Redergin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Redergin^(®) tablete 1,5 mg |
| |
| Redergin^(®) tablete 4,5 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 2x10 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek Pharmaceuticals d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA,
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
INN: Kodergokrin mezilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kodergokrin mezilat (dihidroergotoksin mezilat) je smješa: jednakih
količina dihidroergokornin mezilata, dihidroergokristin mezilata i
alfa-dihidroergokriptin mezilata i beta dihidroergokriptin mezilata u
odnosu (1,5-2,5):1.
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 1,5 mg kodergokrin mezilata (dihidroergotoksin
mezilata).
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 4,5 mg kodergokrin mezilata (dihidroergotoksin
mezilata).
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Tablete 1,5 mg:
Bijele, okrugle, ravne, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane,
utisnutim slovom ’R’sa druge strane.
Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u svrku doziranja, već samo
u cilju lakšeg uzimanja tableta.
Tablete 4,5 mg:
Crvene, okrugle, ravne, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane,
utisnutim slovom ’R’sa druge strane.
Podiona crta ne služiza dijeljenja tableta u svrku doziranja, već samo u
cilju lakšeg uzimanja tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Koristi se kao pomoćna terapija moždanih poremećaja u starosti,
invalididetu, ili usljed intolerancije na ljekove prvog izbora
(inhibitori holinesteraze, memantin), ukoliko su prisutni sljedeći
vodeći simptomi: poremećaj mentalnih aktivnosti, raspoloženja,
motivacije i socijalne interakcije.
Uslovi (terapijski ambijent) pod kojim se mogu očekivati korisni efekti,
nijesu predvidljivi.
Ciljna grupa uključuje pacijente sa organskim oštećenjem mozga i
demencijama (primarna degenerativna demencija, multiinfarktna
demencija).
Napomena: Prije početka terapije ovim lijekom moraju se isključiti
simptomi drugih bolesti, prije svega psihijatrijski i neurološki
poremećaji.
4.2. Doziranje i način primjene
Opšta ciljna populacija, odrasli
- Uobičajena doza lijeka je od 3 do 6 mg dnevno, u podijeljenim dozama,
najbolje prije obroka,
- kod doziranja jednom dnevno, uzeti jednu tabletu od 4,5 mg, prije
obroka, osim ako nije drugačije propisano od starne ljekara,
- kod pacijenata sa mentalnom deterioracijom, poboljšanje simptoma
obično je postepeno i postaje vidljivo tek nakon 3-4 nedjelje
terapije. Zbog toga je indikovana produžena terapija (3 mjeseca i
više), a terapijske kure se mogu ponavljati po potrebi.
Posebne grupe populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega treba razmotriti primjenu niže
početne doze lijeka (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre treba razmotriti primjenu niže
početne doze lijeka i niže doze održavanja (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Nema dokaza koji bi ukazivali na potrebno prilagođavanje doze kod
starijih.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene pedijatrijske studije. Bezbjednost i efikasnost lijeka
Redergin kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.
Način primjene
Lijek treba progutati sa vodom, najbolje prije obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka
naveden u odjeljku 6.1.
Kod dugotrajne terapije:
- Ehokardiografski dokaz valvularne bolesti srca,
- Vaskularna bolest (cerebrovaskularni događaji u anamnezi, Raynaud-ov
sindrom),
- Temporalni arteritis
- Koronarna bolest srca (npr. angina pektoris, asimtomatska ishemija),
- Teška oštećenja jetre,
- Sepsa,
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Poseban oprez se savjetuje kod pacijenata sa izraženom bradikardijom, u
slučaju hipotenzije, kao i kod psihoza koje nijesu organskog porekla.
Pacijente sa oštećenjem jetre treba adekvatno pratiti. Treba razmotriti
primjenu niže početne doze lijeka i niže doze održavanja.
Oprez je potreban i kod pacijenata sa ozbiljnim bubrežnim poremećajima.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim bubrežnim poremećajima redukcija
doze rijetko je potrebna, obzirom da se samo mala količina lijeka i
njegovih metabolita izlučuje preko bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Tokom prvih nedjelja terapije, u kombinaciji sa antihipertenzivima,
potrebno je redovno pratiti vrijednosti krvnog pritiska (vidjeti
odjeljak 4.5).
Usljed istovremene primjene antitrombocitne ili antikoagulantne
terapije, redovno treba pratiti faktore koagulacije (vidjeti odjeljak
4.5).
Među pacijentima koji su na terapiji kodergokrin mezilatom, posebno kod
onih na dugotrajnoj terapiji i terapiji visokim dozama, prijavljeni su
slučajevi pleuralne i perikardne efuzije, kao i pleularne i pulmonarne
fibroze, konstriktivnog perikarditisa i oboljenja srčanih valvula.
