stopa ukupnog odgovora; PD = progresivna bolest;
PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR= parcijalni odgovor;
SCT = transplantacija matičnih ćelija; SD = stabilna bolest;
SE = standardna greška.
^(a) Medijana je zasnovana na KM procjeni.
^(b) Raspon je izračunat kao 95% CI oko medijane vremena preživljavanja.
^(c) Srednja vrijednost i medijana su univarijantne statističke mjere
bez prilagođavanja za cenzuru.
^(d) Stratifikacijske varijable uključivale su vrijeme od postavljanja
dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vrijeme od zadnje
prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 mjeseci i
≥ 6 mjeseci), prethodna transplantacija matičnih ćelija (da ili ne) i
MIPI na početku ispitivanja (nizak, srednji i visoki rizik).
^(e) Sekvencijalni test se zasnivao na statističkoj ponderiranoj
srednjoj vrijednosti log-rang testa koristeći nestratifikovani log-rang
test za povećanje veličine uzorka i nestratifikovani log-rang test
primarne analize. Ponderiranje se zasnivalo na događajima primjećenim do
trenutka održavanja trećeg sastanka DMC i na razlici između primećenih i
očekivanih događaja u vrijeme primarne analize. Prikazani su povezani
sekvencijalni HR i pripadajući 95% CI.
U ispitivanju MCL-002, u ITT populaciji zabilježeno je ukupno vidljivo
povećanje broja smrti unutar 20 nedjelja u grupi koja je primala
lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj grupi.
Kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom te brojke
iznosile su 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (vidjeti dio 4.4).
Folikularni limfom
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
Efikasnost i bezbjednost primjene lenalidomida u kombinaciji sa
rituksimabom, u odnosu na kombinaciju rituksimab plus placebo,
procijenjene su kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim iNHL-om
uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomizovanom,
dvostruko slijepom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CC-5013-NHL-007
[AUGMENT]).
Ukupno 358 pacijenata starosti od najmanje 18 godina sa histološki
potvrđenim MZL ili folikularnim limfomom Stepena 1, 2 ili 3.a (CD20+ na
osnovu protočne citometrije ili histohemijske procjene) prema procjeni
istraživača ili lokalnog patologa bilo je randomizivano u odnosu 1:1.
Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemoterapiju,
imunoterapiju ili hemoimunoterapiju.
Lenalidomid je primjenjivan peroralno 20 mg jednom dnevno prvih 21 dan u
ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tokom 12 ciklusa ili do
neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m² primjenjivan
je svake nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog
28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2. do 5. Sve kalkulacije doza
rituksimaba zasnivale su se na tjelesnoj površini pacijenta (BSA) i
aktuelnoj tjelesnoj težini pacijenta.
Obije liječene grupe imale su slične početne demografske podatke i
bazične karakteristike povezane sa bolešću.
Primarni cilj ispitivanja bio je uporediti efikasnost kombinacije
lenalidomida i rituksimaba sa kombinacijom rituksimab plus placebo kod
ispitanika sa relapsnim/refraktornim FL 1., 2. ili 3.a stepena ili MZL.
Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS-u kao primarnom parametru
praćenja, prema procjeni IRC-a na temelju kriterijuma Međunarodne radne
grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez tomografije putem emisije pozitrona
(PET).
Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su uporediti bezbjednost primjene
lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom naspram rituksimaba plus
placebo. Dalji sekundarni ciljevi bili su uporediti efikasnost
rituksimaba plus lenalidomid naspram rituksimaba plus placebo na osnovu
ostalih parametara efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa CR i
trajanje odgovora (DoR) prema kriterijumima IWG-a iz 2007. godine bez
PET-a i OS.
Rezultati za ukupnu populaciju uključujući FL i MZL, pokazali su da je
uz medijanu praćenja od 28,3° mjeseca, studija dosegla PFS kao primarni
parametar praćenja sa odnosom rizika (Hazard Ratio-HR) (95%-tni interval
pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrijednost < 0,0001. Rezultati
efikasnosti kod populacije sa folikularnim limfomom prikazani su u
tabeli 14.
Tabela 14: Sažetak podataka efikasnosti za folikularni limfom –
ispitivanje CC-5013 NHL-007
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | FL |
| | |
| | (N = 295) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lenalidomid i | Placebo i Rituksimab |
| | Rituksimab | |
| | | (N = 148) |
| | (N = 147) | |
+==================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (EMA-inapravila cenzurisanja) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS ^(a) (95% | 39.4 | 13.8 |
| CI)(mjeseci ) | | |
| | (25.1, NE) | (11.2, 16.0) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.40 (0.29, 0.55)^(b) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-value | < 0.0001^(c) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Objektivni odgovor^(d) (CR +PR), | 118 (80.3) | 82 (55.4) |
| n (%) | | |
| | (72.9, 86.4) | (47.0, 63.6) |
| (IRC, 2007 IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor^(d), n (%) | 51 (34.7) | 29 (19.6) |
| | | |
| (IRC, 2007 | (27.0, 43.0) | (13.5, 26.9) |
| | | |
| IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora^(d) (medijana) | 36.6 | 15.5 |
| (mjeseci) | | |
| | (24.9, NE) | (11.2, 25.0) |
| 95% CI ^(a) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(d,e) (OS) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa OS-a nakon 5 godina | 126 (85.9) | 114 (77.0)(68.9, 83.3) |
| | | |
| n (%) | (78.6, 90.9) | |
| | | |
| 95 % CI | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.49 (0.28, 0.85)^(b) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Praćenje | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana trajanja praćenja | 67.81 (0.5, 89,3) | 65.72 (0.6, 90.9) |
| | | |
| (min, maks) (mjeseci) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
ª Medijana je zasnovan na Kaplan-Meierovoj procjeni.
^(b) Odnos rizika (hazard ratio) i njegov interval pouzdanosti
procijenjeni su na osnovu nestratifikovanog Cox-og modela
proporcionalnih hazarda
^(c) p-vrijednost na osnovu log rang testa.
^(d) Za sekundarne i eksploratorne parametre praćenja nisu kontrolisane
α-vrijednosti.
^(e) Pri medijani praćenja od 66,14 mjeseci, bilo je 19 smrtnih
slučajeva u grupi R² i 38 u kontrolnoj grupi.
^(f)Tačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju
Folikularni limfom kod bolesnika refraktarnih na rituksimab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Ukupno 232 ispitanika starosti od najmanje 18 godina sa histološki
dokazanim FL (1, 2, 3.a stepena ili MZL) prema procjeni istraživača ili
lokalnog patologa, uključeno je u period početne terapije od 12 ciklusa
lenalidomida plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja perioda
početne terapije postigli CR/CRu, PR ili SD bili su randomizovni za
uključivanje u period terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici
morali su prethodno biti liječeni najmanje jednom sistemskom terapijom
protiv limfoma.
Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je
pacijente koji su bili refraktorni na rituksimab (bez odgovora ili
relaps unutar 6 mjeseci terapije rituksimabom ili one koji su bili
dvostruko refraktorni na rituksimab i hemoterapiju).
Tokom perioda početne terapije, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida
od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili
do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka ili progresije
bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m² ispitanici su primali svake
nedjelje u ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog
28-dnevnog ciklusa (Ciklusi 3, 5, 7, 9 i 11.) do 12 ciklusa terapije.
Sve kalkulacije doza rituksimaba zasnivale su se na tjelesnoj površini
pacijenta (BSA) i aktuelnoj tjelesnoj težini pacijenta.
Prikazani podaci zasnivaju se na planiranoj privremenoj analizi
usmjerenoj na period početne terapije jedne grupe. Određivanje
efikasnosti zasnivalo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je
primarni parametar praćenja bio najbolji postignuti odgovor prema
modifikovanim kriterijiumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999.
godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC).
Sekundarni cilj bio je procijeniti druge parametre efikasnotsi kao što
je trajanje odgovora (DoR).
Tabla 15: Sažetak ukupnih podataka efikasnosti djelotvornosti (period
indukcione terapije), ispitivanje CC-5013-NHL-008
+------------------+-----------------------------------------+---------------------------------------+
| | Svi ispitanici | FL Ispitanici |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| | Ukupnp | Refraktornina | Refraktorni | Ukupno | Refraktorni | Refraktorni |
| | | rituksimab: | na | | na | na |
| | N=187 | Da | rituksimab: | N=148 | rituksimab: | rituksimab: |
| | ^(a) | | Ne | | Da | Ne |
| | | N=77 | | | | |
| | | | N=110 | | N=60 | N=88 |
+==================+:=========:+:=============:+:===========:+:=========:+:===========:+:===========:+
| ORR, n (%) | 127 | 45 (58.4) | 82 (75.2) | 104 | 35 (58.3) | 69 (79.3) |
| (CR+CRu+PR) | (67.9) | | | (70.3) | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| CRR, n (%) | 79 (42.2) | 27 (35.1) | 52 (47.7) | 62 (41.9) | 20 (33.3) | 42 (48.3) |
| (CR+Cru) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| Broj ispitanika | N=127 | N=45 | N=82 | N=104 | N=35 | N=69 |
| sa odgovorom | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % ispitanika sa | 93.0 | 90.4 | 94.5 | 94.3 | 96.0 | 93.5 |
| DoR ^(b | (85.1, | (73.0, 96.8) | (83.9, | (85.5, | (74.8, | (81.0, |
| )≥ 6 mjeseci | 96.8) | | 98.2) | 97.9) | 99.4) | 97.9) |
| (95% CI) ^(c) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % ispitanika sa | 79.1 | 73.3 | 82.4 | 79.5 | 73.9 | 81.7 |
| DoR ^(b | (67.4, | (51.2, 86.6) | (67.5, | (65.5, | (43.0, | (64.8, |
| )≥ 12 months | 87.0) | | 90.9) | 88.3) | 89.8) | 91.0) |
| (95% CI) ^(c) | | | | | | |
+------------------+-----------+---------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; FL = folikularni
limfom
^(a) U ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je
populacija kod koje se mogla procijeniti efikasnost indukcijskog
liječenja
(engl. induction efficacy evaluable, IEE
^(b). Trajanje odgovora definisano je kao vrijeme (mjeseci) od početnog
odgovora (najmanje PR) do dokumentovane progresije bolesti ili smrti,
šta god je nastupilo prvo.
^(c) Statistički podaci dobijeni su na osnovu Kaplan-Meierove metode;
95% CI se zasniva na Greenwoodovoj formuli.
Napomena: Analiza je sprovedena samo za ispitanike koji su postigli PR
ili bolji odgovor nakon datuma primjene prve doze
indukcione terapije i prije bilo kakvog liječenja u periodu održavanja
zatim bilo kakve naknadne anti-limfom terapije u periodu indukcione
terapije. Postotak se zasniva na ukupnom broju ispitanika sa odgovorom.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove (EMA) izuzela je specifično za ovaj lijek
obavezu podnošenja rezultata ispitivanja Revlimida za liječenje
neoplazmi zrelih B-ćelija, koja se odnosi na sve podgrupe pedijatrijske
populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i stoga se javlja u dvije
optički aktivne forme S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska
smješa. Lenalidomid je generalno bolje rastvorljiv u organskim
rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.
Resorpcija
Kod zdravih dobrovoljaca, primijenjen oralno na prazan stomak,
lenalidomid se brzo resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi se
dostižu od 0,5 do 2 sata nakon doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih
dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i površina
ispod krive (PIK) se povećavaju proporcionalno sa porastom doze.
Ponovljeno doziranje nije dovelo do znatne akumulacije lijeka. Relativne
koncentracije u plazmi S- i R- enantiomera iznose približno 56% odnosno
44%.
Kod zdravih dobrovoljaca, primjena uz visokokaloričan obrok bogat
mastima smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do smanjenja površine
ispod krive koncentracija/vrijeme (PIK) od približno 20% i smanjenja
C_(max) u plazmi od 50%. Međutim, u glavnim studijama multiplog mijeloma
i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije, u kojima je
utvrđena efikasnost i bezbjednost lenalidomida, lijek je primjenjivan
bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati sa ili
bez hrane.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da je stepen oralne
resorpcije lenalidomida sličan kod MM i MDS pacijenata.
Distribucija
In vitro vezivanje (¹⁴C)-lenalidomida za proteine plazme je bilo slabo
sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa
multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.
Lenalidomid je prisutan u humanoj sjemenoj tečnosti (< 0,01% doze) nakon
primjene 25 mg dnevno, a nije ga moguće detektovati u sjemenoj tečnosti
3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca
(vidjeti dio 4.4.).
Biotransformacija i eliminacija
Rezultati iz humanih in vitro metaboličkih studija pokazuju da se
lenalidomid ne metaboliše putem citohrom P450 enzima, što ukazuje da
nije vjerovatno da primjena lenalidomida sa ljekovima koji inhibiraju
citohrom P450 enzim dovede do metaboličkih interakcija ljekova kod
ljudi. In vitro studije ukazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat
na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga,
nije vjerovatno da lenalidomid uzrokuje bilo kakve klinički značajne
interakcije ljekova kada se primjeni sa supstratima ovih enzima.
In vitro studije ukazuju da lenalidomid nije supstrat proteina koji
uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke (BCRP), proteinskih transportera
koji uzrokuju multirezistenciju (MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera
organskih anjona (OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnih transportera organskih
anjona 1B1 (OATP1B1), transportera organskih katjona (OCT) OCT1 i OCT2,
proteina koji istiskuju ljekove i toksine (MATE) MATE1 i transportera
organskih katjona novih (OCTN) OCNT1 i OCTN2.
In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na pumpu
za žučne soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.
Lenalidomid se u najvećoj mjeri izlučuje putem urina. Učešće renalne
ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom
bubrega je bilo 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.
Lenalidomid se slabo metaboliše pošto se 82% doze izlučuje urinom
nepromijenjeno. Hidroksilenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju
4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida prelazi
stopu glomerularne filtracije i stoga se zaključuje da se vrši najmanje
aktivna sekrecija do određenog stepena.
Kod doza od 5 do 25 mg na dan, poluvrijeme eliminacije je približno 3
sata kod zdravih dobrovoljaca i varira od 3 do 5 sati kod pacijenata sa
multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim
limfomom.
Stariji pacijenti
Kliničke studije posvećene ispitivanju farmakokinetike lenalidomida kod
starijih pacijenata nijesu sprovedene. Populaciona farmakokinetička
analiza je uključila pacijente čija je starost bila od 39 do 85 godina i
pokazuje da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u
plazmi). Pošto je vjerovatnije da stariji pacijenti imaju smanjenu
funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno
pratiti bubrežnu funkciju.
Oštećena funkcija bubrega
Farmakokinetika lenalidomida je proučavana kod ispitanika čija je
funkcija bubrega oštećena usljed stanja koja nijesu maligna. U ovoj
studiji, korišćene su dvije metode za klasifikaciju bubrežne funkcije:
mjerenje urinarnog klirensa kreatinina tokom 24 sata i procijena
klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa
smanjenjem renalne funkcije (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni
klirens lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećala za
približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
bubrega, ozbiljnim oštećenjem bubrega i posljednjim stadijumom bubrežne
bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom
funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvrijeme
eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa
klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa
smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija
bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. C_(max) je bila
slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Približno 30% lijeka iz tijela se uklanja tokom jednokratne
četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u dijelu 4.2.
Oštećena funkcija jetre
Populaciona farmakokinetička analiza je uključila pacijente sa blago
oštećenom funkcijom jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x gornja
normalna granica (ULN) ili AST > ULN) i ukazuje da blago oštećena
funkcija jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa umjereno ili ozbiljno oštećenom
funkcijom jetre.
Drugi intrinzički faktori
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da tjelesna masa (33-135
kg), pol, rasa i vrsta hematološkog maligniteta (MM, MDS ili MCL) nemaj
klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih
pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat
lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije
ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući
zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni,
skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući djelovi
ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna
koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.
Različiti visceralni efekti (promjena boje, crvena žarišta na različitim
organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala
žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih
fetusa.
Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze
nakon oralne primjene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara.
Ponovljena oralna primjena 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u
trajanju do 26 nedjelja izazvala je reverzibilno, sa tretmanom povezano,
povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod
ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (no observed
adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25
puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti.
Ponovljena oralna primjena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju
do 20 nedjelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen
gubitak tijelesne mase, redukovan broj crvenih i bijelih krvnih zrnaca i
trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog
trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna
primjena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela
je reverzibilne promjene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje
odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa.
Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri 1 mg/kg/dnevno
što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.
In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša,
transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo
(mikronukleus pacova) studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane
sa lijekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije
karcinogenosti sa lenalidomidom nijesu sprovedene.
Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim
studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno lijeka
lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri
10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri 20
mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primijećeni pri dozama koje imaju
maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su
uočene promjene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri 10 i 20
mg/kg/dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza bezvodna
Celuloza mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Omotač kapsule:
Revlimid 2,5 mg i 10 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Revlimid 5mg i 25 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Revlimid 15 mg, kapsula, tvrda
Želatin
Titan dioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Mastilo za štampu:
Šelak
Propilen glikol (E1520)
Gvožđe oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Polivinilhlorid (PVC) / polihlorotrifluoroetilen (PCTFE) / aluminijumski
blister sa 7 kapsula, tvrdih.
Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg/25 mg, kapsula, tvrda
Pakovanje sadrži 21 kapsulu (ukupno 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Kapsule ne treba otvarati niti lomiti. Ako prašak iz kapsule dođe u
kontakt sa kožom, kožu odmah treba temeljno oprati vodom i sapunom. Ako
lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju
temeljno isprati vodom.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe trebalo bi vratiti farmaceutu za bezbjedno uklanjanje u skladu
sa važećim propisima.
Zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu
upotrebu prilikom rukovanja blisterima ili kapsulama. Rukavice nakon
toga treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože,
staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se može nepropusno zatvoriti
i zbrinuti u skladu sa nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba
temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi
mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti
dio 4.4).
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Revlimid, kapsula, tvrda, 2,5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6891 - 5930
Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6888 - 5931
Revlimid, kapsula, tvrda, 10 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6892 - 5933
Revlimid, kapsula, tvrda, 15 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6890 - 5934
Revlimid, kapsula, tvrda, 25 mg, blister, 21 kapsula, tvrda:
2030/24/6889 - 5935
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.05.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine