Renvela uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
IME LIJEKA
Renvela 800 mg, film tablete
INN: sevelamer
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 800 mg sevelamer karbonata.
Za kompletnu listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Bijele do skoro bijele ovalne tablete, sa utisnutom oznakom “RV800” sa
jedne strane tablete.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Renvela je indikovan za kontrolu hiperfosfatemije kod odraslih
pacijenata na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.
Lijek Renvela je takođe indikovan za kontrolu hiperfosfatemije kod
odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, koji nijesu na
dijalizi, sa serumskim fosforom ≥ 1,78 mmol/l.
Lijek Renvela se primjenjuje u okviru multiplog terapijskog pristupa,
koji može da uključi dodatak kalcijuma, 1,25-dihidroksi vitamina D3 ili
nekog od njegovih analoga, u cilju kontrole razvoja renalne
osteodistrofije.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Inicijalna doza
Preporučena početna doza sevelamer karbonata je 2,4 g ili 4,8 g dnevno,
u zavisnosti od kliničkih potreba i vrijednosti fosfora u serumu.
Renvela se mora uzimati tri puta dnevno uz obrok.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost fosfora u serumu | Dnevna doza sevelamer karbonata |
| kod | koja se uzima uz tri obroka na |
| | dan |
| pacijenata | |
+:=================================+:==================================+
| 1,78 - 2,42 mmol/l (5,5 - 7,5 | 2,4 g* |
| mg/dl) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| >2,42 mmol/l (>7,5 mg/dl) | 4,8 g* |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*plus naknadna titracija ako je propisano, vidjeti dio “Titracija i doza
održavanja“
Za pacijente koji su prethodno primali ljekove za vezivanje fosfata
(sevelamer hidrohlorid ili na bazi kalcijuma), doza lijeka Renvela
određuje se po principu „gram za gram“ i uz praćenje vrijednosti fosfora
u serumu, da bi se obezbjedila optimalna dnevna doza.
Titracija i doza održavanja
Vrijednosti fosfora u serumu moraju se pažljivo pratiti i dozu sevelamer
karbonata treba titrirati sa 0,8g tri puta na dan (2,4g na dan) svake
2-4 nedjelje, sve dok se ne postigne prihvatljiva vrijednost
koncentracije fosfora u serumu, kao i redovno poslije toga.
Pacijent koji uzima sevelamer karbonat mora da se pridržava svoje
propisane dijete.
U kliničkoj praksi, terapija će biti nastavljena u zavisnosti od potrebe
da se kontroliše vrijednost fosfora u serumu i očekuje se da prosečna
dnevna doza bude oko 6 g na dan.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod djece
uzrasta ispod 6 godina i tjelesne površine manje od 0,75 m². Nema
dostupnih podataka.
Bezbijednost i efikasnost lijeka Renvela utvrđeni su kod djece uzrasta
iznad 6 godina i tjelesne površine manje od 0,75 m². Trenutno dostupni
podaci opisani su u dijelu 5.1.
Za pedijatrijske pacijente treba koristiti oralnu suspenziju, dok
upotreba tableta nije prikladna za ovu populaciju.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se moraju progutati cijele i ne treba ih gnječiti, žvakati, ili
lomiti na dijelove prije upotrebe. Lijek Renvela treba uzimati uz obrok
i nikako na prazan želudac.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Hipofosfatemija
- Opstrukcija crijeva
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod odraslih
pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi
sa serumskim fosforom < 1,78 mmol/l. Zbog toga, lijek Renvela se za sada
ne preporučuje za primjenu kod ovih pacijenata.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod pacijenata
sa sljedećim oboljenjima:
- disfagija
- poremećaji gutanja
- teške bolesti gastrointestinalnog motiliteta, uključujući neliječenu
ili tešku gastroparezu, retenciju želudačnog sadržaja i poremećen,
neregularan motilitet crijeva
- aktivna inflamatorna oboljenja crijeva
- veća gastrointestinalna hirurška intervencija
Terapiju lijekom Renvela kod ovih pacijenata treba započeti samo nakon
pažljive procjene koristi i rizika. Ako se sa terapijom započne,
pacijente sa gore navedenim oboljenjima treba pratiti. Kod pacijenata
kod kojih se pojavi ozbiljna opstipacija ili se razviju drugi ozbiljni
simptomi od strane gastrointestinalnog trakta, terapiju lijekom Renvela
treba ponovo proceniti
Intestinalna opstrukcija i ileus/subileus
U veoma rijetkim slučajevima, kod pacijenata tokom terapije sevelamer
hidrohloridom, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i sevelamer
karbonat, zabilježeni su opstrukcija crijeva i ileus/ subileus.
Konstipacija može da bude upozoravajući simptom. Pacijente sa
konstipacijom treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom Renvela. Kod
pacijenata sa teškom konstipacijom ili sa drugim teškim
gastrointestinalnim simptomima terapiju lijekom Renvela treba ponovo
evaluirati.
Liposolubilni vitamini i deficit folata
Zavisno od unosa hrane i težine bolesti, pacijenti sa hroničnom
insuficijencijom bubrega mogu imati niske vrijednosti liposolubilnih
vitamina A, D, E i K. Ne može se isključiti mogućnost da sevelamer
karbonat vezuje liposolubilne vitamine koji se nalaze u unetoj hrani.
Kod pacijenata koji ne uzimaju ove vitamine, ali su na terapiji
sevelamerom, treba pratiti vrijednosti vitamina A, D i E, kao i procjenu
statusa vitamina K. Preporučeno je da se vitaminski suplementi daju
ukoliko je to neophodno. Preporučeno je da se pacijentima sa hroničnom
insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi, daju suplementi
vitamina D (oko 400 IJ prirodnog vitamina D dnevno), koji može biti
sastojak multivitaminskog preparata koji se uzima odvojeno od doze
sevelamer karbonata. Dodatno praćenje vrijednosti liposolubilnih
vitamina i folne kiseline se preporučuje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi, s obzirom da u kliničkim ispitivanjima nijesu praćene
vrijednosti vitamina A, D, E i K kod ovih pacijenata.
Za sada nema dovoljno podataka da bi se isključio mogući nedostatak
folata tokom dugotrajne terapije sevelamer karbonatom. Kod pacijenata
koji ne uzimaju folnu kiselinu, ali su na terapiji sevelamerom, treba
redovno pratiti nivo folne kiseline.
Hipokalcemija/hiperkalcemija
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega može se razviti
hipokalcemija ili hiperkalcemija. Sevelamer karbonat ne sadrži kalcijum.
Vrijednosti kalcijuma u serumu treba pratiti redovno i primijeniti
elementarni kalcijum, ukoliko je potrebno.
Metabolička acidoza
Pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom imaju predispoziciju
za razvoj metaboličke acidoze. Stoga se kao dio dobre kliničke prakse,
preporučuje praćenje vrijednosti bikarbonata u serumu.
Peritonitis
Pacijenti na hemodijalizi su izloženi određenom riziku od infekcija koje
su specifične za terapiju hemodijalizom. Peritonitis je poznata
komplikacija kod pacijenata koji su na peritonealnoj dijalizi i u
kliničkim ispitivanjima sa sevelamer hidrohloridom zabilježen je veći
broj slučajeva peritonitisa u sevelamer grupi nego u kontrolnoj grupi.
Pacijente na peritonealnoj dijalizi trebalo bi pažljivo pratiti kako bi
se osigurala primjena odgovarajuće aseptične tehnike sa trenutnim
prepoznavanjem i zbrinjavanjem bilo kojih znakova i simptoma koji su
povezani sa peritonitisom.
Problemi sa gutanjem i gušenjem
Povremeno su prijavljene teškoće sa gutanjem film tableta lijeka
Renvela. Mnogi od ovih slučajeva uključuju pacijente sa stanjima
komorbiditeta, kao što su poremećaji gutanja ili abnormalnosti jednjaka.
Sposobnost normalnog gutanja se mora pažljivo pratiti kod pacijenata sa
popratnim bolestima. Kod pacijenata sa otežanim gutanjem u anamnezi
trebalo bi razmotriti primjenu sevelamer karbonata u obliku praška za
oralnu suspenziju.
Hipotireoidizam
Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa hipotireoidizmom kod kojih
je propisana istovremena primjena ljekova sevelamer karbonat i
levotiroksin (vidjeti dio 4.5).
Hiperparatireoidizam
Primjena lijeka Renvela nije indikovana za kontrolu hiperparatiroidizma.
Kod pacijenata sa sekundarnim hiperparatiroidizmom, lijek Renvela treba
koristiti u okviru multiplog terapijskog pristupa koji može da uključi
suplemente kalcijuma, 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki njegov analog,
u cilju smanjenja vrijednosti intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH).
Inflamatorni gastrointestinalni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih inflamatornih poremećaja različitih
dijelova gastrointestinalnog trakta (uključujući ozbiljne komplikacije
kao što su hemoragija, perforacija, ulceracija, nekroza, kolitis i masa
u crijevima/cekumu) povezani sa prisutnošću kristala sevelamera (vidjeti
dio 4.8). Inflamatorni poremećaji mogu da se povuku nakon prekida
primjene sevelamera. Kod pacijenata koji razviju teške
gastrointestinalne simptome, treba ponovo razmotriti terapiju
sevelamerom.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da
se može smatrati da je “suštinski bez natrijuma”.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dijaliza
Kod pacijenata na dijalizi nijesu rađena ispitivanja interakcija.
Ciprofloksacin
U studijama interakcija na zdravim dobrovoljcima, sevelamer hidrohlorid
(koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i lijek Renvela,) je u
studiji pojedinačne doze smanjio bioraspoloživost ciprofloksacina za oko
50% pri istovremenoj primjeni. Zbog toga, sevelamer karbonat ne treba
primjenjivati istovremeno sa ciprofloksacinom.
Ciklosporin, mikofenolat mofetil i takrolimus kod pacijenata kod kojih
je izvršena transplantacija
Smanjene vrijednosti ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa su
zabilježeni kod pacijenata nakon transplantacije, pri njihovoj
istovremenoj primjeni sa sevelamer hidrohloridom, ali bez bilo kakvih
kliničkih posljedica (tj. bez odbacivanja transplantata). Mogućnost
interakcije ne može biti isključena, pa bi trebalo pažljivo pratiti
koncentracije ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u krvi,
kako u toku same primjene ove kombinovane terapije, tako i po njenom
završetku.
Levotiroksin
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hipotiroidizma kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali sevelamer hidrohlorid (koji sadrži isti
aktivni dio supstance kao i sevelamer karbonat) i levotiroksin. Iz tih
razloga, preporučuje se pažljiviji monitoring (češće praćenje)
vrijednosti tireoidnog-stimulišućeg hormona (TSH) kod pacijenata koji
primaju sevelamer karbonat i levotiroksin.
Antiaritmici i antikonvulzivi
Pacijenti koji uzimaju antiaritmike za kontrolu aritmija i pacijenti
koji uzimaju antikonvulzive za kontrolu epileptičnih napada, nijesu bili
uključeni u kliničke studije. Stoga se ne može isključiti mogućnost
smanjene resorpcije. Antiaritmike treba uzeti najmanje sat prije ili tri
sata poslije uzimanja lijeka Renvela, a treba razmotriti i praćenje
koncentracije ljekova u krvi.
Inhibitori protonske pumpe
Tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su veoma rijetki slučajevi
povećanja vrijednosti fosfata kod pacijenata koji su istovremeno bili na
terapiji inhibitorima protonske pumpe i sevelamer-karbonatom. Treba biti
oprezan prilikom propisivanja inhibitora protonske pumpe pacijentima
koji su na terapiji lijekom Renvela. Treba pratiti vrijednosti fosfata u
serumu i s obzirom na to prilagoditi dozu lijeka Renvela.
Bioraspoloživost
Sevelamer karbonat se ne resorbuje i zbog toga može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova. Kada se primjenjuje bilo koji drugi
lijek čije smanjenje biološke raspoloživosti može imati klinički
značajne posljedice na bezbjednost ili efikasnost terapije, ovaj lijek
treba primjeniti najmanje jedan sat prije, ili tri sata poslije uzimanja
sevelamer karbonata, ili ljekar treba da razmotri praćenje koncentracije
tog lijeka u krvi.
Digoksin, varfarin, enalapril ili metoprolol
U studijama interakcija na zdravim ispitanicima, sevelamer hidrohlorid,
koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i sevelamer karbonat, nije
uticao na bioraspoloživost digoksina, varfarina, enalaprila ili
metoprolola.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sevelamera kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala izvesnu reproduktivnu toksičnost kada je
sevelamer primjenjen na pacovima u velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Takođe je pokazano da sevelamer smanjuje resorpciju nekoliko vitamina,
uključujući folnu kiselinu (vidjeti djelove 4.4 i 5.3). Potencijalan
rizik za ljude je nepoznat. Lijek Renvela treba dati trudnim ženama samo
ako je zaista neophodan, posle pažljive i detaljne procene odnosa
korist/rizik i za majku i za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se sevelamer ili njegovi metaboliti izlučuje u humano
mlijeko. Osobina samog sevelamera da se ne resorbuje ukazuje da je
izlučivanje sevelamera u mlijeko kod dojilja malo vjerovatno. Odluku o
tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili prekinuti/nastaviti trerapiju
lijekom Renvela treba doneti poslije pažljive procjene koristi dojenja
za odojče i koristi terapije za majku.
Plodnost
Nema podataka o efektu sevelamera na plodnost kod ljudi. Studije na
životinjama su pokazale da sevelamer nije oštetio plodnost ženki i
mužjaka pacova kod izloženosti dozama koje su dva puta veće od
maksimalnih doza u kliničkim ispitivanjima od 13 g dnevno, na osnovu
poređenja relativne tjelesne površine.
Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Sevelamer nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva koja su se najčešće pojavljivala (≥ 5% pacijenata)
bila su od strane gastrointestinalnog sistema i većina je bila blagog do
umjerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednost primjene sevelamera (bilo u obliku soli karbonata ili
hidrohlorida) ispitivana je u brojnim kliničkim studijama koje su
uključile 969 pacijenata na hemodijalizi, u trajanju od 4 do 50 nedjelja
(724 pacijenata lječeno je sevelamer hidrohloridom, a 245 sevelamer
karbonatom), 97 pacijenata na peritonealnoj dijalizi u trajanju od 12
nedjelja (svi su lječeni sevelamer hidrohloridom) i 128 pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega (CKD) koji nijesu na hemodijalizi u
trajanju od 8 do 12 nedelja (79 pacijenata lječeno je sevelamer
hidrohloridom, a 49 sevelamer karbonatom).
Podaci iz kliničkih ispitivanja ili spontano prijavljeni u toku
post-marketinškog perioda, prikazani su prema učestalosti u donjoj
tabeli. Zabilježena učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100),
rijetka (≥1/10 000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Veoma rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | |
| organskih sistema | | | | | |
+:===================+==============+===============+===========+==================+====================+
| Poremećaji | | | | preosjetljivost* | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | dijareja, | | | intestinalna |
| | | dispepsija, | | | opstrukcija, |
| poremećaji | povraćanje, | flatulencija, | | | ileus/subileus, |
| | | bol u | | | perforacije |
| | bol u | abdomenu | | | crijeva¹, |
| | gornjem | | | | |
| | dijelu | | | | gastrointestinalna |
| | | | | | |
| | abdomena, | | | | hemoragija^(*1), |
| | konstipacija | | | | |
| | | | | | ulceracija |
| | | | | | crijeva^(*1), |
| | | | | | gastrointestinalna |
| | | | | | |
| | | | | | nekroza*¹, |
| | | | | | |
| | | | | | kolitis*¹, masa u |
| | | | | | |
| | | | | | crijevima*¹ |
| +--------------+ | | | |
| | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | | | | pruritus, osip |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | | | depoziti kristala |
| | | | | | u intestinumu*¹ |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
¹ Vidjeti upozorenja o inflamatornim gastrointestinalnim poremećajima u
dijelu 4.4
Pedijatrijska populacija
Generalno, bezbjednosni profil kod djece i adolescenata (od 6-18 godina
starosti) je sličan kao i bezbjednosni profil kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Sevelamer hidrohlorid, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i
sevelamer karbonat, primjenjen zdravim ispitanicima tokom osam dana, u
dozama do 14 grama dnevno, bez neželjenih dejstava. Kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega, prosječna maksimalna dnevna doza
koja je ispitivana bila je 14,4 g sevelamer karbonata, kao pojedinačna
dnevna doza.
Simptomi zabilježeni u slučaju predoziranja su bili slični neželjenim
dejstvima navedenim u dijelu 4.8, uključujući uglavnom konstipaciju i
druge simptome od stane gastrointestinalnog trakta.
Pacijentima treba obezbjediti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji hiperkalijemije i
hiperfosfatemije
ATC kod: V03AE02
Mehanizam dejstva
Lijek Renvela sadrži sevelamer, neresorbujući umreženi polimer koji
vezuje fosfate, bez prisustva metala ili kalcijuma. Sevelamer sadrži
višestruke amine koji su odvojeni jednim ugljenikom od polimerske osnove
i koji postaju protonizovani u želucu. Ovi protonizovani amini vezuju
negativno naelijektrisane jone, kao što su fosfati iz hrane u crijevima.
Farmakodinamske karakteristike
Vezujući fosfate u gastrointestinalnom traktu i smanjujući resorpciju,
sevelamer smanjuje koncentraciju fosfora u serumu. U toku primjene
ljekova koji vezuju fosfate, uvijek je neophodno redovno praćenje
vrijednosti fosfora u serumu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dvije randomizovane, ukrštene kliničke studije sevelamer karbonat,
pokazao je istu terapijsku ekvivalentnost kao sevelamer hidrohlorid,
kada je primjenjivan tri puta dnevno i zato je efikasan u kontroli
serumskog fosfora kod pacijenata na dijalizi sa hroničnom
insuficijencijom bubrega.
Prva studija je pokazala da su tablete sevelamer karbonata primjenjene
tri puta dnevno, ekvivalentne tabletama sevelamer hidrohlorida
primjenjenim tri puta dnevno kod 79 pacijenata na hemodijalizi, koji su
lečeni tokom 2 randomizovana perioda od 8 nedjelja (prosečno opterećenje
srednjom vrijednošću fosfora u serumu bilo je 1,5±0,3mmol/l i za
sevelamer karbonat i sevelamer hidrohlorid). Druga studija je pokazala
da je prašak sevelamer karbonata doziran tri puta dnevno, ekvivalentan
tabletama sevelamer hidrohlorida doziranim tri puta dnevno kod 31.
pacijenta na dijalizi sa hiperfosfatemijom (serumske vrijednosti fosfora
≥1,78mmol/l), tokom 2 randomizovana perioda od 4 nedjelje (prosečno
opterećenje srednjom vrijednošću fosfora u serumu bilo je 1,6±0.5mmol/l
za sevelamer karbonat prašak i 1,7±0,4mmol/l za tablete sevelamer
hidrohlorida).
U kliničkim studijama kod pacijenata na hemodijalizi, sam sevelamer nije
imao konzistentno i klinički signifikantno dejstvo na intaktni
paratireoidni hormon (iPTH) u serumu. U studiji koja je uključila
pacijente na peritonealnoj dijalizi u trajanju od 12 nedelja,
zabilježeno je slično smanjenje iPTH kao i kod pacijenata koji su
primali kalcijum-acetat. Kod pacijenata sa sekundarnim
hiperparatireoidizmom, lijek Renvela treba koristiti u okviru multiplog
terapijskog pristupa koji može da uključi kalcijum kao suplement, 1,25-
dihidroksi vitamin D3 ili neki njegov analog, u cilju smanjivanja
intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH).
Pokazano je da sevelamer vezuje žučne kiseline in vitro i in vivo na
eksperimantalnim animalnim modelima. Vezivanje žučnih kiselina preko
jonoizmenjivačkih smola je dobro utvrđeni metod smanjivanja holesterola
u krvi. U kliničkim studijama sevelamera, srednji ukupni i LDL
holesterol smanjen je za 15-39%. Smanjenje holesterola je zabilježeno
posle 2 nedjelje tretmana i održavano je dugotrajnom terapijiom.
Vrijednosti triglicerida, HDL holesterola i albumina nijesu se promenile
u toku terapije sevelamerom.
Pošto sevelamer vezuje žučne kiseline, može ometati resorpciju
liposolubilnih vitamina kao što su A, D, E i K.
Sevelamer ne sadrži kalcijum i zbog toga smanjuje incidencu epizoda
hiperkalcijemije, u poređenju sa pacijentima koji koriste sredstva za
vezivanje fosfata na bazi samog kalcijuma. Pokazano je da se dejstvo na
fosfor i kalcijum održava tokom studije sa jednogodišnjim praćenjem. Ovi
podaci su dobijeni iz studija u kojima je korišćen sevelamer
hidrohlorid.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost sevelamer karbonata kod hiperfosfatemičkih
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (CKD)
je procjenjivana u randomizovanoj, placebo kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji sa dvonedjeljnom fiksnom dozom (FDP) praćenom
nerandomizovanim periodom titracije doze (DTP) u trajanju od 6 mjeseci.
Ukupno 101 pacijent (6 do 18 godina starosti) sa tjelesnom površinom /
BSA-body surface area/ od 0,8 do 2,4m2 su bili randomizovani u studiji.
49 pacijenata je dobijalo sevelamer karbonat, a 51 pacijent je je
dobijao placebo u trajanju od 2 nedjelje (FDP – fixed dose posology).
Poslije toga svi pacijenti su dobijali sevelamer karbonat u trajanju od
26 nedjelja perioda titracije doze (DTP). Studija je ispunila primarni
cilj, što znači da je sevelamer karbonat smanjio vrijednost fosfora u
serumu za srednju vrijednost (dobijenu metodom najmanjih kvadrata)
razlike 0,90 mg/dl u odnosu na placebo, kao i sekundarne ciljeve
efikasnosti. Kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperfosfatemijom, koja je
posljedica hroničnog oboljenja bubrega, sevelamer karbonat je značajno
redukovao vrijednost fosfora u serumu u poređenju sa placebom tokom
dvije nedjelje FDP. Terapijski odgovor je održan kod pedijatrijskih
pacijenata koji su dobijali sevelamer karbonat tokom šestomjesečnog
ispitivanja otvorenog tipa perioda titracije doze. Na kraju terapije 27%
pedijatrijskih pacijenata dostiglo je odgovarajuće vrijednosti fosfora u
serumu. Ove cifre su bile 23% u podgrupi pacijenata na hemodijalizi,
odnosno 15% kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Površina tijela
(BSA) nije imala uticaja na terapijski odgovor tokom dvije nedjelje
primjene fiksne doze. Takođe, kod pedijatrijskih pacijenata koji su
imali vrijednosti fosfora u serumu manje od 7,0 mg/dl, zabilježen je
izostanak odgovora. Većina neželjenih događaja koji su prijavljeni kao
povezani ili moguće povezani sa sevelamer karbonatom su bili
gastrointestinalne prirode. Za vrijeme trajanja studije, tokom primjene
sevelamer karbonata, nijesu uočeni novi rizici ili bezbjednosni signali.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke studije nijesu sprovođene sa sevelamer karbonatom.
Sevelamer hidrohlorid, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i
sevelamer karbonat, ne resorbuje se iz gastrointestinalnog trakta, kao
što je pokazano u studiji resorpcije na zdravim ispitanicima.
U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju nijesu zabilježeni znakovi
akumulacije sevelamera. Međutim,e može se u potpunosti isključiti
mogućnost apsorpcije i akumulacije sevelamera tokom dugotrajnog
hroničnog liječenja (duže od godinu dana).
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Na osnovu konvencionalnih prekliničkih studija bezbjednosti, toksičnosti
ponovljene doze ili genotoksičnosti, sevelamer nije pokazao neko posebno
štetno dejstvo kod ljudi.
Sprovedene su studije karcinogenosti sevelamer hidrohlorida primjenjenim
oralno na miševima (doze do 9 g/kg/dan) i pacova (0,3, 1 ili 3
g/kg/dan). Postojala je povećana incidenca tranzicionog ćelijskog
papiloma mokraćne bešike u grupi mužjaka pacova koja je primala visoku
dozu (a koja je odgovarala dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim
ispitivanjima od 14,4g. Kod miševa nije uočena povećana incidenca tumora
(pri dozi koja je odgovarala trostrukoj najvišoj dozi za ljude u
kliničkim ispitivanjima).
U in vitro citogenetskom testu metaboličke aktivacije na sisarima,
sevelamer hidrohlorid je izazvao statistički značajno povećanje broja
strukturnih hromozomskih aberacija. Rezultati ispitivanja Ames-ovog
testa bakterijskih mutacija nijesu ukazali na mutageni potencijal
sevelamer hidrohlorida.
Kod pacova i pasa, sevelamer je smanjivao resorpciju liposolubilnih
vitamina D, E i K (faktori koagulacije) i folne kiseline.
Deficiti skeletne osifikacije su zabilježeni na nekoliko mjesta kod
fetusa ženki pacova pri srednjim i visokim dozama sevelamera
(odgovarajuća doza za ljude manja je od maksimalne doze u kliničkim
ispitivanjima od 14,4 g). Ovo dejstvo bi moglo biti posljedica smanjene
vrijednosti vitamina D.
Kada su skotnim ženkama kunića za vrijeme organogeneze lavažom date
oralne doze sevelamer hidrihlorida, javilo se povećanje ranih resorpcija
u grupi koja je primala visoke doze (odgovarajuća doza za ljude dva puta
veća od maksimalne doze u kliničkoj studiji).
U ispitivanju gde je lijek dat preko hrane, ženke pacova su bile
tretirane 14 dana prije parenja i sve vrijeme trajanja gestacijskog
perioda, a mužjaci 28 dana prije parenja. Utvrđeno je da djelovanje
sevelamer hidrohlorida nije narušio plodnost oba pola. Najveća doza u
studiji bila je 4,5 g/kg/dan (što na osnovu poređenja relativne tjelesne
površine odgovara dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim
ispitivanjima od 13 g/dan).
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
natrijum hlorid
cink stearat
voda prečišćena
Film tablete:
hipromeloza (E464)
diacetilovani monogliceridi
voda prečišćena.
Inkompatibilnost
Nije zabilježena.
Rok upotrebe
3 godine.
Posebne mere opreza pri čuvanju lijeka
Bocu čuvati dobro zatvorenu, radi zaštite od vlage.
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje lijeka je boca od polipropilena visoke gustine (HDPE) sa
polipropilenskim zatvaračem i zapečaćenom zaštitnom folijom. Boca sadrži
180 film tableta. Uz bocu lijeka se nalazi i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka kao i otpadni materijal koji ostaje
nakon upotrebe lijeka treba odbaciti u skladu sa lokalnim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/101 – 5581
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014.
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
IME LIJEKA
Renvela 800 mg, film tablete
INN: sevelamer
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 800 mg sevelamer karbonata.
Za kompletnu listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Bijele do skoro bijele ovalne tablete, sa utisnutom oznakom “RV800” sa
jedne strane tablete.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Lijek Renvela je indikovan za kontrolu hiperfosfatemije kod odraslih
pacijenata na hemodijalizi ili peritonealnoj dijalizi.
Lijek Renvela je takođe indikovan za kontrolu hiperfosfatemije kod
odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, koji nijesu na
dijalizi, sa serumskim fosforom ≥ 1,78 mmol/l.
Lijek Renvela se primjenjuje u okviru multiplog terapijskog pristupa,
koji može da uključi dodatak kalcijuma, 1,25-dihidroksi vitamina D3 ili
nekog od njegovih analoga, u cilju kontrole razvoja renalne
osteodistrofije.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Inicijalna doza
Preporučena početna doza sevelamer karbonata je 2,4 g ili 4,8 g dnevno,
u zavisnosti od kliničkih potreba i vrijednosti fosfora u serumu.
Renvela se mora uzimati tri puta dnevno uz obrok.
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednost fosfora u serumu | Dnevna doza sevelamer karbonata |
| kod | koja se uzima uz tri obroka na |
| | dan |
| pacijenata | |
+:=================================+:==================================+
| 1,78 - 2,42 mmol/l (5,5 - 7,5 | 2,4 g* |
| mg/dl) | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| >2,42 mmol/l (>7,5 mg/dl) | 4,8 g* |
+----------------------------------+-----------------------------------+
*plus naknadna titracija ako je propisano, vidjeti dio “Titracija i doza
održavanja“
Za pacijente koji su prethodno primali ljekove za vezivanje fosfata
(sevelamer hidrohlorid ili na bazi kalcijuma), doza lijeka Renvela
određuje se po principu „gram za gram“ i uz praćenje vrijednosti fosfora
u serumu, da bi se obezbjedila optimalna dnevna doza.
Titracija i doza održavanja
Vrijednosti fosfora u serumu moraju se pažljivo pratiti i dozu sevelamer
karbonata treba titrirati sa 0,8g tri puta na dan (2,4g na dan) svake
2-4 nedjelje, sve dok se ne postigne prihvatljiva vrijednost
koncentracije fosfora u serumu, kao i redovno poslije toga.
Pacijent koji uzima sevelamer karbonat mora da se pridržava svoje
propisane dijete.
U kliničkoj praksi, terapija će biti nastavljena u zavisnosti od potrebe
da se kontroliše vrijednost fosfora u serumu i očekuje se da prosečna
dnevna doza bude oko 6 g na dan.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih osoba.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod djece
uzrasta ispod 6 godina i tjelesne površine manje od 0,75 m². Nema
dostupnih podataka.
Bezbijednost i efikasnost lijeka Renvela utvrđeni su kod djece uzrasta
iznad 6 godina i tjelesne površine manje od 0,75 m². Trenutno dostupni
podaci opisani su u dijelu 5.1.
Za pedijatrijske pacijente treba koristiti oralnu suspenziju, dok
upotreba tableta nije prikladna za ovu populaciju.
Način primjene
Oralna primjena.
Tablete se moraju progutati cijele i ne treba ih gnječiti, žvakati, ili
lomiti na dijelove prije upotrebe. Lijek Renvela treba uzimati uz obrok
i nikako na prazan želudac.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Hipofosfatemija
- Opstrukcija crijeva
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbjednost i efikasnost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod odraslih
pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi
sa serumskim fosforom < 1,78 mmol/l. Zbog toga, lijek Renvela se za sada
ne preporučuje za primjenu kod ovih pacijenata.
Efikasnost i bezbjednost lijeka Renvela nijesu utvrđeni kod pacijenata
sa sljedećim oboljenjima:
- disfagija
- poremećaji gutanja
- teške bolesti gastrointestinalnog motiliteta, uključujući neliječenu
ili tešku gastroparezu, retenciju želudačnog sadržaja i poremećen,
neregularan motilitet crijeva
- aktivna inflamatorna oboljenja crijeva
- veća gastrointestinalna hirurška intervencija
Terapiju lijekom Renvela kod ovih pacijenata treba započeti samo nakon
pažljive procjene koristi i rizika. Ako se sa terapijom započne,
pacijente sa gore navedenim oboljenjima treba pratiti. Kod pacijenata
kod kojih se pojavi ozbiljna opstipacija ili se razviju drugi ozbiljni
simptomi od strane gastrointestinalnog trakta, terapiju lijekom Renvela
treba ponovo proceniti
Intestinalna opstrukcija i ileus/subileus
U veoma rijetkim slučajevima, kod pacijenata tokom terapije sevelamer
hidrohloridom, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i sevelamer
karbonat, zabilježeni su opstrukcija crijeva i ileus/ subileus.
Konstipacija može da bude upozoravajući simptom. Pacijente sa
konstipacijom treba pažljivo pratiti tokom terapije lijekom Renvela. Kod
pacijenata sa teškom konstipacijom ili sa drugim teškim
gastrointestinalnim simptomima terapiju lijekom Renvela treba ponovo
evaluirati.
Liposolubilni vitamini i deficit folata
Zavisno od unosa hrane i težine bolesti, pacijenti sa hroničnom
insuficijencijom bubrega mogu imati niske vrijednosti liposolubilnih
vitamina A, D, E i K. Ne može se isključiti mogućnost da sevelamer
karbonat vezuje liposolubilne vitamine koji se nalaze u unetoj hrani.
Kod pacijenata koji ne uzimaju ove vitamine, ali su na terapiji
sevelamerom, treba pratiti vrijednosti vitamina A, D i E, kao i procjenu
statusa vitamina K. Preporučeno je da se vitaminski suplementi daju
ukoliko je to neophodno. Preporučeno je da se pacijentima sa hroničnom
insuficijencijom bubrega koji nijesu na dijalizi, daju suplementi
vitamina D (oko 400 IJ prirodnog vitamina D dnevno), koji može biti
sastojak multivitaminskog preparata koji se uzima odvojeno od doze
sevelamer karbonata. Dodatno praćenje vrijednosti liposolubilnih
vitamina i folne kiseline se preporučuje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi, s obzirom da u kliničkim ispitivanjima nijesu praćene
vrijednosti vitamina A, D, E i K kod ovih pacijenata.
Za sada nema dovoljno podataka da bi se isključio mogući nedostatak
folata tokom dugotrajne terapije sevelamer karbonatom. Kod pacijenata
koji ne uzimaju folnu kiselinu, ali su na terapiji sevelamerom, treba
redovno pratiti nivo folne kiseline.
Hipokalcemija/hiperkalcemija
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega može se razviti
hipokalcemija ili hiperkalcemija. Sevelamer karbonat ne sadrži kalcijum.
Vrijednosti kalcijuma u serumu treba pratiti redovno i primijeniti
elementarni kalcijum, ukoliko je potrebno.
Metabolička acidoza
Pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom imaju predispoziciju
za razvoj metaboličke acidoze. Stoga se kao dio dobre kliničke prakse,
preporučuje praćenje vrijednosti bikarbonata u serumu.
Peritonitis
Pacijenti na hemodijalizi su izloženi određenom riziku od infekcija koje
su specifične za terapiju hemodijalizom. Peritonitis je poznata
komplikacija kod pacijenata koji su na peritonealnoj dijalizi i u
kliničkim ispitivanjima sa sevelamer hidrohloridom zabilježen je veći
broj slučajeva peritonitisa u sevelamer grupi nego u kontrolnoj grupi.
Pacijente na peritonealnoj dijalizi trebalo bi pažljivo pratiti kako bi
se osigurala primjena odgovarajuće aseptične tehnike sa trenutnim
prepoznavanjem i zbrinjavanjem bilo kojih znakova i simptoma koji su
povezani sa peritonitisom.
Problemi sa gutanjem i gušenjem
Povremeno su prijavljene teškoće sa gutanjem film tableta lijeka
Renvela. Mnogi od ovih slučajeva uključuju pacijente sa stanjima
komorbiditeta, kao što su poremećaji gutanja ili abnormalnosti jednjaka.
Sposobnost normalnog gutanja se mora pažljivo pratiti kod pacijenata sa
popratnim bolestima. Kod pacijenata sa otežanim gutanjem u anamnezi
trebalo bi razmotriti primjenu sevelamer karbonata u obliku praška za
oralnu suspenziju.
Hipotireoidizam
Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa hipotireoidizmom kod kojih
je propisana istovremena primjena ljekova sevelamer karbonat i
levotiroksin (vidjeti dio 4.5).
Hiperparatireoidizam
Primjena lijeka Renvela nije indikovana za kontrolu hiperparatiroidizma.
Kod pacijenata sa sekundarnim hiperparatiroidizmom, lijek Renvela treba
koristiti u okviru multiplog terapijskog pristupa koji može da uključi
suplemente kalcijuma, 1,25-dihidroksi vitamin D3 ili neki njegov analog,
u cilju smanjenja vrijednosti intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH).
Inflamatorni gastrointestinalni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih inflamatornih poremećaja različitih
dijelova gastrointestinalnog trakta (uključujući ozbiljne komplikacije
kao što su hemoragija, perforacija, ulceracija, nekroza, kolitis i masa
u crijevima/cekumu) povezani sa prisutnošću kristala sevelamera (vidjeti
dio 4.8). Inflamatorni poremećaji mogu da se povuku nakon prekida
primjene sevelamera. Kod pacijenata koji razviju teške
gastrointestinalne simptome, treba ponovo razmotriti terapiju
sevelamerom.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da
se može smatrati da je “suštinski bez natrijuma”.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dijaliza
Kod pacijenata na dijalizi nijesu rađena ispitivanja interakcija.
Ciprofloksacin
U studijama interakcija na zdravim dobrovoljcima, sevelamer hidrohlorid
(koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i lijek Renvela,) je u
studiji pojedinačne doze smanjio bioraspoloživost ciprofloksacina za oko
50% pri istovremenoj primjeni. Zbog toga, sevelamer karbonat ne treba
primjenjivati istovremeno sa ciprofloksacinom.
Ciklosporin, mikofenolat mofetil i takrolimus kod pacijenata kod kojih
je izvršena transplantacija
Smanjene vrijednosti ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa su
zabilježeni kod pacijenata nakon transplantacije, pri njihovoj
istovremenoj primjeni sa sevelamer hidrohloridom, ali bez bilo kakvih
kliničkih posljedica (tj. bez odbacivanja transplantata). Mogućnost
interakcije ne može biti isključena, pa bi trebalo pažljivo pratiti
koncentracije ciklosporina, mikofenolat mofetila i takrolimusa u krvi,
kako u toku same primjene ove kombinovane terapije, tako i po njenom
završetku.
Levotiroksin
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hipotiroidizma kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali sevelamer hidrohlorid (koji sadrži isti
aktivni dio supstance kao i sevelamer karbonat) i levotiroksin. Iz tih
razloga, preporučuje se pažljiviji monitoring (češće praćenje)
vrijednosti tireoidnog-stimulišućeg hormona (TSH) kod pacijenata koji
primaju sevelamer karbonat i levotiroksin.
Antiaritmici i antikonvulzivi
Pacijenti koji uzimaju antiaritmike za kontrolu aritmija i pacijenti
koji uzimaju antikonvulzive za kontrolu epileptičnih napada, nijesu bili
uključeni u kliničke studije. Stoga se ne može isključiti mogućnost
smanjene resorpcije. Antiaritmike treba uzeti najmanje sat prije ili tri
sata poslije uzimanja lijeka Renvela, a treba razmotriti i praćenje
koncentracije ljekova u krvi.
Inhibitori protonske pumpe
Tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su veoma rijetki slučajevi
povećanja vrijednosti fosfata kod pacijenata koji su istovremeno bili na
terapiji inhibitorima protonske pumpe i sevelamer-karbonatom. Treba biti
oprezan prilikom propisivanja inhibitora protonske pumpe pacijentima
koji su na terapiji lijekom Renvela. Treba pratiti vrijednosti fosfata u
serumu i s obzirom na to prilagoditi dozu lijeka Renvela.
Bioraspoloživost
Sevelamer karbonat se ne resorbuje i zbog toga može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova. Kada se primjenjuje bilo koji drugi
lijek čije smanjenje biološke raspoloživosti može imati klinički
značajne posljedice na bezbjednost ili efikasnost terapije, ovaj lijek
treba primjeniti najmanje jedan sat prije, ili tri sata poslije uzimanja
sevelamer karbonata, ili ljekar treba da razmotri praćenje koncentracije
tog lijeka u krvi.
Digoksin, varfarin, enalapril ili metoprolol
U studijama interakcija na zdravim ispitanicima, sevelamer hidrohlorid,
koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i sevelamer karbonat, nije
uticao na bioraspoloživost digoksina, varfarina, enalaprila ili
metoprolola.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni sevelamera kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala izvesnu reproduktivnu toksičnost kada je
sevelamer primjenjen na pacovima u velikim dozama (vidjeti dio 5.3).
Takođe je pokazano da sevelamer smanjuje resorpciju nekoliko vitamina,
uključujući folnu kiselinu (vidjeti djelove 4.4 i 5.3). Potencijalan
rizik za ljude je nepoznat. Lijek Renvela treba dati trudnim ženama samo
ako je zaista neophodan, posle pažljive i detaljne procene odnosa
korist/rizik i za majku i za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se sevelamer ili njegovi metaboliti izlučuje u humano
mlijeko. Osobina samog sevelamera da se ne resorbuje ukazuje da je
izlučivanje sevelamera u mlijeko kod dojilja malo vjerovatno. Odluku o
tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili prekinuti/nastaviti trerapiju
lijekom Renvela treba doneti poslije pažljive procjene koristi dojenja
za odojče i koristi terapije za majku.
Plodnost
Nema podataka o efektu sevelamera na plodnost kod ljudi. Studije na
životinjama su pokazale da sevelamer nije oštetio plodnost ženki i
mužjaka pacova kod izloženosti dozama koje su dva puta veće od
maksimalnih doza u kliničkim ispitivanjima od 13 g dnevno, na osnovu
poređenja relativne tjelesne površine.
Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Sevelamer nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva koja su se najčešće pojavljivala (≥ 5% pacijenata)
bila su od strane gastrointestinalnog sistema i većina je bila blagog do
umjerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednost primjene sevelamera (bilo u obliku soli karbonata ili
hidrohlorida) ispitivana je u brojnim kliničkim studijama koje su
uključile 969 pacijenata na hemodijalizi, u trajanju od 4 do 50 nedjelja
(724 pacijenata lječeno je sevelamer hidrohloridom, a 245 sevelamer
karbonatom), 97 pacijenata na peritonealnoj dijalizi u trajanju od 12
nedjelja (svi su lječeni sevelamer hidrohloridom) i 128 pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega (CKD) koji nijesu na hemodijalizi u
trajanju od 8 do 12 nedelja (79 pacijenata lječeno je sevelamer
hidrohloridom, a 49 sevelamer karbonatom).
Podaci iz kliničkih ispitivanja ili spontano prijavljeni u toku
post-marketinškog perioda, prikazani su prema učestalosti u donjoj
tabeli. Zabilježena učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana kao:
veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100),
rijetka (≥1/10 000, <1/1000), veoma rijetka (<1/10 000), nepoznata (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Veoma rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | | |
| organskih sistema | | | | | |
+:===================+==============+===============+===========+==================+====================+
| Poremećaji | | | | preosjetljivost* | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | dijareja, | | | intestinalna |
| | | dispepsija, | | | opstrukcija, |
| poremećaji | povraćanje, | flatulencija, | | | ileus/subileus, |
| | | bol u | | | perforacije |
| | bol u | abdomenu | | | crijeva¹, |
| | gornjem | | | | |
| | dijelu | | | | gastrointestinalna |
| | | | | | |
| | abdomena, | | | | hemoragija^(*1), |
| | konstipacija | | | | |
| | | | | | ulceracija |
| | | | | | crijeva^(*1), |
| | | | | | gastrointestinalna |
| | | | | | |
| | | | | | nekroza*¹, |
| | | | | | |
| | | | | | kolitis*¹, masa u |
| | | | | | |
| | | | | | crijevima*¹ |
| +--------------+ | | | |
| | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | | | | pruritus, osip |
| potkožnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | | | | depoziti kristala |
| | | | | | u intestinumu*¹ |
+--------------------+--------------+---------------+-----------+------------------+--------------------+
*iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
¹ Vidjeti upozorenja o inflamatornim gastrointestinalnim poremećajima u
dijelu 4.4
Pedijatrijska populacija
Generalno, bezbjednosni profil kod djece i adolescenata (od 6-18 godina
starosti) je sličan kao i bezbjednosni profil kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Sevelamer hidrohlorid, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i
sevelamer karbonat, primjenjen zdravim ispitanicima tokom osam dana, u
dozama do 14 grama dnevno, bez neželjenih dejstava. Kod pacijenata sa
hroničnom insuficijencijom bubrega, prosječna maksimalna dnevna doza
koja je ispitivana bila je 14,4 g sevelamer karbonata, kao pojedinačna
dnevna doza.
Simptomi zabilježeni u slučaju predoziranja su bili slični neželjenim
dejstvima navedenim u dijelu 4.8, uključujući uglavnom konstipaciju i
druge simptome od stane gastrointestinalnog trakta.
Pacijentima treba obezbjediti odgovarajuću simptomatsku terapiju.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji hiperkalijemije i
hiperfosfatemije
ATC kod: V03AE02
Mehanizam dejstva
Lijek Renvela sadrži sevelamer, neresorbujući umreženi polimer koji
vezuje fosfate, bez prisustva metala ili kalcijuma. Sevelamer sadrži
višestruke amine koji su odvojeni jednim ugljenikom od polimerske osnove
i koji postaju protonizovani u želucu. Ovi protonizovani amini vezuju
negativno naelijektrisane jone, kao što su fosfati iz hrane u crijevima.
Farmakodinamske karakteristike
Vezujući fosfate u gastrointestinalnom traktu i smanjujući resorpciju,
sevelamer smanjuje koncentraciju fosfora u serumu. U toku primjene
ljekova koji vezuju fosfate, uvijek je neophodno redovno praćenje
vrijednosti fosfora u serumu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dvije randomizovane, ukrštene kliničke studije sevelamer karbonat,
pokazao je istu terapijsku ekvivalentnost kao sevelamer hidrohlorid,
kada je primjenjivan tri puta dnevno i zato je efikasan u kontroli
serumskog fosfora kod pacijenata na dijalizi sa hroničnom
insuficijencijom bubrega.
Prva studija je pokazala da su tablete sevelamer karbonata primjenjene
tri puta dnevno, ekvivalentne tabletama sevelamer hidrohlorida
primjenjenim tri puta dnevno kod 79 pacijenata na hemodijalizi, koji su
lečeni tokom 2 randomizovana perioda od 8 nedjelja (prosečno opterećenje
srednjom vrijednošću fosfora u serumu bilo je 1,5±0,3mmol/l i za
sevelamer karbonat i sevelamer hidrohlorid). Druga studija je pokazala
da je prašak sevelamer karbonata doziran tri puta dnevno, ekvivalentan
tabletama sevelamer hidrohlorida doziranim tri puta dnevno kod 31.
pacijenta na dijalizi sa hiperfosfatemijom (serumske vrijednosti fosfora
≥1,78mmol/l), tokom 2 randomizovana perioda od 4 nedjelje (prosečno
opterećenje srednjom vrijednošću fosfora u serumu bilo je 1,6±0.5mmol/l
za sevelamer karbonat prašak i 1,7±0,4mmol/l za tablete sevelamer
hidrohlorida).
U kliničkim studijama kod pacijenata na hemodijalizi, sam sevelamer nije
imao konzistentno i klinički signifikantno dejstvo na intaktni
paratireoidni hormon (iPTH) u serumu. U studiji koja je uključila
pacijente na peritonealnoj dijalizi u trajanju od 12 nedelja,
zabilježeno je slično smanjenje iPTH kao i kod pacijenata koji su
primali kalcijum-acetat. Kod pacijenata sa sekundarnim
hiperparatireoidizmom, lijek Renvela treba koristiti u okviru multiplog
terapijskog pristupa koji može da uključi kalcijum kao suplement, 1,25-
dihidroksi vitamin D3 ili neki njegov analog, u cilju smanjivanja
intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH).
Pokazano je da sevelamer vezuje žučne kiseline in vitro i in vivo na
eksperimantalnim animalnim modelima. Vezivanje žučnih kiselina preko
jonoizmenjivačkih smola je dobro utvrđeni metod smanjivanja holesterola
u krvi. U kliničkim studijama sevelamera, srednji ukupni i LDL
holesterol smanjen je za 15-39%. Smanjenje holesterola je zabilježeno
posle 2 nedjelje tretmana i održavano je dugotrajnom terapijiom.
Vrijednosti triglicerida, HDL holesterola i albumina nijesu se promenile
u toku terapije sevelamerom.
Pošto sevelamer vezuje žučne kiseline, može ometati resorpciju
liposolubilnih vitamina kao što su A, D, E i K.
Sevelamer ne sadrži kalcijum i zbog toga smanjuje incidencu epizoda
hiperkalcijemije, u poređenju sa pacijentima koji koriste sredstva za
vezivanje fosfata na bazi samog kalcijuma. Pokazano je da se dejstvo na
fosfor i kalcijum održava tokom studije sa jednogodišnjim praćenjem. Ovi
podaci su dobijeni iz studija u kojima je korišćen sevelamer
hidrohlorid.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost sevelamer karbonata kod hiperfosfatemičkih
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (CKD)
je procjenjivana u randomizovanoj, placebo kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji sa dvonedjeljnom fiksnom dozom (FDP) praćenom
nerandomizovanim periodom titracije doze (DTP) u trajanju od 6 mjeseci.
Ukupno 101 pacijent (6 do 18 godina starosti) sa tjelesnom površinom /
BSA-body surface area/ od 0,8 do 2,4m2 su bili randomizovani u studiji.
49 pacijenata je dobijalo sevelamer karbonat, a 51 pacijent je je
dobijao placebo u trajanju od 2 nedjelje (FDP – fixed dose posology).
Poslije toga svi pacijenti su dobijali sevelamer karbonat u trajanju od
26 nedjelja perioda titracije doze (DTP). Studija je ispunila primarni
cilj, što znači da je sevelamer karbonat smanjio vrijednost fosfora u
serumu za srednju vrijednost (dobijenu metodom najmanjih kvadrata)
razlike 0,90 mg/dl u odnosu na placebo, kao i sekundarne ciljeve
efikasnosti. Kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperfosfatemijom, koja je
posljedica hroničnog oboljenja bubrega, sevelamer karbonat je značajno
redukovao vrijednost fosfora u serumu u poređenju sa placebom tokom
dvije nedjelje FDP. Terapijski odgovor je održan kod pedijatrijskih
pacijenata koji su dobijali sevelamer karbonat tokom šestomjesečnog
ispitivanja otvorenog tipa perioda titracije doze. Na kraju terapije 27%
pedijatrijskih pacijenata dostiglo je odgovarajuće vrijednosti fosfora u
serumu. Ove cifre su bile 23% u podgrupi pacijenata na hemodijalizi,
odnosno 15% kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Površina tijela
(BSA) nije imala uticaja na terapijski odgovor tokom dvije nedjelje
primjene fiksne doze. Takođe, kod pedijatrijskih pacijenata koji su
imali vrijednosti fosfora u serumu manje od 7,0 mg/dl, zabilježen je
izostanak odgovora. Većina neželjenih događaja koji su prijavljeni kao
povezani ili moguće povezani sa sevelamer karbonatom su bili
gastrointestinalne prirode. Za vrijeme trajanja studije, tokom primjene
sevelamer karbonata, nijesu uočeni novi rizici ili bezbjednosni signali.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke studije nijesu sprovođene sa sevelamer karbonatom.
Sevelamer hidrohlorid, koji sadrži isti aktivni dio supstance kao i
sevelamer karbonat, ne resorbuje se iz gastrointestinalnog trakta, kao
što je pokazano u studiji resorpcije na zdravim ispitanicima.
U jednogodišnjem kliničkom ispitivanju nijesu zabilježeni znakovi
akumulacije sevelamera. Međutim,e može se u potpunosti isključiti
mogućnost apsorpcije i akumulacije sevelamera tokom dugotrajnog
hroničnog liječenja (duže od godinu dana).
Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Na osnovu konvencionalnih prekliničkih studija bezbjednosti, toksičnosti
ponovljene doze ili genotoksičnosti, sevelamer nije pokazao neko posebno
štetno dejstvo kod ljudi.
Sprovedene su studije karcinogenosti sevelamer hidrohlorida primjenjenim
oralno na miševima (doze do 9 g/kg/dan) i pacova (0,3, 1 ili 3
g/kg/dan). Postojala je povećana incidenca tranzicionog ćelijskog
papiloma mokraćne bešike u grupi mužjaka pacova koja je primala visoku
dozu (a koja je odgovarala dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim
ispitivanjima od 14,4g. Kod miševa nije uočena povećana incidenca tumora
(pri dozi koja je odgovarala trostrukoj najvišoj dozi za ljude u
kliničkim ispitivanjima).
U in vitro citogenetskom testu metaboličke aktivacije na sisarima,
sevelamer hidrohlorid je izazvao statistički značajno povećanje broja
strukturnih hromozomskih aberacija. Rezultati ispitivanja Ames-ovog
testa bakterijskih mutacija nijesu ukazali na mutageni potencijal
sevelamer hidrohlorida.
Kod pacova i pasa, sevelamer je smanjivao resorpciju liposolubilnih
vitamina D, E i K (faktori koagulacije) i folne kiseline.
Deficiti skeletne osifikacije su zabilježeni na nekoliko mjesta kod
fetusa ženki pacova pri srednjim i visokim dozama sevelamera
(odgovarajuća doza za ljude manja je od maksimalne doze u kliničkim
ispitivanjima od 14,4 g). Ovo dejstvo bi moglo biti posljedica smanjene
vrijednosti vitamina D.
Kada su skotnim ženkama kunića za vrijeme organogeneze lavažom date
oralne doze sevelamer hidrihlorida, javilo se povećanje ranih resorpcija
u grupi koja je primala visoke doze (odgovarajuća doza za ljude dva puta
veća od maksimalne doze u kliničkoj studiji).
U ispitivanju gde je lijek dat preko hrane, ženke pacova su bile
tretirane 14 dana prije parenja i sve vrijeme trajanja gestacijskog
perioda, a mužjaci 28 dana prije parenja. Utvrđeno je da djelovanje
sevelamer hidrohlorida nije narušio plodnost oba pola. Najveća doza u
studiji bila je 4,5 g/kg/dan (što na osnovu poređenja relativne tjelesne
površine odgovara dvostrukoj najvišoj dozi za ljude u kliničkim
ispitivanjima od 13 g/dan).
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
natrijum hlorid
cink stearat
voda prečišćena
Film tablete:
hipromeloza (E464)
diacetilovani monogliceridi
voda prečišćena.
Inkompatibilnost
Nije zabilježena.
Rok upotrebe
3 godine.
Posebne mere opreza pri čuvanju lijeka
Bocu čuvati dobro zatvorenu, radi zaštite od vlage.
Ovaj lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje lijeka je boca od polipropilena visoke gustine (HDPE) sa
polipropilenskim zatvaračem i zapečaćenom zaštitnom folijom. Boca sadrži
180 film tableta. Uz bocu lijeka se nalazi i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka kao i otpadni materijal koji ostaje
nakon upotrebe lijeka treba odbaciti u skladu sa lokalnim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/14/101 – 5581
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014.
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine