Recarbrio uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
RECARBRIO, 500 mg + 500 mg + 250 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: imipenem, cilastatin, relebaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata),
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma) i 250 mg relebaktama
(u obliku relebaktam, monohidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek RECARBRIO je indikovan za:
- Liječenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired
pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP), kod
odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
- Liječenje bakterijemije koja je povezana, ili se sumnja da je povezana
sa HAP ili VAP, kod odraslih.
- Liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima
kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima za liječenje
(vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučuje se da se lijek RECARBRIO primjeni za liječenje infekcija
uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata
sa ograničenim mogućnostima liječenja tek nakon savjetovanja sa ljekarom
koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti.
Doziranje
U Tabeli 1 navedena je preporučena intravenska doza za pacijente sa
klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Tabela 1: Preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom
kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min^(1,2)
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrsta infekcije | Doza lijeka | Učestalost | Trajanje infuzije | Trajanje |
| | RECARBRIO | | | liječenja |
| | (imipenem, | | | |
| | cilastatin, | | | |
| | relebaktam) | | | |
+====================+===================+===================+===================+===================+
| Bolnički stečena | 500 mg + 500 mg + | svakih 6 sati | 30 min | od 7 do 14 dana |
| pneumonija, | 250 mg | | | |
| uključujući | | | | |
| pneumoniju | | | | |
| povezanu sa | | | | |
| mehaničkom | | | | |
| ventilacijom^(2,3) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije | 500 mg + 500 mg + | svakih 6 sati | 30 min | Trajanje u skladu |
| uzrokovane | 250 mg | | | sa mjestom |
| aerobnim | | | | infekcije⁴ |
| Gram-negativnim | | | | |
| organizmima kod | | | | |
| pacijenata sa | | | | |
| ograničenim | | | | |
| mogućnostima | | | | |
| liječenja² | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1Izračunat Cockcroft-Gault formulom. |
| |
| ²Za pacijente sa HAP ili VAP sa CrCl ˃ 250 ml/min, kao i za pacijente sa komplikovanim |
| intraabdominalnim infekcijama (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI) ili |
| komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (engl. complicated urinary tract infections, cUTI), |
| uključujući pijelonefritis sa CrCl ˃ 150 ml/min, preporučena doza lijeka RECARBRIO možda neće biti |
| dovoljna (vidjeti dio 4.4). |
| |
| ³Uključujući bakterijemiju koja je povezana, ili se sumnja da je povezana sa HAP ili VAP. |
| |
| ⁴Na primjer, kod cIAI i cUTI preporučeno trajanje liječenja iznosi 5 - 10 dana; liječenje se može |
| nastaviti do 14 dana. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa CrCl manjim od 90 ml/min potrebno je smanjiti dozu lijeka
RECARBRIO kako je navedeno u Tabeli 2. Kod pacijenata sa fluktuirajućom
funkcijom bubrega potrebno je pratiti CrCl.
Tabela 2: Preporučene intravenske doze za pacijente sa CrCl < 90 ml/min
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Procijenjeni klirens kreatinina | Preporučena doza lijeka RECARBRIO |
| (ml/min)* | (imipenem, cilastatin, relebaktam) |
| | (mg)^(†) |
+:====================================+:====================================+
| Manje od 90 do veće ili jednako 60 | 400/400/200 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Manje od 60 do veće ili jednako 30 | 300/300/150 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Manje od 30 do veće ili jednako 15 | 200/200/100 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Završni stadijum bubrežne bolesti | 200/200/100 |
| uz | |
| | |
| hemodijalizu (engl. End Stage Renal | |
| Disease, ESRD)^(‡) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| *CrCl izračunat Cockcroft-Gault formulom. |
| |
| ^(†)Primijenjena intravenski tokom 30 minuta svakih 6 sati. |
| |
| ^(‡)Lijek je potrebno primijeniti nakon hemodijalize. Imipenem, |
| cilastatin i relebaktam se uklanjaju iz cirkulacije hemodijalizom. |
| |
| Lijek RECARBRIO je u obliku kombinacije fiksnih doza u jednoj bočici; |
| tokom pripreme lijeka jednako će se prilagoditi doza svake supstance |
| (vidjeti dio 6.6). |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa CrCl manjim od 15 ml/min ne smeju da primaju lijek
RECARBRIO osim ako se tokom 48 sati ne sprovede hemodijaliza. Nema
dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka RECARBRIO kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost imipenema/cilastatina/relebaktama kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek RECARBRIO se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
Prije intravenske infuzije, lijek RECARBRIO se mora rekonstituisati
(vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Preosjetljivost na bilo koji drugi antibakterijski lijek iz grupe
karbapenema.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na
koži) na bilo koju drugu vrstu antibakterijskih ljekova iz grupe beta
laktama (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame) (vidjeti dio
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata koji su primali beta laktame prijavljene su ozbiljne i u
nekim slučajevima smrtonosne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke
reakcije) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Veća je verovatnoća pojave tih reakcija kod osoba koje u istoriji
bolesti imaju preosjetljivost na više alergena. Prije početka liječenja
lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije
preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta
laktame i druge alergene.
Ako se pojavi alergijska reakcija na lijek RECARBRIO, liječenje lijekom
RECARBRIO mora odmah da se prekine. Ozbiljne anafilaktičke reakcije
zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mjera.
Funkcija jetre
Tokom liječenja lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo pratiti funkciju
jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih
vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre i fulminantnog
hepatitisa) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno
postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom
liječenja lijekom RECARBRIO. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti
dio 4.2).
Centralni nervni sistem (CNS)
Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom, supstancama lijeka RECARBRIO,
prijavljene su neželjene reakcije u CNS-u, kao što su epileptični
napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su
prekoračene preporučene doze imipenema. Te su neželjene reakcije
najčešće prijavljene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a (npr. moždanim
lezijama ili epileptičnim napadima u istoriji bolesti) i/ili
kompromitovanom funkcijom bubrega.
Povećana mogućnost epileptičnih napada zbog interakcije sa valproinskom
kisjelinom
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske
kiseline/divalproeks-natrijuma. Potrebno je razmotriti primjenu drugih
antibiotika osim karbapenema za liječenje infekcija kod pacijenata
kojima su epileptični napadi dobro kontrolisani valproinskom kisjelinom
ili divalproeks-natrijumom. Ako je primjena lijeka RECARBRIO neophodna,
potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzivnu terapiju (vidjeti dio
4.5).
Dijareja povezana sa bakterijom Clostridioides difficile
Kod primene lijeka RECARBRIO prijavljena je dijareja povezana sa
Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated
diarrhoea, CDAD). CDAD može u rasponu po težini da poprimi oblik od
blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. CDAD se mora uzeti u
obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon
primjene lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.8). Neophodno je uzeti detaljnu
anamnezu budući da je CDAD prijavljen čak dva i više mjeseci nakon
primjene antibakterijskih ljekova.
Ukoliko se posumnja na CDAD ili se on potvrdi, potrebno je razmotriti
prekid liječenja lijekom RECARBRIO i primjenu specifične terapije za C.
difficile. Ne treba davati ljekove koji inhibiraju peristaltiku.
Pacijenti sa CrCl ≥ 150 ml/min
Na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskih analiza, doza lijeka
RECARBRIO koja se preporučuje za pacijente sa CrCl ≥ 90 ml/min možda
neće biti dovoljna za liječenje pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl > 250
ml/min ili pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl > 150 ml/min. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti primjenu alternativnih terapija.
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila
primjena lijeka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Ograničenja kliničkih podataka
Imunokompromitovani pacijenti, uključujući i pacijente sa neutropenijom,
nijesu bili uključeni u kliničke studije.
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
U jednoj studiji bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom, 6,2 % (33/535) pacijenata je imalo
bakterijemiju na početku ispitivanja.
Pacijenti sa ograničenim mogućnostima liječenja
Primjena lijeka RECARBRIO za liječenje pacijenata sa infekcijama
uzrokovanim aerobnim Gram-negativnim organizmima kod kojih su mogućnosti
liječenja ograničene, temelji se na iskustvu sa primjenom
imipenema/cilastatina, farmakokinetičko-farmakodinamskim analizama
imipenema/cilastatina/relebaktama i na ograničenim podacima iz
randomizovanog kliničkog ispitivanja u kojem je 21 pacijent pogodan za
procjenu primao lijek RECARBRIO, a 10 pacijenata pogodnih za procjenu
kolistin i imipenem/cilastatin za liječenje infekcija uzrokovanih
organizmima neosjetljivim na imipenem.
Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti
Imipenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili
protiv Enterococcus faecium. Kada se zna ili sumnja da ti patogeni
doprinose infektivnom procesu, potrebno je primijeniti alternativne ili
dodatne antibakterijske ljekove.
Inhibitorni spektar relebaktama uključuje beta laktamaze klase A (kao
što su ESBL i KPC) i beta laktamaze klase C, uključujući PDC. Relebaktam
ne inhibira karbapenemaze klase D, kao što je OXA-48, ni
metalo-beta-laktamaze klase B, kao što su NDM i VIM (vidjeti dio 5.1).
Rezistentni organizmi
Primjena imipenema/cilastatina/relebaktama može rezultovati prekomernim
rastom rezistentnih organizama, što može zahtevati privrijemeni prekid
liječenja ili sprovođenje drugih odgovarajućih mjera.
Serokonverzija utvrđena antiglobulinskim testom (Coombs-ov test)
Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom može se razviti
pozitivan nalaz direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa (vidjeti dio
4.8).
Dijeta sa kontrolisanim unosom natrijuma
Ovaj lijek sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma po bočici, što
odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. Ovo
treba uzeti u obzir prilikom primjene lijeka RECARBRIO kod pacijenata
koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ganciklovir
Kod pacijenata koji su primali ganciklovir istovremeno sa
imipenemom/cilastatinom, supstancama koje ulaze u sastav lijeka
RECARBRIO, prijavljeni su generalizovani epileptični napadi. Ganciklovir
ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom RECARBRIO osim ako je
potencijalna korist veća od rizika.
Valproinska kiselina
Slučajevi opisani u literaturi pokazali su da istovremena primjena
karbapenema, uključujući imipenem/cilastatin (supstance lijeka
RECARBRIO), kod pacijenata koji primaju valproinsku kisjelinu ili
divalproeks-natrijum dovodi do smanjenja koncentracija valproinske
kiseline. Usljed te interakcije, koncentracije valproinske kiseline mogu
pasti ispod terapijskog raspona i tako povećati rizik od probojnih
epileptičnih napada. Iako mehanizam te interakcije nije poznat, podaci
iz in vitro ispitivanja i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da
karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu glukuronidnog metabolita
valproinske kiseline (VPA-g) kojom ponovno nastaje valproinska kiselina
i na taj način smanjiti koncentracije valproinske kiseline u serumu. Ne
preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske
kiseline/divalproeks-natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibakterijskih ljekova sa varfarinom može da
pojača njegova antikoagulantna dejstva. Preporučuje se odgovarajuće
praćenje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international
normalized ratio, INR) tokom i neposredno nakon istovrijemene primene
antibiotika sa oralnim antikoagulansima.
Klinička ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima
Kliničko ispitivanje interakcija sa drugim ljekovima pokazalo je da se
izloženost imipenemu i relebaktamu ne povećava u klinički značajnoj meri
kada se lijek RECARBRIO primjenjuje istovremeno sa prototipnim
inhibitorom organskih anjonskih transportera (OAT) probenecidom, što
ukazuje na izostanak klinički značajnih interakcija između ljekova u
kojima posreduju organski anjonski transporteri. Istovremena primjena
imipenema/cilastatina i probenecida povećala je koncentracije
cilastatina u plazmi i produžila poluvrijeme eliminacije cilastatina,
ali ne u klinički značajnoj meri. Stoga se lijek RECARBRIO može
primjenjivati istovremeno sa inhibitorima OAT-a.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka kod ljudi o mogućim uticajima terapije
imipenemom/cilastatinom ili relebaktamom na plodnost muškaraca ili žena.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva
imipenema/cilastatina ili relebaktama na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih ispitivanja u vezi sa primjenom
imipenema, cilastatina ili relebaktama kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama sa imipenemom/cilastatinom pokazala su
reproduktivnu toksičnost kod majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije poznat
mogući rizik za ljude. Studije na životinjama sa relebaktamom ne ukazuju
na direktna ili indirektna štetna dejstva relebaktama u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Lijek RECARBRIO treba da se primjenjuje tokom trudnoće samo ako moguća
korist za majku opravdava mogući rizik za fetus.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nije poznato da li se relebaktam izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se
relebaktam izlučuje u mlijeko ženki pacova (za detaljne informacije
vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li
da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom RECARBRIO, mora
se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek RECARBRIO umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Tokom terapije imipenemom/cilastatinom, supstancama
lijeka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije CNS-a, kao što su
epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to
naročito kada su prekoračene preporučene doze imipenema (vidjeti dio
4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija koja se javila (≥ 2%) kod pacijenta koji su
primali imipenem/cilastatin plus relebaktam u objedinjenim ispitivanjima
faze 2 komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI) i komplikovanih
infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis (N = 431)
bila je dijareja. Neželjena reakcija koja se najčešća pojavljivala
((≥ 2%) kod pacijenata na terapiji lijekom RECARBRIO u ispitivanjima
faze 3 HAP ili VAP (N = 266) bila je dijareja, povećanje vrijednosti
alanin aminotransferaze i povećanje vrijednosti aspartat
aminotransferaze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
ispitivanjima faze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam, uključujući
431 pacijenta) i faze 3 (lijek RECARBRIO uključujući 266 pacijenata) i
one prijavljene kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim
ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa
imipenemom/cilastatinom (vidjeti Tabelu 3).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj
konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 3: Učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa
+:---------------------+:---------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:----------------+
| Klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| Sistema Organa | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | pseudomembranozni | gastroenteritis* | |
| infestacije | | | kolitis* | | |
| | | | | | |
| | | | kandidijaza* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija* | pancitopenija* | agranulocitoza* | hemolitička | |
| limfnog sistema | | | | anemija* | |
| | | neutropenija* | | | |
| | | | | depresija koštane | |
| | | leukopenija* | | srži* | |
| | | trombocitopenija* | | | |
| | | | | | |
| | | trombocitoza* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | anafilaktičke | | |
| imunskog | | | reakcije* | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | epileptični | encefalopatija* | pogoršanje | agitacija* |
| sistema | | napadi* | | miastenije | diskinezija* |
| | | | parestezija* | gravis* | |
| | | halucinacije* | | | |
| | | | fokalni tremor* | glavobolja* | |
| | | stanja konfuzije* | | | |
| | | | izmijenjen osećaj | | |
| | | mioklonska | ukusa* | | |
| | | aktivnost* | | | |
| | | | | | |
| | | vrtoglavica* | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | | gubitak sluha* | vertigo* | |
| labirinta | | | | | |
| | | | | tinitus* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | | cijanoza* | |
| poremećaji | | | | tahikardija* | |
| | | | | | |
| | | | | palpitacije* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni | tromboflebitis* | hipotenzija* | | naleti | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | crvenila* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | dispnea* | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | hiperventilacija* | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | bol u ždrelu* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | dijareja†* | | prebojenost zuba | hemoragični | |
| poremećaji | | | i/ili jezika* | kolitis* | |
| | mučnina†* | | | | |
| | | | | bol u abdomenu* | |
| | povraćanje†* | | | | |
| | | | | gorušica* | |
| | | | | | |
| | | | | glositis* | |
| | | | | | |
| | | | | hipertrofija | |
| | | | | jezičnih papila* | |
| | | | | | |
| | | | | pojačana | |
| | | | | salivacija* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | povećane | | insuficijencija | fulminantni | žutica* |
| poremećaji | vrijednosti alanin | | jetre* | hepatitis* | |
| | aminotransferaze†* | | | | |
| | | | hepatitis* | | |
| | povećane | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | aspartat | | | | |
| | aminotransferaze†* | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | osip (npr. | urtikarija* | toksična | hiperhidroza* | |
| potkožnog tkiva | egzantematozni)* | | epidermalna | | |
| | | pruritus* | nekroliza* | promjene u | |
| | | | | teksturi kože* | |
| | | | angioedem* | | |
| | | | | | |
| | | | Stevens–Johnson-ov | | |
| | | | sindrom* | | |
| | | | | | |
| | | | erythema | | |
| | | | multiforme* | | |
| | | | | | |
| | | | eksfolijativni | | |
| | | | dermatitis* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | poliartralgija* | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | bol u torakalnom | |
| | | | | dijelu kičme* | |
| tkiva | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | povećane | akutna | | |
| i urinarnog | | vrijednosti | insuficijencija | | |
| sistema | | kreatinina u | bubrega* | | |
| | | serumu* | | | |
| | | | oligurija/anurija* | | |
| | | | | | |
| | | | poliurija* | | |
| | | | | | |
| | | | promjena u boji | | |
| | | | urina (bezazlena i | | |
| | | | ne treba je | | |
| | | | miješati sa | | |
| | | | hematurijom)* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | pruritus vulve* | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | povišena tjelesna | | nelagodnost u | |
| reakcije na mjestu | | temperatura* | | grudima* | |
| | | | | | |
| primene | | lokalni bol i | | astenija/slabost* | |
| | | induracija na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
| | | injekcije* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | povećane | pozitivan | | | povećane |
| | vrijednosti | Coombs-ov test* | | | vrijednosti |
| | alkalne fosfataze | | | | laktat |
| | u serumu* | produženo | | | dehidrogenaze |
| | | protrombinsko | | | u krvi* |
| | | vrijeme* | | | |
| | | | | | |
| | | smanjene | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina* | | | |
| | | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | bilirubina u | | | |
| | | serumu* | | | |
| | | | | | |
| | | porast | | | |
| | | vrijednosti uree | | | |
| | | u krvi* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| *prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa |
| imipenem/cilastatinom |
| |
| ^(†)prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina plus relebaktam u ispitivanjima faze 2 (N = 431) i faze 3 (N = 266) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, potrebno je da se prekine terapija lijekom
RECARBRIO, primijeni odgovarajuća terapija u skladu sa simptomima i
uvede opšta suportivna terapija. Imipenem, cilastatin i relebaktam mogu
da se uklone hemodijalizom. Nema dostupnih kliničkih informacija o
primjeni hemodijalize za terapiju predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH56
Mehanizam dejstva
Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji
vežu penicilin (engl. Penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi
do inhibicije sinteze peptidoglikanskog ćelijskog zida.
Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema
antibakterijsku aktivnost.
Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C
prema Amblerovoj klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae
karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i
beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum
beta-lactamases, ESBLs) iz klase A, kao i beta-laktamaze klase C (tipa
AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode bakterije roda
Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC).
Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze), ni
karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.
Rezistencija
Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da
utiču na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza
ili oksacilinaza sa aktivnošću karbapenemaze.
Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog
spektra (engl. Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES), koja pripada
beta-laktamazama klase A, kao i prekomjerna ekspresija PDC-a u
kombinaciji sa gubitkom porina OprD koji omogućava ulazak imipenema u
bakterijsku ćeliju mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa
na imipenem/relebaktam. Ekspresija efluksnih pumpi kod bakterije P.
aeruginosa ne utiče na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi
bakterijske rezistencije koji bi mogli da smanje antibakterijsku
aktivnost imipenema/relebaktama kod bakterija iz roda Enterobacterales
uključuju mutacije porina koje utiču na propustljivost spoljašnje
membrane.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim
ljekovima
In vitro ispitivanja nijesu ukazala na antagonizam između
imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina,
gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili
vankomicina.
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Kriterijumi za tumačenje ispitivanja osjetljivosti MIK (minimalne
inhibitorne koncentracije) za imipenem-relebaktam određeni su od strane
Evropskog komiteta za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing,
EUCAST) i navedeni su na sljedećoj adresi:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Pokazalo se da je vrijeme tokom kojeg je koncentracija nevezanog
imipenema u plazmi iznad minimalne inhibitorne koncentracije
imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću. Utvrđeno je da je odnos PIK-a nevezanog relebaktama u
plazmi tokom 24 sata i MIK-a imipenema/relebaktama (fPIK / MIK) najbolji
pokazatelj aktivnosti relebaktama.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Efikasnost je pokazana u kliničkim studijama protiv patogena navedenih
ispod svake indikacije koji su osjetljivi na imipenem i relebaktam in
vitro:
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
- Serratia marcescens
In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili
osjetljivi na imipenem i relebaktam u odsustvu stečenih mehanizama
rezistencije:
Gram-negativni aerobni mikroorganizmi
• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii kompleks
• vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)
• vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)
• Escherichia coli
• vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K.
pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi
• vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)
• vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)
• vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P.
buccae)
Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi
• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)
• streptokoke iz grupe Viridans (uključujući S. anginosus i S.
constellatus)
In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
imipenem i relebaktam:
Gram-negativni aerobni mikroorganizmi
• vrste roda Legionella
• Stenotrophomonas maltophilia
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka RECARBRIO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje Gram-negativnih bakterijskih infekcija (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšti uvod
U Tabeli 4 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema,
cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
odraslih osoba i normalnom funkcijom bubrega (CrCl 90 ml/min ili više)
nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500
mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati.
Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za imipenem i
relebaktam kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i HAP ili VAP i normalnom
funkcijom bubrega (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) nakon višestrukih
30-minutnih intravenskih infuzija od 500 mg imipenema/500 mg
cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih na svakih 6 sati su
sažeto prikazani u Tabeli 5, odnosno Tabeli 6. Farmakokinetički
parametri bili su slični nakon primjene jedne i više doza zbog minimalne
akumulacije lijeka.
Vrijednosti C_(max) i PIK-a imipenema, cilastatina i relebaktama
povećavaju se proporcionalno dozi.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) imipenema, cilastatina i relebaktama ne
zavisi od doze.
Tabela 4: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema,
cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih
30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina +
250 mg relebaktama, primijenjenih svakih 6 sati kod zdravih odraslih
osoba
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Imipenem (n=6) | Cilastatin (n=6) | Relebaktam (n=6) |
+====================+====================+====================+====================+
| PIK_(0 – 6 h) | 138,0 (17,8) | 98,0 (17,0) | 81,6 (17,8) |
| (mikromol-h) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Cmax (mikromol) | 106,0 (26,8) | 96,4 (21,8) | 48,3 (24,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CL (L/h) | 12,0 (17,8) | 14,2 (17,0) | 8,8 (17,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| t1/2 (h)* | 1,1 (± 0,1) | 1,0 (± 0,1) | 1,7 (± 0,2) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za t1/2 |
| |
| PIK0 – 6 h = površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do 6 sati; |
| |
| Cmax = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t1/2 = poluvrijeme |
| eliminacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i
relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih
intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg
cilastatina/250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod
pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu
populacionog farmakokinetičkog modela
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Imipenem | Relebaktam |
+:========================+:========================+:========================+
| PIK0 – 24 h | 500,0 (56,3) | 390,5 (44,5) |
| (mikromol-h) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cmax (mikromol) | 88,9 (62,1) | 58,5 (44,9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CL (L/h) | 13,4 (56,3) | 7,4 (44,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| t1/2 (h)* | 1,0 (± 0,5) | 1,2 (± 0,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za |
| t_(1/2) |
| |
| PIK_(0 – 24 h) = površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do |
| 24 sata; |
| |
| C_(max) = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t_(1/2) = |
| poluvrijeme eliminacije |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i
relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih
intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg
cilastatina + 250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod
pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu
populacionog farmakokinetičkog modela
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Imipenem | Relebaktam |
+:========================+:========================+:========================+
| PIK_(0 - 24h) | 812,2 (59,4) | 655,2 (47,9) |
| (mikromol-h) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (mikromol) | 159,1 (62,3) | 87,6 (43,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CL (L/h) | 8,2 (59,4) | 4,4 (47,9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PIK_(0 - 24h)= površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do 24 |
| sata; C_(max) = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Distribucija
Vezivanje imipenema i cilastatina za proteine plazme kod ljudi iznosi
približno 20%, odnosno 40%. Vezivanje relebaktama za proteine plazme kod
ljudi iznosi približno 22% i ne zavisi od koncentracije.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika nakon
višestrukih doza primijenjenih 30-minutnom infuzijom svakih 6 sati
iznosi 24,3 L za imipenem, 13,8 L za cilastatin i 19,0 L za relebaktam.
Prodiranje u tečnost plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining
fluid, ELF), izraženo kao odnos ukupne izloženosti lijeku u tečnosti
plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom lijeku u plazmi,
iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.
Biotransformacija
Samostalno primijenjeni imipenem metaboliše se u bubrezima posredstvom
enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do malih koncentracija imipenema
(u prosjeku 15 - 20% doze) koji je pronađen u urinu ljudi. Cilastatin,
koji je inhibitor tog enzima, efikasno sprečava bubrežni metabolizam, pa
se kod istovremene primjene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće
koncentracije imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućavaju
antibakterijsku aktivnost.
Cilastatin se prvenstveno eliminiše urinom u obliku nepromijenjenog
osnovnog oblika lijeka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini
N-acetil metabolit, koji ima inhibitornu aktivnost na dehidropeptidazu-I
uporedivu sa osnovnim oblikom lijeka.
Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku
nepromenjenog osnovnog oblika lijeka (više od 90% doze) i minimalno se
metaboliše. Nepromijenjeni relebaktam bio je jedina veza sa lijekom koji
je pronađen u plazmi kod ljudi.
Eliminacija
Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.
Nakon primjene višestrukih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina
i 250 mg relebaktama kod zdravih muškaraca, približno 63% primijenjene
doze imipenema i 77% primijenjene doze cilastatina pronađeno je u urinu
u obliku nepromijenjenog oblika lijeka. Bubrežno izlučivanje imipenema i
cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu
sekreciju. Više od 90% primijenjene doze relebaktama izlučilo se urinom
u nepromijenjenom obliku kod ljudi. Srednja vrijednost bubrežnog
klirensa relebaktama iznosi 135 ml/min, što je slično plazmatskom
klirensu (148 ml/min), dok to ukazuje da se relebaktam gotovo u
potpunosti eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog
relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to
da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju učestvuje
i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~ 30% ukupnog klirensa.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25
mg do 1150 mg nakon jednokratne intravenske primjene, kao i u
ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višestrukih
intravenskih primjena na svakih 6 sati tokom najviše 7 dana. Nakon
višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg)
primijenjenih istovremeno sa 500 mg imipenema/500 mg cilastatina svakih
6 sati tokom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca sa normalnom
funkcijom bubrega primijećena je minimalna akumulacija imipenema,
cilastatina ili relebaktama.
Enzimi koji metabolišu ljekove
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio uticaj imipenema
ili cilastatina na interakciju sa enzimima CYP450.
Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim
mikrozomima jetre. Relebaktam nije pokazao potencijal za in vitro
indukovanje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u hepatocitima kod ljudi. Stoga je
mala vjerovatnoća da će relebaktam uzrokovati klinički značajne
interakcije sa drugim ljekovima u kojima posreduju CYP enzimi.
Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u
nepromijenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije.
Stoga je mala verovatnoća da će lijek RECARBRIO ući u interakciju sa
drugim ljekovima kada se primjenjuje istovremeno sa inhibitorima ili
induktorima CYP enzima.
Membranski transporteri
Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sledeće
jetrene i bubrežne transportere in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3,
OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ili BSEP.
Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat OAT1, OCT2, P-gp,
BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K
transportera. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini samo oko 30%
ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija sa
drugim ljekovima zbog inhibicije tubularnih transportera biti od
minimalnog kliničkog značaja, što je potvrđeno kliničkim ispitivanjem
interakcija između probenecida i lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacionoj
farmakokinetičkoj analizi primijećene su klinički značajne razlike pri
izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na
stepen oštećenja funkcije bubrega.
U kliničkom ispitivanju su geometrijske srednje vrijednosti PIK-a
imipenema u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega bile do 1,4 puta veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega, 1,5 puta veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem
funkcije bubrega i 2,5 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a cilastatina u
poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su
do 1,6 puta veće kod pacijenata sa blagim, 1,9 puta veće kod pacijenata
sa umjerenim, odnosno 5,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a relebaktama u
poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su
do 1,6 puta veće kod ispitanika sa blagim, 2,2 puta veće kod ispitanika
sa umjerenim, odnosno 4,9 puta veće kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Kod ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti
(engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi, imipenem,
cilastatin i relebaktam efikasno su se uklanjali hemodijalizom.
Da bi se sistemska izloženost lijeku održala na nivou sličnom onom kao
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti u završnom stadijumu bubrežne bolesti na hemodijalizi treba da
prime lijek RECARBRIO nakon hemodijalize (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega;
stoga, nije vjerovatno da će oštećenje funkcije jetre imati uticaj na
izloženost lijeku RECARBRIO (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe/pol
U ispitivanju primjene lijeka kod starijih osoba/osoba različitog pola i
u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nijesu primijećene klinički
značajne razlike u izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i
relebaktamu s obzirom na uzrast ili pol, izuzevši uticaj funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2).
Rasa
U kliničkim ispitivanjima učestvovao je samo ograničen broj pacijenata
koji nijesu bili bijele rase, međutim značajan uticaj rase na
farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama se ne očekuje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Imipenem/cilastatin
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost imipenema, kao
zasebnog lijeka, bila ograničena na bubrege. Istovremena primjena
cilastatina i imipenema u odnosu 1:1 spriječila je nefrotoksična dejstva
imipenema kod kunića i majmuna. Dostupni dokazi ukazuju na to da
cilastatin sprječava nefrotoksičnost tako što onemogućuje ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Ispitivanje teratogenosti na skotnim ženkama makaki majmuna kojima je
primijenjen imipenem/cilastatin-natrijum u dozama od 40/40 mg/kg/dan
(bolusnom intravenskom injekcijom) rezultiralo je toksičnošću za majku,
koja je uključivala emezu, gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase,
dijareju, gubitak ploda, a u nekim slučajevima i smrt. Kada su se
skotnim ženkama makaki majmuna primjenjivale doze
imipenema/cilastatin-natrijuma (približno 100/100 mg/kg/dan ili doze
približno trostruko više od preporučene dnevne intravenske doze kod
ljudi) intravenskom infuzijom brzinom koja je oponašala onu kod kliničke
primene lijeka kod ljudi, primijećena je minimalna nepodnošljivost kod
majke (povremena emeza), nijedan slučaj smrti majke i nijedan dokaz
teratogenosti, ali je zabjeleženo povećanje stope gubitka embriona u
poređenju sa kontrolnom grupom (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kojima bi se
procijenio karcinogeni potencijal imipenema/cilastatina.
Relebaktam
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti ili genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri
primjeni lijeka kod ljudi.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti relebaktama.
Relebaktam koji se intravenski primjenjivao ženkama pacova u laktaciji u
dozi od 450 mg/kg/dan (od 6. dana gestacije (GD 6) do 14. dana nakon
okota (LD14)) izlučivao se u mlijeko u koncentraciji koja je iznosila
približno 5% koncentracije lijeka u majčinoj plazmi.
Ispitivanja na životinjama pokazuju da je relebaktam, primijenjen kao
zaseban lijek, uzrokovao bubrežnu tubularnu degeneraciju kod majmuna pri
PIK izloženosti 7 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primjene
maksimalne preporučene doze kod ljudi. Pokazalo se da je bubrežna
tubularna degeneracija reverzibilna nakon prekida primjene lijeka.
Nijesu utvrđeni dokazi nefrotoksičnosti pri PIK izloženosti koja je
manja ili jednaka 3 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon
primjene maksimalne preporučene doze kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
30 mjeseci.
Nakon rekonstitucije i razblaživanja
Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti. Vrijeme od početka
rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne smije biti duže od
dva sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svijetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica zapremine 20 ml od
providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim
čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim
poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška
koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno
razblažiti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.
- Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u
100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju (vidjeti dijelove 6.2 i
6.3): sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%). U određenim
situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti
sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto njega se
može upotrijebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
- Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) rastvarača iz odgovarajuće
infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 ml
rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne smije primjenjivati
direktnom intravenskom infuzijom.
- Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu
suspenziju u preostalih 80 ml rastvarača u infuzionu kesu.
- Dodajte preostalih 10 ml rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je
protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice;
ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju
prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne
razbistri.
- Boja rekonstituisanog rastvora lijeka RECARBRIO kreće se u rasponu od
bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na
aktivnost lijeka.
- Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu
lijeka RECARBRIO, u skladu sa vrijednostima CrCl kod svakog pacijenta
posebno, kao što je navedeno u Tabeli 7. Pripremite 100 ml rastvora za
infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (ml)
rastvora za infuziju koji je potreban za primjenu odgovarajuće doze
lijeka RECARBRIO kako je prikazano u Tabeli 7.
Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je prethodno vizuelno
pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to
rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče
promjena boje ili vidljive čestice.
Tabela 7: Priprema doza lijeka RECARBRIO
-------------------------------------------------------------------------
Klirens Doza lijeka RECARBRIO Zapremina (ml) Finalna
kreatinina (imipenem, cilastatin, rastvora koju je zapremina (ml)
(ml/min) relebaktam) (mg) potrebno rastvora za
ukloniti i infuziju koja
odbaciti iz je potrebna za
pripreme primjenu doze
--------------- ------------------------ ---------------- ---------------
veće ili 500/500/250 N/P 100
jednako 90
manje od 90 do 400/400/200 20 80
veće ili
jednako 60
manje od 60 do 300/300/150 40 60
veće ili
jednako 30
manje od 30 do 200/200/100 60 40
veće ili
jednako 15 ili
završni
stadijum
bubrežne
bolesti uz
hemodijalizu
-------------------------------------------------------------------------
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni ljekovi
Fizička kompatibilnost lijeka RECARBRIO sa odabranim injekcionim
ljekovima procjenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mjestu
infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni ljekovi, zajedno sa
odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom
glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum hlorida). Budući da
nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lijek RECARBRIO ne treba
primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa
drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu
kompatibilnosti istovrijemene primjene vidjeti odgovarajuće informacije
o lijeku koje se odnose na istovremeno primijenjeni(e) lijek(ove). Ovaj
lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su
navedeni u nastavku.
Spisak kompatibilnih injekcionih ljekova za primjenu sa 5%-tnim
sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum
hlorida kao rastvaračima:
- deksmedetomidin
- dopamin
- epinefrin
- fentanil
- heparin
- midazolam
- norepinefrin
- fenilefrin.
Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi
Lijek RECARBRIO je kompatibilan sa sljedećim kesama za intravensku
infuziju i infuzionim setovima. Ne smije se koristiti nijedna kesa za
intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.
Kese za intravensku infuziju
Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena
i polietilena).
Setovi za intravensku infuziju (sa cijevima)
Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i
PVC-a obloženog polietilenom (PE).
Inkompatibilni ljekovi
Lijek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa
propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i
glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum hlorida.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2488 - 4783
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
RECARBRIO, 500 mg + 500 mg + 250 mg, prašak za rastvor za infuziju
INN: imipenem, cilastatin, relebaktam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 500 mg imipenema (u obliku imipenem, monohidrata),
500 mg cilastatina (u obliku cilastatin natrijuma) i 250 mg relebaktama
(u obliku relebaktam, monohidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek RECARBRIO je indikovan za:
- Liječenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired
pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP), kod
odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
- Liječenje bakterijemije koja je povezana, ili se sumnja da je povezana
sa HAP ili VAP, kod odraslih.
- Liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima
kod odraslih pacijenata sa ograničenim mogućnostima za liječenje
(vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smjernice o pravilnoj upotrebi
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučuje se da se lijek RECARBRIO primjeni za liječenje infekcija
uzrokovanih aerobnim Gram-negativnim organizmima kod odraslih pacijenata
sa ograničenim mogućnostima liječenja tek nakon savjetovanja sa ljekarom
koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju infektivnih bolesti.
Doziranje
U Tabeli 1 navedena je preporučena intravenska doza za pacijente sa
klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Tabela 1: Preporučena intravenska doza za pacijente sa klirensom
kreatinina (CrCl) ≥ 90 ml/min^(1,2)
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrsta infekcije | Doza lijeka | Učestalost | Trajanje infuzije | Trajanje |
| | RECARBRIO | | | liječenja |
| | (imipenem, | | | |
| | cilastatin, | | | |
| | relebaktam) | | | |
+====================+===================+===================+===================+===================+
| Bolnički stečena | 500 mg + 500 mg + | svakih 6 sati | 30 min | od 7 do 14 dana |
| pneumonija, | 250 mg | | | |
| uključujući | | | | |
| pneumoniju | | | | |
| povezanu sa | | | | |
| mehaničkom | | | | |
| ventilacijom^(2,3) | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije | 500 mg + 500 mg + | svakih 6 sati | 30 min | Trajanje u skladu |
| uzrokovane | 250 mg | | | sa mjestom |
| aerobnim | | | | infekcije⁴ |
| Gram-negativnim | | | | |
| organizmima kod | | | | |
| pacijenata sa | | | | |
| ograničenim | | | | |
| mogućnostima | | | | |
| liječenja² | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1Izračunat Cockcroft-Gault formulom. |
| |
| ²Za pacijente sa HAP ili VAP sa CrCl ˃ 250 ml/min, kao i za pacijente sa komplikovanim |
| intraabdominalnim infekcijama (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI) ili |
| komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (engl. complicated urinary tract infections, cUTI), |
| uključujući pijelonefritis sa CrCl ˃ 150 ml/min, preporučena doza lijeka RECARBRIO možda neće biti |
| dovoljna (vidjeti dio 4.4). |
| |
| ³Uključujući bakterijemiju koja je povezana, ili se sumnja da je povezana sa HAP ili VAP. |
| |
| ⁴Na primjer, kod cIAI i cUTI preporučeno trajanje liječenja iznosi 5 - 10 dana; liječenje se može |
| nastaviti do 14 dana. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa CrCl manjim od 90 ml/min potrebno je smanjiti dozu lijeka
RECARBRIO kako je navedeno u Tabeli 2. Kod pacijenata sa fluktuirajućom
funkcijom bubrega potrebno je pratiti CrCl.
Tabela 2: Preporučene intravenske doze za pacijente sa CrCl < 90 ml/min
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Procijenjeni klirens kreatinina | Preporučena doza lijeka RECARBRIO |
| (ml/min)* | (imipenem, cilastatin, relebaktam) |
| | (mg)^(†) |
+:====================================+:====================================+
| Manje od 90 do veće ili jednako 60 | 400/400/200 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Manje od 60 do veće ili jednako 30 | 300/300/150 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Manje od 30 do veće ili jednako 15 | 200/200/100 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Završni stadijum bubrežne bolesti | 200/200/100 |
| uz | |
| | |
| hemodijalizu (engl. End Stage Renal | |
| Disease, ESRD)^(‡) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| *CrCl izračunat Cockcroft-Gault formulom. |
| |
| ^(†)Primijenjena intravenski tokom 30 minuta svakih 6 sati. |
| |
| ^(‡)Lijek je potrebno primijeniti nakon hemodijalize. Imipenem, |
| cilastatin i relebaktam se uklanjaju iz cirkulacije hemodijalizom. |
| |
| Lijek RECARBRIO je u obliku kombinacije fiksnih doza u jednoj bočici; |
| tokom pripreme lijeka jednako će se prilagoditi doza svake supstance |
| (vidjeti dio 6.6). |
+---------------------------------------------------------------------------+
Pacijenti sa CrCl manjim od 15 ml/min ne smeju da primaju lijek
RECARBRIO osim ako se tokom 48 sati ne sprovede hemodijaliza. Nema
dovoljno podataka da bi se preporučila primjena lijeka RECARBRIO kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost imipenema/cilastatina/relebaktama kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Način primjene
Intravenska upotreba.
Lijek RECARBRIO se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta.
Prije intravenske infuzije, lijek RECARBRIO se mora rekonstituisati
(vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Preosjetljivost na bilo koji drugi antibakterijski lijek iz grupe
karbapenema.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na
koži) na bilo koju drugu vrstu antibakterijskih ljekova iz grupe beta
laktama (npr. peniciline, cefalosporine ili monobaktame) (vidjeti dio
4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata koji su primali beta laktame prijavljene su ozbiljne i u
nekim slučajevima smrtonosne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke
reakcije) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Veća je verovatnoća pojave tih reakcija kod osoba koje u istoriji
bolesti imaju preosjetljivost na više alergena. Prije početka liječenja
lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo istražiti prethodne reakcije
preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline, cefalosporine, druge beta
laktame i druge alergene.
Ako se pojavi alergijska reakcija na lijek RECARBRIO, liječenje lijekom
RECARBRIO mora odmah da se prekine. Ozbiljne anafilaktičke reakcije
zahtevaju preduzimanje hitnih medicinskih mjera.
Funkcija jetre
Tokom liječenja lijekom RECARBRIO potrebno je pažljivo pratiti funkciju
jetre zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poput povećanih
vrijednosti transaminaza, insuficijencije jetre i fulminantnog
hepatitisa) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa prethodno
postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom
liječenja lijekom RECARBRIO. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti
dio 4.2).
Centralni nervni sistem (CNS)
Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom, supstancama lijeka RECARBRIO,
prijavljene su neželjene reakcije u CNS-u, kao što su epileptični
napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to naročito kada su
prekoračene preporučene doze imipenema. Te su neželjene reakcije
najčešće prijavljene kod pacijenata sa poremećajima CNS-a (npr. moždanim
lezijama ili epileptičnim napadima u istoriji bolesti) i/ili
kompromitovanom funkcijom bubrega.
Povećana mogućnost epileptičnih napada zbog interakcije sa valproinskom
kisjelinom
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske
kiseline/divalproeks-natrijuma. Potrebno je razmotriti primjenu drugih
antibiotika osim karbapenema za liječenje infekcija kod pacijenata
kojima su epileptični napadi dobro kontrolisani valproinskom kisjelinom
ili divalproeks-natrijumom. Ako je primjena lijeka RECARBRIO neophodna,
potrebno je razmotriti dodatnu antikonvulzivnu terapiju (vidjeti dio
4.5).
Dijareja povezana sa bakterijom Clostridioides difficile
Kod primene lijeka RECARBRIO prijavljena je dijareja povezana sa
Clostridioides difficile (engl. Clostridioides difficile-associated
diarrhoea, CDAD). CDAD može u rasponu po težini da poprimi oblik od
blage dijareje do kolitisa sa smrtnim ishodom. CDAD se mora uzeti u
obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili nakon
primjene lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.8). Neophodno je uzeti detaljnu
anamnezu budući da je CDAD prijavljen čak dva i više mjeseci nakon
primjene antibakterijskih ljekova.
Ukoliko se posumnja na CDAD ili se on potvrdi, potrebno je razmotriti
prekid liječenja lijekom RECARBRIO i primjenu specifične terapije za C.
difficile. Ne treba davati ljekove koji inhibiraju peristaltiku.
Pacijenti sa CrCl ≥ 150 ml/min
Na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskih analiza, doza lijeka
RECARBRIO koja se preporučuje za pacijente sa CrCl ≥ 90 ml/min možda
neće biti dovoljna za liječenje pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl > 250
ml/min ili pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl > 150 ml/min. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti primjenu alternativnih terapija.
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2). Nema dovoljno podataka da bi se preporučila
primjena lijeka RECARBRIO kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.
Ograničenja kliničkih podataka
Imunokompromitovani pacijenti, uključujući i pacijente sa neutropenijom,
nijesu bili uključeni u kliničke studije.
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
U jednoj studiji bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom, 6,2 % (33/535) pacijenata je imalo
bakterijemiju na početku ispitivanja.
Pacijenti sa ograničenim mogućnostima liječenja
Primjena lijeka RECARBRIO za liječenje pacijenata sa infekcijama
uzrokovanim aerobnim Gram-negativnim organizmima kod kojih su mogućnosti
liječenja ograničene, temelji se na iskustvu sa primjenom
imipenema/cilastatina, farmakokinetičko-farmakodinamskim analizama
imipenema/cilastatina/relebaktama i na ograničenim podacima iz
randomizovanog kliničkog ispitivanja u kojem je 21 pacijent pogodan za
procjenu primao lijek RECARBRIO, a 10 pacijenata pogodnih za procjenu
kolistin i imipenem/cilastatin za liječenje infekcija uzrokovanih
organizmima neosjetljivim na imipenem.
Ograničenja spektra antibakterijske aktivnosti
Imipenem nema aktivnost protiv meticilin rezistentnih sojeva
Staphylococcus aureus (MRSA) i Staphylococcus epidermidis (MRSE) ili
protiv Enterococcus faecium. Kada se zna ili sumnja da ti patogeni
doprinose infektivnom procesu, potrebno je primijeniti alternativne ili
dodatne antibakterijske ljekove.
Inhibitorni spektar relebaktama uključuje beta laktamaze klase A (kao
što su ESBL i KPC) i beta laktamaze klase C, uključujući PDC. Relebaktam
ne inhibira karbapenemaze klase D, kao što je OXA-48, ni
metalo-beta-laktamaze klase B, kao što su NDM i VIM (vidjeti dio 5.1).
Rezistentni organizmi
Primjena imipenema/cilastatina/relebaktama može rezultovati prekomernim
rastom rezistentnih organizama, što može zahtevati privrijemeni prekid
liječenja ili sprovođenje drugih odgovarajućih mjera.
Serokonverzija utvrđena antiglobulinskim testom (Coombs-ov test)
Tokom liječenja imipenemom/cilastatinom/relebaktamom može se razviti
pozitivan nalaz direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa (vidjeti dio
4.8).
Dijeta sa kontrolisanim unosom natrijuma
Ovaj lijek sadrži ukupno 37,5 mg (1,6 mmol) natrijuma po bočici, što
odgovara 1,9% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu. Ovo
treba uzeti u obzir prilikom primjene lijeka RECARBRIO kod pacijenata
koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ganciklovir
Kod pacijenata koji su primali ganciklovir istovremeno sa
imipenemom/cilastatinom, supstancama koje ulaze u sastav lijeka
RECARBRIO, prijavljeni su generalizovani epileptični napadi. Ganciklovir
ne treba primjenjivati istovremeno sa lijekom RECARBRIO osim ako je
potencijalna korist veća od rizika.
Valproinska kiselina
Slučajevi opisani u literaturi pokazali su da istovremena primjena
karbapenema, uključujući imipenem/cilastatin (supstance lijeka
RECARBRIO), kod pacijenata koji primaju valproinsku kisjelinu ili
divalproeks-natrijum dovodi do smanjenja koncentracija valproinske
kiseline. Usljed te interakcije, koncentracije valproinske kiseline mogu
pasti ispod terapijskog raspona i tako povećati rizik od probojnih
epileptičnih napada. Iako mehanizam te interakcije nije poznat, podaci
iz in vitro ispitivanja i ispitivanja na životinjama ukazuju na to da
karbapenemi mogu inhibirati hidrolizu glukuronidnog metabolita
valproinske kiseline (VPA-g) kojom ponovno nastaje valproinska kiselina
i na taj način smanjiti koncentracije valproinske kiseline u serumu. Ne
preporučuje se istovremena primjena lijeka RECARBRIO i valproinske
kiseline/divalproeks-natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibakterijskih ljekova sa varfarinom može da
pojača njegova antikoagulantna dejstva. Preporučuje se odgovarajuće
praćenje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international
normalized ratio, INR) tokom i neposredno nakon istovrijemene primene
antibiotika sa oralnim antikoagulansima.
Klinička ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima
Kliničko ispitivanje interakcija sa drugim ljekovima pokazalo je da se
izloženost imipenemu i relebaktamu ne povećava u klinički značajnoj meri
kada se lijek RECARBRIO primjenjuje istovremeno sa prototipnim
inhibitorom organskih anjonskih transportera (OAT) probenecidom, što
ukazuje na izostanak klinički značajnih interakcija između ljekova u
kojima posreduju organski anjonski transporteri. Istovremena primjena
imipenema/cilastatina i probenecida povećala je koncentracije
cilastatina u plazmi i produžila poluvrijeme eliminacije cilastatina,
ali ne u klinički značajnoj meri. Stoga se lijek RECARBRIO može
primjenjivati istovremeno sa inhibitorima OAT-a.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka kod ljudi o mogućim uticajima terapije
imipenemom/cilastatinom ili relebaktamom na plodnost muškaraca ili žena.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva
imipenema/cilastatina ili relebaktama na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih ispitivanja u vezi sa primjenom
imipenema, cilastatina ili relebaktama kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama sa imipenemom/cilastatinom pokazala su
reproduktivnu toksičnost kod majmuna (vidjeti dio 5.3). Nije poznat
mogući rizik za ljude. Studije na životinjama sa relebaktamom ne ukazuju
na direktna ili indirektna štetna dejstva relebaktama u pogledu
reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Lijek RECARBRIO treba da se primjenjuje tokom trudnoće samo ako moguća
korist za majku opravdava mogući rizik za fetus.
Dojenje
Imipenem i cilastatin se izlučuju u malim količinama u majčino mlijeko.
Nije poznato da li se relebaktam izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se
relebaktam izlučuje u mlijeko ženki pacova (za detaljne informacije
vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li
da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom RECARBRIO, mora
se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek RECARBRIO umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Tokom terapije imipenemom/cilastatinom, supstancama
lijeka RECARBRIO, prijavljene su neželjene reakcije CNS-a, kao što su
epileptični napadi, stanja konfuzije i mioklonska aktivnost, i to
naročito kada su prekoračene preporučene doze imipenema (vidjeti dio
4.4). Stoga je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena reakcija koja se javila (≥ 2%) kod pacijenta koji su
primali imipenem/cilastatin plus relebaktam u objedinjenim ispitivanjima
faze 2 komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI) i komplikovanih
infekcija urinarnog trakta (cUTI), uključujući pijelonefritis (N = 431)
bila je dijareja. Neželjena reakcija koja se najčešća pojavljivala
((≥ 2%) kod pacijenata na terapiji lijekom RECARBRIO u ispitivanjima
faze 3 HAP ili VAP (N = 266) bila je dijareja, povećanje vrijednosti
alanin aminotransferaze i povećanje vrijednosti aspartat
aminotransferaze.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U nastavku su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim
ispitivanjima faze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam, uključujući
431 pacijenta) i faze 3 (lijek RECARBRIO uključujući 266 pacijenata) i
one prijavljene kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim
ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa
imipenemom/cilastatinom (vidjeti Tabelu 3).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i
učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su prema sledećoj
konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno
(≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 3: Učestalost neželjenih reakcija prema klasi sistema organa
+:---------------------+:---------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:----------------+
| Klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | | | | | |
| Sistema Organa | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | pseudomembranozni | gastroenteritis* | |
| infestacije | | | kolitis* | | |
| | | | | | |
| | | | kandidijaza* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | eozinofilija* | pancitopenija* | agranulocitoza* | hemolitička | |
| limfnog sistema | | | | anemija* | |
| | | neutropenija* | | | |
| | | | | depresija koštane | |
| | | leukopenija* | | srži* | |
| | | trombocitopenija* | | | |
| | | | | | |
| | | trombocitoza* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | anafilaktičke | | |
| imunskog | | | reakcije* | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | epileptični | encefalopatija* | pogoršanje | agitacija* |
| sistema | | napadi* | | miastenije | diskinezija* |
| | | | parestezija* | gravis* | |
| | | halucinacije* | | | |
| | | | fokalni tremor* | glavobolja* | |
| | | stanja konfuzije* | | | |
| | | | izmijenjen osećaj | | |
| | | mioklonska | ukusa* | | |
| | | aktivnost* | | | |
| | | | | | |
| | | vrtoglavica* | | | |
| | | | | | |
| | | somnolencija* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | | gubitak sluha* | vertigo* | |
| labirinta | | | | | |
| | | | | tinitus* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | | cijanoza* | |
| poremećaji | | | | tahikardija* | |
| | | | | | |
| | | | | palpitacije* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni | tromboflebitis* | hipotenzija* | | naleti | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | crvenila* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | dispnea* | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | hiperventilacija* | |
| poremećaji | | | | | |
| | | | | bol u ždrelu* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | dijareja†* | | prebojenost zuba | hemoragični | |
| poremećaji | | | i/ili jezika* | kolitis* | |
| | mučnina†* | | | | |
| | | | | bol u abdomenu* | |
| | povraćanje†* | | | | |
| | | | | gorušica* | |
| | | | | | |
| | | | | glositis* | |
| | | | | | |
| | | | | hipertrofija | |
| | | | | jezičnih papila* | |
| | | | | | |
| | | | | pojačana | |
| | | | | salivacija* | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | povećane | | insuficijencija | fulminantni | žutica* |
| poremećaji | vrijednosti alanin | | jetre* | hepatitis* | |
| | aminotransferaze†* | | | | |
| | | | hepatitis* | | |
| | povećane | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | aspartat | | | | |
| | aminotransferaze†* | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | osip (npr. | urtikarija* | toksična | hiperhidroza* | |
| potkožnog tkiva | egzantematozni)* | | epidermalna | | |
| | | pruritus* | nekroliza* | promjene u | |
| | | | | teksturi kože* | |
| | | | angioedem* | | |
| | | | | | |
| | | | Stevens–Johnson-ov | | |
| | | | sindrom* | | |
| | | | | | |
| | | | erythema | | |
| | | | multiforme* | | |
| | | | | | |
| | | | eksfolijativni | | |
| | | | dermatitis* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | poliartralgija* | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | bol u torakalnom | |
| | | | | dijelu kičme* | |
| tkiva | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | povećane | akutna | | |
| i urinarnog | | vrijednosti | insuficijencija | | |
| sistema | | kreatinina u | bubrega* | | |
| | | serumu* | | | |
| | | | oligurija/anurija* | | |
| | | | | | |
| | | | poliurija* | | |
| | | | | | |
| | | | promjena u boji | | |
| | | | urina (bezazlena i | | |
| | | | ne treba je | | |
| | | | miješati sa | | |
| | | | hematurijom)* | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | | pruritus vulve* | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | povišena tjelesna | | nelagodnost u | |
| reakcije na mjestu | | temperatura* | | grudima* | |
| | | | | | |
| primene | | lokalni bol i | | astenija/slabost* | |
| | | induracija na | | | |
| | | mjestu primjene | | | |
| | | injekcije* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | povećane | pozitivan | | | povećane |
| | vrijednosti | Coombs-ov test* | | | vrijednosti |
| | alkalne fosfataze | | | | laktat |
| | u serumu* | produženo | | | dehidrogenaze |
| | | protrombinsko | | | u krvi* |
| | | vrijeme* | | | |
| | | | | | |
| | | smanjene | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | hemoglobina* | | | |
| | | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | bilirubina u | | | |
| | | serumu* | | | |
| | | | | | |
| | | porast | | | |
| | | vrijednosti uree | | | |
| | | u krvi* | | | |
+----------------------+----------------------+---------------------+----------------------+---------------------+-----------------+
| *prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog iskustva sa |
| imipenem/cilastatinom |
| |
| ^(†)prijavljeno kod primjene imipenema/cilastatina plus relebaktam u ispitivanjima faze 2 (N = 431) i faze 3 (N = 266) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, potrebno je da se prekine terapija lijekom
RECARBRIO, primijeni odgovarajuća terapija u skladu sa simptomima i
uvede opšta suportivna terapija. Imipenem, cilastatin i relebaktam mogu
da se uklone hemodijalizom. Nema dostupnih kliničkih informacija o
primjeni hemodijalize za terapiju predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH56
Mehanizam dejstva
Baktericidna aktivnost imipenema rezultat je inhibicije proteina koji
vežu penicilin (engl. Penicillin binding proteins, PBPs), a koja dovodi
do inhibicije sinteze peptidoglikanskog ćelijskog zida.
Cilastatin ograničava bubrežni metabolizam imipenema i nema
antibakterijsku aktivnost.
Relebaktam je nebetalaktamski inhibitor beta-laktamaza klase A i klase C
prema Amblerovoj klasifikaciji, uključujući Klebsiella pneumoniae
karbapenemazu (engl. Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC) i
beta-laktamaze proširenog spektra (engl. extended-spectrum
beta-lactamases, ESBLs) iz klase A, kao i beta-laktamaze klase C (tipa
AmpC), uključujući cefalosporinazu koju proizvode bakterije roda
Pseudomonas (engl. Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC).
Relebaktam ne inhibira enzime klase B (metalo-beta-laktamaze), ni
karbapenemaze klase D. Relebaktam nema antibakterijsku aktivnost.
Rezistencija
Mehanizmi rezistencije Gram-negativnih bakterija za koje je poznato da
utiču na imipenem/relebaktam uključuju proizvodnju metalo-beta-laktamaza
ili oksacilinaza sa aktivnošću karbapenemaze.
Ekspresija određenih alela gena za gvajansku beta-laktamazu proširenog
spektra (engl. Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES), koja pripada
beta-laktamazama klase A, kao i prekomjerna ekspresija PDC-a u
kombinaciji sa gubitkom porina OprD koji omogućava ulazak imipenema u
bakterijsku ćeliju mogu uzrokovati rezistenciju bakterije P. aeruginosa
na imipenem/relebaktam. Ekspresija efluksnih pumpi kod bakterije P.
aeruginosa ne utiče na aktivnost ni imipenema ni relebaktama. Mehanizmi
bakterijske rezistencije koji bi mogli da smanje antibakterijsku
aktivnost imipenema/relebaktama kod bakterija iz roda Enterobacterales
uključuju mutacije porina koje utiču na propustljivost spoljašnje
membrane.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim
ljekovima
In vitro ispitivanja nijesu ukazala na antagonizam između
imipenema/relebaktama i amikacina, azitromicina, aztreonama, kolistina,
gentamicina, levofloksacina, linezolida, tigeciklina, tobramicina ili
vankomicina.
Granične vrijednosti testova osjetljivosti
Kriterijumi za tumačenje ispitivanja osjetljivosti MIK (minimalne
inhibitorne koncentracije) za imipenem-relebaktam određeni su od strane
Evropskog komiteta za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne ljekove
(engl. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing,
EUCAST) i navedeni su na sljedećoj adresi:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Pokazalo se da je vrijeme tokom kojeg je koncentracija nevezanog
imipenema u plazmi iznad minimalne inhibitorne koncentracije
imipenema/relebaktama (% fT > MIK) u najboljoj korelaciji sa
efikasnošću. Utvrđeno je da je odnos PIK-a nevezanog relebaktama u
plazmi tokom 24 sata i MIK-a imipenema/relebaktama (fPIK / MIK) najbolji
pokazatelj aktivnosti relebaktama.
Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena
Efikasnost je pokazana u kliničkim studijama protiv patogena navedenih
ispod svake indikacije koji su osjetljivi na imipenem i relebaktam in
vitro:
Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa
mehaničkom ventilacijom
Gram-negativni mikroorganizmi
- Escherichia coli
- Haemophilus influenzae
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
- Serratia marcescens
In vitro ispitivanja ukazuju na to da bi sljedeći patogeni bili
osjetljivi na imipenem i relebaktam u odsustvu stečenih mehanizama
rezistencije:
Gram-negativni aerobni mikroorganizmi
• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii kompleks
• vrste roda Citrobacter (uključujući C. freundii i C. koseri)
• vrste roda Enterobacter (uključujući E. asburiae i E. cloacae)
• Escherichia coli
• vrste roda Klebsiella (uključujući K. aerogenes, K. oxytoca i K.
pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
Gram-negativni anaerobni mikroorganizmi
• vrste roda Bacteroides (uključujući B. fragilis)
• vrste roda Fusobacterium (uključujući F. nucleatum i F. necrophorum)
• vrste roda Prevotella (uključujući P. melaninogenica, P. bivia i P.
buccae)
Gram-pozitivni aerobni mikroorganizmi
• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (samo izolati osetljivi na meticilin)
• streptokoke iz grupe Viridans (uključujući S. anginosus i S.
constellatus)
In vitro ispitivanja pokazuju da sljedeće vrste nijesu osjetljive na
imipenem i relebaktam:
Gram-negativni aerobni mikroorganizmi
• vrste roda Legionella
• Stenotrophomonas maltophilia
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka RECARBRIO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje Gram-negativnih bakterijskih infekcija (vidjeti
dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšti uvod
U Tabeli 4 sažeto su prikazani farmakokinetički parametri imipenema,
cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih
odraslih osoba i normalnom funkcijom bubrega (CrCl 90 ml/min ili više)
nakon višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500
mg cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih svakih 6 sati.
Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za imipenem i
relebaktam kod pacijenata sa cIAI ili cUTI i HAP ili VAP i normalnom
funkcijom bubrega (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) nakon višestrukih
30-minutnih intravenskih infuzija od 500 mg imipenema/500 mg
cilastatina + 250 mg relebaktama primijenjenih na svakih 6 sati su
sažeto prikazani u Tabeli 5, odnosno Tabeli 6. Farmakokinetički
parametri bili su slični nakon primjene jedne i više doza zbog minimalne
akumulacije lijeka.
Vrijednosti C_(max) i PIK-a imipenema, cilastatina i relebaktama
povećavaju se proporcionalno dozi.
Poluvrijeme eliminacije (t_(½)) imipenema, cilastatina i relebaktama ne
zavisi od doze.
Tabela 4: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema,
cilastatina i relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih
30-minutnih intravenskih infuzija 500 mg imipenema/500 mg cilastatina +
250 mg relebaktama, primijenjenih svakih 6 sati kod zdravih odraslih
osoba
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Imipenem (n=6) | Cilastatin (n=6) | Relebaktam (n=6) |
+====================+====================+====================+====================+
| PIK_(0 – 6 h) | 138,0 (17,8) | 98,0 (17,0) | 81,6 (17,8) |
| (mikromol-h) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Cmax (mikromol) | 106,0 (26,8) | 96,4 (21,8) | 48,3 (24,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| CL (L/h) | 12,0 (17,8) | 14,2 (17,0) | 8,8 (17,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| t1/2 (h)* | 1,1 (± 0,1) | 1,0 (± 0,1) | 1,7 (± 0,2) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za t1/2 |
| |
| PIK0 – 6 h = površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do 6 sati; |
| |
| Cmax = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t1/2 = poluvrijeme |
| eliminacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i
relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih
intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg
cilastatina/250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod
pacijenata sa cIAI ili cUTI i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu
populacionog farmakokinetičkog modela
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Imipenem | Relebaktam |
+:========================+:========================+:========================+
| PIK0 – 24 h | 500,0 (56,3) | 390,5 (44,5) |
| (mikromol-h) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cmax (mikromol) | 88,9 (62,1) | 58,5 (44,9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CL (L/h) | 13,4 (56,3) | 7,4 (44,5) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| t1/2 (h)* | 1,0 (± 0,5) | 1,2 (± 0,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *Aritmetička srednja vrijednost (standardno odstupanje) prijavljena za |
| t_(1/2) |
| |
| PIK_(0 – 24 h) = površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do |
| 24 sata; |
| |
| C_(max) = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme; t_(1/2) = |
| poluvrijeme eliminacije |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 6: Geometrijska srednja vrijednost (% geometrijskog koeficijenta
varijacije) plazmatskih farmakokinetičkih parametara imipenema i
relebaktama u stanju dinamičke ravnoteže nakon višestrukih 30-minutnih
intravenskih infuzija lijeka RECARBRIO (500 mg imipenema/500 mg
cilastatina + 250 mg relebaktama), primijenjenih svakih 6 sati kod
pacijenata sa HAP ili VAP i CrCl 90 ml/min ili većim na osnovu
populacionog farmakokinetičkog modela
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Imipenem | Relebaktam |
+:========================+:========================+:========================+
| PIK_(0 - 24h) | 812,2 (59,4) | 655,2 (47,9) |
| (mikromol-h) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| C_(max) (mikromol) | 159,1 (62,3) | 87,6 (43,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CL (L/h) | 8,2 (59,4) | 4,4 (47,9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PIK_(0 - 24h)= površina ispod krive koncentracije tokom vremena od 0 do 24 |
| sata; C_(max) = maksimalna koncentracija; CL = klirens iz plazme |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Distribucija
Vezivanje imipenema i cilastatina za proteine plazme kod ljudi iznosi
približno 20%, odnosno 40%. Vezivanje relebaktama za proteine plazme kod
ljudi iznosi približno 22% i ne zavisi od koncentracije.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika nakon
višestrukih doza primijenjenih 30-minutnom infuzijom svakih 6 sati
iznosi 24,3 L za imipenem, 13,8 L za cilastatin i 19,0 L za relebaktam.
Prodiranje u tečnost plućne epitelne ovojnice (engl. epithelial lining
fluid, ELF), izraženo kao odnos ukupne izloženosti lijeku u tečnosti
plućne epitelne ovojnice i izloženosti nevezanom lijeku u plazmi,
iznosilo je 55% za imipenem i 54% za relebaktam.
Biotransformacija
Samostalno primijenjeni imipenem metaboliše se u bubrezima posredstvom
enzima dehidropeptidaze-I, što dovodi do malih koncentracija imipenema
(u prosjeku 15 - 20% doze) koji je pronađen u urinu ljudi. Cilastatin,
koji je inhibitor tog enzima, efikasno sprečava bubrežni metabolizam, pa
se kod istovremene primjene imipenema i cilastatina postižu odgovarajuće
koncentracije imipenema u urinu (približno 70% doze) koje omogućavaju
antibakterijsku aktivnost.
Cilastatin se prvenstveno eliminiše urinom u obliku nepromijenjenog
osnovnog oblika lijeka (približno 70 - 80% doze), a 10% doze čini
N-acetil metabolit, koji ima inhibitornu aktivnost na dehidropeptidazu-I
uporedivu sa osnovnim oblikom lijeka.
Relebaktam se primarno uklanja izlučivanjem putem bubrega u obliku
nepromenjenog osnovnog oblika lijeka (više od 90% doze) i minimalno se
metaboliše. Nepromijenjeni relebaktam bio je jedina veza sa lijekom koji
je pronađen u plazmi kod ljudi.
Eliminacija
Imipenem, cilastatin i relebaktam prvenstveno se izlučuju putem bubrega.
Nakon primjene višestrukih doza od 500 mg imipenema, 500 mg cilastatina
i 250 mg relebaktama kod zdravih muškaraca, približno 63% primijenjene
doze imipenema i 77% primijenjene doze cilastatina pronađeno je u urinu
u obliku nepromijenjenog oblika lijeka. Bubrežno izlučivanje imipenema i
cilastatina uključuje i glomerularnu filtraciju i aktivnu tubularnu
sekreciju. Više od 90% primijenjene doze relebaktama izlučilo se urinom
u nepromijenjenom obliku kod ljudi. Srednja vrijednost bubrežnog
klirensa relebaktama iznosi 135 ml/min, što je slično plazmatskom
klirensu (148 ml/min), dok to ukazuje da se relebaktam gotovo u
potpunosti eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens nevezanog
relebaktama veći je od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na to
da u njegovoj bubrežnoj eliminaciji uz glomerularnu filtraciju učestvuje
i aktivna tubularna sekrecija, koja čini ~ 30% ukupnog klirensa.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika relebaktama linearna je u ispitivanom rasponu doza od 25
mg do 1150 mg nakon jednokratne intravenske primjene, kao i u
ispitivanom rasponu doza od 50 mg do 625 mg nakon višestrukih
intravenskih primjena na svakih 6 sati tokom najviše 7 dana. Nakon
višestrukih 30-minutnih intravenskih infuzija relebaktama (50 - 625 mg)
primijenjenih istovremeno sa 500 mg imipenema/500 mg cilastatina svakih
6 sati tokom najviše 7 dana u zdravih odraslih muškaraca sa normalnom
funkcijom bubrega primijećena je minimalna akumulacija imipenema,
cilastatina ili relebaktama.
Enzimi koji metabolišu ljekove
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenio uticaj imipenema
ili cilastatina na interakciju sa enzimima CYP450.
Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 in vitro u ljudskim
mikrozomima jetre. Relebaktam nije pokazao potencijal za in vitro
indukovanje CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u hepatocitima kod ljudi. Stoga je
mala vjerovatnoća da će relebaktam uzrokovati klinički značajne
interakcije sa drugim ljekovima u kojima posreduju CYP enzimi.
Imipenem, cilastatin i relebaktam izlučuju se primarno putem bubrega u
nepromijenjenom obliku, dok je metabolizam sporedan put eliminacije.
Stoga je mala verovatnoća da će lijek RECARBRIO ući u interakciju sa
drugim ljekovima kada se primjenjuje istovremeno sa inhibitorima ili
induktorima CYP enzima.
Membranski transporteri
Relebaktam pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira sledeće
jetrene i bubrežne transportere in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3,
OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ili BSEP.
Relebaktam se aktivno izlučuje u urin. Nije supstrat OAT1, OCT2, P-gp,
BCRP, MRP2 ni MRP4, ali je supstrat OAT3, OAT4, MATE1 i MATE2K
transportera. Budući da aktivna tubularna sekrecija čini samo oko 30%
ukupnog klirensa relebaktama, očekuje se da će njegova interakcija sa
drugim ljekovima zbog inhibicije tubularnih transportera biti od
minimalnog kliničkog značaja, što je potvrđeno kliničkim ispitivanjem
interakcija između probenecida i lijeka RECARBRIO (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju i populacionoj
farmakokinetičkoj analizi primijećene su klinički značajne razlike pri
izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i relebaktamu s obzirom na
stepen oštećenja funkcije bubrega.
U kliničkom ispitivanju su geometrijske srednje vrijednosti PIK-a
imipenema u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom
bubrega bile do 1,4 puta veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega, 1,5 puta veće kod pacijenata sa umerenim oštećenjem
funkcije bubrega i 2,5 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a cilastatina u
poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su
do 1,6 puta veće kod pacijenata sa blagim, 1,9 puta veće kod pacijenata
sa umjerenim, odnosno 5,6 puta veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Geometrijske srednje vrijednosti PIK-a relebaktama u
poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega bile su
do 1,6 puta veće kod ispitanika sa blagim, 2,2 puta veće kod ispitanika
sa umjerenim, odnosno 4,9 puta veće kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Kod ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti
(engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi, imipenem,
cilastatin i relebaktam efikasno su se uklanjali hemodijalizom.
Da bi se sistemska izloženost lijeku održala na nivou sličnom onom kao
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti u završnom stadijumu bubrežne bolesti na hemodijalizi treba da
prime lijek RECARBRIO nakon hemodijalize (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Imipenem, cilastatin i relebaktam primarno se izlučuju putem bubrega;
stoga, nije vjerovatno da će oštećenje funkcije jetre imati uticaj na
izloženost lijeku RECARBRIO (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe/pol
U ispitivanju primjene lijeka kod starijih osoba/osoba različitog pola i
u populacionoj farmakokinetičkoj analizi nijesu primijećene klinički
značajne razlike u izloženosti (PIK) imipenemu, cilastatinu i
relebaktamu s obzirom na uzrast ili pol, izuzevši uticaj funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.2).
Rasa
U kliničkim ispitivanjima učestvovao je samo ograničen broj pacijenata
koji nijesu bili bijele rase, međutim značajan uticaj rase na
farmakokinetiku imipenema, cilastatina i relebaktama se ne očekuje.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Imipenem/cilastatin
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i
genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri primjeni lijeka kod
ljudi.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da je toksičnost imipenema, kao
zasebnog lijeka, bila ograničena na bubrege. Istovremena primjena
cilastatina i imipenema u odnosu 1:1 spriječila je nefrotoksična dejstva
imipenema kod kunića i majmuna. Dostupni dokazi ukazuju na to da
cilastatin sprječava nefrotoksičnost tako što onemogućuje ulazak
imipenema u tubularne ćelije.
Ispitivanje teratogenosti na skotnim ženkama makaki majmuna kojima je
primijenjen imipenem/cilastatin-natrijum u dozama od 40/40 mg/kg/dan
(bolusnom intravenskom injekcijom) rezultiralo je toksičnošću za majku,
koja je uključivala emezu, gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase,
dijareju, gubitak ploda, a u nekim slučajevima i smrt. Kada su se
skotnim ženkama makaki majmuna primjenjivale doze
imipenema/cilastatin-natrijuma (približno 100/100 mg/kg/dan ili doze
približno trostruko više od preporučene dnevne intravenske doze kod
ljudi) intravenskom infuzijom brzinom koja je oponašala onu kod kliničke
primene lijeka kod ljudi, primijećena je minimalna nepodnošljivost kod
majke (povremena emeza), nijedan slučaj smrti majke i nijedan dokaz
teratogenosti, ali je zabjeleženo povećanje stope gubitka embriona u
poređenju sa kontrolnom grupom (vidjeti dio 4.6).
Nijesu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama kojima bi se
procijenio karcinogeni potencijal imipenema/cilastatina.
Relebaktam
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti ili genotoksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik pri
primjeni lijeka kod ljudi.
Nijesu sprovedena ispitivanja karcinogenosti relebaktama.
Relebaktam koji se intravenski primjenjivao ženkama pacova u laktaciji u
dozi od 450 mg/kg/dan (od 6. dana gestacije (GD 6) do 14. dana nakon
okota (LD14)) izlučivao se u mlijeko u koncentraciji koja je iznosila
približno 5% koncentracije lijeka u majčinoj plazmi.
Ispitivanja na životinjama pokazuju da je relebaktam, primijenjen kao
zaseban lijek, uzrokovao bubrežnu tubularnu degeneraciju kod majmuna pri
PIK izloženosti 7 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon primjene
maksimalne preporučene doze kod ljudi. Pokazalo se da je bubrežna
tubularna degeneracija reverzibilna nakon prekida primjene lijeka.
Nijesu utvrđeni dokazi nefrotoksičnosti pri PIK izloženosti koja je
manja ili jednaka 3 puta većoj od PIK izloženosti kod ljudi nakon
primjene maksimalne preporučene doze kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hidrogenkarbonat
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorene bočice
30 mjeseci.
Nakon rekonstitucije i razblaživanja
Razblaženi rastvor se mora odmah upotrijebiti. Vrijeme od početka
rekonstitucije do završetka intravenske infuzije ne smije biti duže od
dva sata.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati bočice u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svijetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je staklena bočica zapremine 20 ml od
providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I sa hlorobutil gumenim
čepom od 20 mm i aluminijskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnim
poklopcem.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 25
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijek RECARBRIO je dostupan u jednodoznoj bočici u obliku suvog praška
koji se prije intravenske infuzije mora rekonstituisati i dodatno
razblažiti primjenom aseptične tehnike na način opisan u nastavku.
- Za pripremu rastvora za infuziju sadržaj bočice mora se prenijeti u
100 ml odgovarajućeg rastvora za infuziju (vidjeti dijelove 6.2 i
6.3): sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%). U određenim
situacijama kada se zbog kliničkih razloga ne može upotrijebiti
sterilni rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%), umjesto njega se
može upotrijebiti 5%-tni sterilni rastvor glukoze.
- Izvucite 20 ml (dva puta po 10 ml) rastvarača iz odgovarajuće
infuzione kese i rekonstituišite sadržaj bočice koristeći 10 ml
rastvarača. Pripremljena suspenzija se ne smije primjenjivati
direktnom intravenskom infuzijom.
- Nakon rekonstitucije, dobro protresite bočicu i prenesite pripremljenu
suspenziju u preostalih 80 ml rastvarača u infuzionu kesu.
- Dodajte preostalih 10 ml rastvarača za infuziju u bočicu i dobro je
protresite kako biste osigurali prenos čitavog sadržaja bočice;
ponovite postupak prenosa dobijene suspenzije u rastvor za infuziju
prije primjene lijeka. Tresite pripremljenu mješavinu dok se ne
razbistri.
- Boja rekonstituisanog rastvora lijeka RECARBRIO kreće se u rasponu od
bezbojne do žute. Nijanse boje unutar tog raspona ne utiču na
aktivnost lijeka.
- Pacijentima sa insuficijencijom bubrega potrebno je smanjiti dozu
lijeka RECARBRIO, u skladu sa vrijednostima CrCl kod svakog pacijenta
posebno, kao što je navedeno u Tabeli 7. Pripremite 100 ml rastvora za
infuziju na prethodno opisan način. Odaberite finalnu zapreminu (ml)
rastvora za infuziju koji je potreban za primjenu odgovarajuće doze
lijeka RECARBRIO kako je prikazano u Tabeli 7.
Ljekove za parenteralnu primjenu potrebno je prethodno vizuelno
pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje, kad god to
rastvor i ambalaža dopuštaju. Rastvor je potrebno odbaciti ako se uoče
promjena boje ili vidljive čestice.
Tabela 7: Priprema doza lijeka RECARBRIO
-------------------------------------------------------------------------
Klirens Doza lijeka RECARBRIO Zapremina (ml) Finalna
kreatinina (imipenem, cilastatin, rastvora koju je zapremina (ml)
(ml/min) relebaktam) (mg) potrebno rastvora za
ukloniti i infuziju koja
odbaciti iz je potrebna za
pripreme primjenu doze
--------------- ------------------------ ---------------- ---------------
veće ili 500/500/250 N/P 100
jednako 90
manje od 90 do 400/400/200 20 80
veće ili
jednako 60
manje od 60 do 300/300/150 40 60
veće ili
jednako 30
manje od 30 do 200/200/100 60 40
veće ili
jednako 15 ili
završni
stadijum
bubrežne
bolesti uz
hemodijalizu
-------------------------------------------------------------------------
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni ljekovi
Fizička kompatibilnost lijeka RECARBRIO sa odabranim injekcionim
ljekovima procjenjivala se u dva često dostupna rastvarača na Y-mjestu
infuzije. U nastavku su navedeni kompatibilni ljekovi, zajedno sa
odgovarajućim kompatibilnim rastvaračem (tj. 5%-tnim sterilnim rastvorom
glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum hlorida). Budući da
nema dostupnih podataka o kompatibilnosti, lijek RECARBRIO ne treba
primjenjivati istovremeno istom intravenskom linijom (ili kanilom) sa
drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u nastavku. Za potvrdu
kompatibilnosti istovrijemene primjene vidjeti odgovarajuće informacije
o lijeku koje se odnose na istovremeno primijenjeni(e) lijek(ove). Ovaj
lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su
navedeni u nastavku.
Spisak kompatibilnih injekcionih ljekova za primjenu sa 5%-tnim
sterilnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim sterilnim rastvorom natrijum
hlorida kao rastvaračima:
- deksmedetomidin
- dopamin
- epinefrin
- fentanil
- heparin
- midazolam
- norepinefrin
- fenilefrin.
Kompatibilne kese za intravensku infuziju i infuzioni setovi
Lijek RECARBRIO je kompatibilan sa sljedećim kesama za intravensku
infuziju i infuzionim setovima. Ne smije se koristiti nijedna kesa za
intravensku infuziju ni infuzioni set koji nije naveden u nastavku.
Kese za intravensku infuziju
Kese sastavljene od polivinilhlorida (PVC) i poliolefina (polipropilena
i polietilena).
Setovi za intravensku infuziju (sa cijevima)
Setovi sastavljeni od PVC-a koji sadrže di(2-etilheksil)ftalat (DEHP) i
PVC-a obloženog polietilenom (PE).
Inkompatibilni ljekovi
Lijek RECARBRIO, rastvor za infuziju fizički je inkompatibilan sa
propofolom u 5%-tnom sterilnom rastvoru dekstroze (koji se naziva i
glukozom) ili 0,9%-tnom sterilnom rastvoru natrijum hlorida.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2488 - 4783
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.07.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine