Requip uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođači: Glaxo Wellcome S.A.
Adresa: Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos,
Španija
Nosilac dozvole: GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio
stranog društva, Podgorica
Adresa: Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 2 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 4 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 8 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
INN: ropinirol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 2 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 44.0 mg laktoze.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 4 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 41.8 mg laktoze ; 0.22 mg boja
sunset yellow FCF (E110)
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 8 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 37.5mg laktoze.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Ružičaste bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "3V2" sa druge strane.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Svjetlo braon bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "WXG" sa druge strane.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Smeđe-crvene bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "5CC" sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek REQUIP MODUTAB se koristi u terapiji Parkinsonove bolesti u
sljedećim slučajevima:
- u inicijalnoj terapiji, kao monoterapija, u cilju odlaganja uvođenja
levodope
- u kombinovanoj terapiji sa levodopom, kada u toku razvoja bolesti
efekat levodope oslabi ili postane neadekvatan i jave se oscilacije u
terapijskom efektu lijeka ("end of dose" ili "on-off" tipovi
fluktuacija)
4.2. Doziranje i način primjene
Za oralnu primjenu.
Odrasli
Preporučuje se individualno prilagođavanje doze u zavisnosti od
efikasnosti i tolerancije na lijek. Lijek REQUIP MODUTAB se primjenjuje
jednom dnevno, približno u isto vrijeme svakog dana. Lijek REQUIP
MODUTAB može biti primijenjen uz obrok ili nezavisno od njega (vidjeti
odjeljak 5.2).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, je potrebno
progutati cijele, ne žvakati ih, ne lomiti ili dijeliti.
Inicijalna titracija doze
Početna doza ropinirola, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem,
iznosi 2 mg primijenjena jednom dnevno tokom prve nedjelje terapije;
navedenu dozu treba povećati na 4 mg primijenjenu jednom dnevno, počev
od druge nedjelje terapije. Terapijski odgovor se može uočiti pri
primjeni doze od 4 mg ropinirola, u obliku tablete sa produženim
oslobađanjem, jednom dnevno.
Kod pacijenata koji započnu terapiju primjenom ropinirola u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem, u dozi od 2 mg/dnevno, kod kojih se
jave neželjena dejstva koja ne mogu da podnesu, može biti od koristi
prelazak na terapiju ropinirolom u obliku film tableta sa trenutnim
oslobađanjem u manjim dnevnim dozama, podijeljenim u tri jednake
pojedinačne doze.
Terapijski režim
Preporučuje se održavanje terapije najmanjom dozom ropinirola u obliku
tablete sa produženim oslobađanjem, kojom se postiže kontrola simptoma
bolesti.
Ukoliko se ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola simptoma
bolesti primjenom ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem
u dozi od 4 mg jednom dnevno, dnevna doza se može povećavati za po 2 mg
unutar perioda od nedjelju dana ili duže, do doze ropinirola od 8 mg
primijenjene jednom dnevno u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.
Ukoliko se ipak ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola
simptoma ni primjenom doze ropinirola od 8 mg jednom dnevno u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem, dnevna doza se može povećavati za po
2 mg do 4 mg u razmacima od dvije nedjelje ili duže. Maksimalna dnevna
doza ropinirola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem iznosi
24 mg.
Preporučuje se da se pacijentima propiše najmanja količina ropinirola u
obliku tableta sa produženim oslobađanjem koja je neophodna za
postizanje potrebne doze, primjenom najveće dostupne jačine tableta sa
produženim oslobađanjem.
Ukoliko se terapija prekine tokom jednog dana ili duže, potrebno je
razmotriti mogućnost ponovnog otpočinjanja terapije uz odgovarajuću
titraciju doze (vidjeti gorenavedeni tekst).
Ukoliko se lijek REQUIP MODUTAB primjenjuje kao adjuvantna terapija
primjeni levodope, moguće je postepeno smanjivati dozu levodope, u
zavisnosti od kliničkog odgovora. U kliničkim ispitivanjima, doza
levodope smanjivana je postepeno za približno 30% od početne doze kod
pacijenata koji su istovremeno primjenjivali lijek REQUIP MODUTAB. Kod
pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju lijek
REQUIP MODUTAB u kombinovanoj terapiji sa levodopom, može se javiti
diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze lijeka REQUIP MODUTAB. U
okviru kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može
dovesti do ublažavanja diskinezije (vidjeti odjeljak 4.8).
Kada se prelazi sa terapijskog režima drugim agonistom dopamina na
ropinirol, neophodno je pridržavati se uputstva nosioca dozvole za
promet u vezi prekida primjene lijeka, prije početka primjene
ropinirola.
Kao i u slučaju ostalih agonista dopamina, neohodno je postepeno
prekidati terapiju ropinirolom, smanjenjem dnevne doze tokom perioda od
nedjelju dana (vidjeti odjeljak 4.4).
Prelazak sa terapije lijekom Requip (film tablete sa trenutnim
oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB (tablete sa produženim
oslobađanjem)
Pacijenti mogu preći sa terapije lijekom Requip (film tablete sa
trenutnim oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB (tablete sa
produženim oslobađanjem) unutar kratkog vremenskog perioda. Doza lijeka
REQUIP MODUTAB (tablete sa produženim oslobađanjem) mora biti zasnovana
na ukupnoj dnevnoj dozi lijeka Requip (film tablete sa trenutnim
oslobađanjem) koju je pacijent primjenjivao. U tabeli navedenoj u daljem
tekstu, prikazane su preporučene doze lijeka REQUIP MODUTAB (tablete sa
produženim oslobađanjem) za pacijente koji prelaze sa terapije lijekom
Requip (film tablete sa trenutnim oslobađanjem):
Prelazak sa terapije lijekom Requip, film tableta (sa trenutnim
oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB, tableta sa produženim
oslobađanjem
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Requip, film tableta sa trenutnim | REQUIP MODUTAB, tableta sa |
| oslobađanjem | produženim oslobađanjem |
| | |
| Ukupna dnevna doza (mg) | Ukupna dnevna doza (mg) |
+:=================================:+:================================:+
| 0,7 – 2,25 | 2 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 3 – 4,5 | 4 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 6 | 6 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 7,5 – 9 | 8 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 12 | 12 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 15 – 18 | 16 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 21 | 20 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 24 | 24 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Nakon prelaska na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB, doza lijeka se može
prilagoditi u skladu sa terapijskim odgovorom (vidjeti odjeljke
“Inicijalna titracija doze” i “Terapijski režim”).
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se primjena lijeka REQUIP MODUTAB kod djece uzrasta ispod
18 godina, usljed nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti
primjene lijeka.
Starije osobe
Klirens ropinirola je smanjen za približno 15% kod pacijenata starosti
65 godina ili više. Iako se ne zahtijeva prilagođavanje doze, potrebno
je individualno odrediti dozu ropinirola, uz pažljivo praćenje
podnošljivosti do postizanja optimalnog kliničkog odgovora. Kod
pacijenata starosti 75 i više godina i starijih može se razmotriti
sporija titracija doze na početku terapije.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina između 30 i 50mL/min) nije uočeno smanjenje klirensa
ropinirola, što ukazuje da u ovoj populaciji nije neophodno
prilagođavanje doze.