Međutim, ne postoji dovoljno dokaza koji bi odredili da li postoji
povećan rizik. Zbog toga pacijente sa neobjašnjenim kardiološkim ili
pleuropulmonarnim oboljenjima treba pažljivo ispitati i uzeti u obzir
prekid terapije kodergokrin mezilatom.
Preporučuje se da se kod pacijenata kod kojih se planira dugotrajna
terapija kodergokrin mezilatom, uradi ehokardiografija prije
započinjanja terapije kako bi se isključili bilo koji pokazatelji
kardijalne valvulopatije.
U rijetkim slučajevima prijavljena je retroperitonealna fibroza, posebno
kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji i terapiji visokim dozama. Kako
bi se osiguralo prepoznavanje retroperitonealne fibroze u ranoj
reverzibilnoj fazi, preporučuje se da se kod ove grupe pacijenata prate
manifestacije bolesti (npr. bol u leđima, edem donjih ekstremiteta,
oštećenje funkcije bubrega). Terapiju kodergokrin mezilatom treba
prekinuti ako se dijagnostikuje ili posumnja na fibrozne promjene.
Patološko kockanje, povećan libido i hiperseksualnost prijavljeni su kod
pacijenata na terapiji agonistima dopamina.
Česta upotreba ergot alkaloida može izazvati glavobolju (glavobolja
indukovana lijekom). Ako je potrebno, razmotriti smanjenje učestalosti
doziranja.
Simptomi periferne ishemije (vidjeti odjeljak 4.8) mogu se javiti usljed
produžene ili primjene visokih doza ergot alkaloida. Ukoliko se jave ovi
simptomi, terapiju treba odmah prekinuti.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje
Snažni inhibitori CYP3A4
Pokazano je da su komponente kodergokrin mezilata i supstrati i
inhibitori CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Neophodan je oprez kada se
kodergokrin mezilat primjenjuje istovremeno sa snažnim CYP3A4
inhibitorima, kao što su makrolidni antibiotici (npr. troleandomicin,
eritromicin, klaritromicin), inhibitori HIV proteaze ili reverzne
transkriptaze (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, delavirin) ili
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zato
što se izloženost kodergokrin mezilatu može povećati i indukovati
pojačane, prije svega dopaminergičke efekte.
Istovremena primjena ljekova koju treba razmotriti
Umjereni/slabi inhibitori CYP3A4
Umjereni do slabi inhibitori CYP3A4 kao što su cimetidin, klotrimazol,
flukonazol, sok od grejpfruta, kvinupristin, dalfopristin i zileuton
mogu povećati izloženost kodergokrin mezilatu.
Induktori CYP3A4
Ljekovi (kao što su neviraprin, rifampicin) koji indukuju CYP3A4 mogu
dovesti do smanjenja farmakološkog dejstva kodergokrin mezilata.
Kodergokrin mezilat ne treba davati zajedno sa drugim ergot alkaloidima
(rizik od zbirnog efekta, ergotizam).
Kodergokrin mezilat inhibira agregaciju trombocita i smanjuje viskoznost
krvi, pa je kod predisponirajućih pacijenata potrebna česta kontrola
faktora koagulacije.
Potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska kod istovremene primjene
antihipertenziva (npr. gliceriltrinitrata i drugih organskih nitrata) i
kodergokrin mezilata, zbog njihovog sinergističkog djelovanja.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u generativnoj dobi
Nema dostupnih podataka koji bi ukazali na posebne preporuke kod žena u
generativnoj dobi.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi kodergoktin mezilata kod
trudnica.
Zbog potencijalnog vazokonstriktornog efekta koji može dovesti do
kontrakcije materice, rizika od smanjenog protoka krvi kroz placentu i
prevremenog porođaja, primjena kodergokrin mezilata tokom trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li kodergokrin mezilat prolazi u majčino mlijeko.
Pokazano je da kodergokrin mezilat inhibira laktaciju. Ordinirajući
ljekar treba pažljivo da procijeni rizik i korist upotrebe kodergokrin
mezilata, a terapiju treba nastaviti samo ako korist primjene lijeka
jasno prevazilazi potencijalne rizike.
U studijama peri-/postnatalnog razvoja kod ženki pacova, dobijanje na
tjelesnoj masi mladunaca koji sisaju bilo je smanjeno kada je kod
skotnih ženki primjenjivan kodergokrin mezilat. Ovaj nalaz se pripisuje
smanjenom stvaranju mlijeka (vidjeti odjeljak 5.3).
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o efektima kodergokrin mezilata na fertilitet
žena (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Ne postoje studije o efektima na sposobnost upravljanja motornim vozilom
i sposobnost rukovanja mašinama.
