Relvar uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Relvar^(®) Ellipta^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92 mikrograma, |
| |
| inhaler, 30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Relvar^(®) Ellipta^(®), 22 mikrograma + 92 mikrograma, prašak za
inhalaciju, podijeljen
INN: vilanterol, flutikazon furoat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz nastavka za usta) od 92 mikrograma flutikazon
furoata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata).
Navedena količina odgovara odmjerenoj dozi od 100 mikrograma flutikazon
furoata i 25 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Relvar Ellipta sadrži oko 25mg laktoze (u
obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru svijetlosive boje sa poklopcem nastavka za
usta žute boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek Relvar Ellipta je indikovan za primjenu u redovnoj terapiji astme
odraslih osoba i adolescenata starosti 12 godina i starijih, u slučaju
kada je opravdana primjena kombinovanog lijeka (dugodjelujući
beta₂-agonist i inhalacioni kortikosteroid):
- kod pacijenata kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola simptoma
primjenom inhalacionih kortikosteroida i primjenom kratkodjelujućih
inhalacionih beta₂-agonista "po potrebi"
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek Relvar Ellipta je indikovan za primjenu u simptomatskoj terapiji
odraslih pacijenata sa HOBP, sa FEV₁ <70% od referentne vrijednosti
(nakon primjene bronhodilatatora) i sa egzacerbacijama bolesti uprkos
redovnom liječenju bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Astma
Odrasle osobe i adolescenti starosti 12 godina i stariji
Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/92
mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Pacijenti obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta
nakon primjene lijeka Relvar Ellipta. Međutim. potrebno je objasniti
pacijentima da je neophodna svakodnevna primjena lijeka Relvar Ellipta u
cilju održavanja kontrole simptoma astme, i da svakodnevnu primjenu
lijeka nastave čak i ako nema simptoma.
Ukoliko se simptomi pojave u periodu između primjene dvije doze,
potrebno je primijeniti inhalacioni, kratkodjelujući beta₂-agonista za
trenutno ublažavanje simptoma.
Potrebno je razmotriti primjenu početne doze lijeka Relvar Ellipta,
jačine 22 mikrograma/92 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata
starosti 12 godina i više, kod kojih je neophodna primjena male do
srednje doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa
dugodjelujućim beta₂-agonistom. Ukoliko se primjenom lijeka Relvar
Ellipta, jačine 22 mikrograma/92 mikrograma ne uspostavi adekvatna
kontrola simptoma bolesti, može se povećati doza primjenom lijeka Relvar
Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma, što može dodatno
poboljšati kontrolu simptoma astme.
Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane
ljekara kako bi se primijenila optimalna jačina lijeka Relvar Ellipta i
kako bi se isključivo u skladu sa savjetom ljekara, promijenila doza.
Potrebno je podesiti dozu lijeka na najmanju dozu kojom se održava
efikasna kontrola simptoma astme.
Potrebno je razmotriti primjenu lijeka Relvar Ellipta, jačine 22
mikrograma/184 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata starosti 12
godina i više, kojima je potrebna veća doza inhalacionog kortikosteroida
u kombinaciji sa dugodjelujućim beta₂-agonistom.
Pacijentima oboljelim od astme treba primijeniti lijek Relvar Ellipta u
jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata i koja odgovara
težini oboljenja. Ljekari koji propisuju lijek pacijentima oboljelim od
astme, treba da imaju u vidu da je doza od 100 mikrograma
flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od
250 mikrograma flutikazonpropionata primijenjenoj dva puta dnevno, dok
je doza od 200 mikrograma flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno
približno jednaka dozi od 500 mikrograma flutikazonpropionata
primijenjenoj dva puta dnevno.
Djeca ispod 12 godina starosti
Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Relvar Ellipta
u terapiji astme kod djece mlađe od 12 godina.
Nema dostupnih podataka.
HOBP
Odrasle osobe starosti 18 godina i stariji
Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/92
mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma nije
indikovan za primjenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist
od primjene lijeka u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na
primjenu lijeka jačine 22 mikrograma/92 mikrograma, međutim, postoji
mogući povećan rizik od pneumonije i neželjenih dejstava povezanih sa
primjenom sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Pacijenti obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 16 – 17
minuta nakon primjene lijeka Relvar Ellipta.
Pedijatrijska populacija
Neije opravdana primjena lijeka Relvar Ellipta u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji HOBP.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Klinička ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem jetre pokazala su povećanje sistemske izloženosti
flutikazonfuroatu (vrijednosti i C_(max) i PIK) (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, budući da navedeni pacijenti mogu biti u povećanom
riziku od pojave sistemskih neželjenih reakcija povezanih sa primjenom
kortikosteroida.
Maksimalna doza koja može biti primijenjena pacijentima s umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre je 22 mikrograma/92 mikrograma (vidjeti odjeljak
4.4).
Način primjene:
Lijek Relvar Ellipta je namijenjen isključivo za inhalaciju.
Potrebno je primijeniti lijek svakog dana u isto vrijeme.
Potrebno je da ljekar donese konačnu odluku da li da se lijek
primjenjuje uveče ili ujutru.
Ukoliko pacijent zaboravi da primijeni dozu lijeka, sljedeću dozu lijeka
je potrebno primijeniti u uobičajeno vrijeme narednog dana.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je najmanje jedan sat prije
primjene lijeka inhaler izvaditi iz frižidera da se ugrije na sobnoj
temperaturi.
Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se
potom ispljune.
Ukoliko se inhaler primjenjuje prvi put, nije potrebno provjeravati da
li ispravno radi i nije ga potrebno posebno pripremiti za primjenu.
Potrebno je pridržavati se detaljnih instrukcija za primjenu inhalera.
Inhaler Ellipta se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu
sa desikantom koji služi za smanjivanje količine vlage. Nakon otvaranja
intermedijernog pakovanja, kesicu sa desikantom treba baciti.
Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve
dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u
predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka
nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum upotrebe lijeka
predstavlja 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja.
Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' inhaler
ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se
može baciti.
U daljem tekstu opisano je detaljno uputstvo za primjenu lijeka Relvar
Ellipta.
Uputstvo za upotrebu inhalera
1. Prije primjene lijeka pročitati navedeno uputstvo
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhaliranja
lijeka, doza lijeka će se izgubiti. Izgubljena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, i neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost uzimanja veće količine ili dvostruke doze lijeka
prilikom jedne inhalacije.
[]
Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju
Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.
Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.
Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1.
Ukoliko je ostalo manje od 10 doza polovina brojača doza je označena
crvenom bojom.
Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je
označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.
Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen
crveno.
2. Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera ukoliko ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''.
Doza lijeka je sada spremna za primjenu. Broj na brojaču doza će se
smanjiti za 1 u znak potvrde.
Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'',
inhaler neće osloboditi dozu lijeka. Vratite ga farmaceutu i
posavjetujte se sa njim.
[]
Otvor za vazduh
Nastavak za usta
3. Primjena lijeka
Držite inhaler dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće, do
granice nelagode.
Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usne i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.
Udahnite jednom dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Postavite nastavak za usta između usnana uz označeni rub i čvrsto ga
pritisnite.
Nemojte prstima blokirati otvor za vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i kada
koristite inhaler na pravilan način.
4. Zatvorite inhaler i isperite usta
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite nastavak za usta
suvom tkaninom prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili
nastavak za usta.
Isperite usta vodom nakon korišćenja inhalera.
Na taj način smanjićete mogućnost pojave neželjenih dejstava poput bola
u ustima ili grlu.
[]
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Relvar Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršanje bolesti
Lijek Relvar Ellipta ne bi trebalo primjenjivati u terapiji akutnih
simptoma astme ili u terapiji akutne egzacerbacije HOBP, kada je
potrebna primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora. Učestalija primjena
bronhodilatatora kratkog dejstva u cilju ublažavanja simptoma ukazuje na
slabljenje kontrole bolesti, pa bi ljekar trebalo da procijeni stanje
pacijenata.
Pacijenti sa astmom ili HOBP ne treba da prekidaju terapiju lijekom
Relvar Ellipta bez nadzora ljekara, budući da nakon prestanka primjene
terapije može doći do ponovne pojave simptoma.
U toku terapije lijekom Relvar Ellipta mogu se javiti neželjena dejstva
udružena sa astmom, kao i njene egzacerbacije. Pacijente treba
savjetovati da nastave sa primjenom terapije, ali i da potraže savjet
ljekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do
njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primjene lijeka Relvar Ellipta.
Paradoksalni bronhospazam
Nakon primjene doze lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave
paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja)
prilikom disanja. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma,
treba odmah primijeniti kratkodjelujući inhalacioni bronhodilatator.
Primjenu lijeka Relvar Ellipta odmah treba prekinuti, procijeniti stanje
pacijenta i, ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Dejstva na kardiovaskularni sistem
Nakon primjene ljekova iz grupe simpatomimetika, kao i nakon primjene
lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave dejstava na kardiovaskularni
sistem, kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija
i ekstrasistole. Prema tome, lijek Relvar Ellipta bi trebalo sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima,
ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, kod pacijenata sa
nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijenata sa predispozicijom za nizak
nivo kalijuma u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba primijeniti
dozu od 92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola, i
pratiti ih zbog moguće pojave neželjenih dejstava udruženih s primjenom
sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 5.2).
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primjene bilo kog inhalacionog
kortikosteroida, posebno prilikom primjene visokih doza propisanih tokom
dužeg vremenskog perioda. Vjerovatnoća za pojavu navedenih dejstava je
mnogo manja u odnosu na primjenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća
sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije,
adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, usporavanje
rasta kod djece i adolescenata, kataraktu i glaukom i rjeđe niz
psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(posebno kod djece).
Lijek Relvar Ellipta treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Hiperglikemija
Postoje izvještaji o povećanju nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja
lijeka pacijentima sa anamnezom dijabetes melitusa.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Povećana učestalost pneumonije zabilježena je kod pacijenata sa HOBP
koji su uzimali terapiju lijekom Relvar Ellipta. Takođe, povećana je
učestalost pneumonija koje su zahtijevale hospitalizaciju pacijenta. U
pojedinim slučajevima pneumonije je bila fatalna (vidjeti odjeljak 4.8).
Ljekari moraju pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s
obzirom na to da se klinička manifestacija takvih infekcija podudara sa
simptomima egzacerbacije HOBP. Faktori rizika za nastanak pneumonije kod
pacijenata sa HOBP koji su na terapiji lijekom Relvar Ellipta uključuju
aktivne pušače, pacijente sa pneumonijom u anamnezi, pacijente čiji je
indeks tjelesne mase (BMI < 25 kg/m²) i pacijente sa (forsiranim
ekspiratornim volumenom) FEV₁ <
50% od referentne vrijednosti. Potrebno je uzeti u obzir navedene
faktore rizika prilikom propisivanja lijeka, a terapiju lijekom treba
ponovo procijeniti u slučaju pojave pneumonije.
Lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma nije
indikovan za primjenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist
od primjene lijeka u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na
primjenu lijeka jačine 22 mikrograma/92 mikrograma, međutim, postoji
mogući povećan rizik od neželjenih dejstava povezanih sa primjenom
sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom bila je česta pri primjeni
veće doze. Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom koji
primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184
mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na incidencu pneumonije kod
pacijenata koji primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22
mikrograma/92 mikrograma ili placebo (vidjeti odjeljak 4.8). Faktori
rizika nijesu identifikovani.
Pomoćne supstance
Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja intolerancije na
galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili malapsorpcije glukoze i galaktoze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije vjerovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih
flutikazonfuroatom/vilanterolom pri primjeni kliničkih doza, usljed male
koncentracije lijeka u krvi postignute nakon inhalacione primjene.
Interakcija sa beta- blokatorima
Primjena beta₂-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati
dejstvo beta₂-adrenegričkih agonista. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu ne-selektivnih i selektivnih beta₂-adrenegričkih
blokatora, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim
metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma P4503A4.
Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lijeka sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol, ritonavir) s obzirom na to da
postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i
vilanterolu, i stoga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu. U
okviru kliničkog ispitivanja interakcije lijeka s inhibitorom CYP3A4
nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima
primijenjena je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184
mikrograma/22 mikrograma) i jakog CYP 3A4 inhibitora ketokonazola
(400mg). Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ flutikazonfuroata za 36% i srednje vrijednosti C_(max) za 33%.
Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27%
ponderisane srednje vrijednosti kortizola u serumu izmjerene unutar 24
časa. Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti
PIK_((0-t)) vilanterola za 65% i srednje vrijednosti C_(max) za 22%.
Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih
dejstava beta₂-adrenegričkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u
krvi ili QTcF interval.
Interakcija sa P-glikoprotein inhibitorima
Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). U
okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja istovremene primjene
vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina, kao i verapamila,
umjerenog inhibitora CYP3A4, sprovedenom na zdravim ispitanicima, nije
pokazan značajni uticaj na farmakokinetiku vilanterola. Nijesu
sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom
P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.
Primjene ljekova iz grupe simpatomimetika
Istovremena primjena drugih ljekova iz grupe simpatomimetika
(pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može dovesti do pojačanog
ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka Relvar Ellipta. Lijek Relvar
Ellipta ne treba primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim
dugodjelujućim beta₂-adrenegričkim agonistima ili ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće beta₂-adrenegričke agoniste.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri
izloženostima koje nijesu klinički značajne (vidjeti odjeljak 5.3). Ne
postoje podaci ili su dostupni podaci ograničeni o primjeni
flutikazonfuroata i vilanterol trifenetata kod trudnica.
Primjenu lijeka Relvar Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo
ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika po
fetus.
Dojenje
Ne postoji dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili
vilanterol trifenatata i/ili njihovih metabolita u humano mlijeko.
Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida i
beta₂-adrenegričkih agonista u humanom mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3).
Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili o prekidu primjene
terapije lijekom Relvar Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za majku.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju primjene flutikazonfuroata ili vilanterola na
fertilnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj
flutikazonfuroata ili vilanterol trifenatata na fertilnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena flutikazonfuroata ili vilanterola ima neznatan ili nema uticaj
na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci dobijeni iz velikog kliničkog ispitivanja astme i HOBP, korišćeni
su u cilju određivanja učestalosti pojave neželjenih dejstava udruženih
sa primjenom kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol.U kliničkom
razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava bilo
je uključeno ukupno 7034 ispitanika sa astmom, dok je u kliničkom
razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava
pacijenata sa HOBP bilo uključeno ukupno 6237 ispitanika.
Najčešće prijavljena neželjena dejsta udružena s primjenom
flutikazonfuroata i vilanterola bila su glavobolja i nazofaringitis. Sa
izuzetkom pneumonije i fraktura, bezbjednosni profil kod pacijenata sa
astmom i HOBP je bio sličan. U toku kliničkih ispitivanja, načešće
prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP bila su pneumonija
i frakture.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, navedena su u daljem tekstu, prema klasi sistema
organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta ( ≥
1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000). Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti
simptoma.
+:-----------------------+:-----------------------+:-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Infekcije i | Pneumonija* | Često |
| infestacije | | |
| | Infekcija gornjeg | |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | |
| | | |
| | Bronhitis | |
| | | |
| | Grip | |
| | | |
| | Kandidijaza usne | |
| | duplje i ždrijela | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Imunološki poremećaji | Reakcije | Rijetko |
| | preosjetljivosti | |
| | uključujući | |
| | anafilaksu, angioedem, | |
| | osip i urtikariju | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često |
| sistema | | |
| | Tremor | Rijetko |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Anksioznost | Rijetko |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji | Ekstrasistole | Povremeno |
| | | |
| | Palpitacije | Rijetko |
| | | |
| | Tahikardija | Rijetko |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Nazofaringitis | Veoma često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Bol u usnoj duplji i | Često |
| poremećaji | ždrijelu | |
| | | |
| | Sinuzitis | |
| | | |
| | Faringitis | |
| | | |
| | Rinitis | |
| | | |
| | Kašalj | |
| | | |
| | Disfonija | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Često |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Često |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | Bol u leđima | |
| tkiva | | |
| | Frakture** | |
| | | |
| | Spazam mišića | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
*, ** Vidjeti u nastavku odjeljak ''Opis navedenih neželjenih reakcija''
Opis navedenih neželjenih reakcija
Pneumonija
U objedinjenoj analizi dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod
ispitanika sa HOBP koji su u prethodnih godinu dana imali egzacerbaciju
bolesti (n=3255), broj prijavljenih neželjenih dejstava –pneumonije na
1000 pacijent/godina iznosio je 97.9 u grupi kojoj je primijenjeno 184
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 85.7 u grupi
kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola i 42.3 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma
vilanterola. Broj prijavljenih neželjenih dejstava – težak oblik
pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 33.6 u grupi kojoj je
primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola, 35.5 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 7.6 u grupi kojoj je
primijenjeno 22 mikrograma vilanterola, dok je broj prijavljenih
neželjenih dejstava – ozbiljan oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina
iznosio je 35.1 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 42.9 u grupi kojoj je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola
i 12.1 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola. Na
kraju, incidenca pojave pneumonije sa smrtnim ishodom u slučajevima kada
je izloženost prilagođena, iznosila ja 8.8 prilikom primjene 184
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u odnosu na 1.5
prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola i 0 prilikom primjene 22 mikrograma vilanterola.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034
ispitanika), incidenca pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosila je
18.4 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22
mikrograma vilanterola u odnosu na 9.6 u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 8.0 u grupi
kojoj je primijenjen placebo.
Frakture
U dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ukupno 3255 ispitanika sa
HOBP ukupna incidenca pojave frakture kostiju bila je manja u svim
grupama kojima je primijenjena terapija, sa povećanom incidencom (2%) u
svim grupama kojima je primijenjen lijek Relvar Ellipta u odnosu na
grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola (<1%). Iako je
incidenca pojave fraktura veća u grupama kojima je primijenjen lijek
Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma
vilanterola, frakture koje su po pravilu udružene s primjenom
kortikosteroida (npr kompresija kičmene moždine/frakture grudnih i
lumbalnih kičmenih pršljenova, fraktura kuka i acetabuluma) zabilježene
su kod manje od 1% ispitanika kojima su primijenjeni lijek Relvar
Ellipta i vilanterol.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034
ispitanika), incidenca pojave fraktura bila je manja od 1%, i obično
udružena s traumom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci predoziranja
Predoziranje flutikazonfuroat/vilanterolom može dovesti do pojave
znakova i simptoma usljed dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući
one zabilježene prilikom predoziranja drugim beta₂-adrenegričkim
agonistima i koji su u skladu sa poznatim dejstvima inhalacionih
kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija predoziranja
Ne postoji specifična terapija predoziranja
flutikazonfuroat/vilanterolom. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je
primijeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje po potrebi.
Primjenu kardioselektivnih beta- blokatora treba razmotriti samo kod
klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih
primjena suportivnih mjera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne
beta- blokatore treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
bronhospazmom u anamnezi.
Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u
skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja, ukoliko postoji.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivne plučne
bolesti; Adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim
ljekovima, osim antiholinergika
ATC kod: R03AK10
Mehanizam dejstva:
Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije grupe ljekova
(sintetički kortikosteroid i selektivni i dugodjelujući selektivni
agonist beta₂-adrenergičkih receptora).
Farmakodinamska dejstva
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma
snažnim antiinflamatornim svojstvima. Precizan mehanizam dejstva kojim
flutikazonfuroat djeluje na simptome astme i HOBP nije poznat. Pokazano
je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija
(npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i
hemokine koji su uključeni u proces inflamacije).
Vilanterol trifenatat
Vilanterol trifenatat je selektivni, dugodjelujući, beta₂-adrenegrički
agonist (LABA).
Farmakološka dejstva ljekova iz grupe beta₂-adrenegričkih agonista,
uključujući vilanterol trifenatat, mogu se djelimično pripisati
stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje
konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin
monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP
uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje
medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosjetljivosti, iz
ćelija, posebno iz mastocita.
Interakcije na molekularnom nivou između kortikosteroida i
dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih agonista (LABA), kojima steroidi
aktiviraju gene za ekspresiju beta₂ receptora, dovode do povećanja broja
receptora i njihove osjetljivosti, dok dugodjelujući, beta₂-adrenegrički
agonisti (LABA) pripremaju glukokortikoidni receptor za steroid zavisnu
aktivaciju i pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i
glukokortikoidnog receptora u jezgro ćelije. Navedena sinergistička
dejstva reflektuju se povećanom antiinflamatornom aktivnošću, što je i
pokazano in vitro i in vivo u različitim tipovima inflamatornih ćelija
koje su značajne za patofiziologiju i astme i HOBP. U ispitivanjima
biopsije vazdušnih puteva uz primjenu flutikazonfuroata i vilanterola
takođe je pokazano sinergističko dejstvo kortikosteroida i
dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih agonista (LABA) pri kliničkim dozama
ljekova primijenjenih pacijentima sa HOBP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
U tri randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827,
HZA106829 i HZA106837) u različitom trajanju, procjenjivana je
bezbjednost i efikasnost kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod
odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi
ispitanici su primjenjivali inhalacioni kortikosteroid ili uz primjenu
dugodjelujućih, beta₂-adrenegričkih agonista (LABA) ili bez primjene
LABA unutar perioda od 12 nedjelja i prije prve posjete ljekaru. U
okviru HZA106837 ispitivanja svi pacijenti su imali najmanje jednu
egzacerbaciju bolesti unutar perioda od godinu dana prije prve posjete
ljekaru, koja je zahtijevala primjenu terapije oralnim
kortikosteroidima. U okviru HZA106827 ispitivanja, u trajanju od 12
nedjelja, procjenjivana je efikasnost primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=201] i 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=205] u odnosu na placebo [n=203] primijenjenih
jednom dnevno. U okviru HZA106829 ispitivanja, u trajanju od 24
nedjelje, procjenjivana je efikasnost primjene 184 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=197] i 184 mikrograma
flutikazonfuroata [n=194] primijenjenih jednom dnevno u odnosu na
primjenu 500 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno [n=195].
U okviru HZA106827/HZA106829 ispitivanja ko-primarni ciljevi ispitivanja
efikasnosti bili su promjene od početne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora i prije primjene doze lijeka) FEV₁ pri kliničkoj
posjeti na kraju perioda primjene terapije kod svih ispitanika, kao i
ponderisana srednja vrijednost FEV₁, mjerena tokom 24 časa nakon
primjene lijeka, dobijena u podgrupi ispitanika na kraju perioda
primjene terapije.
Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih
perioda bez primjene terapije za brzo uklanjanje simptoma, u toku
terapije bila je sekundarni cilj ispitivanja sa statističkom snagom.
Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja dati su u
daljem tekstu u okviru tabele 1.
Tabela 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva
ispitivanja u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829
+-----------------------------+------------------------------------------+---------------------------------------+
| Ispitivanje broj: | HZA106829 | HZA106827 |
+=============================+:=================:+:====================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat |
| flutikazonfuroat/vilanterol | 184mcg | 184mcg /vilanterol | 92mcg /vilanterol | 92mcg /vilanterol |
| *(u mikrogramima) | /vilanterol 22mcg | 22mcg primijenjen | 22mcg primijenjen | 22mcg primijenjen |
| | primijenjen | jednom dnevno u | jednom dnevno u | jednom dnevno u |
| | jednom dnevno u | odnosu na primjenu | odnosu na | odnosu na |
| | odnosu na | | primjenu | primjenu placeba |
| | primjenu | flutikazonpropionata | flutikazonfuroata | jednom dnevno |
| | flutikazonfuroata | 500mcg dva puta | 92mcg jednom | |
| | 184mcg jednom | dnevno | dnevno | |
| | dnevno | | | |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena početne najniže vrijednosti FEV₁ u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 193ml | 210ml | 36ml | 172ml |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p<0.001 | p=0.405 | p<0.001 |
| | | (127.294) | | |
| (95% CI) | (108.277) | | (-48.120) | (87.258) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ mjerene serijski u intervalu od 0-24 sata nakon primjene lijeka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 136ml | 206ml | 116ml | 302ml |
| | | | | |
| P vrijednost | p=0.048 | p=0.003 | p=0.06 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (1.270) | (73.339) | (-5.236) | (178.426) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez primjene terapije za brzo |
| uklanjanje simptoma |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 11.7% | 6.3% | 10.6% | 19.3% |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p=0.067 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (4.9; 18.4) | (-0.4; 13.1) | (4.3; 16.8) | (13.0; 25.6) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez pojave simptoma |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 8.4% | 4.9% | 12.1% | 18.0% |
| | | | | |
| P vrijednost | p=0.010 | p=0.137 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (2.0; 14.8) | (-1.6; 11.3) | (6.2; 18.1) | (12.0; 23.9) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti u prijepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 33.5 l/min | 32.9 l/min | 14.6 l/min | 33.3 l/min |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (22.3; 41.7) | (24.8; 41.1) | (7.9; 21.3) | (26.5; 40.0) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti u poslijepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 30.7 l/min | 26.2 l/min | 12.3 l/min | 28.2 l/min |
| | p<0.001 | p<0.001 | | p<0.001 |
| P vrijednost | | | p<0.001 | |
| | (22.5; 38.9) | (18.0; 34.3) | | (21.7; 34.8) |
| (95% CI) | | | (5.8; 18.8) | |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanicima je primijenjena terapija u
različitom trajanju (od najmanje 24 nedjelje do najviše 76 nedjelja, s
tim da je većina ispitanika uzimala terapiju najmanje 52 nedjelje). U
okviru ispitivanja HZA106837, ispitanici su slučajno odabirani u cilju
primjene jednom dnevno ili 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola [n=1009] ili 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=1010], pojedinačno. Primarni cilj ispitivanja
HZA106837 bio je utvrđivanje vremena do prve pojave teške egzacerbacije
astme. Teška egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje
zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida u trajanju od najmanje 3
dana ili hospitalizaciju pacijenta ili posjetu službi hitne medicinske
pomoći usljed astme koja zahtijeva primjenu sistemskoh kortikosteroida.
Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV₁ u
odnosu na početnu vrijednost takođe je procjenjivana kao ključni
sekundarni cilj.
U okviru ispitivanja HZA106837 rizik za pojavu teške egzacerbacije astme
u grupi ispitnika kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata
/ 22 mikrograma vilanterola je smanjen za 20% u odnosu na grupu kojoj je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (hazard ratio
0.795, p=0.036 95% CI 0.642; 0.985). Stopa pojave teške egzacerbacije
astme pacijent/godina iznosila je 0.19 u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (približno 1 na svakih pet
godina) i 0.14 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola (približno 1 na svakih
sedam godina). Odnos stope pojave egzacerbacije prilikom primjene 92
mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola i stope pojave
egzacerbacije prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata,
pojedinačno iznosio je 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Navedeno predstavlja
smanjenje od 25% u stopi pojave teške egzacerbacije astme kod pacijenata
kojima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma
vilanterola u odnosu na pacijente kojima je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata, pojedinačno (p= 0.014). Bronhodilatatorno dejstvo
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u trajanju od 24 časa održano je
unutar jednogodišnjeg perioda primjene terapije bez znakova smanjenja
efikasnosti (bez pojave tahifilakse). Primjenom 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola je dosljedno demonstrirano
poboljšanje od 83ml do 95ml u najnižoj vrijednosti FEV₁ u 12., 36., i
52. nedjelji i u trenutku postizanja krajnjeg ishoda u odnosu na
primjenu 92 mikrograma flutikazonfuroata (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u
trenutku postizanja krajnjeg ishoda). U grupi ispitanika kojima je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola
44% pacijenata je bilo dobro kontrolisano (ACQ7≤0.75) na kraju primjene
terapije u odnosu na 36% pacijenata u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (p<0.001 95% CI 1.23; 1.82).
Ispitivanja u odnosu na primjenu kombinacije
salmeterol/flutikazonpropionat
U okviru ispitivanja (HZA113091), u trajanju od 24 nedjelje, sprovedenom
kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom astmom, primjena
92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola jednom dnevno
uveče, i 50 mikrograma salmeterola/ 250 kimrograma flutikazonpropionata
primijenjene dva puta dnevno, dovela je do poboljšanja plućne funkcije u
odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja
ponderisane srednje vrijednosti 24-časovnog FEV₁ od 341ml
(flutikazonfuroat/ vilanterol) i 377ml (salmeterol/ flutikazonpropionat)
u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne
funkcije unutar perioda od 24 časa prilikom primjene obije terapije.
Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37ml između grupa
nije bila statistički značajna (p=0.162). Što se tiče najniže srednje
vrijednosti FEV₁, ispitanici u grupi kojoj je primijenjen
flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281ml (srednja
vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne
vrijednosti, dok su ispitanici u grupi kojoj je primijenjen
salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili promjenu od 300ml; (razlika u
prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19ml (95% CI: -0.073; 0.034) nije
bila statistički značajna (p=0.485)).
Nijesu sprovedena komparativna ispitivanja sa primjenom kombinovanog
preparata salmeterol/ flutikazonpropionat ili sa drugim kombinacijama
inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih
agonista kojima bi se na odgovarajući način uporedili efekti na
egzacerbaciju astme.
Monoterapija flutikazonfuroatom
U okviru randomizovanog, dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog
ispitivanja (FFA112059), u trajanju od 24 nedjelje, procjenjivana je
bezbjednost i efikasnost primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata,
primijenjenog jednom dnevno [n=114] i 250 mikrograma
flutikazonpropionata, primijenjenog dva puta dnevno [n=114] u odnosu na
placebo [n=115] kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom
astmom. Svi ispitanici su prethodno morali da primaju stabilnu dozu
inhalacionog kortikosteroida u trajanju od najmanje 4 nedjelje prije
prve posjete ljekaru (kontrolni pregled), dok primjena dugodjelujućih
beta₂-adrenegričkih agonista nije bila dozvoljena unutar perioda od 4
nedjelje prije prve posjete ljekaru. Primarni cilj ispitivanja je bila
promjena od početne najniže vrijednosti FEV₁ (prije primjene
bronhodilatatora i prije primjene lijeka) pri kliničkoj posjeti ljekaru
na kraju perioda primjene lijeka. Promjena u procentima 24 časovnih
perioda bez primjene terapija za ublažavanje simptoma u toku primjene
terapije unutar perioda od 24 časa bila je sekundarni cilj ispitivanja
sa statističkom snagom. Primjena flutikazonfuroata u periodu od 24
nedjelje, dovela je do povećanja najniže vrijednosti FEV₁ za 146ml (95%
CI 36, 257ml, p=0.009) u odnosu na placebo, dok je primjena
flutikazonpropionata dovela do povećanja najniže vrijednosti FEV₁ za
145ml (95% CI 33, 257ml, p=0.011). Primjenom flutikazonfuroata povećan
je procenat 24-časovnog perioda bez primjene terapije za 14.8% (95% CI
6.9; 22.7, p<0.001) u odnosu na placebo, dok je primjenom
flutikazonpropionata povećan procenat 24-časovnog perioda bez primjene
terapije za 17.9% (95% CI 10.0; 25.7, p<0.001) u odnosu na placebo.
Ispitivanje s alergenima
U okviru placebo kontrolisanog, četvorosmjernog unakrsnog ispitivanja
ponovljenih doza (HZA113126), kod ispitanika sa umjerenom astmom,
procjenjivano je bronhoprotektivno dejstvo primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola na rani i kasni astmatični
odgovor na inhalirani alergen. Slučajnim odabirom, ispitanicima je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola,
92 mikrograma flutikazonfuroata, 22 mikrograma vilanterola ili placebo
jednom dnevno, unutar perioda od 21 dan, nakon čega su, sat vremena
nakon primjene posljednje doze lijeka, ispitanici bili izloženi
alergenu. Korišćeni su kućne grinje, djelovi mačje kože i dlaka, polen
breze; odabir alergena je zasnovan na individualnim rezultatima
screening testova. Vrijednosti FEV₁ dobijene serijom mjerenja poređene
su sa
vrijednostima FEV₁ dobijenim prije izlaganja alergenu i nakon inhalacije
fiziološkog rastvora (početna vrijednost). Uopšteno, najbolji efekat na
rani astmatični odgovor uočen je nakon primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u poređenju sa primjenom 92
mikrograma flutikazonfuroata pojedinačno ili sa primjenom 22 mikrograma
vilanterola pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22
mikrograma vilanterola, kao i primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata
iskorijenjen je kasni asmatički odgovor u odnosu na primjenu vilanterola
pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola obezbjeđuje se značajno veća zaštita od bronhijalne
hiperreaktivnosti izazvane alergenom u odnosu na primjenu
flutikazonfuroata ili vilanterola pojedinačno, što je procijenjeno 22.
dana testiranja metaholinom.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Klinički razvojni program za ispitanike sa hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća uključuje jedno randomizovano, kontrolisano ispitivanje
kod ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP u trajanju od 12 nedjelja
(ispitivanje HZC113107), dva ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci
(ispitivanja HZC112206, HZC112207) i dva ispitivanja u trajanju od 12
mjeseci (HZC102970, HZC102871). Ispitivanja su uključivala mjerenje
plućne funkcije, dispneju, kao i pojavu umjerenih do teških
egzacerbacija.
Ispitivanja u trajanju od šest mjeseci
U okviru randomizovanih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih
ispitivanja HZC112206 i HZC112207, sprovedenih u trajanju od 24 nedjelje
na paralelnim grupama ispitanika, poređeno je dejstvo kombinacije
vilanterola i flutikazonfuroata u odnosu na dejstvo vilanterola i
flutikazonfuroata, primijenjenih pojedinačno i u odnosu na placebo. U
okviru ispitivanja HZC112206 procjenjivana je efikasnost primjene jednom
dnevno 46 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola [n=206]
i 92 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola [n=206] u
odnosu na primjenu jednom dnevno 92 mikrograma flutikazonfuroata
[n=206], 22 mikrograma vilanterola [n=205] i primjenu placeba [n=207]. U
okviru ispitivanja HZC112207 procjenjivana je efikasnost primjene jednom
dnevno 92 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola
[n=204] i 184 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola
[n=205] u odnosu na primjenu jednom dnevno 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=204], 184 mikrograma flutikazonfuroata [n=203], 22
mikrograma vilanterola [n=203] i primjenu placeba [n=205].
Prilikom odabira, zahtijevano je da svi ispitanici budu pušači koji
koriste najmanje 10 kutija cigareta/godina; da imaju odnos FEV₁/FVC
najviše 0.70 nakon primjene salbutamola; vrijednost FEV₁ najviše 70% od
predviđene vrijednosti nakon primjene salbutamola, kao i rezultat
dispneje ≥ 2 prema “Modified Medical Research Council” (mMRC) skali od
0-4. U okviru ispitivanja HZC112206, prilikom odabira, srednja
vrijednost FEV₁ prije primjene bronhodilatatora iznosila je 42.6% od
predviđene vrijednosti, dok je srednja vrijednost reverzibilnosti
iznosila 15.9%; u okviru ispitivanja HZC112207, prilikom odabira,
srednja vrijednost FEV₁ prije primjene bronhodilatatora iznosila je
43.6% od predviđene vrijednosti, dok je srednja vrijednost
reverzibilnosti iznosila 12.0%. Sekundarni ciljevi u oba ispitivanja
bili su ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala
od 4 časa nakon primjene doze 168. dana, kao i promjena od početne
najniže vrijednosti FEV₁ prije primjene lijeka 169. dana.
U objedinjenoj analizi oba ispitivanja, pokazano je klinički značajno
poboljšanje plućne funkcije nakon primjene 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola. Primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, 169. dana dovela je do
povećanja prilagođene srednje vrijednosti FEV₁ za 129ml (95% CI: 91, 167
ml, p<0.001) kao i za 83ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0.001)
nakon primjene vilanterola u odnosu na placebo. Primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola dovela je do povećanja
najniže vrijednosti FEV₁ za 46ml u odnosu na primjenu vilanterola (95%
CI: 8, 83 mL, p= 0.017). Primjena 92 mikrograma flutikazofuroata/22
mikrograma vilanterola 168. dana je dovela do povećanja prilagođene
ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4
časa nakon primjene doze za 193ml (95% CI: 156, 230ml, p<0.001), dok je
primjena vilanterola 168. dana dovela do povećanja prilagođene
ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4
časa nakon
primjene doze za 145mL (95% CI: 108, 181ml, p<0.001) u odnosu na
placebo. Primjena 92 mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma
vilanterola dovela je do povećanja prilagođene ponderisane srednje
vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4 časa nakon primjene
doze za 148ml (95% CI: 112, 184 ml, p< 0.001) u odnosu na primjenu
flutikazonfuroata, pojedinačno.
Ispitivanja u trajanju od dvanaest mjeseci
U okviru randomizovanih, dvostruko slijepih ispitivanja HZC102970 i
HZC102871, sprovedenih u trajanju od 52 nedjelje na paralelnim grupama
ispitanika, upoređivan je uticaj primjene 184 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola i 46 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola primijenjenih jednom dnevno
sa primjenom 22 mikrograma vilanterola, takođe jednom dnevno na godišnju
stopu pojave umjerenih/teških egzacerbacija kod ispitanika sa HOBP, koji
su pušači, koji koriste najmanje 10 kutija cigareta/godina, čiji je
odnos FEV₁/FVC najviše 0.70 nakon primjene salbutamola, a vrijednost
FEV₁ najviše 70% od predviđene vrijednosti nakon primjene salbutamola i
kod kojih je dokumentovana pojava više od jedne HOBP egzacerbacije koja
je zahtijevala primjenu antibiotika i/ili primjenu oralnih
kortikosteroida ili hospitalizaciju unutar perioda od 12 mjeseci prije
prve posjete ljekaru. Primarni cilj ispitivanja bio je određivanje
godišnje stope pojave umjerenih i teških egzacerbacija. Umjerena/teška
egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva
primjenu oralnih kortikosteroida i/ili antibiotika ili hospitalizaciju
pacijenta. Oba ispitivanja su imala period prilagođavanja u trajanju od
4 nedjelje, u okviru kojeg je ispitanicima dva puta dnevno primijenjeno
50 mikrograma salmeterola/ 250 mikrograma flutikazonpropionata u cilju
standardizacije HOBP farmakoterapije i stabilizacije bolesti prije
randomizacije za primjenu lijeka u okviru slijepog ispitivanja u
trajanju od 52 nedjelje. Svim ispitanicima je prije perioda
prilagođavanja prekinuta primjena prethodne HOBP terapije izuzev
primjene kratkodjelujućih bronhodilatatora. U toku primjene terapije
nije bila dozvoljena istovremena primjena dugodjelujućih inhalacionih
bronhodilatatora (beta₂-agonista i antiholinergičkih ljekova), ljekova
koji sadrže kombinaciju ipratropijum/salbutamol, oralnih beta₂-agonista,
kao i ljekova koji sadrže teofilin. Primjena oralnih kortikosteroida i
antibiotika bila je dozvoljena u akutnoj terapiji HOBP egzacerbacija uz
poštovanje odgovarajućih smjernica za liječenje. Unutar perioda
ispitivanja, ispitanici su po potrebi uzimali salbutamol.
Rezultati oba ispitivanja pokazuju da je primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola jednom dnevno dovela do
smanjenja godišnje stope pojave umjerenih/teških egzacerbacija HOBP u
odnosu na primjenu vilanterola (vidjeti tabelu 2.)
Tabela 2: Analiza stopa egzacerbacija nakon primjene terapije u trajanju
od 12 mjeseci
+:---------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------:+:-----------------:+
| Cilj | HZC102970 | HZC102871 | HZC102970 i |
| ispitivanja | | | |
| | | | HZC102871 zajedno |
| +-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| | Vilanterol | 92 mikrograma | Vilanterol | 92 mikrograma | Vilanterol | 92 mikrograma |
| | (n=409) | flutikazonfuroata | | flutikazonfuroata | | flutikazonfuroata |
| | | / 22 mikrograma | (n=409) | / 22 mikrograma | (n=818) | / 22 mikrograma |
| | | | | | | |
| | | vilanterola | | vilanterola | | vilanterola |
| | | | | | | |
| | | (n=403) | | (n=403) | | (n=806) |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Umjerene i teške egzacerbacije |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Prilagođena | 1.14 | 0.90 | 1.05 | 0.70 | 1.11 | 0.81 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
| godišnje stope | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Odnos naspram | | 0.79 | | 0.66 | | 0.73 |
| primjene | | (0.64, 0.97) | | (0.54, 0.81) | | (0.63, 0.84) |
| vilanterola | | 0.024 | | | | <0.001 |
| | | 21 | | <0.001 | | 27 |
| 95% CI | | (3, 36) | | 34 | | (16, 37) |
| | | | | (19, 46) | | |
| p-vrijednost | | | | | | |
| | | | | | | |
| % smanjenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Apsolutna | | 0.24 | | 0.36 | | 0.30 |
| razlika u | | | | | | |
| broj/godina u | | (0.03, 0.41) | | (0.20, 0.48) | | (0.18, 0.41) |
| odnosu na | | | | | | |
| primjenu | | | | | | |
| vilanterola | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Vrijeme do | | 0.80 | | 0.72 | | 0.76 |
| pojave prve | | (0.66, 0.99) | | | | (0.66, 0.88) |
| egzacerbacije: | | | | (0.59, 0.89) | | |
| | | 20 | | | | 24 |
| Odnos rizika | | | | 28 | | |
| | | 0.036 | | | | p<0.001 |
| (95% CI) | | | | 0.002 | | |
| | | | | | | |
| % smanjenja | | | | | | |
| rizika | | | | | | |
| | | | | | | |
| p-vrijednost | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
U objedinjenoj analizi HZC102970 i HZC102871 ispitivanja u 52. nedjelji,
zabilježeno je poboljšanje prilagođene srednje najniže vrijednosti FEV₁
(42ml 95% CI: 19, 64ml, p<0.001) prilikom primjene 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola u odnosu na primjenu 22
mikrograma vilanterola. Bronhodilatatorno dejstvo
flutikazofuroata/vilanterola u trajanju od 24 časa održano je od
trenutka primjene prve doze lijeka do kraja perioda od 12 mjeseci
primjene terapije bez znakova gubitka efikasnosti (bez tahifilaksije).
Ukupno, u okviru oba ispitivanja, 2009 (62%) ispitanika je prilikom
odabira (screening-a) imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi /
faktore rizika za pojavu kardiovaskularnih bolesti. Incidenca pojave
kardiovaskularnih bolesti / faktora rizika bila je slična u svim
terapijskim grupama, dok su ispitanici najčešće patili od hipertenzije
(46%) praćene hiperholesterolemijom (29%) i dijabetes melitusom (12%).
Podjednak
uticaj na smanjenje pojave umjerenih i teških egzacerbacija uočen je u
okviru navedene podgrupe u odnosu na ukupnu populaciju. Primjena 92
mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima/faktorima rizika, dovela je do značajnog
smanjenja godišnje stope pojave umjerenih/teških HOBP egzacerbacija u
poređenju sa primjenom vilanterola (prilagođene srednje godišnje stope
od 0.83 odnosno 1.18, smanjenje od 30% (95% CI 16, 42%, p<0.001)).
Takođe, u navedenoj podgrupi,
u 52.nedjelji, uočeno je poboljšanje prilagođene srednje najniže
vrijednosti FEV₁ (44ml 95% CI: 15, 73ml, (p=0.003))_(.) pri primjeni 92
mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola u poređenju sa
primjenom 22 mikrograma vilanterola.
Ispitivanja sprovedena u poređenju sa kombinacijom
salmeterol/flutikazonpropionat
U okviru ispitivanja HZC113107, u trajanju od 12 nedjelja, kod
ispitanika sa HOBP, primjenom jednom dnevno ujutro 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, kao i primjenom dva puta
dnevno 50 mikrograma salmeterola/500 mikrograma flutikazonpropionata
pokazano je poboljšanje plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost.
Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderisane srednje 24-časovne
vrijednosti FEV₁ od 130ml (flutikazonfuroat/vilanterol) odnosno 108ml
(salmeterol/flutikazonpropionat) pokazuju ukupno poboljšanje plućne
funkcije unutar perioda od 24 časa pri primjeni obije terapije.
Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 22ml (95% CI: -18,
63ml) između grupa nije bila statistički značajna (p=0.282). Prilagođena
srednja promjena najniže vrijednosti FEV₁ 85. dana od početne
vrijednosti iznosila je 111ml u grupi kojoj je primijenjen
flutikazonfuroat/vilanterol i 88ml u grupi kojoj je primijenjen
salmeterol/flutikazonpropionat; razlika od 23ml (95% CI: -20, 66) između
terapijskih grupa nije bila ni klinički ni statistički značajna
(p=0.294). Nijesu sprovedena komparativna ispitivanja u odnosu na
primjenu salmeterol/flutikazonpropionata ili u odnosu na primjenu drugih
poznatih bronhodilatatora kako bi se adekvatno uporedili uticaji na
egzacerbaciju HOBP.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Relvar Ellipta u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
Evropska agencija za ljekove (EMA) je odložila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Relvar Ellipta u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (za informacije o
pedijatrijskoj primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacione primjene
u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol iznosila je u prosjeku
oko 15.2% dok je apsolutna bioraspoloživost vilanterola nakon
inhalacione primjene u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
iznosila u prosjeku oko 27.3%. Oralna bioraspoloživost i
flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1.26% za
flutikazonfuroat, odnosno <2% za vilanterol. S obzirom na nisku oralnu
bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu
nakon inhalacione primjene je prvenstveno usljed resorpcije inhaliranog
dijela doze koja se oslobađa u pluća.
Distribucija
Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se intenzivno
raspodjeljuju sa prosječnim volumenom distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže od 661 l (flutikazonfuroat), odnosno 165 l (vilanterol).
I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvena krvna
zrnca. Nivo vezivanja i flutikazonfuroata i vilanterola za proteine
plazme kod ljudi, u in vitro uslovima, je visok, u prosjeku >99.6% i
93.9%. Nije zabilježeno smanjenje obima vezivanja za proteine plazme u
in vitro uslovima kod ispitanika sa oštećenjem bubrega ili jetre.
Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati P-glikoproteina (P-gp),
međutim, smatra se da je malo vjerovatno da će istovremena primjena
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol sa P-gp inhibitorima dovesti do
izmjene sistemske izloženosti flutikazonfuroata ili vilanterola, s
obzirom na to da se oba molekula dobro resorbuju.
Biotransformacija
Na osnovu podataka dobijenih u in vitro ispitivanjima, u glavnim
metaboličkim putevima kod ljudi, metabolizam flutikazonfuroata i
vilanterola se odvija uglavnom posredstvom CYP3A4 enzima.
Flutikazonfuroat se prvenstveno metaboliše putem hidrolize S‑fluorometil
karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim
dejstvom. Vilanterol se prvenstveno metaboliše putem O‑dealkilacije na
niz metabolita sa značajno smanjenim β₁ i β₂‑agonističkim dejstvom.
Eliminacija
Nakon oralne primjene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo putem
fecesa, dok se <1% pronađene doze, obilježene radioizotopima izlučilo
putem urina.
Nakon oralne primjene kod ljudi, vilanterol se uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju putem urina i fecesa; na
osnovu rezutata ispitivanja sprovedenog kod ljudi nakon oralne primjene
doze obilježene radioizotopima približno 70% metabolita se izlučuje
putem urina, dok se približno 30% metabolita izlučuje putem fecesa.
Prividno poluvrijeme eliminacije vilanterola u plazmi, nakon primjene
jedne doze kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol inhalacionim putem u
prosjeku iznosi oko 2.5h. Efektivno poluvrijeme akumulacije vilanterola,
određeno nakon inhalacione primjene ponovljenih doza 25 mikrograma
vilanterola iznosi 16h kod ispitanika sa astmom, odnosno 21.3h kod
ispitanika sa HOBP.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod adolescenata (starosti
12 godina ili starijih).
Nije ispitivana farmakokinetika flutikazonfuroat/vilanterola kod
pacijenata mlađih od 12 godina. Bezbjednost i efikasnost primjene
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod djece mlađe od 12 godina još
uvijek nijesu ustanovljene.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe (65 godina i starije)
Uticaj životnog doba na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola
ustanovljen je u okviru ispitivanja faze III kod ispitanika sa HOBP ili
astmom. Nije dokazan uticaj životne dobi (12-84) na farmakokinetiku
flutikazonfuroata i vilanterola kod ispitanika sa astmom.
Nije dokazan uticaj doba života na farmakokinetiku flutikazonfuroata kod
ispitanika sa HOBP, međutim uočeno je povećanje od 37% PIK ₍₀₋₂₄₎
vilanterola unutar praćenog doba života od 41. do 84. godine. Kod
ispitanika starijih od 84 godine, male tjelesne težine (35kg) predviđena
vrijednost PIK ₍₀₋₂₄₎ je za 35% viša od
procijenjene vrijednosti za populaciju ispitanika sa HOBP starosti 60
godina i tjelesne mase od 70kg, dok je vrijednost C_(max) bila
nepromijenjena. Malo je vjerovatno da navedene razlike budu klinički
značajne.
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ispitanika sa astmom,
kao i kod ispitanika sa HOBP.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U okviru kliničkih farmakoloških ispitivanja kombinacije
flutikazonfuroat/vilanterol pokazano je da teško oštećenje bubrežne
funkcije (klirens kreatinina <30mL/min) ne dovodi do značajno veće
izloženosti flutikazonfuroatu, vilanterolu kao ni kortikosteroidima ili
beta₂ agonistima sa izraženijim sistemskim efektima u odnosu na zdrave
ispitanike.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem bubrežne
funkcije.
Uticaj hemodijalize nije ispitivan.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
unutar perioda od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske izloženosti
flutikazonfuroatu (do tri puta mjereno u odnosu na PIK₍₀₋₂₄₎) kod
ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C nivo
oštećenja) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske
izloženosti flutikazonfuroatu kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh B nivo oštećenja; kombinacija 184 mikrograma
flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola) bilo je povezano sa
prosječnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od 34% u odnosu
na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu prilikom
primjene uobičajenih doza bila je slična kod ispitanika sa umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B ili C nivo oštećenja).
Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
unutar perioda od 7 dana, nije uočeno značajno povećanje sistemske
izloženosti vilanterolu (u odnosu na Cmax i PIK) kod ispitanika s
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B,
C nivo oštećenja).
Nije zabilježen klinički značajan uticaj primjene kombinacije
flutikazonfuroat/vilanterol na sistemska dejstva beta adrenergičkih
ljekova (srčani ritam ili nivo kalijuma u krvi) kod ispitanika sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (22 mikrograma vilanterola) ili
kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (12.5 mikrograma
vilanterola) u odnosu na zdrave ispitanike.
Ostale posebne populacije pacijenata
Kod ispitanika sa astmom, predviđene vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎
flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i
jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku od 33% do 53%
veće u odnosu na ispitanike ostalih rasa. Međutim, ne postoje dokazi da
je povećana sistemska izloženost u navedenoj populaciji udružena sa
povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina unutar perioda
od 24 časa. U prosjeku, predviđeno je da vrijednost C_(max) vilanterola
bude od 220 do 287% veća kod ispitanika azijskog porekla u odnosu na
ispitanike ostalih rasa, dok je PIK₍₀₋₂₄₎ slične vrijednosti. Međutim,
ne postoje dokazi da je navedena povećana vrijednost C_(max) dovela do
klinički značajnog uticaja na srčani ritam.
Kod ispitanika sa HOBP, predviđene vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎
flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i
jugoistočne Azije (13-14% ispitanika) bile su u prosjeku od 23% do 30%
veće u odnosu na ispitanike bijele rase. Međutim, ne postoje dokazi da
je povećana sistemska izloženost u navedenoj
populaciji udružena sa povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem
urina unutar perioda od 24 časa. Ne postoji uticaj rase na procijenjene
vrijednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola kod pacijenata sa
HOBP.
Uticaj pola, težine i indeksa tjelesne mase
Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne
mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku flutikazonpropionata na
osnovu podataka iz faze III populacione farmakokinetičke analize
sprovedene kod 1213 ispitanika sa astmom (712 ispitanika je ženskog
pola) i kod 1225 ispitanika sa HOBP (392 ispitanika je ženskog pola).
Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne
mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku vilanterola na osnovu
podataka iz populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 856
ispitanika sa astmom (500 ispitanika je ženskog pola) i kod 1091
ispitanika sa HOBP (340 ispitanika je ženskog pola).
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola pacijenta, tjelesne
težine ili indeksa tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Farmakološka i toksikološka dejstva zabilježena prilikom primjene
flutikazonfuroata ili vilanterola u okviru pretkliničkih ispitivanja su
dejstva koja su uobičajeno povezana sa dejstvima glukokortikoida ili
beta₂ agonista. Primjena flutikazonfuroata u kombinovanoj terapiji sa
vilanterolom nije dovela do pojave novih značajnih toksičnih efekata.
Genotoksičnost i kancerogenost
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnim
ispitivanjima, niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione
primjene u životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima
sličnim onima prilikom primjene najveće preporučene doze kod ljudi,
utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
Vilanterol trifenatat
U okviru ispitivanja genske toksičnosti vilanterol (u obliku
alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nijesu pokazali
genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku
trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.
U skladu sa rezultatima za ostale beta₂-agoniste, u okviru ispitivanja
inhalacione primjene u životnom ciklusu, vilanterol trifenatat je doveo
do proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i
miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora
kod pacova ili miševa pri
izloženostima koja su 2 ili 30 puta veća od izloženosti postignute pri
primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu
vrijednosti PIK.
Reproduktivna toksičnost
Flutikazonfuroat
Dejstvo flutikazonfuroata u kombinovanoj primjeni sa vilanterolom uočeno
pri inhalacionoj primjeni kod pacova bilo je slično dejstvu uočenom
prilikom primjene flutikazonfuroata, pojedinačno.
Primjena flutikazonfuroata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova
ili kunića, ali je dovela do usporenja rasta kod pacova i prekida
graviditeta kod kunića, pri primjeni toksičnih doza. Nijesu uočeni
efekti na razvoj kod pacova pri izloženostima približno tri puta većim
od onih postignutih pri primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi,
utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
Vilanteroltrifenatat
Primjena vilanterol trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova. U okviru ispitivanja inhalacione primjene kod kunića, primjena
vilanterol trifenatata je dovela do dejstava sličnih onima koja su
uočena prilikom primjene drugih beta₂ agonista (rascjep nepca, otvoreni
kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije
ekstremiteta). Nakon subkutane primjene, nijesu uočena dejstva pri
izloženostima koja su 84 puta veća od onih postignutih pri primjeni
maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti
PIK.
Primjenom flutikazonfuroata, kao i primjenom vilanterol nijesu uočeni
štetni efekti na fertilnost kao i na prenatalni i postnatalni razvoj kod
pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje
sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Upotrijebiti unutar 6 nedjelja nakon prvog otvaranja intermedijernog
pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru
''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja
intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog
pakovanja upisati datum upotrebe lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhaler svijetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta žute boje i
brojačem doza u intermedijernom pakovanju od višeslojne folije koje
sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Intermedijerno pakovanje je
zatvoreno folijom koja se može odlijepiti.
U okviru inhalera nalaze se dvije višeslojne aluminijumske folije sa 30
doza lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92
mikrograma, inhaler, 30 doza: 2030/16/47 - 345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92
mikrograma, inhaler, 30 doza: 11.01.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2016. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Relvar^(®) Ellipta^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92 mikrograma, |
| |
| inhaler, 30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Relvar^(®) Ellipta^(®), 22 mikrograma + 92 mikrograma, prašak za
inhalaciju, podijeljen
INN: vilanterol, flutikazon furoat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz nastavka za usta) od 92 mikrograma flutikazon
furoata i 22 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata).
Navedena količina odgovara odmjerenoj dozi od 100 mikrograma flutikazon
furoata i 25 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Relvar Ellipta sadrži oko 25mg laktoze (u
obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru svijetlosive boje sa poklopcem nastavka za
usta žute boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek Relvar Ellipta je indikovan za primjenu u redovnoj terapiji astme
odraslih osoba i adolescenata starosti 12 godina i starijih, u slučaju
kada je opravdana primjena kombinovanog lijeka (dugodjelujući
beta₂-agonist i inhalacioni kortikosteroid):
- kod pacijenata kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola simptoma
primjenom inhalacionih kortikosteroida i primjenom kratkodjelujućih
inhalacionih beta₂-agonista "po potrebi"
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek Relvar Ellipta je indikovan za primjenu u simptomatskoj terapiji
odraslih pacijenata sa HOBP, sa FEV₁ <70% od referentne vrijednosti
(nakon primjene bronhodilatatora) i sa egzacerbacijama bolesti uprkos
redovnom liječenju bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Astma
Odrasle osobe i adolescenti starosti 12 godina i stariji
Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/92
mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Pacijenti obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta
nakon primjene lijeka Relvar Ellipta. Međutim. potrebno je objasniti
pacijentima da je neophodna svakodnevna primjena lijeka Relvar Ellipta u
cilju održavanja kontrole simptoma astme, i da svakodnevnu primjenu
lijeka nastave čak i ako nema simptoma.
Ukoliko se simptomi pojave u periodu između primjene dvije doze,
potrebno je primijeniti inhalacioni, kratkodjelujući beta₂-agonista za
trenutno ublažavanje simptoma.
Potrebno je razmotriti primjenu početne doze lijeka Relvar Ellipta,
jačine 22 mikrograma/92 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata
starosti 12 godina i više, kod kojih je neophodna primjena male do
srednje doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa
dugodjelujućim beta₂-agonistom. Ukoliko se primjenom lijeka Relvar
Ellipta, jačine 22 mikrograma/92 mikrograma ne uspostavi adekvatna
kontrola simptoma bolesti, može se povećati doza primjenom lijeka Relvar
Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma, što može dodatno
poboljšati kontrolu simptoma astme.
Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane
ljekara kako bi se primijenila optimalna jačina lijeka Relvar Ellipta i
kako bi se isključivo u skladu sa savjetom ljekara, promijenila doza.
Potrebno je podesiti dozu lijeka na najmanju dozu kojom se održava
efikasna kontrola simptoma astme.
Potrebno je razmotriti primjenu lijeka Relvar Ellipta, jačine 22
mikrograma/184 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata starosti 12
godina i više, kojima je potrebna veća doza inhalacionog kortikosteroida
u kombinaciji sa dugodjelujućim beta₂-agonistom.
Pacijentima oboljelim od astme treba primijeniti lijek Relvar Ellipta u
jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata i koja odgovara
težini oboljenja. Ljekari koji propisuju lijek pacijentima oboljelim od
astme, treba da imaju u vidu da je doza od 100 mikrograma
flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od
250 mikrograma flutikazonpropionata primijenjenoj dva puta dnevno, dok
je doza od 200 mikrograma flutikazonfuroata primijenjena jednom dnevno
približno jednaka dozi od 500 mikrograma flutikazonpropionata
primijenjenoj dva puta dnevno.
Djeca ispod 12 godina starosti
Nijesu utvrđene bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Relvar Ellipta
u terapiji astme kod djece mlađe od 12 godina.
Nema dostupnih podataka.
HOBP
Odrasle osobe starosti 18 godina i stariji
Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/92
mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma nije
indikovan za primjenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist
od primjene lijeka u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na
primjenu lijeka jačine 22 mikrograma/92 mikrograma, međutim, postoji
mogući povećan rizik od pneumonije i neželjenih dejstava povezanih sa
primjenom sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Pacijenti obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 16 – 17
minuta nakon primjene lijeka Relvar Ellipta.
Pedijatrijska populacija
Neije opravdana primjena lijeka Relvar Ellipta u pedijatrijskoj
populaciji u indikaciji HOBP.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Klinička ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem jetre pokazala su povećanje sistemske izloženosti
flutikazonfuroatu (vrijednosti i C_(max) i PIK) (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre, budući da navedeni pacijenti mogu biti u povećanom
riziku od pojave sistemskih neželjenih reakcija povezanih sa primjenom
kortikosteroida.
Maksimalna doza koja može biti primijenjena pacijentima s umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre je 22 mikrograma/92 mikrograma (vidjeti odjeljak
4.4).
Način primjene:
Lijek Relvar Ellipta je namijenjen isključivo za inhalaciju.
Potrebno je primijeniti lijek svakog dana u isto vrijeme.
Potrebno je da ljekar donese konačnu odluku da li da se lijek
primjenjuje uveče ili ujutru.
Ukoliko pacijent zaboravi da primijeni dozu lijeka, sljedeću dozu lijeka
je potrebno primijeniti u uobičajeno vrijeme narednog dana.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je najmanje jedan sat prije
primjene lijeka inhaler izvaditi iz frižidera da se ugrije na sobnoj
temperaturi.
Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se
potom ispljune.
Ukoliko se inhaler primjenjuje prvi put, nije potrebno provjeravati da
li ispravno radi i nije ga potrebno posebno pripremiti za primjenu.
Potrebno je pridržavati se detaljnih instrukcija za primjenu inhalera.
Inhaler Ellipta se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu
sa desikantom koji služi za smanjivanje količine vlage. Nakon otvaranja
intermedijernog pakovanja, kesicu sa desikantom treba baciti.
Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve
dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u
predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka
nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum upotrebe lijeka
predstavlja 6 nedjelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja.
Nakon datuma upisanog u predviđenom prostoru ''Upotrebiti do: '' inhaler
ne treba koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se
može baciti.
U daljem tekstu opisano je detaljno uputstvo za primjenu lijeka Relvar
Ellipta.
Uputstvo za upotrebu inhalera
1. Prije primjene lijeka pročitati navedeno uputstvo
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhaliranja
lijeka, doza lijeka će se izgubiti. Izgubljena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, i neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost uzimanja veće količine ili dvostruke doze lijeka
prilikom jedne inhalacije.
[]
Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza lijeka za inhalaciju
Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u inhaleru.
Prije prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.
Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1.
Ukoliko je ostalo manje od 10 doza polovina brojača doza je označena
crvenom bojom.
Nakon oslobađanja posljednje doze lijeka, polovina brojača doza je
označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.
Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen
crveno.
2. Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera ukoliko ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''.
Doza lijeka je sada spremna za primjenu. Broj na brojaču doza će se
smanjiti za 1 u znak potvrde.
Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'',
inhaler neće osloboditi dozu lijeka. Vratite ga farmaceutu i
posavjetujte se sa njim.
[]
Otvor za vazduh
Nastavak za usta
3. Primjena lijeka
Držite inhaler dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće, do
granice nelagode.
Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usne i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.
Udahnite jednom dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Postavite nastavak za usta između usnana uz označeni rub i čvrsto ga
pritisnite.
Nemojte prstima blokirati otvor za vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i kada
koristite inhaler na pravilan način.
4. Zatvorite inhaler i isperite usta
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite nastavak za usta
suvom tkaninom prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili
nastavak za usta.
Isperite usta vodom nakon korišćenja inhalera.
Na taj način smanjićete mogućnost pojave neželjenih dejstava poput bola
u ustima ili grlu.
[]
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Relvar Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršanje bolesti
Lijek Relvar Ellipta ne bi trebalo primjenjivati u terapiji akutnih
simptoma astme ili u terapiji akutne egzacerbacije HOBP, kada je
potrebna primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora. Učestalija primjena
bronhodilatatora kratkog dejstva u cilju ublažavanja simptoma ukazuje na
slabljenje kontrole bolesti, pa bi ljekar trebalo da procijeni stanje
pacijenata.
Pacijenti sa astmom ili HOBP ne treba da prekidaju terapiju lijekom
Relvar Ellipta bez nadzora ljekara, budući da nakon prestanka primjene
terapije može doći do ponovne pojave simptoma.
U toku terapije lijekom Relvar Ellipta mogu se javiti neželjena dejstva
udružena sa astmom, kao i njene egzacerbacije. Pacijente treba
savjetovati da nastave sa primjenom terapije, ali i da potraže savjet
ljekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do
njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primjene lijeka Relvar Ellipta.
Paradoksalni bronhospazam
Nakon primjene doze lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave
paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja)
prilikom disanja. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma,
treba odmah primijeniti kratkodjelujući inhalacioni bronhodilatator.
Primjenu lijeka Relvar Ellipta odmah treba prekinuti, procijeniti stanje
pacijenta i, ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Dejstva na kardiovaskularni sistem
Nakon primjene ljekova iz grupe simpatomimetika, kao i nakon primjene
lijeka Relvar Ellipta može doći do pojave dejstava na kardiovaskularni
sistem, kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija
i ekstrasistole. Prema tome, lijek Relvar Ellipta bi trebalo sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima,
ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, kod pacijenata sa
nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijenata sa predispozicijom za nizak
nivo kalijuma u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba primijeniti
dozu od 92 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola, i
pratiti ih zbog moguće pojave neželjenih dejstava udruženih s primjenom
sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljak 5.2).
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primjene bilo kog inhalacionog
kortikosteroida, posebno prilikom primjene visokih doza propisanih tokom
dužeg vremenskog perioda. Vjerovatnoća za pojavu navedenih dejstava je
mnogo manja u odnosu na primjenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća
sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije,
adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, usporavanje
rasta kod djece i adolescenata, kataraktu i glaukom i rjeđe niz
psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(posebno kod djece).
Lijek Relvar Ellipta treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Hiperglikemija
Postoje izvještaji o povećanju nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja
lijeka pacijentima sa anamnezom dijabetes melitusa.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Povećana učestalost pneumonije zabilježena je kod pacijenata sa HOBP
koji su uzimali terapiju lijekom Relvar Ellipta. Takođe, povećana je
učestalost pneumonija koje su zahtijevale hospitalizaciju pacijenta. U
pojedinim slučajevima pneumonije je bila fatalna (vidjeti odjeljak 4.8).
Ljekari moraju pratiti mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s
obzirom na to da se klinička manifestacija takvih infekcija podudara sa
simptomima egzacerbacije HOBP. Faktori rizika za nastanak pneumonije kod
pacijenata sa HOBP koji su na terapiji lijekom Relvar Ellipta uključuju
aktivne pušače, pacijente sa pneumonijom u anamnezi, pacijente čiji je
indeks tjelesne mase (BMI < 25 kg/m²) i pacijente sa (forsiranim
ekspiratornim volumenom) FEV₁ <
50% od referentne vrijednosti. Potrebno je uzeti u obzir navedene
faktore rizika prilikom propisivanja lijeka, a terapiju lijekom treba
ponovo procijeniti u slučaju pojave pneumonije.
Lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma nije
indikovan za primjenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist
od primjene lijeka u jačini od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na
primjenu lijeka jačine 22 mikrograma/92 mikrograma, međutim, postoji
mogući povećan rizik od neželjenih dejstava povezanih sa primjenom
sistemskih kortikosteroida (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom bila je česta pri primjeni
veće doze. Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom koji
primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma/184
mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na incidencu pneumonije kod
pacijenata koji primjenjuju lijek Relvar Ellipta u jačini od 22
mikrograma/92 mikrograma ili placebo (vidjeti odjeljak 4.8). Faktori
rizika nijesu identifikovani.
Pomoćne supstance
Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja intolerancije na
galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili malapsorpcije glukoze i galaktoze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije vjerovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih
flutikazonfuroatom/vilanterolom pri primjeni kliničkih doza, usljed male
koncentracije lijeka u krvi postignute nakon inhalacione primjene.
Interakcija sa beta- blokatorima
Primjena beta₂-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati
dejstvo beta₂-adrenegričkih agonista. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu ne-selektivnih i selektivnih beta₂-adrenegričkih
blokatora, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim
metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma P4503A4.
Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene lijeka sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol, ritonavir) s obzirom na to da
postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i
vilanterolu, i stoga potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu. U
okviru kliničkog ispitivanja interakcije lijeka s inhibitorom CYP3A4
nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima
primijenjena je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184
mikrograma/22 mikrograma) i jakog CYP 3A4 inhibitora ketokonazola
(400mg). Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ flutikazonfuroata za 36% i srednje vrijednosti C_(max) za 33%.
Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27%
ponderisane srednje vrijednosti kortizola u serumu izmjerene unutar 24
časa. Istovremena primjena dovela je do porasta srednje vrijednosti
PIK_((0-t)) vilanterola za 65% i srednje vrijednosti C_(max) za 22%.
Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih
dejstava beta₂-adrenegričkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u
krvi ili QTcF interval.
Interakcija sa P-glikoprotein inhibitorima
Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). U
okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja istovremene primjene
vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina, kao i verapamila,
umjerenog inhibitora CYP3A4, sprovedenom na zdravim ispitanicima, nije
pokazan značajni uticaj na farmakokinetiku vilanterola. Nijesu
sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom
P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.
Primjene ljekova iz grupe simpatomimetika
Istovremena primjena drugih ljekova iz grupe simpatomimetika
(pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može dovesti do pojačanog
ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka Relvar Ellipta. Lijek Relvar
Ellipta ne treba primjenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim
dugodjelujućim beta₂-adrenegričkim agonistima ili ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće beta₂-adrenegričke agoniste.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri
izloženostima koje nijesu klinički značajne (vidjeti odjeljak 5.3). Ne
postoje podaci ili su dostupni podaci ograničeni o primjeni
flutikazonfuroata i vilanterol trifenetata kod trudnica.
Primjenu lijeka Relvar Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo
ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika po
fetus.
Dojenje
Ne postoji dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili
vilanterol trifenatata i/ili njihovih metabolita u humano mlijeko.
Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida i
beta₂-adrenegričkih agonista u humanom mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3).
Nije moguće isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili o prekidu primjene
terapije lijekom Relvar Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije za majku.
Fertilnost
Nema podataka o uticaju primjene flutikazonfuroata ili vilanterola na
fertilnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj
flutikazonfuroata ili vilanterol trifenatata na fertilnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena flutikazonfuroata ili vilanterola ima neznatan ili nema uticaj
na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci dobijeni iz velikog kliničkog ispitivanja astme i HOBP, korišćeni
su u cilju određivanja učestalosti pojave neželjenih dejstava udruženih
sa primjenom kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol.U kliničkom
razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava bilo
je uključeno ukupno 7034 ispitanika sa astmom, dok je u kliničkom
razvojnom programu u cilju objedinjene procjene neželjenih dejstava
pacijenata sa HOBP bilo uključeno ukupno 6237 ispitanika.
Najčešće prijavljena neželjena dejsta udružena s primjenom
flutikazonfuroata i vilanterola bila su glavobolja i nazofaringitis. Sa
izuzetkom pneumonije i fraktura, bezbjednosni profil kod pacijenata sa
astmom i HOBP je bio sličan. U toku kliničkih ispitivanja, načešće
prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata sa HOBP bila su pneumonija
i frakture.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, navedena su u daljem tekstu, prema klasi sistema
organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta ( ≥
1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000). Unutar svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti
simptoma.
+:-----------------------+:-----------------------+:-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Infekcije i | Pneumonija* | Često |
| infestacije | | |
| | Infekcija gornjeg | |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | |
| | | |
| | Bronhitis | |
| | | |
| | Grip | |
| | | |
| | Kandidijaza usne | |
| | duplje i ždrijela | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Imunološki poremećaji | Reakcije | Rijetko |
| | preosjetljivosti | |
| | uključujući | |
| | anafilaksu, angioedem, | |
| | osip i urtikariju | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma često |
| sistema | | |
| | Tremor | Rijetko |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Anksioznost | Rijetko |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Kardiološki poremećaji | Ekstrasistole | Povremeno |
| | | |
| | Palpitacije | Rijetko |
| | | |
| | Tahikardija | Rijetko |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Nazofaringitis | Veoma često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Bol u usnoj duplji i | Često |
| poremećaji | ždrijelu | |
| | | |
| | Sinuzitis | |
| | | |
| | Faringitis | |
| | | |
| | Rinitis | |
| | | |
| | Kašalj | |
| | | |
| | Disfonija | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Često |
| poremećaji | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Artralgija | Često |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | Bol u leđima | |
| tkiva | | |
| | Frakture** | |
| | | |
| | Spazam mišića | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+------------------------+------------------------+--------------------+
*, ** Vidjeti u nastavku odjeljak ''Opis navedenih neželjenih reakcija''
Opis navedenih neželjenih reakcija
Pneumonija
U objedinjenoj analizi dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod
ispitanika sa HOBP koji su u prethodnih godinu dana imali egzacerbaciju
bolesti (n=3255), broj prijavljenih neželjenih dejstava –pneumonije na
1000 pacijent/godina iznosio je 97.9 u grupi kojoj je primijenjeno 184
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 85.7 u grupi
kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola i 42.3 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma
vilanterola. Broj prijavljenih neželjenih dejstava – težak oblik
pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 33.6 u grupi kojoj je
primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola, 35.5 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 7.6 u grupi kojoj je
primijenjeno 22 mikrograma vilanterola, dok je broj prijavljenih
neželjenih dejstava – ozbiljan oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina
iznosio je 35.1 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola, 42.9 u grupi kojoj je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola
i 12.1 u grupi kojoj je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola. Na
kraju, incidenca pojave pneumonije sa smrtnim ishodom u slučajevima kada
je izloženost prilagođena, iznosila ja 8.8 prilikom primjene 184
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u odnosu na 1.5
prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola i 0 prilikom primjene 22 mikrograma vilanterola.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034
ispitanika), incidenca pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosila je
18.4 u grupi kojoj je primijenjeno 184 mikrograma flutikazonfuroata/ 22
mikrograma vilanterola u odnosu na 9.6 u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola i 8.0 u grupi
kojoj je primijenjen placebo.
Frakture
U dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ukupno 3255 ispitanika sa
HOBP ukupna incidenca pojave frakture kostiju bila je manja u svim
grupama kojima je primijenjena terapija, sa povećanom incidencom (2%) u
svim grupama kojima je primijenjen lijek Relvar Ellipta u odnosu na
grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma vilanterola (<1%). Iako je
incidenca pojave fraktura veća u grupama kojima je primijenjen lijek
Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primijenjeno 22 mikrograma
vilanterola, frakture koje su po pravilu udružene s primjenom
kortikosteroida (npr kompresija kičmene moždine/frakture grudnih i
lumbalnih kičmenih pršljenova, fraktura kuka i acetabuluma) zabilježene
su kod manje od 1% ispitanika kojima su primijenjeni lijek Relvar
Ellipta i vilanterol.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034
ispitanika), incidenca pojave fraktura bila je manja od 1%, i obično
udružena s traumom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci predoziranja
Predoziranje flutikazonfuroat/vilanterolom može dovesti do pojave
znakova i simptoma usljed dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući
one zabilježene prilikom predoziranja drugim beta₂-adrenegričkim
agonistima i koji su u skladu sa poznatim dejstvima inhalacionih
kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4.4).
Terapija predoziranja
Ne postoji specifična terapija predoziranja
flutikazonfuroat/vilanterolom. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je
primijeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje po potrebi.
Primjenu kardioselektivnih beta- blokatora treba razmotriti samo kod
klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih
primjena suportivnih mjera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne
beta- blokatore treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
bronhospazmom u anamnezi.
Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u
skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja, ukoliko postoji.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivne plučne
bolesti; Adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim
ljekovima, osim antiholinergika
ATC kod: R03AK10
Mehanizam dejstva:
Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije grupe ljekova
(sintetički kortikosteroid i selektivni i dugodjelujući selektivni
agonist beta₂-adrenergičkih receptora).
Farmakodinamska dejstva
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma
snažnim antiinflamatornim svojstvima. Precizan mehanizam dejstva kojim
flutikazonfuroat djeluje na simptome astme i HOBP nije poznat. Pokazano
je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija
(npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i
hemokine koji su uključeni u proces inflamacije).
Vilanterol trifenatat
Vilanterol trifenatat je selektivni, dugodjelujući, beta₂-adrenegrički
agonist (LABA).
Farmakološka dejstva ljekova iz grupe beta₂-adrenegričkih agonista,
uključujući vilanterol trifenatat, mogu se djelimično pripisati
stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje
konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin
monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP
uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje
medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosjetljivosti, iz
ćelija, posebno iz mastocita.
Interakcije na molekularnom nivou između kortikosteroida i
dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih agonista (LABA), kojima steroidi
aktiviraju gene za ekspresiju beta₂ receptora, dovode do povećanja broja
receptora i njihove osjetljivosti, dok dugodjelujući, beta₂-adrenegrički
agonisti (LABA) pripremaju glukokortikoidni receptor za steroid zavisnu
aktivaciju i pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i
glukokortikoidnog receptora u jezgro ćelije. Navedena sinergistička
dejstva reflektuju se povećanom antiinflamatornom aktivnošću, što je i
pokazano in vitro i in vivo u različitim tipovima inflamatornih ćelija
koje su značajne za patofiziologiju i astme i HOBP. U ispitivanjima
biopsije vazdušnih puteva uz primjenu flutikazonfuroata i vilanterola
takođe je pokazano sinergističko dejstvo kortikosteroida i
dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih agonista (LABA) pri kliničkim dozama
ljekova primijenjenih pacijentima sa HOBP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
U tri randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827,
HZA106829 i HZA106837) u različitom trajanju, procjenjivana je
bezbjednost i efikasnost kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod
odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi
ispitanici su primjenjivali inhalacioni kortikosteroid ili uz primjenu
dugodjelujućih, beta₂-adrenegričkih agonista (LABA) ili bez primjene
LABA unutar perioda od 12 nedjelja i prije prve posjete ljekaru. U
okviru HZA106837 ispitivanja svi pacijenti su imali najmanje jednu
egzacerbaciju bolesti unutar perioda od godinu dana prije prve posjete
ljekaru, koja je zahtijevala primjenu terapije oralnim
kortikosteroidima. U okviru HZA106827 ispitivanja, u trajanju od 12
nedjelja, procjenjivana je efikasnost primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=201] i 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=205] u odnosu na placebo [n=203] primijenjenih
jednom dnevno. U okviru HZA106829 ispitivanja, u trajanju od 24
nedjelje, procjenjivana je efikasnost primjene 184 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola [n=197] i 184 mikrograma
flutikazonfuroata [n=194] primijenjenih jednom dnevno u odnosu na
primjenu 500 mikrograma flutikazonpropionata dva puta dnevno [n=195].
U okviru HZA106827/HZA106829 ispitivanja ko-primarni ciljevi ispitivanja
efikasnosti bili su promjene od početne vrijednosti (prije primjene
bronhodilatatora i prije primjene doze lijeka) FEV₁ pri kliničkoj
posjeti na kraju perioda primjene terapije kod svih ispitanika, kao i
ponderisana srednja vrijednost FEV₁, mjerena tokom 24 časa nakon
primjene lijeka, dobijena u podgrupi ispitanika na kraju perioda
primjene terapije.
Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih
perioda bez primjene terapije za brzo uklanjanje simptoma, u toku
terapije bila je sekundarni cilj ispitivanja sa statističkom snagom.
Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva ispitivanja dati su u
daljem tekstu u okviru tabele 1.
Tabela 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih ciljeva
ispitivanja u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829
+-----------------------------+------------------------------------------+---------------------------------------+
| Ispitivanje broj: | HZA106829 | HZA106827 |
+=============================+:=================:+:====================:+:=================:+:=================:+
| Terapijska doza | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat | Flutikazonfuroat |
| flutikazonfuroat/vilanterol | 184mcg | 184mcg /vilanterol | 92mcg /vilanterol | 92mcg /vilanterol |
| *(u mikrogramima) | /vilanterol 22mcg | 22mcg primijenjen | 22mcg primijenjen | 22mcg primijenjen |
| | primijenjen | jednom dnevno u | jednom dnevno u | jednom dnevno u |
| | jednom dnevno u | odnosu na primjenu | odnosu na | odnosu na |
| | odnosu na | | primjenu | primjenu placeba |
| | primjenu | flutikazonpropionata | flutikazonfuroata | jednom dnevno |
| | flutikazonfuroata | 500mcg dva puta | 92mcg jednom | |
| | 184mcg jednom | dnevno | dnevno | |
| | dnevno | | | |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena početne najniže vrijednosti FEV₁ u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 193ml | 210ml | 36ml | 172ml |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p<0.001 | p=0.405 | p<0.001 |
| | | (127.294) | | |
| (95% CI) | (108.277) | | (-48.120) | (87.258) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ mjerene serijski u intervalu od 0-24 sata nakon primjene lijeka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 136ml | 206ml | 116ml | 302ml |
| | | | | |
| P vrijednost | p=0.048 | p=0.003 | p=0.06 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (1.270) | (73.339) | (-5.236) | (178.426) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez primjene terapije za brzo |
| uklanjanje simptoma |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 11.7% | 6.3% | 10.6% | 19.3% |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p=0.067 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (4.9; 18.4) | (-0.4; 13.1) | (4.3; 16.8) | (13.0; 25.6) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez pojave simptoma |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 8.4% | 4.9% | 12.1% | 18.0% |
| | | | | |
| P vrijednost | p=0.010 | p=0.137 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (2.0; 14.8) | (-1.6; 11.3) | (6.2; 18.1) | (12.0; 23.9) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti u prijepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 33.5 l/min | 32.9 l/min | 14.6 l/min | 33.3 l/min |
| | | | | |
| P vrijednost | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 | p<0.001 |
| | | | | |
| (95% CI) | (22.3; 41.7) | (24.8; 41.1) | (7.9; 21.3) | (26.5; 40.0) |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena od početne vrijednosti u poslijepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska razlika | 30.7 l/min | 26.2 l/min | 12.3 l/min | 28.2 l/min |
| | p<0.001 | p<0.001 | | p<0.001 |
| P vrijednost | | | p<0.001 | |
| | (22.5; 38.9) | (18.0; 34.3) | | (21.7; 34.8) |
| (95% CI) | | | (5.8; 18.8) | |
+-----------------------------+-------------------+----------------------+-------------------+-------------------+
U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanicima je primijenjena terapija u
različitom trajanju (od najmanje 24 nedjelje do najviše 76 nedjelja, s
tim da je većina ispitanika uzimala terapiju najmanje 52 nedjelje). U
okviru ispitivanja HZA106837, ispitanici su slučajno odabirani u cilju
primjene jednom dnevno ili 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola [n=1009] ili 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=1010], pojedinačno. Primarni cilj ispitivanja
HZA106837 bio je utvrđivanje vremena do prve pojave teške egzacerbacije
astme. Teška egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje
zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida u trajanju od najmanje 3
dana ili hospitalizaciju pacijenta ili posjetu službi hitne medicinske
pomoći usljed astme koja zahtijeva primjenu sistemskoh kortikosteroida.
Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV₁ u
odnosu na početnu vrijednost takođe je procjenjivana kao ključni
sekundarni cilj.
U okviru ispitivanja HZA106837 rizik za pojavu teške egzacerbacije astme
u grupi ispitnika kojoj je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata
/ 22 mikrograma vilanterola je smanjen za 20% u odnosu na grupu kojoj je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (hazard ratio
0.795, p=0.036 95% CI 0.642; 0.985). Stopa pojave teške egzacerbacije
astme pacijent/godina iznosila je 0.19 u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (približno 1 na svakih pet
godina) i 0.14 u grupi kojoj je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola (približno 1 na svakih
sedam godina). Odnos stope pojave egzacerbacije prilikom primjene 92
mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola i stope pojave
egzacerbacije prilikom primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata,
pojedinačno iznosio je 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Navedeno predstavlja
smanjenje od 25% u stopi pojave teške egzacerbacije astme kod pacijenata
kojima je primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma
vilanterola u odnosu na pacijente kojima je primijenjeno 92 mikrograma
flutikazonfuroata, pojedinačno (p= 0.014). Bronhodilatatorno dejstvo
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u trajanju od 24 časa održano je
unutar jednogodišnjeg perioda primjene terapije bez znakova smanjenja
efikasnosti (bez pojave tahifilakse). Primjenom 92 mikrograma
flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola je dosljedno demonstrirano
poboljšanje od 83ml do 95ml u najnižoj vrijednosti FEV₁ u 12., 36., i
52. nedjelji i u trenutku postizanja krajnjeg ishoda u odnosu na
primjenu 92 mikrograma flutikazonfuroata (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u
trenutku postizanja krajnjeg ishoda). U grupi ispitanika kojima je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata / 22 mikrograma vilanterola
44% pacijenata je bilo dobro kontrolisano (ACQ7≤0.75) na kraju primjene
terapije u odnosu na 36% pacijenata u grupi kojoj je primijenjeno 92
mikrograma flutikazonfuroata, pojedinačno (p<0.001 95% CI 1.23; 1.82).
Ispitivanja u odnosu na primjenu kombinacije
salmeterol/flutikazonpropionat
U okviru ispitivanja (HZA113091), u trajanju od 24 nedjelje, sprovedenom
kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom astmom, primjena
92 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola jednom dnevno
uveče, i 50 mikrograma salmeterola/ 250 kimrograma flutikazonpropionata
primijenjene dva puta dnevno, dovela je do poboljšanja plućne funkcije u
odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja
ponderisane srednje vrijednosti 24-časovnog FEV₁ od 341ml
(flutikazonfuroat/ vilanterol) i 377ml (salmeterol/ flutikazonpropionat)
u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne
funkcije unutar perioda od 24 časa prilikom primjene obije terapije.
Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37ml između grupa
nije bila statistički značajna (p=0.162). Što se tiče najniže srednje
vrijednosti FEV₁, ispitanici u grupi kojoj je primijenjen
flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281ml (srednja
vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne
vrijednosti, dok su ispitanici u grupi kojoj je primijenjen
salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili promjenu od 300ml; (razlika u
prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19ml (95% CI: -0.073; 0.034) nije
bila statistički značajna (p=0.485)).
Nijesu sprovedena komparativna ispitivanja sa primjenom kombinovanog
preparata salmeterol/ flutikazonpropionat ili sa drugim kombinacijama
inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućih beta₂-adrenegričkih
agonista kojima bi se na odgovarajući način uporedili efekti na
egzacerbaciju astme.
Monoterapija flutikazonfuroatom
U okviru randomizovanog, dvostruko slijepog, placebo kontrolisanog
ispitivanja (FFA112059), u trajanju od 24 nedjelje, procjenjivana je
bezbjednost i efikasnost primjene 92 mikrograma flutikazonfuroata,
primijenjenog jednom dnevno [n=114] i 250 mikrograma
flutikazonpropionata, primijenjenog dva puta dnevno [n=114] u odnosu na
placebo [n=115] kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom
astmom. Svi ispitanici su prethodno morali da primaju stabilnu dozu
inhalacionog kortikosteroida u trajanju od najmanje 4 nedjelje prije
prve posjete ljekaru (kontrolni pregled), dok primjena dugodjelujućih
beta₂-adrenegričkih agonista nije bila dozvoljena unutar perioda od 4
nedjelje prije prve posjete ljekaru. Primarni cilj ispitivanja je bila
promjena od početne najniže vrijednosti FEV₁ (prije primjene
bronhodilatatora i prije primjene lijeka) pri kliničkoj posjeti ljekaru
na kraju perioda primjene lijeka. Promjena u procentima 24 časovnih
perioda bez primjene terapija za ublažavanje simptoma u toku primjene
terapije unutar perioda od 24 časa bila je sekundarni cilj ispitivanja
sa statističkom snagom. Primjena flutikazonfuroata u periodu od 24
nedjelje, dovela je do povećanja najniže vrijednosti FEV₁ za 146ml (95%
CI 36, 257ml, p=0.009) u odnosu na placebo, dok je primjena
flutikazonpropionata dovela do povećanja najniže vrijednosti FEV₁ za
145ml (95% CI 33, 257ml, p=0.011). Primjenom flutikazonfuroata povećan
je procenat 24-časovnog perioda bez primjene terapije za 14.8% (95% CI
6.9; 22.7, p<0.001) u odnosu na placebo, dok je primjenom
flutikazonpropionata povećan procenat 24-časovnog perioda bez primjene
terapije za 17.9% (95% CI 10.0; 25.7, p<0.001) u odnosu na placebo.
Ispitivanje s alergenima
U okviru placebo kontrolisanog, četvorosmjernog unakrsnog ispitivanja
ponovljenih doza (HZA113126), kod ispitanika sa umjerenom astmom,
procjenjivano je bronhoprotektivno dejstvo primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola na rani i kasni astmatični
odgovor na inhalirani alergen. Slučajnim odabirom, ispitanicima je
primijenjeno 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola,
92 mikrograma flutikazonfuroata, 22 mikrograma vilanterola ili placebo
jednom dnevno, unutar perioda od 21 dan, nakon čega su, sat vremena
nakon primjene posljednje doze lijeka, ispitanici bili izloženi
alergenu. Korišćeni su kućne grinje, djelovi mačje kože i dlaka, polen
breze; odabir alergena je zasnovan na individualnim rezultatima
screening testova. Vrijednosti FEV₁ dobijene serijom mjerenja poređene
su sa
vrijednostima FEV₁ dobijenim prije izlaganja alergenu i nakon inhalacije
fiziološkog rastvora (početna vrijednost). Uopšteno, najbolji efekat na
rani astmatični odgovor uočen je nakon primjene 92 mikrograma
flutikazonfuroata/ 22 mikrograma vilanterola u poređenju sa primjenom 92
mikrograma flutikazonfuroata pojedinačno ili sa primjenom 22 mikrograma
vilanterola pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22
mikrograma vilanterola, kao i primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata
iskorijenjen je kasni asmatički odgovor u odnosu na primjenu vilanterola
pojedinačno. Primjenom 92 mikrograma flutikazonfuroata/ 22 mikrograma
vilanterola obezbjeđuje se značajno veća zaštita od bronhijalne
hiperreaktivnosti izazvane alergenom u odnosu na primjenu
flutikazonfuroata ili vilanterola pojedinačno, što je procijenjeno 22.
dana testiranja metaholinom.
Hronična opstruktivna bolest pluća
Klinički razvojni program za ispitanike sa hroničnom opstruktivnom
bolešću pluća uključuje jedno randomizovano, kontrolisano ispitivanje
kod ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP u trajanju od 12 nedjelja
(ispitivanje HZC113107), dva ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci
(ispitivanja HZC112206, HZC112207) i dva ispitivanja u trajanju od 12
mjeseci (HZC102970, HZC102871). Ispitivanja su uključivala mjerenje
plućne funkcije, dispneju, kao i pojavu umjerenih do teških
egzacerbacija.
Ispitivanja u trajanju od šest mjeseci
U okviru randomizovanih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih
ispitivanja HZC112206 i HZC112207, sprovedenih u trajanju od 24 nedjelje
na paralelnim grupama ispitanika, poređeno je dejstvo kombinacije
vilanterola i flutikazonfuroata u odnosu na dejstvo vilanterola i
flutikazonfuroata, primijenjenih pojedinačno i u odnosu na placebo. U
okviru ispitivanja HZC112206 procjenjivana je efikasnost primjene jednom
dnevno 46 mikrograma flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola [n=206]
i 92 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola [n=206] u
odnosu na primjenu jednom dnevno 92 mikrograma flutikazonfuroata
[n=206], 22 mikrograma vilanterola [n=205] i primjenu placeba [n=207]. U
okviru ispitivanja HZC112207 procjenjivana je efikasnost primjene jednom
dnevno 92 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola
[n=204] i 184 mikrograma flutikazonfuroata /22 mikrograma vilanterola
[n=205] u odnosu na primjenu jednom dnevno 92 mikrograma
flutikazonfuroata [n=204], 184 mikrograma flutikazonfuroata [n=203], 22
mikrograma vilanterola [n=203] i primjenu placeba [n=205].
Prilikom odabira, zahtijevano je da svi ispitanici budu pušači koji
koriste najmanje 10 kutija cigareta/godina; da imaju odnos FEV₁/FVC
najviše 0.70 nakon primjene salbutamola; vrijednost FEV₁ najviše 70% od
predviđene vrijednosti nakon primjene salbutamola, kao i rezultat
dispneje ≥ 2 prema “Modified Medical Research Council” (mMRC) skali od
0-4. U okviru ispitivanja HZC112206, prilikom odabira, srednja
vrijednost FEV₁ prije primjene bronhodilatatora iznosila je 42.6% od
predviđene vrijednosti, dok je srednja vrijednost reverzibilnosti
iznosila 15.9%; u okviru ispitivanja HZC112207, prilikom odabira,
srednja vrijednost FEV₁ prije primjene bronhodilatatora iznosila je
43.6% od predviđene vrijednosti, dok je srednja vrijednost
reverzibilnosti iznosila 12.0%. Sekundarni ciljevi u oba ispitivanja
bili su ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala
od 4 časa nakon primjene doze 168. dana, kao i promjena od početne
najniže vrijednosti FEV₁ prije primjene lijeka 169. dana.
U objedinjenoj analizi oba ispitivanja, pokazano je klinički značajno
poboljšanje plućne funkcije nakon primjene 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola. Primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, 169. dana dovela je do
povećanja prilagođene srednje vrijednosti FEV₁ za 129ml (95% CI: 91, 167
ml, p<0.001) kao i za 83ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0.001)
nakon primjene vilanterola u odnosu na placebo. Primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola dovela je do povećanja
najniže vrijednosti FEV₁ za 46ml u odnosu na primjenu vilanterola (95%
CI: 8, 83 mL, p= 0.017). Primjena 92 mikrograma flutikazofuroata/22
mikrograma vilanterola 168. dana je dovela do povećanja prilagođene
ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4
časa nakon primjene doze za 193ml (95% CI: 156, 230ml, p<0.001), dok je
primjena vilanterola 168. dana dovela do povećanja prilagođene
ponderisane srednje vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4
časa nakon
primjene doze za 145mL (95% CI: 108, 181ml, p<0.001) u odnosu na
placebo. Primjena 92 mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma
vilanterola dovela je do povećanja prilagođene ponderisane srednje
vrijednosti FEV₁ izmjerene unutar intervala od 4 časa nakon primjene
doze za 148ml (95% CI: 112, 184 ml, p< 0.001) u odnosu na primjenu
flutikazonfuroata, pojedinačno.
Ispitivanja u trajanju od dvanaest mjeseci
U okviru randomizovanih, dvostruko slijepih ispitivanja HZC102970 i
HZC102871, sprovedenih u trajanju od 52 nedjelje na paralelnim grupama
ispitanika, upoređivan je uticaj primjene 184 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola i 46 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola primijenjenih jednom dnevno
sa primjenom 22 mikrograma vilanterola, takođe jednom dnevno na godišnju
stopu pojave umjerenih/teških egzacerbacija kod ispitanika sa HOBP, koji
su pušači, koji koriste najmanje 10 kutija cigareta/godina, čiji je
odnos FEV₁/FVC najviše 0.70 nakon primjene salbutamola, a vrijednost
FEV₁ najviše 70% od predviđene vrijednosti nakon primjene salbutamola i
kod kojih je dokumentovana pojava više od jedne HOBP egzacerbacije koja
je zahtijevala primjenu antibiotika i/ili primjenu oralnih
kortikosteroida ili hospitalizaciju unutar perioda od 12 mjeseci prije
prve posjete ljekaru. Primarni cilj ispitivanja bio je određivanje
godišnje stope pojave umjerenih i teških egzacerbacija. Umjerena/teška
egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva
primjenu oralnih kortikosteroida i/ili antibiotika ili hospitalizaciju
pacijenta. Oba ispitivanja su imala period prilagođavanja u trajanju od
4 nedjelje, u okviru kojeg je ispitanicima dva puta dnevno primijenjeno
50 mikrograma salmeterola/ 250 mikrograma flutikazonpropionata u cilju
standardizacije HOBP farmakoterapije i stabilizacije bolesti prije
randomizacije za primjenu lijeka u okviru slijepog ispitivanja u
trajanju od 52 nedjelje. Svim ispitanicima je prije perioda
prilagođavanja prekinuta primjena prethodne HOBP terapije izuzev
primjene kratkodjelujućih bronhodilatatora. U toku primjene terapije
nije bila dozvoljena istovremena primjena dugodjelujućih inhalacionih
bronhodilatatora (beta₂-agonista i antiholinergičkih ljekova), ljekova
koji sadrže kombinaciju ipratropijum/salbutamol, oralnih beta₂-agonista,
kao i ljekova koji sadrže teofilin. Primjena oralnih kortikosteroida i
antibiotika bila je dozvoljena u akutnoj terapiji HOBP egzacerbacija uz
poštovanje odgovarajućih smjernica za liječenje. Unutar perioda
ispitivanja, ispitanici su po potrebi uzimali salbutamol.
Rezultati oba ispitivanja pokazuju da je primjena 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola jednom dnevno dovela do
smanjenja godišnje stope pojave umjerenih/teških egzacerbacija HOBP u
odnosu na primjenu vilanterola (vidjeti tabelu 2.)
Tabela 2: Analiza stopa egzacerbacija nakon primjene terapije u trajanju
od 12 mjeseci
+:---------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------:+:-----------------:+:---------------:+:-----------------:+
| Cilj | HZC102970 | HZC102871 | HZC102970 i |
| ispitivanja | | | |
| | | | HZC102871 zajedno |
| +-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| | Vilanterol | 92 mikrograma | Vilanterol | 92 mikrograma | Vilanterol | 92 mikrograma |
| | (n=409) | flutikazonfuroata | | flutikazonfuroata | | flutikazonfuroata |
| | | / 22 mikrograma | (n=409) | / 22 mikrograma | (n=818) | / 22 mikrograma |
| | | | | | | |
| | | vilanterola | | vilanterola | | vilanterola |
| | | | | | | |
| | | (n=403) | | (n=403) | | (n=806) |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Umjerene i teške egzacerbacije |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Prilagođena | 1.14 | 0.90 | 1.05 | 0.70 | 1.11 | 0.81 |
| srednja | | | | | | |
| vrijednost | | | | | | |
| godišnje stope | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Odnos naspram | | 0.79 | | 0.66 | | 0.73 |
| primjene | | (0.64, 0.97) | | (0.54, 0.81) | | (0.63, 0.84) |
| vilanterola | | 0.024 | | | | <0.001 |
| | | 21 | | <0.001 | | 27 |
| 95% CI | | (3, 36) | | 34 | | (16, 37) |
| | | | | (19, 46) | | |
| p-vrijednost | | | | | | |
| | | | | | | |
| % smanjenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Apsolutna | | 0.24 | | 0.36 | | 0.30 |
| razlika u | | | | | | |
| broj/godina u | | (0.03, 0.41) | | (0.20, 0.48) | | (0.18, 0.41) |
| odnosu na | | | | | | |
| primjenu | | | | | | |
| vilanterola | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
| Vrijeme do | | 0.80 | | 0.72 | | 0.76 |
| pojave prve | | (0.66, 0.99) | | | | (0.66, 0.88) |
| egzacerbacije: | | | | (0.59, 0.89) | | |
| | | 20 | | | | 24 |
| Odnos rizika | | | | 28 | | |
| | | 0.036 | | | | p<0.001 |
| (95% CI) | | | | 0.002 | | |
| | | | | | | |
| % smanjenja | | | | | | |
| rizika | | | | | | |
| | | | | | | |
| p-vrijednost | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+-----------------+-------------------+
U objedinjenoj analizi HZC102970 i HZC102871 ispitivanja u 52. nedjelji,
zabilježeno je poboljšanje prilagođene srednje najniže vrijednosti FEV₁
(42ml 95% CI: 19, 64ml, p<0.001) prilikom primjene 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola u odnosu na primjenu 22
mikrograma vilanterola. Bronhodilatatorno dejstvo
flutikazofuroata/vilanterola u trajanju od 24 časa održano je od
trenutka primjene prve doze lijeka do kraja perioda od 12 mjeseci
primjene terapije bez znakova gubitka efikasnosti (bez tahifilaksije).
Ukupno, u okviru oba ispitivanja, 2009 (62%) ispitanika je prilikom
odabira (screening-a) imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi /
faktore rizika za pojavu kardiovaskularnih bolesti. Incidenca pojave
kardiovaskularnih bolesti / faktora rizika bila je slična u svim
terapijskim grupama, dok su ispitanici najčešće patili od hipertenzije
(46%) praćene hiperholesterolemijom (29%) i dijabetes melitusom (12%).
Podjednak
uticaj na smanjenje pojave umjerenih i teških egzacerbacija uočen je u
okviru navedene podgrupe u odnosu na ukupnu populaciju. Primjena 92
mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima/faktorima rizika, dovela je do značajnog
smanjenja godišnje stope pojave umjerenih/teških HOBP egzacerbacija u
poređenju sa primjenom vilanterola (prilagođene srednje godišnje stope
od 0.83 odnosno 1.18, smanjenje od 30% (95% CI 16, 42%, p<0.001)).
Takođe, u navedenoj podgrupi,
u 52.nedjelji, uočeno je poboljšanje prilagođene srednje najniže
vrijednosti FEV₁ (44ml 95% CI: 15, 73ml, (p=0.003))_(.) pri primjeni 92
mikrograma flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola u poređenju sa
primjenom 22 mikrograma vilanterola.
Ispitivanja sprovedena u poređenju sa kombinacijom
salmeterol/flutikazonpropionat
U okviru ispitivanja HZC113107, u trajanju od 12 nedjelja, kod
ispitanika sa HOBP, primjenom jednom dnevno ujutro 92 mikrograma
flutikazofuroata/22 mikrograma vilanterola, kao i primjenom dva puta
dnevno 50 mikrograma salmeterola/500 mikrograma flutikazonpropionata
pokazano je poboljšanje plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost.
Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderisane srednje 24-časovne
vrijednosti FEV₁ od 130ml (flutikazonfuroat/vilanterol) odnosno 108ml
(salmeterol/flutikazonpropionat) pokazuju ukupno poboljšanje plućne
funkcije unutar perioda od 24 časa pri primjeni obije terapije.
Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 22ml (95% CI: -18,
63ml) između grupa nije bila statistički značajna (p=0.282). Prilagođena
srednja promjena najniže vrijednosti FEV₁ 85. dana od početne
vrijednosti iznosila je 111ml u grupi kojoj je primijenjen
flutikazonfuroat/vilanterol i 88ml u grupi kojoj je primijenjen
salmeterol/flutikazonpropionat; razlika od 23ml (95% CI: -20, 66) između
terapijskih grupa nije bila ni klinički ni statistički značajna
(p=0.294). Nijesu sprovedena komparativna ispitivanja u odnosu na
primjenu salmeterol/flutikazonpropionata ili u odnosu na primjenu drugih
poznatih bronhodilatatora kako bi se adekvatno uporedili uticaji na
egzacerbaciju HOBP.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Relvar Ellipta u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
Evropska agencija za ljekove (EMA) je odložila obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Relvar Ellipta u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (za informacije o
pedijatrijskoj primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacione primjene
u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol iznosila je u prosjeku
oko 15.2% dok je apsolutna bioraspoloživost vilanterola nakon
inhalacione primjene u obliku kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
iznosila u prosjeku oko 27.3%. Oralna bioraspoloživost i
flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1.26% za
flutikazonfuroat, odnosno <2% za vilanterol. S obzirom na nisku oralnu
bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu
nakon inhalacione primjene je prvenstveno usljed resorpcije inhaliranog
dijela doze koja se oslobađa u pluća.
Distribucija
Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se intenzivno
raspodjeljuju sa prosječnim volumenom distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže od 661 l (flutikazonfuroat), odnosno 165 l (vilanterol).
I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvena krvna
zrnca. Nivo vezivanja i flutikazonfuroata i vilanterola za proteine
plazme kod ljudi, u in vitro uslovima, je visok, u prosjeku >99.6% i
93.9%. Nije zabilježeno smanjenje obima vezivanja za proteine plazme u
in vitro uslovima kod ispitanika sa oštećenjem bubrega ili jetre.
Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati P-glikoproteina (P-gp),
međutim, smatra se da je malo vjerovatno da će istovremena primjena
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol sa P-gp inhibitorima dovesti do
izmjene sistemske izloženosti flutikazonfuroata ili vilanterola, s
obzirom na to da se oba molekula dobro resorbuju.
Biotransformacija
Na osnovu podataka dobijenih u in vitro ispitivanjima, u glavnim
metaboličkim putevima kod ljudi, metabolizam flutikazonfuroata i
vilanterola se odvija uglavnom posredstvom CYP3A4 enzima.
Flutikazonfuroat se prvenstveno metaboliše putem hidrolize S‑fluorometil
karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim
dejstvom. Vilanterol se prvenstveno metaboliše putem O‑dealkilacije na
niz metabolita sa značajno smanjenim β₁ i β₂‑agonističkim dejstvom.
Eliminacija
Nakon oralne primjene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo putem
fecesa, dok se <1% pronađene doze, obilježene radioizotopima izlučilo
putem urina.
Nakon oralne primjene kod ljudi, vilanterol se uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju putem urina i fecesa; na
osnovu rezutata ispitivanja sprovedenog kod ljudi nakon oralne primjene
doze obilježene radioizotopima približno 70% metabolita se izlučuje
putem urina, dok se približno 30% metabolita izlučuje putem fecesa.
Prividno poluvrijeme eliminacije vilanterola u plazmi, nakon primjene
jedne doze kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol inhalacionim putem u
prosjeku iznosi oko 2.5h. Efektivno poluvrijeme akumulacije vilanterola,
određeno nakon inhalacione primjene ponovljenih doza 25 mikrograma
vilanterola iznosi 16h kod ispitanika sa astmom, odnosno 21.3h kod
ispitanika sa HOBP.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod adolescenata (starosti
12 godina ili starijih).
Nije ispitivana farmakokinetika flutikazonfuroat/vilanterola kod
pacijenata mlađih od 12 godina. Bezbjednost i efikasnost primjene
kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol kod djece mlađe od 12 godina još
uvijek nijesu ustanovljene.
Posebne populacije pacijenata
Starije osobe (65 godina i starije)
Uticaj životnog doba na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola
ustanovljen je u okviru ispitivanja faze III kod ispitanika sa HOBP ili
astmom. Nije dokazan uticaj životne dobi (12-84) na farmakokinetiku
flutikazonfuroata i vilanterola kod ispitanika sa astmom.
Nije dokazan uticaj doba života na farmakokinetiku flutikazonfuroata kod
ispitanika sa HOBP, međutim uočeno je povećanje od 37% PIK ₍₀₋₂₄₎
vilanterola unutar praćenog doba života od 41. do 84. godine. Kod
ispitanika starijih od 84 godine, male tjelesne težine (35kg) predviđena
vrijednost PIK ₍₀₋₂₄₎ je za 35% viša od
procijenjene vrijednosti za populaciju ispitanika sa HOBP starosti 60
godina i tjelesne mase od 70kg, dok je vrijednost C_(max) bila
nepromijenjena. Malo je vjerovatno da navedene razlike budu klinički
značajne.
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ispitanika sa astmom,
kao i kod ispitanika sa HOBP.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U okviru kliničkih farmakoloških ispitivanja kombinacije
flutikazonfuroat/vilanterol pokazano je da teško oštećenje bubrežne
funkcije (klirens kreatinina <30mL/min) ne dovodi do značajno veće
izloženosti flutikazonfuroatu, vilanterolu kao ni kortikosteroidima ili
beta₂ agonistima sa izraženijim sistemskim efektima u odnosu na zdrave
ispitanike.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem bubrežne
funkcije.
Uticaj hemodijalize nije ispitivan.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
unutar perioda od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske izloženosti
flutikazonfuroatu (do tri puta mjereno u odnosu na PIK₍₀₋₂₄₎) kod
ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C nivo
oštećenja) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske
izloženosti flutikazonfuroatu kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh B nivo oštećenja; kombinacija 184 mikrograma
flutikazonfuroata/22 mikrograma vilanterola) bilo je povezano sa
prosječnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od 34% u odnosu
na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu prilikom
primjene uobičajenih doza bila je slična kod ispitanika sa umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B ili C nivo oštećenja).
Nakon primjene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol
unutar perioda od 7 dana, nije uočeno značajno povećanje sistemske
izloženosti vilanterolu (u odnosu na Cmax i PIK) kod ispitanika s
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B,
C nivo oštećenja).
Nije zabilježen klinički značajan uticaj primjene kombinacije
flutikazonfuroat/vilanterol na sistemska dejstva beta adrenergičkih
ljekova (srčani ritam ili nivo kalijuma u krvi) kod ispitanika sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (22 mikrograma vilanterola) ili
kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (12.5 mikrograma
vilanterola) u odnosu na zdrave ispitanike.
Ostale posebne populacije pacijenata
Kod ispitanika sa astmom, predviđene vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎
flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i
jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku od 33% do 53%
veće u odnosu na ispitanike ostalih rasa. Međutim, ne postoje dokazi da
je povećana sistemska izloženost u navedenoj populaciji udružena sa
povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina unutar perioda
od 24 časa. U prosjeku, predviđeno je da vrijednost C_(max) vilanterola
bude od 220 do 287% veća kod ispitanika azijskog porekla u odnosu na
ispitanike ostalih rasa, dok je PIK₍₀₋₂₄₎ slične vrijednosti. Međutim,
ne postoje dokazi da je navedena povećana vrijednost C_(max) dovela do
klinički značajnog uticaja na srčani ritam.
Kod ispitanika sa HOBP, predviđene vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎
flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i
jugoistočne Azije (13-14% ispitanika) bile su u prosjeku od 23% do 30%
veće u odnosu na ispitanike bijele rase. Međutim, ne postoje dokazi da
je povećana sistemska izloženost u navedenoj
populaciji udružena sa povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem
urina unutar perioda od 24 časa. Ne postoji uticaj rase na procijenjene
vrijednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola kod pacijenata sa
HOBP.
Uticaj pola, težine i indeksa tjelesne mase
Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne
mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku flutikazonpropionata na
osnovu podataka iz faze III populacione farmakokinetičke analize
sprovedene kod 1213 ispitanika sa astmom (712 ispitanika je ženskog
pola) i kod 1225 ispitanika sa HOBP (392 ispitanika je ženskog pola).
Ne postoje dokazi o uticaju pola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne
mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku vilanterola na osnovu
podataka iz populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 856
ispitanika sa astmom (500 ispitanika je ženskog pola) i kod 1091
ispitanika sa HOBP (340 ispitanika je ženskog pola).
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola pacijenta, tjelesne
težine ili indeksa tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Farmakološka i toksikološka dejstva zabilježena prilikom primjene
flutikazonfuroata ili vilanterola u okviru pretkliničkih ispitivanja su
dejstva koja su uobičajeno povezana sa dejstvima glukokortikoida ili
beta₂ agonista. Primjena flutikazonfuroata u kombinovanoj terapiji sa
vilanterolom nije dovela do pojave novih značajnih toksičnih efekata.
Genotoksičnost i kancerogenost
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnim
ispitivanjima, niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione
primjene u životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima
sličnim onima prilikom primjene najveće preporučene doze kod ljudi,
utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
Vilanterol trifenatat
U okviru ispitivanja genske toksičnosti vilanterol (u obliku
alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nijesu pokazali
genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku
trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.
U skladu sa rezultatima za ostale beta₂-agoniste, u okviru ispitivanja
inhalacione primjene u životnom ciklusu, vilanterol trifenatat je doveo
do proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i
miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora
kod pacova ili miševa pri
izloženostima koja su 2 ili 30 puta veća od izloženosti postignute pri
primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu
vrijednosti PIK.
Reproduktivna toksičnost
Flutikazonfuroat
Dejstvo flutikazonfuroata u kombinovanoj primjeni sa vilanterolom uočeno
pri inhalacionoj primjeni kod pacova bilo je slično dejstvu uočenom
prilikom primjene flutikazonfuroata, pojedinačno.
Primjena flutikazonfuroata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova
ili kunića, ali je dovela do usporenja rasta kod pacova i prekida
graviditeta kod kunića, pri primjeni toksičnih doza. Nijesu uočeni
efekti na razvoj kod pacova pri izloženostima približno tri puta većim
od onih postignutih pri primjeni maksimalne preporučene doze kod ljudi,
utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
Vilanteroltrifenatat
Primjena vilanterol trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova. U okviru ispitivanja inhalacione primjene kod kunića, primjena
vilanterol trifenatata je dovela do dejstava sličnih onima koja su
uočena prilikom primjene drugih beta₂ agonista (rascjep nepca, otvoreni
kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije
ekstremiteta). Nakon subkutane primjene, nijesu uočena dejstva pri
izloženostima koja su 84 puta veća od onih postignutih pri primjeni
maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti
PIK.
Primjenom flutikazonfuroata, kao i primjenom vilanterol nijesu uočeni
štetni efekti na fertilnost kao i na prenatalni i postnatalni razvoj kod
pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje
sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Upotrijebiti unutar 6 nedjelja nakon prvog otvaranja intermedijernog
pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru
''Upotrebiti do: '' upisati datum upotrebe lijeka nakon otvaranja
intermedijernog pakovanja. Odmah nakon otvaranja intermedijernog
pakovanja upisati datum upotrebe lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhaler svijetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta žute boje i
brojačem doza u intermedijernom pakovanju od višeslojne folije koje
sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Intermedijerno pakovanje je
zatvoreno folijom koja se može odlijepiti.
U okviru inhalera nalaze se dvije višeslojne aluminijumske folije sa 30
doza lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92
mikrograma, inhaler, 30 doza: 2030/16/47 - 345
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 92
mikrograma, inhaler, 30 doza: 11.01.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2016. godine