Rebif uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rebif, 22 mikrograma/0,5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: interferon beta-1a
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (0,5 ml) sadrži 22 mikrograma (6
miliona i.j.)* interferona beta-1a.**
*milion internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem
citopatskog dejstva (CPE) u odnosu na in-house IFN beta-1a standard
koji je kalibrisan prema važećem internacionalnom NIH standardu
(GB-23 - 902-531).
**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na ćelijama jajnika
kineskog hrčka (CHO-K1).
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: 2,5 mg benzil alkohola po dozi od
0,5 ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar do opalescentan rastvor, pH vrijednosti od 3.5 do 4.5 i
osmolarnosti od 250 mOsm/l do 450 mOsm/l.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rebif je indikovan za liječenje relapsne multiple skleroze.
U sprovedenim kliničkim studijama, ovo stanje se karakteriše pojavom
dvije ili više akutnih egzacerbacija u prethodne dvije godine (vidjeti
dio 5.1).
Nije pokazana efikasnost lijeka kod pacijenata sa sekundarnom
progresivnom multiplom sklerozom bez pojave relapsne aktivnosti (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija treba da se započne pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u
liječenju ove bolesti.
Lijek Rebif je dostupan u dve jačine: 22 mikrograma i 44 mikrograma.
Doziranje
Preporučeno doziranje lijeka Rebif je 44 mikrograma tri puta nedeljno
subkutanim injekcijama. Lijek Rebif 22 mikrograma, takođe primjenjivan
tri puta nedjeljno subkutanim injekcijama, preporučuje se pacijentima
koji prema mišljenju specijaliste koji ih liječi ne mogu da tolerišu
visoke doze.
Na početku terapije lijekom Rebif, dozu treba postepeno povećavati kako
bi se omogućio razvoj tahifilaksije i na taj način smanjila pojava
neželjenih reakcija.
Pedijatrijska populacija:
Nema kliničkih ili farmakokinetičkih studija koje su sprovedene kod
djece ili adolescenata. Ipak, pedijatrijska retrospektivna kohortna
studija je prikupila podatke o bezbjednosti lijeka Rebif iz medicinskih
istorija djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije
navode da je bezbjednosni profil primjene lijeka Rebif 22 mikrograma i
44 mikrograma kod dece (2 do 11 godina starosti) supkutano 3 puta
nedjeljno sličan onome koji je pristutan kod odraslih.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rebif kod djece mlađe od 2
godine nije poznata. Rebif ne treba upotrebljavati u ovoj populaciji.
Način primjene:
Rebif se daje kao subkutana injekcija. Prije injekcije i 24h nakon svake
injekcije, savjetuje se primjena antipiretičkog analgetika da bi se
smanjili simptomi nalik prehladi koji su povezani sa davanjem lijeka
Rebif.
Trenutno nije poznato koliko dugo pacijent treba da bude na terapiji.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rebif nakon više od 4 godine terapije
nijesu poznati. Preporučuje se ispitivanje pacijenata najmanje svake
druge godine tokom četvorogodišnjeg perioda nakon započinjanja terapije
lijekom Rebif, a odluku o nastavku terapije treba da donese ljekar za
svakog pacijenta posebno.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti sa pozitivnom anamnezom o preosjetljivosti na prirodni ili
rekombinantni interferon beta, ili na bilo koji ekscipijens naveden u
dijelu 6.1.
- Pacijenti sa trenutnom teškom depresijom i/ili suicidalnim idejama
(vidjeti dio 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Opšte preporuke
Pacijenti treba da su obaviješteni o najčešćim neželjenim dejstvima u
vezi sa primijenom interferona beta, uključujući simptome sindroma nalik
prehladi (vidjeti dio 4.8). Ovi simptomi su najizraženiji na početku
terapije dok se učestalost i težina smanjuju pri kontinuiranoj terapiji.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta primijećeni su
slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao
trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski
sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Ovi
neželjeni događaji su primijećeni u različitim fazama liječenja i mogu
se pojaviti u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko godina nakon
početka primjene interferona beta. Rana klinička slika uključuje
trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu temperaturu, CNS
simptome (npr. konfuzija, pareza) i poremećaj funkcije bubrega.
Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj
trombocita, povišenu serumsku laktat–dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i
shistocite (fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se
uoče klinički simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za
određivanje nivoa trombocita, serumske LDH, razmaz krvi i ispitivanje
funkcije bubrega. Ukoliko se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez
odlaganja započeti liječenje (razmotriti izmjenu plazme) i preporuka je
da se odmah prekine terapija lijekom Rebif.
Depresija i suicidalne ideje
Rebif treba da se primjenjuje sa oprezom kod pacijenata koji su
bolovali, ili trenutno boluju od depresije, posebno ako je došlo do
razvoja suicidalnih ideja (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija
i suicidalne ideje javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji
pacijenata sa multiplom sklerozom, kao i u vezi sa upotrebom
interferona. Pacijenti na terapiji lijekom Rebif treba odmah da prijave
bilo koji simptom depresije i/ili suicidalne ideje ljekaru koji ih
liječi. Pacijenti koji pokazuju znakove depresije treba pažljivo da budu
praćeni tokom terapije lijekom Rebif i da budu na odgovarajućoj
terapiji. Eventualno treba razmotriti obustavu terapije lijekom Rebif
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Epilepsija
Rebif treba da se daje sa pažnjom kod pacijenata sa pozitivnom anamnezom
o epilepsiji i onima koji primaju antiepiletičku terapiju, pogotovu
ukoliko epilepsija nije adekvatno kontrolisana antiepileticima (vidjeti
dijelove 4.5 i 4.8).
Srčana oboljenja
Pacijente sa srčanim oboljenjima, kao što su angina, kongestivna srčana
insuficijencija ili aritmije,
treba brižljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja njihovog kliničkog
stanja nakon početka terapije interferonom beta-1a. Simptomi sindroma
nalik prehladi povezani sa terapijom interferonom beta-1a mogu da budu
stresogeni za pacijente sa srčanim oboljenjem.
Nekroza tkiva na mjestu injekcije
Primijećena je nekroza tkiva na mjestu injekcije kod pacijenata koji
koriste Rebif (vidjeti dio 4.8). Da bi smanjili rizik od pojave nekroze
na mjestu injekcije pacijenta treba savjetovati da:
- koristi aseptičnu tehniku injektovanja
- mijenja mjesto injektovanja poslije svake doze.
Proceduru samo-administracije kod pacijenta treba periodično
provjeravati, posebno ako se pojave reakcije na mjestu injekcije.
Ukoliko pacijent ima bilo kakvu pojavu na koži, koja može da bude
povezana sa oticanjem ili drenažom tečnosti iz mjesta aplikacije,
pacijent treba da se javi ljekaru prije nego što nastavi sa tretmanom.
