Refetib uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Refetib, 250mg, film tableta
INN:gefitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 163,5 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Braon, okrugle bikonveksne film tablete prečnika 11,1 mm± 5% sa
utisnutom oznakom „250“ na jednoj strani, ravne sa druge strane
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Refetib je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju
aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni
faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,
EGFR-TK) (pogledati dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Refetib treba da započne i nadgleda ljekar specijalista
sa iskustvom u liječenju karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Refetib je jedna tableta od 250 mg jednom
dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Refetib, treba da je uzme čim
se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, pacijent
ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju
dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu
dozu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Refetib kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nije ustanovljena. Primjena lijeka Refetib nije relevantna
u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom
pluća (NSCLC).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B
ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja.
Koncentracije u plazmi nijesu bile povišene kod pacijenata sa povišenim
vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili
bilirubina zbog metastaza u jetri (pogledati dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo
ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min i
zato se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata
(pogledati dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po
genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).
Prilagođavanje doze zbog toksičnosti
Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži,
može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana)
prekine, a zatim ponovo započne davanje doze od 250 mg (pogledati dio
4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba
obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.
Način primjene
Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto
vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom ili ako
uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u
obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna
druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne
lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne
rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti
odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Ivice čaše
treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može
davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se razmatra primjena gefitiniba za terapiju lokalno uznapredovalog
ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati da se procijeni status EGFR
mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ukoliko nije moguće
procijeniti uzorak tumora, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK
(engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).
Kada se procjenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba
koristiti samo robustne, pouzdane i osjetljive testove koji su dokazano
korisni, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni
rezultati (pogledati dio 5.1).
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak,
zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od
ovih slučajeva imali su fatalan ishod (pogledati dio 4.8). Ako se kod
pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja,
kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Refetib treba
obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, lijek
Refetib treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući način.
U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva
sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom
ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, prepoznati su
sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su
pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte
stanje (PS (engl. performans status) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje
normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (< 6
mjeseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno
doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od
pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio
povećan uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl.
odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio
manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među
pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod
pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano
smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), već postojeća IBP, starije
životno doba (≥ 65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥
50%).
Hepatotoksičnost i oštećenja jetre
Zabilježeni su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze,
bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (pogledati
dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali smrtni ishod. Stoga se preporučuje periodična
kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora koristiti uz
oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena funkcije jetre. Ako su ove
promjene teške, treba razmotriti obustavljanje ovog lijeka.
Pokazalo se da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim
koncentracijama gefitiniba u plazmi (pogledati dio 5.2).
Interakcije sa drugim lijekovima
Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i
smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena
primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum) može da smanji efikasnost liječenja i zato je treba
izbjegavati (pogledati dio 4.5).
Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6,
terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih
koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom
CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija gefitiniba (pogledati dio 4.5).
Kod nekih pacijenata koji su primjenjivali varfarin zajedno sa
gefitinibom zabilježeno je povećanje vrijednosti INR (engl.
international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (pogledati
dio 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba
redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promjene
protrombinskog vremena ili vrijednosti INR.
Lijekovi koji izrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što
su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 -receptora, mogu da
smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa
tako i njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se
uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primjenu
gefitiniba (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i
vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib može pogoršati
neutropenijsko dejstvo vinorelbina.
Laktoza
Lijek Refetib sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju
koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Refetib sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, to jest
suštinski je “bez natrijuma”.
Dodatne mjere opreza pri primjeni
Pacijentima treba savjetovati da odmah potraže pomoć ljekara u slučaju
pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije,
jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba
liječiti kako je klinički indikovano (pogledati dio 4.8).
Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na
keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osjetljivost
na svjetlost, zamućen vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti
specijalisti oftalmologu.
Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju
gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se
simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba
razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.
U kliničkoj studiji faze I/II u kojoj se ispitivala primjena gefitiniba
i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim
gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim
malignim gliomom, zabilježena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom)
krvarenja CNS-a od 45 uključenih pacijenata.
Zabilježen je još jedan slučaj krvarenja CNS-a kod djeteta sa
ependimomom iz ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Nije
potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa
NSCLC koji primaju gefitinib.
Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi
gastrointestinalne perforacije. U većini slučajeva je ovo udruženo sa
drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu
drugih ljekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu
gastrointestinalne ulceracije, životna dob, pušenje ili metastaze u
crijevima na mjestima perforacije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450
(uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u
plazmi
In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina
(Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posljedice ovog
in vitro nalaza.
Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba.
Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr.
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze,
klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u
plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije
povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije
kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6.
Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih
dobrovoljaca dovela je do porasta prosječne vrijednosti PIK gefitiniba
za 80%. U slučaju istovremenog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4,
pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih
reakcija gefitiniba.
Nema podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni
inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje
koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi
metabolizeri CYP2D6 (pogledati dio 5.2). Ako se započne istovremena
terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog mogućih neželjenih reakcija.
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju
metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje
efikasnost gefitiniba. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci
koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija
rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila
je srednju vrijednost PIK gefitiniba za 83% (pogledati dio 4.4).
Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrijednosti
želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti
efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati
sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i
gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja
uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, uzrokovala je
kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrijednosti PIK gefitiniba za
47% (videti djelove 4.4 i 5.2).
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti
djelovanjem gefitiniba
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost
inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji pacijentima je davan
gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je
dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Takav porast bi
potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim
terapijskim indeksom. Kada se razmatra primjena supstrata za CYP2D6
zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze
supstrata za CYP2D6, posebno za ljekove sa uskim terapijskim opsegom.
Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast
cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Druge moguće interakcije
Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su
porast vrijednosti INR i/ili krvarenja (pogledati dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja
ne smiju da planiraju trudnoću.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Nije poznat moguć rizik za ljude. Lijek Refetib se ne smije koristiti
tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova tokom
laktacije (pogledati dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom
dojenja, stoga majke dojilje moraju prestati da doje tokom terapije
gefitinibom (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije gefitinibom zabilježena je pojava astenije. Stoga
pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST
i IPASS (2462 pacijenta liječenih gefitinibom), najčešće zabilježena
neželjena dejstva, koja se javljaju kod više od 20% pacijenata su
dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab).
Neželjena dejstva se obično javljaju tokom prvog mjeseca terapije i
obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teška
neželjena dejstva (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima
toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3%
pacijenata je zbog neželjenih dejstava prekinulo terapiju.
Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često
teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog
razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1
neželjena dejstva lijeka su gdje je to moguće podijeljena u kategorije
po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih
dejstava u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST
i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).
Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:
veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja |
+:========================+:========================+:===============================+
| Poremećaji | Veoma često | Anoreksija, blaga ili |
| metabolizma i ishrane | | umjerena (CTC gradus 1 ili |
| | | 2) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, blefaritis i |
| | | suvo oko*, uglavnom blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1) |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Erozija rožnjače, |
| | | reverzibilna i ponekad |
| | | povezana sa |
| | | |
| | | aberantnim rastom trepavica |
| | +--------------------------------+
| | | Keratitis (0,12%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hemoragija, kao što su |
| | | epistaksa i hematurija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Intersticijalna bolest pluća |
| torakalni i | | (1,3%), često teška (CTC |
| | | gradus 3-4). |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | Zabilježeni su i slučajevi |
| | | sa smrtnim ishodom. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, uglavnom blaga ili |
| poremećaji | | umjerena (CTC gradus 1 ili |
| | | 2). |
| | | |
| | | Povraćanje, uglavnom blago |
| | | ili umjereno (CTC gradus 1 |
| | | ili 2). |
| | | |
| | | Mučnina, uglavnom blaga (CTC |
| | | gradus 1). |
| | | |
| | | Stomatitis, pretežno blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Dehidratacija, kao |
| | | posljedica dijareje, |
| | | mučnine, povraćanja ili |
| | | anoreksije. |
| | | |
| | | Suva usta*, pretežno blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis |
| | | |
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje koncentracije alanin |
| poremećaji | | |
| | | aminotransferaze, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Povećanje koncentracije |
| | | aspartat |
| | | |
| | | aminotransferaze, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno. |
| | | |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | ukupnog bilirubina, |
| | | |
| | | uglavnom blago do umjereno. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Hepatitis** |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Reakcije na koži, uglavnom |
| potkožnog tkiva | | blage ili umjerene (CTC |
| | | gradus 1 ili 2) pustularni |
| | | osip na eritematoznoj |
| | | površini, ponekad sa svrabom |
| | | i suvom kožom, uključujući |
| | | fisure kože. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Promjene na noktima |
| | | |
| | | Alopecija |
| | | |
| | | Alergijske reakcije (1,1%), |
| | | uključujući angioedem i |
| | | urtikariju |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Palmarno-plantarna |
| | | eritrodizestezija |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Bulozna stanja uključujući |
| | | toksičnu epidermalnu |
| | | nekrolizu, Stevens-Johnson |
| | | sindrom i multiformni |
| | | eritem. |
| | | |
| | | Kožni vaskulitis. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Asimptomatsko povećanje |
| urinarnog | | laboratorijskih |
| | | koncentracija kreatinina u |
| sistema | | krvi |
| | | |
| | | Proteinurija |
| | | |
| | | Cistitis |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Hemoragijski cistitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, uglavnom blaga |
| reakcije na | | (CTC gradus 1). |
| | | |
| mestu primjene | | |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Pireksija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
Učestalost neželjenih dejstava koje se odnose na odstupanja
laboratorijskih koncentracija zasniva se na pacijentima koji su imali
promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC
gradusa u odnosu na početne vrijednosti.
*Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je
prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) zapaženim tokom primjene
gefitiniba.
** Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali letalan ishod.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa
IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib
nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan
slučaj tipa IBP je bio letalan, a radilo se o pacijentu koji je uzimao
gefitinib.
U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj
populaciji je bila približno 1% u obije liječene grupe. Većina
prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javljala se kod pacijenata
azijskog etničkog porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima
azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a
kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP je bio
letalan, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.
U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata)
zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata
koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim
ishodom je bio 38,6%.
U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217
pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih
dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi liječenih gefitinibom, u
poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u
kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je
dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina
nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene
reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski. Posebno
je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički
indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je liječen jednom
nedjeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost
gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji
su bili uglavnom blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom gefitiniba
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze
ATC kod: L01EB01
Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva
Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR
[HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih
ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim
ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze,
porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa
metastaziranja.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaznog
domena receptora za epidermalni faktor rasta i efektivna je terapija za
pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na
tirozin-kinaznom domenu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije
pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje
je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.
Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje
robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na primjer
preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489
(0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju
[WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora nagefitinib su više rasijani kod
pacijenata čiji tumori sadrže rjeđe mutacije; dostupni podaci ukazuju da
su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija
T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme
rezistencije.
Rezistencija
Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju
razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena
do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva
rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se
T790M ciljani inhibitori tirozin- kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao
opcija sljedeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi
rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala
EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2
i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva zabilježena je
fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom pluća.
Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)
U ispitivanju IFUM, status mutacije se određivao na uzorcima tumora i
uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta testnih
reagenasa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak
tumora bilo je moguće ocijeniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su
obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije
tumora i ctDNK bio je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili
pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% to 74%).
Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod
svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla procijeniti oba
uzorka
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
| Mjera | Definicija | IFUM odgovor | IFUM |
| | | | |
| | | % (CI) | N |
+:===============+:==========================+:===============+:=======+
| Osetljivost | Procenat M+ tumora kod | 65,7 (55,8, | 105 |
| | kojih je | 74,7) | |
| | | | |
| | ctDNK bio M+ | | |
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
| Specifičnost | Procenat M- tumora kod | 99,8 (99,0, | 547 |
| | kojih je ctDNK | 100,0) | |
| | | | |
| | bio M- | | |
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom
podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto
2012).
U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz
seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih
reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju
osjetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prva linija terapije
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja
(IPASS) sprovedeno u Aziji 1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC
(stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su
bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više
godina, a pušili su ≤ 10 kutija godišnje) ili nikada nijesu pušili
(pogedati Tabelu 3).
1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur,
Tajvan i Tajland.
Tabela 3 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji
+-------------------------------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | odgovora i 95% CI | parameter | preživljavanje^(ab) |
| | za razliku između | praćenja | |
| | liječenja^(a) | ishoda | |
| +---------------------+------------------+-----------------------+
| | | Preživljavanje | Ukupno |
| | | bez | |
| | | | preživljavanje^(ab) |
| | | progresije | |
| | | bolesti | |
| | | (PSF)^(ab) | |
+:===========:+:======:+:======:+:===================:+:================:+:=====================:+
| Ukupno | | 1217 | 43,0% nasuprot | HR 0,74 | HR 0,90 |
| | | | 32,2% | | |
| | | | | 0,65, 0,85 | 0,79, 1,02 |
| | | | 5,3%, 16,1% | | |
| | | | | 5,7 m nasuprot | 18,8 m nasuprot |
| | | | | 5,8 m | 17,4 m |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | | p<0,0001 | p<0,1087 |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Pozitivni | na | 261 | 71,2% nasuprot | HR 0,48 | HR 1,00 |
| | | | 47,3% | | |
| mutaciju | EGFR | | | 0,36, 0,64 | 0,76, 1,33 |
| | | | 12,0%, 34,9% | | |
| | | | | 9,5 m nasuprot | 21,6 m nasuprot |
| | | | | 6,3 m | 21,9 m |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | | p<0,0001 | |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Negativni | na | 176 | 1,1% nasuprot | HR 2,85 | HR 1,18 |
| | | | 23,5% | | |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| mutaciju EGFR | | -32,5%, -13,3% | 2,05, 3,98 | 0,86, 1,63 |
| | | | | |
| | | | 1,5 m nasuprot | 11,2 m nasuprot |
| | | | 5,5 m | 12,7 m |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | p<0,0001 | |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Mutacija | 780 | 43,3% nasuprot | HR 0,68 | HR 0,82 |
| | | 29,2% | | |
| EGFR | | | 0,58, - 0,81 | 0,70 do 0,96 |
| | | 7,3%, 20,6% | | |
| nepoznata | | | 6,6 m nasuprot | 18,9 m nasuprot |
| | | | 5,8 m | 17,2 m |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | p<0,0001 | |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizik (HR)
N Broj randomiziranih pacijenata.
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Kvalitet života se razlikovao s obzirom na status mutacija EGFR. Kod
pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja
pacijenata liječenih gefitinibom zabilježeno je poboljšanje kvaliteta
života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente liječene
karboplatinom/paklitakselom (pogledati Tabelu 4).
Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Populacija | N | Stopa poboljšanja | Stopa |
| | | kvaliteta života | poboljšanja |
| | | prema FACT-L^(a) | simptoma prema |
| | | | LCS^(a) |
| | | % | |
| | | | % |
+:============:+:========:+:======================:+:==================:+
| | | | |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Ukupno | 1151 | (48,0% nasuprot | (51,5% nasuprot |
| | | 40,8%) | 48,5%) |
| | | | |
| | | p=0,0148 | p=0,3037 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Pozitivni | na 259 | (70,2% nasuprot | (75,6% nasuprot |
| | | 44,5%) | 53,9%) |
| mutaciju | | | |
| EGFR | | p<0,0001 | p=0,0003 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Negativni | na 169 | (14,6% nasuprot | (20,2% nasuprot |
| | | 36,3%) | 47,5%) |
| mutaciju | | | |
| EGFR | | p=0,0021 | p=0,0002 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom.
N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života
FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)
U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče
preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora,
kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u
ukupnom preživljavanju u poređenju sa liječenjem
karboplatinom/paklitakselom kod prethodno neliječenih pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom
pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.
Pacijenti koji su prethodno liječeni
Randomizirana klinička studija faze III INTEREST je sprovedena kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su
prethodno liječeni hemioterapijom baziranoj na platini. U ukupnoj
populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i
docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez
progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (pogledati Tabelu 5).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom
u INTEREST studiji
+---------------------------+------------+-----------------+------------------+
| Populacija | N | Stopa | Preživljavanje |
| | | objektivnog | bez progresije |
| | | odgovora i | bolesti^(ab) |
| | | 95% CI za | |
| | | razliku | |
| | | izmedju | |
| | | terapija | |
+:==============+:==========+:===========+:================+:=================+
| Ukupno | 1466 | 9,1% | HR 1,04 | HR 1,020 |
| | | nasuprot | | |
| | | 7,6% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [-1,5%, | [0,93, 1,18] | [0,905, |
| | | 4,5%] | | 1,150]c |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,2 m | 7,6 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,7 | 8,0 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,4658 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,7332 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Pozitivni | 44 | 42,1% | HR 0,16 | HR 0,83 |
| na | | nasuprot | | |
| | | 21,1% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| mutaciju | | [-8.2%, | [0,05, 0.49] | [0,41, 1,67] |
| EGFR | | 46.0%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 7,0 m | 14,2 m |
| | | | nasuprot 4,1 | nasuprot |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,0012 | 16,6 m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,6043 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Negativni | 253 | 6,6% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| na | | nasuprot | | |
| | | 9,8% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| mutaciju | | [-10,5%, | [0,94, 1,64] | [0,78, 1,33] |
| EGFR | | 4,4%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 1,7 m | 6,4 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,6 | 6,0 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1353 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,9131 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Azijati^(c) | 323 | 19,7% | HR 0,83 | HR 1,04 |
| | | nasuprot | | |
| | | 8,7% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [3,1%, | [0,64, 1,08] | [0,80, 1,35] |
| | | 19,2%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,9 m | 10,4 m |
| | | | nasuprot 2,8 | nasuprot |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1746 | 12,2 m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,7711 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Neazijati | 1143 | 6,2% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| | | nasuprot | | |
| | | 7,3% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [-4,3%, | [0,98, 1,28] | [0,89, 1,14] |
| | | 2,0%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,0 m | 6,9 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,7 | 6,9 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1041 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,9259 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja
u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Interval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja
iznosi 1,154
N Broj randomiziranih pacijenata
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Dijagrami 1 i 2 Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji
nijesu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih
pacijenata)
[]
[]
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III ISEL sprovedeno je kod
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2
hemioterapijska režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju
ili je nijesu podnosili. Gefitinib zajedno sa palijativnom terapijom se
poredio sa placebom uz najbolju palijativnu terapiju. Gefitinib nije
produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su
se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (pogledati
Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u
ISEL studiji
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Populacija | N | Stopa objektivnog | Vrijeme do | Primarni |
| | | | prestanka | |
+:=============+:================+:=======+:====================+:====================+:=======================+
| | | odgovora i 95% CI | odgovora na | parametar praćenja |
| | | za razliku između | terapiju^(a) | ishoda ukupnog |
| | | terapija^(a) | | |
| | | | | preživljavanja^(abc) |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Ukupno | 1692 | 8,0% nasuprot | HR 0,82 | HR 0,89 |
| | | 1,3% | | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [4,7%, 8,8%] | [0,73, 0,92] | [0,77, 1,02] |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 3,0 m nasuprot | 5,6 m nasuprot 5,1 |
| | | | 2,6 m | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0006 | m |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0871 |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Pozitivni | 26 | 37,5% nasuprot 0% | HR 0,79 | HR NI |
| na | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| mutaciju EGFR | [-15,1%, 61,4%] | [0,20, 3,12] | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | 10,8 m nasuprot | ND nasuprot 4,3 m |
| | | 3,8 m | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | p=0,7382 | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Negativni na 189 | 2,6% nasuprot 0% | HR 1,10 | HR 1,16 |
| | | | |
| mutaciju EGFR | [-5,6%, 7,3%] | [0,78, 1,56] | [0,79, 1,72] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,0 m nasuprot | 3,7 m nasuprot 5,9 m |
| | | | 2,6 m p=0,5771 | |
| | | | | p=0,4449 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Nikad nisu pušili | 375 | 18,1% nasuprot 0% | HR 0,55 | HR 0,67 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [12,3%, 24,0%] | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 5,6 m nasuprot | 8,9 m nasuprot 6,1 |
| | | | 2,8 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p<0,0001 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0124 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Nekad pušili | 1317 | 5,3% nasuprot | HR 0,89 | HR 0,92 |
| | | 1,6% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [1,4%, 5,7%] | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,7 m nasuprot | 5,0 m nasuprot 4,9 |
| | | | 2,6 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0707 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,2420 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Azijati^(d) | 342 | 12,4% nasuprot | HR 0,69 | HR 0,66 |
| | | 2,1% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [4,0%, 15,8%] | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 4,4 m nasuprot | 9,5 m nasuprot 5,5 |
| | | | 2,2 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0084 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0100 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Neazijati | 1350 | 5,3% nasuprot | HR 0,86 | HR 0,92 |
| | | 1,6% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [1,4%, 5,7%] | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,9 m nasuprot | 5,2 m nasuprot 5,1 |
| | | | 2,7 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0197 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,2942 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
a Prikazane su vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa placebom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model
proporcionalnih rizika
d Azijatsko porijeklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi
se na rasno porijeklo grupe pacijenata, a ne obavezno na njihovo mjesto
rođenja
N Broj randomiziranih pacijenata
NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je
premali broj događaj
ND Nije dostignuto
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom
pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i
aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo
da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema
ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. objective response
rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci
odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.
Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike
U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele rase u okviru studija
sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba
nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog
pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije
(pogledati Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu
učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.
Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj
se identifikuju faktori koji su nezavisno predvidjeli prisustvo mutacija
na EGFR kod 786 pacijenata bijele rase
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Faktori koji | p | VjeroVjerovatnoća | Pozitivna |
| predviđaju | vrijednost | mutacije na EGFR | prediktivna |
| prisustvo | | | vrijednost |
| mutacija na EGFR | | | (9,5% ukupne |
| | | | populacije je |
| | | | pozitivno na |
| | | | mutaciju EGFR |
| | | | |
| | | | (M+)) |
+:==================+:============+:==================+:===============+
| Pušački status | ˂ 0,0001 | 6,5 puta veća kod | 28/70 (40%) |
| | | osoba koje nikada | osoba koje |
| | | nijesu pušile u | nikada nijesu |
| | | | pušile su M+ |
| | | odnosu na osobe | |
| | | koje su nekada | 47/716 (7%) |
| | | pušile | osoba koje su |
| | | | nekada pušile |
| | | | su M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Histologija | ˂ 0,0001 | 4,4 puta veća kod | 63/396 (16%) |
| | | adenokarcinoma u | pacijenata sa |
| | | odnosu na | histologijom |
| | | neadenokarcinome | adenokarcinoma |
| | | | su M+ 12/390 |
| | | | (3%) |
| | | | pacijenata bez |
| | | | histologije |
| | | | |
| | | | adenokarcinoma |
| | | | su M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Pol | 0,0397 | 1,7 puta veća kod | 40/235 (17%) |
| | | žena nego kod | žena su M+ |
| | | muškaraca | |
| | | | 35/551 (6%) |
| | | | muškaraca su |
| | | | M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2,
IDEAL 1&2, INVITE
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, resorpcija gefitiniba je umjereno spora pa se
maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično postižu 3 do 7 sati
nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod
onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu.
U jednoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je vrijednost
želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je
za 47%, vjerovatno usljed slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu
(pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Distribucija
Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 l
što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine
plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i
za ɑ1-kiseli glikoprotein.
In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog
transportnog proteina Pgp.
Biotransformacija
In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma
P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da
inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u
studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog
drugogenzima citohroma P450.
Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je 5 metabolita
u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit
je O-desmetil gefitinib, koji je 14 puta slabiji od gefitiniba kada se
radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EGFR-om i nema
inhibitornog delovanja na rast tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se
smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti
gefitiniba.
In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko
CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u
kliničkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski
utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja
mjerljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu
koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok i
sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko
veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosječne izloženosti koje su se
mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički
značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a
eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje
od 4% primijenjene doze.
Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min, a
srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom.
Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta,
a izloženost u stanju ravnoteže se postiže poslije 7 do 10 doza. U
stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi
se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-satnog
doznog intervala.
Posebne populacije
U populacionim analizama podataka kod oboljelih od kancera, nije
utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju
ravnoteže i pacijentovih godina starosti, tjelesne mase, pola, etničkog
porijekla ili klirensa kreatinina (preko 20 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U jednoj otvorenoj studiji faze I u kojoj se ispitivala primjena
pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usljed ciroze (prema
Child-Pugh klasifikaciji), zabilježena je povećana izloženost u svim
grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre zabilježeno
je povećanje izloženosti gefitinibu za prosječno 3,1 puta. Nijedan od
ovih pacijenata nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis.
Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su
neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom
kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri
(klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST,
alkalnu fosfatazu i bilirubin).
Pokazano je da nakon primjene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme
do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i
izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa
normalnom i umjereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa
teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je
kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali
koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim
kliničkim, i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, bile su sljedeće:
- Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače
- Renalna papilarna nekroza
- Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija
makrofagima.
Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima
potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog
potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu
povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.
Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa,
koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa
nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu,
gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen pacovima
tokom organogeneze, nije bilo efekata na razvoj embriona i fetusa pri
najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja
težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama
nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je
ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i
porođaja, došlo je do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Nakon oralne primjene radioaktivno obeleženog gefitiniba (C-14) pacovima
u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku
bile su 11-19 puta veće nego u krvi.
Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.
Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali,
ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod
pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod
ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni
adenomi su zabilježeni u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod
miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod
mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod
ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali
ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije
bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije
poznat.
Rezultati in vitro studije fototoksičnosti su pokazali da je moguće da
gefitinib ima fototoksični potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Kroskarmeloza natrijum (E468);
Povidon K 30 (E1201);
Magnezijum stearat
Natrijum laurilsulfat;
Obloga film tablete:
Polivinil alkohol;
Makrogol 3350 (E1521);
Talk (E553b);
Titan dioksid (E171);
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ovaj lijek ne
zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6682 - 2408
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine.
1. NAZIV LIJEKA
Refetib, 250mg, film tableta
INN:gefitinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 163,5 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Braon, okrugle bikonveksne film tablete prečnika 11,1 mm± 5% sa
utisnutom oznakom „250“ na jednoj strani, ravne sa druge strane
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Refetib je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim
karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju
aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni
faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,
EGFR-TK) (pogledati dio 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Refetib treba da započne i nadgleda ljekar specijalista
sa iskustvom u liječenju karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Refetib je jedna tableta od 250 mg jednom
dnevno. Ako pacijent propusti dozu lijeka Refetib, treba da je uzme čim
se sjeti. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, pacijent
ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smiju da uzimaju
dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu
dozu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Refetib kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nije ustanovljena. Primjena lijeka Refetib nije relevantna
u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom
pluća (NSCLC).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Pacijenti sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B
ili C) usljed ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi.
Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja.
Koncentracije u plazmi nijesu bile povišene kod pacijenata sa povišenim
vrijednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili
bilirubina zbog metastaza u jetri (pogledati dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo
ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min i
zato se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata
(pogledati dio 5.2).
Spori metabolizeri CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po
genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).
Prilagođavanje doze zbog toksičnosti
Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži,
može se uspješno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana)
prekine, a zatim ponovo započne davanje doze od 250 mg (pogledati dio
4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba
obustaviti primjenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.
Način primjene
Tableta se primjenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto
vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom ili ako
uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može primijeniti u
obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne smije se koristiti nijedna
druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne
lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne
rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti
odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Ivice čaše
treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može
davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Dojenje (pogledati dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se razmatra primjena gefitiniba za terapiju lokalno uznapredovalog
ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati da se procijeni status EGFR
mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ukoliko nije moguće
procijeniti uzorak tumora, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK
(engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).
Kada se procjenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba
koristiti samo robustne, pouzdane i osjetljive testove koji su dokazano
korisni, kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni
rezultati (pogledati dio 5.1).
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak,
zabilježena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od
ovih slučajeva imali su fatalan ishod (pogledati dio 4.8). Ako se kod
pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja,
kašalj i povišena tjelesna temperatura, terapiju lijekom Refetib treba
obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, lijek
Refetib treba obustaviti i pacijenta liječiti na odgovarajući način.
U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva
sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC liječenih gefitinibom
ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedjelja, prepoznati su
sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su
pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte
stanje (PS (engl. performans status) ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje
normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (< 6
mjeseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno
doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od
pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio
povećan uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR (engl.
odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio
manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među
pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod
pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano
smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), već postojeća IBP, starije
životno doba (≥ 65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥
50%).
Hepatotoksičnost i oštećenja jetre
Zabilježeni su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze,
bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (pogledati
dio 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali smrtni ishod. Stoga se preporučuje periodična
kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora koristiti uz
oprez u slučaju blagih do umjerenih promjena funkcije jetre. Ako su ove
promjene teške, treba razmotriti obustavljanje ovog lijeka.
Pokazalo se da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim
koncentracijama gefitiniba u plazmi (pogledati dio 5.2).
Interakcije sa drugim lijekovima
Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i
smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena
primjena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum) može da smanji efikasnost liječenja i zato je treba
izbjegavati (pogledati dio 4.5).
Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6,
terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih
koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom
CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih
reakcija gefitiniba (pogledati dio 4.5).
Kod nekih pacijenata koji su primjenjivali varfarin zajedno sa
gefitinibom zabilježeno je povećanje vrijednosti INR (engl.
international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (pogledati
dio 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba
redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promjene
protrombinskog vremena ili vrijednosti INR.
Lijekovi koji izrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što
su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 -receptora, mogu da
smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa
tako i njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se
uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primjenu
gefitiniba (pogledati djelove 4.5 i 5.2).
Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i
vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib može pogoršati
neutropenijsko dejstvo vinorelbina.
Laktoza
Lijek Refetib sadrži laktozu.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
nedostatkom laktaze ili glukozno galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju
koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Refetib sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, to jest
suštinski je “bez natrijuma”.
Dodatne mjere opreza pri primjeni
Pacijentima treba savjetovati da odmah potraže pomoć ljekara u slučaju
pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije,
jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba
liječiti kako je klinički indikovano (pogledati dio 4.8).
Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na
keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osjetljivost
na svjetlost, zamućen vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti
specijalisti oftalmologu.
Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju
gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se
simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba
razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.
U kliničkoj studiji faze I/II u kojoj se ispitivala primjena gefitiniba
i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim
gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim
malignim gliomom, zabilježena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom)
krvarenja CNS-a od 45 uključenih pacijenata.
Zabilježen je još jedan slučaj krvarenja CNS-a kod djeteta sa
ependimomom iz ispitivanja u kome je primjenjivan samo gefitinib. Nije
potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa
NSCLC koji primaju gefitinib.
Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi
gastrointestinalne perforacije. U većini slučajeva je ovo udruženo sa
drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primjenu
drugih ljekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu
gastrointestinalne ulceracije, životna dob, pušenje ili metastaze u
crijevima na mjestima perforacije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450
(uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u
plazmi
In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina
(Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posljedice ovog
in vitro nalaza.
Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba.
Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr.
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze,
klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u
plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije
povezane sa dozom i izloženošću lijeku. Povećanje može biti izraženije
kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6.
Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih
dobrovoljaca dovela je do porasta prosječne vrijednosti PIK gefitiniba
za 80%. U slučaju istovremenog liječenja snažnim inhibitorima CYP3A4,
pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih
reakcija gefitiniba.
Nema podataka o istovremenom liječenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni
inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje
koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi
metabolizeri CYP2D6 (pogledati dio 5.2). Ako se započne istovremena
terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti
zbog mogućih neželjenih reakcija.
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju
metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje
efikasnost gefitiniba. Treba izbjegavati istovremenu primjenu supstanci
koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija
rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila
je srednju vrijednost PIK gefitiniba za 83% (pogledati dio 4.4).
Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrijednosti
želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti
efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodjelujućih antacida mogu imati
sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vrijeme kad i
gefitinib. Istovremena primjena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja
uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrijednosti ≥ 5, uzrokovala je
kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrijednosti PIK gefitiniba za
47% (videti djelove 4.4 i 5.2).
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti
djelovanjem gefitiniba
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost
inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji pacijentima je davan
gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je
dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Takav porast bi
potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim
terapijskim indeksom. Kada se razmatra primjena supstrata za CYP2D6
zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze
supstrata za CYP2D6, posebno za ljekove sa uskim terapijskim opsegom.
Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast
cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Druge moguće interakcije
Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su
porast vrijednosti INR i/ili krvarenja (pogledati dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom liječenja
ne smiju da planiraju trudnoću.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Nije poznat moguć rizik za ljude. Lijek Refetib se ne smije koristiti
tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova tokom
laktacije (pogledati dio 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom
dojenja, stoga majke dojilje moraju prestati da doje tokom terapije
gefitinibom (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom terapije gefitinibom zabilježena je pojava astenije. Stoga
pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST
i IPASS (2462 pacijenta liječenih gefitinibom), najčešće zabilježena
neželjena dejstva, koja se javljaju kod više od 20% pacijenata su
dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab).
Neželjena dejstva se obično javljaju tokom prvog mjeseca terapije i
obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teška
neželjena dejstva (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima
toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3%
pacijenata je zbog neželjenih dejstava prekinulo terapiju.
Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često
teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog
razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1
neželjena dejstva lijeka su gdje je to moguće podijeljena u kategorije
po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih
dejstava u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST
i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).
Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:
veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Neželjena dejstva prema klasama sistema organa i učestalosti javljanja |
+:========================+:========================+:===============================+
| Poremećaji | Veoma često | Anoreksija, blaga ili |
| metabolizma i ishrane | | umjerena (CTC gradus 1 ili |
| | | 2) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, blefaritis i |
| | | suvo oko*, uglavnom blage |
| | | |
| | | prirode (CTC gradus 1) |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Erozija rožnjače, |
| | | reverzibilna i ponekad |
| | | povezana sa |
| | | |
| | | aberantnim rastom trepavica |
| | +--------------------------------+
| | | Keratitis (0,12%) |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hemoragija, kao što su |
| | | epistaksa i hematurija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Intersticijalna bolest pluća |
| torakalni i | | (1,3%), često teška (CTC |
| | | gradus 3-4). |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | Zabilježeni su i slučajevi |
| | | sa smrtnim ishodom. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, uglavnom blaga ili |
| poremećaji | | umjerena (CTC gradus 1 ili |
| | | 2). |
| | | |
| | | Povraćanje, uglavnom blago |
| | | ili umjereno (CTC gradus 1 |
| | | ili 2). |
| | | |
| | | Mučnina, uglavnom blaga (CTC |
| | | gradus 1). |
| | | |
| | | Stomatitis, pretežno blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Dehidratacija, kao |
| | | posljedica dijareje, |
| | | mučnine, povraćanja ili |
| | | anoreksije. |
| | | |
| | | Suva usta*, pretežno blage |
| | | prirode (CTC gradus 1). |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis |
| | | |
| | | Gastrointestinalna |
| | | perforacija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećanje koncentracije alanin |
| poremećaji | | |
| | | aminotransferaze, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Povećanje koncentracije |
| | | aspartat |
| | | |
| | | aminotransferaze, uglavnom |
| | | blago do |
| | | |
| | | umjereno. |
| | | |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | ukupnog bilirubina, |
| | | |
| | | uglavnom blago do umjereno. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Hepatitis** |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Reakcije na koži, uglavnom |
| potkožnog tkiva | | blage ili umjerene (CTC |
| | | gradus 1 ili 2) pustularni |
| | | osip na eritematoznoj |
| | | površini, ponekad sa svrabom |
| | | i suvom kožom, uključujući |
| | | fisure kože. |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Promjene na noktima |
| | | |
| | | Alopecija |
| | | |
| | | Alergijske reakcije (1,1%), |
| | | uključujući angioedem i |
| | | urtikariju |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Povremeno | Palmarno-plantarna |
| | | eritrodizestezija |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Bulozna stanja uključujući |
| | | toksičnu epidermalnu |
| | | nekrolizu, Stevens-Johnson |
| | | sindrom i multiformni |
| | | eritem. |
| | | |
| | | Kožni vaskulitis. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Asimptomatsko povećanje |
| urinarnog | | laboratorijskih |
| | | koncentracija kreatinina u |
| sistema | | krvi |
| | | |
| | | Proteinurija |
| | | |
| | | Cistitis |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Rijetko | Hemoragijski cistitis |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija, uglavnom blaga |
| reakcije na | | (CTC gradus 1). |
| | | |
| mestu primjene | | |
| +-------------------------+--------------------------------+
| | Često | Pireksija |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------+
Učestalost neželjenih dejstava koje se odnose na odstupanja
laboratorijskih koncentracija zasniva se na pacijentima koji su imali
promjene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC
gradusa u odnosu na početne vrijednosti.
*Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je
prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) zapaženim tokom primjene
gefitiniba.
** Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u
nekim slučajevima imali letalan ishod.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa
IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib
nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan
slučaj tipa IBP je bio letalan, a radilo se o pacijentu koji je uzimao
gefitinib.
U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj
populaciji je bila približno 1% u obije liječene grupe. Većina
prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javljala se kod pacijenata
azijskog etničkog porijekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima
azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a
kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP je bio
letalan, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.
U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata)
zabilježena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata
koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim
ishodom je bio 38,6%.
U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217
pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom
karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih
dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi liječenih gefitinibom, u
poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u
kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata liječen je
dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost i težina
nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene
reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti simptomatski. Posebno
je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički
indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je liječen jednom
nedjeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost
gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji
su bili uglavnom blage do umjerene težine i u skladu sa poznatim
bezbjednosnim profilom gefitiniba
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze
ATC kod: L01EB01
Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva
Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR
[HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih
ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim
ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze,
porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa
metastaziranja.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaznog
domena receptora za epidermalni faktor rasta i efektivna je terapija za
pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na
tirozin-kinaznom domenu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije
pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje
je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.
Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje
robustne rezultate koji podržavaju osjetljivost na gefitinib; na primjer
preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489
(0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju
[WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora nagefitinib su više rasijani kod
pacijenata čiji tumori sadrže rjeđe mutacije; dostupni podaci ukazuju da
su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija
T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme
rezistencije.
Rezistencija
Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju
razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena
do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva
rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se
T790M ciljani inhibitori tirozin- kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao
opcija sljedeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi
rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala
EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2
i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva zabilježena je
fenotipska promjena u mikrocelularni karcinom pluća.
Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)
U ispitivanju IFUM, status mutacije se određivao na uzorcima tumora i
uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta testnih
reagenasa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak
tumora bilo je moguće ocijeniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su
obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective
response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije
tumora i ctDNK bio je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili
pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% to 74%).
Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod
svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla procijeniti oba
uzorka
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
| Mjera | Definicija | IFUM odgovor | IFUM |
| | | | |
| | | % (CI) | N |
+:===============+:==========================+:===============+:=======+
| Osetljivost | Procenat M+ tumora kod | 65,7 (55,8, | 105 |
| | kojih je | 74,7) | |
| | | | |
| | ctDNK bio M+ | | |
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
| Specifičnost | Procenat M- tumora kod | 99,8 (99,0, | 547 |
| | kojih je ctDNK | 100,0) | |
| | | | |
| | bio M- | | |
+----------------+---------------------------+----------------+--------+
Ovi podaci su u skladu sa unaprijed planiranom eksploratornom analizom
podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto
2012).
U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz
seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih
reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju
osjetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prva linija terapije
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije liječenja
(IPASS) sprovedeno u Aziji 1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC
(stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su
bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem prije 15 ili više
godina, a pušili su ≤ 10 kutija godišnje) ili nikada nijesu pušili
(pogedati Tabelu 3).
1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur,
Tajvan i Tajland.
Tabela 3 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji
+-------------------------------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | odgovora i 95% CI | parameter | preživljavanje^(ab) |
| | za razliku između | praćenja | |
| | liječenja^(a) | ishoda | |
| +---------------------+------------------+-----------------------+
| | | Preživljavanje | Ukupno |
| | | bez | |
| | | | preživljavanje^(ab) |
| | | progresije | |
| | | bolesti | |
| | | (PSF)^(ab) | |
+:===========:+:======:+:======:+:===================:+:================:+:=====================:+
| Ukupno | | 1217 | 43,0% nasuprot | HR 0,74 | HR 0,90 |
| | | | 32,2% | | |
| | | | | 0,65, 0,85 | 0,79, 1,02 |
| | | | 5,3%, 16,1% | | |
| | | | | 5,7 m nasuprot | 18,8 m nasuprot |
| | | | | 5,8 m | 17,4 m |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | | p<0,0001 | p<0,1087 |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Pozitivni | na | 261 | 71,2% nasuprot | HR 0,48 | HR 1,00 |
| | | | 47,3% | | |
| mutaciju | EGFR | | | 0,36, 0,64 | 0,76, 1,33 |
| | | | 12,0%, 34,9% | | |
| | | | | 9,5 m nasuprot | 21,6 m nasuprot |
| | | | | 6,3 m | 21,9 m |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | | p<0,0001 | |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Negativni | na | 176 | 1,1% nasuprot | HR 2,85 | HR 1,18 |
| | | | 23,5% | | |
+-------------+--------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| mutaciju EGFR | | -32,5%, -13,3% | 2,05, 3,98 | 0,86, 1,63 |
| | | | | |
| | | | 1,5 m nasuprot | 11,2 m nasuprot |
| | | | 5,5 m | 12,7 m |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | p<0,0001 | |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| Mutacija | 780 | 43,3% nasuprot | HR 0,68 | HR 0,82 |
| | | 29,2% | | |
| EGFR | | | 0,58, - 0,81 | 0,70 do 0,96 |
| | | 7,3%, 20,6% | | |
| nepoznata | | | 6,6 m nasuprot | 18,9 m nasuprot |
| | | | 5,8 m | 17,2 m |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
| | | | p<0,0001 | |
+----------------------+--------+---------------------+------------------+-----------------------+
a Prikazane vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizik (HR)
N Broj randomiziranih pacijenata.
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Kvalitet života se razlikovao s obzirom na status mutacija EGFR. Kod
pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja
pacijenata liječenih gefitinibom zabilježeno je poboljšanje kvaliteta
života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente liječene
karboplatinom/paklitakselom (pogledati Tabelu 4).
Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Populacija | N | Stopa poboljšanja | Stopa |
| | | kvaliteta života | poboljšanja |
| | | prema FACT-L^(a) | simptoma prema |
| | | | LCS^(a) |
| | | % | |
| | | | % |
+:============:+:========:+:======================:+:==================:+
| | | | |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Ukupno | 1151 | (48,0% nasuprot | (51,5% nasuprot |
| | | 40,8%) | 48,5%) |
| | | | |
| | | p=0,0148 | p=0,3037 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Pozitivni | na 259 | (70,2% nasuprot | (75,6% nasuprot |
| | | 44,5%) | 53,9%) |
| mutaciju | | | |
| EGFR | | p<0,0001 | p=0,0003 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
| Negativni | na 169 | (14,6% nasuprot | (20,2% nasuprot |
| | | 36,3%) | 47,5%) |
| mutaciju | | | |
| EGFR | | p=0,0021 | p=0,0002 |
+--------------+----------+------------------------+--------------------+
Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa
karboplatinom/paklitakselom.
N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života
FACT-L Funkcionalna procjena terapije karcinoma pluća (engl. Functional
assessment of cancer therapy-lung)
LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)
U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče
preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora,
kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u
ukupnom preživljavanju u poređenju sa liječenjem
karboplatinom/paklitakselom kod prethodno neliječenih pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom
pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.
Pacijenti koji su prethodno liječeni
Randomizirana klinička studija faze III INTEREST je sprovedena kod
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su
prethodno liječeni hemioterapijom baziranoj na platini. U ukupnoj
populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i
docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez
progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (pogledati Tabelu 5).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom
u INTEREST studiji
+---------------------------+------------+-----------------+------------------+
| Populacija | N | Stopa | Preživljavanje |
| | | objektivnog | bez progresije |
| | | odgovora i | bolesti^(ab) |
| | | 95% CI za | |
| | | razliku | |
| | | izmedju | |
| | | terapija | |
+:==============+:==========+:===========+:================+:=================+
| Ukupno | 1466 | 9,1% | HR 1,04 | HR 1,020 |
| | | nasuprot | | |
| | | 7,6% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [-1,5%, | [0,93, 1,18] | [0,905, |
| | | 4,5%] | | 1,150]c |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,2 m | 7,6 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,7 | 8,0 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,4658 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,7332 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Pozitivni | 44 | 42,1% | HR 0,16 | HR 0,83 |
| na | | nasuprot | | |
| | | 21,1% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| mutaciju | | [-8.2%, | [0,05, 0.49] | [0,41, 1,67] |
| EGFR | | 46.0%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 7,0 m | 14,2 m |
| | | | nasuprot 4,1 | nasuprot |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,0012 | 16,6 m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,6043 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Negativni | 253 | 6,6% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| na | | nasuprot | | |
| | | 9,8% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| mutaciju | | [-10,5%, | [0,94, 1,64] | [0,78, 1,33] |
| EGFR | | 4,4%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 1,7 m | 6,4 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,6 | 6,0 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1353 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,9131 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Azijati^(c) | 323 | 19,7% | HR 0,83 | HR 1,04 |
| | | nasuprot | | |
| | | 8,7% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [3,1%, | [0,64, 1,08] | [0,80, 1,35] |
| | | 19,2%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,9 m | 10,4 m |
| | | | nasuprot 2,8 | nasuprot |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1746 | 12,2 m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,7711 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| Neazijati | 1143 | 6,2% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| | | nasuprot | | |
| | | 7,3% | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | [-4,3%, | [0,98, 1,28] | [0,89, 1,14] |
| | | 2,0%] | | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | 2,0 m | 6,9 m nasuprot |
| | | | nasuprot 2,7 | 6,9 |
| | | | m | |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | p=0,1041 | m |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
| | | | | p=0,9259 |
+---------------+-----------+------------+-----------------+------------------+
a Prikazane su vrijednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja
u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Interval pouzdanosti je u cjelini ispod granice neinferiornosti koja
iznosi 1,154
N Broj randomiziranih pacijenata
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Dijagrami 1 i 2 Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji
nijesu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih
pacijenata)
[]
[]
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III ISEL sprovedeno je kod
pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2
hemioterapijska režima i nijesu odreagovali na posljednju hemioterapiju
ili je nijesu podnosili. Gefitinib zajedno sa palijativnom terapijom se
poredio sa placebom uz najbolju palijativnu terapiju. Gefitinib nije
produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su
se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (pogledati
Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u
ISEL studiji
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Populacija | N | Stopa objektivnog | Vrijeme do | Primarni |
| | | | prestanka | |
+:=============+:================+:=======+:====================+:====================+:=======================+
| | | odgovora i 95% CI | odgovora na | parametar praćenja |
| | | za razliku između | terapiju^(a) | ishoda ukupnog |
| | | terapija^(a) | | |
| | | | | preživljavanja^(abc) |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Ukupno | 1692 | 8,0% nasuprot | HR 0,82 | HR 0,89 |
| | | 1,3% | | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [4,7%, 8,8%] | [0,73, 0,92] | [0,77, 1,02] |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 3,0 m nasuprot | 5,6 m nasuprot 5,1 |
| | | | 2,6 m | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0006 | m |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0871 |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Pozitivni | 26 | 37,5% nasuprot 0% | HR 0,79 | HR NI |
| na | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| mutaciju EGFR | [-15,1%, 61,4%] | [0,20, 3,12] | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | 10,8 m nasuprot | ND nasuprot 4,3 m |
| | | 3,8 m | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | p=0,7382 | |
+-----------------------------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Negativni na 189 | 2,6% nasuprot 0% | HR 1,10 | HR 1,16 |
| | | | |
| mutaciju EGFR | [-5,6%, 7,3%] | [0,78, 1,56] | [0,79, 1,72] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,0 m nasuprot | 3,7 m nasuprot 5,9 m |
| | | | 2,6 m p=0,5771 | |
| | | | | p=0,4449 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Nikad nisu pušili | 375 | 18,1% nasuprot 0% | HR 0,55 | HR 0,67 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [12,3%, 24,0%] | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 5,6 m nasuprot | 8,9 m nasuprot 6,1 |
| | | | 2,8 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p<0,0001 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0124 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Nekad pušili | 1317 | 5,3% nasuprot | HR 0,89 | HR 0,92 |
| | | 1,6% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [1,4%, 5,7%] | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,7 m nasuprot | 5,0 m nasuprot 4,9 |
| | | | 2,6 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0707 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,2420 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Azijati^(d) | 342 | 12,4% nasuprot | HR 0,69 | HR 0,66 |
| | | 2,1% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [4,0%, 15,8%] | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 4,4 m nasuprot | 9,5 m nasuprot 5,5 |
| | | | 2,2 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0084 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,0100 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| Neazijati | 1350 | 5,3% nasuprot | HR 0,86 | HR 0,92 |
| | | 1,6% | | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | [1,4%, 5,7%] | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | 2,9 m nasuprot | 5,2 m nasuprot 5,1 |
| | | | 2,7 m | |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | p=0,0197 | m |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
| | | | | p=0,2942 |
+--------------------------------+--------+---------------------+---------------------+------------------------+
a Prikazane su vrijednosti su za gefitinib u poređenju sa placebom.
b „m” predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama
predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model
proporcionalnih rizika
d Azijatsko porijeklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi
se na rasno porijeklo grupe pacijenata, a ne obavezno na njihovo mjesto
rođenja
N Broj randomiziranih pacijenata
NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je
premali broj događaj
ND Nije dostignuto
HR Hazard ratio (odnos rizika < 1 u korist gefitiniba)
Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom
pacijenata bijele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i
aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo
da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bijele i žute rase. Prema
ocjeni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. objective response
rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 mjeseci. Ovi podaci
odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.
Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike
U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bijele rase u okviru studija
sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba
nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog
pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije
(pogledati Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu
učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.
Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj
se identifikuju faktori koji su nezavisno predvidjeli prisustvo mutacija
na EGFR kod 786 pacijenata bijele rase
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Faktori koji | p | VjeroVjerovatnoća | Pozitivna |
| predviđaju | vrijednost | mutacije na EGFR | prediktivna |
| prisustvo | | | vrijednost |
| mutacija na EGFR | | | (9,5% ukupne |
| | | | populacije je |
| | | | pozitivno na |
| | | | mutaciju EGFR |
| | | | |
| | | | (M+)) |
+:==================+:============+:==================+:===============+
| Pušački status | ˂ 0,0001 | 6,5 puta veća kod | 28/70 (40%) |
| | | osoba koje nikada | osoba koje |
| | | nijesu pušile u | nikada nijesu |
| | | | pušile su M+ |
| | | odnosu na osobe | |
| | | koje su nekada | 47/716 (7%) |
| | | pušile | osoba koje su |
| | | | nekada pušile |
| | | | su M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Histologija | ˂ 0,0001 | 4,4 puta veća kod | 63/396 (16%) |
| | | adenokarcinoma u | pacijenata sa |
| | | odnosu na | histologijom |
| | | neadenokarcinome | adenokarcinoma |
| | | | su M+ 12/390 |
| | | | (3%) |
| | | | pacijenata bez |
| | | | histologije |
| | | | |
| | | | adenokarcinoma |
| | | | su M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
| Pol | 0,0397 | 1,7 puta veća kod | 40/235 (17%) |
| | | žena nego kod | žena su M+ |
| | | muškaraca | |
| | | | 35/551 (6%) |
| | | | muškaraca su |
| | | | M+ |
+-------------------+-------------+-------------------+----------------+
* na osnovu podataka iz sljedećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2,
IDEAL 1&2, INVITE
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, resorpcija gefitiniba je umjereno spora pa se
maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično postižu 3 do 7 sati
nakon primjene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod
onkoloških pacijenata. Hrana ne mijenja značajno izloženost gefitinibu.
U jednoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je vrijednost
želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je
za 47%, vjerovatno usljed slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu
(pogledati djelove 4.4 i 4.5).
Distribucija
Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 l
što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine
plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i
za ɑ1-kiseli glikoprotein.
In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog
transportnog proteina Pgp.
Biotransformacija
In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma
P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da
inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u
studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog
drugogenzima citohroma P450.
Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je 5 metabolita
u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit
je O-desmetil gefitinib, koji je 14 puta slabiji od gefitiniba kada se
radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EGFR-om i nema
inhibitornog delovanja na rast tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se
smatra da nije vjerovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti
gefitiniba.
In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko
CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u
kliničkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski
utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja
mjerljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu
koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok i
sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko
veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosječne izloženosti koje su se
mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički
značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a
eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje
od 4% primijenjene doze.
Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 ml/min, a
srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom.
Primjena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta,
a izloženost u stanju ravnoteže se postiže poslije 7 do 10 doza. U
stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi
se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-satnog
doznog intervala.
Posebne populacije
U populacionim analizama podataka kod oboljelih od kancera, nije
utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju
ravnoteže i pacijentovih godina starosti, tjelesne mase, pola, etničkog
porijekla ili klirensa kreatinina (preko 20 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
U jednoj otvorenoj studiji faze I u kojoj se ispitivala primjena
pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usljed ciroze (prema
Child-Pugh klasifikaciji), zabilježena je povećana izloženost u svim
grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre zabilježeno
je povećanje izloženosti gefitinibu za prosječno 3,1 puta. Nijedan od
ovih pacijenata nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis.
Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su
neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom
kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri
(klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST,
alkalnu fosfatazu i bilirubin).
Pokazano je da nakon primjene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vrijeme
do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i
izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa
normalnom i umjereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa
teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je
kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali
koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim
kliničkim, i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, bile su sljedeće:
- Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače
- Renalna papilarna nekroza
- Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija
makrofagima.
Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima
potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog
potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu
povezanost između QT produženja i primjene gefitiniba.
Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa,
koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa
nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu,
gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primijenjen pacovima
tokom organogeneze, nije bilo efekata na razvoj embriona i fetusa pri
najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja
težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama
nijesu zabilježene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je
ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja gestacije i
porođaja, došlo je do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20
mg/kg/dan.
Nakon oralne primjene radioaktivno obeleženog gefitiniba (C-14) pacovima
u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku
bile su 11-19 puta veće nego u krvi.
Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.
Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali,
ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod
pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod
ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni
adenomi su zabilježeni u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod
miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod
mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod
ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali
ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije
bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj tih nalaza nije
poznat.
Rezultati in vitro studije fototoksičnosti su pokazali da je moguće da
gefitinib ima fototoksični potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Kroskarmeloza natrijum (E468);
Povidon K 30 (E1201);
Magnezijum stearat
Natrijum laurilsulfat;
Obloga film tablete:
Polivinil alkohol;
Makrogol 3350 (E1521);
Talk (E553b);
Titan dioksid (E171);
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Ovaj lijek ne
zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6682 - 2408
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine.