+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rebetol^(®), kapsula, tvrda, 200 mg, |
| |
| blister, 140 kapsula |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Schering-Plough Labo N.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Belgija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O. - PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
+--------------------------------------+--------------------------------------+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rebetol^(®), 200 mg, kapsula, tvrda |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | ribavirin |
+--------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 200 mg ribavirina. |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: |
| |
| Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 40 mg laktoze, monohidrata. |
| |
| Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapsula, tvrda. |
| |
| Tvrde, neprovidne želatinske kapsule bijele boje, punjene praškom bijele boje sa štampanom oznakom "200 mg" na tijelu kapsule i znakom proizvođača na kapi kapsule. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trojna terapija |
| |
| Rebetol, u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b, je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim genotipom 1 kod odraslih pacijenata |
| (uzrasta od 18 godina i stariji) sa kompenzovanim oboljenjem jetre koji prethodno nijesu liječeni ili kod kojih je prethodna terapija bila neuspješna. |
| |
| Kada se Rebetol primjenjuje u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b, treba detaljno proučiti Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove. |
| |
| Dvojna terapija |
| |
| Rebetol je indikovan za liječenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih, djece uzrasta od 3 godine i starije i adolescenata i mora se koristiti isključivo u kombinaciji |
| sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Rebetol se ne smije upotrebljavati kao monoterapija. |
| |
| Kada se Rebetol primjenjuje u kombinaciji sa interferonom alfa-2b i peginterferonom alfa-2b, treba detaljno proučiti Sažetak karakteristika lijeka za ove ljekove. |
| |
| Nema podataka o bezbjednosti ili efikasnosti lijeka Rebetol kada se upotrebljava sa drugim oblicima interferona |
| |
| (tj. interferonima koji ne pripadaju grupi alfa-2b). |
| |
| Pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni |
| |
| Odrasli pacijenti (uzrasta od 18 godina i stariji): Rebetol je indikovan za: |
| |
| - Trojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i boceprevirom za liječenje hroničnog hepatitisa C sa virusnim genotipom 1 kod odraslih pacijenata sa |
| kompenzovanim oboljenjem jetre. |
| |
| - Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji prethodno |
| nijesu bili liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre, imaju povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu. |
| |
| - Dvojnu terapiju – za liječenje hroničnog hepatitisa C, u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b indikovan je kod odraslih pacijenata sa kompenzovanom cirozom i/ili |
| sa klinički stabilnom koinfekcijom HIV-om (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Dvojna terapija |
| |
| Pedijatrijski pacijenti (djeca uzrasta od 3 godine i starija i adolescenti): Rebetol je, u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, namijenjen |
| za liječenje djece uzrasta od 3 |
| |
| godine i starije i adolescenata koji imaju hronični hepatitis C, nijesu bili prethodno liječeni, nemaju dekompenzaciju jetre i imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu. |
| |
| Pri odlučivanju da se liječenje ne odloži do zrelog doba, važno je uzeti u razmatranje da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta koja može da bude |
| ireverzibilna kod nekih pacijenata. Odluku o liječenju treba donositi od slučaja do slučaja (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Pacijenti kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno |
| |
| Odrasli pacijenti: Rebetol je indikovan za: |
| |
| - Trojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i boceprevirom za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1 i sa |
| kompenzovanim oboljenjem jetre. |
| |
| - Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b, za liječenje pacijenata sa hroničnim hepatitisom C kod kojih prethodno liječenje kombinovanom terapijom |
| interferonom alfa (pegilovanim ili nepegilovanim) i ribavirinom ili monoterapijom interferonom alfa nije bilo uspješno (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| - Dvojnu terapiju – u kombinaciji sa interferonom alfa-2b, za liječenje pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su imali odgovor na prethodnu monoterapiju |
| interferonom alfa (uz normalizaciju ALT na kraju liječenja), ali kod kojih je nakon tog liječenja nastupio relaps. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje bi trebalo da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. |
| |
| Rebetol mora da se primjenjuje u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b (dvojna terapija), ili u kombinaciji sa boceprevirom i |
| peginterferonom alfa-2b (trojna terapija) kod odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C sa virusnim genotipom 1. |
| |
| Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b u vezi informacija o propisivanju specifičnim za te ljekove. |
| |
| Doza koja se primjenjuje |
| |
| Doza lijeka Rebetol određuje se na osnovu tjelesne mase pacijenta. Rebetol kapsule primjenjuju se peroralno svaki dan u dvije podijeljene doze (ujutro i uveče) uz |
| obrok. |
| |
| Odrasli pacijenti: |
| |
| Doza lijeka Rebetol određuje se na osnovu tjelesne mase pacijenta (Tabela 1). |
| |
| Rebetol se mora uzimati u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg nedjeljno) ili interferonom alfa-2b (3 miliona internacionalnih jedinica |
| [mil.i.j.] tri puta nedjeljno). Izbor terapijske kombinacije zavisi od osobina pacijenata. Primijenjena kombinacija bi trebalo da se odabere na osnovu očekivane |
| efikasnosti i bezbjednosti kombinacije za pojedinog pacijenta (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir u vezi detalja o primjeni boceprevira kod trojne terapije. |
| |
| +------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 1. Doza lijeka Rebetol prema tjelesnoj masi kod pacijenata | |
| | inficiranih HCV ili pacijenata ko-inficiranih sa HCV i HIV bez obzira na | |
| | virusni genotip | |
| +==========================+=========================+=========================+ |
| | Tjelesna masa pacijenta | Dnevna doza Rebetola | Broj kapsula od 200 mg | |
| | (kg) | | | |
| +--------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | <65 | 800 mg | 4^(a) | |
| +--------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 65-80 | 1.000 mg | 5^(b) | |
| +--------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 81-105 | 1.200 mg | 6^(c) | |
| +--------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | >105 | 1.400 mg | 7^(d) | |
| +--------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| a: 2 ujutro, 2 uveče |
| |
| b: 2 ujutro, 3 uveče |
| |
| c: 3 ujutro, 3 uveče |
| |
| d: 3 ujutro, 4 uveče. |
| |
| Rebetol kapsule u kombinaciji sa boceprevirom i peginterferonom alfa-2b, ili u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b: |
| |
| Trajanje liječenja – prethodno neliječeni pacijenti |
| |
| Trojna terapija: |
| |
| Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir i peginterferon alfa-2b. |
| |
| Dvojna terapija sa peginterferonom alfa-2b: |
| |
| Predvidljivost stabilnog virološkog odgovora. Kod pacijenata zaraženih virusom genotipa 1 kod kojih nije postignut nemjerljiv nivo HCV-RNK ili nije postignut |
| virološki odgovor u 4. ili 12. nedjelji od početka terapije, vrlo je mala vjerovatnoća da će postići stabilan virološki odgovor i trebalo bi razmotriti mogućnost |
| prekida terapije (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| - Genotip 1. |
| |
| - Pacijenti sa nemjerljivim nivoima HCV-RNK u 12. nedjelji terapije, liječenje treba nastaviti još sljedećih 9 mjeseci (ukupno 48 nedjelja). |
| |
| - Pacijenti koji su u 12. nedjelji terapije imali mjerljive nivoe HCV-RNK, ali sa smanjenjem ≥ 2 log u odnosu na početne vrijednosti trebalo bi da budu ponovo |
| procjenjivani u 24. nedjelji, i ukoliko je nivo HCV-RNK nemjerljiv, treba da nastave sa terapijom do kraja (tj. ukupno trajanje terapije je 48 nedjelja). Ipak, |
| ukoliko se HCV-RNK i dalje može detektovati u 24. nedjelji, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. |
| |
| - U podgrupi pacijenata zaraženih virusom genotipa 1 i sa niskim virusnim opterećenjem (<600.000 i.j./ml) koji postanu HCV-RNK negativni u 4. nedjelji liječenja i |
| ostanu HCV-RNK negativni u 24. nedjelji liječenja, liječenje se može ili prekinuti nakon 24 nedjelja liječenja ili nastaviti tokom dodatnih 24 nedjelja (tj. ukupno |
| trajanje liječenja od 48 nedjelja). Međutim, liječenje u ukupnom trajanju od 24 nedjelje može biti povezano sa većim rizikom od relapsa nego liječenje u trajanju od |
| 48 nedjelja (vidjeti poglavlje 5.1). |
| |
| - Genotipovi 2 ili 3. Preporučuje se da se svi pacijenti liječe dvojnom terapijom 24 nedjelje, osim pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om, kod kojih bi liječenje |
| trebalo da traje 48 nedjelja. |
| |
| - Genotip 4. Uopšteno se smatra da se pacijenti inficirani genotipom 4 teže liječe, a ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja (n=66) pokazuju da im odgovara |
| trajanje liječenja dvojnom terapijom kao kod genotipa 1. |
| |
| Trajanje liječenja - Koinfekcija HCV-om i HIV-om kod pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju |
| |
| Dvojna terapija: |
| |
| Preporučeno trajanje liječenja sa dozom lijeka Rebetol prema tjelesnoj masi pacijenta (Tabela 1) kod pacijenata sa konfekcijom HCV-om i HIV-om iznosi 48 nedjelja kod |
| dvojne terapije, bez obzira na genotip. |
| |
| Predvidljivost odgovora i izostanka odgovora kod pacijenata s koinfekcijom HCV-om i HIV-om koji prethodno nijesu primali terapiju |
| |
| Rani virološki odgovor do 12. nedjelje, definisan kao smanjenje virusnog opterećenja za 2-log ili nemjerljivi nivo HCV-RNK, pokazao se prediktivnim činiocem za |
| stabilan terapijski odgovor. Negativna prediktivna vrijednost za stabilan odgovor kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om liječenih lijekom Rebetol u |
| kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b iznosila je 99% (67/68; Ispitivanje 1) (vidjeti poglavlje 5.1). Pozitivna prediktivna vrijednost kod pacijenata sa koinfekcijom |
| HCV-om i HIV-om koji su primali dvojnu terapiju iznosila je 50% (52/104; Ispitivanje 1). |
| |
| Trajanje liječenja – ponovo liječeni pacijenti |
| |
| Trojna terapija: |
| |
| Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir i peginterferon alfa-2b. |
| |
| Dvojna terapija sa peginterferonom alfa-2b: |
| |
| Predvidljivost stabilnog virološkog odgovora: Svi pacijenti, bez obzira na genotip virusa kojim su zaraženi, a kod kojih su koncentracije HCV-RNK u serumu ispod |
| granice detekcije u 12. nedjelji, trebalo bi da primaju dvojnu terapiju u trajanju od 48 nedjelja. Pacijenti kod kojih se liječenje ponovilo, a nijesu postigli |
| virološki odgovor u 12. nedjelji (npr. nivoi HCV-RNK ispod granica detekcije), vjerovatno neće postići stabilan virološki odgovor nakon 48 nedjelja liječenja (vidjeti |
| takođe poglavlje 5.1). |
| |
| Kod pacijenata sa genotipom 1 kod kojih nije postignut virološki odgovor nije se ispitivalo ponovljeno liječenje kombinovanom terapijom sa pegilovanim interferonom |
| alfa-2b i ribavirinom u trajanju dužem od 48 nedjelja. |
| |
| Rebetol kapsule u kombinaciji sa interferonom alfa-2b (samo dvojna terapija) |
| |
| Trajanje liječenja sa interferonom alfa-2b: |
| |
| Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja preporučuje se da se pacijenti liječe dvojnom terapijom najmanje 6 mjeseci. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja u kojima su pacijenti bili liječeni godinu dana, kod pacijenata koji nijesu pokazali virološki odgovor nakon 6 mjeseci liječenja (HCV-RNK |
| ispod najmanje koncentracije mjerljivosti) nije bilo vjerovatno da će postići stabilan virološki odgovor (HCV-RNK ispod najmanje koncentracije mjerljivosti 6 mjeseci |
| nakon prestanka liječenja). |
| |
| - Genotip 1. Liječenje dvojnom terapijom treba nastaviti tokom sljedećih 6 mjeseci (tj. do ukupno jedne godine) kod pacijenata koji imaju negativan nalaz HCV-RNK |
| nakon 6 mjeseci liječenja. |
| |
| - Ostali genotipovi. Odluku o produženju liječenja dvojnom terapijom na jednu godinu kod pacijenata sa negativnim nalazom HCV-RNK nakon 6 mjeseci liječenja treba |
| donijeti na osnovu drugih prognostičkih faktora (npr. uzrast >40 godina, muški pol, prisustvo fibroze). |
| |
| Pedijatrijska populacija (dvojna terapija): |
| |
| Napomena: Pacijente sa tjelesnom masom <47 kg ili pacijente koji ne mogu progutati kapsule treba savjetovati da pročitaju Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin |
| oralni rastvor 40 mg/ml. |
| |
| Doza lijeka Rebetol za djecu i adolescente se određuje na osnovu tjelesne mase pacijenta, a doza peginterferona alfa-2b i interferona alfa-2b se određuje na osnovu |
| tjelesne površine. |
| |
| Doza koja se primjenjuje kod kombinovane terapije sa peginterferonom alfa-2b kod pedijatrijskih pacijenata: |
| |
| Preporučena doza peginterferona alfa-2b je 60 μg/m²/nedjeljno subkutano u kombinaciji sa 15mg/kg/dnevno lijeka Rebetol (Tabela 2). |
| |
| Doza koja se primjenjuje kod kombinovane terapije sa interferonom alfa-2b kod pedijatrijskih pacijenata: |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sprovedenim u ovoj populaciji, ribavirin je primjenjivan u dozi od 15 mg/kg/dan, a interferon alfa-2b u dozi od 3 miliona internacionalnih |
| jedinica (Mi.j.)/m² tri puta nedjeljno (Tabela 2). |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 2 Doza lijeka Rebetol, kada se primjenjuje u kombinaciji sa | |
| | interferonom alfa 2b ili peginterferonom alfa-2b, prema tjelesnoj masi kod | |
| | pedijatriskih pacijenata | |
| +=========================+=========================+=========================+ |
| | Tjelesna masa pacijenta | Dnevna doza lijeka | Broj kapsula od 200 mg | |
| | (kg) | Rebetol | | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 47-49 | 600 mg | 3 kapsule^(a) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | 50-65 | 800 mg | 4 kapsule^(b) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | >65 | Vidjeti tabelu doziranja za odrasle (Tabela 1) | |
| +-------------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| ^(a)1 ujutro, 2 uveče. |
| |
| ^(b)2 ujutro, 2 uveče. |
| |
| Trajanje liječenja kod pedijatrijskih pacijenata |
| |
| - Genotip 1. Preporučeno trajanje liječenja sa dvojnom terapijom je godinu dana. Ekstrapolacijom kliničkih podataka o kombinovanoj terapiji sa standardnim |
| interferonom u pedijatrijskoj populaciji (negativna prediktivna vrijednost 96% za interferon alfa-2b/Rebetol) koji nijesu postigli virološki odgovor u 12. nedjelji |
| liječenja vrlo vjerovatno neće postići stabilan virološki odgovor . Zato se preporučuje da djeca i adolescenti koji primaju kombinaciju interferona alfa-2b |
| (pegilovanog ili nepegilovanog) sa lijekom Rebetol prekinu sa terapijom ukoliko je pad u nivou HCV-RNK u 12. nedjelji < 2log_(10,) poređeno sa predtretmanom ili |
| ukoliko se u 24. nedjelji može detektovati nivo HCV-RNK. |
| |
| - Genotipovi 2 ili 3. Preporučeno trajanje liječenja sa dvojnom terapijom je 24 nedjelje. |
| |
| - Genotip 4. Samo petoro djece i adolescenata sa genotipom 4 je liječeno u kliničkom ispitivanju sa peginterferonom alfa-2b i lijekom Rebetol. Preporučeno trajanje |
| dvojne terapije je godinu dana. Preporučuje se da djeca i adolescenti koji primaju kombinaciju peginterferona alfa-2b sa lijekom Rebetol prekinu sa terapijom |
| ukoliko je pad u nivou HCV-RNK u 12. nedjelji < 2log₁₀, poređeno sa predtretmanom ili ukoliko se u 24. nedjelji može detektovati nivo HCV-RNK. |
| |
| Prilagođavanje doze za sve pacijente |
| |
| Kombinovana terapija: |
| |
| Ako tokom liječenja kombinovanom terapijom sa lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ili kombinovanom terapijom sa lijekom Rebetol, |
| peginterferonom alfa-2b i boceprevirom, nastanu teške neželjene reakcije ili poremećaji laboratorijskih nalaza, dozu treba prilagoditi kao što je navedeno u Tabeli 3 |
| po potrebi sve do povlačenja neželjenih reakcija. Smanjenje doze boceprevira se ne preporučuje. Smjernice za prilagođavanje doze utvrđene su tokom kliničkih |
| ispitivanja (vidjeti Smjernice za prilagođavanje doze, Tabela 3). Budući da pridržavanje preporučenih doza može biti od važnosti za ishod liječenja, potrebno je |
| davati dozu što sličniju preporučenoj standardnoj dozi. Potencijalni negativni učinak smanjenja doze ribavirina na rezultate efikasnosti liječenja se ne može |
| isključiti. |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 3 Smjernice za prilagođavanje doze kod kombinovane terapije na osnovu | |
| | laboratorijskih parametara | |
| +:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+ |
| | Laboratorijske | Smanjiti | Smanjiti | Prekinuti | |
| | vrijednosti | isključivo dnevnu | isključivo dozu | kombinovano | |
| | | dozu lijeka | peginterferona | liječenje, ako su | |
| | | Rebetol (vidjeti | alfa-2b ili | zabilježene dolje | |
| | | napomenu br. 1), | interferona | navedene | |
| | | ako su: | alfa-2b (vidjeti | vrijednosti | |
| | | | napomenu br. 2), | testova**: | |
| | | | ako su: | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Hemoglobin | <10 g/dl | - | <8,5 g/dl | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Odrasli: | Pad hemoglobina ≥2 g/dl tokom bilo koje | <12 g/dl nakon 4 | |
| | Hemoglobin kod | 4 nedjelje za vrijeme trajanja | nedjelje liječenja | |
| | pacijenata sa | liječenja (trajno snižena doza) | sniženom dozom | |
| | stabilnom bolešću | | | |
| | srca. | | | |
| | | | | |
| | Djeca i | | | |
| | adolescenti: nije | | | |
| | primjenjivo | | | |
| | (vidjeti poglavlje | | | |
| | 4.4.) | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | leukociti | - | <1,5 × 10⁹/l | <1,0 × 10⁹/l | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Neutrofili | - | <0,75 × 10⁹/l | <0,5 × 10⁹/l | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Trombociti | - | <50 × 10⁹/l | <25 × 10⁹/l | |
| | | | (odrasli) | (odrasli) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | | <70 × 10⁹/l (djeca | <50 × 10⁹/l (djeca | |
| | | | i adolescenti) | i adolescenti) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Direktni bilirubin | - | - | 2,5 × GGN** | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Indirektni | >5 mg/dl | - | >4 mg/dl (odrasli) | |
| | bilirubin | | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | | | >5 mg/dl (djeca ) | |
| | | | | (tokom >4 | |
| | | | | nedjelje) (djeca i | |
| | | | | adolescenti | |
| | | | | liječeni | |
| | | | | interferonom | |
| | | | | alfa-2b) ili >4 | |
| | | | | mg/dl (djeca i | |
| | | | | adolescenti | |
| | | | | liječeni | |
| | | | | peginterferonom | |
| | | | | alfa-2b) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Kreatinin | - | - | >2,0 mg/dl | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Klirens kreatinina | - | - | Prekinuti terapiju | |
| | | | | lijekom Rebetol | |
| | | | | ukoliko je CrCL | |
| | | | | <50ml/min | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Alanin | - | - | 2 × početne | |
| | aminotransferaza | | | vrijednosti i >10 | |
| | (ALT) | | | × GGN** | |
| | | | | | |
| | ili | | | ili | |
| | | | | | |
| | Aspartat | | | 2 × početne | |
| | aminotransferaza | | | vrijednosti i >10 | |
| | (AST) | | | × GGN** | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| *Gornja granica normalnog raspona |
| |
| **Konsultovati SmPC za pegilovani interferon alfa-2b ili interferon alfa-2b u vezi prilagođavanja doze i prekida terapije. |
| |
| Napomena br.1: Kod odraslih pacijenata prvo smanjenje doze lijeka Rebetol je za 200 mg/dan (izuzev kod pacijenata koji primaju 1400 mg, smanjenje doze treba da bude |
| za 400 mg/dan). Ukoliko je potrebno, drugo smanjenje doze lijeka Rebetol je za dodatnih 200 mg/dan. Pacijenti čija je doza lijeka Rebetol smanjena na 600 mg na dan, |
| primaju jednu kapsulu od 200 mg ujutru i dvije kapsule od 200 mg uveče. |
| |
| Kod djece i adolescenata, liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b, prvo smanjenje doze lijeka Rebetol je na 12 mg/kg/dan, a drugo smanjenje doze lijeka |
| Rebetol je na 8 mg/kg/dan. |
| |
| Kod djece i adolescenata, liječenih lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b, treba smanjiti dozu lijeka Rebetol na 7,5 mg/kg/dan. |
| |
| Napomena br.2: Kod odraslih pacijenata, liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b, prvo smanjenje doze peginterferona alfa-2b je na 1 μg/kg/nedjeljno. |
| Ukoliko je potrebno, drugo smanjenje doze peginterferona alfa-2b je na 0,5 μg/kg/nedjeljno. |
| |
| Kod djece i adolescenata, liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b, prvo smanjenje doze lijeka peginterferonom alfa-2b je na 40 μg/m²/nedjeljno, a drugo |
| smanjenje doze peginterferona alfa-2b je na 20 μg/m2/nedjeljno. |
| |
| Kod odraslih pacijenata, djece i adolescenata, liječenih lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b, treba smanjiti dozu interferona alfa-2b za jednu polovinu. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Primjena kod pacijenata sa oštećenjem bubrega: Farmakokinetika ribavirina je promijenjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega zbog smanjenog klirensa |
| (vidjeti poglavlje 5.2). Zato se preporučuje provjera funkcije bubrega kod svih pacijenata prije početka liječenja lijekom Rebetol. Pacijenti sa klirensom kreatinina |
| <50 ml/min ne smiju se liječiti lijekom Rebetol (vidjeti poglavlje 4.3). Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega potrebno je pažljivije nadgledati zbog mogućeg |
| razvoja anemije. Ako serumski kreatinin poraste na >2 mg/dl (Tabela 3), liječenje lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b se mora |
| prekinuti. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa oštećenjem jetre: Nema farmakokinetičke interakcije između ribavirina i funkcije jetre (vidjeti poglavlje 5.2). Zato nije potrebno |
| prilagođavati dozu lijeka Rebetol kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Primjena ribavirina je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili |
| dekompenzovanom cirozom (vidjeti poglavlje 4.3) |
| |
| Primjena kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti): Čini se da uzrast nema značajnog uticaja na farmakokinetiku ribavirina. Međutim, kao i kod mlađih pacijenata, |
| i kod starijih se mora provjeriti funkcija bubrega prije primjene lijeka Rebetol (vidjeti poglavlje 5.2). |
| |
| Primjena kod pacijenata mlađih od 18 godina: Rebetol se može upotrebljavati u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b i interferonom alfa-2b kod djece (uzrasta od 3 i |
| više godina) i adolescenata. Odabir farmaceutskog oblika zasnovan je na osobinama pojedinog pacijenta. Nije sprovedena procjena bezbjednosti i efikasnosti primjene |
| lijeka Rebetol sa drugim oblicima interferona (npr. ne alfa-2b) kod ovih pacijenata. |
| |
| Pacijenti sa koinfekcijom HCV/HIV: Pacijenti koji primaju nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI) zajedno sa |
| ribavirinom i interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b mogu biti podložni povećanom riziku od mitohondrijske toksičnosti, laktoacidoze i dekompenzacije jetre |
| (vidjeti poglavlje 4.4). Molimo Vas da pročitate odgovarajuće informacije o lijeku za antiretrovirusne ljekove. |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Rebetol treba primjenjivati oralno. Nema posebnih mjera opreza kod odlaganja ili rukovanja lijekom. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u poglavlju 6.1, |
| |
| - trudnoća (vidjeti poglavlja 4.4, 4.6 i 5.3). Liječenje lijekom Rebetol se ne smije započeti ukoliko se ne dobije |
| |
| negativan rezultat testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja. |
| |
| - dojenje, |
| |
| - teško srčano oboljenje u anamnezi, uključujući nestabilno ili neliječeno srčano oboljenje u prethodnih 6 |
| |
| mjeseci (vidjeti poglavlje 4.4), |
| |
| - teške, iscrpljujuće bolesti, |
| |
| - hronična insuficijencija bubrega, pacijenti sa klirensom kreatinina <50 ml/min i/ili pacijente na hemodijalizi, |
| |
| - teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasifikacija B ili C) ili dekompenzovana ciroza jetre, |
| |
| - hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih ćelija), |
| |
| - uvođenje liječenja peginterferonom alfa-2b kontraindikovano je kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om |
| |
| i HIV-om koji imaju cirozu i Child-Pugh skor ≥6. |
| |
| Djeca i adolescenti: |
| |
| - postojeći ili teški psihijatrijski poremećaj u anamnezi, posebno teška depresija, sucidalne misli ili pokušaj samoubistva. |
| |
| Kod istovremene primjene peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b: |
| |
| - autoimuni hepatitis; ili autoimuna bolest u anamnezi. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji i bolesti centralnog nervnog sistema (CNS): |
| |
| Kod nekih pacijenata su primijećena teška neželjena dejstva na centralni nervni sistem, posebno depresija, suicidalne misli i pokušaj samoubistva za vrijeme liječenja |
| lijekom Rebetol i peginerferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ali i nakon prekida liječenja, uglavnom tokom šestomjesečnog perioda praćenja. Kod djece i |
| adolescenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b suicidalne misli ili pokušaji samoubistva zabilježeni su češće nego kod odraslih |
| pacijenata (2,4% prema 1%), i to tokom liječenja i tokom šestomjesečnog perioda praćenja nakon završetka liječenja. Kao i kod odraslih pacijenata, kod djece i |
| adolescenata opisana su i druga psihijatrijska neželjena dejstva (npr. depresija, emocionalna nestabilnost i somnolencija). Druga dejstva na centralni nervni sistem, |
| uključujući agresivno ponašanje (ponekad usmjereno protiv drugih poput ubilačkih ideja), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i promjene psihičkog stanja |
| primijećeni su kod pacijenata liječenih alfa interferonima. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave znakova ili simptoma psihijatrijskih poremećaja. |
| Ako se takvi simptomi pojave, odgovorni ljekar treba imati na umu moguću ozbiljnost tih neželjenih dejstava i razmotriti potrebu za odgovarajućim liječenjem. Ako |
| simptomi psihijatrijskih poremećaja traju ili se pogoršavaju, ili se ustanove suicidalne misli, preporučuje se prekid liječenja lijekom Rebetol i peginterferonom |
| alfa-2b ili interferonom alfa-2b i praćenje pacijenta, a po potrebi osigurati intervenciju psihijatra. |
| |
| Pacijenti sa postojećim ili u anamnezi zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima: |
| |
| Ako je procijenjeno da je liječenje lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b neophodno kod pacijenata sa postojećim ili u anamnezi |
| zabilježenim teškim psihijatrijskim poremećajima, liječenje se može započeti isključivo nakon što se psihijatrijski poremećaj individualno dijagnostički i terapijski |
| zbrine. |
| |
| - Primjena lijeka Rebetol i interferona alfa-2b ili peginterferona alfa-2b kontraindikovana je kod djece i adolescenata sa postojećim ili prethodnim teškim |
| psihijatrijskim poremećajima (vidjeti poglavlje 4.3). |
| |
| Pacijenti sa bolestima zavisnosti: |
| |
| Kod pacijenata sa HCV infekcijom koji imaju prateću bolest zavisnosti (od alkohola, kanabisa, itd.) postoji povišen rizik od nastanka ili pogoršanja već postojećih |
| psihijatriskih poremećaja prilikom primjene alfa interferona. Ako se procijeni da je terapija alfa interferonom kod ovih pacijenata neophodna, prisustvo |
| psihijatriskog komorbiditeta i potencijal od zloupotrebe drugih supstanci treba pažljivo procijeniti i zbrinuti prije započinjanja terapije. Ukoliko je neophodno, |
| treba razmotriti interdisciplinarni pristup i uključiti psihijatra i specijalistu za bolesti zavisnosti radi procjene, liječenja i praćenja pacijenta. Pacijente treba |
| pažljivo pratiti tokom terapije, pa i nakon prekida terapije. Preporučuje se rana intervencija pri ponovnoj pojavi ili nastanku psihijatrijskih poremećaja i bolesti |
| zavisnosti. |
| |
| Rast i razvoj (djeca i adolescenti) |
| |
| Gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili česti tokom liječenja kombinovanom terapijom interferon (standardni ili pegilovani)/ribavirin u trajanju do 48 |
| nedjelja kod pacijenata od 3 do 17 godina. Dostupni podaci o dužem liječenju djece kombinovanom terapijom pegilovani interferon/ribavirin ukazuju na značajno |
| smanjenje rasta. 32% (30/94) ispitanika pokazalo je > 15% smanjenje u visini za uzrast 5 godina nakon završetka terapije (vidjeti poglavlje 4.8 i 5.1). |
| |
| Dostupni podaci o dužem liječenju djece kombinovanom terapijom standardni interferon/ribavirin takođe ukazuju na značajno smanjenje rasta (> 15% smanjenje u visini) |
| kod 21% (n=20) djece uprkos činjenici da nijesu na terapiji više od 5 godina. Kod četrnaestoro od ove djece je bila poznata maksimalna visina u odraslom dobu i |
| pokazano je da se kod dvanaestoro nastavio sa ispoljavanjem deficita rasta ˃ 15 procenata, 10 do 12 godina nakon završetka terapije. |
| |
| Pojedinačni slučajevi procjene korist/ rizik kod djece: |
| |
| Očekivanu korist liječenja bi trebalo pažljivo procijeniti u odnosu na bezbjednosne rizike zapažene kod djece i adolescenata tokom kliničkih istraživanja (vidjeti |
| poglavlja 4.8 i 5.1). |
| |
| - Veoma je važno uzeti u obzir da kombinovana terapija indukuje inhibiciju rasta koja je kod nekih pacijenata dovela do smanjene visine. |
| |
| - Rizik bi trebalo procijeniti u odnosu na karakteristike bolesti kod djeteta, kao što je dokaz o napredovanju bolesti (značajna fibroza), komorbiditeti koji mogu |
| negativno uticati na tok bolesti (kao što je istovremena HIV infekcija), kao i prognostički faktori odgovora (HCV genotip i opterećenje virusom). |
| |
| Kada god je moguće dijete bi trebalo liječiti nakon rasta u pubertetu, u cilju smanjivanja rizika od inhibicije rasta. Iako su podaci ograničeni nijesu zabilježeni |
| dokazi o dugoročnom dejstvu na polno sazrijevanje u petogodišnjoj obzervacionoj studiji praćenja. |
| |
| Na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja, primjena ribavirina kao monoterapije nije efikasna i Rebetol se ne smije upotrebljavati sâm. Bezbjednost i efikasnost |
| kombinovane terapije utvrđena je isključivo primjenom ribavirina zajedno sa peginterferonom alfa-2b ili interferon alfa-2b rastvorom za injekcije. |
| |
| Kod svih pacijenata uključenih u određena ispitivanja hroničnog hepatitisa C urađena je biopsija jetre prije uključenja u ispitivanje, premda se u određenim |
| slučajevima (npr. kod pacijenata sa infekcijom genotipovima 2 i 3), liječenje može sprovesti i bez prethodne patohistološke potvrde bolesti. O neophodnosti biopsije |
| jetre prije početka liječenja treba odlučiti na osnovu važećih terapijskih smjernica. |
| |
| Hemoliza: Sniženje koncentracije hemoglobina na <10 g/dl primijećeno je kod do 14% odraslih pacijenata i 7% djece i adolescenata liječenih lijekom Rebetol u |
| kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima. Iako ribavirin nema direktno dejstvo na kardiovaskularni sistem, anemija |
| povezana sa lijekom Rebetolo može dovesti do oštećenja srčane funkcije ili pogoršanja simptoma koronarne bolesti, ili oboje. Zato se Rebetol mora upotrebljavati uz |
| oprez kod pacijenata sa prethodno utvrđenim srčanim oboljenjem (vidjeti poglavlje 4.3). Srčani status se mora procijeniti prije početka liječenja i klinički |
| kontrolisati tokom liječenja; ako nastupi ikakvo pogoršanje, liječenje se mora prekinuti (vidjeti poglavlje 4.2). |
| |
