Repatha uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Repatha 140 mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

INN: evolokumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 140 mg evolokumaba u 1 ml
rastvora.

Repatha je humano monoklonsko IgG2 antitijelo, proizvedeno u ćelijama
ovarijuma kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.

Rastvor je bistar do opalescentan, bezbojan do žućkast i praktično bez
čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hiperholesterolemija i miješana dislipidemija

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih sa primarnom
hiperholesterolemijom (heterozigotna porodična i stečena) ili miješanom
dislipidemijom, i kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 i više
godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kao dodatak
ishrani:

- u kombinaciji sa statinom ili sa statinom sa drugim terapijama za
snižavanje nivoa lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu ciljne
vrijednosti LDL‑C‑a (engl. Low Density Lipoprotein‑Cholesterol) uz
maksimalno podnošljive doze statina, ili

- sam ili u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida
kod pacijenata koji ne podnose statine ili kod kojih je statin
kontraindikovan.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 10 i više godina sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje
nivoa lipida.

Utvrđena aterosklerotska kardiovaskularna bolest

Lijek Repatha je indikovan kod odraslih osoba sa utvrđenom
aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda, moždani
udar ili periferna arterijska bolest) za smanjivanje kardiovaskularnog
rizika snižavanjem nivoa LDL‑C‑a, kao dodatak uz korekciju drugih
faktora rizika:

- u kombinaciji sa maksimalnom tolerisanom dozom statina sa ili bez
druge terapije za snižavanje nivoa holesterola, ili

- sam ili u kombinaciji sa drugim terapijama za snižavanje nivoa lipida
kod pacijenata koji ne podnose statine ili kod kojih je statin
kontraindikovan.

Rezultati studija u vezi sa efektima na LDL‑C, kardiovaskularne događaje
i ispitivane populacije su opisani u dijelu 5.1.

4.2. Doziranje i način primjene

Prije početka primjene evolokumaba, potrebno je isključiti sekundarne
uzroke hiperlipidemije ili miješane dislipidemije (npr. nefrotski
sindrom, hipotireoza).

Doziranje

Primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija (uključujući
heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju)

Odrasli i pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 10 i više godina)

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg
jednom mjesečno; obje doze su klinički ekvivalentne.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 i više godina

Preporučena početna doza je 420 mg jednom mjesečno. Ako klinički
značajan odgovor nije postignut nakon 12 nedjelja liječenja, učestalost
primjene doze može se povećati na 420 mg jednom svake 2 nedjelje.
Pacijenti na aferezi mogu da započnu liječenje sa 420 mg svake dvije
nedjelje kako bi bili u skladu sa svojim rasporedom afereze.

Utvrđena aterosklerotska kardiovaskularna bolest kod odraslih

Preporučena doza evolokumaba je 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg
jednom mjesečno; obje doze su klinički ekvivalentne.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (uzrasta ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
jetre; vidjeti dio 4.4 za pacijente sa umjerenim i teškim oštećenjem
jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Repatha nijesu još utvrđene kod
pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (engl. heterozygous familial
hypercholesterolaemia, HeFH) ili homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia,
HoFH) koji su mlađi od 10 godina, ili kod pedijatrijskih pacijenata sa
drugim tipovima hiperlipidemije.

Način primjene

Subkutana primjena.

Evolokumab se primjenjuje subkutanom injekcijom u područje abdomena,
butine ili nadlaktice. Mjesta primjene treba mijenjati, a injekcije ne
smiju da se primjenjuju na područjima na kojima je koža osjetljiva, sa
modricama, crvena ili tvrda.

Evolokumab se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Dozu od 140 mg treba primijeniti koristeći jedan napunjen injekcioni
pen.

Dozu od 420 mg treba primijeniti koristeći tri napunjena injekciona pena
jedan za drugim u okviru 30 minuta.

Lijek Repatha je namijenjen za samostalnu primjenu od strane pacijenta
nakon odgovarajuće obuke. Primjenu evolokumaba takođe može da vrši lice
koje je obučeno za primjenu lijeka.

Lijek je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti ime i serijski broj primijenjenog proizvoda.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre, primijećeno je smanjenje
ukupne izloženosti evolokumabu, koje može dovesti do smanjenog dejstva
na sniženje vrijednosti LDL‑C‑a. Stoga je potrebno pažljivo praćenje
takvih pacijenata.

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child–Pugh stadijum C) nijesu
ispitivani (vidjeti dio 5.2). Evolokumab treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Suva prirodna guma

Poklopac igle staklenog napunjenog injekcionog pena je napravljen od
suve prirodne gume (derivat lateksa) koja može uzrokovati teške
alergijske reakcije.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno,
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu obavljane studije interakcija.

Farmakokinetička interakcija između statina i evolokumaba je
procijenjena u kliničkim ispitivanjima. Povećanje klirensa evolokumaba
za oko 20% uočeno je kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali
statine. Ovo povećanje klirensa je djelimično posredovano statinima koji
dovode do povećavanja koncentracije proproteinske konvertaze
subtilizin/keksin tipa 9 (PCSK9) što nije nepovoljno uticalo na
farmakodinamsko dejstvo evolokumaba na lipide. Nije potrebno
prilagođavanje doze statina kada se primjenjuju u kombinaciji sa
evolokumabom.

Osim za statine i ezetimib, nijesu vršene druge studije
farmakokinetičkih i farmakodinamskih interakcija između evolokumaba i
medicinskih proizvoda za snižavanje nivoa lipida.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Postoji ograničen broj, ili uopšte nema podataka o primjeni lijeka
Repatha kod trudnica.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne efekte na
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek Repatha se ne smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ako
kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje evolokumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se evolokumab izlučuje u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje
odnosno uzdržati se od liječenja lijekom Repatha, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Podaci o efektima evolokumaba na plodnost ljudi nijesu dostupni. Studije
na životinjama nijesu pokazale nikakve efekte na ishode plodnosti pri
nivoima izloženosti (na osnovu površine ispod krive koncentracija
vrijeme, PIK) koji su bili mnogo viši nego kod pacijenata koji su
primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Uticaj lijeka Repatha na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanja mašinama nije poznat ili je zanemarljiv.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lijek, primijenjen u
preporučenoj dozi, su: nazofaringitis (7,4%), infekcija gornjih disajnih
puteva (4,6%), bol u leđima (4,4%), artralgija (3,9%), grip (3,2%) i
reakcije na mjestu primjene injekcije (2,2%). Bezbjednosni profil kod
populacije sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je u skladu
sa onim što je dokazano kod populacije sa primarnom
hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u pivotalnim, kontrolisanim kliničkim
studijama i spontanim prijavljivanjem prikazane su prema klasifikaciji
sistema organa u Tabeli 1, pri čemu je učestalost ispoljavanja prikazana
na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma
rijetko (< 1/10 000).

Tabela 1: Neželjene reakcije

+--------------------------+----------------------+--------------------+
| MedDRA – klasifikacija | Neželjene reakcije | Kategorija |
| sistema organa (engl. | | učestalosti |
| System Organ Class, SOC) | | |
+==========================+======================+====================+
| Infekcije i infestacije | Grip | Često |
| +----------------------+--------------------+
| | Nazofaringitis | Često |
| +----------------------+--------------------+
| | Infekcija gornjih | Često |
| | disajnih puteva | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost | Često |
| sistema | | |
| +----------------------+--------------------+
| | Osip | Često |
| +----------------------+--------------------+
| | Urtikarija | Povremeno |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Često |
| poremećaji | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Angioedem | Rijetko |
| potkožnog tkiva | | |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Poremećaji | Bol u leđima | Često |
| mišićno‑skeletnog i | | |
| vezivnog tkiva | | |
| +----------------------+--------------------+
| | Artralgija | Često |
| +----------------------+--------------------+
| | Mialgija | Često |
+--------------------------+----------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na mjestu | Često |
| reakcije na mjestu | primjene¹ | |
| primjene | | |
| +----------------------+--------------------+
| | Stanja slična gripu | Povremeno |
+--------------------------+----------------------+--------------------+

¹ Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija.

Bezbjednosni profil je bio konzistentan među ispitanicima sa nivoom
LDL‑C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) odnosno < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) nakon
početne vrijednosti u odnosu na ispitanike sa većim nivoom LDL‑C nakon
početne vrijednosti (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]), pri čemu je medijana
(Q1, Q3) trajanja izloženosti lijeku Repatha iznosila 84,2 (78,1; 89,8)
mjeseca kod ispitanika koji su nastavili terapiju lijekom Repatha,
odnosno 59,8 (52,8; 60,3) mjeseci kod ispitanika na placebu koji su
prevedeni na lijek Repatha u otvorenom produžetku studije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće reakcije na mjestu primjene bile su modrice, eritem, krvarenje,
bol na mjestu primjene i oticanje.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Repatha su utvrđene kod pedijatrijskih
pacijenata sa heterozigotnom i homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom. Klinička studija za procjenu dejstava lijeka
Repatha sprovedena je kod 158 pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 10 do
< 18 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Nijesu
utvrđeni novi bezbjednosni problemi i podaci o bezbjednosti u ovoj
pedijatrijskoj populaciji bili su u skladu sa poznatim bezbjednosnim
profilom lijeka kod odraslih sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom. Dvadeset šest pedijatrijskih pacijenata sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom liječeno je lijekom
Repatha u kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata uzrasta ≥ 10 do
< 18 godina. Nije primijećena razlika u bezbjednosti primjene između
pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom.

Starija populacija

U kliničkim studijama sa evolokumabom, od ukupno 18546 pacijenata, njih
7656 ( 41,3%) bilo je uzrasta ≥ 65 godina, dok je njih 1500 (8,1%) bilo
uzrasta ≥ 75 godina. Nijesu uočene generalne razlike u bezbjednosti ili
efikasnosti između tih i mlađih pacijenata.

Imunogenost

U kliničkim studijama, 0,3% pacijenata (48 od 17992 pacijenata)
liječenih najmanje jednom dozom evolokumaba, bilo je pozitivno na razvoj
vezujućih antitijela. Kod pacijenata koji su bili pozitivni na vezujuća
antitijela u serumu dodatno se provjeravala prisutnost neutrališućih
antitijela i niko od pacijenata nije bio pozitivan na njih. Prisustvo
anti‑evolokumab vezujućih antitijela nije uticalo na farmakokinetički
profil, klinički odgovor, ili bezbjednost evolokumaba.

Razvoj antitijela protiv evolokumaba nije otkriven u kliničkim
ispitivanjima pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Repatha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me



4.9. Predoziranje

Nijesu primijećena nikakva neželjena dejstva u studijama na životinjama
pri izloženosti do 300 puta većoj od one kod pacijenata liječenih
evolokumabom u dozi od 420 mg jednom mjesečno.

Ne postoji specifično liječenje predoziranja evolokumabom. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i po potrebi
primijeniti odgovarajuće suportivne mjere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide, ostali ljekovi
koji modifikuju lipide.

ATC kod: C10AX13

Mehanizam djelovanja

Evolokumab se selektivno vezuje za PCSK9 i sprečava vezivanje
cirkulišućeg PCSK9 na receptor lipoproteina male gustine (engl. Low
Density Lipoprotein Receptor, LDLR) na površini ćelija jetre, čime se
sprečava PCSK9 posredovana LDLR degradacija. Povećanje LDLR vrijednosti
u jetri posljedično dovodi do povezanih smanjenja nivoa serumskog
LDL‑holesterola (LDL‑C).

Farmakodinamski efekti

U kliničkim ispitivanjima, evolokumab je smanjio vrijednosti nevezanog
PCSK9, LDL‑C‑a, TC‑a (engl. Total Cholesterol), ApoB‑a (engl.
Apolipoprotein B), non‑HDL‑C‑a (engl. Non‑High‑Density
Lipoprotein‑Cholesterol), TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a (engl. Apolipoprotein
A1), VLDL‑C‑a (engl. Very‑Low‑Density Lipoprotein‑Cholesterol), TG‑a
(engl. Triglyceride) i Lp(a)‑a (engl. Lipoprotein(a)) i povećao
vrijednosti HDL‑C‑a i ApoA1‑a kod pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom.

Pojedinačna subkutana primjena evolokumaba od 140 mg ili 420 mg
rezultirala je maksimalnom supresijom cirkulišućeg nevezanog PCSK9 u
roku od 4 sata, nakon čega je uslijedilo smanjivanje nivoa LDL‑C‑a,
dosežući srednje najniže vrijednosti odgovora do 14. odnosno 21. dana.
Te promjene vrijednosti nevezanog PCSK9 i serumskih lipoproteina bile su
reverzibilne po prekidu primjene evolokumaba. Tokom perioda ispiranja
evolokumaba iz organizma, nije uočeno povećanje nevezanog PCSK9 ili
LDL‑C‑a iznad početnih vrijednosti, što ukazuje da tokom liječenja ne
dolazi do kompenzujućih mehanizama koji povećavaju produkciju PCSK9 ili
LDL‑C‑a.

Režimi doziranja koji uključuju subkutanu primjenu doze od 140 mg svake
2 nedjelje i od 420 mg jednom mjesečno su istovjetni u prosječnom
snižavanju LDL‑C‑a (srednja vrijednost u 10. i 12. nedjelji), i dovode
do -72% do -57% od početne vrijednosti u poređenju sa placebom.
Liječenje evolokumabom je rezultiralo sličnim sniženjem LDL‑C‑a kada se
lijek primjenjivao samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima za
snižavanje vrijednosti lipida.

Klinička efikasnost u liječenju primarne hiperholesterolemije i miješane
dislipidemije

Smanjenje LDL‑C‑a od oko 55% do 75% ostvareno je primjenom evolokumaba
već u prvoj nedjelji i održalo se tokom dugotrajne terapije. Maksimalni
odgovor je uglavnom postignut unutar 1 do 2 nedjelje nakon primjene doze
od 140 mg svake 2 nedjelje, odnosno doze od 420 mg jednom mjesečno.
Evolokumab je bio efikasan u svim podgrupama u odnosu na placebo i
ezetimib. Nije bilo značajne razlike između podgrupa u odnosu na:
uzrast, rasu, pol, regionalnu pripadnost, indeks tjelesne mase, NCEP
rizik (engl. National Cholesterol Education Programme), trenutni pušački
status, faktore rizika za razvoj koronarne bolesti srca (KBS) na početku
studije, porodičnu anamnezu preuranjene KBS, toleranciju glukoze, (tj.
dijabetes melitus tipa 2, metabolički sindrom ili ništa od navedenog),
hipertenziju, dozu i intenzitet statina, kao i takođe u odnosu na
vrijednosti nevezanog PCSK9, LDL‑C‑a i TG‑a na početku studije.

Kod 80‑85% svih pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom, liječenih bilo
kojom od navedenih doza, evolokumab je pokazao smanjenje LDL‑C‑a od
≥ 50% pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. nedjelji. Do 99% pacijenata
liječenih bilo kojom od navedenih doza evolokumaba postiglo je
vrijednost LDL‑C‑a od < 2,6 mmol/l, a do 95% njih postiglo je vrijednost
LDL‑C‑a < 1,8 mmol/l pri srednjoj vrijednosti u 10. i 12. nedjelji.

Kombinacija sa statinom ili statinom sa drugim terapijama za snižavanje
lipida

LAPLACE‑2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko‑slijepa,
randomizovana studija u trajanju od 12 nedjelja na 1896 pacijenata sa
primarnom hiperholesterolemijom ili miješanom dislipidemijom. Pacijenti
su randomizovani na kombinaciju evolokumaba i statina (rosuvastatin,
simvastatin ili atorvastatin). Kombinacija evolokumaba sa rosuvastatinom
odnosno simvastatinom upoređivana je sa placebom, dok je kombinacija
primjene sa atorvastatinom upoređivana sa placebom i ezetimibom.

Lijek Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti LDL‑C‑a do srednje
vrijednosti u 10. i 12. nedjelji, u poređenju sa placebom za grupe koje
su primale rosuvastatin i simvastatin, i u poređenju sa placebom i
ezetimibom za grupu koja je primala atorvastatin (p < 0,001). Lijek
Repatha je značajno smanjio početne vrijednosti TC‑a, ApoB‑a,
non‑HDL‑C‑a, TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a, VLDL‑C‑a, TG‑a i Lp(a)‑a i
povećao početnu vrijednost HDL‑C‑a do srednje vrijednosti u 10. i 12.
nedjelji u poređenju sa placebom za grupe koje su primale rosuvastatin i
simvastatin (p < 0,05), i značajno je smanjio vrijednosti TC‑a, ApoB‑a,
non‑HDL‑C‑a, TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a i Lp(a)‑a u poređenju sa placebom
i ezetimibom za grupu koja je primala atorvastatin (p < 0,001) (vidjeti
Tabelu 2 i 3).

RUTHERFORD‑2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko‑slijepa,
randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja,
na 329 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom kod
kojih su primjenjivane terapije za snižavanje lipida. Lijek Repatha je
značajno smanjio početne vrijednosti LDL‑C‑a do srednje vrijednosti u
10. i 12. nedjelji, u poređenju sa placebom (p < 0,001). Lijek Repatha
je značajno smanjio početne vrijednosti TC‑a, ApoB‑a, non‑HDL‑C‑a,
TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a, VLDL‑C‑a, TG‑a i Lp(a)‑a i povećao početne
vrijednosti HDL‑C‑a i ApoA1‑a do srednje vrijednosti u 10. i 12.
nedjelji, u odnosu na placebo (p < 0,05) (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod
pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom
– srednji procenat promjene od početne vrijednosti do prosječne
vrijednosti u 10. i 12. nedjelji (%, 95% CI)

+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+-----------+-------+---------+-------+-----------+-----------+
| Studija | Režim | LDL-C | Non-HDL-C | ApoB | TC | Lp(a) | VLDL-C | HDL-C | TG | ApoA1 | Odnos | Odnos |
| | doziranja | | | | | | | | | | TC/ | ApoB/ |
| | | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | HDL-C | ApoA1 |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | % | % |
+=================+:==========+=========+:=========:+:=======:+:=======:+:=======:+:=========:+:=====:+:=======:+:=====:+:=========:+:=========:+
| LAPLACE‑2 | 140 mg | -72^(b) | -60^(b) | -56^(b) | -41^(b) | -30^(b) | -18^(b) | 6^(b) | -17^(b) | 3^(b) | -45^(b) | -56^(b) |
| | Q2W | | | | | | | | | | | |
| (HMD) | | (-75, | (-63, | (-58, | (-43, | (-35, | (-23, | (4, | (-22, | (1, | (-47, | (-59, |
| | (N = 555) | -69) | -58) | -53) | -39) | -25) | -14) | 8) | -13) | 5) | -42) | -53) |
| (grupe koje su | | | | | | | | | | | | |
| primale | | | | | | | | | | | | |
| kombinaciju sa | | | | | | | | | | | | |
| rosuvastatinom, | | | | | | | | | | | | |
| simvastatinom i | | | | | | | | | | | | |
| atorvastatinom) | | | | | | | | | | | | |
| +-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+-----------+-------+---------+-------+-----------+-----------+
| | 420 mg QM | -69^(b) | -60^(b) | -56^(b) | -40^(b) | -27^(b) | -22^(b) | 8^(b) | -23^(b) | 5^(b) | -46^(b) | -58^(b) |
| | | | | | | | | | | | | |
| | (N = 562) | (-73, | (-63, | (-58, | (-42, | (-31, | (-28, | (6, | (-28, | (3, | (-48, | (-60, |
| | | -65) | -57) | -53) | -37) | -24) | -17) | 10) | -17) | 7) | -43) | -55) |
+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+-----------+-------+---------+-------+-----------+-----------+
| RUTHERFORD‑2 | 140 mg | -61^(b) | -56^(b) | -49^(b) | -42^(b) | -31^(b) | -22^(b) | 8^(b) | -22^(b) | 7^(a) | -47^(b) | -53 |
| | Q2W | | | | | | | | | | | |
| (HeFH) | | (-67, | (-61, | (-54, | (-46, | (-38, | (-29, | (4, | (-29, | (3, | (-51, | (-58, |
| | (N = 110) | -55) | -51) | -44) | -38) | -24) | -16) | 12) | -15) | 12) | -42) | -48) |
| +-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+-----------+-------+---------+-------+-----------+-----------+
| | 420 mg QM | -66^(b) | -60^(b) | -55^(b) | -44^(b) | -31^(b) | -16^(b) | 9^(b) | -17^(b) | 5^(a) | -49^(b) | -56^(b) |
| | | | | | | | | | | | | |
| | (N = 110) | (-72, | (-65, | (-60, | (-48, | (-38, | (-23, | (5, | (-24, | (1, | (-54, | (-61, |
| | | -61) | -55) | -50) | -40) | -24) | -8) | 14) | -9) | 9) | -44) | -50) |
+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+-----------+-------+---------+-------+-----------+-----------+

Legenda: Q2W = jednom na svake 2 nedjelje, QM = jednom mjesečno,
HMD = primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija,
HeFH = heterozigotna porodična hiperholesterolemija,

^(a) p vrijednost < 0,05 pri poređenju sa placebom,

^(b) p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

Pacijenti koji ne podnose statine

GAUSS‑2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko‑slijepa,
randomizovana, ezetimibom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja
na 307 pacijenata koji nijesu podnosili statine ili njihovu efektivnu
dozu. Lijek Repatha je značajno smanjio vrijednosti LDL‑C‑a u poređenju
sa ezetimibom (p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne
vrijednosti TC‑a, ApoB‑a, non‑HDL‑C‑a, TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a i
Lp(a)‑a do srednje vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju sa
ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 3).

Liječenje u odsustvu statina

MENDEL-2 je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko slijepa,
randomizovana, placebom i ezetimibom kontrolisana studija lijeka Repatha
u trajanju od 12 nedjelja na 614 pacijenata sa primarnom
hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom. Lijek Repatha je
značajno smanjio početne vrijednosti LDL‑C‑a do srednje vrijednosti u
10. i 12. nedjelji u poređenju i sa placebom i sa ezetimibom
(p < 0,001). Lijek Repatha je značajno smanjio početne nivoe TC‑a,
ApoB‑a, non‑HDL‑C‑a, TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a i Lp(a)‑a, do srednje
vrijednosti u 10. i 12. nedjelji u poređenju i sa placebom i sa
ezetimibom (p < 0,001) (vidjeti Tabelu 3).

Tabela 3: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa ezetimibom kod
pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom
– srednji procenat promjene od početne vrijednosti do prosječne
vrijednosti u 10. i 12. nedjelji (%, 95% CI)

+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| Studija | Režim | LDL-C | Non-HDL-C | ApoB | TC | Lp(a) | VLDL-C | HDL-C | TG | ApoA1 | Odnos | Odnos |
| | doziranja | | | | | | | | | | TC/ | ApoB/ |
| | | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | (%) | HDL-C | ApoA1 |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | % | % |
+=================+===========+:=======:+:=========:+:=======:+:=======:+:=======:+:======:+:=====:+:=====:+:=====:+:=======:+:=======:+
| LAPLACE‑2 | 140 mg | -43^(c) | -34^(c) | -34^(c) | -23^(c) | -30^(c) | -1 | 7^(c) | -2 | 7^(c) | -27^(c) | -38^(c) |
| | Q2W | | | | | | | | | | | |
| (HMD) | | (-50, | (-39, | (-38, | (-26, | (-35, | (-7, | (4, | (-9, | (4, | (-30, | (-42, |
| | (N = 219) | -37) | -30) | -30) | -19) | -25) | 5) | 10) | 5) | 9) | -23) | -34) |
| (grupe koje su | | | | | | | | | | | | |
| primale | | | | | | | | | | | | |
| kombinaciju sa | | | | | | | | | | | | |
| atorvastatinom) | | | | | | | | | | | | |
| +-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| | 420 mg QM | -46^(c) | -39^(c) | -40^(c) | -25^(c) | -33^(c) | -7 | 8^(c) | -8 | 7^(c) | -30^(c) | -42^(c) |
| | | | | | | | | | | | | |
| | (N = 220) | (-51, | (-43, | (-44, | (-29, | (-41, | (-20, | (5, | (-21, | (2, | (-34, | (-47, |
| | | -40) | -34) | -36) | -22) | -26) | 6) | 12) | 5) | 11) | -26) | -38) |
+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| GAUSS-2 | 140 mg | -38^(b) | -32^(b) | -32^(b) | -24^(b) | -24^(b) | -2 | 5 | -3 | 5^(a) | -27^(b) | -35^(b) |
| | Q2W | | | | | | | | | | | |
| (koji ne | | (-44, | (-36, | (-37, | (-28, | (-31, | (-10, | (1, | (-11, | (2, | (-32, | (-40, |
| podnose | (N = 103) | -33) | -27) | -27) | -20) | -17) | 7) | 10) | 6) | 9) | -23) | -30) |
| statine) | | | | | | | | | | | | |
| +-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| | 420 mg QM | -39^(b) | -35^(b) | -35^(b) | -26^(b) | -25^(b) | -4 | 6 | -6 | 3 | -30^(b) | -36^(b) |
| | | | | | | | | | | | | |
| | (N = 102) | (-44, | (-39, | (-40, | (-30, | (-34, | (-13, | (1, | (-17, | (-1, | (-35, | (-42, |
| | | -35) | -31) | -30) | -23) | -17) | 6) | 10) | 4) | 7) | -25) | -31) |
+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| MENDEL‑2 | 140 mg | -40^(b) | -36^(b) | -34^(b) | -25^(b) | -22^(b) | -7 | 6^(a) | -9 | 3 | -29^(b) | -35^(b) |
| | Q2W | | | | | | | | | | | |
| (liječenje u | | (-44, | (-39, | (-37, | (-28, | (-29, | (-14, | (3, | (-16, | (0, | (-32, | (-39, |
| odsustvu | (N = 153) | -37) | -32) | -30) | -22) | -16) | 1) | 9) | -1) | 6) | -26) | -31) |
| statina) | | | | | | | | | | | | |
| +-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+
| | 420 mg QM | -41^(b) | -35^(b) | -35^(b) | -25^(b) | -20^(b) | -10 | 4 | -9 | 4^(a) | -28^(b) | -37^(b) |
| | | | | | | | | | | | | |
| | (N = 153) | (-44, | (-38, | (-38, | (-28, | (-27, | (-19, | (1, | (-18, | (1, | (-31, | (-41, |
| | | -37) | -33) | -31) | -23) | -13) | -1) | 7) | 0) | 7) | -24) | -32) |
+-----------------+-----------+---------+-----------+---------+---------+---------+--------+-------+-------+-------+---------+---------+

Legenda: Q2W = jednom na svake 2 nedjelje, QM = jednom mjesečno,
HMD = primarna hiperholesterolemija i miješana dislipidemija,

^(a) p vrijednost < 0,05 pri poređenju sa ezetimibom,

^(b) p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa ezetimibom,

^(c) nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa ezetimibom.

Dugoročna efikasnost kod primarne hiperholesterolemije i miješane
dislipidemije

DESCARTES je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko‑slijepa,
randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 52 nedjelje
na 901 pacijentu sa hiperlipidemijom koji su ili bili samo na posebnoj
ishrani ili su primali atorvastatin ili kombinaciju atorvastatina i
ezetimiba. Lijek Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno je značajno
smanjio LDL‑C u 52. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti u poređenju
sa placebom (p < 0,001). Efekti liječenja su bili održani duže od godinu
dana, prema predočenom smanjenju LDL‑C‑a od 12. do 52. nedjelje.
Smanjenje LDL-C-a u 52. nedjelji u odnosu na početne vrijednosti, u
poređenju sa placebom, bilo je dosljedno pri svim osnovnim terapijama za
snižavanje lipida koje su optimizovane za LDL‑C i kardiovaskularni
rizik.

Lijek Repatha je značajno smanjio vrijednosti TC‑a, ApoB‑a, non‑HDL‑C‑a,
TC/HDL‑C‑a, ApoB/ApoA1‑a, VLDL‑C‑a, TG‑a i Lp(a)‑a i povećao vrijednosti
HDL‑C‑a i ApoA1‑a u 52. nedjelji u poređenju sa placebom (p < 0,001)
(vidjeti Tabelu 4).

Tabela 4: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod
pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom
– srednji procenat promjene od početne vrijednosti do 52. nedjelje (%,
95% CI)

[TABLE]

Legenda: QM = jednom mjesečno,

^(a) nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom,

^(b) p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

OSLER i OSLER‑2 su bila dva randomizovana, kontrolisana i otvorena
produžetka studija sa ciljem procjene dugoročne bezbjednosti i
efikasnosti lijeka Repatha kod pacijenata koji su završili liječenje u
izvornoj (engl. „parent“) studiji. U oba produžetka studije, pacijenti
su randomizovani 2:1 za primanje lijeka Repatha u kombinaciji sa
standardnom njegom (evolokumab grupa) ili za primanje samo standardne
njege (kontrolna grupa) tokom prve godine studije. Na kraju prve godine
(52. nedjelja u OSLER i 48. nedjelja u OSLER‑2), pacijenti su ušli u
Repatha period u kom su svi pacijenti otvoreno (engl. open‑label)
uzimali lijek Repatha još 4 godine (OSLER) ili 2 godine (OSLER‑2).

Ukupno 1324 pacijenata je uključeno u OSLER studiju. Lijek Repatha
primijenjen u dozi od 420 mg jednom mjesečno, značajno je smanjio LDL‑C
u odnosu na početnu vrijednost u 12. nedjelji i 52. nedjelji u poređenju
sa kontrolom (nominalna p vrijednost < 0,001). Efekti liječenja su
održani kroz 272 nedjelje, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti
LDL‑C‑a od 12. nedjelje u izvornoj studiji do 260. nedjelje u otvorenom
produžetku studije. U OSLER‑2 studiju ukupno je uključeno 3681
pacijenata. Lijek Repatha je značajno smanjio LDL‑C u odnosu na početne
vrijednosti u 12. i 48. nedjelji u poređenju sa kontrolom (nominalna p
vrijednost < 0,001). Efekti liječenja su održani, kao što je pokazano
smanjenjem LDL‑C‑a od 12. do 104. nedjelje u otvorenom produžetku
studije. Lijek Repatha je značajno smanjio TC, ApoB, non‑HDL‑C,
TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG i Lp(a) i povećao HDL-C i ApoA1 u
odnosu na početne vrijednosti do 52. nedjelje u OSLER i 48. nedjelje u
OSLER-2 studiji, u poređenju sa kontrolom (nominalna p vrijednost
< 0,001). LDL‑C i drugi lipidni parametri ponovo su postigli početne
vrijednosti u okviru 12 nedjelja nakon prekida primjene lijeka Repatha
na početku OSLER ili OSLER‑2 studije, bez znakova povrata (engl.
rebound).

TAUSSIG je bio multicentrični, otvoreni, 5‑godišnji produžetak studije u
toku, za procjenu dugoročne bezbjednosti i efikasnosti lijeka Repatha
kao dodatka ostalim terapijama za snižavanja lipida, kod pacijenata sa
teškom porodičnom hiperholesterolemijom (FH), uključujući homozigotnu
porodičnu hiperholesterolemiju. U TAUSSIG studiju uključeno je ukupno
194 pacijenta sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez
homozigotne porodične hiperholesterolemije) i 106 pacijenata sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Svi pacijenti u studiji
su na početku liječeni sa 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, osim
onih koji su prilikom uključivanja primali lipidnu aferezu tako da je
kod njih započeto liječenje sa 420 mg lijeka Repatha jednom na svake 2
nedjelje. Učestalost doziranja kod pacijenata bez afereze mogla je da se
titrira do 420 mg jednom na svake 2 nedjelje na osnovu odgovora LDL‑C‑a
i PCSK9 vrijednosti. Dugoročna primjena lijeka Repatha je pokazala
održani efekat liječenja, kao što je pokazano smanjenjem vrijednosti
LDL‑C‑a kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez
homozigotne porodične hiperholesterolemije) (vidjeti Tabelu 5).

Promjene u ostalim lipidnim parametrima (TC, ApoB, non‑HDL‑C, TC/HDL‑C i
ApoB/ApoA1) su takođe pokazale održani efekat dugoročne primjene lijeka
Repatha kod pacijenata sa teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez
homozigotne porodične hiperholesterolemije).

Tabela 5: Efekat evolokumaba na vrijednost LDL‑C‑a kod pacijenata sa
teškom porodičnom hiperholesterolemijom (bez homozigotne porodične
hiperholesterolemije) – srednji procenat promjene od početnog nivoa do
216. nedjelje u otvorenom produžetku studije, OLE (engl. Open‑Label
Extension) (i povezani 95% CI)

+-----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+----------+
| Populacija pacijenata | OLE 12.  | OLE 24.  | OLE 36.  | OLE 48.  | OLE 96.  | OLE 144.  | OLE 192.  | OLE |
| | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | 216.  |
| (N) | | | | | | | | nedjelja |
| | (n = 191) | (n = 191) | (n = 187) | (n = 187) | (n = 180) | (n = 180) | (n = 147) | |
| | | | | | | | | (n = 96) |
+:======================+===========+===========+===========+===========+===========+===========+===========+==========+
| Teška porodična | -54,9 | -54,1 | -54,7 | -56,9 | -53,3 | -53,5 | -48,3 | -47,2 |
| hiperholeste­rolemija | | | | | | | | |
| (bez homozigotne | (-57,4; | (-57,0; | (-57,4; | (-59,7; | (-56,9; | (-56,7; | (-52,9; | (-52,8; |
| porodične | -52,4) | -51,3) | -52,0) | -54,1) | -49,7) | -50,2) | -43,7) | -41,5) |
| hiperholeste­rolemije) | | | | | | | | |
| (N = 194) | | | | | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+----------+

Legenda: OLE = otvoreni produžetak studije, N (n) = broj procjenjivih
pacijenata (N) i pacijenata sa uočenim LDL-C vrijednostima mjerenim pri
specifičnim zakazanim posjetama (n) u setu konačne analize za tešku
porodičnu hiperholesterolemiju (bez homozigotne porodične
hiperholesterolemije).

Liječenje heterozigotne porodične hiperholesterolemije kod
pedijatrijskih pacijenata

HAUSER‑RCT bilo je randomizovano, multicentrično, placebom kontrolisano,
dvostruko slijepo, 24‑nedjeljno ispitivanje u paralelnim grupama na
158 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do < 18 godina sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da
budu na ishrani sa niskim sadržajem masti i morali su da primaju
optimizovanu osnovnu terapiju za snižavanje nivoa lipida (statin u
optimalnoj dozi koja ne zahtijeva povećanje). Uključeni pacijenti bili
su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju 420 mg lijeka Repatha ili
placebo subkutano jednom mjesečno tokom 24 nedjelje.

Primarni ishod efikasnosti u ovom ispitivanju bio je procenat promjene
LDL‑C u 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost. Razlika između
lijeka Repatha i placeba u pogledu srednjeg procenta promjene LDL‑C u
24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 38% (95% CI:
45%, 31%; p < 0,0001). Smanjenje standardne greške (SE) srednje
vrijednosti najmanjih kvadrata (p < 0,0001) za LDL‑C u 24. nedjelji u
odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 44% (2%) u grupi koja je
primala lijek Repatha i 6% (3%) u grupi koja je primala placebo. Srednje
apsolutne vrijednosti LDL-C u 24. nedjelji iznosile su 104 mg/dl u grupi
koja je primala lijek Repatha i 172 mg/dl u grupi koja je primala
placebo. Smanjenja vrijednosti LDL-C uočena su prilikom prve procjene
nakon početne posjete u vremenskoj tački u 12. nedjelji i održala su se
do kraja ispitivanja.

Sekundarni ishod ovog ispitivanja bio je srednji procenat promjene
vrijednosti LDL‑C u 22. i 24. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost,
gdje 22. nedjelja odražava maksimalnu vrijednost, a 24. nedjelja najnižu
koncentraciju u jednomjesečnom intervalu subkutanog doziranja i pruža
informacije o prosječnom dejstvu terapije lijekom Repatha tokom
cjelokupnog intervala doziranja. Razlika srednje vrijednosti najmanjih
kvadrata između lijeka Repatha i placeba u srednjem procentu promjene
LDL‑C od početne do srednje vrijednosti u 22. i 24. nedjelji iznosila je
42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate vidjeti
Tabelu 6.