U okviru ispitivanja primjene ropinirola kod pacijenata u krajnjem
stadijumu bubrežne insuficijencije (pacijenti na hemodijalizi), pokazano
je da se kod navedene grupe pacijenata zahtijeva sljedeće prilagođavanje
doze: preporučena inicijalna doza lijeka REQUIP MODUTAB je 2 mg jednom
dnevno. Prilikom daljeg povećanja doze treba uzeti u obzir podnošljivost
i efikasnost. Preporučena maksimalna doza lijeka REQUIP MODUTAB je 18
mg/dan kod pacijenata koji su na redovnoj hemodijalizi. Ne zahtijeva se
primjena dodatnih doza nakon hemodijalize (vidjeti odjeljak 5.2).
Primjena ropinirola kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina <30 mL/min) bez redovne hemodijalize nije ispitivana.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30mL/min) bez
redovne hemodijalize.
- Kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena ropinirola je bila udružena sa pospanošću i epizodama
iznenadnog padanja u san, posebno kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti. Zabilježen je nastanak iznenadnog padanja u san
tokom dnevnih aktivnosti, u pojedinim slučajevima bez ikakvog znaka
upozorenja (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti moraju biti obaviješteni o
navedenim pojavama i savjetovani na oprez ukoliko voze ili rukuju
mašinama tokom terapije ropinirolom. Pacijenti koji osjete pospanost
i/ili im se dogodila epizoda iznenadnog padanja u san ne smiju da voze
ili rukuju mašinama. U navednom slučaju može se razmotriti smanjenje
doze ili prekid terapije.
Kod pacijenata sa izraženim psihijatrijskim ili psihotičnim poremećajima
ili sa postojanjem ovih poremećaja u anamnezi ne treba primijeniti
dopaminske agoniste osim ukoliko potencijalna korist prevazilazi moguće
rizike primjene lijeka.
Poremećaj kontrole impulsa
Potrebno je redovno pratiti stanje pacijenata u pogledu razvoja
poremećaja kontrole impusa. Potrebno je da pacijenti, kao i osobe koje
brinu o njima, budu svjesni da kod pacijenata koji su na terapiji
agonistima dopamina uključujući i terapiju lijekom REQUIP MODUTAB može
doći do pojave simptoma promjene ponašanja uključujući patološko
kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, epizode nekontrolisanog
trošenja novca ili kupovine, impulsivno unošenje hrane (povećan unos
hrane u kratkom vremenskom periodu) ili nekontrolisano unošenje hrane
(unos veće količine hrane od količine potrebne da zadovolji glad).
Ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, potrebno je razmotriti
smanjenje doze ili postepeno ukidanje terapije.
Maligni neuroleptički sindrom
Prijavljena je pojava simptoma koji upućuju na maligni neuroleptički
sindrom prilikom naglog ukidanja dopaminergičke terapije. Stoga se
preporučuje postepeno smanjivanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Tablete lijeka REQUIP MODUTAB su formulisane u cilju postepenog
oslobađanja aktivne supstance unutar perioda od 24h. Ukoliko dođe do
brzog prolaska lijeka kroz gastrointestinalni trakt, postoji rizik od
nepotpunog oslobađanja aktivne supstance pa se ostaci lijeka mogu naći u
stolici.
Preporučuje se kontrola krvnog pritiska usljed rizika od hipotenzije,
posebno na početku primjene terapije, kod pacijenata sa teškim
kardiovaskularnim oboljenjima (posebno u slučaju koronarne
insuficijencije).
Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukozo‑galaktoze ne smiju
da koriste ovaj lijek.
Napomena koja se odnosi isključivo na tablete sa produženim
oslobađanjem, jačine 4 mg:
Lijek REQUIP MODUTAB, jačine 4 mg, sadrži azo boju Sunset yellow FCF
(E110), koja može da izazove alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne postoje farmakokinetičke interakcije između ropinirola i levodope ili
domperidona koje bi dovele do neophodnog prilagođavanja doze ropinirola.
Neuroleptici i drugi aktivni antagonisti dopamina koji djeluju
centralno, kao što su sulpirid ili metoklopramid, mogu da umanje
efikasnost ropinirola, pa stoga treba izbjegavati istovremenu upotrebu
navedenih ljekova.
Kod pacijenata liječenih visokim dozama estrogena zapažene su povišene
koncentracije ropinirola u plazmi. Kod pacijenata koji već primaju
hormosku supstitucionu terapiju (HST), ropinirol se u terapiju uvodi na
uobičajen način. Međutim, ukoliko se prekine primjena HST ili se HST
uvede tokom terapije ropinirolom, može biti neophodno prilagođavanje
doze ropinirola, u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta.
Ropinirol se uglavnom metaboliše pomoću izoenzima CYP1A2 citohroma P450.
Ispitivanje farmakokinetike sprovedeno kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti uz primjenu ropinirola u obliku film tablete sa
trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno, pokazalo je da
ciprofloksacin povećava C_(max) za 60%, a PIK ropinirola za 84%, sa
potencijalnim rizikom od pojave neželjenih događaja. Stoga je kod
pacijenata koji primjenjuju ropinirol potrebno prilagoditi dozu
ropinirola ukoliko se u terapiju uvode ili se prekida terapija ljekovima
koji inhibiraju CYP1A2, npr. ciprofloksacin, enoksacin ili fluvoksamin.
Ispitivanje farmakokinetičkih interakcija kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti između ropinirola primijenjenog u obliku film
tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno i
teofilina, koji je supstrat CYP1A2, nije pokazalo promjenu
farmakokinetike ni jednog od navedena dva lijeka.
Poznato je da pušenje indukuje metabolizam CYP1A2, stoga može biti
potrebno prilagođavanje doze ukoliko pacijent prestane ili počne da puši
tokom terapije ropinirolom.
Zabilježeni su slučajevi izmijenjene vrijednosti INR kod pacijenata koji
u terapiji primjenjuju kombinaciju ropinirola i antagonista vitamina K.
Neophodno je intenzivno praćenje kliničkih i bioloških parametara (INR).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nijesu dostupni odgovarajući podaci o primjeni ropinirola kod žena u
drugom stanju.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost lijeka
(vidjeti odjeljak 5.3). S obzirom na to da nije poznat potencijalni
rizik kod ljudi, ne preporučuje se primjena ropinirola tokom trudnoće,
osim ukoliko potencijalna korist za pacijenta ne prevazilazi
potencijalni rizik po fetus.
Dojenje
Ne preporučuje se primjena ropinirola kod majki koje doje, zbog mogućeg
prekida laktacije.
-----------------------------------------------------------------------
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Pacijenti kod kojih se tokom terapije ropinirolom javljaju pospanost i
epizode iznenadnog padanja u san, ne smiju upravljati motornim vozilom
ili rukovati mašinama jer mogu dovesti u opasnost i sebe i druge, i to
sve dok se navedeni neželjeni efekti ne povuku (vidjeti odjeljak 4.4)
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva lijeka navedena su u daljem tekstu prema klasi sistema
organa i učestalosti javljanja. Dodatno je obilježeno da li su ova
neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja primjene
ropinirola u monoterapiji, ili primjene adjuvantne terapije levodopi.
Učestalost javljanja neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1.000, <1/100), rijetka
(≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznata (učestalost
nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva lijeka navedena u daljem tekstu prijavljena su ili
tokom kliničkih ispitivanja Parkinsonove bolesti primjenom lijeka REQUIP
MODUTAB, tableta sa produženim oslobađanjem, ili primjenom lijeka
Requip, film tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozi do 24 mg/dnevno,
ili tokom postmarketinškog praćenja.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija | Adjuvantna terapija |
+=========================+=========================+=========================+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Reakcije preosjetljivosti (uključujući |
| | urtikariju, angioedem, osip, pruritus) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Česta | Halucinacije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | Konfuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremena | Psihotične reakcije (izuzev halucinacija), |
| | uključujući delirijum, deluzije, paranoju |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Patološko kockanje, povišen libido, |
| | hiperseksualnost, epizode nekontrolisanog |
| | trošenja novca ili kupovine, impulsivno unošenje |
| | hrane (povećan unos hrane u kratkom vremenskom |
| | periodu) ili nekontrolisano unošenje hrane (unos |
| | veće količine hrane od količine potrebne da |
| | zadovolji glad) se mogu javiti kod pacijenata |
| | koji su na terapiji agonistima dopamina, |
| | uključujući i terapiju lijekom REQUIP MODUTAB |
| | (vidjeti odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere |
| | opreza pri upotrebi lijeka) |
| +---------------------------------------------------+
| | Agresivno ponašanje* |
| +---------------------------------------------------+
| | Sindrom disregulacije dopamina |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | Somnolencija | Somnolencija** |
| | | |
| | Sinkopa | Diskinezija*** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | Vrtoglavica (uključujući vertigo), iznenadno |
| | padanje u san |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremena | Pretjerana pospanost tokom dana |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | | Posturalna hipotenzija, |
| | | hipotenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremena | Posturalna hipotenzija, | |
| | hipotenzija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | Mučnina | Mučnina**** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | Opstipacija, gorušica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povraćanje, abdominalni | |
| | bol | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Hepatičke reakcije, uglavnom porast vrijednosti |
| | enzima jetre |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Česta | Periferni edemi |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Otok nogu | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Agresivno ponašanje je bilo udruženo sa psihotičnim reakcijama, kao i
sa simptomima kompulsivnog ponašanja.
** Somnolencija je bila prijavljena veoma često u okviru kliničkih
ispitivanja primjene adjuvantne terapije uz primjenu film tableta sa
trenutnim oslobađanjem, a često u okviru kliničkih ispitivanja primjene
adjuvantne terapije uz primjenu tableta sa produženim oslobađanjem.
*** Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, može se
javiti diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze ropinirola. U okviru
kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može
dovesti do ublažavanja diskinezije (vidjeti odjeljak 4.2.).
**** Mučnina je bila prijavljena veoma često u okviru kliničkih
ispitivanja primjene adjuvantne terapije uz primjenu film tableta
trenutnim oslobađanjem, a često u okviru kliničkih ispitivanja primjene
adjuvantne terapije uz primjenu tableta sa produženim oslobađanjem.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja ropinirolom su povezani sa njegovom
dopaminergičkom aktivnošću. Simptomi predoziranja se mogu ublažiti
odgovarajućom terapijom antagonistima dopamina, kao što su neuroleptici
ili metoklopramid.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Agonisti dopamina
ATC kod: N04BC04
Mehanizam dejstva
Ropinirol je neergolinski D2/D3 agonist dopamina koji stimuliše
strijatalne dopaminske receptore.
Ropinirol ublažava deficit dopamina, koji je karakterističan za
Parkinsonovu bolest, stimulacijom strijatalnih dopaminskih receptora.
Ropinirol inhibira sekreciju prolaktina dejstvom na hipotalamus i
hipofizu.
Klinička efikasnost
U okviru, dvostruko slijepog, unakrsnog ispitivanja tokom tri vremenska
perioda, u trajanju od 36 nedjelja, pri primjeni lijeka kao monoterapije
kod 161 pacijenta u ranom stadijumu Parkinsonove bolesti, pokazano je da
lijek REQUIP MODUTAB (tableta sa produženim oslobađanjem) nema
inferiorno dejstvo u odnosu na lijek Requip (film tableta sa trenutnim
oslobađanjem) u odnosu na primarni parametar praćenja, terapijsku
razliku definisanu kao promjenu u odnosu na početnu vrijednost motornog
skora UPDRS-a (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (definisana
razlika ne smije da bude veća od tri poena kako bi se prihvatio
zaključak da jedan lijek nije inferioran u odnosu na drugi). Prilagođena
srednja vrijednost razlike između lijeka REQUIP MODUTAB i lijeka Requip
na kraju studije iznosila je -0,7 poena (95% CI: [-1,51, 0,10],
p=0,0842).
Nakon brzog prelaska na podjednaku dozu lijeka u obliku alternativne
formulacije tableta, nije uočena razlika u profilu neželjenih dejstava i
kod manje od 3% pacijenata bilo je neophodno prilagođavanje doze (sva
prilagođavanja doze sastojala su se u povećanju doze do sljedeće jačine
lijeka. Ni kod jednog pacijenta nije bilo neophodno smanjenje doze).
U okviru dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog ispitivanja sa
paralelnim grupama u trajanju od 24 nedjelje, pri primjeni lijeka REQUIP
MODUTAB, kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću kod kojih nije
postignuta optimalna kontrola bolesti primjenom levodope, pokazana je
klinički relevantna i statistički značajna superiornost lijeka u odnosu
na placebo u pogledu primarnog parametra praćenja, promjene u odnosu na
početnu vrijednost ,,off” vremena u budnosti (prilagođena prosječna
terapijska razlika -1,7 sati (95% CI: [-2,34; -1,09], p<0,0001). U
prilog navedenom, pokazani su parametri sekundarne efikasnosti promjene
u odnosu na početnu vrijednost “on” vremena u ukupnom vremenu budnosti
(+1,7 sati (95% CI: [1,06; 2,33], p<0,0001) i ukupnom vremenu budnosti
,,on” bez onesposobljavajućih diskinezija (+1,5 sati (95% CI: [0,85;
2,13], p<0,0001).
Značajno je da u odnosu na početnu vrijednost nije bilo povećanja
vrijednosti “on” vremena sa onesposobljavajućim diskinezijama, na osnovu
podataka iz dnevnog protokola ili na osnovu podataka UPDRS skale.
Istraživanje uticaja ropinirola na repolarizaciju srca
Detaljno ispitivanje QT intervala sprovedeno kod zdravih dobrovoljaca
muškog i ženskog pola kod kojih je primijenjena doza od 0,5, 1, 2 i 4 mg
ropinirola u obliku film tablete sa trenutnim oslobađanjem, jednom
dnevno, pokazalo je da je pri primjeni doze lijeka od 1 mg zabilježeno
maksimalno produženje intervala od 3,46 milisekundi (tačkasta ocjena) u
odnosu na placebo. Gornja granica asimetričnog 95% intervala pouzdanosti
za najveću srednju vrijednost uticaja bila je manja od 7,5 milisekundi.
Nije procjenjivan uticaj primjene viših doza ropinirola.
Dostupni klinički podaci na osnovu detaljnog ispitivanja QT intervala ne
ukazuju na rizik od produženja QT intervala pri primjeni ropinirola u
dozama do 4 mg dnevno. Ne može se isključiti rizik od produženja QT
intervala, budući da nije sprovedeno detaljno ispitivanje QT intervala
pri primjeni doza do 24 mg dnevno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bioraspoloživost ropinirola iznosi približno 50% (36–57%). Nakon oralne
primjene ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dolazi
do postepenog povećanja koncentracije u plazmi, sa prosječnim vremenom
do postizanja C_(max) uglavnom između 6 i 10 sati.
U stanju dinamičke ravnoteže, kod 25 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću
koji su jednom dnevno primjenjivali 12 mg ropinirola u obliku tablete sa
produženim oslobađanjem, uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti je
povećao sistemsku izloženost ropinirolu, što je pokazano prosječnim
povećanjem od 20% vrijednosti PIK-a i prosječnim povećanjem vrijednosti
C_(max) od 44%. T_(max) je bilo odloženo za 3 sata. Ipak, malo je
vjerovatno da su navedene izmjene klinički značajne (na primjer, da
dovode do povećanja incidence pojave neželjenih dejstava).
Pri primjeni jednakih dnevnih doza, sistemska izloženost ropinirolu je
uporediva za ropinirol primijenjen u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem i ropinirol u obliku film tableta sa trenutnim oslobađanjem
.
Distribucija
Vezivanje ropinirola za proteine plazme je nisko (10–40%). U skladu sa
izraženom lipofilnošću ropinirola, ropinirol pokazuje veliki volumen
distribucije (približno 7 L/kg).
Biotransformacija
Ropinirol se prvenstveno eliminiše pomoću metabolizma CYP1A2 i njegovi
metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina. Ispitivanjem dopaminergičke
funkcije na životinjskim modelima, utvrđeno je da je glavni metabolit
najmanje 100 puta slabiji od ropinirola.
Eliminacija
Ropinirol se iz sistemske cirkulacije eliminiše sa prosječnim
poluvremenom eliminacije od oko 6 sati.
Porast sistemske izloženosti (C_(max) i PIK) ropinirolu je približno
proporcionalan za čitav opseg terapijskih doza. Nije uočena promjena
klirensa ropinirola primijenjenog oralnim putem nakon primjene
pojedinačnih ili ponovljenih doza. Uočena je opsežna inter-individualna
varijabilnost farmakokinetičkih parametara. Nakon primjene ropinirola u
obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže,
inter-individualna varijabilnost za C_(max) bila je između 30% i 55%,
dok je za PIK iznosila između 40% i 70%.
Oštećenje bubrega
Nijesu zabilježene promjene u farmakokinetici ropinirola kod pacijenata
sa Parkinsonovom bolešću koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.
Kod pacijenata u krajnjem stadijumu bubrežne insuficijencije, koji su na
redovnoj hemodijalizi, klirens ropinirola nakon oralne primjene je
smanjen za približno 30%. Takođe, nakon oralne primjene ropinirola,
klirens metabolita SKF-104557 smanjen je za približno 80%, dok je
klirens metabolita SKF-89124 smanjen za približno 60%. Prema tome,
maksimalna preporučena doza ropinirola je 18mg kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću koji su u krajnjem stadijumu bubrežne
insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Primjena ropinirola gravidnim pacovima u dozama toksičnim za majku,
dovela je do smanjenja tjelesne mase fetusa pri dozi od 60 mg/kg/dnevno
(približno dvostruka vrijednost PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi),
veće učestalosti fetalne smrti pri dozi od 90 mg/kg/dnevno (približno
3 puta PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi) i malformacija prstiju pri
dozi od 150 mg/kg/dnevno (približno 5 puta PIK pri maksimalnim dozama
kod ljudi). Nije bilo teratogenih dejstava kod pacova pri dozi od 120
mg/kg/dnevno (približno 4 puta PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi),
kao ni indicija da će lijek imati uticaja na razvoj kunića.
Toksikologija
Toksikološki profil je uglavnom određen farmakološkim dejstvom
ropinirola: promjene ponašanja, hipoprolaktinemija, smanjenje krvnog
pritiska i srčane frekvence, ptoza i salivacija. U jednom dugoročnom
istraživanju, pri primjeni maksimalnih doza (50mg/kg/dnevno) uočena je
degeneracija retine isključivo kod albino pacova, koja je vjerovatno
posljedica veće izloženosti retine svjetlosti.
Genotoksičnost
Nije uočena genotoksičnost u bateriji in vitro i in vivo testova koji se
najčešće upotrebljavaju.
Karcinogenost
Na osnovu dvogodišnjih istraživanja sprovedenih na miševima i pacovima
pri primjeni doza do 50mg/kg/dnevno, nema dokaza o kancerogenom dejstvu
lijeka na miševe. Hiperplazija Leydig-ovih ćelija i adenom testisa bile
su jedine lezije nastale kao posljedica primjene ropinirola kod pacova,
usljed hipoprolaktinemijskog dejstva ropinirola. Smatra se da su
navedene lezije fenomen specifičan za vrstu i ne predstavljaju opasnost
u kliničkoj primjeni ropinirola.
Farmakološka bezbjednost
Istraživanja in vitro pokazala su da ropinirol blokira hERG kalijumove
kanale. Srednja inhibitorna koncentracija (IC₅₀) je 5 puta viša od
očekivane maksimalne koncentracije u plazmi pacijenata liječenih
najvećom preporučenom dozom (24 mg/dan), vidjeti odjeljak 5.1.
+:----------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------+
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg, 4 mg, 8 mg
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Ricinusovo ulje, hidrogenizovano;
Karmeloza natrijum;
Povidon;
Maltodekstrin;
Magnezijum stearat;
Laktoza, monohidrat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Manitol (E421);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Glicerol dibehenat.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg
Film omotač: Opadry Pink OY-S-24900 (hipromeloza; gvožđe (III) oksid,
žuti (E172); titan dioksid (E171); makrogol 400; gvožđe (III) oksid,
crveni (E172)).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg
Film omotač: Opadry Tan OY-27207 (hipromeloza; titan dioksid (E171);
makrogol 400; boja sunset yellow FCF aluminijum lak (E110); boja indigo
karmin aluminijum lak (E132)).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg
Film omotač: Opadry Red 03B25227 (hipromeloza; gvožđe (III) oksid, žuti
(E172); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crni (E172); makrogol
400; gvožđe (III) oksid, crveni (E172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 2 mg: 2 godine.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 4 mg: 3 godine.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 8 mg: 3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/310-4353
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/308-4354
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/309-4355
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH
KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jul, 2017. godine
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem
---------------- ------------------------------------------------------
Proizvođači: Glaxo Wellcome S.A.
Adresa: Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos,
Španija
Nosilac dozvole: GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio
stranog društva, Podgorica
Adresa: Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 2 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 4 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), 8 mg; tablete sa produženim oslobađanjem
INN: ropinirol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 2 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 44.0 mg laktoze.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 4 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 41.8 mg laktoze ; 0.22 mg boja
sunset yellow FCF (E110)
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Svaka tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 8 mg ropinirola (u
obliku ropinirol hidrohlorida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 37.5mg laktoze.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Ružičaste bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "3V2" sa druge strane.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Svjetlo braon bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "WXG" sa druge strane.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Smeđe-crvene bikonveksne film tablete duguljastog oblika, sa utisnutim
oznakama "GS" sa jedne strane i "5CC" sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek REQUIP MODUTAB se koristi u terapiji Parkinsonove bolesti u
sljedećim slučajevima:
- u inicijalnoj terapiji, kao monoterapija, u cilju odlaganja uvođenja
levodope
- u kombinovanoj terapiji sa levodopom, kada u toku razvoja bolesti
efekat levodope oslabi ili postane neadekvatan i jave se oscilacije u
terapijskom efektu lijeka ("end of dose" ili "on-off" tipovi
fluktuacija)
4.2. Doziranje i način primjene
Za oralnu primjenu.
