Remeron uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | N.V. Organon |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kloosterstraat 6; 5349 AB, Oss, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O.- PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
∆ REMERON 30 mg, film tableta
INN: mirtazapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 30 mg mirtazapina.
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Ovalne, bikonveksne, smeđecrvene film tablete, koje sa jedne strane
imaju utisnutu podionu crtu, a sa druge strane utisnut naziv proizvođača
„Organon“. Sa obje strane crte utisnuta je oznaka TZ/5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Remeron je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju velikih
depresivnih epizoda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Efektivna dnevna doza je obično između 15 i 45 mg, početna doza je 15
ili 30 mg. Mirtazapin pokazuje svoje dejstvo poslije 1-2 nedjelje
terapije. Terapija odgovarajućom dozom bi trebalo da da pozitivan
terapijski odgovor nakon 2-4 nedjelje. Kod nezadovoljavajućeg
terapijskog odgovora, doza se može povećati do maksimalne terapijske
doze. Ako i tada nakon 2-4 nedjelje ne dođe do odgovora na terapiju,
onda bi terapiju trebalo prekinuti.
Pacijenti koji boluju od depresije bi trebalo da budu na terapiji
najmanje 6 mjeseci poslije kliničkog poboljšanja.
Terapiju mirtazapinom bi trebalo prekidati postepeno da bi se izbjegli
simptomi usljed naglog prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4.).
Starije osobe:
Preporučena doza je ista kao i za odrasle. Kod starijih pacijenata, pri
povećanju doze, neophodno je pažljivo praćenje do postizanja
zadovoljavajućeg i bezbjednog terapijskog odgovora.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega:
Klirens mirtazapina može biti smanjen kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <40ml/min). Ovaj podatak
bi trebalo uzeti u obzir pri propisivanju lijeka Remeron u ovoj
kategoriji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre:
Klirens mirtazapina može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Ovaj podatak bi trebalo uzeti u obzir pri propisivanju lijeka
Remeron ovoj kategoriji pacijenata, posebno pacijentima sa teškim
oštećenjima jetre, jer oni nijesu bili predmet ispitivanja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija:
Remeron ne bi trebalo primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina pošto nije pokazana efikasnost lijeka u dva kratkoročna
klinička ispitivanja (vidjeti odjeljak 5.1), kao i zbog bezbjednosnih
mjera (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1)
Način primjene
Mirtazapin ima poluvrijeme eliminacije od 20-40 sati i zbog toga je
Remeron pogodan za uzimanje jedanput na dan. Trebalo bi ga uzimati u
jednoj večernjoj dozi prije odlaska na spavanje. Remeron se takođe može
primjeniti u dvije podijeljene doze (jedna ujutru i jedna uveče, veća
doza bi trebalo da se primjeni uveče).
Tablete bi trebalo uzeti per os, sa tečnošću, i progutati ih bez
žvakanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena mirtazapina sa inhibitorima monoamino oksidaze (
MAO inhibitori) (vidjeti odjeljak 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Remeron ne bi trebalo primjenjivati u terapiji kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima kod djece i adolescenata
koji su na terapiji antidepresivima je primijećeno da se češće javljaju
suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i suicidalne misli), hostilnost
(predominantno agresija, neprijateljsko ponašanje i bes) u poređenju sa
onima koji su uzimali placebo. Ako je, ipak donesena odluka o
započinjanju terapije, zasnovana na kliničkoj potrebi, pacijenta bi u
tom slučaju trebalo pažljivo pratiti zbog pojave suicidalnih simptoma.
Uz to, podaci o bezbjednosti primjene lijeka kod djece i adolescenata
koji se odnose na rast, sazrijevanje, kognitivni razvoj i ponašanje
nijesu dostupni.
Suicid/suicidalno ponašanje ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (suicidu slični događaji). Rizik je prisutan
dok pacijent ne uđe u remisiju. Kako do pogoršanja ne mora doći u prvih
nekoliko nedjelja ili više, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti dok do
poboljšanja ne dođe. Kliničko je iskustvo da se rizik od suicida može
povećati u početnim fazama oporavka.
Poznato je da su pacijenti koji u svojoj istoriji imaju suicidu slične
događaje ili oni koji pokazuju značajan stepen suicidalnih ideacija,
izloženi većem riziku od pojave suicidalnih misli i pokušaja suicida
prije započinjanja terapije, i trebalo bi ih pažljivo pratiti tokom
trajanja liječenja. Meta analiza placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja antidepresiva kod pacijenata mlađih od 25 godina sa
psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećan rizik od suicidalnog
ponašanja kod pacijenata koji su liječeni antidepresivima u odnosu na
one koji su primali placebo.
Pažljiv nadzor na početku liječenja i nakon promjene doziranja je
neophodan kod pacijenata na terapiji antidepresivima, a posebno kod onih
sa povećanim rizikom. Pacijenti (i staratelji pacijenata) moraju biti
obaviješteni o potrebi da nadgledaju bilo koje kliničko pogoršanje,
suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene u ponašanju i da
traže hitnu i neodložnu medicinsku pomoć ako su ovi simptomi prisutni.
Sa obzirom na mogućnost suicida na samom početku liječenja, pacijentu bi
trebalo dati ograničen broj Remeron film tableta.
Depresija kostne srži
Depresija kostne srži, obično predstavljena kao granulocitopenija ili
agranulocitoza, je prijavljena tokom liječenja lijekom Remeron.
Reverzibilna agranulocitoza je prijavljena kao rijetka pojava u
kliničkim ispitivanjima sa lijekom Remeron. U postmarketinškom periodu
praćenja lijeka Remeron vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi
agranulocitoze, uglavnom reverzibilne, ali u nekim slučajevima i sa
fatalnim ishodom. Slučajevi sa fatalnim ishodom se uglavnom odnose na
pacijente starije od 65 godina. Ljekari bi trebalo da obrate pažnju na
simptome kao što su groznica, bol u grlu, stomatitis ili ostali znaci
infekcije; kada se jave ovi simptomi, liječenje bi trebalo prekinuti i
uraditi laboratorijsku analizu krvi.
Žutica
Liječenje bi trebalo odmah prekinuti ako se pojavi žutica.
Stanja koja zahtijevaju pažljivo nadgledanje pacijenta
Pažljivo doziranje kao i redovno i pažljivo nadgledanje je neophodno kod
pacijenata sa:
- Epilepsijom i organskim moždanim sindromom; Premda kliničko iskustvo
ukazuje da su epileptički napadi rijetki kod pacijenata na terapiji
mirtazapinom, kao i sa ostalim antidepresivima, Remeron bi trebalo
oprezno uvoditi u terapiju pacijentima koji u svojoj istoriji bolesti
imaju registrovane napade epilepsije. Liječenje bi trebalo prekinuti
ako se kod pacijenta javi napad, ili ako dođe do povećanja učestalosti
napada.
- Oštećenjem jetre: Po uzimanju 15 mg mirtazapina per os, klirens
mirtazapina je u prosjeku smanjen za 35% kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjima jetre, u odnosu na pacijente sa normalnom
funkcijom jetre. Koncentracija mirtazapina u plazmi je u prosjeku bila
povećana za 55%.
- Oštećenjem bubrega: Po uzimanju 15 mg mirtazapina per os, kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina<40ml/min) i teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina≤10ml/min) klirens mirtazapina je bio smanjen 30% do 50% u
odnosu na pacijente sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Prosječna
koncentracija mirtazapina u plazmi je bila povećana za 55% kod
umjerenog i za 115% kod teškog oštećenja bubrega. Nije bilo značajnih
razlika kod pacijenata sa blagim oštećenjima bubrega (klirens
kreatinina<80ml/min) u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata.
- Srčanim oboljenjima kao što su poremećaji u sprovodljivosti, angina
pectoris i nedavni infarkt miokarda, neophodne su mjere
predostrožnosti a prateće ljekove je potrebno pažljivo primjenjivati.
- Niskim krvnim pritiskom
- Šećernom bolesti: Kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti,
antidepresivi mogu promijeniti kontrolu glikemije. Doza insulina i/ili
oralnog hipoglikemika se mora prilagoditi, a pažljivo nadgledanje
pacijenta se preporučuje.
Kao i kod primjene ostalih antidepresiva, sljedeće činjenice se moraju
uzeti u obzir:
- Pogoršanje psihotičnih simptoma se može javiti kada se antidepresivi
primjenjuju kod pacijenata oboljelih od shizofrenije ili od drugih
psihotičnih poremećaja; paranoidne misli mogu biti intenzivirane.
- U toku liječenja depresivne faze bipolarnog poremećaja može doći do
prelaska depresivne u maničnu fazu. Pacijenti koji u istoriji bolesti
imaju epizode manije/hipomanije moraju biti pažljivo nadgledani.
Liječenje mirtazapinom bi trebalo prekinuti ukoliko pacijent uđe u
maničnu fazu.
- Iako se na Remeron ne razvija zavisnost, postmarketinško iskustvo
pokazuje da bi nagli prekid terapije poslije dugotrajnog liječenja
mogao ponekad da dovede do apstinencijalnog sindroma. Većina
apstinencijalnih reakcija je blaga i kratkotrajna. Među raznim
apstinencijalnim simptomima, najčešće su prijavljeni: vrtoglavica,
agitacija, anksioznost, glavobolja i mučnina. Iako su prijavljeni kao
simptomi apstinencije, potrebno je znati da oni mogu biti posljedica
postojeće bolesti. Kao što je savjetovano u odjeljku 4.2., preporučeno
je da prekid terapije mirtazapinom bude postepen.
- Oprez je potreban kod pacijenata sa otežanim mokrenjem kao posljedicom
uvećanja prostate i kod pacijenata sa akutnim glaukomom uskog ugla i
povećanim intraokularnim pritiskom (premda postoji vrlo mala mogućnost
nastanka ovih problema zbog toga što Remeron pokazuje vrlo slabu
antiholinergičku aktivnost).
- Akatizija/psihomotorni nemir: Primjena antidepresiva je povezana sa
razvojem akatizije, opisana subjektivno kao neprijatna ili
uznemirujuća zabrinutost i potreba za kretanjem udružena sa
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja u mjestu. Ovo se obično
javlja u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Povećanje doze može
škoditi pacijentima kod kojih se jave ovi simptomi.
Hiponatremija
Hiponatremija, je prijavljena vrlo rijetko tokom liječenja mirtazapinom,
vrlo vjerovatno zbog neodgovarajućeg lučenja antiduretskog hormona
(ADH). Oprez mora biti prisutan kod pacijenata koji su podložni riziku,
kao što su stariji pacijenti ili pacijenti koji su neprekidno bili
liječeni terapijom za koju se zna da izaziva hiponatremiju.
Serotoninski sindrom
Interakcija sa serotoninergičkim aktivnim supstancama: serotoninski
sindrom se može javiti tokom istovremene primjene selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina (SSRI) i ostalih serotoninergičkih aktivnih
supstanci (vidjeti odjeljak 4.5.). Simptomi serotoninskog sindroma mogu
biti hipertermija, rigidnost, mioklonus, nestabilnost autonomnog sistema
sa mogućim brzim fluktuacijama vitalnih znakova, promjene mentalnog
statusa koje uključuju konfuziju, razdražljivost i ekstremnu agitaciju
koja progresira do delirijuma i kome. Potreban je oprez i pažljivo
kliničko praćene pacijenata u slučaju da se navedene aktivne supstance
primjenjuju u kombinaciji sa mirtazapinom. Treba prekinuti terapiju
mirtazapinom i započeti suportivnu simptomatsku terapiju u slučaju da se
jave ovakvi događaji. Postmarketinško iskustvo ukazuje da se
serotoninski sindrom javlja veoma rijetko kod pacijenata koji su
liječeni samo lijekom Remeron (vidjeti odjeljak 4.8.).
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su često osjetljiviji, posebno što se tiče neželjenih
dejstava na antidepresive. Tokom kliničkih ispitivanja na lijek Remeron
neželjena dejstva nijesu bila češće prijavljivana kod starijih
pacijenata u odnosu na ostale starosne grupe.
Laktoza
Ovaj medicinski proizvod sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
- Mirtazapin ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa MAO inhibitorima
ili unutar 2 nedjelje nakon prestanka terapije MAO inhibitorima. I
obrnuto, neophodno je da prođu 2 nedjelje prije nego pacijent koji je
bio na terapiji mirtazapinom počne sa terapijom MAO inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.3.).
Dodatno, kao i kod selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina
(SSRI), istovremena primjena sa ostalim serotoninergičkim aktivnim
supstancama (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, SSRI,
venlafaksin, litijum i preparati na bazi kantariona (Hypericum
perforatum)) mogu dovesti do pojave serotoninom izazvanih dejstava
(serotoninski sindrom: vidjeti odjeljak 4.4.). Oprez se savjetuje i
pažljivo kliničko praćenje je neophodno kada se ove aktivne supstance
kombinuju sa mirtazapinom.
- Mirtazapin može pojačati sedativno dejstvo benzodiazepina i ostalih
sedativa (značajno većine antipsihotika, antihistaminika H1
antagonista, opioida). Oprez je neophodan ako se ovi ljekovi koriste
istovremeno sa mirtazapinom.
- Mirtazapin može pojačati depresivno dejstvo alkohola na CNS. Pacijente
bi trebalo savjetovati da izbjegavaju alkoholna pića tokom terapije
mirtazapinom.
- Mirtazapin u dozi od 30 mg jednom na dan izaziva mali ali statistički
značajan porast internacionalnog normalizovanog odnosa (predstavlja
odnos protrombinskog vremena bolesnika i protrombinskog vremena
normalnog (kontrolnog) uzorka) (international normalized ratio – INR)
kod pacijenata koji su tretirani varfarinom. Kod većih doza
mirtazapina ne može se isključiti izrazitije dejstvo, pa se savjetuje
praćenje INR u slučaju istovremene primjene varfarina i mirtazapina.
Farmakokinetske interakcije
- Karbamazepin i fenitoin, induktori CYP3A4, povećavaju klirens
mirtazapina dvostruko, rezultujući smanjenjem prosječne koncentracije
mirtazapina u plazmi za 60% odnosno 45%. Kada se karbamazepin, ili
bilo koji drugi induktor metabolizma u jetri (npr. rifampicin) doda
terapiji mirtazapinom, dozu mirtazapina bi trebalo povećati. Ako se
prekine terapija ovakvim lijekom može biti neophodno smanjenje doze
mirtazapina.
- Istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola povećava
maksimalne koncentracije u plazmi i površine ispod krive (AUC)
mirtazapina za 40% odnosno 50%.
- Kada se istovremeno sa mirtazapinom primjenjuje cimetidin (slabi
inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4), srednje vrijednosti koncentracije
mirtazapina u plazmi mogu biti povećane za više od 50%. Oprez je
neophodan i doza mirtazapina se mora smanjiti kada se primjenjuje
istovremeno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, inhibitorima HIV proteaze,
azolnim antimikoticima, eritromicinom, cimetidinom ili nefazodonom.
- Ispitivanja interakcija nijesu ukazala na bitne interakcije pri
istovremenoj primjeni mirtazapina i paroksetina, amitriptilina,
risperidona ili litijuma.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su rađena samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ograničeni podaci o primjeni mirtazapina kod žena u drugom stanju ne
ukazuju na povećan rizik od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala teratogeno dejstvo od kliničkog značaja,
međutim primijećeni su štetni efekti na razvoj (vidjeti odjeljak 5.3.).
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina (SSRI) u trudnoći, naročito u kasnoj trudnoći,
može da poveća rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod
novorođenčeta (PPHN).
Iako ne postoje studije koje su istraživale povezanost PPHN sa terapijom
mirtazapinom, ovaj mogući rizik ne može se isklјučiti uzimajući u obzir
odgovarajući mehanizam djelovanja (povećanje koncentracije serotonina).
Oprez je neophodan prilikom propisivanja mirtazapina ženama u drugom
stanju. Ako je Remeron primjenjivan do, ili kratko prije porođaja,
praćenje novorođenčeta u postnatalnom periodu se preporučuje zbog
mogućih dejstava nakon naglog prekidanja terapije.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama i ograničeni podaci ispitivanja kod ljudi su
pokazali da se mirtazapin izlučuje u majčino mlijeko u veoma malim
količinama. Odluka o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku
terapije lijekom Remeron bi trebalo da bude donesena uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom Remeron za dojilju.
Plodnost
Pretklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazala bilo kakav uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Remeron ima minimalni ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanje mašinama. Remeron može ometati
koncentraciju i budnost (posebno u početnoj fazi terapije). Pacijenti bi
u bilo koje doba, trebalo da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke,
koji zahtijevaju budnost i dobru koncentraciju, kao što je vožnja
motornog vozila ili upravljanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Depresivni pacijenti pokazuju brojne simptome koji su posljedica same
bolesti. Nekada je teško odrediti koji su simptomi rezultat same bolesti
a koji su rezultat terapije lijekom Remeron.
Veoma česta neželjena dejstva koja su prijavljena kod više od 5%
pacijenata na terapiji lijekom Remeron u randomiziranim placebo
kontrolisanim ispitivanjima (vidjeti dalje u tekstu) su pospanost,
sedacija, suva usta, povećanje tjelesne mase, povećanje apetita,
vrtoglavica i zamor.
Sva randomizirana placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata
(uključujući i indikacije pored velikog depresivnog poremećaja), su
procjenjivana u cilju prikupljanja neželjenih dejstava na lijek Remeron.
Meta analiza koja je uključila 20 kliničkih ispitivanja, sa planiranim
trajanjem liječenja do 12 nedjelja, 1501 pacijentom (134
pacijent-godina) koji su primali do 60 mg mirtazapina i 850 pacijenata
(79 pacijent-godina) koji su primali placebo. Dodatne faze ovih
ispitivanja nijesu uzimane u obzir da bi se održala komparabilnost u
odnosu na terapiju placebom.
Tabela 1 pokazuje kategorizaciju incidence neželjenih dejstava , koja su
se javila u kliničkim ispitivanjima statistički značajno češće tokom
terapije lijekom Remeron u odnosu na placebo, kojima su dodata spontano
prijavljena neželjena dejstva. Učestalost neželjenih dejstava koja su
rezultat spontanog prijavljivanja zasnovana je na učestalosti
prijavljivanja ovih neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima.
Učestalost neželjenih dejstava koja su rezultat spontanog prijavljivanja
a koja nijesu prijavljena u randomiziranim placebo kontrolisanim
ispitivanjima na pacijentima liječenih mirtazapinom klasifikovana je kao
„nepoznata“.
Tabela 1. Neželjena dejstva na Remeron
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Sistem organa | Vrlo česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata učestalost |
| | | | | | |
| | (≥ 1/10) | (≥1/100 i | (≥1/1.000 i | (≥ 1/10.000 do | |
| | | | | | |
| | | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1.000) | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | - Depresija kostne |
| limfnog sistema | | | | | srži |
| | | | | | (granulocitopenija, |
| | | | | | agranulocitoza, |
| | | | | | aplastična anemija, |
| | | | | | trombocitopenija) |
| | | | | | |
| | | | | | - Eozinofilija |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Endokrini | | | | | - Neodgovarajuća |
| poremećaji | | | | | sekrecija |
| | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji | - Povećanje tjelesne | | | | - Hiponatremija |
| metabolizma i | mase | | | | |
| ishrane | | | | | |
| | - Povećanje apetita¹ | | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | - Živi snovi | - Noćne more² | - Agresija | - Suicidalne |
| poremećaji | | | | | ideacije⁶ |
| | | - Konfuzija | - Manija | | |
| | | | | | - Suicidalno |
| | | - Anksioznost^(2,5) | - Agitacija² | | ponašanje⁶ |
| | | | | | |
| | | - Insomnija^(3,5) | - Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | | | - Psihomotorni | | |
| | | | nemir | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | akatiziju, | | |
| | | | hiperkineziju) | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | - Somnolencija^(1, 4) | - Letargija¹ | - Parestezija² | - Mioklonus | - Konvulzije (napad) |
| sistema | | | | | |
| | - Sedacija^(1,4) | - Vrtoglavica | - Sindrom | | - Serotoninski |
| | | | nemirnih nogu | | sindrom |
| | - Glavobolja² | - Tremor | | | |
| | | | - sinkopa | | - Oralna parestezija |
| | | | | | |
| | | | | | - Dizartrija |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Vaskularni | | - Ortostatska | - Hipotenzija² | | |
| poremećaji | | hipotenzija | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | - Suva usta | - Mučnina³ | - Oralna | | - Edem usta |
| poremećaji | | | hipoestezija | | |
| | | - Dijareja² | | | - Povećano lučenje |
| | | | | | pljuvačke |
| | | - Povraćanje² | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | - Povećenje | |
| poremećaji | | | | aktivnosti | |
| | | | | serumskih | |
| | | | | transaminaza | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | - Egzantem² | | | - Stivens-Džonsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | - Bulozni dermatitis |
| | | | | | |
| | | | | | - Kombinovani eritem |
| | | | | | |
| | | | | | - Toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | - Artralgija | | | |
| kostno-mišićnog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | - Mijalgija | | | |
| tkiva | | | | | |
| | | - Bol u leđima¹ | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | - Periferni edem¹ | | | - Somnambulizam |
| poremećaji na | | | | | |
| mjestu primjene | | - Umor | | | - Generalizovani edem |
| | | | | | |
| | | | | | - Lokalizovani edem |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
¹ U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se javili statistički
značajno češće tokom terapije lijekom Remeron u odnosu na placebo.
²U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se češće javili tokom
terapije placebom u odnosu na terapiju lijekom Remeron, mada ne sa
statistički značajnom učestalošću.
³U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se javili statistički
značajno češće tokom terapije placebom u odnosu na terapiju lijekom
Remeron.
⁴N.B. redukcija doze generalno ne umanjuje pospanost/sedaciju, ali može
dovesti u pitanje antidepresivnu efikasnost.
⁵ Primjenom antidepresiva uopšte, anksioznost i insomnija (koji mogu
biti simptomi depresije) se mogu razviti ili pogoršati. Pri terapiji
mirtazapinom, razvoj i pogoršanje anksioznosti i insomnije je
prijavljeno.
⁶Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja su prijavljeni
tokom primjene mirtazapina ili kratko poslije prestanka liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4.).
U laboratorijskim procjenama kliničkih ispitivanja prolazno povećanje
transaminaza i gama-glutamil transferaze je bilo primijećeno (međutim
neželjena dejstva nijesu bila prijavljena statistički značajno češće kod
pacijenata koji su primali Remeron u odnosu na pacijente koji su primali
placebo).
Pedijatrijska populacija
Sljedeća neželjena dejstva su često zabilježena u kliničkim
ispitivanjima kod djece: povećanje tjelesne mase, urtikarija i
hipertrigliceridemija (vidjeti takođe odjeljak 5.1)
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustva pokazuju da su simptomi predoziranja Remeronom obično blagi.
Depresija centralnog nervnog sistema sa dezorijentacijom i produženom
sedacijom, su najčešće navođeni simptomi, zajedno sa tahikardijom i
blagom hiper- ili hipotenzijom. Ipak, postoje mogućnosti za ozbiljniji
ishod (uključivši i fatalni) sa dozama mnogo većim od terapijskih doza,
naročito kod mješovitog predoziranja.
Slučajevi predoziranja zahtijevaju adekvatnu simptomatsku i suportivnu
terapiju za očuvanje vitalnih funkcija. Aktivni ugalj ili gastrična
lavaža se takođe mogu primijeniti.
Pedijatrijska populacija
U slučaju predoziranja kod djece treba preduzeti odgovarajuće postupke
koji su navedeni za odrasle pacijente.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX11
Mehanizam dejstva/farmakodinamsko dejstvo
Mirtazapin je centralno aktivni presinaptički α2-antagonist, koji
povećava centralnu noradrenergičku i serotoninergičku neurotransmisiju.
Pobuđivanje serotoninergičke neurotransmisije je specifično posredovano
preko 5-HT1 receptora, jer su 5-HT2 i 5-HT3 receptori blokirani
mirtazapinom. Oba enantiomera mirtazapina imaju antidepresivnu
aktivnost: S(+) enantiomer blokadom α2 i 5-HT2 receptora i R(-) blokadom
5-HT3 receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Histaminska H₁-antagonistička aktivnost mirtazapina je povezana sa
sedativnim svojstvima. On praktično nema antiholinergičku aktivnost i, u
terapijskim dozama, ima samo ograničene efekte (npr. ortostatska
hipotenzija) na kardiovaskularni sistem.
Pedijatrijska populacija
Dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
kod djece uzrasta od 7 do 18 godina sa velikim depresivnim poremećajem
(n=259) koja su tokom prve 4 nedjelje koristili fleksibilnu dozu (15 do
45 mg mirtazapina), a zatim tokom naredne 4 nedjelje fiksnu dozu (15, 30
ili 45 mg), nijesu pokazala značajnu razliku između mirtazapina i
placeba kod primarnih i sekundarnih ciljeva. Značajan porast tjelesne
mase (≥7%) je zabilježen kod 48,8% ispitanika liječenih lijekom Remeron
u poređenju sa 5,7% u grupi sa placebom. Urtikarija (11,8% u poređenju
sa 6,8%) i hipertrigliceridemija (2,9% u poređenju sa 0%) su takođe
često zabilježene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Remeron, aktivna supstanca mirtazapin se
brzo resorbuje (bioraspoloživost 50%), dostižući maksimalne
koncentracije u plazmi u prosjeku poslije 2 sata. Uzimanje hrane nema
uticaja na farmakokinetiku mirtazapina.
Distribucija
Vezivanje mirtazapina za proteine plazme je u prosjeku 85%.
Metabolizam
Glavni putevi biotransfotrmacije su demetilacija i oksidacija, praćena
konjugacijom. In vitro podaci o funkciji mikrozomalnog sistema jetre,
pokazuju da su enzimi citohroma P450 CYP2D6 i CYP1A2 uključeni u
nastanak 8-hidroksi metabolita mirtazapina, gde se CYP3A4 smatra
odgovornim za formiranje N-demetil i N-oksid metabolita. Demetil
metabolit je farmakološki aktivan i izgleda da ima isti farmakokinetski
profil kao i glavni sastojak.
Eliminacija
Mirtazapin se obimno metaboliše i eliminiše putem urina i fecesa u toku
nekoliko dana. Poluvrijeme eliminacije je 20-40 sati; duže poluvrijeme
(do 65 sati) je sporadično zabilježeno, a kraće je zabilježeno kod
mlađih ljudi. Dužina poluvremena eliminacije opravdava jednodnevno
doziranje. Stanje ravnoteže koncentracije u plazmi se dostiže poslije
3-4 dana, poslije kojih nema dalje akumulacije.
Linearnost/nelinearnost
Mirtazapin pokazuje linearnu farmakokinetiku u preporučenim dozama.
Posebne populacije pacijenata
Klirens mirtazapina može biti smanjen usljed renalne ili hepatičke
inuficijencije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji poseban rizik za ljude
zasnovano na konvencionalnim studijama bezbjednosti primjene lijeka,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
toksičnosti na reprodukciju i razvoj..
U ispitivanjima toksičnosti na reprodukciju kod pacova i kunića nije
bilo primijećeno teratogeno dejstvo. Dvostruka sistemska izloženost u
poređenju sa maksimalnom terapijskom izloženošću kod ljudi pokazala je
da postoji porast broja pobačaja, smanjenje težine na rođenju, i
smanjenje preživljavanja u prva 3 dana laktacije kod pacova.
Mirtazapin nije pokazao genotoksičnost u nizu testova na gensku mutaciju
i oštećenje hromozoma i DNK. Tumori tiroidne žlezde koji su zabilježeni
u ispitivanju kancerogenosti kod pacova i hepatocelularni karcinom koji
je zabilježen u ispitivanju kancerogenosti kod miševa se smatraju
specifičnim za vrstu, ne-genotoksičnim efektima, koji nastaju zbog
dugotrajne terapije visokim dozama induktora enzima jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tabletno jezgro:
Kukuruzni skrob;
hidroksipropil celuloza;
magnezijum stearat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
laktoza monohidrat.
Omotač tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 8000;
titanijum dioksid (E171);
gvožđe oksid, žuti (E172);
gvožđe oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 3 blistera sa po 10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se ne smije bacati u otpadne vode, niti sa kućnim
otpadom. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ"
D.O.O.- PODGORICA, Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta:
2030/13/390 - 3901
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 30.08.2013.
godina.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013. godina.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | N.V. Organon |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kloosterstraat 6; 5349 AB, Oss, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O.- PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
∆ REMERON 30 mg, film tableta
INN: mirtazapin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 30 mg mirtazapina.
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Ovalne, bikonveksne, smeđecrvene film tablete, koje sa jedne strane
imaju utisnutu podionu crtu, a sa druge strane utisnut naziv proizvođača
„Organon“. Sa obje strane crte utisnuta je oznaka TZ/5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Remeron je indikovan kod odraslih pacijenata za terapiju velikih
depresivnih epizoda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Efektivna dnevna doza je obično između 15 i 45 mg, početna doza je 15
ili 30 mg. Mirtazapin pokazuje svoje dejstvo poslije 1-2 nedjelje
terapije. Terapija odgovarajućom dozom bi trebalo da da pozitivan
terapijski odgovor nakon 2-4 nedjelje. Kod nezadovoljavajućeg
terapijskog odgovora, doza se može povećati do maksimalne terapijske
doze. Ako i tada nakon 2-4 nedjelje ne dođe do odgovora na terapiju,
onda bi terapiju trebalo prekinuti.
Pacijenti koji boluju od depresije bi trebalo da budu na terapiji
najmanje 6 mjeseci poslije kliničkog poboljšanja.
Terapiju mirtazapinom bi trebalo prekidati postepeno da bi se izbjegli
simptomi usljed naglog prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4.).
Starije osobe:
Preporučena doza je ista kao i za odrasle. Kod starijih pacijenata, pri
povećanju doze, neophodno je pažljivo praćenje do postizanja
zadovoljavajućeg i bezbjednog terapijskog odgovora.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega:
Klirens mirtazapina može biti smanjen kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <40ml/min). Ovaj podatak
bi trebalo uzeti u obzir pri propisivanju lijeka Remeron u ovoj
kategoriji pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre:
Klirens mirtazapina može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenjem
jetre. Ovaj podatak bi trebalo uzeti u obzir pri propisivanju lijeka
Remeron ovoj kategoriji pacijenata, posebno pacijentima sa teškim
oštećenjima jetre, jer oni nijesu bili predmet ispitivanja (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija:
Remeron ne bi trebalo primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina pošto nije pokazana efikasnost lijeka u dva kratkoročna
klinička ispitivanja (vidjeti odjeljak 5.1), kao i zbog bezbjednosnih
mjera (vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.1)
Način primjene
Mirtazapin ima poluvrijeme eliminacije od 20-40 sati i zbog toga je
Remeron pogodan za uzimanje jedanput na dan. Trebalo bi ga uzimati u
jednoj večernjoj dozi prije odlaska na spavanje. Remeron se takođe može
primjeniti u dvije podijeljene doze (jedna ujutru i jedna uveče, veća
doza bi trebalo da se primjeni uveče).
Tablete bi trebalo uzeti per os, sa tečnošću, i progutati ih bez
žvakanja.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena mirtazapina sa inhibitorima monoamino oksidaze (
MAO inhibitori) (vidjeti odjeljak 4.5.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
Remeron ne bi trebalo primjenjivati u terapiji kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina. U kliničkim ispitivanjima kod djece i adolescenata
koji su na terapiji antidepresivima je primijećeno da se češće javljaju
suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i suicidalne misli), hostilnost
(predominantno agresija, neprijateljsko ponašanje i bes) u poređenju sa
onima koji su uzimali placebo. Ako je, ipak donesena odluka o
započinjanju terapije, zasnovana na kliničkoj potrebi, pacijenta bi u
tom slučaju trebalo pažljivo pratiti zbog pojave suicidalnih simptoma.
Uz to, podaci o bezbjednosti primjene lijeka kod djece i adolescenata
koji se odnose na rast, sazrijevanje, kognitivni razvoj i ponašanje
nijesu dostupni.
Suicid/suicidalno ponašanje ili kliničko pogoršanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i suicida (suicidu slični događaji). Rizik je prisutan
dok pacijent ne uđe u remisiju. Kako do pogoršanja ne mora doći u prvih
nekoliko nedjelja ili više, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti dok do
poboljšanja ne dođe. Kliničko je iskustvo da se rizik od suicida može
povećati u početnim fazama oporavka.
Poznato je da su pacijenti koji u svojoj istoriji imaju suicidu slične
događaje ili oni koji pokazuju značajan stepen suicidalnih ideacija,
izloženi većem riziku od pojave suicidalnih misli i pokušaja suicida
prije započinjanja terapije, i trebalo bi ih pažljivo pratiti tokom
trajanja liječenja. Meta analiza placebo kontrolisanih kliničkih
ispitivanja antidepresiva kod pacijenata mlađih od 25 godina sa
psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećan rizik od suicidalnog
ponašanja kod pacijenata koji su liječeni antidepresivima u odnosu na
one koji su primali placebo.
Pažljiv nadzor na početku liječenja i nakon promjene doziranja je
neophodan kod pacijenata na terapiji antidepresivima, a posebno kod onih
sa povećanim rizikom. Pacijenti (i staratelji pacijenata) moraju biti
obaviješteni o potrebi da nadgledaju bilo koje kliničko pogoršanje,
suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene u ponašanju i da
traže hitnu i neodložnu medicinsku pomoć ako su ovi simptomi prisutni.
Sa obzirom na mogućnost suicida na samom početku liječenja, pacijentu bi
trebalo dati ograničen broj Remeron film tableta.
Depresija kostne srži
Depresija kostne srži, obično predstavljena kao granulocitopenija ili
agranulocitoza, je prijavljena tokom liječenja lijekom Remeron.
Reverzibilna agranulocitoza je prijavljena kao rijetka pojava u
kliničkim ispitivanjima sa lijekom Remeron. U postmarketinškom periodu
praćenja lijeka Remeron vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi
agranulocitoze, uglavnom reverzibilne, ali u nekim slučajevima i sa
fatalnim ishodom. Slučajevi sa fatalnim ishodom se uglavnom odnose na
pacijente starije od 65 godina. Ljekari bi trebalo da obrate pažnju na
simptome kao što su groznica, bol u grlu, stomatitis ili ostali znaci
infekcije; kada se jave ovi simptomi, liječenje bi trebalo prekinuti i
uraditi laboratorijsku analizu krvi.
Žutica
Liječenje bi trebalo odmah prekinuti ako se pojavi žutica.
Stanja koja zahtijevaju pažljivo nadgledanje pacijenta
Pažljivo doziranje kao i redovno i pažljivo nadgledanje je neophodno kod
pacijenata sa:
- Epilepsijom i organskim moždanim sindromom; Premda kliničko iskustvo
ukazuje da su epileptički napadi rijetki kod pacijenata na terapiji
mirtazapinom, kao i sa ostalim antidepresivima, Remeron bi trebalo
oprezno uvoditi u terapiju pacijentima koji u svojoj istoriji bolesti
imaju registrovane napade epilepsije. Liječenje bi trebalo prekinuti
ako se kod pacijenta javi napad, ili ako dođe do povećanja učestalosti
napada.
- Oštećenjem jetre: Po uzimanju 15 mg mirtazapina per os, klirens
mirtazapina je u prosjeku smanjen za 35% kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjima jetre, u odnosu na pacijente sa normalnom
funkcijom jetre. Koncentracija mirtazapina u plazmi je u prosjeku bila
povećana za 55%.
- Oštećenjem bubrega: Po uzimanju 15 mg mirtazapina per os, kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina<40ml/min) i teškim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina≤10ml/min) klirens mirtazapina je bio smanjen 30% do 50% u
odnosu na pacijente sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Prosječna
koncentracija mirtazapina u plazmi je bila povećana za 55% kod
umjerenog i za 115% kod teškog oštećenja bubrega. Nije bilo značajnih
razlika kod pacijenata sa blagim oštećenjima bubrega (klirens
kreatinina<80ml/min) u odnosu na kontrolnu grupu pacijenata.
- Srčanim oboljenjima kao što su poremećaji u sprovodljivosti, angina
pectoris i nedavni infarkt miokarda, neophodne su mjere
predostrožnosti a prateće ljekove je potrebno pažljivo primjenjivati.
- Niskim krvnim pritiskom
- Šećernom bolesti: Kod pacijenata koji boluju od šećerne bolesti,
antidepresivi mogu promijeniti kontrolu glikemije. Doza insulina i/ili
oralnog hipoglikemika se mora prilagoditi, a pažljivo nadgledanje
pacijenta se preporučuje.
Kao i kod primjene ostalih antidepresiva, sljedeće činjenice se moraju
uzeti u obzir:
- Pogoršanje psihotičnih simptoma se može javiti kada se antidepresivi
primjenjuju kod pacijenata oboljelih od shizofrenije ili od drugih
psihotičnih poremećaja; paranoidne misli mogu biti intenzivirane.
- U toku liječenja depresivne faze bipolarnog poremećaja može doći do
prelaska depresivne u maničnu fazu. Pacijenti koji u istoriji bolesti
imaju epizode manije/hipomanije moraju biti pažljivo nadgledani.
Liječenje mirtazapinom bi trebalo prekinuti ukoliko pacijent uđe u
maničnu fazu.
- Iako se na Remeron ne razvija zavisnost, postmarketinško iskustvo
pokazuje da bi nagli prekid terapije poslije dugotrajnog liječenja
mogao ponekad da dovede do apstinencijalnog sindroma. Većina
apstinencijalnih reakcija je blaga i kratkotrajna. Među raznim
apstinencijalnim simptomima, najčešće su prijavljeni: vrtoglavica,
agitacija, anksioznost, glavobolja i mučnina. Iako su prijavljeni kao
simptomi apstinencije, potrebno je znati da oni mogu biti posljedica
postojeće bolesti. Kao što je savjetovano u odjeljku 4.2., preporučeno
je da prekid terapije mirtazapinom bude postepen.
- Oprez je potreban kod pacijenata sa otežanim mokrenjem kao posljedicom
uvećanja prostate i kod pacijenata sa akutnim glaukomom uskog ugla i
povećanim intraokularnim pritiskom (premda postoji vrlo mala mogućnost
nastanka ovih problema zbog toga što Remeron pokazuje vrlo slabu
antiholinergičku aktivnost).
- Akatizija/psihomotorni nemir: Primjena antidepresiva je povezana sa
razvojem akatizije, opisana subjektivno kao neprijatna ili
uznemirujuća zabrinutost i potreba za kretanjem udružena sa
nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja u mjestu. Ovo se obično
javlja u prvih nekoliko nedjelja liječenja. Povećanje doze može
škoditi pacijentima kod kojih se jave ovi simptomi.
Hiponatremija
Hiponatremija, je prijavljena vrlo rijetko tokom liječenja mirtazapinom,
vrlo vjerovatno zbog neodgovarajućeg lučenja antiduretskog hormona
(ADH). Oprez mora biti prisutan kod pacijenata koji su podložni riziku,
kao što su stariji pacijenti ili pacijenti koji su neprekidno bili
liječeni terapijom za koju se zna da izaziva hiponatremiju.
Serotoninski sindrom
Interakcija sa serotoninergičkim aktivnim supstancama: serotoninski
sindrom se može javiti tokom istovremene primjene selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina (SSRI) i ostalih serotoninergičkih aktivnih
supstanci (vidjeti odjeljak 4.5.). Simptomi serotoninskog sindroma mogu
biti hipertermija, rigidnost, mioklonus, nestabilnost autonomnog sistema
sa mogućim brzim fluktuacijama vitalnih znakova, promjene mentalnog
statusa koje uključuju konfuziju, razdražljivost i ekstremnu agitaciju
koja progresira do delirijuma i kome. Potreban je oprez i pažljivo
kliničko praćene pacijenata u slučaju da se navedene aktivne supstance
primjenjuju u kombinaciji sa mirtazapinom. Treba prekinuti terapiju
mirtazapinom i započeti suportivnu simptomatsku terapiju u slučaju da se
jave ovakvi događaji. Postmarketinško iskustvo ukazuje da se
serotoninski sindrom javlja veoma rijetko kod pacijenata koji su
liječeni samo lijekom Remeron (vidjeti odjeljak 4.8.).
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su često osjetljiviji, posebno što se tiče neželjenih
dejstava na antidepresive. Tokom kliničkih ispitivanja na lijek Remeron
neželjena dejstva nijesu bila češće prijavljivana kod starijih
pacijenata u odnosu na ostale starosne grupe.
Laktoza
Ovaj medicinski proizvod sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
- Mirtazapin ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa MAO inhibitorima
ili unutar 2 nedjelje nakon prestanka terapije MAO inhibitorima. I
obrnuto, neophodno je da prođu 2 nedjelje prije nego pacijent koji je
bio na terapiji mirtazapinom počne sa terapijom MAO inhibitorima
(vidjeti odjeljak 4.3.).
Dodatno, kao i kod selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina
(SSRI), istovremena primjena sa ostalim serotoninergičkim aktivnim
supstancama (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, SSRI,
venlafaksin, litijum i preparati na bazi kantariona (Hypericum
perforatum)) mogu dovesti do pojave serotoninom izazvanih dejstava
(serotoninski sindrom: vidjeti odjeljak 4.4.). Oprez se savjetuje i
pažljivo kliničko praćenje je neophodno kada se ove aktivne supstance
kombinuju sa mirtazapinom.
- Mirtazapin može pojačati sedativno dejstvo benzodiazepina i ostalih
sedativa (značajno većine antipsihotika, antihistaminika H1
antagonista, opioida). Oprez je neophodan ako se ovi ljekovi koriste
istovremeno sa mirtazapinom.
- Mirtazapin može pojačati depresivno dejstvo alkohola na CNS. Pacijente
bi trebalo savjetovati da izbjegavaju alkoholna pića tokom terapije
mirtazapinom.
- Mirtazapin u dozi od 30 mg jednom na dan izaziva mali ali statistički
značajan porast internacionalnog normalizovanog odnosa (predstavlja
odnos protrombinskog vremena bolesnika i protrombinskog vremena
normalnog (kontrolnog) uzorka) (international normalized ratio – INR)
kod pacijenata koji su tretirani varfarinom. Kod većih doza
mirtazapina ne može se isključiti izrazitije dejstvo, pa se savjetuje
praćenje INR u slučaju istovremene primjene varfarina i mirtazapina.
Farmakokinetske interakcije
- Karbamazepin i fenitoin, induktori CYP3A4, povećavaju klirens
mirtazapina dvostruko, rezultujući smanjenjem prosječne koncentracije
mirtazapina u plazmi za 60% odnosno 45%. Kada se karbamazepin, ili
bilo koji drugi induktor metabolizma u jetri (npr. rifampicin) doda
terapiji mirtazapinom, dozu mirtazapina bi trebalo povećati. Ako se
prekine terapija ovakvim lijekom može biti neophodno smanjenje doze
mirtazapina.
- Istovremena primjena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola povećava
maksimalne koncentracije u plazmi i površine ispod krive (AUC)
mirtazapina za 40% odnosno 50%.
- Kada se istovremeno sa mirtazapinom primjenjuje cimetidin (slabi
inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4), srednje vrijednosti koncentracije
mirtazapina u plazmi mogu biti povećane za više od 50%. Oprez je
neophodan i doza mirtazapina se mora smanjiti kada se primjenjuje
istovremeno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, inhibitorima HIV proteaze,
azolnim antimikoticima, eritromicinom, cimetidinom ili nefazodonom.
- Ispitivanja interakcija nijesu ukazala na bitne interakcije pri
istovremenoj primjeni mirtazapina i paroksetina, amitriptilina,
risperidona ili litijuma.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su rađena samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ograničeni podaci o primjeni mirtazapina kod žena u drugom stanju ne
ukazuju na povećan rizik od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala teratogeno dejstvo od kliničkog značaja,
međutim primijećeni su štetni efekti na razvoj (vidjeti odjeljak 5.3.).
Epidemiološki podaci sugerišu da primjena selektivnih inhibitora
preuzimanja serotonina (SSRI) u trudnoći, naročito u kasnoj trudnoći,
može da poveća rizik od perzistentne plućne hipertenzije kod
novorođenčeta (PPHN).
Iako ne postoje studije koje su istraživale povezanost PPHN sa terapijom
mirtazapinom, ovaj mogući rizik ne može se isklјučiti uzimajući u obzir
odgovarajući mehanizam djelovanja (povećanje koncentracije serotonina).
Oprez je neophodan prilikom propisivanja mirtazapina ženama u drugom
stanju. Ako je Remeron primjenjivan do, ili kratko prije porođaja,
praćenje novorođenčeta u postnatalnom periodu se preporučuje zbog
mogućih dejstava nakon naglog prekidanja terapije.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama i ograničeni podaci ispitivanja kod ljudi su
pokazali da se mirtazapin izlučuje u majčino mlijeko u veoma malim
količinama. Odluka o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku
terapije lijekom Remeron bi trebalo da bude donesena uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom Remeron za dojilju.
Plodnost
Pretklinička ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazala bilo kakav uticaj na plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Remeron ima minimalni ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanje mašinama. Remeron može ometati
koncentraciju i budnost (posebno u početnoj fazi terapije). Pacijenti bi
u bilo koje doba, trebalo da izbjegavaju potencijalno opasne zadatke,
koji zahtijevaju budnost i dobru koncentraciju, kao što je vožnja
motornog vozila ili upravljanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Depresivni pacijenti pokazuju brojne simptome koji su posljedica same
bolesti. Nekada je teško odrediti koji su simptomi rezultat same bolesti
a koji su rezultat terapije lijekom Remeron.
Veoma česta neželjena dejstva koja su prijavljena kod više od 5%
pacijenata na terapiji lijekom Remeron u randomiziranim placebo
kontrolisanim ispitivanjima (vidjeti dalje u tekstu) su pospanost,
sedacija, suva usta, povećanje tjelesne mase, povećanje apetita,
vrtoglavica i zamor.
Sva randomizirana placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata
(uključujući i indikacije pored velikog depresivnog poremećaja), su
procjenjivana u cilju prikupljanja neželjenih dejstava na lijek Remeron.
Meta analiza koja je uključila 20 kliničkih ispitivanja, sa planiranim
trajanjem liječenja do 12 nedjelja, 1501 pacijentom (134
pacijent-godina) koji su primali do 60 mg mirtazapina i 850 pacijenata
(79 pacijent-godina) koji su primali placebo. Dodatne faze ovih
ispitivanja nijesu uzimane u obzir da bi se održala komparabilnost u
odnosu na terapiju placebom.
Tabela 1 pokazuje kategorizaciju incidence neželjenih dejstava , koja su
se javila u kliničkim ispitivanjima statistički značajno češće tokom
terapije lijekom Remeron u odnosu na placebo, kojima su dodata spontano
prijavljena neželjena dejstva. Učestalost neželjenih dejstava koja su
rezultat spontanog prijavljivanja zasnovana je na učestalosti
prijavljivanja ovih neželjenih dejstava u kliničkim ispitivanjima.
Učestalost neželjenih dejstava koja su rezultat spontanog prijavljivanja
a koja nijesu prijavljena u randomiziranim placebo kontrolisanim
ispitivanjima na pacijentima liječenih mirtazapinom klasifikovana je kao
„nepoznata“.
Tabela 1. Neželjena dejstva na Remeron
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Sistem organa | Vrlo česta | Česta | Povremena | Rijetka | Nepoznata učestalost |
| | | | | | |
| | (≥ 1/10) | (≥1/100 i | (≥1/1.000 i | (≥ 1/10.000 do | |
| | | | | | |
| | | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1.000) | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | - Depresija kostne |
| limfnog sistema | | | | | srži |
| | | | | | (granulocitopenija, |
| | | | | | agranulocitoza, |
| | | | | | aplastična anemija, |
| | | | | | trombocitopenija) |
| | | | | | |
| | | | | | - Eozinofilija |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Endokrini | | | | | - Neodgovarajuća |
| poremećaji | | | | | sekrecija |
| | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | hormona |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji | - Povećanje tjelesne | | | | - Hiponatremija |
| metabolizma i | mase | | | | |
| ishrane | | | | | |
| | - Povećanje apetita¹ | | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | | - Živi snovi | - Noćne more² | - Agresija | - Suicidalne |
| poremećaji | | | | | ideacije⁶ |
| | | - Konfuzija | - Manija | | |
| | | | | | - Suicidalno |
| | | - Anksioznost^(2,5) | - Agitacija² | | ponašanje⁶ |
| | | | | | |
| | | - Insomnija^(3,5) | - Halucinacije | | |
| | | | | | |
| | | | - Psihomotorni | | |
| | | | nemir | | |
| | | | (uključujući | | |
| | | | akatiziju, | | |
| | | | hiperkineziju) | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | - Somnolencija^(1, 4) | - Letargija¹ | - Parestezija² | - Mioklonus | - Konvulzije (napad) |
| sistema | | | | | |
| | - Sedacija^(1,4) | - Vrtoglavica | - Sindrom | | - Serotoninski |
| | | | nemirnih nogu | | sindrom |
| | - Glavobolja² | - Tremor | | | |
| | | | - sinkopa | | - Oralna parestezija |
| | | | | | |
| | | | | | - Dizartrija |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Vaskularni | | - Ortostatska | - Hipotenzija² | | |
| poremećaji | | hipotenzija | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | - Suva usta | - Mučnina³ | - Oralna | | - Edem usta |
| poremećaji | | | hipoestezija | | |
| | | - Dijareja² | | | - Povećano lučenje |
| | | | | | pljuvačke |
| | | - Povraćanje² | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | | | | - Povećenje | |
| poremećaji | | | | aktivnosti | |
| | | | | serumskih | |
| | | | | transaminaza | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | - Egzantem² | | | - Stivens-Džonsonov |
| potkožnog tkiva | | | | | sindrom |
| | | | | | |
| | | | | | - Bulozni dermatitis |
| | | | | | |
| | | | | | - Kombinovani eritem |
| | | | | | |
| | | | | | - Toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Poremećaji | | - Artralgija | | | |
| kostno-mišićnog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | - Mijalgija | | | |
| tkiva | | | | | |
| | | - Bol u leđima¹ | | | |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | | - Periferni edem¹ | | | - Somnambulizam |
| poremećaji na | | | | | |
| mjestu primjene | | - Umor | | | - Generalizovani edem |
| | | | | | |
| | | | | | - Lokalizovani edem |
+--------------------+-----------------------+---------------------+------------------+----------------+-----------------------+
¹ U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se javili statistički
značajno češće tokom terapije lijekom Remeron u odnosu na placebo.
²U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se češće javili tokom
terapije placebom u odnosu na terapiju lijekom Remeron, mada ne sa
statistički značajnom učestalošću.
³U kliničkim ispitivanjima ovi događaji su se javili statistički
značajno češće tokom terapije placebom u odnosu na terapiju lijekom
Remeron.
⁴N.B. redukcija doze generalno ne umanjuje pospanost/sedaciju, ali može
dovesti u pitanje antidepresivnu efikasnost.
⁵ Primjenom antidepresiva uopšte, anksioznost i insomnija (koji mogu
biti simptomi depresije) se mogu razviti ili pogoršati. Pri terapiji
mirtazapinom, razvoj i pogoršanje anksioznosti i insomnije je
prijavljeno.
⁶Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja su prijavljeni
tokom primjene mirtazapina ili kratko poslije prestanka liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4.).
U laboratorijskim procjenama kliničkih ispitivanja prolazno povećanje
transaminaza i gama-glutamil transferaze je bilo primijećeno (međutim
neželjena dejstva nijesu bila prijavljena statistički značajno češće kod
pacijenata koji su primali Remeron u odnosu na pacijente koji su primali
placebo).
Pedijatrijska populacija
Sljedeća neželjena dejstva su često zabilježena u kliničkim
ispitivanjima kod djece: povećanje tjelesne mase, urtikarija i
hipertrigliceridemija (vidjeti takođe odjeljak 5.1)
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustva pokazuju da su simptomi predoziranja Remeronom obično blagi.
Depresija centralnog nervnog sistema sa dezorijentacijom i produženom
sedacijom, su najčešće navođeni simptomi, zajedno sa tahikardijom i
blagom hiper- ili hipotenzijom. Ipak, postoje mogućnosti za ozbiljniji
ishod (uključivši i fatalni) sa dozama mnogo većim od terapijskih doza,
naročito kod mješovitog predoziranja.
Slučajevi predoziranja zahtijevaju adekvatnu simptomatsku i suportivnu
terapiju za očuvanje vitalnih funkcija. Aktivni ugalj ili gastrična
lavaža se takođe mogu primijeniti.
Pedijatrijska populacija
U slučaju predoziranja kod djece treba preduzeti odgovarajuće postupke
koji su navedeni za odrasle pacijente.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX11
Mehanizam dejstva/farmakodinamsko dejstvo
Mirtazapin je centralno aktivni presinaptički α2-antagonist, koji
povećava centralnu noradrenergičku i serotoninergičku neurotransmisiju.
Pobuđivanje serotoninergičke neurotransmisije je specifično posredovano
preko 5-HT1 receptora, jer su 5-HT2 i 5-HT3 receptori blokirani
mirtazapinom. Oba enantiomera mirtazapina imaju antidepresivnu
aktivnost: S(+) enantiomer blokadom α2 i 5-HT2 receptora i R(-) blokadom
5-HT3 receptora.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Histaminska H₁-antagonistička aktivnost mirtazapina je povezana sa
sedativnim svojstvima. On praktično nema antiholinergičku aktivnost i, u
terapijskim dozama, ima samo ograničene efekte (npr. ortostatska
hipotenzija) na kardiovaskularni sistem.
Pedijatrijska populacija
Dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja
kod djece uzrasta od 7 do 18 godina sa velikim depresivnim poremećajem
(n=259) koja su tokom prve 4 nedjelje koristili fleksibilnu dozu (15 do
45 mg mirtazapina), a zatim tokom naredne 4 nedjelje fiksnu dozu (15, 30
ili 45 mg), nijesu pokazala značajnu razliku između mirtazapina i
placeba kod primarnih i sekundarnih ciljeva. Značajan porast tjelesne
mase (≥7%) je zabilježen kod 48,8% ispitanika liječenih lijekom Remeron
u poređenju sa 5,7% u grupi sa placebom. Urtikarija (11,8% u poređenju
sa 6,8%) i hipertrigliceridemija (2,9% u poređenju sa 0%) su takođe
često zabilježene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Remeron, aktivna supstanca mirtazapin se
brzo resorbuje (bioraspoloživost 50%), dostižući maksimalne
koncentracije u plazmi u prosjeku poslije 2 sata. Uzimanje hrane nema
uticaja na farmakokinetiku mirtazapina.
Distribucija
Vezivanje mirtazapina za proteine plazme je u prosjeku 85%.
Metabolizam
Glavni putevi biotransfotrmacije su demetilacija i oksidacija, praćena
konjugacijom. In vitro podaci o funkciji mikrozomalnog sistema jetre,
pokazuju da su enzimi citohroma P450 CYP2D6 i CYP1A2 uključeni u
nastanak 8-hidroksi metabolita mirtazapina, gde se CYP3A4 smatra
odgovornim za formiranje N-demetil i N-oksid metabolita. Demetil
metabolit je farmakološki aktivan i izgleda da ima isti farmakokinetski
profil kao i glavni sastojak.
Eliminacija
Mirtazapin se obimno metaboliše i eliminiše putem urina i fecesa u toku
nekoliko dana. Poluvrijeme eliminacije je 20-40 sati; duže poluvrijeme
(do 65 sati) je sporadično zabilježeno, a kraće je zabilježeno kod
mlađih ljudi. Dužina poluvremena eliminacije opravdava jednodnevno
doziranje. Stanje ravnoteže koncentracije u plazmi se dostiže poslije
3-4 dana, poslije kojih nema dalje akumulacije.
Linearnost/nelinearnost
Mirtazapin pokazuje linearnu farmakokinetiku u preporučenim dozama.
Posebne populacije pacijenata
Klirens mirtazapina može biti smanjen usljed renalne ili hepatičke
inuficijencije.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji poseban rizik za ljude
zasnovano na konvencionalnim studijama bezbjednosti primjene lijeka,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
toksičnosti na reprodukciju i razvoj..
U ispitivanjima toksičnosti na reprodukciju kod pacova i kunića nije
bilo primijećeno teratogeno dejstvo. Dvostruka sistemska izloženost u
poređenju sa maksimalnom terapijskom izloženošću kod ljudi pokazala je
da postoji porast broja pobačaja, smanjenje težine na rođenju, i
smanjenje preživljavanja u prva 3 dana laktacije kod pacova.
Mirtazapin nije pokazao genotoksičnost u nizu testova na gensku mutaciju
i oštećenje hromozoma i DNK. Tumori tiroidne žlezde koji su zabilježeni
u ispitivanju kancerogenosti kod pacova i hepatocelularni karcinom koji
je zabilježen u ispitivanju kancerogenosti kod miševa se smatraju
specifičnim za vrstu, ne-genotoksičnim efektima, koji nastaju zbog
dugotrajne terapije visokim dozama induktora enzima jetre.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Tabletno jezgro:
Kukuruzni skrob;
hidroksipropil celuloza;
magnezijum stearat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
laktoza monohidrat.
Omotač tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 8000;
titanijum dioksid (E171);
gvožđe oksid, žuti (E172);
gvožđe oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/Al blister.
U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 3 blistera sa po 10 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se ne smije bacati u otpadne vode, niti sa kućnim
otpadom. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ"
D.O.O.- PODGORICA, Vojislavljevića 76, Podgorica, Republika Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta:
2030/13/390 - 3901
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ REMERON, film tableta, 30 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 30.08.2013.
godina.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2013. godina.