Tabela 6: Efekti liječenja lijekom Repatha u poređenju sa placebom kod
pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom – srednji procenat promjene od početne vrijednosti
do 24. nedjelje (%, 95% CI)

+----------------+-----------+---------+----------+---------+---------+---------+
| Studija | Režim | LDL-C | Ne-HDL-C | ApoB | Odnos | Odnos |
| | doziranja | | | | TC/ | ApoB/ |
| | | (%) | (%) | (%) | HDL-C | ApoA1 |
| | | | | | | |
| | | | | | (%) | (%) |
+:===============+===========+=========+==========+=========+=========+=========+
| HAUSER-RCT | 420 mg QM | -38,3 | -35,0 | -32,5 | -30,3 | -36,4 |
| (HeFH kod | (N = 104) | | | | | |
| pedijatrijskih | | (-45,5; | (-41,8; | (-38,8; | (-36,4; | (-43,0; |
| pacijenata) | | -31,1) | -28,3) | -26,1) | -24,2) | -29,8) |
+----------------+-----------+---------+----------+---------+---------+---------+

QM = jednom mjesečno (subkutano), CI = interval pouzdanosti,
LDL‑C = lipoprotein male gustine – holesterol; HDL‑C = lipoprotein
velike gustine – holesterol, ApoB = apolipoprotein B,
ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupan holesterol

Sve prilagođene p vrijednosti <0,0001

N = broj randomizovanih pacijenata koji su primili dozu u setu za
kompletnu analizu.

HAUSER‑OLE bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje lijeka Repatha u
trajanju od 80 nedjelja sa jednom grupom od 150 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom koji su uključeni iz ispitivanja HAUSER‑RCT i sa
13 de novo uključenih pedijatrijskih pacijenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da budu na ishrani
sa niskim sadržajem masti i da primaju osnovnu terapiju za snižavanje
lipida. Svi pacijenti sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom
su u ovom ispitivanju primali 420 mg lijeka Repatha subkutano jednom
mjesečno (medijana trajanja izloženosti: 18,4 mjeseci). Srednje
vrijednosti (SE) procenata promjene izračunatog LDL‑C od početne
vrijednosti bili su: ‑44,4% (1,7%) u 12. nedjelji, ‑41,0% (2,1%) u
48. nedjelji i ‑35,2% (2,5%) u 80. nedjelji.

Srednje vrijednosti (SE) procenta promjene od početne vrijednosti do
80. nedjelje u ostalim mjerama ishoda povezanim s lipidima bile su:
‑32,1% (2,3%) za ne‑HDL‑C, ‑25,1% (2,3%) za ApoB, ‑28,5% (2,0%) za
TC/HDL‑C odnos, ‑30,3% (2,2%) za ApoB/ApoA1 odnos i ‑24,9% (1,9%) za TC.

Liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije

TESLA je bila međunarodna, multicentrična, dvostruko‑slijepa,
randomizovana, placebom kontrolisana studija u trajanju od 12 nedjelja
na 49 pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom
uzrasta od 12 do 65 godina. Lijek Repatha u dozi od 420 mg jednom
mjesečno, kao dodatak drugim terapijama za snižavanje lipida (npr.
statini, sekvestranti žučne kiseline), je značajno smanjio vrijednosti
LDL‑C‑a i ApoB‑a u 12. nedjelji u poređenju sa placebom (p < 0,001)
(vidjeti Tabelu 7). Promjene u drugim lipidnim parametrima (TC,
non‑HDL‑C, TC/HDL‑C i ApoB/ApoA1) takođe su pokazale efekat primjene
lijeka Repatha kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom.

Tabela 7: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod
pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom - srednji
procenat promjene od početne vrijednosti do 12. nedjelje (%, 95% CI)

[TABLE]

Legenda: HoFH = Homozigotna porodična hiperholesterolemija; QM = jednom
mjesečno,

^(a) nominalna p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom,

^(b) p vrijednost < 0,001 pri poređenju sa placebom.

Dugoročna efikasnost kod homozigotne porodične hiperholesterolemije

U studiji TAUSSIG, dugoročna primjena lijeka Repatha pokazala je održani
efekat liječenja, što je dokazano smanjenjem vrijednosti LDL‑C‑a od oko
20% do 30% kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom koji nijesu bili na aferezi, i oko 10% do 30% kod
pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom na aferezi
(vidjeti Tabelu 8). Promjene ostalih lipidnih parametara (TC, ApoB,
non‑HDL‑C, TC/HDL‑C i ApoB/ApoA1) su takođe pokazale održani efekat
dugotrajne primjene lijeka Repatha kod pacijenata sa homozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom. Smanjenja vrijednosti LDL‑C‑a i
promjene u drugim lipidnim parametrima kod 14 adolescentnih pacijenata
(uzrasta od ≥ 12 do < 18 godina) sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom su uporedive sa onima u ukupnoj populaciji
pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Tabela 8: Efekat evolokumaba na vrijednosti LDL‑C‑a kod pacijenata sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom – srednji procenat
promjene od početne vrijednosti do 216. nedjelje OLE‑a (i povezani 95%
CI)

+----------------------+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Populacija | OLE 12.  | OLE 24.  | OLE 36.  | OLE 48.  | OLE 96.  | OLE | OLE | OLE |
| pacijenata | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | nedjelja | 144.  | 192.  | 216.  |
| | | | | | | nedjelja | nedjelja | nedjelja |
| (N) | | | | | | | | |
+:=====================+===========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+
| Homozigotna | -21,2 | -21,4 | -27,0 | -24,8 | -25,0 | -27,7 | -27,4 | -24,0 |
| porodična | | | | | | | | |
| hiper­holesterolemija | (-26,0; | (-27,8; | (-32,1; | (-31,4; | (-31,2; | (-34,9; | (-36,9; | (-34,0; |
| | -16,3) | -15,0) | -21,9) | -18,3) | -18,8) | -20,5) | -17,8) | -14,0) |
| (N = 106) | | | | | | | | |
| | (n = 104) | (n = 99) | (n = 94) | (n = 93) | (n = 82) | (n = 79) | (n = 74) | (n = 68) |
+----------------------+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Ne primaju aferezu | -22,7 | -25,8 | -30,5 | -27,6 | -23,5 | -27,1 | -30,1 | -23,4 |
| | | | | | | | | |
| (N = 72) | (-28,1; | (-33,1; | (-36,4; | (-35,8; | (-31,0; | (-35,9; | (-37,9; | (-32,5; |
| | -17,2) | -18,5) | -24,7) | -19,4) | -16,0) | -18,3) | -22,2) | -14,2) |
| | | | | | | | | |
| | (n = 70) | (n = 69) | (n = 65) | (n = 64) | (n = 62) | (n = 60) | (n = 55) | (n = 50) |
+----------------------+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+
| Afereza | -18,1 | -11,2 | -19,1 | -18,7 | -29,7 | -29,6 | -19,6 | -25,9 |
| | | | | | | | | |
| (N = 34) | (-28,1; | (-24,0; | (-28,9; | (-29,5; | (-40,6; | (-42,1; | (-51,2; | (-56,4; |
| | -8,1) | 1,7) | -9,3) | -7,9) | -18,8) | -17,1) | 12,1) | 4,6) |
| | | | | | | | | |
| | (n = 34) | (n = 30) | (n = 29) | (n = 29) | (n = 20) | (n = 19) | (n = 19) | (n = 18) |
+----------------------+-----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+

Legenda: OLE = otvoreni produžetak studije, N (n) = broj procjenjivih
pacijenata (N) i pacijenata sa uočenim LDL vrijednostima mjerenim pri
sprecifičnim zakazanim posjetama (n) u setu konačne analize za
homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju.

HAUSER‑OLE bilo je otvoreno, multicentrično, 80‑nedjeljno ispitivanje sa
jednom grupom na 12 ispitanika sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom radi procjene bezbjednosti, podnošljivosti i
efikasnosti lijeka Repatha za smanjenje LDL‑C kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom. Pacijenti su morali da budu na ishrani sa niskim
sadržajem masti i da primaju osnovnu terapiju za snižavanje nivoa
lipida. Svi pacijenti u studiji primali su 420 mg lijeka Repatha
subkutano jednom mjesečno. Medijana (Q1, Q3) vrijednosti LDL‑C na
početku ispitivanja iznosila je 398 (343, 475) mg/dl. Medijana (Q1, Q3)
procenta promjene LDL‑C u 80. nedjelji u odnosu na početnu vrijednost
iznosila je ‑14% (‑41, 4). Smanjenja vrijednosti LDL‑C uočena su
prilikom prve procjene u 12. nedjelji i održala su se do kraja
ispitivanja, pri čemu se medijana (Q1, Q3) smanjenja kretala između 12%
(-3, 32) i 15% (‑4, 39). Za dodatne rezultate vidjeti Tabelu 9.

Tabela 9: Efekti liječenja evolokumabom u poređenju sa placebom kod
pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom – medijana
(Q1, Q3) procenta promjene od početne vrijednosti do 80. nedjelje

+----------------+-----------+---------+----------+---------+---------+---------+
| Studija | Režim | LDL‑C | Ne‑HDL‑C | ApoB | Odnos | Odnos |
| | doziranja | | | | TC/ | ApoB/ |
| | | (%) | (%) | (%) | HDL‑C | ApoA1 |
| | | | | | | |
| | | | | | (%) | (%) |
+:===============+===========+=========+==========+=========+=========+=========+
| HAUSER‑ | 420 mg QM | -14,3 | -13 | -19,1 | -3,7 | -3 |
| OLE (HoFH kod | (N = 12) | | | | | |
| pedijatrijskih | | (-40,6; | (-40,7; | (-33,3; | (-41,6; | (-35,7; |
| pacijenata) | | 3,5) | 2,7) | 11,6) | 7,6) | 9,3) |
+----------------+-----------+---------+----------+---------+---------+---------+

QM = jednom mjesečno (subkutano); LDL‑C = lipoprotein male gustine –
holesterol; HDL‑C = lipoprotein velike gustine – holesterol;
ApoB = apolipoprotein B; ApoA1 = apolipoprotein A1, TC = ukupan
holesterol

N = broj randomizovanih pacijenata koji su primili dozu u setu za
preliminarnu analizu.

Efekat na aterosklerotsku bolest

Efekti lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na
aterosklerotsku bolest, mjereno intravaskularnim ultrazvukom (engl.
intravascular ultrasound, IVUS), ispitivani su u dvostruko slijepoj,
randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedjelja
na 968 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija na stabilnoj
osnovnoj optimalnoj terapiji statinom. Lijek Repatha je smanjio i
volumen ateroma izražen u procentima (PAV) (PAV; 1,01% [95% CI 0,64,
1,38], p < 0,0001) i ukupni volumen ateroma (TAV) (TAV; 4,89 mm³ [95% CI
2,53, 7,25], p < 0,0001) u poređenju sa placebom. Regresija
aterosklerotske bolesti primijećena je kod 64,3% (95% CI 59,6, 68,7) i
47,3% (95% CI 42,6, 52,0) pacijenata koji su primali lijek Repatha
odnosno placebo pri mjerenju PAV‑a. Pri mjerenju TAV‑a, regresija
aterosklerotske bolesti primijećena je kod 61,5% (95% CI 56,7, 66,0) i
48,9% (95% CI 44,2, 53,7) pacijenata koji su primali lijek Repatha
odnosno placebo. Studijom nije ispitana korelacija između regresije
aterosklerotske bolesti i kardiovaskularnih događaja.

Uticaj na morfologiju koronarnog aterosklerotskog plaka

Uticaji lijeka Repatha u dozi od 420 mg jednom mjesečno na koronarne
aterosklerotske plakove na osnovu procjene pomoću optičke koherentne
tomografije (OCT) procijenjeni su u 52 nedjeljnoj dvostruko slijepoj,
randomizovanoj studiji kontrolisanoj placebom koja je obuhvatala odrasle
pacijente uključene u okviru 7 dana od javljanja akutnog koronarnog
sindroma bez povećanja ST segmenta (engl. non ST segment elevation acute
coronary syndrome, NSTEACS), a koji su bili na terapiji statinima u
najvišoj podnošljivoj dozi. Za glavni ishod u vidu apsolutne promjene
najmanje debljine fibrozne kape (engl. fibrous cap thickness, FCT) u
podudarnom segmentu arterije u odnosu na početnu vrijednost, srednja
vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (95% CI) povećala se u
odnosu na početnu vrijednost za 42,7 µm (32,4; 53,1) u grupi koja je
primala lijek Repatha i 21,5 µm (10,9; 32,1) u grupi koja je primala
placebo, što predstavlja dodatnih 21,2 µm (4,7; 37,7) u poređenju sa
placebom (p = 0,015; razlika od 38% (p = 0,041)). Prijavljeni sekundarni
nalazi pokazuju razlike u liječenju, uključujući promjenu u srednjoj
vrijednosti najmanje FCT (povećanje od 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016)
i apsolutnu promjenu u najvišem lipidnom luku (-26° (-49,6; -2,4);
p = 0,041).

Smanjenje kardiovaskularnog rizika kod odraslih sa ustanovljenom
aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću

Studija ishoda liječenja lijekom Repatha (FOURIER) bila je
randomizovana, dvostruko‑slijepa studija vođena događajima, na 27564
ispitanika uzrasta između 40 i 86 godina (prosječan uzrast 62,5 godina)
sa ustanovljenom aterosklerotskom KV bolesti; 81% njih sa prethodnim
infarktom miokarda, 19% sa prethodnim moždanim udarom, a 13% njih sa
oboljenjem perifernih arterija. Preko 99% pacijenata bilo je na terapiji
statinima umjerenog do visokog intenziteta uz još najmanje jedan
kardiovaskularni lijek, kao što su antitrombocitni ljekovi,
beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili
blokatori angiotenzin receptora; medijana (Q1, Q3) početne vrijednosti
LDL‑C‑a bila je 2,4 mmol/l (2,1, 2,8). Apsolutni KV rizik bio je
uravnotežen između liječenih grupa, a kao dodatak indeksu događaja svi
pacijenti su imali najmanje 1 značajni ili 2 manje značajna faktora KV
rizika; 80% njih imalo je hipertenziju, 36% dijabetes melitus, a 28%
njih bili su svakodnevni pušači. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da
primaju lijek Repatha (u dozi od 140 mg svake dvije nedjelje ili 420 mg
jednom mjesečno) ili odgovarajućeg placeba; prosječno trajanje praćenja
pacijenata iznosilo je 26 mjeseci.

Značajno smanjenje vrijednosti LDL‑C‑a primijećeno je tokom cjelokupnog
trajanja studije, sa postignutom medijanom vrijednosti LDL‑C‑a u rasponu
od 0,8 do 0,9 mmol/l pri svakoj procjeni; 25% pacijenata postiglo je
koncentraciju LDL‑C‑a manju od 0,5 mmol/l. Uprkos vrlo niskim
postignutim vrijednostima LDL‑C‑a, nijesu primijećena nova bezbjednosna
pitanja (vidjeti dio 4.8); učestalosti novih nastupa dijabetesa i
kognitivnih događaja bile su uporedive kod pacijenata koji su postigli
vrijednosti LDL‑C‑a od < 0,65 mmol/l i onih sa višim vrijednostima
LDL‑C‑a.

Lijek Repatha je doveo do značajnog smanjenja rizika od
kardiovaskularnih događaja definisanih kao udružena pojava KV smrti,
infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije ili
hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris (vidjeti tabelu 10);
Kaplan‑Majerove krive primarnih i ključnih sekundarnih kompozitnih
ishoda razdvojile su se oko 5. mjeseca (vidjeti sliku 1 za MACE
trogodišnju Kaplan-Majerovu krivu). Relativni rizik od MACE kompozitnog
ishoda (KV smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je značajno
smanjen za 20%. Efekat liječenja bio je konzistentan kod svih podgrupa
(uključujući uzrast, tip bolesti, početnu vrijednost LDL‑C‑a, početni
intenzitet terapije statinima, primjenu ezetimiba i dijabetes) i ogledao
se u smanjenju rizika od infarkta miokarda, moždanog udara i koronarne
revaskularizacije; nije uočena značajna razlika s obzirom na
kardiovaskularni ili mortalitet bilo kojeg uzroka, međutim, studija nije
bila osmišljena za otkrivanje takve razlike.

Tabela 10: Efekti evolokumaba na značajne kardiovaskularne događaje

+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| | Placebo | Evolokumab | Koeficijent | p |
| | | | rizika^(a) | vrijednost^(b) |
| | (N = 13780) | (N = 13784) | | |
| | | | (95% CI) | |
| | n (%) | n (%) | | |
+==============================+:===========:+:===========:+:===========:+:==============:+
| MACE + (kompoziti MACE, | 1563 | 1344 (9,75) | 0,85 (0,79, | < 0,0001 |
| koronarne revaskularizacije | (11,34) | | 0,92) | |
| ili hospitalizacije zbog | | | | |
| nestabilne angine) | | | | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| MACE (kompoziti KV smrti, | 1013 (7,35) | 816 (5,92) | 0,80 (0,73, | < 0,0001 |
| MI, ili moždanog udara) | | | 0,88) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Kardiovaskularna smrt | 240 (1,74) | 251 (1,82) | 1,05 (0,88, | 0,62 |
| | | | 1,25) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Smrt iz bilo kog uzroka | 426 (3,09) | 444 (3,22) | 1,04 (0,91, | 0,54 |
| | | | 1,19) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Infarkt miokarda (fatalni/ | 639 (4,64) | 468 (3,40) | 0,73 (0,65, | < 0,0001^(c) |
| bez fatalnog ishoda) | | | 0,82) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Moždani udar (fatalni/ bez | 262 (1,90) | 207 (1,50) | 0,79 (0,66, | 0,0101^(c) |
| fatalnog ishoda)^(d) | | | 0,95) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Koronarna revaskularizacija | 965 (7,00) | 759 (5,51) | 0,78 (0,71, | < 0,0001^(c) |
| | | | 0,86) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+
| Hospitalizacija zbog | 239 (1,7) | 236 (1,7) | 0,99 (0,82, | 0,89 |
| nestabilne angine^(e) | | | 1,18) | |
+------------------------------+-------------+-------------+-------------+----------------+

^(a) Na osnovu Koksovog modela stratifikovanog prema faktorima
stratifikacije randomizacije prikupljenim pomoću interaktivnog glasovnog
sistema (engl. Interactive Voice Response System IVRS).

^(b) Dvostrani log‑rank test stratifikovan faktorima stratifikacije
randomizacije prikupljenim pomoću IVRS‑a.

^(c) Nominalni značaj.

^(d) Efekat liječenja na moždani udar bio je posljedica smanjenja rizika
od ishemijskog moždanog udara; nije bilo efekta na hemoragijski ili
nespecifični moždani udar.

^(e) Procjena vremena do hospitalizacije zbog nestabilne angine bila je
ad hoc.

Slika 1. Vrijeme do MACE događaja (kompozit KV smrti, infarkta miokarda
ili moždanog udara); 3‑godišnja Kaplan‑Majerova kriva

Pacijenti izloženi riziku

-----------------------------------------------------------------------
11
-----------------------------------------------------------------------
10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0
-----------------------------------------------------------------------

Kumulativna incidencija (%)

-----------------------------------------------------------------------------
Placebo 13780 13447 13140 12257 7923 3785 717
--------- --------- --------- --------- --------- --------- --------- -------
Repatha 13784 13499 13240 12422 8066 3837 713

-----------------------------------------------------------------------------

--------------------------------------------------------------------------
0 6 12 18 24 30 36
---------- --------- ---------- ---------- ---------- ---------- ---------

--------------------------------------------------------------------------

Placebo

Repatha

Odnos rizika, 0,80 (95% CI, 0,73; 0,88)

P<0,0001

GRH0621HR v1

3,7

6,8

9,9

3,1

5,5

7,9

[GRH0465 v1]

Mjeseci

Ispitivanje FOURIER‑OLE (studije 1 i 2) sastojalo se iz dva otvorena,
multicentrična produžetka studije sa jednom grupom za procjenu dugoročne
bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti lijeka Repatha kod pacijenata
sa ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću koji su završili studiju
FOURIER. Uključeni pacijenti su primali lijek Repatha u dozi od 140 mg
na svake 2 nedjelje ili 420 mg jednom mjesečno tokom okvirno 5 godina i
nastavili su osnovnu terapiju statinom umjerenog (22,2%) ili visokog
intenziteta (74,8%). Od 5031 pacijenta koji je primio bar jednu dozu
lijeka Repatha u studiji 1, 2499 pacijenata je primalo lijek Repatha, a
2532 pacijenta su primala placebo u studiji FOURIER. Od 1599 pacijenata
koji su primili bar jednu dozu lijeka Repatha u studiji 2, 854 pacijenta
su primala lijek Repatha, a 745 pacijenata je primalo placebo u studiji
FOURIER. Po završetku studija 1 i 2, pacijenti koji su randomizovani u
grupu Repatha u studiji FOURIER bili su ukupno izloženi lijeku Repatha
maksimalno 8,4 godine (medijana je iznosila 85,4 mjeseca) odnosno
8,0 godina (medijana je iznosila 80,2 mjeseca), dok su pacijenti
randomizovani u placebo grupu bili ukupno izloženi lijeku Repatha
maksimalno 5,25 godina (medijana je iznosila 60,0 mjeseci) odnosno
4,9 godina (medijana je iznosila 55,1 mjesec).

U studijama 1 i 2 zajedno, 72,4% (n = 4802) pacijenata je postiglo
najniži nivo LDL‑C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l) nakon početne vrijednosti,
87,0% (n = 5765) pacijenata je postiglo nivo LDL‑C < 40 mg/dl
(1,03 mmol/l), dok je 11,9% (n = 792) pacijenata imalo nivo
LDL‑C ≥ 40 mg/dl (1,03 mmol/l) svo vrijeme nakon početne vrijednosti.
Među pacijentima koji su postigli nizak nivo LDL‑C (< 25 mg/dl ili
< 40 mg/dl) nakon početne vrijednosti, ukupna incidenca neželjenih
događaja koji su se javili ili pogoršali u toku liječenja kod ispitanika
iznosila je 80,0% kod pacijenata koji su postigli LDL‑C < 25 mg/dl
odnosno 82,7% kod pacijenata koji su postigli LDL‑C < 40 mg/dl u odnosu
na 85,0% kod pacijenata sa nivoom LDL‑C ≥ 40 mg/dl. Ukupna incidenca
ozbiljnih neželjenih događaja koji su se javili ili pogoršali u toku
liječenja kod ispitanika iznosila je 37,7% kod pacijenata koji su
postigli LDL‑C < 25 mg/dl odnosno 40,0% kod pacijenata koji su postigli
LDL‑C < 40 mg/dl u odnosu na 41,5% kod pacijenata sa vrijednošću
LDL‑C ≥ 40 mg/dl.

Srednja vrijednost smanjenja nivoa LDL‑C u procentima u odnosu na
početne vrijednosti bila je stabilna u periodu OLE studije i kretala se
u rasponu od 53,4% do 59,1% za studiju 1 odnosno od 62,5% do 67,2% za
studiju 2, bez obzira na terapijsku grupu u koju je pacijent prvobitno
bio randomizovan u sklopu studije FOURIER. Izgleda da ovo ukazuje na
brojčano nižu stopu incidence procijenjenih eksplorativnih KV ishoda kod
ispitanika u pogledu kompozita KV smrti, infarkta miokarda i moždanog
udara među pacijentima koji su primali lijek Repatha u studijama FOURIER
i FOURIER‑OLE u odnosu na pacijente koji su primali placebo u studiji
FOURIER, a lijek Repatha u studiji FOURIER‑OLE.

Uopšteno govoreći, u ovim studijama nije bilo novih otkrića na polju
bezbjednosti.

Uticaj na LDL-C tokom akutne faze akutnih koronarnih sindroma (ACS)

EVOPACS je bila multicentrična, dvostruko slijepa, randomizovana,
placebom kontrolisana studija u jednoj državi i u trajanju od 8 nedjelja
na 308 pacijenata sa ACS sindromom kod kojih je terapija evolokumabom
započeta u bolnici u roku od 24 do 72 sata nakon pojave simptoma.

Ukoliko pacijenti nijesu primali statin ili su se liječili statinom, ali
nijesu primali atorvastatin od 40 mg prije pregleda, ovo liječenje je
prekinuto i uveden je atorvastatin od 40 mg jednom dnevno. Randomizacija
je stratifikovana po centrima istraživanja i po prisustvu stabilnog
liječenja statinom tokom perioda od ≥ 4 nedjelje prije početka. Većina
ispitanika (241 [78 %]) nije bila na stabilnom liječenju statinom tokom
perioda od ≥ 4 nedjelje prije pregleda i većina njih (235 [76%]) nije
uzimala statin na početku. Do 4. nedjelje, 281 (97%) ispitanik je
dobijao statine visokog intenziteta. Evolokumab u dozi od 420 mg jednom
mjesečno je značajno smanjio LDL-C u 8. nedjelji u odnosu na početne
vrijednosti u poređenju sa placebom (p < 0,001). Srednje (SD) smanjenje
izračunatog LDL-C-a u odnosu na početnu vrijednost u 8. nedjelji je
iznosilo 77,1% (15,8%) u grupi koja je primala evolokumab i 35,4%
(26,6%) u grupi koja je primala placebo, uz srednju vrijednost razlike
(95% CI) od 40,7% (36,2%, 45,2%) koja je dobijena metodom najmanjih
kvadrata (LS). Početne vrijednosti LDL-C-a su iznosile 3,61 mmol/l
(139,5 mg/dl) u grupi koja je primala evolokumab i 3,42 mmol/l
(132,2 mg/dl) u grupi koja je primala placebo. Smanjenje LDL-C-a u ovoj
studiji je u skladu sa prethodnim studijama u kojima je evolokumab dodat
stabilnim terapijama za snižavanje lipida, kao što je to prikazano
nivoima LDL-C-a tokom liječenja, tokom 8. nedjelje u okviru ove studije
(što odražava uticaj ravnotežnog stanja statina visokog intenziteta kod
obje terapijske grupe) od 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) u grupi koja je
primala evolokumab i atorvastatin i 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) u grupi
koja je primala placebo i atorvastatin.

Uticaj evolokumaba u ovoj populaciji pacijenata je u skladu sa uticajem
koji je primijećen u prethodnim studijama u okviru programa za klinički
razvoj evolokumaba i nijesu primijećeni novi problemi u vezi sa
bezbjednošću.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija i distribucija

Nakon primjene pojedinačne subkutane doze od 140 mg ili 420 mg
evolokumaba kod zdravih odraslih osoba, medijana maksimalne
koncentracije u serumu postignuta je kroz 3 do 4 dana. Primjena
pojedinačne subkutane doze od 140 mg rezultirala je srednjom vrijednošću
C_(max) (SD) od 13,0 (10,4) mcg/ml i srednjom vrijednošću PIK_(last)
(SD) od 96,5 (78,7) dan•mcg/ml. Primjena pojedinačne subkutane doze od
420 mg rezultirala je srednjom vrijednošću C_(max) (SD) od
46,0 (17,2) mcg/ml i srednjom vrijednošću PIK_(last) (SD) od
842 (333) dan•mcg/ml. Tri subkutane doze od 140 mg bile su
bioekvivalentne jednoj subkutanoj dozi od 420 mg. Farmakokinetičkim
modelima određeno je da apsolutna bioraspoloživost nakon s.c. doziranja
iznosi 72%.

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze evolokumaba od 420 mg,
srednja vrijednost (SD) volumena distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže procjenjuje se na 3,3 (0,5) l, ukazujući na ograničenu
distribuciju evolokumaba u tkivima.

Biotransformacija

Evolokumab se sastoji isključivo od aminokiselina i ugljenih hidrata kao
prirodni imunoglobulin tako da je malo vjerovatno da će se eliminisati
putem metaboličkih mehanizama jetre. Očekuje se da će njegov metabolizam
i eliminacija pratiti puteve klirensa imunoglobulina, što ima za
posljedicu degradaciju do malih peptida i pojedinačnih aminokiselina.

Eliminacija

Efektivno poluvrijeme eliminacije evolokumaba je procijenjeno na 11 do
17 dana.

Kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom ili miješanom
dislipidemijom na terapiji visokim dozama statina, sistemska izloženost
evolokumabu je bila nešto manja nego kod ispitanika na terapiji niskim
do umjerenim dozama statina (odnos PIK_(last) 0,74 [90% CI 0,29; 1,9]).
Povećanje klirensa od približno 20% djelimično je posredovano statinima
koji dovode do povećanja koncentracije PCSK9, što nije negativno uticalo
na farmakodinamski efekat evolokumaba na lipide. Populaciona
farmakokinetička analiza nije pokazala nikakve mjerljive razlike u
serumskim koncentracijama evolokumaba kod pacijenata sa
hiperholesterolemijom (stečenom ili porodičnom) koji istovremeno uzimaju
statine.

Linearnost/nelinearnost

Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 420 mg, srednja
vrijednost (SD) sistemskog klirensa procijenjena je na 12 (2) ml/h. U
kliničkim studijama sa ponovljenom subkutanom primjenom tokom 12
nedjelja, uočeno je povećanje u izloženosti proporcionalno dozama, uz
režime doza od 140 mg i više. Uočena je približno dvostruka do trostruka
akumulacija u najnižim koncentracijama lijeka u serumu (C_(min)
(SD) 7,21 (6,6)) nakon doza od 140 mg svake 2 nedjelje ili nakon doza od
420 mg primijenjenih mjesečno (C_(min) (SD) 11,2 (10,8)), a te najniže
koncentracije lijeka u serumu približile su se stanju dinamičke
ravnoteže do 12. nedjelje doziranja.

Tokom perioda od 124 nedjelje nijesu primijećene nikakve promjene
serumskih koncentracija koje zavise od vremena.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze koda pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Podaci iz kliničkih ispitivanja evolokumaba nijesu otkrili razliku u
farmakokinetici evolokumaba kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega u odnosu na pacijente bez oštećenja bubrega.

U kliničkom ispitivanju kod 18 pacijenata koji su imali normalnu
funkciju bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije
[eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m², n = 6), ili teško oštećenje bubrega
(eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m², n = 6), ili terminalnu bubrežnu
insuficijenciju (engl. end-stage renal disease – ESRD) koji su bili na
hemodijalizi (n = 6), izloženost nevezanom evolokumabu, koja je
procijenjena putem vrijednosti C_(max) nakon primjene jedne subkutane
doze od 140 mg, umanjena je za 30% kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega i za 45% kod pacijenata sa ESRD koji su bili na hemodijalizi.
Izloženost procijenjena na osnovu vrijednosti PIK_(last) je umanjena za
približno 24% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i za približno
45% kod pacijenata sa ESRD koji su bili na hemodijalizi. Precizan
mehanizam PK razlika nije poznat, međutim, razlike u tjelesnoj težini
nijesu mogle da objasne te razlike. Pri tumačenju rezultata potrebno je
uzeti u obzir neke faktore, uključujući mali uzorak i veliku
varijabilnost među ispitanicima. Farmakodinamika i bezbjednost primjene
evolokumaba kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i ESRD, su
slični kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nijesu
postojale klinički značajne razlike u snižavanju nivoa LDL‑C. Shodno
tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega ili pacijenata sa ESRD koji su na hemodijalizi.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum A). Pojedinačne doze evolokumaba od
140 mg primijenjene subkutano ispitane su kod 8 pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre, 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre i 8 zdravih
ispitanika. Utvrđeno je da je izloženost evolokumabu bila niža u odnosu
na zdrave ispitanike za oko 40‑50%. Međutim, početni nivoi PCSK9 kao i
stepen i vremenski tok neutralizacije PCSK9 bili su podjednaki između
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre i zdravim
dobrovoljcima. To je rezultiralo sličnim vremenskim tokom i opsegom
apsolutnog snižavanja LDL‑C‑a. Evolokumab nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre (Child‑Pugh stadijum C) (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina

Tjelesna težina je bila značajna kovarijabila u populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, s uticajem na najniže koncentracije
evolokumaba, međutim bez uticaja na smanjenje LDL‑C‑a. Nakon ponavljane
subkutane primjene doze od 140 mg na svake 2 nedjelje, najniže
koncentracije u 12. nedjelji bile su 147% više odnosno 70% niže kod
pacijenata sa tjelesnom težinom od 69 kg odnosno 93 kg, u odnosu na one
kod ispitanika uobičajene težine od 81 kg. Manji uticaj tjelesne težine
je primijećen kod ponavljane subkutane primjene evolokumaba u dozama od
420 mg jednom mjesečno.

Ostale posebne populacije

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da nijesu potrebna
prilagođavanja doze zavisno od uzrasta, rase ili pola. Farmakokinetika
evolokumaba je bila pod uticajem tjelesne težine bez ikakvog značajnog
efekta na sniženje nivoa LDL‑C‑a. Stoga, prilagođavanja doze nijesu
potrebna na osnovu tjelesne težine.

Farmakokinetika lijeka Repatha procijenjena je kod 103 pedijatrijska
pacijenta uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom (HAUSER‑RCT). Nakon subkutane primjene 420 mg
lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje (SD) najniže koncentracije u
serumu iznosile su 22,4 (14,7) mcg/ml, 64,9 (34,4) mcg/ml i 25,8
(19,2) mcg/ml u vremenskim tačkama redom u 12. nedjelji, 22. nedjelji i
24. nedjelji. Farmakokinetika lijeka Repatha procijenjena je kod
12 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 10 do < 18 godina sa
homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (HAUSER‑OLE). Nakon
subkutane primjene 420 mg lijeka Repatha jednom mjesečno, srednje (SD)
najniže koncentracije u serumu iznosile su 20,3 (14,6) mcg/ml u
12. nedjelji i 17,6 (28,6) mcg/ml u 80. nedjelji.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Evolokumab nije bio karcinogen kod hrčaka pri mnogo većoj izloženosti u
odnosu na pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom
mjesečno. Mutageni potencijal evolokumaba nije ispitan.

Kod hrčaka i makaki majmuna, pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na
pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno,
nije uočen efekat na mušku ili žensku plodnost.

Kod makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente
koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno, nijesu
uočeni efekti na embrio‑fetalni ili postnatalni razvoj (do uzrasta od
6 mjeseci).

Osim smanjenog odgovora antitijela zavisnog od T–ćelija kod makaki
majmuna imunizovanih KLH‑om (engl. Keyhole limpet haemocyanin) poslije
3 mjeseca liječenja evolokumabom, nikakva neželjena dejstva nijesu
uočena kod hrčaka (do 3 mjeseca) i makaki majmuna (do 6 mjeseci) pri
mnogo većoj izloženosti u odnosu na pacijente koji su primali evolokumab
u dozi od 420 mg jednom mjesečno. Ciljani farmakološki efekat smanjenih
vrijednosti LDL‑C‑a i ukupnog holesterola u serumu je uočen u ovim
studijama i bio je reverzibilan po prestanku liječenja.

U kombinaciji sa rosuvastatinom tokom 3 mjeseca, nijesu uočena neželjena
dejstva kod makaki majmuna pri mnogo većoj izloženosti u odnosu na
pacijente koji su primali evolokumab u dozi od 420 mg jednom mjesečno.
Smanjenje vrijednosti LDL‑C‑a i ukupnog holesterola u serumu je bilo
izraženije nego što je prethodno primijećeno u liječenju samo
evolokumabom i bilo je reverzibilno po prestanku liječenja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Prolin

Sirćetna kiselina, glacijalna

Polisorbat 80

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

Ukoliko se izvadi iz frižidera, lijek Repatha može se čuvati na sobnoj
temperaturi (do 25°C ) u originalnom pakovanju i mora se upotrijebiti u
roku od 1 mjeseca.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni pen čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Jedan ml rastvora u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu
napravljen od stakla tipa I, sa iglom od nerđajućeg čelika prečnika
27 G.

Poklopac igle napunjenog injekcionog pena napravljen je od suve prirodne
gume (derivat lateksa, vidjeti dio 4.4).

Pakovanje: 2 napunjena injekciona pena.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Rastvor je potrebno provjeriti prije primjene. Rastvor nemojte
primjenjivati ako sadrži čestice, ako je mutan ili ako mu je
promijenjena boja. Radi izbjegavanja nelagodnosti na mjestu primjene,
prije ubrizgavanja potrebno je sačekati da lijek dostigne sobnu
temperaturu (do 25°C). Ubrizgajte sav sadržaj napunjenog injekcionog
pena. Napunjeni injekcioni pen je napravljen tako da se kompletan
sadržaj primijeni kao fiksna doza.

Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa
važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona 51

Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/25/2010 - 4918

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 08.05.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2025. godine