Odrasli
Preporučuje se individualno prilagođavanje doze u zavisnosti od
efikasnosti i tolerancije na lijek. Lijek REQUIP MODUTAB se primjenjuje
jednom dnevno, približno u isto vrijeme svakog dana. Lijek REQUIP
MODUTAB može biti primijenjen uz obrok ili nezavisno od njega (vidjeti
odjeljak 5.2).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, je potrebno
progutati cijele, ne žvakati ih, ne lomiti ili dijeliti.
Inicijalna titracija doze
Početna doza ropinirola, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem,
iznosi 2 mg primijenjena jednom dnevno tokom prve nedjelje terapije;
navedenu dozu treba povećati na 4 mg primijenjenu jednom dnevno, počev
od druge nedjelje terapije. Terapijski odgovor se može uočiti pri
primjeni doze od 4 mg ropinirola, u obliku tablete sa produženim
oslobađanjem, jednom dnevno.
Kod pacijenata koji započnu terapiju primjenom ropinirola u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem, u dozi od 2 mg/dnevno, kod kojih se
jave neželjena dejstva koja ne mogu da podnesu, može biti od koristi
prelazak na terapiju ropinirolom u obliku film tableta sa trenutnim
oslobađanjem u manjim dnevnim dozama, podijeljenim u tri jednake
pojedinačne doze.
Terapijski režim
Preporučuje se održavanje terapije najmanjom dozom ropinirola u obliku
tablete sa produženim oslobađanjem, kojom se postiže kontrola simptoma
bolesti.
Ukoliko se ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola simptoma
bolesti primjenom ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem
u dozi od 4 mg jednom dnevno, dnevna doza se može povećavati za po 2 mg
unutar perioda od nedjelju dana ili duže, do doze ropinirola od 8 mg
primijenjene jednom dnevno u obliku tableta sa produženim oslobađanjem.
Ukoliko se ipak ne postigne ili ne održi zadovoljavajuća kontrola
simptoma ni primjenom doze ropinirola od 8 mg jednom dnevno u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem, dnevna doza se može povećavati za po
2 mg do 4 mg u razmacima od dvije nedjelje ili duže. Maksimalna dnevna
doza ropinirola u obliku tablete sa produženim oslobađanjem iznosi
24 mg.
Preporučuje se da se pacijentima propiše najmanja količina ropinirola u
obliku tableta sa produženim oslobađanjem koja je neophodna za
postizanje potrebne doze, primjenom najveće dostupne jačine tableta sa
produženim oslobađanjem.
Ukoliko se terapija prekine tokom jednog dana ili duže, potrebno je
razmotriti mogućnost ponovnog otpočinjanja terapije uz odgovarajuću
titraciju doze (vidjeti gorenavedeni tekst).
Ukoliko se lijek REQUIP MODUTAB primjenjuje kao adjuvantna terapija
primjeni levodope, moguće je postepeno smanjivati dozu levodope, u
zavisnosti od kliničkog odgovora. U kliničkim ispitivanjima, doza
levodope smanjivana je postepeno za približno 30% od početne doze kod
pacijenata koji su istovremeno primjenjivali lijek REQUIP MODUTAB. Kod
pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju lijek
REQUIP MODUTAB u kombinovanoj terapiji sa levodopom, može se javiti
diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze lijeka REQUIP MODUTAB. U
okviru kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može
dovesti do ublažavanja diskinezije (vidjeti odjeljak 4.8).
Kada se prelazi sa terapijskog režima drugim agonistom dopamina na
ropinirol, neophodno je pridržavati se uputstva nosioca dozvole za
promet u vezi prekida primjene lijeka, prije početka primjene
ropinirola.
Kao i u slučaju ostalih agonista dopamina, neohodno je postepeno
prekidati terapiju ropinirolom, smanjenjem dnevne doze tokom perioda od
nedjelju dana (vidjeti odjeljak 4.4).
Prelazak sa terapije lijekom Requip (film tablete sa trenutnim
oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB (tablete sa produženim
oslobađanjem)
Pacijenti mogu preći sa terapije lijekom Requip (film tablete sa
trenutnim oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB (tablete sa
produženim oslobađanjem) unutar kratkog vremenskog perioda. Doza lijeka
REQUIP MODUTAB (tablete sa produženim oslobađanjem) mora biti zasnovana
na ukupnoj dnevnoj dozi lijeka Requip (film tablete sa trenutnim
oslobađanjem) koju je pacijent primjenjivao. U tabeli navedenoj u daljem
tekstu, prikazane su preporučene doze lijeka REQUIP MODUTAB (tablete sa
produženim oslobađanjem) za pacijente koji prelaze sa terapije lijekom
Requip (film tablete sa trenutnim oslobađanjem):
Prelazak sa terapije lijekom Requip, film tableta (sa trenutnim
oslobađanjem) na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB, tableta sa produženim
oslobađanjem
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Requip, film tableta sa trenutnim | REQUIP MODUTAB, tableta sa |
| oslobađanjem | produženim oslobađanjem |
| | |
| Ukupna dnevna doza (mg) | Ukupna dnevna doza (mg) |
+:=================================:+:================================:+
| 0,7 – 2,25 | 2 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 3 – 4,5 | 4 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 6 | 6 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 7,5 – 9 | 8 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 12 | 12 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 15 – 18 | 16 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 21 | 20 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| 24 | 24 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Nakon prelaska na terapiju lijekom REQUIP MODUTAB, doza lijeka se može
prilagoditi u skladu sa terapijskim odgovorom (vidjeti odjeljke
“Inicijalna titracija doze” i “Terapijski režim”).
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se primjena lijeka REQUIP MODUTAB kod djece uzrasta ispod
18 godina, usljed nedostatka podataka o efikasnosti i bezbjednosti
primjene lijeka.
Starije osobe
Klirens ropinirola je smanjen za približno 15% kod pacijenata starosti
65 godina ili više. Iako se ne zahtijeva prilagođavanje doze, potrebno
je individualno odrediti dozu ropinirola, uz pažljivo praćenje
podnošljivosti do postizanja optimalnog kliničkog odgovora. Kod
pacijenata starosti 75 i više godina i starijih može se razmotriti
sporija titracija doze na početku terapije.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom
(klirens kreatinina između 30 i 50mL/min) nije uočeno smanjenje klirensa
ropinirola, što ukazuje da u ovoj populaciji nije neophodno
prilagođavanje doze.
U okviru ispitivanja primjene ropinirola kod pacijenata u krajnjem
stadijumu bubrežne insuficijencije (pacijenti na hemodijalizi), pokazano
je da se kod navedene grupe pacijenata zahtijeva sljedeće prilagođavanje
doze: preporučena inicijalna doza lijeka REQUIP MODUTAB je 2 mg jednom
dnevno. Prilikom daljeg povećanja doze treba uzeti u obzir podnošljivost
i efikasnost. Preporučena maksimalna doza lijeka REQUIP MODUTAB je 18
mg/dan kod pacijenata koji su na redovnoj hemodijalizi. Ne zahtijeva se
primjena dodatnih doza nakon hemodijalize (vidjeti odjeljak 5.2).
Primjena ropinirola kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina <30 mL/min) bez redovne hemodijalize nije ispitivana.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30mL/min) bez
redovne hemodijalize.
- Kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena ropinirola je bila udružena sa pospanošću i epizodama
iznenadnog padanja u san, posebno kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti. Zabilježen je nastanak iznenadnog padanja u san
tokom dnevnih aktivnosti, u pojedinim slučajevima bez ikakvog znaka
upozorenja (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti moraju biti obaviješteni o
navedenim pojavama i savjetovani na oprez ukoliko voze ili rukuju
mašinama tokom terapije ropinirolom. Pacijenti koji osjete pospanost
i/ili im se dogodila epizoda iznenadnog padanja u san ne smiju da voze
ili rukuju mašinama. U navednom slučaju može se razmotriti smanjenje
doze ili prekid terapije.
Kod pacijenata sa izraženim psihijatrijskim ili psihotičnim poremećajima
ili sa postojanjem ovih poremećaja u anamnezi ne treba primijeniti
dopaminske agoniste osim ukoliko potencijalna korist prevazilazi moguće
rizike primjene lijeka.
Poremećaj kontrole impulsa
Potrebno je redovno pratiti stanje pacijenata u pogledu razvoja
poremećaja kontrole impusa. Potrebno je da pacijenti, kao i osobe koje
brinu o njima, budu svjesni da kod pacijenata koji su na terapiji
agonistima dopamina uključujući i terapiju lijekom REQUIP MODUTAB može
doći do pojave simptoma promjene ponašanja uključujući patološko
kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, epizode nekontrolisanog
trošenja novca ili kupovine, impulsivno unošenje hrane (povećan unos
hrane u kratkom vremenskom periodu) ili nekontrolisano unošenje hrane
(unos veće količine hrane od količine potrebne da zadovolji glad).
Ukoliko dođe do pojave navedenih simptoma, potrebno je razmotriti
smanjenje doze ili postepeno ukidanje terapije.
Maligni neuroleptički sindrom
Prijavljena je pojava simptoma koji upućuju na maligni neuroleptički
sindrom prilikom naglog ukidanja dopaminergičke terapije. Stoga se
preporučuje postepeno smanjivanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Tablete lijeka REQUIP MODUTAB su formulisane u cilju postepenog
oslobađanja aktivne supstance unutar perioda od 24h. Ukoliko dođe do
brzog prolaska lijeka kroz gastrointestinalni trakt, postoji rizik od
nepotpunog oslobađanja aktivne supstance pa se ostaci lijeka mogu naći u
stolici.
Preporučuje se kontrola krvnog pritiska usljed rizika od hipotenzije,
posebno na početku primjene terapije, kod pacijenata sa teškim
kardiovaskularnim oboljenjima (posebno u slučaju koronarne
insuficijencije).
Ovaj lijek sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukozo‑galaktoze ne smiju
da koriste ovaj lijek.
Napomena koja se odnosi isključivo na tablete sa produženim
oslobađanjem, jačine 4 mg:
Lijek REQUIP MODUTAB, jačine 4 mg, sadrži azo boju Sunset yellow FCF
(E110), koja može da izazove alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ne postoje farmakokinetičke interakcije između ropinirola i levodope ili
domperidona koje bi dovele do neophodnog prilagođavanja doze ropinirola.
Neuroleptici i drugi aktivni antagonisti dopamina koji djeluju
centralno, kao što su sulpirid ili metoklopramid, mogu da umanje
efikasnost ropinirola, pa stoga treba izbjegavati istovremenu upotrebu
navedenih ljekova.
Kod pacijenata liječenih visokim dozama estrogena zapažene su povišene
koncentracije ropinirola u plazmi. Kod pacijenata koji već primaju
hormosku supstitucionu terapiju (HST), ropinirol se u terapiju uvodi na
uobičajen način. Međutim, ukoliko se prekine primjena HST ili se HST
uvede tokom terapije ropinirolom, može biti neophodno prilagođavanje
doze ropinirola, u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta.
Ropinirol se uglavnom metaboliše pomoću izoenzima CYP1A2 citohroma P450.
Ispitivanje farmakokinetike sprovedeno kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti uz primjenu ropinirola u obliku film tablete sa
trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno, pokazalo je da
ciprofloksacin povećava C_(max) za 60%, a PIK ropinirola za 84%, sa
potencijalnim rizikom od pojave neželjenih događaja. Stoga je kod
pacijenata koji primjenjuju ropinirol potrebno prilagoditi dozu
ropinirola ukoliko se u terapiju uvode ili se prekida terapija ljekovima
koji inhibiraju CYP1A2, npr. ciprofloksacin, enoksacin ili fluvoksamin.
Ispitivanje farmakokinetičkih interakcija kod pacijenata oboljelih od
Parkinsonove bolesti između ropinirola primijenjenog u obliku film
tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozi od 2 mg, tri puta dnevno i
teofilina, koji je supstrat CYP1A2, nije pokazalo promjenu
farmakokinetike ni jednog od navedena dva lijeka.
Poznato je da pušenje indukuje metabolizam CYP1A2, stoga može biti
potrebno prilagođavanje doze ukoliko pacijent prestane ili počne da puši
tokom terapije ropinirolom.
Zabilježeni su slučajevi izmijenjene vrijednosti INR kod pacijenata koji
u terapiji primjenjuju kombinaciju ropinirola i antagonista vitamina K.
Neophodno je intenzivno praćenje kliničkih i bioloških parametara (INR).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nijesu dostupni odgovarajući podaci o primjeni ropinirola kod žena u
drugom stanju.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost lijeka
(vidjeti odjeljak 5.3). S obzirom na to da nije poznat potencijalni
rizik kod ljudi, ne preporučuje se primjena ropinirola tokom trudnoće,
osim ukoliko potencijalna korist za pacijenta ne prevazilazi
potencijalni rizik po fetus.
Dojenje
Ne preporučuje se primjena ropinirola kod majki koje doje, zbog mogućeg
prekida laktacije.
-----------------------------------------------------------------------
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Pacijenti kod kojih se tokom terapije ropinirolom javljaju pospanost i
epizode iznenadnog padanja u san, ne smiju upravljati motornim vozilom
ili rukovati mašinama jer mogu dovesti u opasnost i sebe i druge, i to
sve dok se navedeni neželjeni efekti ne povuku (vidjeti odjeljak 4.4)
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva lijeka navedena su u daljem tekstu prema klasi sistema
organa i učestalosti javljanja. Dodatno je obilježeno da li su ova
neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja primjene
ropinirola u monoterapiji, ili primjene adjuvantne terapije levodopi.
Učestalost javljanja neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1.000, <1/100), rijetka
(≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetka (<1/10.000), nepoznata (učestalost
nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva lijeka navedena u daljem tekstu prijavljena su ili
tokom kliničkih ispitivanja Parkinsonove bolesti primjenom lijeka REQUIP
MODUTAB, tableta sa produženim oslobađanjem, ili primjenom lijeka
Requip, film tableta sa trenutnim oslobađanjem u dozi do 24 mg/dnevno,
ili tokom postmarketinškog praćenja.
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Monoterapija | Adjuvantna terapija |
+=========================+=========================+=========================+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Reakcije preosjetljivosti (uključujući |
| | urtikariju, angioedem, osip, pruritus) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Česta | Halucinacije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | Konfuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremena | Psihotične reakcije (izuzev halucinacija), |
| | uključujući delirijum, deluzije, paranoju |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Patološko kockanje, povišen libido, |
| | hiperseksualnost, epizode nekontrolisanog |
| | trošenja novca ili kupovine, impulsivno unošenje |
| | hrane (povećan unos hrane u kratkom vremenskom |
| | periodu) ili nekontrolisano unošenje hrane (unos |
| | veće količine hrane od količine potrebne da |
| | zadovolji glad) se mogu javiti kod pacijenata |
| | koji su na terapiji agonistima dopamina, |
| | uključujući i terapiju lijekom REQUIP MODUTAB |
| | (vidjeti odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere |
| | opreza pri upotrebi lijeka) |
| +---------------------------------------------------+
| | Agresivno ponašanje* |
| +---------------------------------------------------+
| | Sindrom disregulacije dopamina |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | Somnolencija | Somnolencija** |
| | | |
| | Sinkopa | Diskinezija*** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | Vrtoglavica (uključujući vertigo), iznenadno |
| | padanje u san |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremena | Pretjerana pospanost tokom dana |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | | Posturalna hipotenzija, |
| | | hipotenzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremena | Posturalna hipotenzija, | |
| | hipotenzija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma česta | Mučnina | Mučnina**** |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Česta | Opstipacija, gorušica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povraćanje, abdominalni | |
| | bol | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznata | Hepatičke reakcije, uglavnom porast vrijednosti |
| | enzima jetre |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Česta | Periferni edemi |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Otok nogu | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Agresivno ponašanje je bilo udruženo sa psihotičnim reakcijama, kao i
sa simptomima kompulsivnog ponašanja.
** Somnolencija je bila prijavljena veoma često u okviru kliničkih
ispitivanja primjene adjuvantne terapije uz primjenu film tableta sa
trenutnim oslobađanjem, a često u okviru kliničkih ispitivanja primjene
adjuvantne terapije uz primjenu tableta sa produženim oslobađanjem.
*** Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, može se
javiti diskinezija pri inicijalnoj titraciji doze ropinirola. U okviru
kliničkih ispitivanja pokazano je da smanjenje doze levodope može
dovesti do ublažavanja diskinezije (vidjeti odjeljak 4.2.).
**** Mučnina je bila prijavljena veoma često u okviru kliničkih
ispitivanja primjene adjuvantne terapije uz primjenu film tableta
trenutnim oslobađanjem, a često u okviru kliničkih ispitivanja primjene
adjuvantne terapije uz primjenu tableta sa produženim oslobađanjem.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja ropinirolom su povezani sa njegovom
dopaminergičkom aktivnošću. Simptomi predoziranja se mogu ublažiti
odgovarajućom terapijom antagonistima dopamina, kao što su neuroleptici
ili metoklopramid.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Agonisti dopamina
ATC kod: N04BC04
Mehanizam dejstva
Ropinirol je neergolinski D2/D3 agonist dopamina koji stimuliše
strijatalne dopaminske receptore.
Ropinirol ublažava deficit dopamina, koji je karakterističan za
Parkinsonovu bolest, stimulacijom strijatalnih dopaminskih receptora.
Ropinirol inhibira sekreciju prolaktina dejstvom na hipotalamus i
hipofizu.
Klinička efikasnost
U okviru, dvostruko slijepog, unakrsnog ispitivanja tokom tri vremenska
perioda, u trajanju od 36 nedjelja, pri primjeni lijeka kao monoterapije
kod 161 pacijenta u ranom stadijumu Parkinsonove bolesti, pokazano je da
lijek REQUIP MODUTAB (tableta sa produženim oslobađanjem) nema
inferiorno dejstvo u odnosu na lijek Requip (film tableta sa trenutnim
oslobađanjem) u odnosu na primarni parametar praćenja, terapijsku
razliku definisanu kao promjenu u odnosu na početnu vrijednost motornog
skora UPDRS-a (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (definisana
razlika ne smije da bude veća od tri poena kako bi se prihvatio
zaključak da jedan lijek nije inferioran u odnosu na drugi). Prilagođena
srednja vrijednost razlike između lijeka REQUIP MODUTAB i lijeka Requip
na kraju studije iznosila je -0,7 poena (95% CI: [-1,51, 0,10],
p=0,0842).
Nakon brzog prelaska na podjednaku dozu lijeka u obliku alternativne
formulacije tableta, nije uočena razlika u profilu neželjenih dejstava i
kod manje od 3% pacijenata bilo je neophodno prilagođavanje doze (sva
prilagođavanja doze sastojala su se u povećanju doze do sljedeće jačine
lijeka. Ni kod jednog pacijenta nije bilo neophodno smanjenje doze).
U okviru dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog ispitivanja sa
paralelnim grupama u trajanju od 24 nedjelje, pri primjeni lijeka REQUIP
MODUTAB, kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću kod kojih nije
postignuta optimalna kontrola bolesti primjenom levodope, pokazana je
klinički relevantna i statistički značajna superiornost lijeka u odnosu
na placebo u pogledu primarnog parametra praćenja, promjene u odnosu na
početnu vrijednost ,,off” vremena u budnosti (prilagođena prosječna
terapijska razlika -1,7 sati (95% CI: [-2,34; -1,09], p<0,0001). U
prilog navedenom, pokazani su parametri sekundarne efikasnosti promjene
u odnosu na početnu vrijednost “on” vremena u ukupnom vremenu budnosti
(+1,7 sati (95% CI: [1,06; 2,33], p<0,0001) i ukupnom vremenu budnosti
,,on” bez onesposobljavajućih diskinezija (+1,5 sati (95% CI: [0,85;
2,13], p<0,0001).
Značajno je da u odnosu na početnu vrijednost nije bilo povećanja
vrijednosti “on” vremena sa onesposobljavajućim diskinezijama, na osnovu
podataka iz dnevnog protokola ili na osnovu podataka UPDRS skale.
Istraživanje uticaja ropinirola na repolarizaciju srca
Detaljno ispitivanje QT intervala sprovedeno kod zdravih dobrovoljaca
muškog i ženskog pola kod kojih je primijenjena doza od 0,5, 1, 2 i 4 mg
ropinirola u obliku film tablete sa trenutnim oslobađanjem, jednom
dnevno, pokazalo je da je pri primjeni doze lijeka od 1 mg zabilježeno
maksimalno produženje intervala od 3,46 milisekundi (tačkasta ocjena) u
odnosu na placebo. Gornja granica asimetričnog 95% intervala pouzdanosti
za najveću srednju vrijednost uticaja bila je manja od 7,5 milisekundi.
Nije procjenjivan uticaj primjene viših doza ropinirola.
