Reseligo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: goserelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant sadrži 3,6 mg goserelina (u obliku goserelin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Bijela do bjeličasta materija cilindričnog oblika (približne dimenzije:
prečnika 1,2 mm, dužine 13 mm, mase 18 mg), ugrađena u biološki
razgradivoj matrici polimera.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
(i) Liječenje kancera prostate u sljedećim stanjima (vidjeti i dio
5.1.):
- U terapiji metastatskog karcinoma prostate gdje je goserelin pokazao
uporedivu korist u preživljavanju u odnosu na hiruršku kastraciju
(vidjeti dio 5.1.).
- U terapiji lokalno uznapredovalog karcinoma prostate, kao alternativa
hirurškoj kastraciji, gdje je preživljavanje pri terapiji goserelinom
uporedivo sa preživljavanjem pri terapiji antiandrogenom (vidjeti dio
5.1).
- Adjuvantno liječenje uz radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim
lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate gdje je
goserelin pokazao poboljšanje u produžavanju preživljavanja bez
bolesti i ukupnog preživljavanja (vidjeti dio 5.1.).
- Kao neoadjuvantna terapija prije započinjanja radioterapije kod
pacijenata sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim
karcinomom prostate gdje je goserelin pokazao poboljšanje u
produžavanju preživljavanja bez bolesti (vidjeti dio 5.1.).
- Kao adjuvantna terapija radikalnoj prostatektomiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate sa visokim rizikom od
progresije bolesti gdje je goserelin pokazao poboljšanje u
produžavanju preživljavanja bez bolesti (vidjeti dio 5.1.).
(ii) Uznapredovali hormon-zavisni karcinom dojke kod žena u premenopauzi
i tokom menopauze.
(iii) Reseligo 3,6 mg je indikovan kao alternativa hemoterapiji u okviru
standardnog liječenja kod žena u premenopauzi i tokom menopauze sa
estrogen-receptor (ER) pozitivnim ranim karcinomom dojke.
(iv) Endometrioza: U terapiji endometrioze, Reseligo 3,6 mg ublažava
simptome endometrioze, uključujući bol i smanjuje veličinu i broj
endometrijumskih lezija.
(v) Stanjivanje endometrijuma: Reseligo je indikovan za stanjivanje
endometrijuma prije endometrijalne ablacije ili resekcije.
(vi) Fibroidi uterusa: uz suplementaciju gvožđem za poboljšanje krvne
slike kod pacijenata sa fibroidima uterusa i pratećom anemijom, prije
hirurške intervencije.
(vii) Asistirana reprodukcija: regulacija lučenja hipofize u pripremi za
superovulaciju.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Reseligo 3,6 mg, implant, primjenjuje se svakih 28 dana subkutano u
prednji trbušni zid. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom ili funkcijom jetre ili kod starijih osoba.
Liječenje endometrioze ne treba da traje duže od 6 mjeseci budući da, za
sada, ne postoje klinička iskustva sa dužim tretmanima. Terapija se ne
smije ponavljati zbog mogućnosti smanjenja sadržaja minerala u kostima.
Pri terapiji endometrioze lijekom Reseligo pokazano je da dodatak
hormonske supstitucione terapije (dnevna terapija ljekovima koji sadrže
estrogene i progesterone), može smanjiti gubitak koštane mase i
vazomotorne simptome.
Za izazivanje stanjivanja endometrijuma terapija traje četiri ili osam
nedjelja. Druga doza je potrebna kod žena sa većim uterusom ili da bi se
hirurški zahvat odložio za kraće vrijeme, što omogućava fleksibilnost u
planiranju vremena intervencije.
Kod žena sa anemijom kao rezultat fibroida uterusa, Reselligo 3,6 mg se
uz suplementaciju gvožđem, daje najduže 3 mjeseca prije hirurške
intervencije.
Asistirana reprodukcija: Reseligo 3,6 mg se daje u cilju postizanja
regulacije smanjenja funkcije hipofize kada nivo estradiola u krvi
dostiže približnu vrijednost koja odgovara ranoj folikularnoj fazi (oko
150 pmol/l). Ovo se obično postiže između 7. i 21. dana nakon primjene
lijeka.
Kada se postigne smanjenje lučenja hipofize, započinje se primjena
gonadotropina radi postizanja superovulacije (kontrolisana stimulacija
ovarijuma). Pri upotrebi agonista u obliku depo preparata, postiže se
konzistentnija regulacija smanjenja lučenja hipofize, pa je u pojedinim
slučajevima, potrebno dati veće doze gonadotropina. U odgovarajućoj fazi
folikularnog razvoja, prestaje se sa primjenom gonadotropina i prelazi
na primjenu humanog horionskog gonadotropina (hCG) u cilju izazivanja
ovulacije. Praćenje postupka, dobijanje jajne ćelije i tehnika oplodnje
se izvode u skladu sa uobičajnom procedurom u svakoj pojedinačnoj
klinici.
Pedijatrijska populacija
Reseligo nije namijenjen za upotrebu kod djece.
Način primjene
Reseligo je namijenjen za subkutanu primjenu. Za pravilnu primjenu
lijeka Reseligo pogledajte uputstvo koje je priloženo u pakovanju.
Uputstvo za korišćenje lijeka mora se pročitati prije primjene.
Potreban je oprez prilikom primjene lijeka Reseligo u prednji trbušni
zid zbog blizine donje epigastrične arterije i njenih ogranaka, koji se
nalaze ispod.
Budite posebno pažljivi kada primjenjujete Reseligo kod pacijenata sa
niskim indeksom tjelesne mase i/ili onih pacijenata koji dobijaju
potpunu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je osigurati da se injekcija primijeni subkutano. Nemojte
prodrijeti u krvni sud, mišić ili peritoneum.
U slučaju da goserelin implant treba hirurški odstraniti, može se
lokalizovati ultrazvukom.
Za posebne mjere zbrinjavanja i druga rukovanja lijekom, vidjeti dio
6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata koji se liječe GnRH agonistima, poput goserelina, postoji
povećan rizik od povremene depresije (koja može biti ozbiljna).
Pacijente o tome treba primjereno savjetovati i u slučaju pojave
simptoma, na odgovarajući način liječiti.
Terapija sa uticajem na smanjivanje androgena može produžiti QT
interval.
Kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi ili onih kod kojih
postoje faktori rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji mogu produžiti QT interval (vidjeti dio
4.5), ljekari moraju prije započinjanja liječenja lijekom Reseligo
procijeniti odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave torsade
de pointes.
Kod liječenja goserelinom prijavljene su povrede na mjestu primjene
lijeka, uključujući bol, hematome, krvarenje i vaskularne povrede.
Potrebno je pratiti ove pacijente kako bi se uočili znaci i simptomi
abdominalnog krvarenja. U rijetkim slučajevima, greška prilikom primjene
lijeka rezultirala je povredama krvnih sudova i hemoragijskim šokom koji
je zahtijevao transfuziju krvi i hiruršku intervenciju. Potreban je
oprez kada se Reseligo daje pacijentima sa niskim indeksom tjelesne mase
i/ili onim pacijentima koji primaju punu antikoagulacionu terapiju
(vidjeti dio 4.2).
Muškarci
Upotreba goserelina kod muškaraca sa značajnim rizikom od razvoja
opstrukcije uretera ili kompresije kičmene moždine mora se prethodno
pažljivo razmotriti, a ove pacijente treba pažljivo nadgledati u toku
prvog mjeseca liječenja. U slučaju da već postoje ili se razviju
kompresija kičmene moždine ili bubrežna insuficijencija zbog opstrukcije
mokraćnih puteva, treba započeti specifično standardno liječenje.
Takođe, treba razmisliti o tome da se prije uvođenja LHRH analoga
inicijalno primijeni neki antiandrogen (npr. ciproteron-acetat 300 mg
dnevno, 3 dana prije i 3 nedjelje poslije goserelina), što može
spriječiti posljedice inicijalnog porasta testosterona u krvi.
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Kod muškaraca,
preliminarni rezultati ukazuju da bi upotreba bifosfonata u kombinaciji
sa LHRH agonistima mogla da smanji gubitak gustine koštane mase.
Neophodan je poseban oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika
za osteoporozu (npr. hronični alkoholičari, pušači, dugotrajna terapija
antikonvulzivima ili kortikosteroidima, porodična istorija osteoporoze).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa postojećom depresijom, kao i
pacijente sa hipertenzijom.
Primijećeno je smanjenje tolerancije na glukozu kod muškaraca koji
primaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa već postojećim dijabetes melitusom.
Stoga, potrebno je razmotriti kontrolu nivoa glukoze u krvi.
U farmakoepidemiološkom ispitivanju LHRH agonista u liječenju raka
prostate zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca.
Čini se da je taj rizik veći ako se primjenjuju u kombinaciji s
antiandrogenima.
Žene
Karcinom dojke
Smanjenje gustine koštane mase:
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Ustanovljeno je da je nakon 2 godine terapije ranog karcinoma
dojke, prosječni gubitak koštane mase u vratu femura iznosio 6,2%, a
11,5% u lumbalnom dijelu kičmenog stuba. Djelimični, spontani oporavak
gustine kostiju (za 3,4% u vratu femura i 6,4% u lumbalnom dijelu
kičmenog stuba, u odnosu na bazalne vrijednosti) registrovan je godinu
dana nakon prestanka terapije, premda je ovaj podatak baziran na veoma
ograničenim podacima. Trenutno dostupni podaci ukazuju da se kod većine
žena gustina koštane mase vraća u normalno stanje nakon prestanka
terapije.
Preliminarni podaci ukazuju da upotreba goserelina u kombinaciji sa
tamoksifenom kod pacijenata sa karcinomom dojke može smanjiti gubitak
gustine koštane mase.
Benigne indikacije
Smanjenje gustine koštane mase:
Upotreba agonista LHRH će vjerovatno izazvati smanjenje gustine koštane
mase za u prosjeku 1% mjesečno tokom šest mjeseci terapije. Svakih 10%
smanjenja u gustini koštane mase je povezano sa otprilike dva do tri
puta povećanim rizikom od preloma. Trenutno dostupni podaci ukazuju da
se kod većine žena gustina koštane mase vrati u normalno stanje nakon
prestanka terapije.
Kod pacijentkinja koje su primale goserelin zbog liječenja endometrioze,
istovremena hormonska
suplementacija smanjiivala je gubitak koštane mase i vazomotorne
simptome.
Nijesu dostupni specifični podaci za pacijentkinje sa postojećom
osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični
alkoholičari, pušači, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju
gustinu koštane mase, npr. antikonvulzivi ili kortikosteroidi, porodična
istorija osteoporoze, malnutricija, npr. anoreksija neuroza). Budući da
će smanjenje gustine koštane mase vjerovatno biti štetno kod ovih
pacijentkinja, treba razmotriti terapiju goserelinom na individualnoj
osnovi i treba je započeti samo ako se, na osnovu pažljive procjene,
ustanovi da je korist od terapije veća od rizika.
Treba razmotriti uvođenje dodatnih mjera u cilju sprječavanja gubitka
gustine koštane mase.
Disfunkcijsko krvarenje
Tokom rane terapije sa goserelinom, kod nekih žena može doći do
vaginalnog krvarenja različitog trajanja i intenziteta. Ako se javi
vaginalno krvarenje, obično je to tokom prvog mjeseca nakon početka
terapije. Ovakva krvarenja vjerovatno predstavljaju posljedicu smanjene
koncentracije estrogena i očekuje se da spontano prestanu. Ako se
krvarenje nastavi, treba ispitati razloge nastanka.
Ne postoje klinički podaci o primjeni goserelina u periodu dužem od 6
mjeseci u terapiji benignih ginekoloških stanja.
Goserelin može povećati rezistenciju cerviksa, stoga treba biti pažljiv
prilikom dilatiranja cerviksa.
Goserelin se u sklopu asistirane reprodukcije može primijenjivati samo
pod nadzorom specijaliste
iskusnog u ovoj oblasti.
Kao i pri primjeni drugih LHRH agonista, istovremena primjena 3,6 mg
goserelina i gonadotropina može dovesti do pojave sindroma
hiperstimulacije ovarijuma (OHSS). Tok ovarijalne stimulacije se mora
pažljivo nadgledati, kako bi se prepoznale pacijentkinje sa većim
rizikom od pojave ovarijalne hiperstimulacije. U tom slučaju, horionski
gonadotropin humanog porijekla (hCG) treba da bude ukinut, ukoliko je to
moguće.
Preporučuje se oprezna primjena goserelina tokom asistirane reprodukcije
kod pacijentkinja sa sindromom policističnih jajnika, jer se broj
folikula može povećati.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste nehormonske
kontraceptivne metode tokom terapije sa goserelinom i sve do ponovnog
vraćanja menstruacije nakon prestanka terapije sa goserelinom.
Pacijentkinje sa depresijom i hipertenzijom treba pažljivo pratiti.
Terapija goserelinom može dovesti do pozitivnog nalaza anti-doping
testiranja.
Pedijatrijska populacija
Goserelin nije indikovan za primjenu kod djece, jer bezbjednost primjene
i efikasnost nijesu ustanovljeni u toj grupi pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da terapija supresije androgena može produžiti QT interval,
treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu Reseligo sa ljekovima za
koje je poznato da produžavaju QT interval ili sa ljekovima koji mogu da
izazovu Torsade de pointes poput antiaritmijskih ljekova iz klase IA
(npr. hinidin, dizopiramid) ili iz klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), metadonom, moksifloksacinom, antipsihoticima,
itd., (vidjeti dio 4.4.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Reseligo se ne smije koristiti tokom trudnoće jer je istovremena
primjena LHRH analoga povezana sa teoretskim rizikom od pobačaja ili
fetalnih malformacija. Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom
periodu treba pažljivo pregledati kako bi se isključila trudnoća. Tokom
liječenja treba primijeniti kontraceptivna sredstva koja ne sadrže
hormone, sve dok se ne vrati menstruacija (vidjeti takođe i upozorenje o
povratku menstruacije u dijelu 4.4.).
Prije početka postupka asistirane reprodukcije sa goserelinom treba
isključiti trudnoću. Nema kliničkih dokaza koji bi upućivali na
postojanje uzročno-posljedične veze između primjene goserelina u ovoj
indikaciji i bilo kojeg naknadnog poremećaja u razvoju oocita ili toka
ili ishoda trudnoće.
Dojenje
Tokom dojenja primjena lijeka Reseligo se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Goserelin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija su određene na
osnovu izvještaja iz kliničkih ispitivanja sa goserelinom i
postmarketinških izvora. Najčešće uočene neželjene reakcije uključuju
navale vrućine, znojenje i reakcije na mjestu primjene lijeka.
Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).
Tabela 1: Neželjena dejstva za Reseligo 3,6 mg prikazana prema MedDRA
klasi organskih sistema
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Klasa organskog | Učestalost | Muškarci | Žene |
| sistema | | | |
+==================+================+======================+===================+
| Dobroćudne, | Veoma rijetko | Tumor hipofize | Tumor hipofize |
| zloćudne i | | | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući | | | |
| ciste i polipe) | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | - | Degeneracija |
| | | | fibroida uterusa |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Reakcije | Reakcije |
| imunog sistema | | | |
| | | preosjetljivosti | preosjetljivosti |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Rijetko | Anafilaktička | Anafilaktička |
| | | reakcija | reakcija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Endokrini | Veoma rijetko | Hipofizna hemoragija | Hipofizna |
| poremećaji | | | hemoragija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjena tolerancija | - |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | na glukozu^(a) | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | - | Hiperkalcemija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | Smanjen libido^(b) | Smanjen |
| poremećaji | | | libido^(b) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Promjene | Promjene |
| | | raspoloženja, | raspoloženja, |
| | | depresija | depresija |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Veoma rijetko | Psihotični poremećaj | Psihotični |
| | | | poremećaj |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Parestezija | Parestezija |
| nervnog sistema | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | Kompresija kičmene | - |
| | | | |
| | | moždine | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Glavobolja |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Srčani | Često | Srčana | - |
| poremećaji | | | |
| | | insuficijencija^(f), | |
| | | | |
| | | infarkt miokarda^(f) | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT | Produženje QT |
| | | intervala (vidjeti | intervala |
| | | djelove 4.4. i 4.5.) | (vidjeti djelove |
| | | | 4.4. i 4.5.) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Navale toplote^(b) | Navale |
| poremećaji | | | toplote^(b) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Abnormalni krvni | Abnormalni krvni |
| | | pritisak^(c) | pritisak^(c) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji kože | Veoma često | Hiperhidroza^(b) | Hiperhidroza^(b), |
| i potkožnog | | | akne^(i) |
| tkiva | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Osip^(d) | Osip^(d), |
| | | | alopecija^(g) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Alopecija^(h) | (vidjeti Često) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Bol u kostima^(e) | - |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | (vidjeti Povremeno) | Artralgija |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | Artralgija | (vidjeti Često) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Opstrukcija | - |
| bubrega i | | urinarnih | |
| mokraćnog | | | |
| sistema | | puteva | |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Erektilna | - |
| | | disfunkcija | |
| reproduktivnog | | | |
| | | | |
| sistema i dojki | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Vulvovaginalna |
| | | | suvoća |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Uvećanje grudi |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Ginekomastija | - |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | Osjetljivost grudi | - |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Rijetko | - | Ciste na |
| | | | jajnicima |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Sindrom |
| | | | hiperstimulacije |
| | | | |
| | | | jajnika (ako se |
| | | | |
| | | | istovremeno |
| | | | koristi sa |
| | | | |
| | | | gonadotropinima) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | - | Izostanak |
| | | | menstrualnog |
| | | | krvarenja |
| | | | (vidjeti dio |
| | | | 4.4.) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Veoma često | (vidjeti Često) | Reakcije na |
| i reakcije na | | | mjestu primjene |
| mjestu primjene | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Reakcije na mjestu | (vidjeti Veoma |
| | | primjene | često) |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Privremeno |
| | | | pogoršanje |
| | | | simptoma |
| | | | karcinoma (tumour |
| | | | flare), bol zbog |
| | | | |
| | | | tumora (na |
| | | | početku |
| | | | |
| | | | terapije) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Analize | Često | Smanjenje gustine | Smanjenje gustine |
| | | | |
| | | koštane mase | koštane mase |
| | | (vidjeti | (vidjeti |
| | | | |
| | | dio 4.4.), povećanje | dio 4.4.), |
| | | tjelesne mase | povećanje |
| | | | tjelesne mase |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
^(a) Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji
uzimaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa postojećim dijabetes melitusom.
^(b) Ovo su farmakološki efekti koji rijetko zahtijevaju prekid
terapije. Pojačano znojenje i navale vrućine se mogu nastaviti nakon
prestanka primjene goserelina.
^(c) Ovo se može ispoljiti kao hipotenzija ili hipertenzija, koja je
povremeno primijećena kod pacijenata koji primaju goserelin. Ove
promjene su obično prolazne i rješavaju se obično tokom terapije ili
nakon prestanka terapije goserelinom. Rijetko, ovakve promjene
zahtijevaju medicinsku intervenciju, uključujući prekid terapije
goserelinom.
^(d) Ovo je obično blago, često se povlači bez prekida terapije.
^(e) U početku, pacijenti sa karcinomom prostate mogu osjetiti
privremeno povećanje bolova u kostima, koji se liječe simptomatski.
^(f) Primijećeno u farmakoepidemiološkoj studiji sa LHRH agonistima koji
su korišteni u terapiji karcinoma prostate. Rizik se povećava kada se
koristi u kombinaciji sa anti-androgenima.
^(g) Gubitak kose je primijećen kod žena, uključujući mlađe
pacijentkinje liječene od benignih oboljenja. Obično je blag, ali
povremeno može biti težak.
^(h) Posebno gubitak dlaka na tijelu, što je očekivani efekat smanjenja
nivoa androgena.
^(i) U većini slučajeva prijavljena je pojava akni u toku prvog mjeseca
nakon početka terapije sa goserelinom.
Postmarketinško iskustvo
Primijećen je mali broj slučajeva promjena u krvnoj slici, disfunkcije
jetre, plućne embolije i intersticijalne pneumonije koji su povezani sa
primjenom goserelina.
Dodatno, sljedeće neželjene reakcije su primijećene kod žena koje imaju
benigne ginekološke indikacije:
akne, promjene dlakavosti tijela, suva koža, povećanje tjelesne mase,
povećanje holesterola u serumu, sindrom hiperstimulacije jajnika (ako se
istovremeno primjenjuje sa gonadotropinima), vaginitis, vaginalni
sekret, nervoza, poremećaj sna, umor, periferni edemi, mijalgije, grčevi
u potkoljenicama, mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor, abdominalne
smetnje, promjene glasa.
Kod pacijentkinja sa karcinomom dojke se na početku liječenja mogu
prolazno pojačati znaci i simptomi bolesti, što se može liječiti
simptomatski.
U rijetkim slučajevima, kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom
dojke razvila se hiperkalcemija na početku liječenja. U slučaju simptoma
koji upućuju na hiperkalcemiju (npr. žeđ), hiperkalcemija se mora
isključiti.
Rijetko, neke žene mogu ući u menopauzu dok su na terapiji LHRH
agonistima i nakon prestanka terapije ne dolazi do povratka menstrualnog
ciklusa. Nije poznato da li je ovo uticaj terapije sa goserelinom ili
posljedica ginekološkog stanja tih žena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema mnogo iskustava sa predoziranjem kod ljudi. U slučajevima kad se
nova doza goserelina dala prije planiranog vremena primjene ili se uzela
veća doza od inicijalno planirane, nijesu primijećena klinički značajna
neželjena dejstva. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na bilo kakve
učinke velikih doza goserelina osim očekivanih terapijskih učinaka na
koncentraciju polnih hormona i na reproduktivni sistem. U slučaju
predoziranja, liječenje je simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi gonadotropin-otpuštajućeg hormona.
ATC kod: L02AE03
Goserelin (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) je sintetski analog prirodnog LHRH.
Tokom dugotrajne primjene goserelin inhibira lučenje luteinizirajućeg
hormona (LH), što kod muškaraca dovodi do pada koncentracije
testosterona u serumu, a kod žena do pada koncentracije estradiola u
serumu. Nakon prestanka liječenja, lučenje hormona se vraća na početne
vrijednosti. Na početku liječenja, poput ostalih LHRH agonista,
goserelin može kod muškaraca uzrokovati prolazno povećanje koncentracije
testosterona u serumu, a kod žena povećanje koncentracije estradiola.
Kod muškaraca, približno 21. dana nakon prve doze implanta,
koncentracija testosterona pada do kastracijskog nivoa i ostaje
potisnuta kod kontinuirane primjene svakih 28 dana. Ova inhibicija
dovodi do regresije tumora prostate i simptomatskog poboljšanja kod
većine pacijenata.
Kod liječenja pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, goserelin
je u komparativnim kliničkim ispitivanjima pokazao istu efikasnost u
preživljavanju kao kod hirurški kastriranih pacijenata.
U analizi 2 randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja, gdje je
poređen bikalutamid 150 mg, kao monoterapija u odnosu na kastraciju
(uglavnom u obliku goserelina), nije bilo značajne razlike u ukupnom
preživljavanju između ispitanika koji su primali bikalutamid i
kastriranih ispitanika (odnos rizika = 1,05 [CI 0,81 – 1,36]) sa lokalno
uznapredovalim karcinomom prostate. Ipak, o ekvivalentnosti dva režima
liječenja, ne može se donijeti zaključak statističkim putem.
U komparativnim kliničkim ispitivanjima goserelin je pokazao poboljšanje
u preživljavanju bez znakova bolesti i poboljšanje ukupnog
preživljavanja, kada je primjenjivan kao adjuvantna terapija uz
radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim lokaliziranim (T1-T2 i
PSA od najmanje 10 ng/ml ili Gleason zbir najmanje 7) ili lokalno
uznapredovalim (T3-T4) karcinomom prostate. Nije utvrđeno optimalno
trajanje adjuvantnog liječenja goserelinom; komparativno kliničko
ispitivanje je pokazalo da adjuvantno liječenje goserelinom u trajanju
od tri godine značajno poboljšava preživljavanje u poređenju sa
primjenom same radioterapije. Neoadjuvantna primjena goserelina prije
radioterapije kod pacijenata sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno
uznapredovalim karcinomom prostate, pokazala je poboljšano
preživljavanje bez znakova bolesti.
Nakon prostatektomije, kod pacijenata kod kojih je pronađeno širenje
ekstra-prostatskog tumora, goserelin može poboljšati period
preživljavanja, ali nema značajnog poboljšanja preživljavanja osim ako
se ne posjeduju dokazi o zahvaćenosti čvorova u toku operacije.
Pacijenti sa patološkom fazom lokalno uznapredovale bolesti trebali bi
odrediti dodatne faktore rizika kao što su PSA najmanje 10 ng/ml ili
Gleason zbir najmanje 7, prije davanja goserelin. Nema podataka o
poboljšanju kliničkog ishoda sa neoadjuvantnom primjenom goserelina
prije radikalne prostatektomije.
Kod žena, serumska koncentracija estradiola snižava se oko 21 dan nakon
prve doze i, sa kontinuiranom primjenom svakih 28 dana, ostaje potisnuta
na vrijednostima komparabilnim sa onima koje se nalaze kod
postmenopauzalnih žena. Ova supresija je povezana sa odgovorom kod
hormon-zavisnog uznapredovalog karcinoma dojke, endometrioze i
fibroidima uterusa, kao i sa prestankom folikularne aktivnosti
ovarijuma. Kod većine pacijentkinja smanjuje se debljina endometrijuma i
dolazi do amenoreje.
Tokom terapije LHRH analozima pacijentkinje mogu ući u menopauzu. U
rijetkim slučajevima,
pojedine pacijentkinje nijesu nakon prestanka liječenja ponovo dobile
menstruaciju.
U kombinaciji sa preparatima gvožda goserelin izaziva amenoreju i
poboljšava koncentracije hemoglobina i druge hematološke parametre kod
žena sa fibroidima koje imaju anemiju. Kombinacija ostvaruje porast
koncentracije hemoglobina za oko l g/dl veću od one poslije terapije
gvožđem bez goserelina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost goserelina je skoro potpuna. Primjena Reseligo implanta
svake 4 nedjelje osigurava efikasnu koncentraciju lijeka u serumu, bez
nakupljanja u tkivima. Goserelin se slabo veže za proteine u plazmi, a
poluvrijeme eliminacije kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom
iznosi dva do četiri sata. Kod pacijenata sa poremećenom bubrežnom
funkcijom, poluvrijeme je produženo. U slučaju primjene depo-oblika
lijeka, jednom mjesečno, ova promjena nije od značaja. Stoga kod takvih
pacijenata nije potrebna promjena doze. Kod pacijenata sa oštećenjem
jetre nema značajne promjene farmakokinetike.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon dugotrajne primjene ponovljenih doza goserelina kod mužjaka pacova
primijećena je povećana učestalost benignih tumora hipofize. Slična je
pojava uočena nakon hirurške kastracije tih životinja, ali značaj ovog
nalaza za ljude nije utvrđen.
Kod miševa je dugotrajna višekratna primjena doza višestruko većih od
doza koje se koriste kod liječenja ljudi dovela do histoloških promjena
u nekim djelovima gastrointestinalnog sistema koje su se manifestovale u
obliku hiperplazije sekretornih ćelija pankreasa i benigne hiperplazije
pilorične regije želuca, koja se i spontano javlja kod ove životinjske
vrste. Klinički značaj ovog nalaza nije ustanovljen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
poli (D, L-laktid-ko-glikolid) 50:50
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Prije prvog otvaranja: 4 godine.
Nakon prvog otvaranja: Lijek treba iskoristiti odmah nakon otvaranja
kesice.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Špric za jednokratnu primjenu koji se sastoji od tri glavna dijela:
tijelo sa jedinicom za implant, osovina i jedinica za iglu. Špric je
upakovan zajedno sa kapsulom za upijanje vlage u kesici koja se sastoji
od tri plastificirana sloja (sa spoljašnje strane): PETP-film,
aluminijumski sloj i PE-film. Kesice su potom upakovane u kartonsku
kutiju.
Reseligo je dostupan u kartonskim kutijama sa 1 kesicom sa implantom, u
napunjenom injekcionom špricu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Primijeniti prema uputstvu ljekara. Upotrijebiti samo ako je kesica
neoštećena. Odložite špric u odobrenom kontejneru za odlaganje
iskorišćenih špriceva.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 3.6
mg: 2030/22/3537 - 2954
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 3.6
mg: 30.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: goserelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant sadrži 3,6 mg goserelina (u obliku goserelin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Bijela do bjeličasta materija cilindričnog oblika (približne dimenzije:
prečnika 1,2 mm, dužine 13 mm, mase 18 mg), ugrađena u biološki
razgradivoj matrici polimera.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
(i) Liječenje kancera prostate u sljedećim stanjima (vidjeti i dio
5.1.):
- U terapiji metastatskog karcinoma prostate gdje je goserelin pokazao
uporedivu korist u preživljavanju u odnosu na hiruršku kastraciju
(vidjeti dio 5.1.).
- U terapiji lokalno uznapredovalog karcinoma prostate, kao alternativa
hirurškoj kastraciji, gdje je preživljavanje pri terapiji goserelinom
uporedivo sa preživljavanjem pri terapiji antiandrogenom (vidjeti dio
5.1).
- Adjuvantno liječenje uz radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim
lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate gdje je
goserelin pokazao poboljšanje u produžavanju preživljavanja bez
bolesti i ukupnog preživljavanja (vidjeti dio 5.1.).
- Kao neoadjuvantna terapija prije započinjanja radioterapije kod
pacijenata sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim
karcinomom prostate gdje je goserelin pokazao poboljšanje u
produžavanju preživljavanja bez bolesti (vidjeti dio 5.1.).
- Kao adjuvantna terapija radikalnoj prostatektomiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate sa visokim rizikom od
progresije bolesti gdje je goserelin pokazao poboljšanje u
produžavanju preživljavanja bez bolesti (vidjeti dio 5.1.).
(ii) Uznapredovali hormon-zavisni karcinom dojke kod žena u premenopauzi
i tokom menopauze.
(iii) Reseligo 3,6 mg je indikovan kao alternativa hemoterapiji u okviru
standardnog liječenja kod žena u premenopauzi i tokom menopauze sa
estrogen-receptor (ER) pozitivnim ranim karcinomom dojke.
(iv) Endometrioza: U terapiji endometrioze, Reseligo 3,6 mg ublažava
simptome endometrioze, uključujući bol i smanjuje veličinu i broj
endometrijumskih lezija.
(v) Stanjivanje endometrijuma: Reseligo je indikovan za stanjivanje
endometrijuma prije endometrijalne ablacije ili resekcije.
(vi) Fibroidi uterusa: uz suplementaciju gvožđem za poboljšanje krvne
slike kod pacijenata sa fibroidima uterusa i pratećom anemijom, prije
hirurške intervencije.
(vii) Asistirana reprodukcija: regulacija lučenja hipofize u pripremi za
superovulaciju.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Reseligo 3,6 mg, implant, primjenjuje se svakih 28 dana subkutano u
prednji trbušni zid. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom ili funkcijom jetre ili kod starijih osoba.
Liječenje endometrioze ne treba da traje duže od 6 mjeseci budući da, za
sada, ne postoje klinička iskustva sa dužim tretmanima. Terapija se ne
smije ponavljati zbog mogućnosti smanjenja sadržaja minerala u kostima.
Pri terapiji endometrioze lijekom Reseligo pokazano je da dodatak
hormonske supstitucione terapije (dnevna terapija ljekovima koji sadrže
estrogene i progesterone), može smanjiti gubitak koštane mase i
vazomotorne simptome.
Za izazivanje stanjivanja endometrijuma terapija traje četiri ili osam
nedjelja. Druga doza je potrebna kod žena sa većim uterusom ili da bi se
hirurški zahvat odložio za kraće vrijeme, što omogućava fleksibilnost u
planiranju vremena intervencije.
Kod žena sa anemijom kao rezultat fibroida uterusa, Reselligo 3,6 mg se
uz suplementaciju gvožđem, daje najduže 3 mjeseca prije hirurške
intervencije.
Asistirana reprodukcija: Reseligo 3,6 mg se daje u cilju postizanja
regulacije smanjenja funkcije hipofize kada nivo estradiola u krvi
dostiže približnu vrijednost koja odgovara ranoj folikularnoj fazi (oko
150 pmol/l). Ovo se obično postiže između 7. i 21. dana nakon primjene
lijeka.
Kada se postigne smanjenje lučenja hipofize, započinje se primjena
gonadotropina radi postizanja superovulacije (kontrolisana stimulacija
ovarijuma). Pri upotrebi agonista u obliku depo preparata, postiže se
konzistentnija regulacija smanjenja lučenja hipofize, pa je u pojedinim
slučajevima, potrebno dati veće doze gonadotropina. U odgovarajućoj fazi
folikularnog razvoja, prestaje se sa primjenom gonadotropina i prelazi
na primjenu humanog horionskog gonadotropina (hCG) u cilju izazivanja
ovulacije. Praćenje postupka, dobijanje jajne ćelije i tehnika oplodnje
se izvode u skladu sa uobičajnom procedurom u svakoj pojedinačnoj
klinici.
Pedijatrijska populacija
Reseligo nije namijenjen za upotrebu kod djece.
Način primjene
Reseligo je namijenjen za subkutanu primjenu. Za pravilnu primjenu
lijeka Reseligo pogledajte uputstvo koje je priloženo u pakovanju.
Uputstvo za korišćenje lijeka mora se pročitati prije primjene.
Potreban je oprez prilikom primjene lijeka Reseligo u prednji trbušni
zid zbog blizine donje epigastrične arterije i njenih ogranaka, koji se
nalaze ispod.
Budite posebno pažljivi kada primjenjujete Reseligo kod pacijenata sa
niskim indeksom tjelesne mase i/ili onih pacijenata koji dobijaju
potpunu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je osigurati da se injekcija primijeni subkutano. Nemojte
prodrijeti u krvni sud, mišić ili peritoneum.
U slučaju da goserelin implant treba hirurški odstraniti, može se
lokalizovati ultrazvukom.
Za posebne mjere zbrinjavanja i druga rukovanja lijekom, vidjeti dio
6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
-Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata koji se liječe GnRH agonistima, poput goserelina, postoji
povećan rizik od povremene depresije (koja može biti ozbiljna).
Pacijente o tome treba primjereno savjetovati i u slučaju pojave
simptoma, na odgovarajući način liječiti.
Terapija sa uticajem na smanjivanje androgena može produžiti QT
interval.
Kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi ili onih kod kojih
postoje faktori rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji mogu produžiti QT interval (vidjeti dio
4.5), ljekari moraju prije započinjanja liječenja lijekom Reseligo
procijeniti odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave torsade
de pointes.
Kod liječenja goserelinom prijavljene su povrede na mjestu primjene
lijeka, uključujući bol, hematome, krvarenje i vaskularne povrede.
Potrebno je pratiti ove pacijente kako bi se uočili znaci i simptomi
abdominalnog krvarenja. U rijetkim slučajevima, greška prilikom primjene
lijeka rezultirala je povredama krvnih sudova i hemoragijskim šokom koji
je zahtijevao transfuziju krvi i hiruršku intervenciju. Potreban je
oprez kada se Reseligo daje pacijentima sa niskim indeksom tjelesne mase
i/ili onim pacijentima koji primaju punu antikoagulacionu terapiju
(vidjeti dio 4.2).
Muškarci
Upotreba goserelina kod muškaraca sa značajnim rizikom od razvoja
opstrukcije uretera ili kompresije kičmene moždine mora se prethodno
pažljivo razmotriti, a ove pacijente treba pažljivo nadgledati u toku
prvog mjeseca liječenja. U slučaju da već postoje ili se razviju
kompresija kičmene moždine ili bubrežna insuficijencija zbog opstrukcije
mokraćnih puteva, treba započeti specifično standardno liječenje.
Takođe, treba razmisliti o tome da se prije uvođenja LHRH analoga
inicijalno primijeni neki antiandrogen (npr. ciproteron-acetat 300 mg
dnevno, 3 dana prije i 3 nedjelje poslije goserelina), što može
spriječiti posljedice inicijalnog porasta testosterona u krvi.
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Kod muškaraca,
preliminarni rezultati ukazuju da bi upotreba bifosfonata u kombinaciji
sa LHRH agonistima mogla da smanji gubitak gustine koštane mase.
Neophodan je poseban oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika
za osteoporozu (npr. hronični alkoholičari, pušači, dugotrajna terapija
antikonvulzivima ili kortikosteroidima, porodična istorija osteoporoze).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa postojećom depresijom, kao i
pacijente sa hipertenzijom.
Primijećeno je smanjenje tolerancije na glukozu kod muškaraca koji
primaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa već postojećim dijabetes melitusom.
Stoga, potrebno je razmotriti kontrolu nivoa glukoze u krvi.
U farmakoepidemiološkom ispitivanju LHRH agonista u liječenju raka
prostate zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca.
Čini se da je taj rizik veći ako se primjenjuju u kombinaciji s
antiandrogenima.
Žene
Karcinom dojke
Smanjenje gustine koštane mase:
Upotreba LHRH agonista može prouzrokovati smanjenje gustine koštane
mase. Ustanovljeno je da je nakon 2 godine terapije ranog karcinoma
dojke, prosječni gubitak koštane mase u vratu femura iznosio 6,2%, a
11,5% u lumbalnom dijelu kičmenog stuba. Djelimični, spontani oporavak
gustine kostiju (za 3,4% u vratu femura i 6,4% u lumbalnom dijelu
kičmenog stuba, u odnosu na bazalne vrijednosti) registrovan je godinu
dana nakon prestanka terapije, premda je ovaj podatak baziran na veoma
ograničenim podacima. Trenutno dostupni podaci ukazuju da se kod većine
žena gustina koštane mase vraća u normalno stanje nakon prestanka
terapije.
Preliminarni podaci ukazuju da upotreba goserelina u kombinaciji sa
tamoksifenom kod pacijenata sa karcinomom dojke može smanjiti gubitak
gustine koštane mase.
Benigne indikacije
Smanjenje gustine koštane mase:
Upotreba agonista LHRH će vjerovatno izazvati smanjenje gustine koštane
mase za u prosjeku 1% mjesečno tokom šest mjeseci terapije. Svakih 10%
smanjenja u gustini koštane mase je povezano sa otprilike dva do tri
puta povećanim rizikom od preloma. Trenutno dostupni podaci ukazuju da
se kod većine žena gustina koštane mase vrati u normalno stanje nakon
prestanka terapije.
Kod pacijentkinja koje su primale goserelin zbog liječenja endometrioze,
istovremena hormonska
suplementacija smanjiivala je gubitak koštane mase i vazomotorne
simptome.
Nijesu dostupni specifični podaci za pacijentkinje sa postojećom
osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični
alkoholičari, pušači, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju
gustinu koštane mase, npr. antikonvulzivi ili kortikosteroidi, porodična
istorija osteoporoze, malnutricija, npr. anoreksija neuroza). Budući da
će smanjenje gustine koštane mase vjerovatno biti štetno kod ovih
pacijentkinja, treba razmotriti terapiju goserelinom na individualnoj
osnovi i treba je započeti samo ako se, na osnovu pažljive procjene,
ustanovi da je korist od terapije veća od rizika.
Treba razmotriti uvođenje dodatnih mjera u cilju sprječavanja gubitka
gustine koštane mase.
Disfunkcijsko krvarenje
Tokom rane terapije sa goserelinom, kod nekih žena može doći do
vaginalnog krvarenja različitog trajanja i intenziteta. Ako se javi
vaginalno krvarenje, obično je to tokom prvog mjeseca nakon početka
terapije. Ovakva krvarenja vjerovatno predstavljaju posljedicu smanjene
koncentracije estrogena i očekuje se da spontano prestanu. Ako se
krvarenje nastavi, treba ispitati razloge nastanka.
Ne postoje klinički podaci o primjeni goserelina u periodu dužem od 6
mjeseci u terapiji benignih ginekoloških stanja.
Goserelin može povećati rezistenciju cerviksa, stoga treba biti pažljiv
prilikom dilatiranja cerviksa.
Goserelin se u sklopu asistirane reprodukcije može primijenjivati samo
pod nadzorom specijaliste
iskusnog u ovoj oblasti.
Kao i pri primjeni drugih LHRH agonista, istovremena primjena 3,6 mg
goserelina i gonadotropina može dovesti do pojave sindroma
hiperstimulacije ovarijuma (OHSS). Tok ovarijalne stimulacije se mora
pažljivo nadgledati, kako bi se prepoznale pacijentkinje sa većim
rizikom od pojave ovarijalne hiperstimulacije. U tom slučaju, horionski
gonadotropin humanog porijekla (hCG) treba da bude ukinut, ukoliko je to
moguće.
Preporučuje se oprezna primjena goserelina tokom asistirane reprodukcije
kod pacijentkinja sa sindromom policističnih jajnika, jer se broj
folikula može povećati.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste nehormonske
kontraceptivne metode tokom terapije sa goserelinom i sve do ponovnog
vraćanja menstruacije nakon prestanka terapije sa goserelinom.
Pacijentkinje sa depresijom i hipertenzijom treba pažljivo pratiti.
Terapija goserelinom može dovesti do pozitivnog nalaza anti-doping
testiranja.
Pedijatrijska populacija
Goserelin nije indikovan za primjenu kod djece, jer bezbjednost primjene
i efikasnost nijesu ustanovljeni u toj grupi pacijenata.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom da terapija supresije androgena može produžiti QT interval,
treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu Reseligo sa ljekovima za
koje je poznato da produžavaju QT interval ili sa ljekovima koji mogu da
izazovu Torsade de pointes poput antiaritmijskih ljekova iz klase IA
(npr. hinidin, dizopiramid) ili iz klase III (npr. amjodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), metadonom, moksifloksacinom, antipsihoticima,
itd., (vidjeti dio 4.4.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Reseligo se ne smije koristiti tokom trudnoće jer je istovremena
primjena LHRH analoga povezana sa teoretskim rizikom od pobačaja ili
fetalnih malformacija. Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom
periodu treba pažljivo pregledati kako bi se isključila trudnoća. Tokom
liječenja treba primijeniti kontraceptivna sredstva koja ne sadrže
hormone, sve dok se ne vrati menstruacija (vidjeti takođe i upozorenje o
povratku menstruacije u dijelu 4.4.).
Prije početka postupka asistirane reprodukcije sa goserelinom treba
isključiti trudnoću. Nema kliničkih dokaza koji bi upućivali na
postojanje uzročno-posljedične veze između primjene goserelina u ovoj
indikaciji i bilo kojeg naknadnog poremećaja u razvoju oocita ili toka
ili ishoda trudnoće.
Dojenje
Tokom dojenja primjena lijeka Reseligo se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Goserelin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće kategorije učestalosti neželjenih reakcija su određene na
osnovu izvještaja iz kliničkih ispitivanja sa goserelinom i
postmarketinških izvora. Najčešće uočene neželjene reakcije uključuju
navale vrućine, znojenje i reakcije na mjestu primjene lijeka.
Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i
nepoznato (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).
Tabela 1: Neželjena dejstva za Reseligo 3,6 mg prikazana prema MedDRA
klasi organskih sistema
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Klasa organskog | Učestalost | Muškarci | Žene |
| sistema | | | |
+==================+================+======================+===================+
| Dobroćudne, | Veoma rijetko | Tumor hipofize | Tumor hipofize |
| zloćudne i | | | |
| nespecifične | | | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući | | | |
| ciste i polipe) | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | - | Degeneracija |
| | | | fibroida uterusa |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Reakcije | Reakcije |
| imunog sistema | | | |
| | | preosjetljivosti | preosjetljivosti |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Rijetko | Anafilaktička | Anafilaktička |
| | | reakcija | reakcija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Endokrini | Veoma rijetko | Hipofizna hemoragija | Hipofizna |
| poremećaji | | | hemoragija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Smanjena tolerancija | - |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | na glukozu^(a) | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | - | Hiperkalcemija |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | Smanjen libido^(b) | Smanjen |
| poremećaji | | | libido^(b) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Promjene | Promjene |
| | | raspoloženja, | raspoloženja, |
| | | depresija | depresija |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Veoma rijetko | Psihotični poremećaj | Psihotični |
| | | | poremećaj |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Parestezija | Parestezija |
| nervnog sistema | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | Kompresija kičmene | - |
| | | | |
| | | moždine | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Glavobolja |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Srčani | Često | Srčana | - |
| poremećaji | | | |
| | | insuficijencija^(f), | |
| | | | |
| | | infarkt miokarda^(f) | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Produženje QT | Produženje QT |
| | | intervala (vidjeti | intervala |
| | | djelove 4.4. i 4.5.) | (vidjeti djelove |
| | | | 4.4. i 4.5.) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Navale toplote^(b) | Navale |
| poremećaji | | | toplote^(b) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Abnormalni krvni | Abnormalni krvni |
| | | pritisak^(c) | pritisak^(c) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji kože | Veoma često | Hiperhidroza^(b) | Hiperhidroza^(b), |
| i potkožnog | | | akne^(i) |
| tkiva | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Osip^(d) | Osip^(d), |
| | | | alopecija^(g) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Alopecija^(h) | (vidjeti Često) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | Bol u kostima^(e) | - |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | (vidjeti Povremeno) | Artralgija |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | Artralgija | (vidjeti Često) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Opstrukcija | - |
| bubrega i | | urinarnih | |
| mokraćnog | | | |
| sistema | | puteva | |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Erektilna | - |
| | | disfunkcija | |
| reproduktivnog | | | |
| | | | |
| sistema i dojki | | | |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Vulvovaginalna |
| | | | suvoća |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Uvećanje grudi |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Ginekomastija | - |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Povremeno | Osjetljivost grudi | - |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Rijetko | - | Ciste na |
| | | | jajnicima |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Sindrom |
| | | | hiperstimulacije |
| | | | |
| | | | jajnika (ako se |
| | | | |
| | | | istovremeno |
| | | | koristi sa |
| | | | |
| | | | gonadotropinima) |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Nepoznato | - | Izostanak |
| | | | menstrualnog |
| | | | krvarenja |
| | | | (vidjeti dio |
| | | | 4.4.) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji | Veoma često | (vidjeti Često) | Reakcije na |
| i reakcije na | | | mjestu primjene |
| mjestu primjene | | | |
| +----------------+----------------------+-------------------+
| | Često | Reakcije na mjestu | (vidjeti Veoma |
| | | primjene | često) |
| | +----------------------+-------------------+
| | | - | Privremeno |
| | | | pogoršanje |
| | | | simptoma |
| | | | karcinoma (tumour |
| | | | flare), bol zbog |
| | | | |
| | | | tumora (na |
| | | | početku |
| | | | |
| | | | terapije) |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
| Analize | Često | Smanjenje gustine | Smanjenje gustine |
| | | | |
| | | koštane mase | koštane mase |
| | | (vidjeti | (vidjeti |
| | | | |
| | | dio 4.4.), povećanje | dio 4.4.), |
| | | tjelesne mase | povećanje |
| | | | tjelesne mase |
+------------------+----------------+----------------------+-------------------+
^(a) Smanjenje tolerancije na glukozu je primijećeno kod muškaraca koji
uzimaju LHRH agoniste. Ovo se može ispoljiti kao dijabetes ili gubitak
kontrole glikemije kod pacijenata sa postojećim dijabetes melitusom.
^(b) Ovo su farmakološki efekti koji rijetko zahtijevaju prekid
terapije. Pojačano znojenje i navale vrućine se mogu nastaviti nakon
prestanka primjene goserelina.
^(c) Ovo se može ispoljiti kao hipotenzija ili hipertenzija, koja je
povremeno primijećena kod pacijenata koji primaju goserelin. Ove
promjene su obično prolazne i rješavaju se obično tokom terapije ili
nakon prestanka terapije goserelinom. Rijetko, ovakve promjene
zahtijevaju medicinsku intervenciju, uključujući prekid terapije
goserelinom.
^(d) Ovo je obično blago, često se povlači bez prekida terapije.
^(e) U početku, pacijenti sa karcinomom prostate mogu osjetiti
privremeno povećanje bolova u kostima, koji se liječe simptomatski.
^(f) Primijećeno u farmakoepidemiološkoj studiji sa LHRH agonistima koji
su korišteni u terapiji karcinoma prostate. Rizik se povećava kada se
koristi u kombinaciji sa anti-androgenima.
^(g) Gubitak kose je primijećen kod žena, uključujući mlađe
pacijentkinje liječene od benignih oboljenja. Obično je blag, ali
povremeno može biti težak.
^(h) Posebno gubitak dlaka na tijelu, što je očekivani efekat smanjenja
nivoa androgena.
^(i) U većini slučajeva prijavljena je pojava akni u toku prvog mjeseca
nakon početka terapije sa goserelinom.
Postmarketinško iskustvo
Primijećen je mali broj slučajeva promjena u krvnoj slici, disfunkcije
jetre, plućne embolije i intersticijalne pneumonije koji su povezani sa
primjenom goserelina.
Dodatno, sljedeće neželjene reakcije su primijećene kod žena koje imaju
benigne ginekološke indikacije:
akne, promjene dlakavosti tijela, suva koža, povećanje tjelesne mase,
povećanje holesterola u serumu, sindrom hiperstimulacije jajnika (ako se
istovremeno primjenjuje sa gonadotropinima), vaginitis, vaginalni
sekret, nervoza, poremećaj sna, umor, periferni edemi, mijalgije, grčevi
u potkoljenicama, mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor, abdominalne
smetnje, promjene glasa.
Kod pacijentkinja sa karcinomom dojke se na početku liječenja mogu
prolazno pojačati znaci i simptomi bolesti, što se može liječiti
simptomatski.
U rijetkim slučajevima, kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom
dojke razvila se hiperkalcemija na početku liječenja. U slučaju simptoma
koji upućuju na hiperkalcemiju (npr. žeđ), hiperkalcemija se mora
isključiti.
Rijetko, neke žene mogu ući u menopauzu dok su na terapiji LHRH
agonistima i nakon prestanka terapije ne dolazi do povratka menstrualnog
ciklusa. Nije poznato da li je ovo uticaj terapije sa goserelinom ili
posljedica ginekološkog stanja tih žena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema mnogo iskustava sa predoziranjem kod ljudi. U slučajevima kad se
nova doza goserelina dala prije planiranog vremena primjene ili se uzela
veća doza od inicijalno planirane, nijesu primijećena klinički značajna
neželjena dejstva. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na bilo kakve
učinke velikih doza goserelina osim očekivanih terapijskih učinaka na
koncentraciju polnih hormona i na reproduktivni sistem. U slučaju
predoziranja, liječenje je simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi gonadotropin-otpuštajućeg hormona.
ATC kod: L02AE03
Goserelin (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) je sintetski analog prirodnog LHRH.
Tokom dugotrajne primjene goserelin inhibira lučenje luteinizirajućeg
hormona (LH), što kod muškaraca dovodi do pada koncentracije
testosterona u serumu, a kod žena do pada koncentracije estradiola u
serumu. Nakon prestanka liječenja, lučenje hormona se vraća na početne
vrijednosti. Na početku liječenja, poput ostalih LHRH agonista,
goserelin može kod muškaraca uzrokovati prolazno povećanje koncentracije
testosterona u serumu, a kod žena povećanje koncentracije estradiola.
Kod muškaraca, približno 21. dana nakon prve doze implanta,
koncentracija testosterona pada do kastracijskog nivoa i ostaje
potisnuta kod kontinuirane primjene svakih 28 dana. Ova inhibicija
dovodi do regresije tumora prostate i simptomatskog poboljšanja kod
većine pacijenata.
Kod liječenja pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, goserelin
je u komparativnim kliničkim ispitivanjima pokazao istu efikasnost u
preživljavanju kao kod hirurški kastriranih pacijenata.
U analizi 2 randomizovana kontrolisana klinička ispitivanja, gdje je
poređen bikalutamid 150 mg, kao monoterapija u odnosu na kastraciju
(uglavnom u obliku goserelina), nije bilo značajne razlike u ukupnom
preživljavanju između ispitanika koji su primali bikalutamid i
kastriranih ispitanika (odnos rizika = 1,05 [CI 0,81 – 1,36]) sa lokalno
uznapredovalim karcinomom prostate. Ipak, o ekvivalentnosti dva režima
liječenja, ne može se donijeti zaključak statističkim putem.
U komparativnim kliničkim ispitivanjima goserelin je pokazao poboljšanje
u preživljavanju bez znakova bolesti i poboljšanje ukupnog
preživljavanja, kada je primjenjivan kao adjuvantna terapija uz
radioterapiju kod pacijenata sa visokorizičnim lokaliziranim (T1-T2 i
PSA od najmanje 10 ng/ml ili Gleason zbir najmanje 7) ili lokalno
uznapredovalim (T3-T4) karcinomom prostate. Nije utvrđeno optimalno
trajanje adjuvantnog liječenja goserelinom; komparativno kliničko
ispitivanje je pokazalo da adjuvantno liječenje goserelinom u trajanju
od tri godine značajno poboljšava preživljavanje u poređenju sa
primjenom same radioterapije. Neoadjuvantna primjena goserelina prije
radioterapije kod pacijenata sa visokorizičnim lokalizovanim ili lokalno
uznapredovalim karcinomom prostate, pokazala je poboljšano
preživljavanje bez znakova bolesti.
Nakon prostatektomije, kod pacijenata kod kojih je pronađeno širenje
ekstra-prostatskog tumora, goserelin može poboljšati period
preživljavanja, ali nema značajnog poboljšanja preživljavanja osim ako
se ne posjeduju dokazi o zahvaćenosti čvorova u toku operacije.
Pacijenti sa patološkom fazom lokalno uznapredovale bolesti trebali bi
odrediti dodatne faktore rizika kao što su PSA najmanje 10 ng/ml ili
Gleason zbir najmanje 7, prije davanja goserelin. Nema podataka o
poboljšanju kliničkog ishoda sa neoadjuvantnom primjenom goserelina
prije radikalne prostatektomije.
Kod žena, serumska koncentracija estradiola snižava se oko 21 dan nakon
prve doze i, sa kontinuiranom primjenom svakih 28 dana, ostaje potisnuta
na vrijednostima komparabilnim sa onima koje se nalaze kod
postmenopauzalnih žena. Ova supresija je povezana sa odgovorom kod
hormon-zavisnog uznapredovalog karcinoma dojke, endometrioze i
fibroidima uterusa, kao i sa prestankom folikularne aktivnosti
ovarijuma. Kod većine pacijentkinja smanjuje se debljina endometrijuma i
dolazi do amenoreje.
Tokom terapije LHRH analozima pacijentkinje mogu ući u menopauzu. U
rijetkim slučajevima,
pojedine pacijentkinje nijesu nakon prestanka liječenja ponovo dobile
menstruaciju.
U kombinaciji sa preparatima gvožda goserelin izaziva amenoreju i
poboljšava koncentracije hemoglobina i druge hematološke parametre kod
žena sa fibroidima koje imaju anemiju. Kombinacija ostvaruje porast
koncentracije hemoglobina za oko l g/dl veću od one poslije terapije
gvožđem bez goserelina.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost goserelina je skoro potpuna. Primjena Reseligo implanta
svake 4 nedjelje osigurava efikasnu koncentraciju lijeka u serumu, bez
nakupljanja u tkivima. Goserelin se slabo veže za proteine u plazmi, a
poluvrijeme eliminacije kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom
iznosi dva do četiri sata. Kod pacijenata sa poremećenom bubrežnom
funkcijom, poluvrijeme je produženo. U slučaju primjene depo-oblika
lijeka, jednom mjesečno, ova promjena nije od značaja. Stoga kod takvih
pacijenata nije potrebna promjena doze. Kod pacijenata sa oštećenjem
jetre nema značajne promjene farmakokinetike.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon dugotrajne primjene ponovljenih doza goserelina kod mužjaka pacova
primijećena je povećana učestalost benignih tumora hipofize. Slična je
pojava uočena nakon hirurške kastracije tih životinja, ali značaj ovog
nalaza za ljude nije utvrđen.
Kod miševa je dugotrajna višekratna primjena doza višestruko većih od
doza koje se koriste kod liječenja ljudi dovela do histoloških promjena
u nekim djelovima gastrointestinalnog sistema koje su se manifestovale u
obliku hiperplazije sekretornih ćelija pankreasa i benigne hiperplazije
pilorične regije želuca, koja se i spontano javlja kod ove životinjske
vrste. Klinički značaj ovog nalaza nije ustanovljen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
poli (D, L-laktid-ko-glikolid) 50:50
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Prije prvog otvaranja: 4 godine.
Nakon prvog otvaranja: Lijek treba iskoristiti odmah nakon otvaranja
kesice.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Špric za jednokratnu primjenu koji se sastoji od tri glavna dijela:
tijelo sa jedinicom za implant, osovina i jedinica za iglu. Špric je
upakovan zajedno sa kapsulom za upijanje vlage u kesici koja se sastoji
od tri plastificirana sloja (sa spoljašnje strane): PETP-film,
aluminijumski sloj i PE-film. Kesice su potom upakovane u kartonsku
kutiju.
Reseligo je dostupan u kartonskim kutijama sa 1 kesicom sa implantom, u
napunjenom injekcionom špricu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Primijeniti prema uputstvu ljekara. Upotrijebiti samo ako je kesica
neoštećena. Odložite špric u odobrenom kontejneru za odlaganje
iskorišćenih špriceva.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 3.6
mg: 2030/22/3537 - 2954
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reseligo^(®), 3.6 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 3.6
mg: 30.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine