САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
+:-----------------------------------------------+:-----------------------------------------------+:------------------------------------------------------+
| 1. НАЗИВ ЛИЈЕКА |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Refidoro, 5 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Refidoro, 10 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Refidoro, 20 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Refidoro, 40 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| ИНН: росувастатин, езетимиб |
| |
| 2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Refidoro, 5 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Једна филм таблета садржи 5 mg росувастатина (у облику росувастатин калцијума) и 10 mg езетимиба. |
| |
| Refidoro, 10 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Једна филм таблета садржи 10 mg росувастатина (у облику росувастатин калцијума) и 10 mg езетимиба. |
| |
| Refidoro, 20 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Једна филм таблета садржи 20 mg росувастатина (у облику росувастатин калцијума) и 10 mg езетимиба. |
| |
| Refidoro, 40 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Једна филм таблета садржи 40 mg росувастатина (у облику росувастатин калцијума) и 10 mg езетимиба. |
| |
| Помоћне супстанце са потврђеним дејством: |
| |
| Једна филм таблета лијека Refidoro јачине 5 mg + 10 mg, 10 mg + 10 mg и 20 mg + 10 mg садржи 200.5 mg лактозе монохидрата. |
| |
| Једна филм таблета лијека Refidoro јачине 40 mg + 10 mg садржи 205.5 mg лактозе монохидрата. |
| |
| За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Филм таблета. |
| |
| Refidoro, 5 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Свијетложуте, округле, биконвексне филм таблете пречника приближно 10 mm са утиснутом ознаком „ЕL 5“ на једној страни. |
| |
| Refidoro, 10 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Беж, округле, биконвексне филм таблете пречника приближно 10 mm са утиснутом ознаком „ЕL 4“ на једној страни. |
| |
| Refidoro, 20 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Жуте, округле, биконвексне филм таблете пречника приближно 10 mm са утиснутом ознаком „ЕL 3“ на једној страни. |
| |
| Refidoro, 40 mg + 10 mg, филм таблета |
| |
| Бијеле, округле, биконвексне филм таблете пречника приближно 10 mm са утиснутом ознаком „ЕL 2“ на једној страни. |
| |
| 4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Терапијске индикације |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Примарна хиперхолестеролемија |
| |
| Лијек Refidoro индикован је за супституциону терапију код одраслих пацијената којима је стање адекватно контролисано росувастатином и езетимибом |
| примијењеним истовремено и у истим дозама као у фиксној комбинацији, али као засебни љекови и то као додатак дијети за лијечење примарне |
| хиперхолестеролемије. |
| |
| Превенција кардиоваскуларних догађаја |
| |
| Лијек Refidoro индикован је за супституциону терапију код одраслих пацијената којима је стање адекватно контролисано росувастатином и езетимибом |
| примијењеним истовремено и у истим дозама као и у фиксној комбинацији, али као засебни љекови, за смањење ризика од кардиоваскуларних догађаја код |
| пацијената са коронарном болешћу срца (КБС) и акутним коронарним синдромом (АКС) у анамнези. |
| |
| 4.2. Дозирање и начин примјене |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Дозирање |
| |
| Пацијент мора бити на одговарајућој дијети за снижавање вриједности липида, које се мора придржавати и током терапије лијеком Refidoro. |
| |
| Лијек Refidoro није погодан као иницијална терапија. Почетак терапије или прилагођавање дозе, ако је потребно, спроводи се искључиво примјеном |
| монокомпонентних љекова, а након одређивања одговарајућих доза, може се прећи на фиксну комбинацију доза одговарајуће јачине. |
| |
| Пацијенти треба да примјењују ону јачину која одговара претходном лијечењу. Препоручена доза је једна таблета дневно. |
| |
| Истовремена примјена са секвестрантима (одстрањивачима) жучних киселина |
| |
| Дозу лијека Refidoro треба узети или ≥ 2 сата прије или ≥ 4 сата послије примјене секвестранта жучних киселина (погледати дио 4.5) |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Безбједност и ефикасност примјене лијека Refidoro код дјеце млађе од 18 година нијесу још установљене. Тренутно доступни подаци описани су у |
| дјеловима 4.8, 5.1 и 5.2, али није могуће дати препоруке везане за дозирање. |
| |
| Старији пацијенти |
| |
| Код пацијената старијих од 70 година препоручује се почетна доза росувастатина од 5 mg (погледати дио 4.4). Kомбинација није погодна за започињање |
| терапије. Започињање терапије или прилагођавање дозе, ако је потребно, спроводи се искључиво примјеном монокомпонентних љекова, а након одређивања |
| одговарајућих доза могуће је прећи на примјену фиксне комбинације љекова одговарајуће јачине. |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим оштећењем функције бубрега. |
| |
| Код пацијената са умјереним оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 60 ml/min) препоручује се почетна доза од 5 mg росувастатина. Доза од 40 |
| mg+10 mg контраиндикована је код пацијената са умјереним оштећењем функције бубрега. |
| |
| Примјена лијека Refidoro код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега контраиндикована је у свим дозама (погледати дјелове 4.3 и 5.2). |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим оштећењем функције јетре (Child-Pugh вриједност 5 до 6). Терапија лијеком Refidoro не |
| препоручује се код пацијената са умјереним (Child-Pugh вриједност 7 до 9) или тешким (Child-Pugh вриједност већа од 9) оштећењем функције јетре |
| (погледати дјелове 4.4 и 5.2). |
| |
| Лијек Refidoro контраиндикован је код пацијената са активном болешћу јетре (погледати дио 4.3). |
| |
| Раса |
| |
| Повећана системска изложеност росувастатину забиљежена је код Азијата (погледати дјелове 4.4 и 5.2). Препоручена почетна доза је 5 mg росувастатина |
| код пацијената азијског поријекла. Лијек Refidoro, 40 mg+10 mg, филм таблете контраиндикован је код тих пацијената (погледати дјелове 4.3 и 5.2). |
| |
| Генетски полиморфизам |
| |
| Познати су специфични типови генетског полиморфизма који могу довести до повећане изложености росувастатину (погледати дио 5.2). За пацијенте за које |
| се зна да имају такве специфичне типове полиморфизма препоручује се мања дневна доза лијека. |
| |
| Дозирање код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију |
| |
| Препоручена почетна доза код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију је 5 mg росувастатина (погледати дио 4.4). Код неких од ових |
| пацијената лијек Refidoro, 40 mg+10 mg, филм таблете је контраиндикован (погледати дио 4.3). |
| |
| Истовремена терапија |
| |
| Росувастатин је супстрат различитих транспортних протеина (нпр. ОАТP1B1 и BCRP). Ризик од миопатије (укључујући рабдомиолизу) повећава се када се |
| лијек Refidoro узима истовремено са одређеним љековима који могу да повећају концентрацију росувастатина у плазми усљед интеракција са овим |
| транспортним протеинима (нпр. циклоспорин и неки инхибитори протеазе, укључујући комбинације ритонавира са атазанавиром, лопинавиром и/или |
| типранавиром, погледати дјелове 4.4 и 4.5). |
| |
| Кад год је то могуће, треба размотрити примјену алтернативних љекова и по потреби, уколико је неопходно, размотрити и привремени прекид терапије |
| лијеком Refidoro. У ситуацијама када је истовремена примјена ових љекова са Refidoro неизбjежна, треба пажљиво размотрити корист и ризик од |
| истовремене примjене као и прилагођавање дозе росувастатина (погледати дио 4.5). |
| |
| Начин примјене |
| |
| За оралну употребу. |
| |
| Лијек Refidoro треба узимати једном дневно у исто вријеме сваког дана, са или без хране. Таблету треба прогутати цијелу са водом. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Контраиндикације |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек Refidoro контраиндикован је: |
| |
| - код пацијената преосјетљивих на активне супстанце (росувастатин, езетимиб) или на било коју од помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1, |
| |
| - код пацијената са активним обољењем јетре, укључујући необјашњено, трајно повећање вриједности трансаминаза у серуму или било које повећање |
| вриједности трансаминаза у серуму које је веће од 3 пута изнад горње границе нормалних вриједности (ГГНВ) (погледати дио 4.4), |
| |
| - током трудноће и током дојења као и код жена у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће контрацептивне мјере заштите од трудноће |
| (погледати дио 4.6), |
| |
| - код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина < 30 ml/min) (погледати дио 5.2), |
| |
| - код пацијената са миопатијом (погледати дио 4.4), |
| |
| - код пацијената који истовремено узимају комбинацију софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (погледати дио 5.2), |
| |
| - код пацијената који истовремено примају циклоспорин (погледати дио 4.5). |
| |
| Доза од 40 mg +10 mg контраиндикована је код пацијената са предиспонирајућим факторима за миопатију/рабдомиолизу. Ови фактори укључују: |
| |
| - умјерено оштећење функције бубрега (клиренс креатинина < 60 ml/min); |
| |
| - хипотиреозу; |
| |
| - личну или породичну анамнезу са насљедним поремећајима мишића; |
| |
| - ранију појаву мишићне токсичности са другим инхибиторима HMG-CoА редуктазе или фибратима; |
| |
| - злоупотребу алкохола; |
| |
| - ситуације када се може јавити повећање концентрације росувастатина у плазми; |
| |
| - пацијенте азијатског поријекла; |
| |
| - истовремену употребу фибрата (погледати дјелове 4.4, 4.5 и 5.2) |
| |
| 4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Дјеловање лијека на скелетне мишиће |
| |
| Ефекти на скелетне мишиће, нпр. мијалгија, миопатија и, ријетко, рабдомиолиза забиљежени су код пацијената лијечених росувастатином са свим дозама, а |
| посебно дозама > 20 mg. Као и код других инхибитора HMG-CоА редуктазе, стопа пријављивања рабдомиолизе повезане са росувастатином током |
| постмаркетиншког праћења већа је код примјене дозе од 40 mg. |
| |
| Током постмаркетиншког праћења примјене езетимиба, забиљежени су случајеви миопатије и рабдомиолизе. Међутим, рабдомиолиза је веома ријетко забиљежена |
| код пацијената који су узимали езетимиб као монотерапију, или као додатну терапију уз друге љекове за које се зна да су повезани са повећаним ризиком |
| од појаве рабдомиолизе. |
| |
| Уколико постоји сумња на присуство миопатије на основу мишићних симптома или уколико је потврђена на основу вриједности креатин киназе, потребно је |
| одмах прекинути терапију лијеком Refidoro и било којим другим љековима које пацијент истовремено узима, а за које се зна да могу бити повезани са |
| повећаним ризиком од појаве рабдомиолизе. Свим пацијентима који започињу терапију треба рећи да одмах пријаве појаву било каквог необјашњивог бола у |
| мишићима, или појаву слабости или осјетљивости у мишићима (погледати дио 4.8). |
| |
| Мјерење креатин киназе |
| |
| Вриједност креатин киназе (CК) не треба одређивати након напорне физичке активности или када постоји било какав прихватљив алтернативни узрок повећања |
| вриједности CК који може утицати на интерпретацију резултата. |
| |
| Ако су почетне вриједности CК значајно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вриједности), ради потврде налаза мјерење треба поновити |
| у року од 5 до 7 дана. Ако поновљено тестирање потврди да су почетне вриједности CК веће од 5 пута изнад горње границе нормалних вриједности, терапија |
| се не смије ни започети. |
| |
| Прије почетка терапије |
| |
| Лијек Refidoro, као и друге инхибиторе HMG-CоА редуктазе, треба опрезно прописивати пацијентима са предиспонирајућим факторима за |
| миопатију/рабдомиолизу. Ти фактори укључују: |
| |
| - оштећење функције бубрега, |
| |
| - хипотиреозу, |
| |
| - личну или породичну анамнезу насљедних мишићних поремећаја, |
| |
| - претходно присутно стање мишићне токсичности током примјене неких других инхибитора HMG-CоА редуктазе или фибрата, |
| |
| - злоупотребу алкохола, |
| |
| - особе старије од 70 година, |
| |
| - ситуације у којима може доћи до повећаних концентрација лијека у плазми (погледати дјелове 4.2, 4.5 и 5.2), |
| |
| - истовремену примјену фибрата. |
| |
| Код таквих пацијената треба размотрити ризик у односу на могућу корист од терапије и препоручује се клиничко праћење. Ако су вриједности CК знатно |
| повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вриједности), лијечење се не смије започињати. |
| |
| Током терапије |
| |
| Пацијенте треба замолити да одмах пријаве необјашњиве болове у мишићима, слабост или грчеве, посебно ако су удружени са малаксалошћу или повишеном |
| тјелесном температуром. Код тих пацијената треба одредити вриједност CК. Терапију треба прекинути уколико су вриједности CК знатно повећане (више од 5 |
| пута изнад горње границе нормалних вриједности) или ако су мишићни симптоми озбиљни и свакодневно изазивају нелагодност (чак и онда када су вриједности |
| CК повећане мање од 5 пута у односу на горњу границу нормалних вриједности). Ако се симптоми повуку, а вриједности CK врате у нормалу, треба размотрити |
| поновно увођење росувастатина или неког другог инхибитора HMG-CоА редуктазе у најмањој дози и уз пажљиво праћење пацијента. |
| |
| Рутинско праћење вриједности CК код асимптоматских пацијената није оправдано. |
| |
| Веома ријетко забиљежени су случајеви имунско-посредоване некротизирајуће миопатије за вријеме или након терапије статинима, укључујући росувастатин. |
| Имунско-посредована некротизирајућа миопатија се клинички испољава проксималном мишићном слабошћу и повећаним вриједностима креатин киназе у серуму, |
| који се задржавају и након прекида терапије статинима. |
| |
| У неколико случајева je забиљежено да статини индукују де ново или погоршавају већ постојећу миастенију гравис или окуларну миастенију (погледати дио |
| 4.8). Примјену лијека Refidoro потребно је прекинути у случају погоршања симптома. Забиљежено је поновно појављивање када је исти или неки други статин |
| (поновно) примијењен. |
| |
| У клиничким студијама није било доказа о повећаном дејству на скелетне мишиће код малог броја пацијената који су истовремено узимали росувастатин и |
| неки други лијек. Међутим, повећана инциденца миозитиса и миопатије забиљежена је код пацијената који су узимали неке друге инхибиторе HMG-CоА |
| редуктазе заједно са дериватима фибринске киселине укључујући гемфиброзил, циклоспорин, никотинску киселину, азолне антимикотике, инхибиторе протеазе и |
| макролидне антибиотике. Гемфиброзил повећава ризик од појаве миопатије када се узима истовремено са неким инхибиторима HMG-CоА редуктазе. Због тога се |
| комбинација лијека Refidoro и гемфиброзила не препоручује. Корист од будућих промјена вриједности липида при комбинованој примјени лијека Refidoro са |
| фибратима треба пажљиво процијенити у односу на потенцијалне ризике таквих комбинација. Доза од 40 mg росувастатина је контраиндикована код истовремене |
| примјене фибрата (погледати дјелове 4.3, 4.5. и 4.8). |
| |
| Фусидинска киселина |
| |
| Лијек Refidoro се не смије узимати истовремено са системским формулацијама фусидинске киселине или у року од 7 дана након прекида терапије фусидинском |
| киселином. Код пацијената код којих се примјена системске фусидинске киселине сматра неопходном, терапију статином треба прекинути током читавог |
| трајања терапије фусидинском киселином. Забиљежени су случајеви рабдомиолизе (укључујући неке са смртним исходом) код пацијената који су у комбинацији |
| добијали фусидинску киселину и статине (погледати дио 4.5). Пацијенте треба савјетовати да хитно потраже медицинску помоћ ако осјете било какве |
| симптоме слабости, бола или осјетљивости у мишићима. Терапија статинима може поново да се уведе седам дана након узимања посљедње дозе фусидинске |
| киселине. |
| |
| У изузетним случајевима, када је потребна дуготрајна системска примјена фусидинске киселине, нпр. у терапији озбиљних инфекција, потребу за |
| истовременом примјеном лијека Refidoro и фусидинске киселине треба размотрити искључиво од случаја до случаја и примјењивати је под пажљивим |
| медицинским надзором. |
| |
| Лијек Refidoro не смије да се примјењује код пацијената са акутним, озбиљним стањима која указују на миопатију, или са предиспонирајућим факторима за |
| развој бубрежне инсуфицијенције као посљедице рабдомиолизе (нпр. сепса, хипотензија, већи хируршки захвати, траума, тешки метаболички, ендокрини и |
| електролитни поремећаји; или неконтролисани епилептични напади). |
| |
| Дејства на јетру |
| |
| У контролисаним студијама истовремене примјене код пацијената који су добијали езетимиб са статином, забиљежено је узастопно повећање вриједности |
| трансаминаза (једнако или 3 пута веће изнад горње границе нормалних вриједности). |
| |
| Препоручује се да се лабораторијски тестови функције јетре обаве 3 мјесеца након започињања терапије росувастатином. Ако су вриједности трансаминаза у |
| серуму 3 пута веће од горње границе нормалних вриједности, потребно је обуставити терапију росувастатином или смањити примијењену дозу. Стопа |
| пријављивања озбиљних хепатичких догађаја (који се углавном састоје од повећаних хепатичких трансаминаза) након стављања лијека у промет већа је код |
| примјене дозе од 40 mg. |
| |
| Код пацијената са секундарном хиперхолестеролемијом проузрокованом хипотиреозом или нефротским синдромом, прије увођења терапије лијеком Refidoro треба |
| лијечити примарно обољење. |
| |
| Будући да нијесу позната дејства повећане изложености езетимибу код пацијената са умјeреним или тешким оштећењем функције јетре, тим пацијентима се не |
| препоручује примјена лијека Refidoro (погледати дио 5.2). |
| |
| Болест јетре и алкохол |
| |
| Лијек Refidoro треба примјењивати опрезно код пацијената који конзумирају прекомјерне количине алкохолних пића и/или имају болест јетре у анамнези. |
| |
| Дејства на функцију бубрега |
| |
| Протеинурија, откривена тест траком, углавном тубуларног поријекла, забиљежена код пацијената који су лијечени већим дозама росувастатина, посебно |
| дозом од 40 mg, била је у већини случајева пролазна или повремена. Протеинурија се није показала као предзнак акутне или прогресивне болести бубрега |
| (погледати дио 4.8). Стопа пријављивања озбиљних бубрежних догађаја након стављања лијека у промет већа је код примјене дозе од 40 mg. У склопу |
| рутинског праћења пацијената који се лијече дозом од 40 mg треба размотрити процјену бубрежне функције. |
| |
| Интерстицијална болест плућа |
| |
| Забиљежени су изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа приликом употребе неких статина, посебно у дуготрајним терапијама (погледати дио 4.8). |
| Симптоми болести могу укључивати диспнеу, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак тјелесне масе и повишену тјелесну |
| температуру). Уколико се сумња да се код пацијента развила интерстицијална болест плућа, треба прекинути са терапијом статинима. |
| |
| Дијабетес мелитус |
| |
| Постоје докази који указују на то да статини као група љекова изазивају повећање вриједности глукозе у крви и, код неких пацијената са високим ризиком |
| од настанка дијабетеса, могу да доведу до таквих вриједности хипергликемије коју треба лијечити као дијабетес. |
| |
| Међутим, смањење кардиоваскуларног ризика примјеном статина превазилази по значају овај ризик, и зато он не треба да буде разлог за прекидање терапије |
| статинима. Пацијенте са ризиком (ниво глукозе у крви наште од 5.6 до 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², повећаним вриједностима триглицерида, хипертензијом) |
| треба пратити и клинички и биохемијски, а у складу са националним смјерницама. |
| |
| У студији ЈUPITER укупна пријављена учесталост дијабетес мелитуса била је 2.8% у групи пацијената која је примала росувастатин и 2.3% у групи |
| пацијената која је добијала плацебo, углавном код пацијената код којих је вриједност глукозе у крви наташте износила од 5.6 до 6.9 mmol/l. |
| |
| Антикоагуланси |
| |
| Ако се лијек Refidoro примјењује истовремено са варфарином, другим кумаринским антикоагулансом или флуиндионом, треба на одговарајући начин пратити |
| интернационални нормализовани однос (енгл. international normalized ratio, INR) (погледати дио 4.5). |
| |
| Циклоспорин |
| |
| Погледати дјелове 4.3 и 4.5. |
| |
| Фибрати |
| |
| Безбједност и ефикасност истовремене примјене езетимиба и фибрата није установљена (погледати дјелове 4.3 и 4.5). |
| |
| Уколико постоји сумња на холелитијазу код пацијената који узимају лијек Refidoro и фенофибрат, индиковани су прегледи жучне кесе, а примјену лијека |
| треба прекинути (погледати дјелове 4.5 и 4.8). |
| |
| Инхибитори протеазе |
| |
| Повећана системска изложеност росувастатину је примијећена код испитаника који су добијали росувастатин истовремено са различитим инхибиторима протеазе |
| у комбинацији са ритонавиром. Треба узети у обзир и корист од смањења нивоа липида примјеном лијека Refidoro код пацијената са ХИВ инфекцијом који су |
| на терапији инхибиторима протеазе и потенцијал за повећање концентрације росувастатина у плазми приликом увођења и титрације доза росувастатина код |
| пацијената који се лијече инхибиторима протеазе. Не препоручује се истовремена примјена са одређеним инхибиторима протеазе, без претходног |
| прилагођавања дозе росувастатина (погледати дјелове 4.2 и 4.5). |
| |
| Тешке кожне нежељене реакције |
| |
| Током примјене росувастатина пријављене су тешке кожне нежељене реакције, укључујући Stevens-Johnson-oв синдром (SJS) и реакцију на лијек са |
| еозинофилијом и системским симптомима (DRESS), које могу бити опасне по живот или фаталне. За вријеме прописивања рецепта, пацијенте треба упозорити на |
| знаке и симптоме тешких кожних реакција и пажљиво их пратити. Ако се појаве знаци и симптоми који указују на ову реакцију, примјену лијека Refidoro |
| треба одмах прекинути и размотрити алтернативну терапију. |
| |
| Ако је пацијент развио озбиљну реакцију као што је SJS или DRESS, током примјене лијека Refidoro, лијечење лијеком Refidoro не смије се поново започети |
| код овог пацијента ни у једном тренутку. |
| |
| Раса |
| |
| Фармакокинетичке студије росувастатина показују повећану изложеност росувастатину код Азијата у поређењу са припадницима бијеле расе (погледати дјелове |
| 4.2, 4.3 и 5.2). |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Безбједност и ефикасност примјене лијека Refidoro код дјеце млађе од 18 година још увијек нијесу установљене, па се стога примјена лијека не |
| препоручује код те старосне групе. |
| |
| Лијек Refidoro садржи лактозу |
| |
| Пацијенти са ријетким насљедним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити |
| овај лијек. |
| |
| Лијек Refidoro садржи натријум |
| |
| Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј. суштински је без натријума. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Контраиндикације |
| |
| Циклоспорин: Истовремена примјена лијека Refidoro са циклоспорином је контраиндикована због росувастатина (погледати дио 4.3). Током истовремене |
| терапије росувастатином и циклоспорином, вриједности ПИК-а за росувастатин су биле просјечно 7 пута веће од оних које су примијећене код здравих |
| испитаника (погледати дио 4.3). Истовремена примјена није утицала на концентрацију циклоспорина у плазми. |
| |
| У испитивању које је спроведено на осам пацијената након трансплантације бубрега, који су примали стабилну дозу циклоспорина, а код којих је клиренс |
| креатинина био > 50 ml/min, једнократна примјена езетимиба у дози од 10 mg довела је до повећања средње вриједности ПИК укупног езетимиба за 3.4 пута |
| (распон од 2.3 до 7.9 пута), у поређењу са контролном групом у другом испитивању у којој су били здрави испитаници који су примали само езетимиб |
| (n=17). У једном другом испитивању, један пацијент са пресађеним бубрегом и тешком инсуфицијенцијом бубрега који је примао циклоспорин и више других |
| љекова, испољио је чак 12 пута већу изложеност укупном езетимибу у поређењу са истовременом контролном групом у којој су испитаници примали само |
| езетимиб. У унакрсном испитивању спроведеном кроз два периода на 12 здравих испитаника, примјена езетимиба у дози од 20 mg дневно, током 8 дана, са |
| једнократном дозом циклоспорина од 100 mg примјењеном седмог дана испитивања, резултирало је просјечним повећањем ПИК вриједности циклоспорина од 15 % |
| (распон од 10% смањења до 51% повећања) у поређењу са једнократном примјеном самог циклоспорина у дози од 100 mg. Није спроведено контролисано |
| испитивање дејства истовремено примијењеног езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са пресађеним бубрегом. |
| |
| Комбинације које се не препоручују |
| |
| Инхибитори протеазе: Иако тачан механизам интеракције није познат, истовремена примjена инхибитора протеазе може значајно да повећа изложеност |
| росувастатину (погледати дио 4.5 Табела 1). На примјер, у фармакокинетичком истраживању истовремена примјена 10 mg росувастатина и комбинованог лијека |
| са два инхибитора протеазе (300 mg атазанавира/100 mg ритонавира) код здравих испитаника билa је повезана са приближно троструким повећањем вриједности |
| ПИК-а росувастатина, односно седмоструким повећањем вриједности C_(max) росувастатина. Истовремена примјена росувастатина и неких комбинација |
| инхибитора протеазе може се узети у обзир само послије пажљивог разматрања прилагођавања дозе росувастатина на основу очекиваног повећања изложености |
| росувастатину (погледати дјелове 4.2, 4.4 и 4.5 Tабела 1). |
| |
| Инхибитори транспортних протеина: Росувастатин је супстрат одређених транспортних протеина укључујући транспортер хепатичког преузимања ОАТP1B1 и |
| ефлуксни транспортер BCRP. Истовремена примјена лијека Refidoro са љековима који инхибирају ове транспортне протеине може да доведе до повећаних |
| концентрација росувастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије (погледати дјелове 4.2, 4.4, и 4.5 Табела 1). |
| |
| Гемфиброзил и остали љекови за смањење нивоа липида: Истовремена примјена росувастатина и гемфиброзила довела је до двоструког повећања вриједности |
| C_(max) и ПИК-a росувастатина (погледати дио 4.4). Истовремена примјена гемфиброзила благо је повећала укупне концентрације езетимиба (приближно 1.7 |
| пута). |
| |
| На основу података добијених из студије специфичних интеракција, не очекује се релевантна фармакокинетичка интеракција са фенофибратом, међутим, могућа |
| је фармакодинамска интеракција. Истовремена примјена фенофибрата благо је повећала укупне концентрације езетимиба (приближно 1.5 пута). |
| |
| Гемфиброзил, фенофибрат, остали фибрати и ниацин (никотинска киселина) у дози за снижавање липида (> или једнаке 1 g/дан) повећавају ризик за појаву |
| миопатије када се дају истовремено са инхибиторима HMG-CоА редуктазе, вјероватно зато што и сами могу да проузрокују миопатију ако се примјењују као |
| монотерапија. |
| |
| Код пацијената који добијају фенофибрат и езетимиб љекари треба да буду свјесни могућег ризика за развој холелитијазе и обољења жучне кесе (погледати |
| дјелове 4.4 и 4.8). Ако се сумња на холелитијазу код пацијената који узимају езетимиб и фенофибрат, потребно је урадити тестове како би се утврдило у |
| каквом је стању жучна кеса, а терапију треба прекинути (погледати дио 4.8). Истовремена примјена езетимиба и других фибрата није испитана. Фибрати могу |
| повећати излучивање холестерола у жуч, што може довести до појаве холелитијазе. У студијама на животињама, езетимиб је у неким случајевима довео до |
| повећања концентрације холестерола у жучи, али не код свих животињских врста (погледати дио 5.3). Ризик од настанка камена у жучи удружен са |
| терапијском примјеном езетимиба не може се искључити. |
| |
| Доза од 40 mg+10 mg је контраиндикована са истовременом употребом фибрата (погледати дјелове 4.3 и 4.4). |
| |
| Фусидинска киселина: Испитивања интеракција росувастатина са фусидинском киселином нијесу спроведена. Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може |
| бити повећан истовременом системском примјеном фусидинске киселине са статинима. Механизам ове интеракције (било да се ради о фармакодинамској или |
| фармакокинетичкој, или и једној и другој) није познат. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући неколико смртних случајева) код пацијената који |
| су примали ову комбинацију. |
| |
| Ако је системско лијечење фусидинском киселином неопходно, примјену росувастатина треба прекинути током цјелокупног трајања терапије фусидинском |
| киселином. Такође погледати дио 4.4. |
| |
| Остале интеракције |
| |
| Антациди: При примјени росувастатина истовремено са суспензијом антацида која садржи алуминијум и магнезијум хидроксид смањила се концентрација |
| росувастатина у плазми за око 50%. Ово дејство се ублажило када је антацид примјењиван 2 сата послије примјене росувастатина. Клинички значај те |
| интеракције није испитан. |
| |
| Истовремена примјена антацида смањила је брзину ресорпције езетимиба, али није имала никакав утицај на биорасположивост езетимиба. Смањена брзина |
| ресорпције не сматра се клинички значајном. |
| |
| Еритромицин: Истовремена примјена росувастатина и еритромицина довела је до смањења ПИК_(0-t) од 20% и смањења максималне концентрације C_(max) |
| росувастатина од 30%. Ова интеракција може бити посљедица повећаног мотилитета цријева изазваног еритромицином. |
| |
| Ензими цитохрома P450: Резултати студије in vitro и in vivo показују да росувастатин није ни инхибитор ни индуктор изоензима цитохрома P450. Осим тога, |
| росувастатин је слаб супстрат тих изоензима. Због тога се не очекују интеракције међу љековима које би биле посљедица метаболизма посредованог |
| цитохромом P450. Нијесу забиљежене клинички значајне интеракције између росувастатина и флуконазола (инхибитор ензима CYP2C9 и CYP3А4) или кетоконазола |
| (инхибитор ензима CYP2А6 и CYP3А4). |
| |
| У претклиничким студијама се показало да езетимиб не индукује ензиме цитохрома P450 који учествују у метаболизму љекова. Нијесу забиљежене било какве |
| клинички значајне фармакокинетичке интеракције између езетимиба и љекова који се метаболишу путем цитохрома P450 1А2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или |
| N-ацетилтрансферазе. |
| |
| Тикагрелор: Тикагрелор може утицати на излучивање росувастатина путем бубрега, повећавајући ризик од акумулације росувастатина. Иако тачан механизам |
| није познат, у неким случајевима, истовремена примјена тикагрелора и росувастатина довела је до смањења функције бубрега, повећања нивоа CPK и |
| рабдомиолизе. |
| |
| Антагонисти витамина К: Као што је то случај и са другим инхибиторима HMG-CоА редуктазе, започињање терапије или повећање дозе росувастатина код |
| пацијената који истовремено узимају антагонисте витамина К (нпр. варфарин или други кумарински антикоагуланс) може довести до повећања Међународног |
| нормализованог односа (енгл. International Normalized Ratio – INR). Прекид терапије, или смањење дозе росувастатина, могу да доведу до смањења INR. У |
| тим ситуацијама пожељно је одговарајуће праћење вриједности INR. |
| |
| Истовремена примјена езетимиба (10 mg једном дневно) није имала значајног утицаја на биорасположивост варфарина и на протромбинско вријеме у студији на |
| дванаест здравих одраслих мушкараца. Међутим, у периоду након стављања лијека у промет, било је извјештаја о повећаним вриједностима Међународног |
| нормализованог односа (INR) код пацијената који су примали езетимиб као додатну терапију уз варфарин или флуиндион. Уколико се лијек Refidoro даје као |
| додатна терапија уз варфарин, неки други кумарински антикоагуланс или флуиндион, потребно је да се обезбиједи одговарајуће праћење вриједности INR |
| (погледати дио 4.4). |
| |
| Орални контрацептиви и хормонска супституциона терапија (ХСТ): Истовремена употреба росувастатина и оралних контрацептива доводи до повећања ПИК |
| вриједности етинилестрадиола за 26%, а норгестрела за 34%. Ове повећане концентрације у плазми треба имати на уму када се бира доза оралног |
| контрацептива. Нема података о фармакокинетици за особе које истовремено узимају росувастатин и ХСТ, па се не могу искључити слична дејства. |
| |
| Међутим, ова комбинација је била доста примјењивана на женама у клиничким испитивањима и добро се подносила. |
| |
| У клиничким студијама интеракција љекова, езетимиб није утицао на фармакокинетику оралних контрацептива (етинилестрадиол и левоноргестрел). |
| |
| Холестирамин: Истовремена примјена са холестирамином довела је до пада средње вриједности површине испод криве (ПИК) укупног езетимиба (езетимиб + |
| езетимиб глукуронид) за око 55%. Уколико се холестирамину дода езетимиб, усљед њихове интеракције може да дође до слабијег додатног смањења вриједности |
| холестерола у липопротеинима ниске густине (LDL-C) (погледати дио 4.2). |
| |
| Езетимиб/росувастатин: При примјени 10 mg росувастатина истовремено са 10 mg езетимиба ПИК вриједност росувастатина повећала се за 1.2 пута код |
| пацијената са хиперхолестеролемијом (погледати Tабелу 1). Не може се искључити фармакодинамска интеракција росувастатина и езетимиба у смислу нежељених |
| дејстава (погледати дио 4.4). |
| |
| Остали љекови: На основу резултата студије специфичних интеракција, не очекује се клинички значајна интеракција росувастатина и дигоксина. |
| |
| У клиничким студијама интеракција љекова, током истовремене примјене, езетимиб није утицао на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, |
| глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при истовременој примјени са езетимибом није утицао на биорасположивост езетимиба. |
| |
| Интеракције које захтијевају прилагођавање дозе росувастатина (погледати Tабелу 1): |
| |
| Када је неопходна истовремена примјена росувастатина са другим љековима за које се зна да повећавају изложеност росувастатину, морају се прилагодити |
| дозе росувастатина. Започните са дозом од 5 mg росувастатина једном дневно ако је очекивано повећање изложености (ПИК) приближно 2 пута или веће. |
| Максимална дневна доза росувастатина се мора прилагодити тако да очекивана изложеност росувастатину не буде већа од изложености са дневном дозом |
| росувастатина од 40 mg када се узима без интерреагујућих љекова, на примјер, доза од 20 mg росувастатина са гемфиброзилом (повећање од 1.9 пута) и доза |
| од 10 mg росувастатина са комбинацијом атазанавир/ритонавир (повећање од 3.1 пута). |
| |
| Табела 1. Дејства истовремено примијењених љекова на изложеност росувастатину (ПИК; у опадајућем редосљеду) из објављених клиничких испитивања |
| |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Режим дозирања лијека са којим | Режим дозирања | Промјена | |
| | росубастатин улази у интеракцију | | вриједности | |
| | | росувастатина | ПИК* | |
| | | | росувастатина | |
| +========================================+==================+===================+ |
| | Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир | 10 mg | 7.4-пута ↑ | |
| | (400 mg-100 mg-100 mg) + | појединачна | | |
| | Воксилапревир (100 mg) једном | доза | | |
| | дневно, 15 дана | | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Циклоспорин 75 mg до 200 mg, два | 10 mg, једном | 7.1-пута ↑ | |
| | пута дневно, 6 мјесеци | дневно, 10 | | |
| | | дана | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Даролутамид 600 mg два пута дневно, | 5 mg, | 5.2-пута ↑ | |
| | 5 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Регорафениб 160 mg, једном дневно, | 5 mg | 3.8-пута ↑ | |
| | 14 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Aтаназавир 300 mg/ритонавир 100 mg | 10 mg, | 3.1-пута ↑ | |
| | једном дневно, 8 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Симепревир 150 mg једном дневно, 7 | 10 mg, | 2.8-пута ↑ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Велпатасвир 100 mg једном дневно | 10 mg, | 2.7-пута ↑ | |
| | | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Омбитасвир 25 mg/паритапревир 150 | 5 mg, | 2.6-пута ↑ | |
| | | појединачна | | |
| | mg/ритонавир 100 mg једном | доза | | |
| | | | | |
| | дневно/дасабувир 400 mg два пута | | | |
| | дневно, 14 дана | | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Гразопревир 200 mg/елбасвир 50 mg | 10 mg, | 2.3-пута ↑ | |
| | једном дневно, 11 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Глецапревир 400 mg/пибрентасвир 120 | 5 mg једном | 2.2-пута ↑ | |
| | | дневно, 7 дана | | |
| | mg једном дневно, 7 дана | | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Лопинавир 400 mg/ритонавир 100 mg | 20 mg једном | 2.1-пута ↑ | |
| | два пута дневно, 17 дана | дневно, 7 дана | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Клопидогрел 300 mg у ударној дози, и | 20 mg, | 2-пута ↑ | |
| | додатно 75 mg након 24 сата | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Гемфиброзил 600 mg два пута дневно, | 80 mg, | 1.9-пута ↑ | |
| | 7 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Елтромбопаг 75 mg једном дневно, 5 | 10 mg, | 1.6-пута ↑ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Дарунавир 600 mg/ритонавир 100 mg | 10 mg једном | 1.5-пута ↑ | |
| | два пута дневно, 7 дана | дневно, 7 дана | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Типранавир 500 mg/ритонавир 200 mg | 10 mg, | 1.4-пута ↑ | |
| | два пута дневно, 11 данa | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Дронедарон 400 mg два пута дневно | Није доступно | 1.4-пута ↑ | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Итраконазол 200 mg једном дневно, 5 | 10 mg, | 1.4-пута ↑^(**) | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Езетимиб 10 mg једном дневно, 14 | 10 mg, једном | 1.2-пута ↑^(**) | |
| | дана | дневно, 14 | | |
| | | дана | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Фосампренавир 700 mg/ритонавир 100 | 10 mg, | ↔ | |
| | mg два пута дневно, 8 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Алеглитазар 0.3 mg, 7 дана | 40 mg, 7 дана | ↔ | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Силимарин 140 mg три пута дневно, 5 | 10 mg, | ↔ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Фенофибрат 67 mg три пута дневно, 7 | 10 mg, 7 дана | ↔ | |
| | дана | | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Рифампицин 450 mg једном дневно, 7 | 20 mg, | ↔ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Кетоконазол 200 mg два пута дневно, | 80 mg, | ↔ | |
| | 7 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Флуконазол 200 mg једном дневно, 11 | 80 mg, | ↔ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Еритромицин 500 mg четири пута | 80 mg, | 20% ↓ | |
| | дневно, 7 дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| | Баикалин 50 mg три пута дневно, 14 | 20 mg, | 47% ↓ | |
| | дана | појединачна | | |
| | | доза | | |
| +----------------------------------------+------------------+-------------------+ |
| |
| * Подаци који су дати у облику промјене од x пута представљају прост однос између комбиноване примјене и самосталне примјене росувастатина. Промјена |
| дата у облику % промјене представља % разлике у односу на самосталну примјену росувастатина. Повећања су означена као "↑", без промјене као "↔", а |
| смањења као "↓". |
| |
| **Спроведено је неколико студија са различитим дозама росувастатина, у табели су приказани најзначајнији односи. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Плодност, трудноћа и дојење |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек Refidoro је контраиндикован у периоду трудноће и дојења (погледати дио 4.3). |
| |
| Жене у репродуктивном периоду треба да примјењују одговарајуће контрацептивне мјере. |
| |
| Трудноћа |
| |
| Росувастатин: |
| |
| Будући да су холестерол и остали производи биосинтезе холестерола неопходни за развој фетуса, могућ потенцијални ризик од инхибиције HMG-CоА редуктазе, |
| већи је од предности терапије током трудноће. Испитивања на животињама пружају ограничене доказе о репродуктивној токсичности (погледати дио 5.3). |
| Уколико дође до трудноће током узимања лијека Refidoro, терапију треба одмах прекинути. |
| |
| Езетимиб: |
| |
| Нема расположивих клиничких података о примјени езетимиба у периоду трудноће. |
| |
| Испитивања езетимиба на животињама, примијењеног као монотерапија, нијесу показала директно или индиректно штетно дејство лијека на трудноћу, развој |
| ембриона и фетуса, порођај, или постнатални развој (погледати дио 5.3). |
| |
| Дојење |
| |
| Росувастатин: |
| |
| Росувастатин се излучује у млијекo женки пацова. Нема података о излучивању росувастатина у мајчино млијеко (погледати дио 4.3). |
| |
| Езетимиб: |
| |
| Испитивања на пацовима показала су да се езетимиб излучује у млијеко женки пацова. Није познато да ли се езетимиб излучује у мајчино млијеко. |
| |
| Плодност |
| |
| Нема доступних података из клиничких испитивања о утицају езетимиба или росувастатина на плодност код људи. Езетимиб није показао утицај на плодност |
| мужјака или женки пацова, док росувастатин у већим дозама показао је токсични утицај на тестисе код мајмуна и паса (погледати дио 5.3) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек Refidoro нема, или има занемарив утицај на способност управљања возилима и руковање машинама. Нијесу спроведена испитивања о утицају |
| росувастатина и/или езетимиба на способности приликом управљања возилима и руковање машинама. Међутим, приликом управљања возилима или руковање |
| машинама, треба узети у обзир да током примјене овог лијека, може да дође до појаве вртоглавице. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Нежељена дејства |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Сажетак безбједносног профила |
| |
| Нежељена дејства која се јављају при узимању росувастатина обично су блага и пролазна. |
| |
| У контролисаним клиничким испитивањима мање од 4% пацијената лијечених росувастатином престало је да узима терапију због нежељених дејстава. |
| |
| У клиничким испитивањима у трајању до 112 недјеља, 2396 пацијената је узимало 10 mg езетимиба једном на дан као монотерапију, 11308 пацијената у |
| комбинацији са статином а 185 пацијената у комбинацији са фенофибратом. Нежељена дејства су обично била блага и пролазна. Укупна инциденца нежељених |
| дејстава била је слична код група које су примале езетимиб и плацебо. Слично томе, стопа прекида учествовања у студији због нежељених искустава такође |
| је била слична између група које су примале езетимиб и плацебо. |
| |
| Табеларна листа нежељених дејстава |
| |
| Табела испод приказује учесталост нежељених дејстава. Фреквенце су дефинисане на сљедећи начин: веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено |
| (≥1/1000 до <1/100), ријетко (≥1/10000 до <1/1000), веома ријетко (<1/10000), непознато (не може се процијенити на основу расположивих података). |
| |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | MedDRA | Често | Повремено | Ријетко | Веома ријетко | Непознато | |
| | класификација по | | | | | | |
| | системима органа | | | | | | |
| +====================+:================+:==========================+===================+:==================+=========================+ |
| | Поремећаји крви и | | | тромбоцитопенија² | | тромбоцитопенија⁵ | |
| | лимфног система | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји имуног | | | реакције | | реакције | |
| | система | | | преосјетљивости | | преосјетљивости | |
| | | | | укључујући | | (укључујући осип, | |
| | | | | ангиоедем² | | уртикарију, | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | анафилаксу и | |
| | | | | | | ангиоедем)⁵ | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Ендокрини | дијабетес | | | | | |
| | поремећаји | мелитус^(1,2) | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји | | смањен апетит³ | | | | |
| | метаболизма и | | | | | | |
| | исхране | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Психијатријски | | | | | депресија^(2,5) | |
| | поремећаји | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји нервног | главобоља^(2,4) | парестезија⁴ | | полинеуропатија², | периферна | |
| | система | | | | | | |
| | | вртоглавица² | | | губитак | неуропатија², | |
| | | | | | | | |
| | | | | | памћења² | поремећај | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | спавања | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | (укључујући | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | несаницу и | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | ноћне море)², | |
| | | | | | | вртоглавица⁵, | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | парестезија ⁵, | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | миастенија гравис | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји ока | | | | | окуларна миастенија | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Васкуларни | | налети врућине³, | | | | |
| | поремећаји | | хипертензија³ | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Респираторни, | | кашаљ³ | | | кашаљ², диспеа^(2,5) | |
| | торакални и | | | | | | |
| | медијастинални | | | | | | |
| | поремећаји | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Гастроинтестинални | констипација², | диспепсија³, | панкреатитис² | | дијареја², | |
| | поремећаји | мучнина², | гастроезофагеална | | | панкреатитис⁵, | |
| | | | | | | констипација⁵ | |
| | | бол у | рефлуксна болест³, | | | | |
| | | | мучнина³, | | | | |
| | | абдомену^(2,3), | | | | | |
| | | | сува уста⁴, | | | | |
| | | дијареја³ | | | | | |
| | | | гастритис | | | | |
| | | флатуленција³ | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Хепатобилијарни | | | повећање | жутица², | хапатитис⁵, | |
| | поремећаји | | | вриједности | хепатитис² | холелитијаза⁵, | |
| | | | | трансаминазе | | холециститис⁵ | |
| | | | | јетре² | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји коже и | | пруритус^(2,4), | | | Stevens-Johnson-ов | |
| | поткожног ткива | | осип^(2,4), | | | синром², мултиформни | |
| | | | уртикарија^(2,4) | | | еритем⁵ | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | реакција на лијек са | |
| | | | | | | еозинофилијом и | |
| | | | | | | системским симптомима | |
| | | | | | | (DRESS) | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји | мијалгија^(2,4) | aтралгија³, грчеви у | миопатија | артралгија² | имунски | |
| | мишићно-коштаног | | мишићима³, бол у врату³, | | | | |
| | система и везивног | | бол у леђима⁴, слабост | (укључујући | | посредована | |
| | ткива | | мишића⁴, болови у | миозитис)², | | | |
| | | | екстремитетима⁴ | рабдомиолиза², | | некротизирајућа | |
| | | | | синдром сличан | | | |
| | | | | лупусу², руптура | | миопатија², | |
| | | | | мишића² | | | |
| | | | | | | поремећаји | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | тетива, понекад | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | компликовани | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | руптуром², артралгија⁵, | |
| | | | | | | мијалгија⁵, | |
| | | | | | | миопатија/рабдомиолиза⁵ | |
| | | | | | | (погледати дио 4.4) | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји бубрега | | | | хематурија² | | |
| | и уринарног | | | | | | |
| | система | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Поремећаји | | | | гинекомасија² | | |
| | репродуктивног | | | | | | |
| | система и дојки | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Општи | aстенија², | бол у грудном кошу³, | | | едем², aстенија⁵ | |
| | | умор³ | болови³ aстенија⁴, | | | | |
| | поремећаји и | | периферни едем⁴ | | | | |
| | | | | | | | |
| | реакције на | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | мјесту примјене | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| | Испитивања | повећане | Повећане вриједности ALT | | | | |
| | | вриједности ALT | и/или AST³, повећан ниво | | | | |
| | | и/или AST⁴ | CPK ³, повећање | | | | |
| | | | вриједности | | | | |
| | | | гамаглутамилтрансферазе³, | | | | |
| | | | абнормални резултати | | | | |
| | | | тестова функције јетре³ | | | | |
| +--------------------+-----------------+---------------------------+-------------------+-------------------+-------------------------+ |
| |
| ¹ Учесталост ће зависити од присуства или одсуства фактора ризика (вриједност глукозе у крви наште ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 mg/m², повећане вриједности |
| триглицерида, хипертензија у анамнези) – за росувастатин. |
| |
| ² Профил нежељених дејстава росувастатина на основу података из клиничких студија и екстензивног постмаркетиншког искуства. |
| |
| ³ Езетимиб као монотерапија. Нежељена дејства била су чешће биљежена код пацијената који су узимали езетимиб (N=2396) него у групи која је узимала |
| плацебо (N=1159). |
| |
| ⁴ Примјена езетимиба са статином. Нежељена дејства била су чешће забиљежена код пацијената који су истовремено примали езетимиб и статин (N=11308) |
| него у групи која је примала само статин (N=9361). |
| |
| ⁵ Додатна нежељена дејства езетимиба, пријављена током постмаркетиншког праћења (са или без статина). |
| |
| Као и са другим инхибиторима HMG-CоА редуктазе, учесталост нежељених дејстава на лијек има тенденцију да буде дозно зависна. |
| |
| Дејства на бубреге: Протеинурија, откривена тест траком и претежно тубуларног поријекла, забиљежена је код пацијената лијечених росувастатином. |
| Промјене вриједности протеина у урину од негативног налаза или присуства у траговима, до вриједности од ++ или више, забиљежене су у неком тренутку |
| током лијечења код < 1% пацијената лијечених дозама од 10 mg и 20 mg, и код приближно 3% пацијената лијечених са 40 mg. Мање повећање вриједности од |
| негативног налаза или присуства у траговима до вриједности од + примијећено је при дози од 20 mg. У већини случајева, протеинурија се смањила или |
| нестала спонтано, са наставком терапије. |
| |
| Прегледом података из клиничких испитивања и досадашњих података након стављања лијека у промет, није утврђена узрочна повезаност протеинурије и |
| акутног или прогресивног обољења бубрега. |
| |
| Хематурија је такође била забиљежена код пацијената лијечених росувастатином, а подаци из клиничких испитивања показују да је учесталост ове појаве |
| ниска. |
| |
| Дејства на скелетне мишиће: Дејства на скелетне мишиће, нпр. мијалгија, миопатија (укључујући миозитис) и ријетко рабдомиолиза, са акутном бубрежном |
| инсуфицијенцијом или без ње, забиљежени су током примјене свих доза росувастатина, а посебно доза већих од 20 mg. |
| |
| Повећање вриједности креатин киназе зависно од дозе забиљежено је код пацијената који узимају росувастатин; у већини случајева радило се о благом, |
| асимптоматском и пролазном повећању. Ако су вриједности креатин киназе повећане (> 5 пута изнад горње границе нормалних вриједности), терапију треба |
| обуставити (погледати дио 4.4). |
| |
| Дејства на јетру: Као и током примјене других инхибитора HMG-CоА редуктазе, код мањег броја пацијената који су узимали росувастатин, забиљежено је |
| повећање вриједности трансаминаза зависно од дозе; у већини случајева радило се о благом, асимптоматском и пролазном повећању. |
| |
| Сљедећа нежељена дејства забиљежена су при примјени неких статина: |
| |
| - Сексуална дисфункција |
| |
| - Изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно код дуготрајне терапије (погледати дио 4.4). |
| |
| Стопа пријава рабдомиолизе, озбиљних реналних догађаја и озбиљних хепатичких догађаја (карактерисаних углавном повишеним вриједностима трансаминаза |
| јетре) већа је код дозе росувастатина од 40 mg. |
| |
| Лабораторијске вриједности |
| |
| У контролисаним клиничким монотерапијским студијама учесталост клинички значајних повећања вриједности трансаминаза у серуму (ALT и/или АST ≥ 3 пута |
| изнад горње границе нормалне вриједности, узастопно) било је слично међу групама које су узимале езетимиб (0.5%) и плацебо (0.3%). У студијама |
| истовремене примјене забиљежено је повећање уз учесталост од 1.3% код пацијената лијечених езетимибом и статином и 0.4% код пацијената који су примали |
| само статин. Ова повећања су углавном била асимптоматска и нијесу била повезана са холестазом, а вриједности су се вратиле на почетне након прекида или |
| настављања континуиране терапије (погледати дио 4.4). |
| |
| У клиничким студијама пријављене су повећане вриједности креатин фосфокиназе (CPК) више од 10 пута изнад горње границе нормалних вриједности код 4 од |
| 1674 (0.2%) пацијента који су примали само езетимиб у поређењу са 1 од 786 (0.1%) пацијената који су примали плацебо, као и код 1 од 917 (0.1%) |
| пацијената који су истовремено примали езетимиб са статином у поређењу са 4 од 929 (0.4%) пацијената који су примали само статин. Није забиљежен пораст |
| миопатије или рабдомиолизе повезан са примјеном езетимиба у поређењу са одговарајућом контролном групом (плацебо или само статин) (погледати дио 4.4). |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Безбједност и ефикасност примјене лијека Refidoro код дјеце млађе од 18 година још нијесу утврђене (погледати дио 5.1). |
| |
| Росувастатин: |
| |
| Повећање креатин киназе > 10 пута изнад горње границе нормалних вриједности и мишићни симптоми након вjежбања или повећане физичке активности |
| забиљежени су чешће у једној 52-недјељној клиничкој студији код дјеце и адолесцената него код одраслих пацијената. У другим аспектима је безбједносни |
| профил росувастатина код дјеце и адолесцената био сличан као и код одраслих. |
| |
| Езетимиб: |
| |
| У једној студији у коју су били укључени педијатријски пацијенти (узраста од 6 до 10 година) са хетерозиготном фамилијарном или нефамилијарном |
| хиперхолестеролемијом (n=138) повећање вриједности АLТ и/или АSТ (≥ 3 пута изнад горње границе нормалних вриједности) забиљежене су код 1.1% пацијената |
| (1 пацијент) који су узимали езетимиб у поређењу са 0% пацијената у групи која је узимала плацебо. Није било повећаних вриједности креатин фосфокиназе |
| (≥ 10 пута изнад горње границе нормалних вриједности). Није било пријављених случајева миопатије. |
| |
| У једној засебној студији која је обухватала адолесценте (узраста од 10 до 17 година) са фамилијарном хетерозиготном хиперхолестеролемијом (n=248), |
| повећане вриједности АLТ и/или АSТ (≥ 3 пута изнад горње границе нормалних вриједности, узастопно) забиљежене су код 3% пацијената (4 пацијента) који |
| су узимали езетимиб/симвастатин у односу на 2% (2 пацијента) који су узимали само симвастатин; ове вриједности су износиле 2% (2 пацијента) и 0% за |
| пoвећане вриједности CPK (≥ 10 пута изнад горње границе нормалних вриједности). Није било пријављених случајева миопатије. Ова испитивања нијесу била |
| погодна за упоређивање ријетких нежељених дејстава на љекове. |
| |
| Пријављивање сумњи на нежељена дејства |
| |
| Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик примјене лијека. |
| Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства (CInMED): |
| |
| Институт за љекове и медицинска средства |
| |
| Одјељење за фармаковигиланцу |
| |
| Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица |
| |
| тел: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| фаx:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.mе |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.mе |
| |
| путем ИС здравствене заштите |
| |
| QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека: |
| |
| [] |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Предозирање |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| У случају предозирања потребно је примијенити симптоматско лијечење и супортивне мјере. |
| |
| Езетимиб |
| |
| У клиничким испитивањима, примјена езетимиба од 50 mg/дневно код 15 здравих испитаника и до 14 дана или 40 mg/дневно код 18 пацијената са примарном |
| хиперхолестеролемијом и до 56 дана, била је уопштено добро толерисана. Код животиња није примијећена токсичност након појединачних оралних доза од 5000 |
| mg/kg езетимиба код пацова и мишева и 3000 mg/kg код паса. |
| |
| Забиљежено је неколико случајева предозирања езетимибом. Већина њих није била повезана са нежељеним дејствима. Пријављена нежељена дејства нијесу била |
| озбиљна. |
| |
| Росувастатин |
| |
| Потребно је пратити функцију јетре и нивое CK-а. Хемодијализа вјероватно не би била од користи. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Фармакодинамски подаци |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Фармакотерапијска група: | Љекови који модификују вриједност липида у серуму; |
| | инхибитори редуктазе HMG-CoA у комбинацији са другим |
| | љековима који модификују вриједност липида, |
| | росувастатин и езетимиб |
+------------------------------------------------+------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| АТЦ код: | C10BA06 |
+------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Механизам дејства |
| |
| Лијек Refidoro садржи езетимиб и росувастатин, два једињења која смањују вриједности липида и имају комплементарне механизме дјеловања. Лијек Refidoro |
| смањује повишене вриједности укупног холестерола (total C), LDL-холестерола (LDL-C), аполипопротеина B (АpоB), триглицерида (ТG) и холестерола који не |
| потиче из HDL-C (non-HDL-C), и повећава вриједности HDL-холестерола двојном инхибицијом ресорпције и синтезе холестерола. |
| |
| Росувастатин |
| |
| Механизам дејства |
| |
| Росувастатин је селективни и компетитивни инхибитор HMG-CоА редуктазе, ензима који ограничава брзину претварања 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензима А у |
| мевалонат, који је прекурсор холестерола. Примарно мјесто дјеловања росувастатина је јетра, која је истовремено и циљни орган за смањење нивоа |
| холестерола. |
| |
| Росувастатин повећава број хепатичких LDL рецептора на површини ћелија, подстичући тако преузимање и катаболизам LDL, а инхибирајући синтезу VLDL |
| (енгл. very low density lipoprotein) у јетри, смањујући на тај начин укупан број честица VLDL и LDL. |
| |
| Фармакодинамска дејства |
| |
| Росувастатин смањује повећане нивое LDL холестерола, укупни холестерол и триглицериде и повећава нивое HDL холестерола. Он такође смањује вриједности |
| АpoB, холестерол који не потиче из HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG а повећава вриједности АpoА-I (погледати Табелу 2). Росувастатин такође смањује односе |
| LDL-C/HDL-C, укупни C/HDL-C и однос nonHDL-C/HDL-C као и однос АpoB/АpoA-I. |
| |
| Табела 2: Зависност дозе росувастстина и терапијског ефекта код пацијената са примарном хиперхолестеролемијом (тип IIа и IIb) (прилагођен средњи |
| проценат промјене у односу на основне вриједности) |
| |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| | Доза | N | LDL-C | Total-C | HDL-C | TG | nonHDL-C | ApoB | ApoA-I | |
| +:=======:+:=====:+:=======:+:=========:+:=======:+:=====:+:==========:+:======:+:========:+ |
| | Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 | |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| | 5 mg | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 | |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| | 10 mg | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 | |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| | 20 mg | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 | |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| | 40 mg | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 | |
| +---------+-------+---------+-----------+---------+-------+------------+--------+----------+ |
| |
| Терапијско дејство је постигнуто у року од недјељу дана од почетка примјене лијека, а 90% максималног одговора постиже се у року од 2 недјеље. |
| Максимални одговор се обично постиже за 4 недјеље и потом даље одржава. |
| |
| Езетимиб |
| |
| Механизам дејства |
| |
| Езетимиб представља нову класу једињења за снижавање липида који селективно инхибира интестиналну ресорпцију холестерола и сродних биљних стерола. |
| Езетимиб је перорални лијек и има механизам дјеловања који се разликује од других група љекова за снижавање холестерола (нпр. статини, секвестранти |
| жучне киселине [смоле], деривати фибринске киселине и биљни станоли). Молекуларни циљ езетимиба је транспортер стерола NPC1L1 (енгл. Niemann-Pick |
| C1-Like 1), који је одговоран за интестинално преузимање холестерола и фитостерола. |
| |
| Езетимиб који се локализује на микроресицама танког цријева и инхибира ресорпцију холестерола доводи до смањења преноса интестиналног холестерола у |
| јетру, статини смањују синтезу холестерола у јетри и заједно са овим одвојеним механизмом обезбјеђују комплементарно смањење холестерола. У клиничком |
| испитивању у трајању од 2 недјеље са 18 хиперхолестеролемичких пацијената, езетимиб је инхибирао интестиналну ресорпцију холестерола за 54% у поређењу |
| са плацебом. |
| |
| Фармакодинамскa дејства |
| |
| Извршена је серија претклиничких испитивања да би се одредила селективност езетимиба за инхибирање ресорпције холестерола. Езетимиб је инхибирао |
| ресорпцију [14C]-обиљеженог холестерола без дејства на ресорпцију триглицерида, масних киселина, жучних киселина, прогестерона, етинилестрадиола или |
| витамина А и Д растворљивих у мастима. |
| |
| У епидемиолошким испитивањима је утврђено да кардиоваскуларни морбидитет и морталитет варирају у директној зависности од укупног и LDL холестерола и да |
| су обрнуто пропорционални концентрацији HDL холестерола. Примјена езетимиба са статином је ефикасна у смањењу ризика од кардиоваскуларних догађаја код |
| пацијента са коронарном болешћу срца и догађајима повезаним са акутним коронарним синдромом у анамнези. |
| |
| Росувастатин/езетимиб комбинација |
| |
| Клиничка ефикасност |
| |
| У 6-недјељном, рандомизованом, двоструко-слијепом клиничком испитивању са паралелним групама, процијењивана је безбједност и ефикасност езетимиба 10 |
| mg, који је примијењиван као допуна терапији росувастатином у стабилној дози, а у поређењу са росувастатином чија је доза титрирањем повећана са 5 mg |
| на 10 mg или са 10 mg на 20 mg (n=440). Збирни подаци показују да езетимиб, примјењиван као допуна терапији росувастатином у стабилној дози од 5 mg или |
| 10 mg, смањује вриједности LDL холестерола за 21%. Насупрот томе, двоструко повећање дозе росувастатина на 10 mg или 20 mg, довело је до смањења |
| вриједности LDL холестерола за 5.7% (разлика између група је била 15.2%, p<0.001). |
| |
| Појединачно, терапија езетимибом у комбинацији са росувастатином у дози од 5 mg довела је до већег смањења вриједности LDL холестерола него терапија |
| росувастатином у дози од 10 mg (разлика од 12.3%, p<0.001) и езетимиба са росувастатином 10 mg смањује LDL холестерол више него сам росувастатин 20 mg |
| (разлика од 17.5% p<0.001). |
| |
| Рандомизована студија у трајању од шест недјеља, дизајнирана је да испита ефикасност и безбједност |
| |
| росувастатина датог у монотерапији у дози од 40 mg, или у комбинованој терапији са езетимибом у дози од 10 mg, код пацијената са високим ризиком за |
| развој коронарне болести срца (n=469). |
| |
| Код значајно већег броја пацијената који су примали комбиновану терапију росувастатин/езетимиб, у односу на пацијенте који су добијали монотерапију |
| росувастатином, постигнуте су циљне вриједности АTP III LDL холестерола (< 100 mg/dl, 94.0% према 79.1%, p< 0.001). У овој високо-ризичној популацији, |
| росувастатин, у дози од 40 mg, био је ефикасан у побољшању атерогеног липидног профила. |
| |
| У рандомизованој, отвореној, 12-недјељној студији, испитиване су вриједности смањене концентрације LDL холестерола у свакој терапијској групи |
| (росувастатин од 10 mg плус езетимиб од 10 mg, росувастатин од 20 mg/езетимиб од 10 mg, симвастатин од 40 mg/езетимиб од 10 mg, симвастатин од 80 |
| mg/езетимиб од 10 mg) (n=833). Смањење у односу на вриједност прије почетка испитивања код примјене комбиноване терапије са росувастатином у малим |
| дозама било је 59.7% што је значајно веће у односу на примјену комбиноване терапије са симвастатином у малим дозама, 55.2% (p<0.05). Комбинована |
| терапија са росувастатином у великим дозама довела је до смањења концентрација LDL холестерола од 63.5%, у поређењу са смањењем од 57.4% код примјене |
| комбиноване терапије са симвастатином у великим дозама (p<0.001). |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Европска агенција за љекове изузела је обавезу подношења резултата студије са лијеком Refidoro, у свим подгрупама педијатријске популације у лијечењу |
| повећаних вриједности холестерола (погледати дио 4.2. за информације о педијатријској примјени). |
| |
| 5.2. Фармакокинетички подаци |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kомбинована терапија росувастатинa и езетимибa |
| |
| Истовремена примјена росувастатина у дози од 10 mg и езетимиба у дози од 10 mg код пацијената са хиперхолестеролемијом, довела је до повећања од 1.2 |
| пута у вриједностима ПИК росувастатина. Не може да се искључи могућност фармакодинамских интеракција између росувастатина и езетимиба, у смислу појаве |
| нежељених реакција. |
| |
| Росувастатин |
| |
| Ресорпција: Максималне концентрације росувастатина у плазми постижу се приближно 5 сати након оралне примјене. Апсолутна биорасположивост је око 20%. |
| |
| Дистрибуција: Росувастатин се у великој мјери накупља у јетри, која је примарно мјесто синтезе холестерола и клиренса LDL-холестерола. Волумен |
| дистрибуције росувастатина износи приближно 134 l. Приближно 90% росувастатина се везује за протеине плазме, углавном за албумин. |
| |
| Биотрансформација: Росувастатин се метаболише у ограниченој мјери (приближно 10%). Студије метаболизма in vitro у хуманим хепатоцитима показују да је |
| росувастатин слаб супстрат за метаболизам посредован цитохромом P450. CYP2C9 је био главни изоензим укључен у метаболизам |
| |
| росувастатина, а изоензими 2C19, 3А4 и 2D6 су укључени у мањој мјери. Главни идентификовани метаболити су N-десметил и лактонски метаболити. N-десметил |
| метаболит је приближно 50% мање активан од росувастатина, док се лактонски облик сматра клинички неактивним. Росувастатин је одговоран за више од 90% |
| активности циркулишућег инхибитора HMG-CоА редуктазе. |
| |
| Елиминација: Приближно 90% дозе росувастатина се излучује у неизмијењеном облику у фецесу (састоји се од ресорбоване и нересорбоване активне |
| супстанце), док се остатак излучује урином у непромијењеном облику. Приближно 5% лијека се излучује у непромијењеном облику у урину. Полувријеме |
| елиминације из плазме износи приближно 19 сати. Полувријеме елиминације се не повећава при вишим дозама. Геометријска средња вриједност клиренса из |
| плазме износи приближно 50 литара/сат (коефицијент варијације 21.7%). |
| |
| Као што је то случај и са другим инхибиторима HMG-CоА редуктазе, преузимање росувастатина у јетри укључује мембрански транспортер ОАТP-C. Овај |
| транспортер је важан за излучивање росувастатина преко јетре. |
| |
| Линеарност: Системска изложеност росувастатину се повећава сразмјерно дози. Фармакокинетички параметри се након поновљених дневних доза не мијењају. |
| |
| Посебне групе пацијената |
| |
| Старост и пол: Није било клинички релевантног утицаја старости и пола на фармакокинетику росувастатина код одраслих. Фармакокинетика росувастатина код |
| дјеце и адолесцената са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом била је слична или нижа него код одраслих пацијената са дислипидемијом |
| (погледати дио „Педијатријска популација"). |
| |
| Раса: Фармакокинетичке студије показују приближно двоструко повећање медијане ПИК и C_(max) код |
| |
| Азијата (Јапанци, Кинези, Филипинци, Вијетнамци и Корејци) у поређењу са испитаницима бијеле расе; код Азијата индијског поријекла уочено је приближно |
| 1.3 пута повећање средњих вриједности ПИК и C_(max). |
| |
| Резултати популационе фармакокинетичке анализе нијесу показали клинички значајне разлике у фармакокинетици између припадника бијеле и црне расе. |
| |
| Оштећење функције бубрега: У истраживању на испитаницима који су имали различите степене оштећења функције бубрега, благо до умјерено обољење бубрега |
| није имало утицаја на концентрацију росувастатина или N-десметил метаболита у плазми. Код испитаника са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс |
| креатинина < 30 ml/min) концентрација росувастатина у плазми је била три пута већа, а концентрација N-десметил метаболита девет пута већа него код |
| здравих испитаника. |
| |
| Концентрације росувастатина у плазми у стању динамичке равнотеже код испитаника на хемодијализи биле су 50% веће него код здравих испитаника. |
| |
| Оштећење функције јетре: У истраживању на испитаницима који су имали различите степене оштећења функције јетре није било доказа о повећаној изложености |
| росувастатину код испитаника који су имали Child-Pugh вриједност 7 или мањи. Међутим, код два испитаника који су имали Child-Pugh вриједност 8, односно |
| 9, уочено је најмање двоструко повећање системске изложености у поређењу са испитаницима који су имали мању Child-Pugh вриједност. Нема искуства са |
| испитаницима који имају Child-Pugh вриједност већу од 9. |
| |
| Генетски полиморфизам: Диспозиција инхибитора HMG-CоА редуктазе, укључујући росувастатин, укључује транспортне протеине ОАТP1B1 и BCRP. Код пацијената |
| који имају полиморфизам гена SLCО1B1 (ОАТP1B1) и/или АBCG2 (BCRP) постоји ризик од повећане изложености росувастатину. Индивидуални полиморфизми |
| SLCО1B1 c.521CC и АBCG2 c.421АА су удружени са већом изложеношћу росувастатину (ПИК) у поређењу са генотиповима SLCО1B1 c.521ТТ или АBCG2 c.421CC. Ова |
| специфична генотипизација није установљена у клиничкој пракси, али за пацијенте за које се зна да имају ове типове полиморфизма препоручује се мања |
| дневна доза лијека Refidoro. |
| |
| Педијатријска популација: |
| |
| Двије фармакокинетичке студије росувастатина (примијењеног у облику таблета) код педијатријских пацијената са хетерозиготном породичном |
| хиперхолестеролемијом узраста 10 до 17 или 6 до 17 година (укупно 214 пацијената) показале су да је изложеност лијеку код педијатријских пацијената |
| компарабилна или мања од изложености код одраслих пацијената. Изложеност росувастатину могла се предвидјети према дози и времену током 2-годишњег |
| периода. |
| |
| Езетимиб |
| |
| Ресорпција: |
| |
| Након оралне примјене, езетимиб се брзо ресорбује и у великој мјери се конјугује у фармаколошки активан фенолни глукуронид (езетимиб глукуронид). |
| Средња вриједност максималне концентрације у плазми (C_(max)) постиже се за 1-2 сата за езетимиб глукуронид, а езетимиба за 4-12 сати. Није могуће |
| одредити апсолутну биорасположивост езетимиба, јер ово једињење готово уопште није растворљиво у воденим растворима који су погодни за инјекције. |
| |
| Истовремена примјена са храном (храна богата мастима, или немасни оброци) није утицала на оралну биорасположивост езетимиба. Езетимиб може да се узима |
| са храном, или без ње. |
| |
| Дистрибуција: |
| |
| Езетимиб и езетимиб глукуронид се везују 99.7% и 88% до 92% за хумане протеине у плазми. |
| |
| Биотрансформација: |
| |
| Езетимиб се примарно метаболише у танком цријеву и у јетри глукуронидном конјугацијом (реакција фазе II), а затим се излучује путем жучи. Минимални |
| оксидативни метаболизам (реакција фазе I) је уочен код свих испитиваних врста. Езетимиб и езетимиб глукуронид су најважнији деривати лијека уочени у |
| плазми, чинећи приближно 10-20%, односно 80-90% укупног лијека у плазми. И езетимиб, и езетимиб глукуронид, споро се елиминишу из плазме, при чему је |
| уочена значајна ентерохепатична рециркулација. Полувријеме елиминације езетимиба и езетимиб глукуронида износи око 22 сата. |
| |
| Елиминација: |
| |
| Након оралне примјене езетимиба означеног радиоизотопом ¹⁴C езетимиба (20 mg) код људи, укупни |
| |
| езетимиб чинио је око 93% укупне радиоактивности у плазми. Током 10-дневног периода, око 78% унете радиоактивности измјерено је у фецесу, а око 11% у |
| урину. Након 48 сати није било мјерљивих вриједности радиоактивности у плазми. |
| |
| Посебне групе пацијената |
| |
| Старост и пол: |
| |
| Концентрације укупног езетимиба у плазми старијих пацијената (≥ 65 година) приближно су два пута више него код млађих пацијената (од 18 до 45 година). |
| Смањење LDL холестерола и безбједносни профил су компарабилни код старијих и млађих испитаника третираних езетимибом. Због тога код старијих пацијената |
| није потребно прилагођавање дозе. Концентрације укупног езетимиба у плазми су мало веће код жена (око 20%) него код мушкараца. Смањење LDL холестерола |
| и безбједносни профил езетимиба су упоредиви код мушкараца и жена који добијају езетимиб. Стога није потребно прилагођавати дозу лијека према полу. |
| |
| Оштећење функције бубрега: |
| |
| Након примјене једнократне дозе од 10 mg езетимиба код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (n=8, средња вриједност клиренса креатинина CrCl |
| ≤ 30 ml/min/1.73 m²) средња вриједност ПИК укупног езетимиба повећала се око 1.5 пута у односу на здраве испитанике (n=9). Овај резултат се не сматра |
| клинички значајним. Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са инсуфицијенцијом бубрега. |
| |
| У овој студији, само код једног накнадно укљученог пацијента (након трансплантације бубрега, а који је примао више различитих љекова, укључујући и |
| циклоспорин) дошло је до 12 пута веће изложености укупном езетимибу. |
| |
| Оштећење функције јетре: |
| |
| Након примјене једнократне дозе од 10 mg езетимиба, средња вриједност ПИК за укупни езетимиб повећала се око 1.7 пута код пацијената са благим |
| оштећењем функције јетре (Child-Pugh вриједност 5 или 6) у односу на здраве испитанике. Током 14-дневног испитивања са вишекратним дозама езетимиба (10 |
| mg дневно), код пацијената са умјереним оштећењем функције јетре (Child-Pugh вриједност 7 до 9), средња вриједност ПИК укупног езетимиба била је око |
| четири пута већа првог и четрнаестог дана у односу на здраве испитанике. Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим оштећењем функције |
| јетре. Пошто нијесу познати ефекти повећане изложености езетимибу код пацијената са умјереним или тешким оштећењем функције јетре (Child-Pugh |
| вриједност > 9), не препоручује се давање лијека Refidoro овим пацијентима (погледати дио 4.4). |
| |
| Педијатријска популација: |
| |
| Фармакокинетика езетимиба је слична код дјеце узраста ≥ 6 година и код одраслих особа. Нема података о фармакокинетици лијека код дјеце млађе од 6 |
| година. Клиничка искуства са дјецом и адолесцентима укључују пацијенте са фамилијарном хомозиготном хиперхолестеролемијом, фамилијарном хетерозиготном |
| хиперхолестеролемијом, или ситостеролемијом. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Претклинички подаци о безбједности |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| У студијама истовремене терапије езетимибом и статинима, забиљежена токсична дејства углавном су се односила на она која су типично удружена са |
| статинима. Нека од тих дејстава била су израженија од оних која су забиљежена при примјени статина као монотерапије. Ово се приписује фармакокинетичким |
| и фармакодинамским интеракцијама које се јављају код истовремене терапије. У клиничким студијама нијесу забиљежене овакве интеракције. |
| |
| Код пацова је миопатија забиљежена тек пошто су били изложени дозама које су биле неколико пута веће од хумане терапијске дозе (око 20 пута веће од |
| вриједности ПИК за статине и 500 до 2000 пута веће од вриједности ПИК за активне метаболите). |
| |
| У серији in vivo и in vitro студија, езетимиб примјењиван као монотерапија или истовремено са неким од статина није показао генотоксични потенцијал. |
| Налази тестова на дугорочну канцерогеност езетимиба били су негативни. |
| |
| Истовремена примјена езетимиба и статина није била тератогена код пацова. Код скотних женки кунића уочен је мањи број деформитета скелета плода (фузија |
| торакалних и каудалних пршљенова, смањени број каудалних пршљенова). |
| |
| Росувастатин: Претклинички подаци на основу конвенционалних фармаколошких студија безбједности примјене, генотоксичности и канцерогености нијесу |
| открили било какав посебан ризик за људе. Специфичне студије дејства на hERG нијесу спроведене. Сљедећи нежељени догађаји нијесу забиљежени у клиничким |
| студијама, али су забиљежени код животиња при нивоима изложености сличним клиничким нивоима: у студијама токсичности поновљених доза забиљежене су |
| хистопатолошке промјене јетре, вјероватно због фармаколошког дјеловања росувастатина, и то код мишева, пацова и у мањој мјери дејства на жучну кесу код |
| паса, али не и код мајмуна. Поред тога, при већим дозама, код мајмуна и паса, уочено је токсично дејство на тестисе. Репродуктивна токсичност, при |
| дозама токсичним за мајку код којих је системска изложеност лијеку била неколико пута већа од изложености при терапијским дозама, била је очигледна код |
| пацова код којих је уочен смањен број младунаца у окоту, смањена тјелесна маса младунаца и смањено преживљавање младунчади. |
| |
| Езетимиб: Студије хроничне токсичности езетимиба код животиња нијесу утврдиле циљне органе токсичних дејстава. Код паса, који су езетимиб примали |
| четири недјеље (у дози ≥ 0.03 mg/kg на дан), концентрација холестерола у жучи жучне кесе порасла је са 2.5 на 3.5. Међутим, једногодишња студија са |
| дозама езетимиба и до 300 mg/kg на дан код паса није открила повећану учесталост холелитијазе или других ефеката на јетру и жуч. Није познат значај |
| ових података за људе. Ипак, не може се искључити постојање ризика за стварање жучних каменаца повезаних са давањем езетимиба у терапијским дозама. |
| |
| Езетимиб није имао никакав утицај на плодност мужјака или женки пацова, нити је утврђено да има |
| |
| тератогена дејства код пацова или кунића и није утицао на њихов пренатални или постнатални развој. Езетимиб је пролазио плаценталну баријеру код |
| скотних женки пасова и кунића које су примале вишеструке дозе лијека од 1000 mg/kg на дан. Примјена езетимиба истовремено са ловастатином довела је до |
| ембриолеталних ефеката. |
| |
| 6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Таблетно језгро: |
| |
| Лактоза монохидрат; |
| |
| Кроскармелоза натријум (Е468); |
| |
| Повидон; |
| |
| Натријум лаурилсулфат (Е487); |
| |
| Целулоза, микрокристална 102; |
| |
| Хипромелоза 2910 (Е464); |
| |
| Силицијум диоксид, колоидни, безводни; |
| |
| Магнезијум стеарат (Е470b). |
| |
| Филм облога: |
| |
| Refidoro, 5 mg + 10 mg, филм таблета - Opadry Yellow 02F220026 садржи: |
| |
| Хипромелоза 2910 (E464); |
| |
| Макрогол 4000 (E1521); |
| |
| Титан диоксид (E171); |
| |
| Гвожђе (III) оксид, жути (Е172); |
| |
| Талк (E553b); |
| |
| Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172). |
| |
| Refidoro, 10 mg + 10 mg, филм таблета - Opadry Beige 02F270003 садржи: |
| |
| Хипромелоза 2910 (E464); |
| |
| Титан диоксид (E171); |
| |
| Гвожђе (III) оксид, жути (Е172); |
| |
| Макрогол 4000 (E1521); |
| |
| Талк (E553b). |
| |
| Refidoro, 20 mg + 10 mg, филм таблета - VIVACOAT PC-2P-308 садржи: |
| |
| Хипромелоза 6 (E464); |
| |
| Титан диоксид (E171); |
| |
| Талк (E553b); |
| |
| Макрогол 4000 (E1521); |
| |
| Гвожђе (III) оксид, жути (Е172). |
| |
| Refidoro, 40 mg +10mg, филм таблета - Opadry White OY-L-28900 садржи: |
| |
| Лактоза монохидрат; |
| |
| Хипромелоза 2910 (E464); |
| |
| Титан диоксид (E171); |
| |
| Макрогол 4000 (E1521). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Инкомпатибилности |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Није примјенљиво. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Рок употребе |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tри (3) године. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Лијек не захтијева посебне температурне услове чувања. |
| |
| Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости и влаге. |
| |
| 6.5. Врста и садржај паковања |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Унутрашње паковање je OPA/Al/PVC//Al блистер са 10 филм таблета. |
| |
| Спољашње паковање je сложива картонска кутија у којој се налазе 3 блистера са по 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лијек. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица |
| |
| Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V, |
| |
| 81 000 Подгорица, Црна Гора |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Refidoro, 5 mg + 10 mg, филм таблета, 30 филм таблета: 2030/23/2716 - 483 |
| |
| Refidoro, 10 mg + 10 mg, филм таблета, 30 филм таблета: 2030/23/2717 - 484 |
| |
| Refidoro, 20 mg + 10 mg, филм таблета, 30 филм таблета: 2030/23/2718 - 485 |
| |
| Refidoro, 40 mg + 10 mg, филм таблета, 30 филм таблета: 2030/23/2719 - 486 |
| |
| 9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 20.07.2023. године |
| |
| 10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Јул, 2024. године |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+