Dostupni klinički podaci na osnovu detaljnog ispitivanja QT intervala ne
ukazuju na rizik od produženja QT intervala pri primjeni ropinirola u
dozama do 4 mg dnevno. Ne može se isključiti rizik od produženja QT
intervala, budući da nije sprovedeno detaljno ispitivanje QT intervala
pri primjeni doza do 24 mg dnevno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bioraspoloživost ropinirola iznosi približno 50% (36–57%). Nakon oralne
primjene ropinirola u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, dolazi
do postepenog povećanja koncentracije u plazmi, sa prosječnim vremenom
do postizanja C_(max) uglavnom između 6 i 10 sati.
U stanju dinamičke ravnoteže, kod 25 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću
koji su jednom dnevno primjenjivali 12 mg ropinirola u obliku tablete sa
produženim oslobađanjem, uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti je
povećao sistemsku izloženost ropinirolu, što je pokazano prosječnim
povećanjem od 20% vrijednosti PIK-a i prosječnim povećanjem vrijednosti
C_(max) od 44%. T_(max) je bilo odloženo za 3 sata. Ipak, malo je
vjerovatno da su navedene izmjene klinički značajne (na primjer, da
dovode do povećanja incidence pojave neželjenih dejstava).
Pri primjeni jednakih dnevnih doza, sistemska izloženost ropinirolu je
uporediva za ropinirol primijenjen u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem i ropinirol u obliku film tableta sa trenutnim oslobađanjem
.
Distribucija
Vezivanje ropinirola za proteine plazme je nisko (10–40%). U skladu sa
izraženom lipofilnošću ropinirola, ropinirol pokazuje veliki volumen
distribucije (približno 7 L/kg).
Biotransformacija
Ropinirol se prvenstveno eliminiše pomoću metabolizma CYP1A2 i njegovi
metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina. Ispitivanjem dopaminergičke
funkcije na životinjskim modelima, utvrđeno je da je glavni metabolit
najmanje 100 puta slabiji od ropinirola.
Eliminacija
Ropinirol se iz sistemske cirkulacije eliminiše sa prosječnim
poluvremenom eliminacije od oko 6 sati.
Porast sistemske izloženosti (C_(max) i PIK) ropinirolu je približno
proporcionalan za čitav opseg terapijskih doza. Nije uočena promjena
klirensa ropinirola primijenjenog oralnim putem nakon primjene
pojedinačnih ili ponovljenih doza. Uočena je opsežna inter-individualna
varijabilnost farmakokinetičkih parametara. Nakon primjene ropinirola u
obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju dinamičke ravnoteže,
inter-individualna varijabilnost za C_(max) bila je između 30% i 55%,
dok je za PIK iznosila između 40% i 70%.
Oštećenje bubrega
Nijesu zabilježene promjene u farmakokinetici ropinirola kod pacijenata
sa Parkinsonovom bolešću koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega.
Kod pacijenata u krajnjem stadijumu bubrežne insuficijencije, koji su na
redovnoj hemodijalizi, klirens ropinirola nakon oralne primjene je
smanjen za približno 30%. Takođe, nakon oralne primjene ropinirola,
klirens metabolita SKF-104557 smanjen je za približno 80%, dok je
klirens metabolita SKF-89124 smanjen za približno 60%. Prema tome,
maksimalna preporučena doza ropinirola je 18mg kod pacijenata sa
Parkinsonovom bolešću koji su u krajnjem stadijumu bubrežne
insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Primjena ropinirola gravidnim pacovima u dozama toksičnim za majku,
dovela je do smanjenja tjelesne mase fetusa pri dozi od 60 mg/kg/dnevno
(približno dvostruka vrijednost PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi),
veće učestalosti fetalne smrti pri dozi od 90 mg/kg/dnevno (približno
3 puta PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi) i malformacija prstiju pri
dozi od 150 mg/kg/dnevno (približno 5 puta PIK pri maksimalnim dozama
kod ljudi). Nije bilo teratogenih dejstava kod pacova pri dozi od 120
mg/kg/dnevno (približno 4 puta PIK pri maksimalnim dozama kod ljudi),
kao ni indicija da će lijek imati uticaja na razvoj kunića.
Toksikologija
Toksikološki profil je uglavnom određen farmakološkim dejstvom
ropinirola: promjene ponašanja, hipoprolaktinemija, smanjenje krvnog
pritiska i srčane frekvence, ptoza i salivacija. U jednom dugoročnom
istraživanju, pri primjeni maksimalnih doza (50mg/kg/dnevno) uočena je
degeneracija retine isključivo kod albino pacova, koja je vjerovatno
posljedica veće izloženosti retine svjetlosti.
Genotoksičnost
Nije uočena genotoksičnost u bateriji in vitro i in vivo testova koji se
najčešće upotrebljavaju.
Karcinogenost
Na osnovu dvogodišnjih istraživanja sprovedenih na miševima i pacovima
pri primjeni doza do 50mg/kg/dnevno, nema dokaza o kancerogenom dejstvu
lijeka na miševe. Hiperplazija Leydig-ovih ćelija i adenom testisa bile
su jedine lezije nastale kao posljedica primjene ropinirola kod pacova,
usljed hipoprolaktinemijskog dejstva ropinirola. Smatra se da su
navedene lezije fenomen specifičan za vrstu i ne predstavljaju opasnost
u kliničkoj primjeni ropinirola.
Farmakološka bezbjednost
Istraživanja in vitro pokazala su da ropinirol blokira hERG kalijumove
kanale. Srednja inhibitorna koncentracija (IC₅₀) je 5 puta viša od
očekivane maksimalne koncentracije u plazmi pacijenata liječenih
najvećom preporučenom dozom (24 mg/dan), vidjeti odjeljak 5.1.
+:----------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------+
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg, 4 mg, 8 mg
Jezgro tablete:
Hipromeloza;
Ricinusovo ulje, hidrogenizovano;
Karmeloza natrijum;
Povidon;
Maltodekstrin;
Magnezijum stearat;
Laktoza, monohidrat;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Manitol (E421);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Glicerol dibehenat.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg
Film omotač: Opadry Pink OY-S-24900 (hipromeloza; gvožđe (III) oksid,
žuti (E172); titan dioksid (E171); makrogol 400; gvožđe (III) oksid,
crveni (E172)).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg
Film omotač: Opadry Tan OY-27207 (hipromeloza; titan dioksid (E171);
makrogol 400; boja sunset yellow FCF aluminijum lak (E110); boja indigo
karmin aluminijum lak (E132)).
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg
Film omotač: Opadry Red 03B25227 (hipromeloza; gvožđe (III) oksid, žuti
(E172); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crni (E172); makrogol
400; gvožđe (III) oksid, crveni (E172)).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 2 mg: 2 godine.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 4 mg: 3 godine.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 28 × 8 mg: 3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju.
Čuvati van domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 2 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 4 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
REQUIP MODUTAB, tablete sa produženim oslobađanjem, 8 mg:
Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Al blister ili PVC/PCTFE/PVC/Al
blister. U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 2 blistera sa po 14
tableta sa produženim oslobađanjem i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/310-4353
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/308-4354
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 2030/17/309-4355
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 2 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 4 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
Δ REQUIP^(®) MODUTAB^(®), tableta sa produženim oslobađanjem, 8 mg,
blister, 28 (2x14) tableta sa produženim oslobađanjem: 10.07.2017.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH
KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jul, 2017. godine