Ukoliko pacijent ima multiple lezije, Rebif treba isključiti dok se ne
oporavi. Pacijent sa pojedinačnom lezijom može da nastavi sa terapijom
ukoliko nekroza nije previše ekstenzivna.
Poremećaji u funkciji jetre
U kliničkim studijama sa lijekom Rebif, čest je asimptomatski porast
jetrinih transaminaza (pogotovu alanin aminotransferaze (ALT)) a kod
1-3% pacijenata povišenje jetrinih transaminaza je bilo 5 puta iznad
gornje granice. U odsustvu kliničkih simptoma, nivo serumske ALT treba
da se prati prije početka terapije, u prvom, trećem, i šestom mjesecu
terapije i nakon toga periodično. Treba razmotriti smanjivanje doze
lijeka Rebif ukoliko ALT poraste 5 puta više od gornje granice, i
postepeno povećavanje kada se nivo enzima normalizuje. Terapiju lijekom
Rebif treba započinjati pažljivo kod pacijenata koji u anamnezi imaju
značajna oboljenja jetre, kliničke dokaze aktivnog oboljenja jetre,
zloupotrebe alkohola ili povećanog serumskog ALT-a (>2.5 puta iznad
gornje granice). Terapiju lijekom Rebif treba obustaviti ukoliko se
pojavi žutica ili drugi klinički simptom disfunkcije jetre.
Rebif, kao i drugi beta interferoni, ima potencijal da uzrokuje teško
oštećenje jetre (vidjeti dio
4.8), uključujući i akutnu hepatičnu insuficijenciju. Najveći broj
slučajeva teškog oštećenja jetre se javlja u prvih šest mjeseci
terapije. Mehanizam rijetke simptomatske disfunkcije jetre nije poznat.
Nijedan specifičan faktor rizika nije identifikovan.
Renalni i urinarni poremećaji
Nefrotski sindrom
U toku terapije ljekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su
slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim oblicima nefropatija
uključujući fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, lipoidnu nefrozu,
membranoproliferativni glomerulonefritis i membranoznu glomerulopatiju.
Događaji su prijavljivani u različitim vremenskim intervalima u toku
terapije i mogu se javiti nakon nekoliko godina terapije ljekovima koji
sadrže interferon beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova
ili simptoma, npr. edem, proteinurija, smanjenje renalne funkcije,
pogotovu kod pacijenata sa višim rizikom za nastanak bubrežnih
oboljenja. Neophodna je blagovremena terapija nefrotskog sindroma i
razmatranje prekida terapije lijekom Rebif.
Poremećaji laboratorijskih rezultata
Poremećaji laboratorijskih rezultata su povezani sa upotrebom
interferona.
Zbog toga, pored onih laboratorijskih testova koji su uobičajeni za
praćenje pacijenata sa mutiplom sklerozom, preporučuje se i praćenje
enzima jetre i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike i
trombocita u redovnim intervalima (1, 3 i 6 mjeseci) od uvođenja
terapije lijekom Rebif, a onda i periodično u odsustvu kliničkih
simptoma.
Poremećaji tireoidne funkcije
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Rebif mogu se razviti
poremećaji tireoidne funkcije ili pogoršanje već postojećeg poremećaja.
Testiranje tireoidne funkcije se preporučuje na početku terapije, a
ukoliko se uoči promjena funkcije, i svakih 6 – 12 mjeseci po
započinjanju terapije. Ukoliko su početni testovi normalni, rutinsko
testiranje nije potrebno, ali treba da se uradi ukoliko se pojave
klinički nalazi tireoidne disfunkcije (vidjeti dio 4.8).
Teška bubrežna i hepatična insuficijencija i teška mijelosupresija
Prilikom upotrebe interferona beta -1a, posebnu pažnju treba obratiti
kod pacijenta sa teškom bubrežnom i hepatičnom insuficijencijom i
pacijenata sa teškom mijelosupresijom.
Neutrališuća antitijela
Tokom terapije interferonom beta-1a može doći do pojave serumskih
neutrališućih antitijela na interferon beta-1a. Tačna incidenca pojave
antitijela je još uvijek nepoznata. Klinički podaci sugerišu da poslije
24 do 48 mjeseci od početka terpije lijekom Rebif 22 mikrograma,
približno 24% pacijenata razvije perzistentna serumska antitijela na
interferon beta-1a. Pokazano je da prisustvo antitijela umanjuje
farmakodinamski odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i
neopterin).
Iako klinički značaj indukcije antitijela nije u potpunosti razjašnjen,
pojava neutrališućih antitijela je povezivana sa smanjenom efikasnošću
na kliničke (relapsi) i MRI varijable. Ukoliko pacijent slabo odgovori
na terapiju lijekom Rebif i ima neutrališuća antitijela, nadležni ljekar
treba ponovo da procijeni odnos koristi i rizika za nastavak terapije.
Upotreba različitih testova za detektovanje serumskih antitijela i
različita tumačenja testova ograničavaju mogućnost poređenja antigenosti
između različitih proizvoda.
Ostali oblici multiple skleroze
Dostupan je mali broj podataka o bezbednosti i efikasnosti lijeka kod
pacijenata sa multiplom sklerozom koji svoju terapiju ne dobijaju u
ambulantama. Rebif nije ispitan na pacijentima sa primarno pregresivnom
multiplom sklerozom i ne treba ga koristiti kod takvih pacijenata.
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je "bez natrijuma“.
Benzil alkohol
Ovaj lijek sadrži benzilalkohol. Benzilalkohol može izazvati alergijske
reakcije.
Potrebno je pratiti simptome respiratornih bolesti kod pacijenata mlađih
od 3 godine.
Upozorite pacijentkinje koje su trudne ili doje da postoji potencijalni
rizik od akumulacije pomoćne supstance benzilalkohola tokom vremena i
nastanka metaboličke acidoze.
Lijek Rebif potrebno je koristiti uz pojačan oprez kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega zbog potencijalnog rizika od
akumulacije pomoćne supstance benzilalkohola tokom vremena i nastanka
metaboličke acidoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Do sada nijesu urađene studije interakcije lijeka Rebif (interferon
beta-1a) sa drugim ljekovima kod ljudi.
Primijećeno je da interferoni smanjuju aktivnost citohrom P450 zavisnih
enzima jetre kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kod davanja
lijeka Rebif u kombinaciji sa ljekovima koji imaju uzak terapijski
indeks i uglavnom su zavisni od jetrinog sistema citohroma P450 za
klirens, npr.
antiepileptici i neke klase antidepresiva.
Interakcija lijeka Rebif sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH) nije sistematski proučavana. Kliničke studije pokazuju
da pacijenti sa multiplom sklerozom mogu da primaju Rebif i
kortikosteroide ili ACTH tokom relapsa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) iz registara i iz iskustva nakon
stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da nema povećanog rizika od
velikih kongenitalnih anomalija kod izloženosti inteferonu beta pre
začeća ili izloženosti tokom prvog tromesječja trudnoće. Međutim,
trajanje izloženosti tokom prvog tromesječja nije se moglo utvrditi zato
što su podaci prikupljani dok je primjena interferona beta tokom
trudnoće bila kontraindikovana pa je liječenje verovatno bilo prekinuto
kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tokom
drugog i trećeg tromesječja vrlo je ograničeno.
Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (videti dio 5.3),
postoji mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Rizik od
spontanog pobačaja kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se
odgovarajuće oceniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti
podaci za sada ne ukazuju na povećan rizik.
Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena lijeka Rebif tokom
trudnoće.
Dojenje
Ograničeni podaci o prelasku interferona beta-1a u majčino mlijeko,
zajedno sa hemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta,
ukazuju na to da je nivo interferona beta-1a izlučenog u majčino mlijeko
zanemariv. Ne očekuju se štetni uticaji na dojenu novorođenčad/dojenčad.
Lijek Rebif se može primenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Uticaji lijeka Rebif na plodnost nijesu još ispitani.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neželjena dejstva vezana za centralni nervni sistem povezana sa
upotrebom interferona beta (npr. vrtoglavica) mogu da utiču na
sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najveća incidenca neželjenih dejstava povezanih sa terapijom lijekom
Rebif povezana je sa sindromom nalik gripu. Simptomi nalik gripu imaju
tendenciju da budu najizraženiji pri započinjanju terapije i učestalost
se smanjuje sa trajanjem terapije. Približno 70% pacijenta liječenih
lijekom Rebif može da očekuje da iskusi tipičan interferonski sindrom
nalik gripu u prvih 6 mjeseci od započinjanja terapije. Približno 30%
pacijenata takođe može da ima reakcije na mjestu aplikacije, uglavnom
blago zapaljenje ili eritem. Asimptomatski porast laboratorijskih
parametara funkcije jetre i smanjenje broja bijelih krvnih ćelija je
takođe često.
Većina neželjenih dejstava primjećenih kod interferona beta-1a je obično
reverzibilna i blaga, i dobro reaguje na smanjenje doze. U slučaju
teških ili trajnih neželjenih dejstava, doza lijeka Rebif može
privremeno da se smanji ili da se obustavi terapija, po odluci ljekara.
Lista neželjenih dejstava
Navedene neželjene reakcije identifikovane su tokom kliničkih studija
kao i u toku postmarketinškog prikupljanja podataka. Neželjene reakcije
obilježene zvjezdicom (*) prikazuju neželjene reakcije tokom
postmarketinškog praćenja.
Neželjena dejstva navedena dolje su klasifikovana u skladu sa
učestalošću pojave prema sljedećem:
Veoma često (≥1/10), često (≥1/100-<1/10), povremeno (≥1/10000 -<1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
mogu se procijeniti iz dostupnih podataka).
Krv i poremećaji limfnog sistema
Veoma često: Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija,
anemija
Rijetko: Trombotska mikroangiopatija uključujući i trombotsku
trombocitopenijsku purpuru/ hemolitički uremijski
sindrom*(karakteristično za grupu lijekova koji sadrže interferon beta,
videti dip 4.4), pancitopenija*
Endokrini poremećaji:
Povremeno: Tireoidna disfunkcija, najčešće prezentovana kao
hipotireoidizam ili hipertireoidizam
Poremećaji imunog sistema:
Rijetko: Anafilaktičke reakcije*
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma često: Asimptomatski porast transaminaza
Često: Izraženi porast transaminaza
Povremeno: Hepatitis sa ili bez žutice *
Rijetko: Insuficijencija jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*
Psihijatrijski poremećaji:
Često: Depresija, nesanica
Rijetko: pokušaj samoubistva*
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: Glavobolja
Povremeno: Epileptični napadi*
Nepoznato: Prolazni neurološki simptomi (npr. hipoestezija, mišićni
spazam, parestezija, teškoće u hodanju, mišićno-koštana ukočenost) koji
mogu da oponašaju egzerbaciju multiple skleroze*
Poremećaji oka:
Povremeno: Vaskularni poremećaji retine (npr. retinopatija, pamučaste
mrlje engl. cotton wool spots (eksudati koji liče na pamučnu vatu) i
opstrukcija retinalne arterije ili vene*
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: Tromboembolijski događaji*
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: Dispneja*
Nepoznato: Plućna arterijska hipertenzija* (karakteristično za grupu
ljekova koji sadrže interferon beta, vidjeti ispod „Plućna arterijska
hipertenzija”)
Poremećaji gastrointestinalnog trakta:
Često: Dijareja, povraćanje, mučnina
Promjene na koži i potkožnom tkivu:
Često: Svrab, osip, eritematozni osip, makulo-papularni osip, gubitak
kose*
Povremeno: Urtikarija*
Rijetko: Quincke-ov edem (angio-edem)*, eritema multiforme, reakcija na
koži nalik na eritema multiforme*, Stevens-Johnson-ov sindrom*
Mišićno-skeletni i poremećaji vezivnog tkiva:
Često: Mijalgija, arltralgija
Rijetko: Lijekom izazvan lupus eritematozus*
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Rijetko: Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)
Opšti poremećaji i stanja na mjestu injekcije:
Veoma često: Inflamacija na mjestu aplikacije, reakcije na mjestu
aplikacije, simptomi nalik gripu
Često: Bol na mjestu aplikacije, umor, rigor, povišena telesna
temperatura
Povremeno: Nekroza na mjestu aplikacije, masa na mjestu aplikacije,
absces na mjestu aplikacije, infekcije na mjestu aplikacije *, pojačano
znojenje*
Rijetko: Celulitis na mjestu aplikacije*
Nepoznato: panikulitis (nastao na mjestu ubrizgavanja)
Pedijatrijska populacija
Nijedna formalna klinička i farmakokinetička studija nije sprovedena kod
djece i adolescenata.
Međutim, ograničeni objavljeni podaci sugerišu da je bezbjednosni profil
primjene lijeka Rebif u dozo od 22 mikrograma i u dozi od 44 mikrograma
tri puta nedjeljno kod djece i adolescenata (od 2 do 17 godina) sličan
onome koji se viđa kod odraslih.
Neželjana dejstva koja se odnose na farmakološku klasu
Primjena interferona je povezivana sa anoreksijom, vrtoglavicom,
anksioznošću, aritmijama, vazodilatacijom i palpitacijom, menoragijom i
metroragijom.
Tokom terapije interferonom beta može da dođe do povećanog stvaranja
auto-antitijela.
Plućna arterijska hipertenzija
Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) su prijavljivani tokom
terapije ljekovima koji sadrže interferon beta. Slučajevi su
prijavljivani u različitim periodima, uključujući i nekoliko godina
nakon započinjanja terapije interferonom beta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijente treba hospitalizovati radi opservacije
i dati adekvatnu pomoćnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulansi; Interferoni
ATC kod: L03AB07
Interferoni predstavljaju grupu endogenih glikoproteina sa
imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim djelovanjem.
Lijek Rebif (interferon beta-1a) jposeduje istu sekvencu aminokiselina
kao endogeni humani interferon beta. Proizveden je ćelijama sisara
(ćelije ovarijuma kineskog hrčka) i zbog toga je glikoziliran kao i
prirodni protein.
Bez obzira na način primjene, farmakodinamske promjene su povezane sa
primjenom lijeka Rebif.
Poslije pojedinačne doze, intercelularna i serumska aktivnost 2'5'- OAS
sintetaze i serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina
rastu u prva 24 časa, i počinju da opadaju u naredna 2 dana.
Intramuskularna i supkutana primjena daju u potpunosti podudarne
odgovore. Nakon ponovljene supkutane primjene svaka 48 časa za 4 doze,
navedeni biološki odgovori ostaju povećani bez znakova razvoja
tolerancije.
Markeri biološkog odgovora (npr. 2'5'- OAS aktivnost, neopterin i beta
2-mikroglobulin) su indukovani nakon supkutane primjene doza interferon
beta-1a kod zdravih dobrovoljaca. Vrijeme potrebno za postizanje PIK
koncentracije pomoću pojedinačne supkutane injekcije je 24 do 48 časova
za neopterin, beta-2 mikroglubulin i 2'5'-OAS, 12 sati za MX1 i 24 sata
za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu markera zabilježene su slične
maksimalne vrijednosti u približno istim vremenskim intervalima nakon
prve i šeste primjene.
Tačan mehanizam dejstva lijeka Rebif u multiploj sklerozi se još uvijek
proučava.
Relapsno- remitentna multipla skleroza
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rebif su procjenjivani kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom sa dozama u rasponu od 11 do 44
mikrograma (3-12 miliona i.j.), aplikovanog subkutano tri puta
nedjeljno. Uz odobreno doziranje, pokazano je da lijek Rebif 22
mikrograma smanjuje incidencu (približno 30% u 2 godine) i težinu
kliničkih relapsa kod pacijenata sa najmanje dvije egzacerbacije u
prethodne dvije godine i sa skorom skale EDSS (engl. Expanded Disability
Status Scale, EDSS)od 0 do 5,0 na početku studije. Procenat pacijenata
kod kojih je došlo do progresije disabiliteta, definisane kao povećanje
od najmanje jednog poena na skali EDSS, potvrđeno 3 mjeseca kasnije,
smanjen je sa 39% (u grupi na placebu) na 30% (u grupi na leku Rebif,
jačine 22 mikrograma).. Tokom 4 godine smanjenje u srednjoj stopi
egzacerbacije je bilo 22% kod pacijenata na terapiji lijekom Rebif 22
mikrograma i 29% kod pacijenata na terapiji lijekom Rebif 44 mikrograma
u poređenju sa grupom pacijenata na placebo terapiji u trajanju od 2
godine, a zatim 2 godine na terapiji lijekom Rebif 22 ili Rebif 44
mikrograma.
Sekundarna progresivna multipla skleroza
U trogodišnjoj studiji sa pacijentima sa sekundarnom progresivnom
multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) i znacima kliničke progresije u
prethodne dvije godine, koji nijesu imali relaps u prethodnih 8
nedjelja, lijek Rebif nije imao značajan efekat na progresiju bolesti
(onesposobljenosti), ali je stopa relapsa smanjena za približno 30%.
Ukoliko se populacija pacijenata podijeli na 2 podgrupe (oni sa i oni
bez relapsa u dvogodišnjem periodu prije početka studije), nije bilo
efekta na disabilitet kod pacijenta bez relapsa, ali kod pacijenata sa
relapsom, proporcija sa progresijom disabiliteta na kraju studije je
smanjena sa 70% (placebo) na 57% (Rebif 22 mikrograma i 44 mikrograma
kombinovano). Ovi rezultati dobijeni u podgrupi pacijenata treba da budu
interpretirani sa oprezom.
Primarna progresivna multipla skleroza
Lijek Rebif još uvijek nije ispitivan kod pacijenata sa primarnom
progresivnom multiplom sklerozom i ne treba da se koristi kod tih
pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod zdravih dobrovoljaca poslije intravenske primjene, interferon
beta-1a dolazi do oštrog multieksponencijalanog pada, sa koncentracijama
u serumu koje su proprocionalne datoj dozi lijeka. ISupkutana i
intramuskularna primjena lijeka Rebif daju ekvivalentnu izloženost
interferonu beta.
Distribucija
Nakon ponovljenih supkutanih injekcija 22 i 44 mikrograma lijeka Rebif,
maksimalne koncentracije se obično postižu nakon 8 sati, ali uz značajne
varijacije.
Eliminacija
Poslije ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, glavni PK
parametri (PIK_(t) i C_(max)) su se povećali proporcionalno povećanju
doze sa 22 mikrograma na 44 mikrograma. Procijenjeno prividno
poluvrijeme eliminacije je 50 do 60 sati, što je u skladu sa
akumulacijom zapaženom nakon primjene ponovljenih doza.
Metabolizam
Interferon beta-1a se uglavnom metaboliše i ekskretuje putem jetre i
bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
Nije ispitivana karcinogenost lijeka Rebif.
Studija embrionalne/fetalne toksičnosti kod majmuna nije pokazala znake
reproduktivnih poremećaja. U ispitivanjima drugih alfa i beta
interferona na životinjama prijavljen je povećan rizik od pobačaja. Nema
podataka o dejstvu interferona beta-1a na plodnost muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol
Poloksamer 188
L-metionin
Benzil alkohol
Natrijum acetat
Sirćetna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C), dalje od komore za zamrzavanje. Ne
zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U svrhu primjene lijeka u ambulanti, pacijent može izvaditi lijek Rebif
iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, jednokratno, najviše 14
dana, nakon čega se lijek mora vratiti u frižider i upotrijebiti do
isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od stakla tip I, sa
nerđajućom čeličnom iglom, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12
napunjenih injekcionih špriceva (12 x 0,5 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu je spreman za
upotrebu.
Za jednokratnu upotrebu. Treba koristiti samo bistar do opalescentan
rastvor, bez prisustva vidljivih čestica i bilo kakvih znakova
neispravnosti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck” d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1178 - 4863
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 05.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rebif, 22 mikrograma/0,5 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: interferon beta-1a
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (0,5 ml) sadrži 22 mikrograma (6
miliona i.j.)* interferona beta-1a.**
*milion internacionalnih jedinica mjerenih biološkim ispitivanjem
citopatskog dejstva (CPE) u odnosu na in-house IFN beta-1a standard
koji je kalibrisan prema važećem internacionalnom NIH standardu
(GB-23 - 902-531).
**proizvedeno tehnologijom rekombinantne DNK na ćelijama jajnika
kineskog hrčka (CHO-K1).
Ekscipijens sa potvrđenim dejstvom: 2,5 mg benzil alkohola po dozi od
0,5 ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar do opalescentan rastvor, pH vrijednosti od 3.5 do 4.5 i
osmolarnosti od 250 mOsm/l do 450 mOsm/l.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rebif je indikovan za liječenje relapsne multiple skleroze.
U sprovedenim kliničkim studijama, ovo stanje se karakteriše pojavom
dvije ili više akutnih egzacerbacija u prethodne dvije godine (vidjeti
dio 5.1).
Nije pokazana efikasnost lijeka kod pacijenata sa sekundarnom
progresivnom multiplom sklerozom bez pojave relapsne aktivnosti (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija treba da se započne pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u
liječenju ove bolesti.
Lijek Rebif je dostupan u dve jačine: 22 mikrograma i 44 mikrograma.
Doziranje
Preporučeno doziranje lijeka Rebif je 44 mikrograma tri puta nedeljno
subkutanim injekcijama. Lijek Rebif 22 mikrograma, takođe primjenjivan
tri puta nedjeljno subkutanim injekcijama, preporučuje se pacijentima
koji prema mišljenju specijaliste koji ih liječi ne mogu da tolerišu
visoke doze.
Na početku terapije lijekom Rebif, dozu treba postepeno povećavati kako
bi se omogućio razvoj tahifilaksije i na taj način smanjila pojava
neželjenih reakcija.
Pedijatrijska populacija:
Nema kliničkih ili farmakokinetičkih studija koje su sprovedene kod
djece ili adolescenata. Ipak, pedijatrijska retrospektivna kohortna
studija je prikupila podatke o bezbjednosti lijeka Rebif iz medicinskih
istorija djece (n=52) i adolescenata (n=255). Rezultati ove studije
navode da je bezbjednosni profil primjene lijeka Rebif 22 mikrograma i
44 mikrograma kod dece (2 do 11 godina starosti) supkutano 3 puta
nedjeljno sličan onome koji je pristutan kod odraslih.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rebif kod djece mlađe od 2
godine nije poznata. Rebif ne treba upotrebljavati u ovoj populaciji.
Način primjene:
Rebif se daje kao subkutana injekcija. Prije injekcije i 24h nakon svake
injekcije, savjetuje se primjena antipiretičkog analgetika da bi se
smanjili simptomi nalik prehladi koji su povezani sa davanjem lijeka
Rebif.
Trenutno nije poznato koliko dugo pacijent treba da bude na terapiji.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rebif nakon više od 4 godine terapije
nijesu poznati. Preporučuje se ispitivanje pacijenata najmanje svake
druge godine tokom četvorogodišnjeg perioda nakon započinjanja terapije
lijekom Rebif, a odluku o nastavku terapije treba da donese ljekar za
svakog pacijenta posebno.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti sa pozitivnom anamnezom o preosjetljivosti na prirodni ili
rekombinantni interferon beta, ili na bilo koji ekscipijens naveden u
dijelu 6.1.
- Pacijenti sa trenutnom teškom depresijom i/ili suicidalnim idejama
(vidjeti dio 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Opšte preporuke
Pacijenti treba da su obaviješteni o najčešćim neželjenim dejstvima u
vezi sa primijenom interferona beta, uključujući simptome sindroma nalik
prehladi (vidjeti dio 4.8). Ovi simptomi su najizraženiji na početku
terapije dok se učestalost i težina smanjuju pri kontinuiranoj terapiji.
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Tokom terapije ljekovima koji sadrže interferon beta primijećeni su
slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se manifestuje kao
trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) ili hemolitički uremijski
sindrom (HUS), uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom. Ovi
neželjeni događaji su primijećeni u različitim fazama liječenja i mogu
se pojaviti u periodu od nekoliko nedjelja do nekoliko godina nakon
početka primjene interferona beta. Rana klinička slika uključuje
trombocitopeniju, pojavu hipertenzije, povišenu temperaturu, CNS
simptome (npr. konfuzija, pareza) i poremećaj funkcije bubrega.
Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjen broj
trombocita, povišenu serumsku laktat–dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i
shistocite (fragmenti eritrocita) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se
uoče klinički simptomi TMA, preporuka je da se urade dodatni testovi za
određivanje nivoa trombocita, serumske LDH, razmaz krvi i ispitivanje
funkcije bubrega. Ukoliko se dijagnostikuje TMA, potrebno je bez
odlaganja započeti liječenje (razmotriti izmjenu plazme) i preporuka je
da se odmah prekine terapija lijekom Rebif.
Depresija i suicidalne ideje
Rebif treba da se primjenjuje sa oprezom kod pacijenata koji su
bolovali, ili trenutno boluju od depresije, posebno ako je došlo do
razvoja suicidalnih ideja (vidjeti dio 4.3). Poznato je da se depresija
i suicidalne ideje javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji
pacijenata sa multiplom sklerozom, kao i u vezi sa upotrebom
interferona. Pacijenti na terapiji lijekom Rebif treba odmah da prijave
bilo koji simptom depresije i/ili suicidalne ideje ljekaru koji ih
liječi. Pacijenti koji pokazuju znakove depresije treba pažljivo da budu
praćeni tokom terapije lijekom Rebif i da budu na odgovarajućoj
terapiji. Eventualno treba razmotriti obustavu terapije lijekom Rebif
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Epilepsija
Rebif treba da se daje sa pažnjom kod pacijenata sa pozitivnom anamnezom
o epilepsiji i onima koji primaju antiepiletičku terapiju, pogotovu
ukoliko epilepsija nije adekvatno kontrolisana antiepileticima (vidjeti
dijelove 4.5 i 4.8).
Srčana oboljenja
Pacijente sa srčanim oboljenjima, kao što su angina, kongestivna srčana
insuficijencija ili aritmije,
treba brižljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja njihovog kliničkog
stanja nakon početka terapije interferonom beta-1a. Simptomi sindroma
nalik prehladi povezani sa terapijom interferonom beta-1a mogu da budu
stresogeni za pacijente sa srčanim oboljenjem.
Nekroza tkiva na mjestu injekcije
Primijećena je nekroza tkiva na mjestu injekcije kod pacijenata koji
koriste Rebif (vidjeti dio 4.8). Da bi smanjili rizik od pojave nekroze
na mjestu injekcije pacijenta treba savjetovati da:
- koristi aseptičnu tehniku injektovanja
- mijenja mjesto injektovanja poslije svake doze.
Proceduru samo-administracije kod pacijenta treba periodično
provjeravati, posebno ako se pojave reakcije na mjestu injekcije.
Ukoliko pacijent ima bilo kakvu pojavu na koži, koja može da bude
povezana sa oticanjem ili drenažom tečnosti iz mjesta aplikacije,
pacijent treba da se javi ljekaru prije nego što nastavi sa tretmanom.
Ukoliko pacijent ima multiple lezije, Rebif treba isključiti dok se ne
oporavi. Pacijent sa pojedinačnom lezijom može da nastavi sa terapijom
ukoliko nekroza nije previše ekstenzivna.
Poremećaji u funkciji jetre
U kliničkim studijama sa lijekom Rebif, čest je asimptomatski porast
jetrinih transaminaza (pogotovu alanin aminotransferaze (ALT)) a kod
1-3% pacijenata povišenje jetrinih transaminaza je bilo 5 puta iznad
gornje granice. U odsustvu kliničkih simptoma, nivo serumske ALT treba
da se prati prije početka terapije, u prvom, trećem, i šestom mjesecu
terapije i nakon toga periodično. Treba razmotriti smanjivanje doze
lijeka Rebif ukoliko ALT poraste 5 puta više od gornje granice, i
postepeno povećavanje kada se nivo enzima normalizuje. Terapiju lijekom
Rebif treba započinjati pažljivo kod pacijenata koji u anamnezi imaju
značajna oboljenja jetre, kliničke dokaze aktivnog oboljenja jetre,
zloupotrebe alkohola ili povećanog serumskog ALT-a (>2.5 puta iznad
gornje granice). Terapiju lijekom Rebif treba obustaviti ukoliko se
pojavi žutica ili drugi klinički simptom disfunkcije jetre.
Rebif, kao i drugi beta interferoni, ima potencijal da uzrokuje teško
oštećenje jetre (vidjeti dio
4.8), uključujući i akutnu hepatičnu insuficijenciju. Najveći broj
slučajeva teškog oštećenja jetre se javlja u prvih šest mjeseci
terapije. Mehanizam rijetke simptomatske disfunkcije jetre nije poznat.
Nijedan specifičan faktor rizika nije identifikovan.
Renalni i urinarni poremećaji
Nefrotski sindrom
U toku terapije ljekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su
slučajevi nefrotskog sindroma sa različitim oblicima nefropatija
uključujući fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, lipoidnu nefrozu,
membranoproliferativni glomerulonefritis i membranoznu glomerulopatiju.
Događaji su prijavljivani u različitim vremenskim intervalima u toku
terapije i mogu se javiti nakon nekoliko godina terapije ljekovima koji
sadrže interferon beta. Preporučuje se periodično praćenje ranih znakova
ili simptoma, npr. edem, proteinurija, smanjenje renalne funkcije,
pogotovu kod pacijenata sa višim rizikom za nastanak bubrežnih
oboljenja. Neophodna je blagovremena terapija nefrotskog sindroma i
razmatranje prekida terapije lijekom Rebif.
Poremećaji laboratorijskih rezultata
Poremećaji laboratorijskih rezultata su povezani sa upotrebom
interferona.
Zbog toga, pored onih laboratorijskih testova koji su uobičajeni za
praćenje pacijenata sa mutiplom sklerozom, preporučuje se i praćenje
enzima jetre i kontrola kompletne i diferencijalne krvne slike i
trombocita u redovnim intervalima (1, 3 i 6 mjeseci) od uvođenja
terapije lijekom Rebif, a onda i periodično u odsustvu kliničkih
simptoma.
Poremećaji tireoidne funkcije
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Rebif mogu se razviti
poremećaji tireoidne funkcije ili pogoršanje već postojećeg poremećaja.
Testiranje tireoidne funkcije se preporučuje na početku terapije, a
ukoliko se uoči promjena funkcije, i svakih 6 – 12 mjeseci po
započinjanju terapije. Ukoliko su početni testovi normalni, rutinsko
testiranje nije potrebno, ali treba da se uradi ukoliko se pojave
klinički nalazi tireoidne disfunkcije (vidjeti dio 4.8).
Teška bubrežna i hepatična insuficijencija i teška mijelosupresija
Prilikom upotrebe interferona beta -1a, posebnu pažnju treba obratiti
kod pacijenta sa teškom bubrežnom i hepatičnom insuficijencijom i
pacijenata sa teškom mijelosupresijom.
Neutrališuća antitijela
Tokom terapije interferonom beta-1a može doći do pojave serumskih
neutrališućih antitijela na interferon beta-1a. Tačna incidenca pojave
antitijela je još uvijek nepoznata. Klinički podaci sugerišu da poslije
24 do 48 mjeseci od početka terpije lijekom Rebif 22 mikrograma,
približno 24% pacijenata razvije perzistentna serumska antitijela na
interferon beta-1a. Pokazano je da prisustvo antitijela umanjuje
farmakodinamski odgovor na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin i
neopterin).
Iako klinički značaj indukcije antitijela nije u potpunosti razjašnjen,
pojava neutrališućih antitijela je povezivana sa smanjenom efikasnošću
na kliničke (relapsi) i MRI varijable. Ukoliko pacijent slabo odgovori
na terapiju lijekom Rebif i ima neutrališuća antitijela, nadležni ljekar
treba ponovo da procijeni odnos koristi i rizika za nastavak terapije.
Upotreba različitih testova za detektovanje serumskih antitijela i
različita tumačenja testova ograničavaju mogućnost poređenja antigenosti
između različitih proizvoda.
Ostali oblici multiple skleroze
Dostupan je mali broj podataka o bezbednosti i efikasnosti lijeka kod
pacijenata sa multiplom sklerozom koji svoju terapiju ne dobijaju u
ambulantama. Rebif nije ispitan na pacijentima sa primarno pregresivnom
multiplom sklerozom i ne treba ga koristiti kod takvih pacijenata.
Pomoćne supstance
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je "bez natrijuma“.
Benzil alkohol
Ovaj lijek sadrži benzilalkohol. Benzilalkohol može izazvati alergijske
reakcije.
Potrebno je pratiti simptome respiratornih bolesti kod pacijenata mlađih
od 3 godine.
Upozorite pacijentkinje koje su trudne ili doje da postoji potencijalni
rizik od akumulacije pomoćne supstance benzilalkohola tokom vremena i
nastanka metaboličke acidoze.
Lijek Rebif potrebno je koristiti uz pojačan oprez kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega zbog potencijalnog rizika od
akumulacije pomoćne supstance benzilalkohola tokom vremena i nastanka
metaboličke acidoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Do sada nijesu urađene studije interakcije lijeka Rebif (interferon
beta-1a) sa drugim ljekovima kod ljudi.
Primijećeno je da interferoni smanjuju aktivnost citohrom P450 zavisnih
enzima jetre kod ljudi i životinja. Treba biti oprezan kod davanja
lijeka Rebif u kombinaciji sa ljekovima koji imaju uzak terapijski
indeks i uglavnom su zavisni od jetrinog sistema citohroma P450 za
klirens, npr.
antiepileptici i neke klase antidepresiva.
Interakcija lijeka Rebif sa kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH) nije sistematski proučavana. Kliničke studije pokazuju
da pacijenti sa multiplom sklerozom mogu da primaju Rebif i
kortikosteroide ili ACTH tokom relapsa.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) iz registara i iz iskustva nakon
stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da nema povećanog rizika od
velikih kongenitalnih anomalija kod izloženosti inteferonu beta pre
začeća ili izloženosti tokom prvog tromesječja trudnoće. Međutim,
trajanje izloženosti tokom prvog tromesječja nije se moglo utvrditi zato
što su podaci prikupljani dok je primjena interferona beta tokom
trudnoće bila kontraindikovana pa je liječenje verovatno bilo prekinuto
kad je otkrivena i/ili potvrđena trudnoća. Iskustvo s izloženošću tokom
drugog i trećeg tromesječja vrlo je ograničeno.
Na osnovu podataka iz ispitivanja na životinjama (videti dio 5.3),
postoji mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja. Rizik od
spontanog pobačaja kod trudnica izloženih interferonu beta ne može se
odgovarajuće oceniti na temelju trenutno dostupnih podataka, ali ti
podaci za sada ne ukazuju na povećan rizik.
Ako je klinički potrebno, može se razmotriti primjena lijeka Rebif tokom
trudnoće.
Dojenje
Ograničeni podaci o prelasku interferona beta-1a u majčino mlijeko,
zajedno sa hemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta,
ukazuju na to da je nivo interferona beta-1a izlučenog u majčino mlijeko
zanemariv. Ne očekuju se štetni uticaji na dojenu novorođenčad/dojenčad.
Lijek Rebif se može primenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Uticaji lijeka Rebif na plodnost nijesu još ispitani.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neželjena dejstva vezana za centralni nervni sistem povezana sa
upotrebom interferona beta (npr. vrtoglavica) mogu da utiču na
sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najveća incidenca neželjenih dejstava povezanih sa terapijom lijekom
Rebif povezana je sa sindromom nalik gripu. Simptomi nalik gripu imaju
tendenciju da budu najizraženiji pri započinjanju terapije i učestalost
se smanjuje sa trajanjem terapije. Približno 70% pacijenta liječenih
lijekom Rebif može da očekuje da iskusi tipičan interferonski sindrom
nalik gripu u prvih 6 mjeseci od započinjanja terapije. Približno 30%
pacijenata takođe može da ima reakcije na mjestu aplikacije, uglavnom
blago zapaljenje ili eritem. Asimptomatski porast laboratorijskih
parametara funkcije jetre i smanjenje broja bijelih krvnih ćelija je
takođe često.
Većina neželjenih dejstava primjećenih kod interferona beta-1a je obično
reverzibilna i blaga, i dobro reaguje na smanjenje doze. U slučaju
teških ili trajnih neželjenih dejstava, doza lijeka Rebif može
privremeno da se smanji ili da se obustavi terapija, po odluci ljekara.
Lista neželjenih dejstava
Navedene neželjene reakcije identifikovane su tokom kliničkih studija
kao i u toku postmarketinškog prikupljanja podataka. Neželjene reakcije
obilježene zvjezdicom (*) prikazuju neželjene reakcije tokom
postmarketinškog praćenja.
Neželjena dejstva navedena dolje su klasifikovana u skladu sa
učestalošću pojave prema sljedećem:
Veoma često (≥1/10), često (≥1/100-<1/10), povremeno (≥1/10000 -<1/100),
rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne
mogu se procijeniti iz dostupnih podataka).
Krv i poremećaji limfnog sistema
Veoma često: Neutropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija,
anemija
Rijetko: Trombotska mikroangiopatija uključujući i trombotsku
trombocitopenijsku purpuru/ hemolitički uremijski
sindrom*(karakteristično za grupu lijekova koji sadrže interferon beta,
videti dip 4.4), pancitopenija*
Endokrini poremećaji:
Povremeno: Tireoidna disfunkcija, najčešće prezentovana kao
hipotireoidizam ili hipertireoidizam
Poremećaji imunog sistema:
Rijetko: Anafilaktičke reakcije*
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma često: Asimptomatski porast transaminaza
Često: Izraženi porast transaminaza
Povremeno: Hepatitis sa ili bez žutice *
Rijetko: Insuficijencija jetre* (vidjeti dio 4.4), autoimuni hepatitis*
Psihijatrijski poremećaji:
Često: Depresija, nesanica
Rijetko: pokušaj samoubistva*
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: Glavobolja
Povremeno: Epileptični napadi*
Nepoznato: Prolazni neurološki simptomi (npr. hipoestezija, mišićni
spazam, parestezija, teškoće u hodanju, mišićno-koštana ukočenost) koji
mogu da oponašaju egzerbaciju multiple skleroze*
Poremećaji oka:
Povremeno: Vaskularni poremećaji retine (npr. retinopatija, pamučaste
mrlje engl. cotton wool spots (eksudati koji liče na pamučnu vatu) i
opstrukcija retinalne arterije ili vene*
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: Tromboembolijski događaji*
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: Dispneja*
Nepoznato: Plućna arterijska hipertenzija* (karakteristično za grupu
ljekova koji sadrže interferon beta, vidjeti ispod „Plućna arterijska
hipertenzija”)
Poremećaji gastrointestinalnog trakta:
Često: Dijareja, povraćanje, mučnina
Promjene na koži i potkožnom tkivu:
Često: Svrab, osip, eritematozni osip, makulo-papularni osip, gubitak
kose*
Povremeno: Urtikarija*
Rijetko: Quincke-ov edem (angio-edem)*, eritema multiforme, reakcija na
koži nalik na eritema multiforme*, Stevens-Johnson-ov sindrom*
Mišićno-skeletni i poremećaji vezivnog tkiva:
Često: Mijalgija, arltralgija
Rijetko: Lijekom izazvan lupus eritematozus*
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Rijetko: Nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (vidjeti dio 4.4)
Opšti poremećaji i stanja na mjestu injekcije:
Veoma često: Inflamacija na mjestu aplikacije, reakcije na mjestu
aplikacije, simptomi nalik gripu
Često: Bol na mjestu aplikacije, umor, rigor, povišena telesna
temperatura
Povremeno: Nekroza na mjestu aplikacije, masa na mjestu aplikacije,
absces na mjestu aplikacije, infekcije na mjestu aplikacije *, pojačano
znojenje*
Rijetko: Celulitis na mjestu aplikacije*
Nepoznato: panikulitis (nastao na mjestu ubrizgavanja)
Pedijatrijska populacija
Nijedna formalna klinička i farmakokinetička studija nije sprovedena kod
djece i adolescenata.
Međutim, ograničeni objavljeni podaci sugerišu da je bezbjednosni profil
primjene lijeka Rebif u dozo od 22 mikrograma i u dozi od 44 mikrograma
tri puta nedjeljno kod djece i adolescenata (od 2 do 17 godina) sličan
onome koji se viđa kod odraslih.
Neželjana dejstva koja se odnose na farmakološku klasu
Primjena interferona je povezivana sa anoreksijom, vrtoglavicom,
anksioznošću, aritmijama, vazodilatacijom i palpitacijom, menoragijom i
metroragijom.
Tokom terapije interferonom beta može da dođe do povećanog stvaranja
auto-antitijela.
Plućna arterijska hipertenzija
Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) su prijavljivani tokom
terapije ljekovima koji sadrže interferon beta. Slučajevi su
prijavljivani u različitim periodima, uključujući i nekoliko godina
nakon započinjanja terapije interferonom beta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijente treba hospitalizovati radi opservacije
i dati adekvatnu pomoćnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunostimulansi; Interferoni
ATC kod: L03AB07
Interferoni predstavljaju grupu endogenih glikoproteina sa
imunomodulatornim, antivirusnim i antiproliferativnim djelovanjem.
Lijek Rebif (interferon beta-1a) jposeduje istu sekvencu aminokiselina
kao endogeni humani interferon beta. Proizveden je ćelijama sisara
(ćelije ovarijuma kineskog hrčka) i zbog toga je glikoziliran kao i
prirodni protein.
Bez obzira na način primjene, farmakodinamske promjene su povezane sa
primjenom lijeka Rebif.
Poslije pojedinačne doze, intercelularna i serumska aktivnost 2'5'- OAS
sintetaze i serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina i neopterina
rastu u prva 24 časa, i počinju da opadaju u naredna 2 dana.
Intramuskularna i supkutana primjena daju u potpunosti podudarne
odgovore. Nakon ponovljene supkutane primjene svaka 48 časa za 4 doze,
navedeni biološki odgovori ostaju povećani bez znakova razvoja
tolerancije.
Markeri biološkog odgovora (npr. 2'5'- OAS aktivnost, neopterin i beta
2-mikroglobulin) su indukovani nakon supkutane primjene doza interferon
beta-1a kod zdravih dobrovoljaca. Vrijeme potrebno za postizanje PIK
koncentracije pomoću pojedinačne supkutane injekcije je 24 do 48 časova
za neopterin, beta-2 mikroglubulin i 2'5'-OAS, 12 sati za MX1 i 24 sata
za ekspresiju gena OAS1 i OAS2. Za većinu markera zabilježene su slične
maksimalne vrijednosti u približno istim vremenskim intervalima nakon
prve i šeste primjene.
Tačan mehanizam dejstva lijeka Rebif u multiploj sklerozi se još uvijek
proučava.
Relapsno- remitentna multipla skleroza
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rebif su procjenjivani kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom sa dozama u rasponu od 11 do 44
mikrograma (3-12 miliona i.j.), aplikovanog subkutano tri puta
nedjeljno. Uz odobreno doziranje, pokazano je da lijek Rebif 22
mikrograma smanjuje incidencu (približno 30% u 2 godine) i težinu
kliničkih relapsa kod pacijenata sa najmanje dvije egzacerbacije u
prethodne dvije godine i sa skorom skale EDSS (engl. Expanded Disability
Status Scale, EDSS)od 0 do 5,0 na početku studije. Procenat pacijenata
kod kojih je došlo do progresije disabiliteta, definisane kao povećanje
od najmanje jednog poena na skali EDSS, potvrđeno 3 mjeseca kasnije,
smanjen je sa 39% (u grupi na placebu) na 30% (u grupi na leku Rebif,
jačine 22 mikrograma).. Tokom 4 godine smanjenje u srednjoj stopi
egzacerbacije je bilo 22% kod pacijenata na terapiji lijekom Rebif 22
mikrograma i 29% kod pacijenata na terapiji lijekom Rebif 44 mikrograma
u poređenju sa grupom pacijenata na placebo terapiji u trajanju od 2
godine, a zatim 2 godine na terapiji lijekom Rebif 22 ili Rebif 44
mikrograma.
Sekundarna progresivna multipla skleroza
U trogodišnjoj studiji sa pacijentima sa sekundarnom progresivnom
multiplom sklerozom (EDSS 3-6,5) i znacima kliničke progresije u
prethodne dvije godine, koji nijesu imali relaps u prethodnih 8
nedjelja, lijek Rebif nije imao značajan efekat na progresiju bolesti
(onesposobljenosti), ali je stopa relapsa smanjena za približno 30%.
Ukoliko se populacija pacijenata podijeli na 2 podgrupe (oni sa i oni
bez relapsa u dvogodišnjem periodu prije početka studije), nije bilo
efekta na disabilitet kod pacijenta bez relapsa, ali kod pacijenata sa
relapsom, proporcija sa progresijom disabiliteta na kraju studije je
smanjena sa 70% (placebo) na 57% (Rebif 22 mikrograma i 44 mikrograma
kombinovano). Ovi rezultati dobijeni u podgrupi pacijenata treba da budu
interpretirani sa oprezom.
Primarna progresivna multipla skleroza
Lijek Rebif još uvijek nije ispitivan kod pacijenata sa primarnom
progresivnom multiplom sklerozom i ne treba da se koristi kod tih
pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kod zdravih dobrovoljaca poslije intravenske primjene, interferon
beta-1a dolazi do oštrog multieksponencijalanog pada, sa koncentracijama
u serumu koje su proprocionalne datoj dozi lijeka. ISupkutana i
intramuskularna primjena lijeka Rebif daju ekvivalentnu izloženost
interferonu beta.
Distribucija
Nakon ponovljenih supkutanih injekcija 22 i 44 mikrograma lijeka Rebif,
maksimalne koncentracije se obično postižu nakon 8 sati, ali uz značajne
varijacije.
Eliminacija
Poslije ponovljenog doziranja kod zdravih dobrovoljaca, glavni PK
parametri (PIK_(t) i C_(max)) su se povećali proporcionalno povećanju
doze sa 22 mikrograma na 44 mikrograma. Procijenjeno prividno
poluvrijeme eliminacije je 50 do 60 sati, što je u skladu sa
akumulacijom zapaženom nakon primjene ponovljenih doza.
Metabolizam
Interferon beta-1a se uglavnom metaboliše i ekskretuje putem jetre i
bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti.
Nije ispitivana karcinogenost lijeka Rebif.
Studija embrionalne/fetalne toksičnosti kod majmuna nije pokazala znake
reproduktivnih poremećaja. U ispitivanjima drugih alfa i beta
interferona na životinjama prijavljen je povećan rizik od pobačaja. Nema
podataka o dejstvu interferona beta-1a na plodnost muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Manitol
Poloksamer 188
L-metionin
Benzil alkohol
Natrijum acetat
Sirćetna kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C - 8°C), dalje od komore za zamrzavanje. Ne
zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
U svrhu primjene lijeka u ambulanti, pacijent može izvaditi lijek Rebif
iz frižidera i čuvati na temperaturi do 25ºC, jednokratno, najviše 14
dana, nakon čega se lijek mora vratiti u frižider i upotrijebiti do
isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od stakla tip I, sa
nerđajućom čeličnom iglom, koji sadrži 0,5 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12
napunjenih injekcionih špriceva (12 x 0,5 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu je spreman za
upotrebu.
Za jednokratnu upotrebu. Treba koristiti samo bistar do opalescentan
rastvor, bez prisustva vidljivih čestica i bilo kakvih znakova
neispravnosti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck” d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1178 - 4863
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 05.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine