Remicade uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Remicade, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

INN: infliksimab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Infliksimab je himerno
monoklonsko humano-mišje IgG1 antitijelo proizvedeno u ćelijama mišjeg
hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK. Nakon rekonstitucije, jedan ml
rastvora sadrži 10 mg infliksimaba.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).

Prašak čine liofilizovane bijele pelete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis

Lijek Remicade, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za
redukovanje znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija
kod:

- odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću u slučaju kada odgovor na
antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti (engl.
disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući
metotreksat, nije bio odgovarajući.

- odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji
prethodno nijesu bili liječeni metotreksatom ili antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine
progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).

Kronova bolest kod odraslih pacijenata

Lijek Remicade je indikovan za:

- terapiju umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti, kod
odraslih pacijenata koji nijesu odreagovali na potpunu i odgovarajuću
terapiju kortikosteroidima i/ili imunosupresivima; ili koji ne podnose
ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

- terapiju fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti, kod odraslih
pacijenata koji nijesu odreagovali na punu i adekvatnu konvencionalnu
terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu
terapiju).

Kronova bolest kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Remicade je indikovan za liječenje teškog oblika aktivne Kronove
bolesti, kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, kod kojih
nije uočeno poboljšanje nakon primjene konvencionalne terapije,
uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i primarnu nutritivnu
terapiju; ili koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za
takvu vrstu terapije. Lijek Remicade je ispitivan samo u kombinaciji sa
konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

Ulcerozni kolitis

Lijek Remicade je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nijesu
adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji
ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu
terapiju.

Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Remicade je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog
ulceroznog kolitisa, kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina,
koji nijesu adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske
kontraindikacije za takve terapije.

Ankilozirajući spondilitis

Lijek Remicade je indikovan za liječenje teškog, aktivnog oblika
ankilozirajućeg spondilitisa, kod odraslih pacijenata koji nijesu na
odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Lijek Remicade je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog oblika
psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu adekvatno
reagovali na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji
modifikuju tok bolesti (DMARD).

Lijek Remicade treba primenjivati:

- u kombinaciji sa metotreksatom

- ili samostalno kod pacijenata koji pokazuju netoleranciju na
metotreksat ili kod kojih je metotreksat kontraindikovan.

Pokazano je da lijek Remicade poboljšava funkcionalnu sposobnost kod
pacijenata sa psorjatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja
oštećenja perifernih zglobova, što je procijenjeno na osnovu rendgenskih
snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima
bolesti (vidjeti dio 5.1).

Psorijaza

Lijek Remicade je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika plak
psorijaze, kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska
terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen
ultraljubičastu A svjetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je
pacijenti ne podnose (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Remicade mora da se uvodi i primjenjuje pod kontrolom
ljekara koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju
reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti crijeva, ankilozirajućeg
spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lijek Remicade
treba primijeniti intravenski. Infuziju lijeka Remicade treba da
primjenjuju osposobljeni zdravstveni radnici, koji su obučeni da
prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji
primaju lijek Remicade treba dati Uputstvo za lijek i karticu sa
podsjetnikom za pacijenta.

U toku liječenja lijekom Remicade, treba prilagoditi istovremenu
terapiju drugim ljekovima, npr. kortikosteroidima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina starosti)

Reumatoidni artritis

3 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije nakon čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.

Lijek Remicade se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže u
roku od 12 nedjelja terapije. Ukoliko je pacijent pokazao neadekvatan
odgovor ili je prestao da reaguje nakon tog perioda, može se razmotriti
postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg, maksimalno do 7,5 mg/kg na
svakih 8 nedjelja. Alternativno, može se razmotriti primjena doze od
3 mg/kg na svake 4 nedjelje. Ukoliko se postigne adekvatan odgovor,
treba nastaviti liječenje odabranom dozom i učestalošću primjene. Dalji
nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne
postoje dokazi o terapijskoj koristi u toku prvih 12 nedjelja liječenja
ili poslije korekcije doze.

Umjereno do izrazito aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2
nedjelje poslije prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg.
Ukoliko pacijent ne reaguje na liječenje poslije 2 doze, ne treba
nastaviti liječenje infliksimabom. Na osnovu dostupnih podataka ne
preporučuje se dalje liječenje infliksimabom, kod pacijenata koji nijesu
reagovali na terapiju u roku od 6 nedjelja poslije početne infuzije.

Kod pacijenata koji su odreagovali na terapiju, alternativne strategije
za dalje liječenje su:

- terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kg u 6. nedjelji nakon
inicijalne doze, nakon toga infuzije na svakih 8 nedjelja, ili

- ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave
znaci i simptomi bolesti (vidjeti ‘Ponovna primjena’ u tekstu koji
slijedi i dio 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata
koji su inicijalno reagovali na dozu od 5 mg/kg ali se odgovor potom
izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može
ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak
terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne
postoje dokazi o terapijskoj koristi poslije korekcije doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega slijedi
dodatna doza od 5 mg/kg putem infuzije u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju poslije 3 doze, ne
treba nastaviti liječenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za
nastavak liječenja su:

- terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kg na svakih 8 nedjelja
ili

- ponovna primjena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i
simptomi bolesti, poslije čega slijede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8
nedjelja (vidjeti ‘Ponovna primjena’ u daljem tekstu i dio 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata
koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg ali kod kojih se
odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata
povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio
5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod
pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi poslije
prilagođavanja doze.

Kod Kronove bolesti, iskustvo sa ponovnom primjenom lijeka u slučaju
ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne
postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih
strategija za nastavak liječenja.

Ulcerozni kolitis

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u
roku od 14 nedjelja liječenja, tj. poslije tri doze. Dalji nastavak
terapije ponovo treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se u
toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozirajući spondilitis

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedjelja. Ukoliko pacijent ne
odreaguje na terapiju poslije 6 nedjelja (tj. poslije 2 doze), ne treba
nastaviti liječenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.

Psorijaza

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji nakon prve
infuzije, zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga. Ukoliko pacijent ne
odreaguje na terapiju poslije 14 nedjelja (tj. poslije 4 doze), ne bi
trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Ponovna primjena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lijek Remicade se
može ponovno primijeniti u periodu od 16 nedjelja nakon posljednje
infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su
bile povremene i javile su se nakon perioda u kome pacijenti nijesu
primali lijek Remicade, a koji je kraći od godinu dana (vidjeti djelove
4.4 i 4.8).

Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost ponovne primjene ako je period
u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedjelja. To se odnosi i na
pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju
reumatoidni artritis.

Ponovna primjena kod ulceroznog kolitisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nije utvrđena, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nije utvrđena, osim kada se
daje svakih 6 do 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod psorijatičnog artritisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nije utvrđena, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka Remicade kod
pacijenata sa psorijazom, sa primjenom jedne doze lijeka poslije 20
nedjelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do
umjerenih reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne
primjene uvodne terapije (vidjeti dio 5.1).

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka zbog novog
izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, pokazuje veću
incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije,
u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedjelja (vidjeti dio 4.8).

Ponovna primjena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se
liječenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima
liječenja (vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti
terapiju davanjem jedne doze lijeka Remicade, a zatim nastaviti sa
dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nijesu sprovedena posebna ispitivanja lijeka Remicade kod starijih
pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja nijesu primijećene značajnije
razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije
potrebna korekcija doze (vidjeti dio 5.2). Za više informacija o
bezbjednosti primjene lijeka Remicade kod starijih pacijenata (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).

Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre

Nijesu sprovedena ispitivanja upotrebe lijeka Remicade kod pacijenata iz
ovih populacija. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (vidjeti dio
5.2).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne podržavaju
dalje liječenje infliksimabom kod djece i adolescenata koji nijesu
odreagovali na lijek u toku prvih 10 nedjelja liječenja (vidjeti dio
5.1).

Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se
održala terapijska korist, dok je kod drugih dovoljan duži interval
doziranja. Pacijenti koji primaju doze lijeka u intervalu kraćem od 8
nedjelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija.
Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo
razmotriti kod pacijenata kod kojih nije zabilježena dodatna terapijska
korist poslije promjene intervala doziranja.

Nijesu sprovedena ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primene lijeka
Remicade kod djece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti.
Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u dijelu 5.2, ali
se ne mogu dati preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede
dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedjelji poslije prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne podržavaju
dalju primjenu infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata koji nijesu
odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedjelja liječenja (vidjeti dio
5.1).

Nijesu sprovedena ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka
Remicade kod djece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa.
Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u dijelu 5.2, ali
se ne mogu dati preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Remicade nijesu utvrđeni kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati
preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući
spondilitis

Bezbjednost i efikasnost lijeka Remicade nijesu utvrđeni kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog
artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Remicade nijesu utvrđeni kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog
reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima
4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Remicade treba da se primjenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi
pacijenti koji primaju lijek Remicade moraju da budu pod nadzorom
najmanje 1-2 sata nakon primjene infuzije zbog akutnih neželjenih
reakcija vezanih za primjenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao
što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili oprema za
vještačko disanje moraju biti dostupni. Pacijentima se prije infuzije
može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina
infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih
za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije
vezane za infuziju (vidjeti dio 4.4).

Skraćeno trajanje infuzija kod indikacija za odrasle

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podnijeli
primjenu najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije lijeka Remicade (faza
indukcije-uvodnog liječenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može
se razmotriti primjena sledećih infuzija tokom perioda ne manjeg od
jednog sata. Ukoliko se kod skraćene primjene infuzije pojavi neželjena
reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće
infuzije, ukoliko liječenje treba da se nastavi. Nijesu sprovedena
ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza > 6 mg/kg (vidjeti dio
4.8).

Za uputstva za pripremu i primjenu, vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine, ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su
sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa umjerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa
III/IV) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških ljekova i praćenja njihove
upotrebe, zaštićeno ime i serijski broj primijenjenog lijeka treba da
budu jasno zabilježeni.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju,
uključujući anafilaktički šok, i reakcije kasne preosetljivosti (vidjeti
dio 4.8).

Akutne reakcije na infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu da
se jave u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od
nekoliko sati nakon infuzije. Ukoliko se javi akutna reakcija na
infuziju, neophodno je odmah prekinuti infuziju. Oprema za hitne
slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili
oprema za mehaničku ventilaciju moraju da budu na raspolaganju.
Pacijenti prije terapije mogu da prime npr. antihistaminike,
hidrokortizon i/ili paracetamol da bi se spriječile blage ili prolazne
reakcije.

Antitijela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom
učestalošću reakcija na infuziju. Manji udio u reakcijama na infuziju
imale su ozbiljne alergijske reakcije. Takođe je utvrđena veza između
razvoja antitijela na infliksimab i smanjenog trajanja odgovora.
Istovremena primjena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem
antitijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija na infuziju.
Efekat istovremene primjene imunomodulatora bio je jači kod pacijenata
koji su liječeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali
terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive
prije ili u toku primjene lijeka Remicade imaju veći rizik od razvoja
ovih antitijela. Antitijela na infliksimab ne mogu se uvijek otkriti u
uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primijeniti
simptomatsko liječenje i ne smije se dalje primjenjivati lijek Remicade
(vidjeti dio 4.8).

U kliničkim studijama, prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti.
Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcije kasne
preosetljivosti sa povećanjem intervala bez primjene lijeka Remicade.
Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se
pojave bilo kakve zakasnjele neželjene reakcije (vidjeti dio 4.8).
Ukoliko se pacijentima ponovo daje lijek nakon dužeg perioda, oni moraju
da budu pod strogim nadzorom u okviru koga se prate znaci i simptomi
reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije,
uključujući tuberkulozu, prije, u toku i nakon liječenja lijekom
Remicade. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest
mjeseci, nadzor treba nastaviti tokom cijelog ovog perioda. Ukoliko se
kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija ili sepsa, treba obustaviti
primjenu lijeka Remicade.

Treba posebno voditi računa prilikom donošenja odluke da se lijek
Remicade koristi kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim
infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu
terapiju. Pacijente treba upozoriti na potencijalne faktore rizika za
razvoj infekcije i savjetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući
način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF-alfa) posreduje u inflamaciji i modulira
ćelijske imune odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF-alfa
ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo
pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod
pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF-alfa može da maskira simptome
infekcije kao što je povišena tjelesna temperatura. Rano prepoznavanje
netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike
rijetke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se
smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i liječenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim
infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju,
invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije
primijećene su kod pacijenata liječenih infliksimabom. Neke od ovih
infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke
infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu,
listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija u periodu dok primaju lijek
Remicade, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti
kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjenu lijeka Remicade treba
prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije nova ozbiljna infekcija ili
sepsa, i potrebno je inicirati odgovarajuću antibakterijsku ili
antigljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata koji su
primali lijek Remicade. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva
ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao
lokalna ili kao diseminovana bolest.

Prije početka liječenja lijekom Remicade, neophodno je izvršiti provjeru
svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ta
procjena treba da uključi detaljnu anamnezu sa ličnom istorijom
tuberkuloze ili mogućim prethodnim kontaktima sa tuberkulozom i
prethodnom i/ili sadašnjom imunosupresivnom terapijom. Kod svih
pacijenata treba sprovesti odgovarajuće analize (npr. kožni
tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i / ili test oslobađanja
interferona) (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se da se
vodi evidencija o sprovođenju tih analiza na kartici sa podsjetnikom za
pacijenta. Ljekare koji propisuju lijek potrebno je podsetiti na rizik
od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod
pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se utvrdi aktivna tuberkuloza, ne smije se počinjati liječenje
lijekom Remicade (vidjeti dio 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara
koji je stručan za liječenje tuberkuloze. U svim dolje opisanim
situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika
terapije lijekom Remicade.

Ukoliko se utvrdi neaktivna (‘latentna’) tuberkuloza, neophodno je
početi liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom prije
početka terapije lijekom Remicade, i u skladu sa važećim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili imaju značajne faktore rizika za
tuberkulozu a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu,
treba razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka terapije
lijekom Remicade.

Takođe treba razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka
liječenja lijekom Remicade kod pacijenata sa istorijom latentne ili
aktivne tuberkuloze kod kojih se adekvatan tok liječenja ne može
potvrditi.

Nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze, zabijeleženo je kod pacijenata
liječenih lijekom Remicade tokom i nakon terapije latentne tuberkuloze.

Svi pacijenti bi trebalo da budu obaviješteni da potraže pomoć ljekara
ukoliko se u toku ili nakon liječenja lijekom Remicade pojave
znaci/simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak
tjelesne mase, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata liječenih lijekom Remicade kod kojih se razvije ozbiljna
sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu
infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza,
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju
takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavjetovati se sa ljekarom
koji je specijalista u dijagnostikovanju i liječenju invazivnih
gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se prije kao diseminovane nego
lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitijela mogu biti
negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije.
Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike
antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće
empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su
karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su
histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza treba pažljivo
procijeniti koristi i rizike liječenja lijekom Remicade prije uvođenja
ovog lijeka.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim gnojnim
fistulama ne smiju započeti terapiju lijekom Remicade sve dok se ne
otkloni izvor moguće infekcije, posebno apscesa (vidjeti dio 4.3).

Reaktivacija hepatitis B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali
TNF-antagoniste uključujući infliksimab, koji su hronični nosioci ovog
virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka liječenja
lijekom Remicade. Kod pacijenata koji su imali pozitivan rezultat na
testu na HBV infekciju, preporučuju se konsultacije sa ljekarom koji je
specijalista za liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B
(HBV) koji se moraju liječiti lijekom Remicade treba pažljivo nadzirati
za vrijeme i nekoliko mjeseci poslije završetka liječenja kako bi se
uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih
podataka o pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali
i antivirusne ljekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod
pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju lijekom
Remicade treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno
liječenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Poslije stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi
žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike
autoimunog hepatitisa. Zabiljeleženi su i izolovani slučajevi
insuficijencije jetre koji su rezultovali transplantacijom jetre ili
smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije
jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se
razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje
granice normale vrijednosti, terapiju lijekom Remicade treba prekinuti I
uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećeni su u kliničkim
ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora
TNF-alfa, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na
primjenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su
uočene prilikom istovremene primjene etanercepta i anakinre, slična
toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre i
nekog drugog blokatora TNF-alfa. Iz tog razloga, ne preporučuje se
kombinovana primjena lijeka Remicade i anakinre.

Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF-antagonista i
abatacepta povezana je sa povećanim rizikom od infekcije uključujući
ozbiljne infekcije u poređenju sa primjenom samo TNF-antagonista, bez
povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primjena
lijeka Remicade i abatacepta.

Istovremena primjena sa ostalim biološkim ljekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim
biološkim ljekovima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i
infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim
ljekovima se ne preporučuje zbog mogućnosti pojave povećanog rizika od
infekcije, i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Prevođenje između bioloških DMARDS

Treba obratiti pažnju i pacijente treba i dalje pratiti kada se prevode
sa jedne biološke terapije na drugu, jer preklapanje bioloških
aktivnosti može dalje povećati rizik od neželjenih događaja, uključujući
infekciju.

Vakcinacija

Preporučuje se da, ukoliko je to moguće, prije početka terapije lijekom
Remicade pacijenti prime sve vakcine u skladu sa važećim smjernicama za
vakcinaciju. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno
primati vakcine, osim živih vakcina (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz
ispitivanja ASPIRE, sličan udio pacijenata u svim terapijskim grupama
(metotreksat plus: placebo [n=17], lijek Remicade u dozi od 3 mg/kg
[n=27] ili lijek Remicade u dozi od 6 mg/kg [n=46]) je ostvario efikasno
dvostruko povećanje titra kao odgovor na polivalentnu pneumokoknu
vakcinu, što ukazuje na to da lijek Remicade nije uticao na humoralne
imune odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim ispitivanja iz objavljene
literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis,
psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine primljene
tokom terapije anti-TNF ljekovima, uključujući lijek Remicade, mogu
dovesti do slabijeg imunog odgovora nego kod pacijenata koji ne primaju
anti-TNF terapiju.

Vakcinacija živim vakcinama/primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe

Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno
u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu
transmisiju infekcije živim vakcinama. Primjena živih vakcina može
dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane
infekcije. Ne preporučuje se istovremena primjena živih vakcina sa
lijekom Remicade.

Izloženost odojčadi in utero

Kod odojčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni
ishodi usljed diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije
nakon primjene BCG vakcine nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka
dvanaest mjeseci od rođenja do primjene živih vakcina kod odojčadi koja
su in utero bila izložena infliksimabu. Ako se serumske koncentracije
infliksimaba kod odojčeta ne mogu detektovati ili je primjena
infliksimaba bila ograničena na prvi trimestar trudnoće, može se
razmotriti ranija primjena žive vakcine ako postoji jasna klinička
korist za svako odojče (vidjeti dio 4.6).

Izloženost odojčadi putem majčinog mlijeka

Nije preporučena primjena žive vakcine kod odojčadi izloženih majčinom
mlijeku dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko se
koncentracije infliksimaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati
(vidjeti dio 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput primjene živih
atenuisanih bakterija u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije BCG
vakcine za liječenje karcinoma mokraćne bešike) mogla bi dovesti do
kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje
se primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe istovremeno sa
lijekom Remicade.

Autoimuni procesi

Relativna deficijencija TNF-alfa koja je rezultat anti-TNF terapije može
pokrenuti autoimunski proces. Ukoliko se kod pacijenta poslije liječenja
lijekom Remicade razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu
i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitijela na DNK sa dvostrukim
lancem, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Remicade (vidjeti dio
4.8).

Neurološki događaji

Primjena ljekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana
je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih
simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog
nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih
poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bareov
sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim
demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i
rizike anti-TNF terapije prije početka liječenja lijekom Remicade.
Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene
lijeka Remicade.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF,
primijećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među
pacijentima koji su primali TNF blokatore u poređenju sa kontrolnom
grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja lijeka Remicade u svim
odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali
lijek Remicade bila je veća od očekivane kod opšte populacije, ali je
pojava limfoma bila rijetka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su
slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF.
Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, visoko aktivno
zapaljenjsko oboljenje, što otežava procjenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocjenjivala primjena
infliksimaba kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (engl. chronic obstructive pulmonary
disease, COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata
koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi
pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od
maligniteta jer su teški pušači, mogućnost liječenja lijekom Remicade
treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, rizik od razvoja limfoma ili drugih vrsta
maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF blokatore ne može se
isključiti (vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se donosi odluka o
terapiji TNF blokatorima kod pacijenata sa istorijom maligniteta ili
kada se razmatra nastavak liječenja kod pacijenata kod kojih se razvila
maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali
ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA
terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod djece,
adolescenata i mladih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine) koji su
primali blokatore TNF-a (početak terapije uzrasta ≤ 18 godina),
uključujući lijek Remicade, poslije stavljanja tih ljekova u promet.
Otprilike u polovini slučajeva u pitanju su bili limfomi. Ostali
slučajevi predstavljaju čitav spektar različitih maligniteta i uključuju
rijetke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od
razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne
može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim
ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primjenjivali AZA ili 6-MP
istovremeno sa ili neposredno prije primjene TNF blokatora. Velika
većina ovih slučajeva povezanih sa primjenom lijeka Remicade dogodila se
kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih
je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim
osobama. Potencijalni rizik pri kombinaciji lijeka Remicade sa AZA ili
6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog
T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lijekom
Remicade ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji
su primali blokatore TNF-a, uključujući lijek Remicade (vidjeti dio
4.8). Preporučuju se periodični pregledi kože, posebno kod pacijenata sa
faktorima rizika za rak kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz
nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena oboljelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nijesu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući
i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem
žena liječenih lijekom Remicade, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od
displazije ili karcinoma debelog crijeva (npr. pacijenti sa dugotrajnim
ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su
ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, moraju se u redovnim
intervalima prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti
kontrolisati da li imaju displaziju. Kontrolni pregledi moraju uključiti
kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama. Trenutno
dostupni podaci ne ukazuju na to da liječenje infliksimabom utiče na
rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva.

Budući da kod pacijenata sa novodijagnostikovanom displazijom koji su
liječeni lijekom Remicade nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od
razvoja karcinoma, ljekari kliničari treba pažljivo da razmotre rizik i
koristi nastavka liječenja za svakog pacijenta.

Srčana insuficijencija

Lijek Remicade treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim
nadzorom, a primjenu lijeka Remicade treba obustaviti kod pacijenata kod
kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane
insuficijencije (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije, i
trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a,
uključujući lijek Remicade. Svim pacijentima treba savjetovati da odmah
zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju
na diskraziju krvi (npr. uporna povišena temperatura, pojava modrica,
krvarenje, bledilo). Treba razmotriti prekid terapije lijekom Remicade
kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima.

Ostalo

Dugo poluvrijeme eliminacije infliksimaba treba uzeti u obzir ukoliko se
planira hiruška intervencija. Pacijenta kome je potrebna operacija dok
prima lijek Remicade treba intenzivno pratiti zbog mogućih infektivnih i
neinfektivnih komplikacija i ako je potrebno preduzeti odgovarajuće
mjere (vidjeti dio 4.8).

Izostanak odgovora na liječenje Kronove bolesti može ukazivati na
postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahtijeva hiruršku
intervenciju. Dostupni podaci ukazuju da infliksimab ne pogoršava i ne
izaziva fibrozne strikture.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali lijek
Remicade, a koji imaju 65 godina i više, bila je veća nego među
pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su bili sa smrtnim
ishodom. Posebnu pažnju vezano za rizik od infekcije treba obratiti
prilikom liječenja starijih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod
pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
4.8).

Vakcinacija

Prije početka terapije lijekom Remicade preporučuje se da se
pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa
trenutnim smjernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji
infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, osim živih vakcina
(vidjeti djelove 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

Kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine)
koji su liječeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina
starosti), uključujući lijek Remicade, poslije stavljanja tih ljekova u
promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili
sa smrtnim ishodom. Približno polovina tih slučajeva su bili limfomi.
Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i
uključuju rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom.
Kod djece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se
isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim
ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primenjivali AZA ili 6-MP
istovremeno sa ili neposredno prije primjene TNF blokatora. Velika
većina ovih slučajeva povezanih sa primjenom lijeka Remicade dogodila se
kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih
je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim
osobama. Potencijalni rizik pri kombinaciji lijeka Remicade sa AZA ili
6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog
T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lijekom
Remicade ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Sadržaj natrijuma

Lijek Remicade sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma”. Međutim, lijek Remicade se rekonstituiše u
0,9%-tnom rastvoru natrijum-hlorida za infuziju. O tome treba voditi
računa kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma (vidjeti
dio 6.6).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu vršena ispitivanja interakcija.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i
Kronovom bolešću, postoje indikacije da istovremena upotreba
metotreksata i drugih imunomodulatora smanjuje stvaranje antitijela
protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi.
Međutim, rezultati nijesu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se
koriste za analize infliksimaba i antitijela protiv infliksimaba u
serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primjena lijeka Remicade u kombinaciji sa drugim
biološkim ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i
lijek Remicade, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primjena živih vakcina sa lijekom
Remicade. Takođe se ne preporučuje primjena živih vakcina u periodu od
12 mjeseci nakon rođenja odojčadima koja su in utero bila izložena
infliksimabu. Ako se koncentracije infliksimaba u serumu kod odojčadi ne
mogu detektovati ili je primjena infliksimaba bila ograničena na prvi
trimestar trudnoće, može se razmotriti ranija primjena žive vakcine ako
postoji jasna klinička korist za svako odojče (vidjeti dio 4.4).

Nije preporučena primjena žive vakcine kod odojčadi izloženih majčinom
mlijeku dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko se nivoi
infliksimaba u serumu odojčadidi ne mogu detektovati (vidjeti djelove
4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe sa lijekom Remicade (vidjeti dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću
kontracepciju da bi spriječile trudnoću i moraju da nastave da je
koriste najmanje 6 mjeseci poslije poslednje doze lijeka Remicade.

Plodnost

Ne postoji dovoljno pretkliničkih podataka da bi se donijeli zaključci o
uticaju infliksimaba na fertilitet i opštu reproduktivnu funkciju
(vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Umjereni broj prospektivno prikupljenih podataka iz trudnoća sa poznatim
ishodima tokom kojih je žena bila izložena infliksimabu koje su završene
rađanjem živog djeteta, uključujući oko 1100 trudnoća tokom kojih je
žena bila izložena infliksimabu u toku prvog trimestra, ne upućuje na
povećanje stope malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu opservacione studije iz sjeverne Evrope, povećani rizik (OR,
95% CI; p-vrijednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p=0,0032),
prijevremeni porođaj (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), mala veličina ploda za
gestacionu starost (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i mala tjelesna masa
novorođenčadi na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) uočena je kod žena
izloženih infliksimabu tokom trudnoće (u kombinaciji sa
imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u
poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili
kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti
infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje
nejasan.

Zbog toga što inhibira TNF-alfa, primjena infliksimaba tokom trudnoće
može uticati na normalan imuni odgovor kod novorođenčadi. U studiji o
razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa kod
miša, nije bilo indikacija toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili
teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab treba
upotrebljavati tokom trudnoće samo ako je izričito neophodan.

Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u
serumu odojčadii u periodu i do 12 mjeseci nakon rođenja. Odojčad nakon
in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od
razvoja infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može
da bude sa smrtnim ishodom. Primjena živih vakcina (npr. BCG vakcine)
odojčadima izloženim in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu
od 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ako se
koncentracije u serumu infliksimaba kod odojčadi ne mogu detektovati ili
je primjena infliksimaba bila ograničena na prvi trimestar trudnoće,
može se razmotriti ranija primjena žive vakcine ako postoji jasna
klinička korist za svako odojče Takođe su prijavljeni i slučajevi
agranulocitoze (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da je
infliksimab detektovan u niskim nivoima u majčinom mlijeku u
koncentracijama do 5% od koncentracije u serumu majke. Infliksimab je
takođe detektovan u serumu odojčadi nakon izlaganja infliksimabu preko
majčinog mlijeka. Dok se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog
odojčeta biti mala jer se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u
gastrointestinalnom traktu, primjena živih vakcina dojenom odojčtu kada
majka prima infliksimab se ne preporučuje osim ukoliko se koncentracije
infliksimaba u serumu odojčadi ne mogu detektovati. Infliksimab se može
razmotriti za upotrebu tokom dojenja.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Remicade može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom
i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka Remicade može se javiti
vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta su najčešće neželjene
reakcije zabilježene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3%
pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz
kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primjenom
TNF blokatora koje su zabilježene pri primjeni lijeka Remicade,
uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu
insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke
infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju
preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus
/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne
poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju,
karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj
populaciji, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili
perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije
vezane za primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih
studija kao i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u
promet od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema
organa, neželjene reakcije su navedene prema sljedećim kategorijama
učestalosti pojavljivanja: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do <
1/10), povremena (od ≥1/1000 do < 1/100), rijetka (od ≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (učestalost se ne može
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajuće
ozbiljnosti.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz iskustva nakon stavljanja
u promet

+:------------------------------------+:--------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česte: | Virusna infekcija (npr. grip, infekcija |
| | virusom herpesa). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Bakterijske infekcije (npr. sepsa, |
| | celulitis, apsces). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr. |
| | kandidijaza, onihomikoza). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Meningitis, oportunističke infekcije (kao |
| | što su invazivne gljivične infekcije |
| | [pneumocistoza, histoplazmoza, aspergiloza, |
| | kokcidioidomikoza, kriptokokoza, |
| | blastomikoza], bakterijske infekcije |
| | [atipične mikobakterijee listerioza, |
| | salmoneloza], i virusne infekcije |
| | [citomegalovirus]), infekcije parazitima, |
| | reaktivacija hepatitisa B. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Probojne infekcije uzrokovane vakcinama |
| | (nakon in utero izlaganja infliksimabu)*. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinova |
| | bolest, leukemija, melanom, rak grlića |
| | materice. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Hepatosplenični T-celularni limfom |
| | (prvenstveno kod adolescenata i mladih |
| | odraslih muškaraca koji imaju Kronovu |
| | bolest i ulcerozni kolitis), karcinom |
| | Merkelovih ćelija, Kapošijev sarkom |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Neutropenija, leukopenija, anemija, |
| | limfadenopatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Agranulocitoza (uključujući odojčad in |
| | utero izloženu infliksimabu), trombotična |
| | trombocitopenična purpura, pancitopenija, |
| | hemolitička anemija, idiopatska |
| | trombocitopenična purpura. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Alergijske reakcije respiratornog sistema. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Anafilaktička reakcija, sindrom sličan |
| | lupusu, serumska bolest ili reakcije nalik |
| Rijetke: | serumskoj bolest. |
| | |
| | Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija |
| | nalik na sarkoidozu |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Dislipidemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Depresija, nesanica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Amnezija, agitiranost, stanje konfuzije, |
| | pospanost, nervoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Apatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česte: | Glavobolja. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Vertigo, vrtoglavica, hipoestezija, |
| | paraestezija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Konvulzije, neuropatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući |
| | poremećaji centralnog nervnog sistema |
| Nepoznate: | (bolest nalik multiploj sklerozi i optički |
| | neuritis), periferni demijelinizirajući |
| | poremećaji (kao što su Guillain-Barre-ov |
| | sindrom, hronična inflamatorna |
| | demijelinizirajuća polineuropatija i |
| | multifokalna motorička neuropatija). |
| | |
| | Cerebrovaskularni događaji vremenski usko |
| | povezani sa infuzijom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji oka | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Konjunktivitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Endoftalmitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom |
| | ili do 2 sata poslije infuzije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Tahikardija, palpitacije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Srčana insuficijencija (novonastala ili |
| | pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, |
| | bradikardija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Cijanoza, perikardijalna efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Ishemija miokarda/infarkt miokarda. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, naleti |
| | vrućine, crvenilo praćeno osećajem vrućine. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Periferna ishemija, tromboflebitis, |
| | hematom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Cirkulatorna insuficijencija, petehijalno |
| | krvarenje, vazospazam. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česte: | Infekcija gornjeg respiratornog trakta, |
| | sinuzitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. |
| | bronhitis, pneumonija), dispneja, |
| | epistaksa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, |
| | pleuralna efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Intersticijalna bolest pluća (uključujući |
| | bolest koja brzo napreduje, fibrozu pluća i |
| | pneumonitis). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česte: | Bol u stomaku, mučnina. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, |
| | dispepsija, gastroezofagealni refluks, |
| | konstipacija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Perforacija crijeva, stenoza crijeva, |
| | divertikulitis, pankreatitis, heilitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Poremećena funkcija jetre, povećane |
| | vrednosti transaminaze. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Hepatitis, hepatocelularno oštećenje, |
| | holecistitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Autoimuni hepatitis, žutica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Oštećenje jetre. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Novonastala ili pogoršanje postojeće |
| | psorijaze, uključujući pustularnu psorijazu |
| | (primarno dlanova i tabana), urtikarija, |
| | osip, pruritus, hiperhidroza, suva koža, |
| | gljivični dermatitis, ekcem, alopecija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, |
| | papilomi na koži, hiperkeratoza, poremećaj |
| | pigmentacije kože. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Toksična epidermalna nekroliza, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni |
| | eritem, furunkuloza, linearna IgA bulozna |
| | dermatoza (LABD), akutna generalizovana |
| | egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidne |
| | reakcije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Artralgija, mijalgija, bolovi u leđima. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Infekcija urinarnog trakta. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Pijelonefritis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Vaginitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česte: | Reakcije vezane za infuziju, bol. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česte: | Bolovi u grudima, zamor, povišena telesna |
| | temperatura, reakcija na mjestu primjene |
| | injekcije, jeza, edem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Poremećaj u zarastanju rana. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Granulomatozne lezije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Ispitivanja: |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremene: | Pozitivan nalaz na autoantitijela, |
| | povećanje tjelesne mase¹. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetke: | Odstupanje od normalne vrijednosti faktora |
| | komplementa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznate: | Komplikacije nakon određenih procedura |
| | (uključujući infektivne i neinfektivne |
| | komplikacije) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+

*uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), vidjeti
dio 4.4.

¹U 12. mjesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod
odraslih za sve indikacije, medijana povećanja tjelesne mase je bila
3,50 kg za pacijenate koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg
za pacijenate koji su primali placebo. Medijana povećanja tjelesne mase
za indikacije za inflamatorne bolesti crijeva bila je 4,14 kg za
pacijenate koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za
pacijenate koji su primali placebo, a medijana povećanja tjelesne mase
za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za pacijenate koji su
liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali
placebo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije vezane za infuziju

Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim
studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku primjene
infuzije ili 1 sat poslije primjene. U kliničkim studijama treće faze,
kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5%
pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije
vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su
primali monoterapiju infliksimabom zabilježene su neželjene reakcije
vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali
infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Približno 3% pacijenata je
prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi
pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog liječenja. Među
pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabilježena
neželjena reakcija vezana za infuziju u indukcionom periodu u trajanju
od 6 nedjelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u
toku perioda održavanja, od 7. do 54. nedjelje. Među pacijentima koji
nijesu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u indukcionom
periodu, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku
perioda održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primjenjivane u toku 2 sata. Kod
pacijenata koji nijesu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju
trajanje primjene narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40
minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje
jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44%
pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom
trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su liječeni
infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom
trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih
15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod
0,4% pacijenata.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa Kronovom bolešču
(SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163)
pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179)
pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA, i kod 5,6%
(9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna
reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na
monoterapiji infliksimabom.

U iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet, slučajevi reakcija sličnih
anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik
bronhospazma, i konvulzije bili su povezani sa primjenom lijeka Remicade
(vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida u toku infuzije ili u
intervalu od 2 sata nakon primjene lijeka Remicade. Takođe su
prijavljeni i slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta
miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani sa
infuzijom inflikismaba. Prijavljeni su takođe cerebrovaskularni događaji
vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju nakon ponovne primjene lijeka Remicade

Klinička studija sprovedena kod pacijenata sa umjerenom do teškom
psorijazom koncipirana je da se procijeni efikasnost i bezbjednost
dugoročne terapije održavanja u odnosu na ponovnu terapiju indukcionim
režimom lijekom Remicade (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14
nedjelja) nakon ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nijesu primali
istovremenu terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su ponovo
liječeni, 4% (8/219) pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju u
odnosu na < 1% (1/222) kod terapije održavanja. Većina ozbiljnih
reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u 2. nedjelji.
Interval između posljednje doze održavanja i prve doze ponovne indukcije
bio je između 35-231 dana. Simptomi su uključivali ali nijesu bili
ograničeni na: dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim
slučajevima, terapija lijekom Remicade je prekinuta i/ili je data druga
terapija uz potpuni nestanak znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosjetljivosti

U kliničkim studijama, reakcije kasne preosjetljivosti su povremene i
javile su se nakon intervala bez primjene lijeka Remicade kraćem od
godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosjetljivosti
događale su se u ranoj fazi liječenja. Znaci i simptomi obuhvatali su
mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok
se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana,
disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci odloženih reakcija preosjetljivosti
nakon intervala bez primjene lijeka Remicade dužih od 1 godine, ali
ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od
reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab
ne primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivala ponovljena
primjena infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija),
incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata kod kojih su se razvila antitijela na infliksimab postoji
veća vjerovatnoća (približno 2-3 puta) da dobiju reakcije vezane za
infuziju. Čini se da istovremena upotreba ljekova za imunosupresiju
smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama sa pojedinačnim i višestrukim dozama infliksimaba
u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitijela na infliksimab otkrivena su kod
14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju, i kod 24%
pacijenata koji nijesu primali imunosupresivnu terapiju. Kod pacijenata
sa reumatoidnim artritisom koji su primali preporučenu ponavljanu
terapiju sa metotreksatom, 8% pacijenata razvilo je antitijela na
infliksimab. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali
5 mg/kg sa ili bez metotreksata, antitijela su se javila kod ukupno 15%
pacijenata (antitijela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali
metotreksat i kod 26% pacijenata koji nijesu primali metotreksat na
početku). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju
održavanja, antitijela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3%
pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji
nijesu primali imunosupresive. Učestalost pojave antitijela je bila 2-3
puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog
metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije
isključivao prisustvo antitijela na infliksimab. Kod pojedinih
pacijenata kod kojih se razvio veliki titar antitijela na infliksimab
postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti lijeka. Kod pacijenata sa
psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez
istovremene primjene imunomodulatora, kod približno 28% njih su se
razvila antitijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: "Reakcije na
infuziju i preosjetljivost").

Infekcije

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju,
invazivne gljivične, virusne, i druge oportunističke infekcije
primijećene su kod pacijenata koji su primali lijek Remicade. Neke od
tih infekcija su rezultovale smrtnim ishodom; najčešće prijavljene
oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju
pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama, 36% pacijenata koji su primali infliksimab bili
su liječeni zbog infekcija u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali
placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih
infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata liječenih
infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali
samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (vidjeti dio
4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet infekcije su bile najčešće spontano
prijavljene ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima su
imale smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je
povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa
smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu tuberkulozu
(vidjeti dio 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je liječeno 5780
pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5
slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju
sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata
koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbjednosne kliničke studije infliksimaba u
trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210
pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva
maligniteta, isključujući limfome.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfome, takođe su bili prijavljivani
u nakon stavljanja lijeka u promet (videti dio 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa
umjerenim do teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su
bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo lijek
Remicade u dozama sličnim onim koje su se primenjivale pacijentima sa
reumatoidnim artritisom i pacijenata sa Kronovom bolešću. Kod devet od
tih pacijenata je razvilo malignitet, uključujući i limfom u jednom
slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost
5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]. U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata
zabilježen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila
je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta
razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena oboljelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nijesu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući
i one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Dodatno, slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma prijavljeni su
nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji su primali lijek
Remicade, od kojih je najveći dio slučajeva kod pacijenata sa Kronovom
bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi
odrasli muškarci (vidjeti dio 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmjerena ka procjeni efekata
lijeka Remicade u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (engl.
congestive heart failure, CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog
pogoršanja srčane insuficijencije primijećen kod pacijenata koji su
primali lijek Remicade, naročito onih koji su primali veće doze od
10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalno odobrene doze). U ovoj
studiji, 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA
Klasa III-IV (ejekciona frakcija lijeve komore ≤ 35%) primilo je
3 infuzije lijeka Remicade u dozi od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili
placebo tokom 6 nedjelja. Poslije 38 nedjelja umrlo je 9 od
101 pacijenata liječenih lijekom Remicade (dvoje koji su primali dozu od
5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49
pacijenata koji su primali placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.

Poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja
srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora,
kod pacijenata liječenih lijekom Remicade. Takođe, poslije stavljanja
lijeka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija,
uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno
nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili
mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama, primijećeno je blago ili umjereno povećanje
vrijednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali lijek Remicade bez
progresije u teško oštećenje jetre. Primijećene su povećane vrijednosti
ALT ≥ 5 iznad gornje granice normalne vrijednosti (engl. Upper Limit of
Normal, ULN) (vidjeti Tabelu 2). Primijećene su povećane vrijednosti
aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata
koji su primali lijek Remicade nego u kontrolnim grupama, kako pri
primjeni lijeka Remicade kao monoterapije, tako i pri primjeni u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti
aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod
manjeg broja pacijenata povećane vrijednosti tih enzima trajale su u
dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja
vrijednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se
smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo u slučaju nastavka ili
prekida terapije lijekom Remicade ili u slučaju modifikacije istovremeno
primijenjenih lijekova. Poslije stavljanja lijeka u promet, kod
pacijenata koji su primali lijek Remicade prijavljeni su slučajevi
žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike
autoimunog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tabela 2

Udio pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

+:---------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+
| Indikacija | Broj pacijenata³ | Medijana trajanja | ≥ 3 x ULN | ≥ 5 x ULN |
| | | praćenja (nedjelje)⁴ | | |
| +---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Reumatoidni | 375 | 1087 | 58,1 | 58,3 | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% |
| artritis¹ | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova | 324 | 1034 | 53,7 | 54,0 | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% |
| bolest² | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova bolest | N/A | 139 | N/A | 53,0 | N/A | 4,4% | N/A | 1,5% |
| kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% |
| kolitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | N/A | 60 | N/A | 49,4 | N/A | 6,7% | N/A | 1,7% |
| kolitis kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ankilozirajući | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% |
| spondilitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Psorijatični | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% |
| artritis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Plak psorijaza | 281 | 1175 | 16,1 | 50,1 | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+

¹ Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, a pacijenti u
infliksimab grupi su primali i infliksimab i metotreksat.

² Pacijenti u placebo grupi u 2 studije faze III za Kronovu bolest,
ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba
na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su
bili randomizovani u grupu koja je u fazi održavanja primala placebo a
kasnije su prešli na infliksimab uključeni su u infliksimab grupu u
svrhu ALT analize. U fazi IIIb studije za Kronovu bolest, SONIC,
pacijenti u placebo grupi primali su AZA 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu
kontrolu pored placebo infliksimab infuzija.

³ Broj pacijenata uključenih u analizu ALT.

⁴ Medijana trajanja praćenja je zasnovana na pacijentima koji su primali
terapiju.

Antinuklearna antitijela (ANA) / Anti-dvolančana DNK (engl.
double-stranded DNA, dsDNK) antitijela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim
studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su
pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom
pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitijela
utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u
poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na posljednjoj
evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je
pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i
sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Lijek Remicade je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata
(uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom
koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu
terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0, 2. i 6.
nedjelji) ili 6 mg/kg (u 14, 16. i 20. nedjelji), a poslije toga
terapiju održavanja svakih 8 nedjelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim
reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 17,5%
pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg
lijeka Remicade, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju na
infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička
reakcija (od kojih su 2 imala ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi
koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju
na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku
reakciju (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Antitijela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su
primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg.
Titri antitijela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3
mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) djece koja su primala 3 mg/kg u
toku 52 nedjelje, kod 65% (37/57) djece koja su primala 6 mg/kg
infliksimaba u toku 38 nedjelja i 47% (28/60) djece koja su primala
placebo u toku 14 nedjelja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih
pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (vidjeti dio
5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%),
krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), naleti crvenila sa osjećajem
vrućine (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%),
bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije respiratornog trakta
(5,8%). Osim toga, prijavljeni su i prelomi kostiju (6,8%), ali nije
utvrđena uzročna povezanost. Ostale posebne napomene navedene su u
tekstu koji slijedi.

Reakcije vezane za infuziju

U kliničkom ispitivanju REACH, ukupno je 17,5% randomizovanih pacijenata
imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija
na infuziju, a 2 ispitanika u kliničkom istraživanju REACH imala su
anafilaktičke reakcije koje nijesu bile ozbiljne.

Imunogenost

Antitijela na infliksimab su utvrđena kod 3 (2,9%) pedijatrijska
pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih
ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su češće prijavljivane
kod ispitanika koji su primali infuzije na svakih 8 nedjelja (73,6%) za
razliku od grupe koja je primala infuzije na svakih 12 nedjelja (38,0%),
pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su
primali infuziju na svakih 8 nedjelja i 4 ispitanika koji su primali
infuziju na svakih 12 nedjelja u grupi koja je primala terapiju
održavanja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg
respiratornog trakta i faringitis, a najčešće prijavljena ozbiljna
infekcija bila je apsces. Prijavljena su tri slučaja pneumonije (1
ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (nijedan ozbiljan).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata
sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa
ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile
konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su
infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol,
povišena tjelesna temperatura i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj
je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila veća kod
pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedjelja, u poređenju
sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedjelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 pacijenata na terapiji su imali jednu ili
više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta koji
su primali terapiju održavanja na svakih 8 nedelja, i 3 (13,0%) od 23
pacijenta koji su primali terapiju održavanja na svakih 12 nedjelja.
Nijesu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve
neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umjerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitijela na infliksimab su do kraja 54. nedjelje otkrivena kod 4
(7,7%) pacijenta.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 pacijenata na terapiji u
C0168T72 studiji, i 22 (36,7%) pacijenta su zahtijevali oralnu ili
parenteralnu antibiotsku terapiju. Udio pacijenata sa infekcijama u
C0168T72 studiji bio je sličan udjelu pedijatrijskih pacijenata sa
Kronovom bolešću, koji su imali infekcije, u REACH studiji, ali veći
nego udio odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom, koji su imali
infekcije u ACT1 i ACT2 studijama. Ukupna incidenca infekcija u C0168T72
studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su
primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedjelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60
[8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema.
Ozbiljne infekcije su bile prijavljene kod 12% (7/60) pacijenata na
terapiji.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17
godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) prema
15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše
mali da bi se donio konačan zaključak u vezi uticaja uzrasta na
bezbjednosne događaje, udio pacijenata sa ozbiljnim neželjenim
događajima i prekidom terapije usljed neželjenih događaja je bio veći u
grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je udio pacijenata sa
infekcijama bio takođe veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat pacijenata
sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obje grupe. Ukupni udio
neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa
pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
spontano prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet uključivale su
maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični limfom T ćelija, prolazne
poremećaje vrijednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan
nalaz autoantitijela (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama za reumatoidni artritis, učestalost ozbiljnih
infekcija u grupi pacijenata koja je primala infliksimab u kombinaciji
sa metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina
(11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata
koji su primali samo metotreksat, učestalost ozbiljnih infekcija
iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa
2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primjena jednokratnih
doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF-alfa)

ATC kod: L04AB02

Mehanizam djelovanja

Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitijelo koje se sa
velikim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske
oblike TNF-alfa ali ne za limfotoksin-alfa (TNF-beta).

Farmakodinamski efekti

Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa u velikom broju in
vitro biotestova. Infliksimab je spriječio oboljenje kod transgenih
miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posljedica konstitutivne
ekspresije humanog TNF-alfa,_(,) a kada je primijenjen nakon početka
bolesti, omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo,
infliksimab brzo stvara stabilne komplekse sa humanim TNF-alfa, što je
proces koji se odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF-alfa.-

Povišene koncentracije TNF-alfa otkrivene su u zglobovima pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i u korelaciji su sa povećanom aktivnošću
bolesti. Kod reumatoidnog artritisa, liječenje infliksimabom smanjilo je
infiltraciju inflamatornih ćelija u inflamirane oblasti zgloba kao i
ekspresiju molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i
degradaciji tkiva. Nakon liječenja infliksimabom, pacijenti su imali
smanjene vrijednosti serumskog interleukina 6 (IL‑6) i C‑reaktivnog
proteina (CRP) u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom i smanjenim vrijednostima
hemoglobina na početku liječenja došlo do povećanih vrijednosti
hemoglobina. U odnosu na ćelije neliječenih pacijenata nije uočeno
značajno smanjenje broja ili proliferativnog odgovora limfocita u
perifernoj krvi pacijenata koji su primali infliksimab prilikom in vitro
mitogene stimulacije. Kod pacijenata sa psorijazom, liječenje
infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i
normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima.
Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno liječenje lijekom Remicade
smanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži
zahvaćenoj psorijazom.

Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom, koje su urađene
prije terapije, i 4 nedjelje nakon primjene infliksimaba, utvrđeno je
značajno smanjenje mjerljivog TNF-alfa. Takođe, primjena infliksimaba
kod pacijenata sa Kronovom bolešću je povezana sa značajnim smanjenjem
uobičajeno povećanih vrijednosti inflamatornog markera u serumu, CRP-a.
Kod pacijenata koji su primali infliksimab, ukupan broj perifernih
bijelih krvnih zrnaca je minimalno bio izložen uticaju, iako su
primijećene promjene kod limfocita, monocita i neutrofila koje su dovele
do pomijeranja ka normalnim vrijednostima. Mononuklearne ćelije
periferne krvi (engl. Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) kod
pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su nesmanjen
proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa pacijentima koji
nijesu primali lijek. Poslije liječenja infliksimabom nijesu primijećene
značajne promjene u proizvodnji citokina od strane PBMC. Analiza
mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih biopsijom intestinalne
mukoze, pokazala je da je liječenje infliksimabom dovelo do smanjenja
broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF-alfa i interferon-gama.
Dodatne histološke analize pružile su dokaze da liječenje infliksimabom
smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u zahvaćene oblasti crijeva,
kao i prisustvo markera inflamacije na tim mjestima. Endoskopske analize
intestinalne mukoze pružile su dokaze o zacjeljenju mukoze kod
pacijenata koji su primali infliksimab.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

Efikasnost infliksimaba procijenjena je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i
ASPIRE. U obje studije istovremena primjena ustaljenih doza folne
kiseline, oralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova (NSAIDs) bila je dozvoljena.

Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema
kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of
Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrijednost ACR-N za
ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanje
funkcionalne sposobnosti. Smanjenje znakova i simptoma bilo je
definisano kao poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) kako kod osjetljivih
tako i otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sljedećih
5 kriterijuma: (1) opšta procjena istraživača, (2) opšta procjena
pacijenta, (3) funkcionalna mjera/mjera invaliditeta, (4) vizuelna
analogna skala bola i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili
C‑reaktivnog proteina. Za ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za
ACR20, a rezultat je dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta
poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osjetljivih zglobova, i
medijana vrijednosti preostalih 5 komponenti ACR odgovora. Strukturno
oštećenje zgloba (erozije i sužavanje prostora u zglobovima) u rukama i
stopalima mjereno je promjenom, u odnosu na početnu vrijednost prema
„van der Heijde-modified Sharp“ skali (0‑440). Upitnik o zdravstvenoj
procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0‑3)
primijenjen je za mjerenje prosječne promjene u fizičkoj funkciji
pacijenata tokom vremena u odnosu na funkciju na početku ispitivanja.

U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procjena odgovora na
liječenje poslije 30, 54. i 102. nedjelje kod 428 pacijenata koji boluju
od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos liječenju metotreksatom. Oko
50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali
placebo, 3 mg/kg ili 10 mg/kg infliksimaba u nultoj, 2. i 6. nedjelji
ispitivanja, a zatim u svakih 4 ili 8 nedjelja. Svi pacijenti su primali
fiksne doze metotreksata (u prosjeku 15 mg/nedjeljno) u toku 6 mjeseci
prije uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih
doza u toku cijele studije.

Rezultati poslije 54 nedjelje (ACR20, ukupan rezultat na van der
Heijde-modified Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći stepen
kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primijećen je kod svih infliksimab
grupa u 30. i 54. nedjelji u poređenju sa grupom koja je samo primala
metotreksat.

Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i
sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u
nedjelji 54 (Tabela 3).

Efekti zapaženi u 54. nedjelji održali su se tokom 102 nedjelje. Budući
da je veći broj pacijenata prekinuo liječenje, nije moguće utvrditi u
kojoj mjeri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab
i grupe koja je primala samo metotreksat.

Tabela 3

Dejstvo na ACR20, Strukturalno oštećenje zgloba i fizička funkcija u 54.
nedjelji, ATTRACT

+:----------------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| infliksimab^(b) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Kontrola^(a) | 3 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg svakih | 10 mg/kg | Svi |
| | | svakih 8 | svake 4 | 8 nedjelja | svake 4 | infliksimab^(b) |
| | | nedjelja | nedjelje | | nedjelje | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa ACR20 | 15/88 (17%) | 36/86 (42%) | 41/86 (48%) | 51/87 (59%) | 48/81 (59%) | 176/340 (52%) |
| reakcijom/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| Procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni rezultat^(d) | | | | | | |
| (van der | | | | | | |
| Heijde-modified Sharp | | | | | | |
| skala) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Promjena od početne | 7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8,5 | 0,2 ± 3,6 | -0,7 ± 3,8 | 0,6 ± 5,9 |
| vrijednosti | | | | | | |
| | | | | | | |
| (Srednja vrijednost ± | | | | | | |
| SD^(c) ) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana | 4,0 | 0.5 | 0.1 | 0.5 | -0.5 | 0.0 |
| | | | | | | |
| (inter-kvartilni | (0,5; 9,7) | (-1,5; 3,0) | (-2,5; 3,0) | (-1,5; 2,0) | (-3,0; 1,5) | (-1,8; 2,0) |
| opseg) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti bez | 13/64 (20%) | 34/71 (48%) | 35/71 (49%) | 37/77 (48%) | 44/66 (67%) | 150/285 (53%) |
| pogoršanja/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%)^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HAQ promjena od | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| početne vrijednosti s | | | | | | |
| vremenom^(e) | | | | | | |
| (procijenjeni | | | | | | |
| pacijenti) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja vrijednost ± | 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0,4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
| SD^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) kontrolna grupa = Svi pacijenti su imali aktivni RA uprkos liječenju stabilnim dozama metotreksata u periodu od 6 mjeseci |
| prije početka studije i morali su da ostanu na stabilnim dozama u toku studije. Dozvoljena je bila istovremena upotreba doza |
| oralnih kortikosterioda (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, a davali su se i suplementi folata. |
| |
| ^(b) sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji sa metotreksatom i folatima, a u nekim slučajevima i sa kortikosteriodima |
| i/ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima. |
| |
| ^(c) p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| ^(d) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(e) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni (eng. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti ukazuju na manji invaliditet. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju
poslije 54. nedjelje kod 1004 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim
artritisom (medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u
ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji
nijesu prethodno liječeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili
metotreksat (doza optimizovana na 20 mg nedjeljno do 8. nedjelje), i ili
placebo, ili 3 mg/kg, odnosno 6 mg/kg infliksimaba u nultoj, 2. i 6.
nedjelji studije, a zatim svakih 8 nedjelja. Rezultati poslije 54.
nedjelje prikazani su u Tabeli 4.

Nakon 54 nedjelja terapije, u obje grupe pacijenata koji su primali
infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja
znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
metotreksat, mjereno udjelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50 i 70
odgovore.

U ASPIRE studiji, više od 90% pacijenata imalo je najmanje dva
rendgenska snimka koji su mogli da se procijene. Smanjenje stepena
progresije strukturnog oštećenja primijećeno je u 30. i 54. nedjelji u
grupama pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat, u
poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat.

Tabela 4

Dejstvo na ACRn, Strukturalno oštećenje zgloba i fizička funkcija u 54.
nedjelji, ASPIRE

+:-------------------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+
| Infliksimab + MTX |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Placebo + MTX | 3 mg/kg | 6 mg/kg | Kombinovano |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj randomizovanih | 282 | 359 | 363 | 722 |
| ispitanika | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Udio poboljšanja ACR | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 24,8 ± 59,7 | 37,3 ± 52,8 | 42,0 ± 47,3 | 39,6 ± 50,1 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Promjena od početnog | | | | |
| stanja u ukupnom | | | | |
| rezultatu van der | | | | |
| Heijde-modified Sharp | | | | |
| skale^(b) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 3,70 ± 9,61 | 0,42 ± 5,82 | 0,51 ± 5,55 | 0,46 ± 5,68 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 0,43 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prosjek poboljšanja HAQ u | | | | |
| odnosu na početno stanje, | | | | |
| analizirano tokom perioda | | | | |
| od 30. Do 54. Nedjelje | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 0,68 ± 0,63 | 0,80 ± 0,65 | 0,88 ± 0,65 | 0,84 ± 0,65 |
| SD^(d) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ^(a) p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu. |
| |
| ^(b) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(c) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni; (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti |
| ukazuju na manji invaliditet. |
| |
| ^(d) p = 0,030 za grupu koja je primala dozu od 3 mg/kg I p< 0,001 za grupu koja je primala dozu od 6 |
| mg/kg u odnosu na placebo + MTX |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Podaci koji podržavaju titraciju doze kod reumatoidnog artritisa
dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START studija je bila
randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa, studija sa tri
terapijske grupe paralelnog dizajna koja je isptivala bezbjednost. U
jednoj terapijskoj grupi studije (grupa 2, n=329), pacijentima sa
neadekvatnim odgovorom na liječenje bilo je dozvoljeno postupno povećati
dozu sa 3mg/kg na najviše 9 mg/kg sa povećanjima od 1,5 mg/kg. Kod
većine (67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među
pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je
postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo
potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Kronova bolest kod odraslih

Indukciona terapija kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove
bolesti

Efikasnost terapije pojedinačnom dozom infliksimaba procijenjena je kod
108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove
bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, (CDAI) ≥ 220 i ≤ 400) u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju
odgovora na primjenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo
preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali
neadekvatan odgovor na prethodnu konvencionalnu terapiju. Bila je
dozvoljena istovremena primjena konvencionalne terapije u ustaljenoj
dozi, koju je nastavilo da prima 92% pacijenata.

Primarni parameter praćenja bio je udio pacijenata koji su ostvarili
klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za ≥ 70 bodova od
početnog stanja na osnovu procjene nakon 4 nedjelje bez povećanja
potrebe za primjenom ljekova koji se daju za Kronovu bolest ili
hirurškog liječenja Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na
liječenje poslije 4 nedjelje praćeni su do 12. nedjelje. Sekundarni
parametri praćenja uključili su udio pacijenata u kliničkoj remisiji
poslije 4 nedjelje liječenja (CDAI < 150) i održivosti kliničkog
odgovora tokom vremena.

Četvrte nedjelje poslije primjene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata
koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg ostvarili su klinički
odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo
(p < 0.001). Takođe u 4. nedjelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su
primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150),
u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na
liječenje je zabilježen u periodu od 2 nedjelje, a najjači je bio u 4.
nedjelji. Na posljednjem pregledu poslije 12 nedjelja, 13/27 (48%)
pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički
odgovor na liječenje.

Terapija održavanja kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove
bolesti kod odraslih pacijenata

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u
jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I).

Ukupno 573 pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u
nultoj nedjelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30,7%) je imalo težak
oblik bolesti (CDAI rezultat > 300 uz istovremenu primjenu
kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja
je definisana u indikaciji (vidjeti dio 4.1). U 2. nedjelji, procijenjen
je klinički odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u
jednu od 3 terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja
primala placebo, grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju
u dozi od 5 mg/kg i grupu koja je kao terapiju održavanja primala
infuziju u dozi od 10 mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne
infuzije u 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja poslije toga.

Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor
do 2. nedjelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom
u nedjelji 2 i uključeni su u primarnu analizu (vidjeti Tabelu 5). Među
pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nijesu reagovali na
terapiju u 2. nedjelji, 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo
terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je
klinički odgovor do 6. nedjelje. Nakon toga, nije bilo razlike između
grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio zakasneli odgovor.

Ko-primarni parametri praćenja bili su udio pacijenata u kliničkoj
remisiji (CDAI < 150) u 30. nedjelji i vrijeme do gubitka odgovora do
54. nedjelje. Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno
poslije 6. nedjelje.

Tabela 5

Dejstvo na terapijski odgovor i stopu remisije, podaci iz ACCENT I
studije (pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. nedjelji)

+--------------------------:+-------------------:+-------------------:+-------------------:+
| ACCENT I (pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. nedjelji) |
| |
| % pacijenata |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | Terapija |
| | održavanja | održavanja | održavanja |
| | placebom | infliksimabom u | |
| | | dozi 5 mg/kg | Infliksimabom u |
| | (n=110) | | dozi |
| | | (n=113) | |
| | | | 10 mg/kg |
| | | (p vrednost) | |
| | | | (n=112) |
| | | | |
| | | | (p vrednost) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 19 nedjelja | 38 nedjelja | >54 nedjelje |
| gubitka odgovora u | | | |
| periodu do 54. nedjelje | | (0,002) | (<0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 30. nedjelja | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 27,3 | 51,3 | 59,1 |
| | | | |
| | | (<0,001) | (<0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 20,9 | 38,9 | 45,5 |
| | | | |
| | | (0,003) | (<0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Remisija bez steroida | 10,7 (6/56) | 31,0 (18/58) | 36,8 (21/57) |
| | | | |
| | | (0,008) | (0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 15,5 | 38,1 | 47,7 |
| | | | |
| | | (<0,001) | (<0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 13,6 | 28,3 | 38,4 |
| | | | |
| | | (0,007) | (<0,001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neprekidna remisija bez | 5,7 (3/53) | 17,9 (10/56) | 28,6 (16/56) |
| steroida^(b) | | | |
| | | (0,075) | (0,002) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje CDAI ≥ 25% i ≥ 70 bodova. |
| |
| ^(b) CDAI < 150 u 30. i u 54. nedjelji, bez primanja kortikosteroida 3 mjeseca prije 54. |
| nedjelje kod pacijenata koji su primali kortikosteroide na početku studije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Počevši od 14. nedjelje, pacijentima kod kojih je postignut terapijski
odgovor, ali kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo,
dozvoljeno je da pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća
od doze koju su primali poslije randomizacije. Osamdeset devet procenata
(50/56) pacijenata kod kojih se klinički odgovor na terapiju održavanja
infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio poslije 14. nedjelje, odgovorilo
je na liječenje infliksimabom u dozi od 10 mg/kg.

U odnosu na grupu koja je primala placebo kao terapiju održavanja, u
grupama koje su primale infliksimab kao terapiju održavanja, u 30. i 54.
nedjelji ispitivanja je zabilježeno poboljšanje u kvalitetu života,
smanjenje hospitalizacija zbog bolesti, kao i smanjena primjena
kortikosteroida.

Infliksimab sa ili bez AZA procijenjen je u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ≥ 220 ≤ 450)
koji prije početka studije nijesu primali biološku terapiju niti
imunosupresive i kod kojih je ova bolest u prosjeku trajala 2,3 godine.
Na početku studije, 27,4% pacijenata su primali sistemske
kortikosteriode, 14,2% pacijenata su primali budesonid, a 54,3%
pacijenata su primali 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani
u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala
infliksimab monoterapiju, ili u grupu koja je primala kombinovanu
terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primijenjen u dozi od 5 mg/kg
u 0, 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja. AZA se primjenjivao u
dozi od 2,5 mg/kg dnevno.

Primarni parameter praćenja studije bila je klinička remisija bez
kortikosteroida u 26. nedjelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj
remisiji (CDAI <150) najmanje 3 nedjelje, nije uzimao oralne sistemske
kortikosteriode (prednizon ili ekvivalentan lijek) ili budesonid u dozi
od > 6 mg/dan. Za rezultate vidjeti Tabelu 6. Udio pacijenata sa
zaceljenjem mukoze u 26. nedjelji bio je značajno veći u grupi koja je
primala kombinaciju infliksimab + AZA (43,9%, p<0,001) i grupi koja je
primala infliksimab monoterapiju (30,1%, p=0,023) u poređenju sa grupom
koja je primala AZA monoterapiju (16,5%).

Tabela 6

Udio pacijenata kod kojih je ostvarena klinička remisija bez
kortikosteroida u 26. nedjelji, SONIC

+:----------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| | AZA | Infliksimab | Infliksimab + |
| | | | AZA |
| | Monoterapija | Monoterapija | |
| | | | Kombinovana |
| | | | terapija |
+-----------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+
| 26. nedjelja |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| Svi randomizovani | 30,0% (51/170) | 44,4% (75/169) | 56,8% (96/169) |
| pacijenti | | | |
| | | (p=0,006)^(*) | (p<0,001)^(*) |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| * P-vrijednosti se odnose na poređenje svake grupe koja je primala infliksimab sa grupom koja je primala |
| AZA monoterapiju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Slični trendovi u ostvarenju kliničke remisije bez kortikosteroida
primijećeni su u 50. nedjelji. Štaviše, u infliksimab grupi zabilježeno
je poboljšanje kvaliteta života, mjereno pomoću upitnika IBDQ.

Indukciona terapija kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti

Efikasnost lijeka je procijenjena u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 94 pacijenta sa
fistulizirajućom Kronovom bolešću, koji su imali fistule u periodu od
najmanje 3 mjeseca. Trideset jedan od ovih pacijenata je primao
infliksimab u dozi od 5 mg/kg. Oko 93% pacijenata su prethodno primali
antibiotike ili imunosupresivnu terapiju.

Istovremena upotreba stabilnih doza konvencionalnih lijekova je bila
dozvoljena, i 83% pacijenata nastavilo je da prima najmanje jedan od tih
ljekova. Pacijenti su primali po tri doze ili placeba ili infliksimaba u
nedjelji 0, 2 i 6. Pacijenti su praćeni do 26. nedjelje. Primarni
parametar praćenja bio je udio pacijenata kod kojih je ostvaren klinički
odgovor, a koji je definisan kao ≥ 50%-tno smanjenje početnog broja
fistula koje su se drenirale na lak pritisak u najmanje dvije uzastopne
kontrole (sa razmakom od 4 nedjelje), bez povećanja doze ljekova za
Kronovu bolest ili hirurškog liječenja Kronove bolesti.

Kod 68% (21/31) pacijenata koji su primali infliksimab u dozama od
5 mg/kg ostvaren je klinički odgovor u odnosu na 26% (8/31) pacijenata
koji su primali placebo (p = 0,002). Medijana vremena do pojave
kliničkog odgovora kod pacijenata koji su primali infliksimab iznosila
je 2 nedjelje. Medijana trajanja odgovora bila je 12 nedjelja. Pored
toga, zatvaranje svih fistula ostvareno je kod 55% pacijenata koji su
primali infliksimab u poređenju sa 13% pacijenata koji su primali
placebo (p = 0,001).

Terapija održavanja kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba kod pacijenata sa
fistulizirajućom Kronovom bolešću ispitivana je u jednogodišnjoj
kliničkoj studiji (ACCENT II). Ukupno 306 pacijenata primilo je 3 doze
infliksimaba od po 5 mg/kg u 0, 2 i 6. nedjelji. Na početku, 87%
pacijenata imalo je perianalne fistule, 14% je imalo abdominalne
fistule, 9% je imalo rektovaginalne fistule. Medijana CDAI skora bila je
180. U 14. nedjelji, procijenjen je klinički odgovor 282 pacijenta koji
su randomizovani da do 46. nedjelje primaju ili placebo ili dozu od
5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja.

Kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora u 14. nedjelji (195/282)
analiziran je primarni parametar praćenja, koji je definisan kao vrijeme
od randomizacije do gubitka odgovora (vidjeti Tabelu 7). Postepeno
smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno poslije 6. nedjelje.

Tabela 7

Uticaj na stepen odgovora, podaci iz studije ACCENT II (Pacijenti kod
kojih je su postignut odgovor u 14. nedjelji)

+:---------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | ACCENT II (Pacijenti koji su odreagovali u 14. nedjelji) |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | p-vrijednost |
| | održavanja | održavanja | |
| | | infliksimabom | |
| | placebom | | |
| | | (5 mg/kg) | |
| | (n=99) | | |
| | | (n=96) | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 14 nedjelja | > 40 nedjelja | < 0,001 |
| gubitka odgovora u periodu | | | |
| do 54. nedjelje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor fistula (%) ^(a) | 23,5 | 46,2 | 0,001 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kompletni odgovor fistula | 19,4 | 36,3 | 0,009 |
| (%) ^(b) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje početnog broja fistula iz kojih se cijedi sadržaj za ≥ 50% tokom perioda |
| od ≥4 nedjelje. |
| |
| ^(b) Odsustvo bilo kojih fistula iz kojih se cijedi sadržaj. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+

Počevši od 22. nedjelje, pacijenti koji su inicijalno odgovorili na
terapiju, ali kod kojih se klinički odgovor kasnije izgubio, mogli su da
pređu na aktivno ponovno liječenje svakih 8 nedjelja, dozom infliksimaba
koja je bila za 5 mg/kg veća od one koju su primali poslije
randomizacije. Među pacijentima koji su prvo primali infliksimab u dozi
od 5 mg/kg, a zatim se poslije 22. nedjelje prebacili na drugu dozu zbog
prestanka efekta terapije na fistule, njih 57% (12/21) je reagovalo na
ponovnu primjenu infliksimaba u dozi od 10 mg/kg svakih 8 nedjelja.

Nije bilo značajne razlike između placeba i infliksimaba ako se uzmu u
obzir udio pacijenata kod kojih su fistule ostale zatvorene do 54.
nedjelje, simptomi kao što su proktalgija, apscesi i infekcije mokraćnih
puteva, ili broj novonastalih fistula tokom liječenja.

Terapija održavanja infliksimabom svakih 8 nedjelja značajno je smanjila
broj hospitalizacije i hiruških intervencija vezanih za bolest u
poređenju sa placebom. Štaviše, primijećeno je smanjenje upotrebe
kortikosteroida i poboljšanje kvaliteta života.

Ulcerozni kolitis kod odraslih pacijenata

Bezbjednost i efikasnost lijeka Remicade procijenjeni su u dvije (ACT 1
i ACT 2) randomizovane, dvostruko slijepe, placebo-kontrolisane kliničke
studije kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6 do 12; pod-rezultat endoskopije 2)
koji su imali neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju [oralne
kortikosteriode, aminosalicilate i/ili imunomodulatore (6-MP, AZA)].
Istovremena upotreba ustaljenih doza oralnih aminosalicilata,
kortikosterioda, i/ili imunomodulatora bila je dozvoljena. U obje
studije, pacijenti su randomizovani tako da su primali ili placebo, ili
5 mg/kg lijeka Remicade, ili 10 mg/kg lijeka Remicade i to u 0, 2, 6,
14. i 22. nedjelji, i u ACT 1 studiji i još u 30, 38 i 46. nedjelji.
Postepeno smanjenje kortikosteroida dozvoljeno je nakon 8. nedjelje.

Tabela 8

Dejstva na klinički odgovor, kliničku remisiju i zacjeljenje mukoze u 8.
i 30. nedjelji

Kombinovani podaci iz ACT 1 i 2.

+-----------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Placebo | Infliksimab |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 5 mg/kg | 10 mg/kg | Kombinovano |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Udio ispitanika u kliničkoj remisiji i održanoj remisiji |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Udio ispitanika sa zaceljenjem mukoze |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Broj randomizovanih | 244 | 242 | 242 | 484 |
| ispitanika | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Udio ispitanika sa kliničkim odgovorom i održanim kliničkom odgovorom |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički odgovor u 8. | 33,2% | 66,9% | 65,3% | 66,1% |
| nedjelji ^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička odgovor u | 27,9% | 49,6% | 55,4% | 52,5% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održani odgovor | 19,3% | 45,0% | 49,6% | 47,3% |
| | | | | |
| (klinički odgovor u | | | | |
| 8. i u 30. | | | | |
| | | | | |
| nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 10,2% | 36,4% | 29,8% | 33,1% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 13,1% | 29,8% | 36,4% | 33,1% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održiva remisija | 5,3% | 19,0% | 24,4% | 21,7% |
| | | | | |
| (u remisiji u 8. i u | | | | |
| 30. nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zaceljenje mukoze u | 32,4% | 61,2% | 60,3% | 60,7% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zaceljenje mukoze u | 27,5% | 48,3% | 52,9% | 50,6% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| a: p < 0,001, za svaku infliksimab terapijsku grupu u poređenju sa placebom. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Efikasnost lijeka Remicade do 54. nedjelje procijenjena je u okviru
studije ACT 1.

U 54. nedjelji, 44,9% pacijenata iz grupa koje su primale infliksimab
(kombinovani podaci) imalo je klinički odgovor u poređenju sa 19,8%
pacijenata iz placebo grupe (p<0,001). Kod pacijenata iz grupa liječenih
infliksimabom(kombinovani podaci) u 54. nedjelji zabilježen je veći
procenat pacijenata u kliničkoj remisiji nego u grupi koja je primala
placebo (34,6% naspram 16,5%, p < 0,001), kao i veći procenat pacijenata
kod kojih je došlo do zaceljenja mukoze (46,1% liječenih infliksimabom
naspram 18,2% pacijenata koji su primali placebo, p < 0,001). Procenti
pacijenata sa održivim terapijskim odgovorom i održivom remisijom u 54.
nedjelji bili su veći u grupama liječenim infliksimabom (kombinovani
podaci) nego u placebo grupi (37,9% u odnosu na 14,0%, p<0,001; i 20,2%
u odnosu na 6,6%, p<0,001).

Veći udio pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe mogao je da
prekine upotrebu kortikosterioda pri čemu je ostao u kliničkoj remisiji
u poređenju sa placebo grupom kako u 30. nedjelji (22,3% u odnosu na
7,2%, p < 0,001, podaci dobijeni iz ACT 1 i ACT 2), tako i u 54.
nedjelji (21,0% u odnosu na 8,9%, p=0,022, podaci iz ispitivanja ACT1).

Kombinovani podaci iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih produžetaka,
analizirani od početnog stanja do kraja 54. nedjelje, pokazali su da je
pri terapiji infliksimabom smanjen broj hospitalizacija i hiruških
intervencija vezanih za ulcerozni kolitis. Broj hospitalizacija vezanih
za ulcerozni kolitis bio je znatno manji u terapijskoj grupi koja je
primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu
koja je primala placebo (prosječan broj hospitalizacija na 100
pacijent-godina: 21 odnosno 19 u odnosu na 40 u placebo grupi; p=0,019 i
p=0,007, respektivno). Broj hiruških intervencija vezanih za ulcerozni
kolitis takođe je bio manji u grupama koje su primale infliksimab od 5
mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo
(prosječan broj hiruških intervencija na 100 pacijent-godina: 22 odnosno
19 u odnosu na 34; p=0,145 odnosno p=0,022).

Udio ispitanika kod kojih je urađena kolektomija u bilo kom trenutku u
periodu od 54 nedjelje poslije prve infuzije ispitivanog lijeka,
prikupljen je i grupisan sa podacima iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih
produžetaka. Manji broj ispitanika je bio podvrgnut kolektomiji u grupi
koja je primala infliksimab od 5 mg/kg (28/242 ili 11,6% [N.S.]) i grupi
koja je primala infliksimab od 10 mg/kg (18/242 ili 7,4% [p=0,011]) nego
u placebo grupi (36/244; 14,8%).

Smanjenje broja slučajeva kolektomije takođe je ispitano u jednoj drugoj
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (C0168Y06) sprovedenoj kod
hospitalizovanih pacijenata (n= 45) sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom koji nijesu reagovali na intravensku terapiju
kortikosteriodima i koji su stoga bili pod većim rizikom od kolektomije.
Značajno manji broj kolektomija se javio u roku od 3 mjeseca nakon
infuzije u okviru studije kod pacijenata koji su primili jednu dozu
infliksimaba od 5 mg/kg u poređenju sa pacijentima koji su primili
placebo (29,2% naspram 66,7% respektivno, p=0,017).

U ACT 1 i ACT 2, infliksimab je poboljšao kvalitet života, što je
potvrđeno statistički značajnim poboljšanjem, kako na osnovu IBDQ –
upitnika specifičnog za konkretnu bolest, tako i na osnovu SF-36 –
opšteg kratkog upitnika od 36 stavki.

Ankilozirajući spondilitis kod odraslih

Efikasnost i bezbjednost infliksimaba procijenjeni su u dvije
multicentrične, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije kod
pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (vrijednost Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] ≥ 4 i bol u kičmi
≥ 4 na skali od 1-10).

U prvoj studiji (P01522), sa tromjesečnom dvostruko slijepom fazom, 70
pacijenata primalo je ili infliksimab od 5 mg/kg ili placebo u 0, 2, 6.
nedjelji (35 pacijenata u svakoj grupi). U 12. nedjelji placebo
pacijenti su prebačeni na infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6
nedjelja do 54. nedjelje. Nakon prve godine studije, 53 pacijenata
nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 102.
nedjelje.

U drugoj kliničkoj studiji (ASSERT), 279 pacijenata je randomizovano u
grupe koje su primale ili placebo (Grupa 1, n=78) ili 5 mg/kg
infliksimab (Grupa 2, n=201) u 0, 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 6
nedjelja do 24. nedjelje. Nakon toga, svi ispitanici su nastavili da
primaju infliksimab svakih 6 nedjelja do nedjelje 96. Grupa 1 primala je
5 mg/kg infliksimaba. U grupi 2, počev od infuzije u 36. nedjelji,
pacijenti koji su imali BASDAI ≥ 3 u dva uzastopna pregleda, primali su
7,5 mg/kg infliksimaba svakih 6 nedjelja do 96. nedjelje.

U ASSERT studiji, primijećeno je poboljšanje znakova i simptoma već u 2.
nedjelji. U 24. nedjelji broj pacijenata kod kojih se pojavio ASAS 20
odgovor bio je 15/78 (19%) u placebo grupi, i 123/201 (61%) u 5 mg/kg
infliksimab grupi (p<0,001). U drugoj grupi je 95 ispitanika nastavilo
da prima 5 mg/kg svakih 6 nedjelja. U 102. nedjelji, bilo je 80
ispitanika koji su dalje primali infliksimab terapiju i među njima 71
(89%) su imali ASAS 20 klinički odgovor.

U P01522, takođe je primijećeno poboljšanje znakova i simptoma već u 2.
nedjelji. U 12. nedjelji, broj pacijenata koji su imali BASDAI 50
odgovor bio je 3/35 (9%) u placebo grupi, i 20/35 (57%) u 5 mg/kg grupi
(p<0,01). 53 ispitanika su nastavili da primaju 5 mg/kg svakih 6
nedjelja. U 102. nedjelji, bilo je 49 ispitanika koji su dalje primali
infliksimab terapiju, od kojih su 30 (61%) imali BASDAI 50 odgovor.

U obje studije takođe je došlo do značajnog poboljšanja fizičke funkcije
i kvaliteta života mjereno na osnovu BASFI i SF-36 skale fizičkih
komponenti.

Psorijazni artritis kod odraslih

Efikasnost i bezbjednost su procijenjeni u dvije multicentrične,
dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije sprovedene kod
pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom.

U prvoj kliničkoj studiji (IMPACT), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su kod 104 pacijenta sa aktivnim
poliartikularnim psorijaznim artritisom. U toku dvostruko slijepe faze
koja je trajala 16 nedjelja, pacijenti su primali ili 5 mg/kg
infliksimaba ili placebo u 0, 2, 6. i 14. nedjelji (52 pacijenta u
svakoj grupi). Počev od 16. nedjelje, placebo pacijenti su prebačeni na
infliksimab i svi pacijenti su nakon toga primali 5 mg/kg infliksimaba
svakih 8 nedjelja do 46. nedjelje. Nakon prve godine ove studije, 78
pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa
do 98. nedjelje.

U drugoj kliničkoj studiji (IMPACT 2), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su kod 200 pacijenata sa aktivnim psorijaznim
artritisom (≥ 5 oteklih zglobova i ≥ 5 osjetljivih zglobova). Četrdeset
šest odsto pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata
(≤ 25 mg/nedjelja). U toku dvostruko-slijepe faze koja je trajala 24
nedjelje, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0,
2, 6, 14. i 22. nedjelji (100 pacijenata u svakoj grupi). U 16.
nedjelji, 47 placebo pacijenata sa < 10% poboljšanja u odnosu na početno
stanje u grupama sa oteklim zglobovima i osjetljivim zglobovima
prebačeni su na indukcionu terapiju infliksimabom (rani prelazak). U 24.
nedjelji, svi placebo pacijenti prebačeni su na indukcionu terapiju
infliksimabom. Doziranje je nastavljeno za sve pacijente do 46.
nedjelje.

Ključni rezultati efikasnosti studija IMPACT i IMPACT 2 prikazani su u
Tabeli 9 ispod:

Tabela 9

Dejstvo na ACR i PASI u studijama IMPACT i IMPACT 2

+:----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | IMPACT | IMPACT 2* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo | Infliksimab | Infliksimab | Placebo | Infliksimab | Infliksimab |
| | (16.nedjelja) | (16.nedjelja) | | | (24.nedjelja) | |
| | | | (98.nedjelja) | (24. nedjelja) | | (54.nedjelja) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Randomizovani | 52 | 52 | N/A^(a) | 100 | 100 | 100 |
| pacijenti | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% pacijenata) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 20 odgovor | 5(10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) |
| * | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 50 odgovor | 0(0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41(41%) | 33 (33%) |
| * | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 70 odgovor | 0(0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) |
| * | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI reakcija | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% | | | | | | |
| pacijenata)^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | | | | 87 | 83 | 82 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 75 odgovor | | | | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48,8%) |
| ** | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| * ITT-analiza gdje su pacijenti sa nedostajućim podacima klasifikovani kao pacijenti kod kojih se nije postignut odgovor. |
| |
| ^(a) Podaci za 98. nedjelju iz studije IMPACT uključuju kombinovane placebo pacijente koji su prešli na aktivni lijek i |
| infliksimab pacijente koji su ušli u produžetak studije otvorenog tipa. |
| |
| ^(b) Na osnovu pacijenata sa PASI ≥ 2,5 na početku studije IMPACT, i pacijenata sa ≥ 3% BSA kože zahvaćene psorijazom na |
| početku studije IMPACT 2. |
| |
| ** PASI 75 reakcija u IMPACT nije uključena zbog malog N; p < 0,001 za infliksimab u odnosu na placebo u 24. nedjelji u |
| IMPACT 2 studiji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U studijama IMPACT i IMPACT 2, klinički odgovor primijećen je već u 2.
nedjelji i održavan je do 98. odnosno do 54. nedjelje u studiji IMPACT
2. Efikasnost je pokazana sa ili bez istovremene upotrebe metotreksata.
Smanjenje u parametrima periferne aktivnosti koja je karakteristična za
psorijatični artritis (kao što je broj otečenih zglobova, broj
bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i prisustvo entezopatije)
primijećeno je kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Promjene uočene rendgenskim snimanjem su procijenjene u studiji IMPACT
2. Rendgenski snimci šaka i stopala načinjeni su na početku studije, u
24. i 54. nedjelji. Terapija infliksimabom smanjila je brzinu razvoja
perifernog oštećenja zglobova u poređenju sa placebo terapijom kao
primarni parametar praćenja u 24. nedjelji, mjereno na osnovu promjene
od početnog stanja u ukupnom rezultatu modifikovane vdH-S skale
(prosječni rezultat ± SD bio je 0,82 ± 2,62 u placebo grupi u poređenju
sa -0,70 ± 2,53 u infliksimab grupi; p< 0,001). U infliksimab grupi,
prosječna promjena ukupnog rezultata modifikovane vdH-S skale ostala je
ispod 0 u 54. nedjelji.

Kod pacijenata koji su primali infliksimab došlo je do značajnog
poboljšanja fizičke funkcije procijenjeno na osnovu HAQ. Takođe je došlo
do značajnog poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mjereno
na osnovu rezultata pregleda fizičkih i mentalnih komponenti u SF-36 u
IMPACT 2.

Psorijaza kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe studije: SPIRIT i EXPRESS. Pacijenti u
obje studije imali su plak psorijazu (zahvaćenost površine tijela, engl.
Body Surface Area [BSA] ≥ 10% i indeks proširenosti i težine psorijaze,
engl. Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Primarni parametar
praćenja u obje studije bio je udio pacijenata kod kojih se postiglo
poboljšanje vrijednosti PASI za ≥ 75% u 10. nedjelji u odnosu na početno
stanje.

U okviru SPIRIT studije procjenjivana je efikasnost indukcione terapije
infliksimabom kod 249 pacijenata sa plak psorijazom koji su prethodno
primali PUVA ili sistemsku terapiju. Pacijenti su primali ili 3 ili 5
mg/kg infliksimaba ili placebo infuzije u 0, 2. i 6. nedjelji. Pacijenti
koji su prema opštoj procjeni ljekara (engl. Physician Global
Assessment, PGA) imali ≥ 3 boda, zadovoljili su kriterijume da još
jednom prime istu infuziju u 26. nedjelji.

U okviru SPIRIT studije, udio pacijenata koji su ostvarili PASI 75 u 10.
nedjelji bio je 71,7% u 3 mg/kg infliksimab grupi, 87,9% u 5 mg/kg
infliksimab grupi, i 5,9% u placebo grupi (p < 0,001). Do 26. nedjelje,
dvadeset nedjelja nakon posljednje indukcione doze, 30% pacijenata u
5mg/kg grupi i 13,8% pacijenata u 3mg/kg grupi bili su pacijenti koji su
ostvarili reakciju PASI 75. Između 6. i 26. nedjelje, simptomi psorijaze
postepeno su se vratili u medijanu vremena recidiva bolesti od > 20
nedjelja. Nije primijećeno ponovno javljanje simptoma.

U okviru EXPRESS studije procenjivana je efikasnost indukcione terapije
i terapije održavanja infliksimabom kod 378 pacijenata sa plak
psorijazom. Pacijenti su primali 5 mg/kg infliksimaba ili placebo
infuzije u 0, 2. i 6, nedjelji, a nakon toga terapiju održavanja svakih
8 nedjelja do 22. nedjelje u placebo grupi i do 46. nedjelje u
infliksimab grupi. U 24. nedjelji, placebo grupa prebačena je na
indukcionu terapiju infliksimabom (5 mg/kg) a zatim na terapiju
održavanja infliksimabom (5 mg/kg). Psorijaza noktiju procijenjena je
primjenom Indeksa težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis
Severity Index, NAPSI). Prije toga, 71,4% pacijenata je primilo terapiju
PUVA, metotreksat, ciklosporin ili acitretin, premda nijesu svi nužno
bili rezistentni na terapiju. Ključni rezultati prikazani su u Tabeli
10. Kod ispitanika koji su primali infliksimab, značajni PASI 50
odgovori bili su očigledni pri prvoj posjeti ljekaru (2. nedjelja), a
PASI 75 odgovori pri drugoj posjeti ljekaru (6. nedjelja). Efikasnost je
bila slična u podgrupi pacijenata koji su prethodno bili izloženi
sistemskim terapijama, u poređenju sa ukupnom populacijom studije.

Tabela 10

Pregled PASI odgovora, PGA odgovora i udio pacijenata sa oporavkom svih
noktiju u 10, 24. i 50. nedjelji u EXPRESS studiji

+:------------------------------------------+:------------------------+:------------------------+
| | Placebo → Infliksimab | Infliksimab |
| | | |
| | 5 mg/kg (u nedjelji 24) | 5 mg/kg |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 10. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 301 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1,3%) | 172 (57,1%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 2 (2,6%) | 242 (80,4%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 6 (7,8%) | 274 (91,0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0) ili minimum (1) | 3 (3,9%) | 242 (82,9%)^(ab) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0), minimum (1), ili | 14 (18,2%) | 275 (94,2%)^(ab) |
| blago (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 276 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1,3%) | 161 (58,3%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 3 (3,9%) | 227 (82,2%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 5 (6,5%) | 248 (89,9%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0) ili minimum (1) | 2 (2,6%) | 203 (73,6%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0), minimum (1), ili | 15 (19,5%) | 246 (89,1%)^(a) |
| blago (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 68 | 281 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 34 (50,0%) | 127 (45,2%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 52 (76,5%) | 170 (60,5%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 61 (89,7%) | 193 (68,7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0) ili minimum (1) | 46 (67,6%) | 149 (53,0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljenih (0), minimum (1), ili | 59 (86,8%) | 189 (67,3%) |
| blago (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi nokti oporavljeni (bez psorjatičnih | | |
| promjena) ^(c) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nedjelja 10 | 1/65 (1,5%) | 16/235 (6,8% ) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nedjelja 24 | 3/65 (4,6%) | 58/223 (26,0%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nedjelja 50 | 27/64 (42,2%) | 92/226 (40,7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab terapiju u odnosu na kontrolnu |
| grupu. |
| |
| ^(b) n = 292. |
| |
| ^(c) Analiza je bila zasnovana na ispitanicima koji su na početku imali psorijazu noktiju |
| (81,8% pacijenata). Prosječne NAPSI vrijednosti na početku bile su 4,6 u infliksimab grupi i |
| 4,3 u placebo grupi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+

Do značajnih poboljšanja u odnosu na početno stanje došlo je u
rezultatima DLQI (p < 0,001) i fizičkih i mentalnih komponenti upitnika
SF-36 (p < 0,001 poređenje za svaku komponentu).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest kod djece (6 do 17 godina)

U okviru REACH studije, 112 pacijenata (6 do 17 godina, medijana 13,0
godina) sa umjerenom do teškom Kronovom bolešću (medijana pedijatrijskog
CDAI bila je 40) i sa neadekvatnim odgovorom na konvencionalne terapije
trebalo je da primi 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji. Svi
pacijenti su morali da primaju stabilne doze 6-MP, AZA ili MTX (35% je
takođe primalo kortikosteroide na početku terapije).

Pacijenti za koje je istraživač procijenio da su postigli klinički
odgovor u 10. nedjelji, randomizovani su u dvije grupe. Jedna grupa je
kao terapiju održavanja primala dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8
nedjelja, a druga svakih 12 nedjelja. Ukoliko je u toku terapije
održavanja došlo do gubitka odgovora, bio je dozvoljen prelazak na veću
dozu (10 mg/kg) i/ili kraći interval između doza (8 nedjelja). Trideset
dva (32) pedijatrijska pacijenta, za koje je bilo moguće izvršiti
evaluaciju, je prešlo u tu grupu (9 ispitanika u grupi koja je primala
terapiju održavanja svakih 8 nedjelja i 23 ispitanika u grupi koja ju je
primala svakih 12 nedjelja). Dvadeset četvoro od tih pacijenata (75,0%)
ponovo je ostvarilo kliničku reakciju poslije prelaska.

Udio ispitanika koji su postigli klinički odgovor u 10. nedjelji bio je
88,4% (99/112). Udio ispitanika koji su ostvarili kliničku remisiju u
10. nedjelji bio je 58,9% (66/112).

U 30. nedjelji, udio ispitanika u kliničkoj remisiji bio je veći u grupi
koja je terapiju održavanja primala svakih 8 nedjelja (59,6%, 31/52)
nego u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 12 nedjelja
(35,3%, 18/51; p = 0,013). U 54. nedjelji su navedeni procenti iznosili
55,8% (29/52) u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 8
nedjelja, odnosno 23,5% (12/51) u grupi koja ju je primala svakih 12
nedjelja (p < 0,001).

Podaci o fistulama dobijeni su iz PCDAI rezultata. Između 22 ispitanika
u obje grupe (primjena terapije održavanja svakih 8 nedjelja i svakih 12
nedjelja) koji su imali fistule na početku ispitivanja, fistule su bile
potpuno zatvorene kod njih 63,6% (14/22) u 10. nedjelji, kod 59,1%
(13/22) u 30. nedjelji, i kod 68,2% (15/22) pacijenata u 54. nedjelji.

Pored toga, primijećena su statistički i klinički značajna poboljšanja u
kvalitetu života i tjelesnoj visini, kao i značajno smanjenje upotrebe
kortikosteroida u odnosu na početak studije.

Ulcerozni koltitis kod djece (6 do 17 godina)

Bezbjednost i efikasnost primjene infliksimaba procjenjivane su u
multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji sa
paralelnim grupama (C0168T72) koja je sprovedena kod 60 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 6 do 17 godina (prosječni uzrast 14,5 godina) sa
umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo skor od 6
do 12; pod-rezultat endoskopije ≥ 2) i sa neadekvatnim odgovorom na
konvencionalnu terapiju. Na početku studije 53% pacijenata je primalo
terapiju imunomodulatorima (6-MP, AZA i/ili MTX) i 62% pacijenata je
primalo kortikosteroide. Prekid terapije imunomodulatorima i postupno
smanjivanje doze kortikosteroida su dozvoljeni nakon 0 nedjelje.

Svi pacijenti su primili indukcioni režim od 5 mg/kg infliksimaba u 0,
2. i 6. nedjelji. Pacijenti koji nijesu odreagovali na infliksimab u 8.
nedjelji (n=15) nijesu dalje primali lijek i kod njih je nastavljeno
bezbjednosno praćenje. U 8. nedjelji 45 pacijenata je randomizovano i
primili su 5 mg/kg infliksimaba kao terapiju održavanja na svakih 8,
odnosno 12 nedjelja.

Udio pacijenata koji su pokazali klinički odgovor u 8. nedjelji je bio
73,3% (44/60). Klinički odgovor u 8. nedjelji je bio sličan između
pacijenata sa ili bez istovremene terapije imunomodulatorima na početku
studije. U 8. nedjelji je 33,3% pacijenata (17/51) bilo u kliničkoj
remisiji, mjereno skorom indeksa aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog
kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

U 54. nedjelji, udio pacijenata koji su postigli kliničku remisiju bio
je 38% (8/21) mjereno PUCAI skorom u grupi koja prima terapiju
održavanja na svakih 8 nedjelja, i 18% (4/22) u grupi koja prima
terapiju održavanja na svakih 12 nedjelja. Kod pacijenata koji su
primali kortikosteroide na početku studije, udio onih koji su postigli
kliničku remisiju i koji više ne primaju kortikosteroide u 54. nedjelji
bio je 38,5% (5/13) u grupi koja je primala terapiju održavanja na
svakih 8 nedjelja, i 0% (0/13) u grupi koja je primala terapiju
održavanja na svakih 12 nedjelja.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta 12 do 17 godina
nego u grupi uzrasta 6 do 11 godina (45/60 naspram 15/60). Iako je broj
pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se donio konačan
zaključak u vezi uticaja uzrasta, udio pacijenata kod kojih je došlo do
povećanja doze ili kod kojih je prekinuta terapija zbog neadekvatne
efikasnosti je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta.

Ostale pedijatrijske indikacije

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu da se podnose rezultati
studija sa lijekom Remicade kod svih podgrupa pedijatrijske populacije
za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijatični
artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazu i Kronovu bolest
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci

Jednokratne intravenske infuzije u dozi od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg
infliksimaba dovele su do proporcionalnih povećanja maksimalne
koncentracije u serumu (C_(max)) i površine ispod krive
koncentracija-vrijeme (PIK). Volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže (medijana V_(d) od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od
veličine primijenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno
distribuira vaskularno. Nije primijećena zavisnost farmakokinetike od
vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nijesu opisani. Neizmijenjen
infliksimab nije pronađen u urinu. Nijesu primijećene veće razlike u
eliminaciji ili volumenu distribucije koje su vezane za starosnu dob ili
tjelesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Farmakokinetika
infliksimaba kod starijih pacijenata nije istraživana. Nijesu sprovedene
studije kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega.

Kod pojedinačnih doza od 3, 5, ili 10 mg/kg, medijana C_(max)
vrijednosti bila je 77, 118 i 277 mikrograma/ml, redom. Medijana
terminalnog poluvremena eliminacije pri ovim dozama bila je u opsegu od
8 do 9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao naći u serumu
najmanje 8 nedjelja nakon preporučene jednokratne doze od 5 mg/kg kod
pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja od 3 mg/kg svakih 8
nedjelja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ponovljena primjena infliksimaba (5 mg/kg u 0, 2. i 6. nedjelji kod
fistulizirajuće Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedjelja
kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage akumulacije infliksimaba
u serumu poslije druge doze. Nije primijećena dalja klinički značajna
akumulacija lijeka. Kod većine pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom
bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedjelja (opseg
4‑28 nedjelja) poslije primjene terapije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim od
pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112),
juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću
(N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina, ukazala
je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od tjelesne mase.
Nakon primjene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja, predviđena
medijana izloženosti infliksimabu u stanju ravnoteže (površina ispod
krive koncentracija-vrijeme u stanju ravnoteže - PIK_(SS)) kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno za
20% manja od predviđene medijane izloženosti infliksimabu u stanju
ravnoteže kod odraslih pacijenata. Za medijanu PIK_(SS) kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 6 godina,
predviđena je vrijednost za oko 40% manja nego kod odraslih pacijenata,
iako je broj pacijenata koji podržava ovu procjenu ograničen.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF-alfa drugih vrsta osim sa
TNF-alfa ljudi i šimpanza. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički
podaci o bezbjednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj
toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa kod
miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili
teratogenosti. U ispitivanju plodnosti i opšte reproduktivne funkcije,
broj skotnih miševa bio je smanjen poslije primjene istog analognog
antitijela. Nije poznato da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake
i/ili ženke. U šestomjesečnoj studiji toksičnosti ponovljene doze,
primjenom istog analognog antitijela protiv TNF-alfa, kod miša,
primijećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka
koji su primali terapiju. Nijesu vršeni posebni oftalmološki pregledi
pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza kod ljudi.

Nijesu vršene dugoročne studije da bi se procijenio kancerogeni
potencijal infliksimaba. U studijama na

miševima sa deficitom TNF-alfa kod kojih su primjenjivani poznati tumor
inicijatori i/ili promoteri, nije pokazano povećanje tumora uz primjenu
poznatih inicijatora i/ili promotera tumora.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Saharoza;

Polisorbat 80;

Natrijum dihidrogen fosfat, monohidrat;

Dinatrijum fosfat, dihidrat.

6.2. Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

Prije rekonstitucije:

3 godine na temperaturi od 2°C do 8°C.

Lijek Remicade se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25°C
jednokratno, u periodu do 6 mjeseci, ali da se ne prekorači originalni
rok upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti naznačen na kartonskoj kutiji.
Lijek Remicade se ne smije vraćati u frižider ako je čuvan van
frižidera.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Razblaženi rastvor u fizičko-hemijskom pogledu je stabilan do 28 dana na
temperaturi od 2°C do 8°C i tokom dodatnih 24 sata na 25°C, nakon
vađenja iz frižidera. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za
infuziju treba upotrijebiti odmah po pripremi, a za trajanje i uslove
čuvanja rastvora prije upotrebe odgovoran je korisnik, a rastvor se ne
smije čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko
rekonstitucija/razblaživanje nije sprovedeno pod kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja do 25°C prije rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa gumenim čepom i
aluminijumskim prstenom zaštićenim plastičnom kapicom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa lijekom i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

1. Izračunajte potrebnu dozu i broj potrebnih bočica lijeka Remicade.
Jedna bočica lijeka Remicade sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je
izračunati ukupnu zapreminu potrebnog rekonstituisanog rastvora
lijeka Remicade.

2. U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu lijeka
Remicade sa 10 ml vode za injekcije, koristeći špric sa iglom
promjera 21 G (0,8 mm) ili užu. Uklonite poklopac sa bočice i
obrišite gornju površinu tupferom natopljenim 70%-tnim alkoholom.
Ubacite iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmjerite mlaz
vode za injekcije prema staklenom zidu bočice. Pažljivo, lagano
promiješajte rastvor kružnim pokretima kako bi se rastvorio
liofilizirani prašak. Izbjegavajte produženo ili snažno miješanje.
NE TRESITE BOČICU. Nije neobično ako se tokom ovog mućkanja rastvor
zapjeni. Ostavite rekonstituisan rastvor da odstoji pet minuta.
Provjerite da li je rastvor bezbojan do svijetložute boje i
opalescentan. U rastvoru se može stvoriti nekoliko sitnih providnih
čestica, pošto je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ako se u
njemu nalaze neprovidne čestice, ili bilo kakve druge strane
čestice, ili ako dođe do promjene boje.

3. Razblažite ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora lijeka Remicade
do 250 ml sa rastvorom za infuziju natrijum hlorida 9 mg/ml (0.9 %).
Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor lijeka Remicade sa
nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što
ćete izvući količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9 %) za
infuziju iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 ml koja je
jednaka količini rekonstituisanog lijeka Remicade. Polako dodajte
ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora lijeka Remicade u bocu ili
kesu za infuziju od 250 ml. Lagano promiješajte. Za zapremine veće
od 250 ml, ili koristite veću kesu za infuziju (npr. 500 ml,
1000 ml) ili nekoliko manjih kesa za infuziju od 250 ml kako biste
bili sigurni da koncentracija rastvora za infuziju neće biti veća od
4 mg/ml. Ako se čuva u frižideru nakon rekonstitucije i
razblaživanja, infuzija mora da dostigne sobnu temperaturu do 25 °C
u roku od 3 sata prije 4. koraka (infuzije). Čuvanje duže od 24 sata
na temperaturi od 2 °C do 8 °C odnosi se samo na pripremu lijeka
Remicade u kesi za infuziju.

4. Rastvor za infuziju treba primjenjivati u periodu koji ne može biti
manji od preporučenog vremena za infuziju (vidjeti dio 4.2).
Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim,
filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara
ili manje). Budući da ne postoji konzervans, preporučuje se da
rastvor za infuziju počne da se primjenjuje što je moguće prije i u
roku od 3 sata nakon rekonstitucije i razblaživanja. Ako se ne
primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primjene lijeka
odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na
temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje
nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima
(vidjeti dio 6.3). Bilo koja neiskorišćena količina lijeka se ne
smije čuvati za ponovnu upotrebu.

5. Nijesu sprovedene nikakve studije fizičko-biohemijske
kompatibilnosti da bi se procijenila paralelna primjena lijeka
Remicade sa drugim agensima. Nemojte davati infuziju lijeka Remicade
istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim agensima.

6. Potrebno je izvršiti vizuelnu provjeru lijeka Remicade da bi se
utvrdilo prisustvo čestica ili promjene boje prije davanja infuzije.
Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprovidne čestice,
druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.

7. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/2728 - 4515

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 23.05.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2025. godine