Kodergokrin mezilat može uticati na sposobnost upravljanja motornim
vozilom, rad na mašinama, posebno na početku liječenja ili u kombinaciji
sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Nazalna kongestija, glavobolja , mučnina i stomačne tegobe se mogu
javiti, ali se, generalno mogu izbjeći ukoliko se lijek uzima sa hranom.
U većini slučajeva navedene neželjene reakcije prolaze bez sprovođenja
posebnih mjera. Zbog antihipertenzivnog efekta kodergokrin mezilat,
posebno kod pacijenata sa
hipotenzijom, može dovesti do nestabilnosti, vrtoglavice, ortostatskih
poremećaja cirkulacije i blage glavobolje.
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu dobijene su iz više izvora,
uključujući i post-marketinško praćenje. S obzirom da su
post-marketinške neželjene reakcije prijavljene dobrovoljno u populaciji
nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost,
zbog čega su kategorisane kao „Nepoznata“.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta ≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)
Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetka (<1/10,000),
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo rijetko: poremećaj spavanja, hiperaktivnost
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno: parestezija
Rijetko:vrtoglavica, glavobolja
Poremećaji na nivou oka
Nepoznata: zamućenje vida
Kardiološki poremećaji
Rijetko: bradikardija, aritmija, anginopektoralni simptomi (nakon
dugotrajnog liječenja)
Vrlo rijetko: valvulopatije (uključujući regurgitaciju), perikarditis,
perikardni izliv
Vaskularni poremećaji
Rijetko: hipotenzija(posebno kada se primjenjuje parenterealno),
poremećaji arterijske cirkulacije
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: nazalna kongestija
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko:gubitak apetita, mučnina, povraćanje, nelagodnost u želucu,
proliv
Veoma rijetko: retroperitonealna fibroza(simptomi kao što su bol u
leđima ili opstrukcije mokraćnog sistema)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetko: osip
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primene
Nepoznata: malaksalost, astenija
Patološko kockanje , povećan libido i hiperseksualnost prijavljeni su
kod pacijenata na terapiji agonistima dopamina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole od velikog je
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja kod primjene kodergokrin mezilata mogu biti veoma
raznovrsni i kontradiktorni. Intenzivirana neželjena dejstva, zamagljen
vid, anksioznost, dispneja, uznemirenost, konfuzija, konvulzije,
bradikardija ili tahikardija i smanjenje krvnog pritiska mogu dovesti do
kome i respiratorne paralize.
Moguća je pojava vazospazma sa povećanim krvnim pritiskom, osjećajem
hladnoće, parestezije i bola u ekstremitetima.
Specifičan antidot nije poznat. Treba izazvati povraćanje što je ranije
moguće. Druge mjere za smanjenje resorpcije su ispiranje želuca, davanje
aktivnog uglja i ubrzanje motiliteta crijeva (natrijum sulfat).
U slučaju pada krvnog pritiska potrebno je nadoknaditi tečnost i
razmotriti primjenu alfa agonista, a u slučaju vazospazma primijeniti
vazodilatatore (beta blokatori, antagonisti kalcijumovih kanala,
teofilin).
U svakom slučaju, neophodna je kontrola krvnog pritiska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Periferni vazodilatatori; ergot alkaloidi
ATC kod: CO4AE01
Mehanizam djelovanja
Farmakodinamika
Studije na životinjama ukazuju da kodergokrin mezilat modifikuje
cerebralnu neurotransmisiju, a postoje dokazi da stimulativnim efektima
na serotoninske i dopaminske receptore, kao i efektima blokade
alfa-adrenoreceptora poboljšava oštećenu cerebralnu metaboličku
funkciju. Ovaj efekat koji se ogleda u promjenama električne aktivnosti
mozga, vidljiv je na elektroencefalogramu.
Ovaj korisni efekat na funkciju mozga potvrđen je u eksperimentalnim
studijama kod ljudi. Takođe je otkriveno da kodergokrin mezilat ubrzava
cerebralnu cirkulaciju.
Kliničke studije su pokazale da je kodergokrin mezilat efikasan u
poboljšanju mnogih simptoma mentalne deterioracije, posebno simptoma
koji su u vezi sa starenjem kao što su briga o sebi, socijalno
ponašanje, emocionalno stanje i mentalne aktivnosti. Pored toga,
kodergokrin mezilat ima antiagregacioni efekat i poboljšava protok krvi,
posebno u malim krvnim sudovima.
Kliničke studije
Kodergokrin mezilat je lijek sa potvrđenim djelovanjem; u skorije vreme
nijesu sprovedene kliničke studije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija poslije oralno primijenjene doze je 25%. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se u toku 0,5 do 1,5 sat nakon oralne
primjene. Zbog metabolizma prvog prolaska kroz jetru, bioraspoloživost
je između 5 i 12%.
Distribucija
Volumen distribucije je 1100 l (oko 16 l/kg); vezivanje za proteine
plazme je 81%.
Biotransformacija
In vitro eksperimenti ukazuju na to da je CYP3A4 glavni izoenzim
citohroma P450 odgovoran za metabolizam ergopeptidne komponente
kodergokrin mezilata.
Izlučivanje
Izlučivanje se odvija u dvije faze; alfa faza (obuhvata kratko
poluvrijeme eliminacije od 1,5 do 2,5 sata) i beta faza, produženo
poluvrijeme eliminacije koje traje od 13 do 15 sati.
Kodergokrin mezilat se u uglavnom izlučuje putem fecesa. Samo 2%
nepromijenjene aktivne supstance izlučuje se putem urina. Ukupni klirens
je oko 1800 ml/min.
Posebne grupe populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, rijetko je
potrebno smanjenje doze zbog ograničene količine lijeka i njegovih
metabolita koji se eliminišu putem bubrega. Međutim, izloženost i
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je značajno povećano kod
pacijenata sa hroničnim oštećenjem bubrega. Zbog toga je kod pacijenata
sa teškim oštećenjem bubrega potrebno razmotriti primjenu manjih
početnih doza lijeka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje jetre
Izloženost kodergokrin mezilatu može biti povećano kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog smanjenja nivoa CYP3A4.
Izloženost kodergokrin mezilatu je značajno veća kod pacijenata sa
cirozom jetre. Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata sa oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih farmakokinetskih podataka o kodergokrin mezilatu kod
djece.
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Kod starijih pacijenata koncentracije lijeka u plazmi su nešto veće nego
kod mlađih ispitanika. Kod zdravih starijih ispitanika ukupni plazma
klirens je smanjen za oko 30% u poređenju sa mlađim odraslim osobama a
bioraspoloživost je 2,5 puta veća, što je vjerovatno posljedica
smanjenog stepena ekskrecije.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom rijetko je potrebno
redukovati dozu lijeka, s obzirom da se male količine lijeka izlučuju
putem bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
In vitro i in vivo testovi mutagenosti uglavnom pokazuju negativan ili
slab mutageni potencijal u ekstremno visokim dozama, mnogo većim od onih
koje se koriste u terapijske svrhe.
Dugoročne studije kancerogenog potencijala (karcinogenost) za
kodergokrin mezilat nijesu dostupne.
U studijama na životinjama, kodergokrin mezilat pokazuje
anti-implantacioni efekat koji se zasniva na poremećaj sekrecije
prolaktina neophodnog za normalnu funkciju žutog tijela. Oralna ED₅₀ za
ovaj efekat iznosi 30 mg/kg. Kada se nakon implementacije održava
neophodni nivo luteotropnog hormona placente, ne dolazi do prekida
trudnoće. Doze od 10 do 35 mg/kg i.v. dva puta nedjeljno tokom trudnoće
kod pacova, nijesu imale efekte na trudnoću, porođaj i razvoj mladunaca.
Nakon supkutane primjene kodergokrin mezilata kod roditelja od 4. do 8.
dana nakon porođaja došlo je do smanjenja nivoa prolaktina i laktacije.
Kod miševa jedna doza od 250 mg/kg i.p. nije imala nikakav efekat na
plodnost, a odgovarajuća ispitivanja sa produženom primjenom lijeka
nijesu sprovedena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Skrob, kukuruzni
Laktoza, monohidrat
Manitol
Povidon
Krospovidon
Talk
Stearinska kiselina
Hidrogenizovano biljno ulje
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
Eritrozin 88 (E 127)
Skrob, kukuruzni
Laktoza, monohidrat
Manitol
Povidon
Krospovidon
Talk
Stearinska kiselina
Hidrogenizovano biljno ulje
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U kartonskoj kutiji se nalaze 2 blistera (Alu folija i PVC-TE-PVDC
folija) sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Režim izdavanja
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Redergin^(®) tablete, 1,5 mg, blister, 2x10: 2030/14/273 - 1313
Redergin^(®) tablete, 4,5 mg, blister, 2x10: 2030/14/274 - 1314
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Redergin^(®) tablete, 1,5 mg, blister, 2x10: 07.05.2014. godine
Redergin^(®) tablete, 4,5 mg, blister, 2x10: 07.05.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Redergin^(®) tablete 1,5 mg |
| |
| Redergin^(®) tablete 4,5 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 2x10 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Lek Pharmaceuticals d.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA,
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
INN: Kodergokrin mezilat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kodergokrin mezilat (dihidroergotoksin mezilat) je smješa: jednakih
količina dihidroergokornin mezilata, dihidroergokristin mezilata i
alfa-dihidroergokriptin mezilata i beta dihidroergokriptin mezilata u
odnosu (1,5-2,5):1.
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 1,5 mg kodergokrin mezilata (dihidroergotoksin
mezilata).
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
Jedna tableta sadrži 4,5 mg kodergokrin mezilata (dihidroergotoksin
mezilata).
Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Tablete 1,5 mg:
Bijele, okrugle, ravne, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane,
utisnutim slovom ’R’sa druge strane.
Podiona crta ne služi za dijeljenja tableta u svrku doziranja, već samo
u cilju lakšeg uzimanja tableta.
Tablete 4,5 mg:
Crvene, okrugle, ravne, sa utisnutom podionom crtom sa jedne strane,
utisnutim slovom ’R’sa druge strane.
Podiona crta ne služiza dijeljenja tableta u svrku doziranja, već samo u
cilju lakšeg uzimanja tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Koristi se kao pomoćna terapija moždanih poremećaja u starosti,
invalididetu, ili usljed intolerancije na ljekove prvog izbora
(inhibitori holinesteraze, memantin), ukoliko su prisutni sljedeći
vodeći simptomi: poremećaj mentalnih aktivnosti, raspoloženja,
motivacije i socijalne interakcije.
Uslovi (terapijski ambijent) pod kojim se mogu očekivati korisni efekti,
nijesu predvidljivi.
Ciljna grupa uključuje pacijente sa organskim oštećenjem mozga i
demencijama (primarna degenerativna demencija, multiinfarktna
demencija).
Napomena: Prije početka terapije ovim lijekom moraju se isključiti
simptomi drugih bolesti, prije svega psihijatrijski i neurološki
poremećaji.
4.2. Doziranje i način primjene
Opšta ciljna populacija, odrasli
- Uobičajena doza lijeka je od 3 do 6 mg dnevno, u podijeljenim dozama,
najbolje prije obroka,
- kod doziranja jednom dnevno, uzeti jednu tabletu od 4,5 mg, prije
obroka, osim ako nije drugačije propisano od starne ljekara,
- kod pacijenata sa mentalnom deterioracijom, poboljšanje simptoma
obično je postepeno i postaje vidljivo tek nakon 3-4 nedjelje
terapije. Zbog toga je indikovana produžena terapija (3 mjeseca i
više), a terapijske kure se mogu ponavljati po potrebi.
Posebne grupe populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega treba razmotriti primjenu niže
početne doze lijeka (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre treba razmotriti primjenu niže
početne doze lijeka i niže doze održavanja (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Nema dokaza koji bi ukazivali na potrebno prilagođavanje doze kod
starijih.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedene pedijatrijske studije. Bezbjednost i efikasnost lijeka
Redergin kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.
Način primjene
Lijek treba progutati sa vodom, najbolje prije obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka
naveden u odjeljku 6.1.
Kod dugotrajne terapije:
- Ehokardiografski dokaz valvularne bolesti srca,
- Vaskularna bolest (cerebrovaskularni događaji u anamnezi, Raynaud-ov
sindrom),
- Temporalni arteritis
- Koronarna bolest srca (npr. angina pektoris, asimtomatska ishemija),
- Teška oštećenja jetre,
- Sepsa,
- Trudnoća i dojenje (vidjeti odeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Poseban oprez se savjetuje kod pacijenata sa izraženom bradikardijom, u
slučaju hipotenzije, kao i kod psihoza koje nijesu organskog porekla.
Pacijente sa oštećenjem jetre treba adekvatno pratiti. Treba razmotriti
primjenu niže početne doze lijeka i niže doze održavanja.
Oprez je potreban i kod pacijenata sa ozbiljnim bubrežnim poremećajima.
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim bubrežnim poremećajima redukcija
doze rijetko je potrebna, obzirom da se samo mala količina lijeka i
njegovih metabolita izlučuje preko bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Tokom prvih nedjelja terapije, u kombinaciji sa antihipertenzivima,
potrebno je redovno pratiti vrijednosti krvnog pritiska (vidjeti
odjeljak 4.5).
Usljed istovremene primjene antitrombocitne ili antikoagulantne
terapije, redovno treba pratiti faktore koagulacije (vidjeti odjeljak
4.5).
Među pacijentima koji su na terapiji kodergokrin mezilatom, posebno kod
onih na dugotrajnoj terapiji i terapiji visokim dozama, prijavljeni su
slučajevi pleuralne i perikardne efuzije, kao i pleularne i pulmonarne
fibroze, konstriktivnog perikarditisa i oboljenja srčanih valvula.
Međutim, ne postoji dovoljno dokaza koji bi odredili da li postoji
povećan rizik. Zbog toga pacijente sa neobjašnjenim kardiološkim ili
pleuropulmonarnim oboljenjima treba pažljivo ispitati i uzeti u obzir
prekid terapije kodergokrin mezilatom.
Preporučuje se da se kod pacijenata kod kojih se planira dugotrajna
terapija kodergokrin mezilatom, uradi ehokardiografija prije
započinjanja terapije kako bi se isključili bilo koji pokazatelji
kardijalne valvulopatije.
U rijetkim slučajevima prijavljena je retroperitonealna fibroza, posebno
kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji i terapiji visokim dozama. Kako
bi se osiguralo prepoznavanje retroperitonealne fibroze u ranoj
reverzibilnoj fazi, preporučuje se da se kod ove grupe pacijenata prate
manifestacije bolesti (npr. bol u leđima, edem donjih ekstremiteta,
oštećenje funkcije bubrega). Terapiju kodergokrin mezilatom treba
prekinuti ako se dijagnostikuje ili posumnja na fibrozne promjene.
Patološko kockanje, povećan libido i hiperseksualnost prijavljeni su kod
pacijenata na terapiji agonistima dopamina.
Česta upotreba ergot alkaloida može izazvati glavobolju (glavobolja
indukovana lijekom). Ako je potrebno, razmotriti smanjenje učestalosti
doziranja.
Simptomi periferne ishemije (vidjeti odjeljak 4.8) mogu se javiti usljed
produžene ili primjene visokih doza ergot alkaloida. Ukoliko se jave ovi
simptomi, terapiju treba odmah prekinuti.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje
Snažni inhibitori CYP3A4
Pokazano je da su komponente kodergokrin mezilata i supstrati i
inhibitori CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Neophodan je oprez kada se
kodergokrin mezilat primjenjuje istovremeno sa snažnim CYP3A4
inhibitorima, kao što su makrolidni antibiotici (npr. troleandomicin,
eritromicin, klaritromicin), inhibitori HIV proteaze ili reverzne
transkriptaze (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, delavirin) ili
azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zato
što se izloženost kodergokrin mezilatu može povećati i indukovati
pojačane, prije svega dopaminergičke efekte.
Istovremena primjena ljekova koju treba razmotriti
Umjereni/slabi inhibitori CYP3A4
Umjereni do slabi inhibitori CYP3A4 kao što su cimetidin, klotrimazol,
flukonazol, sok od grejpfruta, kvinupristin, dalfopristin i zileuton
mogu povećati izloženost kodergokrin mezilatu.
Induktori CYP3A4
Ljekovi (kao što su neviraprin, rifampicin) koji indukuju CYP3A4 mogu
dovesti do smanjenja farmakološkog dejstva kodergokrin mezilata.
Kodergokrin mezilat ne treba davati zajedno sa drugim ergot alkaloidima
(rizik od zbirnog efekta, ergotizam).
Kodergokrin mezilat inhibira agregaciju trombocita i smanjuje viskoznost
krvi, pa je kod predisponirajućih pacijenata potrebna česta kontrola
faktora koagulacije.
Potrebno je pratiti vrijednosti krvnog pritiska kod istovremene primjene
antihipertenziva (npr. gliceriltrinitrata i drugih organskih nitrata) i
kodergokrin mezilata, zbog njihovog sinergističkog djelovanja.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u generativnoj dobi
Nema dostupnih podataka koji bi ukazali na posebne preporuke kod žena u
generativnoj dobi.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi kodergoktin mezilata kod
trudnica.
Zbog potencijalnog vazokonstriktornog efekta koji može dovesti do
kontrakcije materice, rizika od smanjenog protoka krvi kroz placentu i
prevremenog porođaja, primjena kodergokrin mezilata tokom trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li kodergokrin mezilat prolazi u majčino mlijeko.
Pokazano je da kodergokrin mezilat inhibira laktaciju. Ordinirajući
ljekar treba pažljivo da procijeni rizik i korist upotrebe kodergokrin
mezilata, a terapiju treba nastaviti samo ako korist primjene lijeka
jasno prevazilazi potencijalne rizike.
U studijama peri-/postnatalnog razvoja kod ženki pacova, dobijanje na
tjelesnoj masi mladunaca koji sisaju bilo je smanjeno kada je kod
skotnih ženki primjenjivan kodergokrin mezilat. Ovaj nalaz se pripisuje
smanjenom stvaranju mlijeka (vidjeti odjeljak 5.3).
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o efektima kodergokrin mezilata na fertilitet
žena (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Ne postoje studije o efektima na sposobnost upravljanja motornim vozilom
i sposobnost rukovanja mašinama.
Kodergokrin mezilat može uticati na sposobnost upravljanja motornim
vozilom, rad na mašinama, posebno na početku liječenja ili u kombinaciji
sa alkoholom.
4.8. Neželjena dejstva
Nazalna kongestija, glavobolja , mučnina i stomačne tegobe se mogu
javiti, ali se, generalno mogu izbjeći ukoliko se lijek uzima sa hranom.
U većini slučajeva navedene neželjene reakcije prolaze bez sprovođenja
posebnih mjera. Zbog antihipertenzivnog efekta kodergokrin mezilat,
posebno kod pacijenata sa
hipotenzijom, može dovesti do nestabilnosti, vrtoglavice, ortostatskih
poremećaja cirkulacije i blage glavobolje.
Neželjene reakcije navedene u daljem tekstu dobijene su iz više izvora,
uključujući i post-marketinško praćenje. S obzirom da su
post-marketinške neželjene reakcije prijavljene dobrovoljno u populaciji
nepoznate veličine, nije moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost,
zbog čega su kategorisane kao „Nepoznata“.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta ≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)
Rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000)
Veoma rijetka (<1/10,000),
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo rijetko: poremećaj spavanja, hiperaktivnost
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno: parestezija
Rijetko:vrtoglavica, glavobolja
Poremećaji na nivou oka
Nepoznata: zamućenje vida
Kardiološki poremećaji
Rijetko: bradikardija, aritmija, anginopektoralni simptomi (nakon
dugotrajnog liječenja)
Vrlo rijetko: valvulopatije (uključujući regurgitaciju), perikarditis,
perikardni izliv
Vaskularni poremećaji
Rijetko: hipotenzija(posebno kada se primjenjuje parenterealno),
poremećaji arterijske cirkulacije
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: nazalna kongestija
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko:gubitak apetita, mučnina, povraćanje, nelagodnost u želucu,
proliv
Veoma rijetko: retroperitonealna fibroza(simptomi kao što su bol u
leđima ili opstrukcije mokraćnog sistema)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetko: osip
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primene
Nepoznata: malaksalost, astenija
Patološko kockanje , povećan libido i hiperseksualnost prijavljeni su
kod pacijenata na terapiji agonistima dopamina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole od velikog je
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja kod primjene kodergokrin mezilata mogu biti veoma
raznovrsni i kontradiktorni. Intenzivirana neželjena dejstva, zamagljen
vid, anksioznost, dispneja, uznemirenost, konfuzija, konvulzije,
bradikardija ili tahikardija i smanjenje krvnog pritiska mogu dovesti do
kome i respiratorne paralize.
Moguća je pojava vazospazma sa povećanim krvnim pritiskom, osjećajem
hladnoće, parestezije i bola u ekstremitetima.
Specifičan antidot nije poznat. Treba izazvati povraćanje što je ranije
moguće. Druge mjere za smanjenje resorpcije su ispiranje želuca, davanje
aktivnog uglja i ubrzanje motiliteta crijeva (natrijum sulfat).
U slučaju pada krvnog pritiska potrebno je nadoknaditi tečnost i
razmotriti primjenu alfa agonista, a u slučaju vazospazma primijeniti
vazodilatatore (beta blokatori, antagonisti kalcijumovih kanala,
teofilin).
U svakom slučaju, neophodna je kontrola krvnog pritiska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Periferni vazodilatatori; ergot alkaloidi
ATC kod: CO4AE01
Mehanizam djelovanja
Farmakodinamika
Studije na životinjama ukazuju da kodergokrin mezilat modifikuje
cerebralnu neurotransmisiju, a postoje dokazi da stimulativnim efektima
na serotoninske i dopaminske receptore, kao i efektima blokade
alfa-adrenoreceptora poboljšava oštećenu cerebralnu metaboličku
funkciju. Ovaj efekat koji se ogleda u promjenama električne aktivnosti
mozga, vidljiv je na elektroencefalogramu.
Ovaj korisni efekat na funkciju mozga potvrđen je u eksperimentalnim
studijama kod ljudi. Takođe je otkriveno da kodergokrin mezilat ubrzava
cerebralnu cirkulaciju.
Kliničke studije su pokazale da je kodergokrin mezilat efikasan u
poboljšanju mnogih simptoma mentalne deterioracije, posebno simptoma
koji su u vezi sa starenjem kao što su briga o sebi, socijalno
ponašanje, emocionalno stanje i mentalne aktivnosti. Pored toga,
kodergokrin mezilat ima antiagregacioni efekat i poboljšava protok krvi,
posebno u malim krvnim sudovima.
Kliničke studije
Kodergokrin mezilat je lijek sa potvrđenim djelovanjem; u skorije vreme
nijesu sprovedene kliničke studije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija poslije oralno primijenjene doze je 25%. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se u toku 0,5 do 1,5 sat nakon oralne
primjene. Zbog metabolizma prvog prolaska kroz jetru, bioraspoloživost
je između 5 i 12%.
Distribucija
Volumen distribucije je 1100 l (oko 16 l/kg); vezivanje za proteine
plazme je 81%.
Biotransformacija
In vitro eksperimenti ukazuju na to da je CYP3A4 glavni izoenzim
citohroma P450 odgovoran za metabolizam ergopeptidne komponente
kodergokrin mezilata.
Izlučivanje
Izlučivanje se odvija u dvije faze; alfa faza (obuhvata kratko
poluvrijeme eliminacije od 1,5 do 2,5 sata) i beta faza, produženo
poluvrijeme eliminacije koje traje od 13 do 15 sati.
Kodergokrin mezilat se u uglavnom izlučuje putem fecesa. Samo 2%
nepromijenjene aktivne supstance izlučuje se putem urina. Ukupni klirens
je oko 1800 ml/min.
Posebne grupe populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, rijetko je
potrebno smanjenje doze zbog ograničene količine lijeka i njegovih
metabolita koji se eliminišu putem bubrega. Međutim, izloženost i
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je značajno povećano kod
pacijenata sa hroničnim oštećenjem bubrega. Zbog toga je kod pacijenata
sa teškim oštećenjem bubrega potrebno razmotriti primjenu manjih
početnih doza lijeka (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje jetre
Izloženost kodergokrin mezilatu može biti povećano kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem jetre zbog smanjenja nivoa CYP3A4.
Izloženost kodergokrin mezilatu je značajno veća kod pacijenata sa
cirozom jetre. Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata sa oštećenjem
jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih farmakokinetskih podataka o kodergokrin mezilatu kod
djece.
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Kod starijih pacijenata koncentracije lijeka u plazmi su nešto veće nego
kod mlađih ispitanika. Kod zdravih starijih ispitanika ukupni plazma
klirens je smanjen za oko 30% u poređenju sa mlađim odraslim osobama a
bioraspoloživost je 2,5 puta veća, što je vjerovatno posljedica
smanjenog stepena ekskrecije.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom rijetko je potrebno
redukovati dozu lijeka, s obzirom da se male količine lijeka izlučuju
putem bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
In vitro i in vivo testovi mutagenosti uglavnom pokazuju negativan ili
slab mutageni potencijal u ekstremno visokim dozama, mnogo većim od onih
koje se koriste u terapijske svrhe.
Dugoročne studije kancerogenog potencijala (karcinogenost) za
kodergokrin mezilat nijesu dostupne.
U studijama na životinjama, kodergokrin mezilat pokazuje
anti-implantacioni efekat koji se zasniva na poremećaj sekrecije
prolaktina neophodnog za normalnu funkciju žutog tijela. Oralna ED₅₀ za
ovaj efekat iznosi 30 mg/kg. Kada se nakon implementacije održava
neophodni nivo luteotropnog hormona placente, ne dolazi do prekida
trudnoće. Doze od 10 do 35 mg/kg i.v. dva puta nedjeljno tokom trudnoće
kod pacova, nijesu imale efekte na trudnoću, porođaj i razvoj mladunaca.
Nakon supkutane primjene kodergokrin mezilata kod roditelja od 4. do 8.
dana nakon porođaja došlo je do smanjenja nivoa prolaktina i laktacije.
Kod miševa jedna doza od 250 mg/kg i.p. nije imala nikakav efekat na
plodnost, a odgovarajuća ispitivanja sa produženom primjenom lijeka
nijesu sprovedena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Redergin^(®) 1,5 mg tablete
Skrob, kukuruzni
Laktoza, monohidrat
Manitol
Povidon
Krospovidon
Talk
Stearinska kiselina
Hidrogenizovano biljno ulje
Redergin^(®) 4,5 mg tablete
Eritrozin 88 (E 127)
Skrob, kukuruzni
Laktoza, monohidrat
Manitol
Povidon
Krospovidon
Talk
Stearinska kiselina
Hidrogenizovano biljno ulje
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Lijek čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
U kartonskoj kutiji se nalaze 2 blistera (Alu folija i PVC-TE-PVDC
folija) sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Režim izdavanja
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Redergin^(®) tablete, 1,5 mg, blister, 2x10: 2030/14/273 - 1313
Redergin^(®) tablete, 4,5 mg, blister, 2x10: 2030/14/274 - 1314
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Redergin^(®) tablete, 1,5 mg, blister, 2x10: 07.05.2014. godine
Redergin^(®) tablete, 4,5 mg, blister, 2x10: 07.05.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2014. godine