| Kardiovaskularni sistem: Odrasli pacijenti sa kongestivnom bolešću srca u anamnezi, infarktom miokarda i/ili prethodnom ili postojećom srčanom aritmijom moraju biti |
| pod strogim nadzorom ljekara. Kod pacijenata sa već postojećim srčanim poremećajima preporučuje se EKG (elektrokardiogram) pregled prije i tokom liječenja. Srčane |
| aritmije (primarno supraventrikularne) obično dobro reaguju na standardnu terapiju, ali mogu zahtijevati prekid liječenja. Nema podataka za djecu ili adolescente sa |
| srčanom bolešću u anamnezi. |
| |
| Akutna preosjetljivost: Ako se razvije reakcija akutne preosjetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija ili anafilaksa), davanje lijeka Rebetol se |
| odmah mora prekinuti i započeti odgovarajuća terapija. Liječenje nije potrebno prekidati u slučaju prolaznih osipa. |
| |
| Promjene na nivou oka: Ribavirin se koristi u kombinovanoj terapiji sa alfa interferonima. U kombinovanom liječenju sa alfa interferonima zabilježeni su rijetki |
| slučajevi retinopatije uključujući retinalna krvarenja, retinalni eksudat, edem papile, optička neuropatija, okluzija retinalne arterije ili vene koje mogu dovesti do |
| gubitka vida. Svi pacijenti bi trebalo da prođu osnovni oftalmološki pregled. Svakom pacijentu koji se žali na smanjenje ili gubitak vida mora se odmah uraditi |
| detaljan oftalmološki pregled. Pacijentima koji već imaju oftalmološke poremećaje (npr. retinopatije povezane sa dijabetesom ili hipertenzijom) preporučuju se |
| periodični pregledi vida za vrijeme trajanja kombinovanog liječenja sa alfa interferonima. Kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili dođe do pogoršanja prethodnih |
| oftalmoloških poremećaja treba prekinuti kombinovano liječenje sa alfa interferonima. |
| |
| Funkcija jetre: Svaki pacijent kod kojeg se razvije značajni poremećaj funkcije jetre tokom liječenja, mora biti pod strogim nadzorom. Potrebni je prekinuti liječenje |
| kod pacijenata koji razviju produženo vrijeme koagulacije krvi, što može ukazivati na insuficijenciju jetre. |
| |
| Potencijal za pogoršavanje imunosupresije: U literaturi je zabilježena pojava pancitopenije i supresije kosne srži u toku 3 do 7 nedjelja nakon istovremene primjene |
| peginterferona i ribavirina sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila reverzibilna unutar 4 do 6 nedjelja nakon prekida antivirusne terapije HCV i istovremene |
| primjene azatioprina i nije recidivirala nakon ponovnog uvođenja bilo koje od ove dvije terapije pojedinačno (vidjeti poglavlje 4.5). |
| |
| Praćenje funkcije štitaste žlijezde kod djece i adolescenata: Kod oko 12% do 21% djece liječene lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim) |
| došlo je do porasta vrijednosti tireoidnog stimulirajućeg hormona TSH. Drugih, približno, 4% djece imalo je prolazno sniženje vrijednosti TSH ispod donje granice |
| normalne vrijednosti. Prije početka liječenja interferonom alfa-2b, mora se odrediti koncentracija TSH, a svaki otkriveni poremećaj u radu štitaste žlijezde mora se |
| liječiti standardnom terapijom. Liječenje interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim) može se započeti ako se koncentracija TSH može ljekovima održavati u |
| rasponu normalnih vrijednosti. Opisan je poremećaj rada štitaste žlijezde tokom liječenja lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b kao i tokom liječenja lijekom Rebetol |
| i peginterferonom alfa-2b. Ako se utvrdi poremećaj funkcije štitaste žlijezde, potrebno je procijeniti funkciju štitaste žlijezde pacijenta i primijeniti klinički |
| primjereno liječenje. Kod djece i adolescenta potrebno je kontrolisati funkciju štitaste žlijezde svaka 3 mjeseca (npr. TSH). |
| |
| HIV/HCV koinfekcija: |
| |
| Mitohondrijska toksičnost i laktička acidoza: |
| |
| Potreban je oprez kod HIV pozitivnih pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa C koji primaju nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) (posebno ddI i |
| d4T) zajedno sa interferonom alfa-2b i ribavirinom. Kod HIV pozitivne populacije koja prima NRTI, ljekari moraju strogo kontrolisati pokazatelje mitohondijske |
| toksičnosti i laktičke acidoze nakon uvođenja terapije ribavirinom. |
| |
| Posebno, |
| |
| - se ne preporučuje istovremeno davanje lijeka Rebetol i didanozina zbog rizika od mitohondrijske toksičnosti (vidjeti poglavlje 4.5). |
| |
| - treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Rebetol i stavudina kako bi se smanjio rizik od preklapanja mitohondrijske toksičnosti. |
| |
| Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om i uznapredovalom cirozom: |
| |
| Koinficirani pacijenti sa uznapredovanom cirozom jetre koji primaju visoko aktivnu antiretrovirusnu terapiju (HAART, Highly Active Anti-retoviral Therapy) mogu biti |
| izloženi povećanom riziku od insuficijencije jetre i smrti. Uvođenje alfa interferona kao monoterapije ili u kombinaciji sa ribavirinom može povećati rizik u ovoj |
| podgrupi pacijenata. Ostali činioci na početku liječenja koinficiranih pacijenata koji mogu biti povezani sa povećanim rizikom od insuficijencije jetre uključuju |
| liječenje didanozinom i povećanu koncentraciju bilirubina u serumu. |
| |
| Koinficirane pacijente koji primaju i antiretrovirusnu terapiju i terapiju za liječenje hepatitisa treba pažljivo nadgledati, i tokom liječenja im treba određivati |
| Child-Pugh skor. Kod pacijenata kod kojih se razvija dekompenzacija jetre treba odmah prekinuti liječenje hepatitisa i ponovo razmotriti antiretrovirusnu terapiju. |
| |
| Hematološki poremećaji kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om: |
| |
| U odnosu na pacijente inficirane samo HCV-om, pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju peginterferon alfa-2b/ribavirin i visoko aktivnu antiretrovirusnu |
| terapiju (HAART) mogu imati povećani rizik od razvoja hematoloških poremećaja (kao što su neutropenija, trombicitopenija i anemija). Premda se većina tih poremećaja |
| može korigovati smanjenjem doze, hematološke parametre u ovoj populaciji pacijenata treba pažljivo nadgledati (vidjeti poglavlje 4.2, dolje navedeno „Laboratorijski |
| testovi“ i poglavlje 4.8). |
| |
| Pacijenti liječeni ribavirinom i zidovudinom imaju povećani rizik za razvoj anemije pa se zato ne preporučuje istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom (vidjeti |
| poglavlje 4.5). |
| |
| Pacijenti sa niskim brojem CD4: |
| |
| Kod pacijenata koinficiranih HCV-om i HIV-om, dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti (N=25) za ispitanike sa brojem CD4 manjim od 200 ćelija /μl. |
| Zato je potreban oprez u liječenju pacijenata sa niskim brojem CD4. |
| |
| Potrebno je pročitati Sažetke karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koji će se uzimati istovremeno sa ljekovima za liječenje HCV kako bi bili upoznati |
| koja su toksična dejstva specifična za svaki pojedini lijek i kako ih tretirati i kolika je mogućnost njihovog preklapanja sa toksičnim dejstvima lijeka Rebetol i |
| peginterferona alfa-2b. |
| |
| Bolesti zuba i parodoncijuma: Bolesti zuba i parodoncijuma koje mogu dovesti do gubitka zuba zabilježene su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju lijeka |
| Rebetol sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Uz to, i suvoća usta može imati štetno dejstvo na zube i sluznice usta tokom dugotrajne kombinovane |
| terapije lijeka Rebetol sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Pacijenti bi trebalo da detaljno peru zube dvaput dnevno i redovno da obavljaju preglede |
| zuba. Neki pacijenti mogu i povraćati. U tom slučaju pacijentima treba savjetovati da nakon povraćanja detaljno isperu usta. |
| |
| Laboratorijski nalazi: Kod svih pacijenata se, prije početka liječenja, moraju sprovesti standardna hematološka i biohemijska ispitivanja (kompletna krvna slika |
| [KKS], diferencijalna krvna slika, trombociti, elektroliti, serumski kreatinin, testovi funkcije jetre i mokraćna kisjelina). Prihvatljive početne vrijednosti koje se |
| mogu koristiti kao smjernice prije početka liječenja lijekom Rebetol su: |
| |
| - Hemoglobin Odrasli: ≥12 g/dl (žene); ≥13 g/dl (muškarci) |
| |
| Djeca i adolescenti: ≥11 g/dl (djevojčice); ≥12 g/dl (dječaci) |
| |
| - Trombociti ≥100.000/mm³ |
| |
| - Broj neutrofila ≥1.500/mm³ |
| |
| Laboratorijske analize treba raditi u 2. i 4. nedjelji liječenja, a kasnije povremeno, prema kliničkoj potrebi. HCV-RNK bi trebalo određivati periodično tokom |
| trajanja liječenja (vidjeti poglavlje 4.2). |
| |
| Žene generativne dobi: Kod pacijentkinja se moraju sprovoditi rutinski testovi na trudnoću jedanput mjesečno za vrijeme liječenja i tokom 4 mjeseca nakon prestanka |
| liječenja. Žene čiji partneri uzimaju Rebetol moraju sprovoditi rutinski test na trudnoću jedanput mjesečno za vrijeme liječenja partnera i tokom 7 mjeseci nakon |
| prestanka njegovog liječenja (vidjeti poglavlje 4.6). |
| |
| Tokom uzimanja lijeka Rebetol, zbog hemolize, može doći do povećanja koncentracije mokraćne kisjeline, zato bi pacijente sa ovom predispozicijom trebalo pažljivo |
| nadgledati zbog mogućeg razvoja gihta. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa rijetkim nasljednim bolestima: Jedna kapsula lijeka Rebetol sadrži 40 mg laktoze. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima |
| netolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih pacijenata. |
| |
| Rezultati in vitro ispitivanja na preparatima mikrozoma jetre ljudi i pacova pokazali su da enzimi citohroma P450 ne posreduju u metabolizmu ribavirina. Ribavirin ne |
| inhibira enzime citohroma P450. Ispitivanja toksičnosti nijesu pokazala da ribavirin indukuje enzime jetre. Zato je potencijal razvoja interakcija vezanih za citohrom |
| P450 minimalan. |
| |
| Ribavirin, svojim inhibitornim dejstvom na inozin monofosfat dehidrogenazu, može da remeti metabolizam azatioprina, i da dovede do akumulacije 6-metiltioinozin |
| monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata liječenih azatioprinom. Treba izbjegavati istovremenu primjenu pegilovanih alfa |
| interferona i ribavirina s azatioprinom. U pojedinačnim slučajevima, gdje korist od istovremene primjene ribavirina s azatioprinom opravdava mogući rizik, preporučuje |
| se pažljivo praćenje hematoloških parametara prilikom istovremene primjene azatioprina kako bi se identifikovali znaci mijelotoksičnosti, kada treba prekinuti |
| liječenje sa ovim ljekovima (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija Rebetola sa drugim ljekovima osim sa peginterferonom alfa-2b, interferonom alfa-2b i antacidima. |
| |
| Interferon alfa-2b: Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b ili interferona alfa-2b u farmakokinetičkom |
| ispitivanju sa primjenom višestrukih doza. |
| |
| Antacidi: Bioraspoloživost ribavirina od 600 mg bila je smanjena prilikom istovremene primjene antacida koji sadrže magnezijum, aluminijum i simetikon; površina ispod |
| krive koncentracija-vrijeme (PIKtf) smanjilo se za 14%. Moguće je da je smanjena bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odloženog intestinalnog prolaska |
| ribavirina ili promijenjenog pH. Ova se interakcija ne smatra klinički značajnom. |
| |
| Analozi nukleozida: Primjena analoga nukleozida, samih ili u kombinaciji sa drugim nukleozidima, izazvala je laktičku acidozu. Farmakološki, ribavirin dovodi do |
| porasta fosforilisanih metabolita purinskih nukleozida in vitro. Takvo dejstvo može povećati rizik od nastanka laktičke acidoze prouzrokovane analozima purinskih |
| nukleozida (npr. didanozinom ili abakavirom). Ne preporučuje se istovremena primjena Rebetola i didanozina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske toksičnosti, |
| posebno laktičke acidoze i pankreatitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Pogoršanje anemije uzrokovano ribavirinom zabilježeno je u režimu liječenja HIV infekcije u koji je bio uključen zidovudin; međutim, tačan mehanizam još treba |
| razjasniti. Ne preporučuje se istovremena primjena ribavirina i zidovudina zbog povećanog rizika od razvoja anemije (vidjeti poglavlje 4.4) Ako je već uspostavljena |
| kombinovana antiretrovirusna terapija, treba razmotriti zamjenu zidovudina drugim lijekom. To je posebno važno kod pacijenata koji su prethodno imali anemiju |
| uzrokovanu zidovudinom. |
| |
| Mogućnost nastanka interakcija postoji u razdoblju od najviše dva mjeseca (pet poluvremena eliminacije ribavirina) nakon prestanka liječenja Rebetolom, zbog dugog |
| poluvremena eliminacije ribavirina (vidjeti poglavlje 5.2). |
| |
| Nema dokaza o postojanju interakcija između ne-nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze ili inhibitora proteaze. |
| |
| U literaturi su zabilježeni protivrečni nalazi o istovremenoj primjeni abakavira i ribavirina. Neki podaci ukazuju da pacijenti ko-inficirani HIV-om i HCV-om, koji |
| primaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju koja sadrži abakavir, mogu imati povećan rizik od niže stope odgovora na terapiju pegilovanim interferonom i |
| ribavirinom. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene oba lijeka. |
| |
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Žene u generativnom dobu/ kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Pacijentkinje: Trudnice ne smiju da uzimaju Rebetol (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.3). Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća kod pacijentkinja (vidjeti |
| poglavlje 5.3). Liječenje Rebetolom se ne smije započeti dok se ne isključi trudnoća negativnim nalazom testa na trudnoću neposredno prije početka liječenja. Žene u |
| generativnom dobu moraju koristiti pouzdanu kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom četiri mjeseca nakon završetka |
| |
| liječenja; svakog mjeseca tokom navedenog perioda se moraju rutinski raditi testovi na trudnoću. Ako pacijentkinja zatrudni tokom liječenja ili unutar 4 mjeseca po |
| prestanku liječenja, mora biti obaviještena da |
| |
| ribavirin nosi značajan teratogeni rizik za fetus. |
| |
| Pacijenti i njihove partnerke: Potrebno je strogo paziti da se izbjegne trudnoća kod žena čiji partneri uzimaju Rebetol (vidjeti poglavlja 4.3 i 5.3). Ribavirin se |
| nakuplja unutar ćelija i vrlo sporo se eliminiše iz organizma. Nije poznato hoće li ribavirin sadržan u spermatozoidima iskazati potencijalno teratogena ili |
| genotoksična dejstva na ljudski embrion/fetus. Iako podaci prikupljeni prospektivnim praćenjem oko 300 trudnoća u kojima je otac primao ribavirin nijesu pokazali |
| povećan rizik od malformacija u poređenju sa opštom populacijom, ni bilo kakvu specifičnu vrstu malformacija, ili pacijenti muškog pola ili njihove partnerke |
| generativne dobi moraju biti upozoreni da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Rebetol i tokom 7 mjeseci nakon završetka liječenja. Muškarce čije su |
| partnerke trudne potrebno je savjetovati da koriste kondome kako bi se prenos ribavirina u tijelo partnerke smanjio na najmanju moguću mjeru. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Primjena lijeka Rebetol kontraindikovana je tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje: |
| |
| Nije poznato da li se ribavirin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog mogućnosti razvoja neželjenih dejstava kod odojčeta, dojenje se mora prekinuti prije početka |
| liječenja. |
| |
| Plodnost |
| |
| Pretklinički podaci |
| |
| - Plodnost: u ispitivanjima na životinjama, ribavirin je imao reverzibilne učinke na spermatogenezu (vidjeti poglavlje 5.3). |
| |
| - Teratogenost: ribavirin je pokazao značajan teratogeni i/ili embriocidni potencijal kod svih životinjskih vrsta na kojima su sprovedena odgovarajuća ispitivanja, |
| pri dozama koje su iznosile samo 1/20 doze koja se preporučuje kod ljudi (vidjeti poglavlje 5.3). |
| |
| - Genotoksičnost: ribavirin indukuje genotoksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
| |
| Uticaj lijeka Rebetol na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama je zanemarljiv ili ne postoji. Međutim, peginterferon alfa-2b ili interferon alfa-2b |
| koji se primjenjuju u kombinaciji sa ribavirinom mogu imati uticaj. Zato se pacijenti u kojih se pojavi umor, somnolencija ili smetenost tokom liječenja moraju |
| upozoriti da izbjegavaju vožnju ili rukovanje mašinama. |
| |
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odrasli pacijenti: |
| |
| Trojna terapija |
| |
| Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir. |
| |
| Dvojna terapija |
| |
| Bezbjednost primjene Rebetol kapsula procijenjena je na osnovu podataka prikupljenih u četiri klinička ispitivanja kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni |
| interferonom (interferon-naïve pacijenti): u dva ispitivanja proučavan je Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b, i u dva Rebetol u kombinaciji sa |
| peginterferonom alfa-2b. |
| |
| Kod pacijenata koji se liječe interferonom alfa-2b i ribavirinom zbog relapsa nakon prethodnog liječenja interferonom ili kod onih koji se liječe kraće vrijeme, |
| postoji veća vjerovatnoća da će imati bolji bezbjednosni profil nego što je dalje opisano. |
| |
| U Tabeli 4 prikazana su neželjena dejstva iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni interferonom, kod kojih je |
| liječenje trajalo 1 godinu, kao i tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Određeni broj neželjenih dejstava, uopšte pripisanih interferonskoj terapiji, ali |
| zabilježenih u sklopu liječenja hepatitisa C (u kombinaciji sa ribavirinom), takođe je naveden kao referenca u Tabeli 4. Takođe, vezano za neželjena dejstva koja mogu |
| biti povezana sa monoterapijom interferonom, potrebno je pogledati Sažetak karakteristika lijeka za pegilovani interferon alfa-2b i interferon alfa-2b. Neželjena |
| dejstva su razvrstana prema sistemima organa i učestalosti pojavljivanja u sljedeće kategorije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < |
| 1/100), rijetko (≥1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznata učestalost. Neželjena dejstva u pojedinoj grupi učestalosti prikazana su po opadajućoj |
| ozbiljnosti. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 4. Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima ili tokom | |
| | praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata liječenih lijekom | |
| | Rebetol i pegilovanim interferonom alfa-2b ili lijekom Rebetol i interferonom | |
| | alfa-2b | |
| +:===================================:+:=========================================:+ |
| | Sistem organa | Neželjena dejstva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | virusna infekcija, faringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | bakterijske infekcije (uključujući | |
| | | sepsu), gljivična infekcija, grip, | |
| | | infekcije respiratornog sistema, | |
| | | bronhitis, herpes simplex, sinusitis, | |
| | | otitis media, rinitis, infekcija | |
| | | urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | infekcija na mjestu primjene injekcije, | |
| | | infekcije donjeg dijela respiratornog | |
| | | trakta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | pneumonija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Maligne i benigne neoplazme | | |
| | (uključujući ciste i polipe) | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | nespecifični tumori | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | anemija, neutropenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hemolitička anemija, leukopenija, | |
| | | trombocitopenija, limfadenopatija, | |
| | | limfopenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | aplastična anemija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | aplazija crvenih krvnih zrnaca, | |
| | | idiopatska trombocitopenična purpura, | |
| | | trombocitna trombocitopenična purpura | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | preosjetljivost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | sarkoidoza*, reumatoidni artritis (nov | |
| | | otkriveni ili | |
| | | | |
| | | pogoršanje) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | VKH sindrom, sistemski lupus eritematozus | |
| | | (Systemic Lupus Erythematosus), | |
| | | vaskulitis, | |
| | | | |
| | | akutne reakcije preosjetljivosti | |
| | | uključujući urtikariju, | |
| | | | |
| | | angioedem, bronhokonstrikcija, | |
| | | anafilaktične reakcije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Endokrini poremećaji | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hipotireoidizam, hipertireoidizam | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | anoreksija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hiperglikemija, hiperurikemija, | |
| | | hipokalcemija, | |
| | | | |
| | | dehidratacija, povećan apetit | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | Diabetes mellitus, hipertrigliceridemija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | depresija, anksioznost, emocionalna | |
| | | nestabilnost, nesanica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | suicidalne misli, psihoze, agresivno | |
| | | ponašanje, smetenost, | |
| | | | |
| | | agitiranost, bijes, promjene | |
| | | raspoloženja, neuobičajeno | |
| | | | |
| | | ponašanje, nervoza, poremećaj spavanja, | |
| | | oslabljen libido, | |
| | | | |
| | | apatija, abnormalni snovi, plač | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | pokušaj samoubistva, napad panike, | |
| | | halucinacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | bipolarni poremećaj* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | samoubistvo* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | misli o ubistvu*, manija*, promjena | |
| | | psihičkog stanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | glavobolja, vrtoglavica, suva usta, | |
| | | narušena koncentracija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | amnezija, poremećaj pamćenja, sinkopa, | |
| | | migrena, ataksija, | |
| | | | |
| | | parestezija, disfonija, gubitak čula | |
| | | ukusa, hipoestezija, | |
| | | | |
| | | hiperestezija, hipertonija, somnolencija, | |
| | | poremećaj pažnje, | |
| | | | |
| | | tremor, disgezija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | neuropatija, periferna neuropatija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | napad (konvulzije)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | cerebrovaskularno krvarenje*, | |
| | | cerebrovaskularna ishemija*, | |
| | | | |
| | | encefalopatija*, polineuropatija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | facijalna paraliza, mononeuropatija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | poremećaj vida, zamagljen vid, | |
| | | konjunktivitis, iritacija oka, | |
| | | | |
| | | bol u oku, poremećaj čula vida, poremećaj | |
| | | suznih žlijezda, | |
| | | | |
| | | suvo oko | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | retinalno krvarenje*, retinopatija | |
| | | (uključujući makularni edem)*, okluzija | |
| | | retinalne arterije*, okluzija retinalne | |
| | | vene*, optički neuritis*, edem papile*, | |
| | | gubitak oštrine vida ili vidnog polja*, | |
| | | retinalni eksudat | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | vrtoglavica, oštećenje/gubitak sluha, | |
| | | tinitus, bol u uhu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | palpitacije, tahikardija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | infarkt miokarda | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | kardiomiopatija, aritmija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | srčana ishemija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | perikardni izliv*, perikarditis* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hipotenzija, hipertenzija, crvenilo | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | vaskulitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | periferna ishemija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | dispneja, kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | epistaksa, respiratorni poremećaj, | |
| | | kongestija respiratornog trakta, | |
| | | kongestija sinusa, kongestija nosa, | |
| | | rinoreja, povećana sekrecija u gornjim | |
| | | respiratornim putevima, | |
| | | faringolaringealni bol, neproduktivni | |
| | | kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | plućni infiltrati*, pneumonitis*, | |
| | | intersticijski pneumonitis * | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | proliv, povraćanje, mučnina, bol u | |
| | | abdomenu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | ulcerozni stomatitis, stomatitis, | |
| | | ulceracije u ustima, kolitis, bol u | |
| | | gornjem desnom kvadrantu, dispepsija, | |
| | | gastroezofagealni refluks*, glositis, | |
| | | helitis, distenzija abdomena, krvarenje | |
| | | iz desni, gingivitis, mekane stolice, | |
| | | poremećaj zuba, konstipacija, nadutost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | pankreatitis, bol u ustima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | ishemijski kolitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | ulcerozni kolitis* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | nepoznata učestalost | poremećaji periodoncijuma, poremećaji | |
| | | zuba | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i žuči | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hepatomegalija, žutica, | |
| | | hiperbilirubinemija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | hepatotoksičnost (uključujući fatalnu)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | alopecija, pruritus, suva koža, ospa | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | psorijaza, pogoršanje psorijaze, ekcem, | |
| | | fotosenzitivna reakcija, makulopapularna | |
| | | ospa, eritematozna ospa, noćno znojenje, | |
| | | hiperhidroza, dermatitis, akne, furunkul, | |
| | | eritem, urtikarija, poremećaj kože, | |
| | | modrice, pojačano znojenje, izmijenjena | |
| | | tekstura kose, poremećaj noktiju* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | sarkoidoza kože | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | Stiven Džonsonov sindrom (Stevens | |
| | | Johnson-syndrome)*, toksična epidermalna | |
| | | nekroliza*, multiformni eritem* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog | |
| | | |
| | sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | artralgija, mialgija, bol u mišićima, bol | |
| | | u kostima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | artritis, bol u leđima, spazam mišića, | |
| | | bol u ekstremitetima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | bol u kostima, mišićna slabost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | rabdomioliza*, miozitis* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | učestalo mokrenje, poliurija, promjene u | |
| | | mokraći | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | rijetko | prestanak rada bubrega, bubrežna | |
| | | insuficijencija* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | nefrotski sindrom* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | žene: amenoreja, menoragija, menstrualni | |
| | | poremećaj, dismenoreja, bol u dojkama, | |
| | | poremećaj jajnika, vaginalni poremećaj. | |
| | | muškarci: impotencija, prostatitis, | |
| | | erektilna disfunkcija, seksualna | |
| | | disfunkcija (nije specifikovano)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | |
| | | |
| | mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | zapaljenje na mjestu primjene injekcije, | |
| | | reakcije na mjestu primjene injekcije, | |
| | | umor, ukočenost, pireksija, simptomi | |
| | | nalik gripu, astenija, razdražljivost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | bol u grudnom košu, nelagodnost u | |
| | | grudima, periferni edemi, opšta slabost, | |
| | | bol na mjestu injekcije, neuobičajen | |
| | | osjećaj, žeđ | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | edem lica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma rijetko | nekroza na mjestu injekcije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | smanjenje tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | šum na srcu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| |
| * Kako se ribavirin uvijek propisuje u kombinaciji sa alfa interferonom, navedena neželjena dejstva, uključujući iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet, ne |
| omogućavaju tačnu kvantifikaciju učestalosti. Gore navedena učestalost je iz kliničkih studija u kojima je ribavirin korišćen u kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| (pegilovanim ili nepegilovanim). |
| |
| Smanjenje koncentracije hemoglobina za >4 g/dl primijećeno je kod 30% pacijenata liječenih lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b i 37% pacijenata liječenih |
| lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b. Koncentracije hemoglobina pale su na vrijednosti ispod 10 g/dl u do 14% odraslih pacijenata i 7% djece i adolescenata |
| liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. |
| |
| U većini slučajeva anemija, neutropenija i trombocitopenija su bile blage (SZO stepen 1 ili 2). Bilo je slučajeva teže neutropenije kod pacijenata liječenih lijekom |
| Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (SZO stepen 3: 39 od 186 [21%]; i SZO stepen 4: 13 od 186 [7%]; SZO stepen 3 leukopenije takođe je opisan kod 7% |
| liječenih pacijenata u ovoj grupi. |
| |
| Kod nekih pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b tokom kliničkih ispitivanja primijećeno je povećanje |
| vrijednosti mokraćne kisjeline i indirektnog bilirubina povezano sa hemolizom, ali su se te vrijednosti vratile na početne vrijednosti do kraja četvrte nedjelje po |
| završetku liječenja. Među pacijentima sa povišenim vrijednostima mokraćne kisjeline, veoma mali broj onih koji su liječeni kombinovanom terapijom razvilo je kliničku |
| sliku gihta, a kod nijednog od tih pacijenata nije bilo potrebno modifikovati liječenje ili isključiti pacijenta iz ispitivanja. |
| |
| Pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om: |
| |
| Kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om koji primaju Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b, druga neželjena dejstva (koja nijesu bile zabilježena |
| kod pacijenata sa monoinfekcijom) zabilježena u ispitivanjima sa učestalošću od >5% uključivala su oralnu kandidijazu (14%), stečenu lipodistrofiju (13%), smanjeni |
| broj CD4 limfocita (8%), smanjeni apetit (8%), povišenu gama-glutamiltransferazu (9%), bol u leđima (5%), povećane vrijednosti amilaze u krvi (6%), povećane |
| vrijednosti mliječne kisjeline u krvi (5%), citolitički hepatitis (6%), povećane vrijednosti lipaze (6%) i bol u udovima (6%). |
| |
| Mitohondrijska toksičnost: |
| |
| Mitohondrijska toksičnost i laktoacidoza zabilježena su kod HIV pozitivnih pacijenata koji su primali NRTI i dodatnu terapiju ribavirinom zbog koinfekcije HCV-om |
| (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Laboratorijske vrijednosti kod pacijenta sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om: |
| |
| Premda su se hematološka toksična dejstva, poput neutropenije, trombocitopenije i anemije, javljala češće kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om, većina njih |
| je korigovana modifikacijom doze, a rijetko je trebaloranije prekinuti liječenje (vidjeti poglavlje 4.4). Hematološki poremećaji zabilježeni su češće kod pacijenata |
| koji suprimali Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b nego kod pacijenata koji su primali Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b. U ispitivanju br. 1 |
| (vidjeti poglavlje 5.1), smanjenje apsolutnog broja neutrofila ispod vrijednosti od 500 ćelija/mm³ zabilježeno je kod 4% (8/194) pacijenata, a smanjenje broja |
| trombocita ispod 50.000/mm³ opaženo je kod 4% (8/194) pacijenata koji su primali Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b. Anemija (hemoglobin <9,4 g/dl) |
| zabilježena je kod 12% (23/194) pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b. |
| |
| Smanjenje broja CD4 limfocita: |
| |
| Liječenje lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b bilo je povezano sa smanjenjem apsolutnog broja CD4+ limfocita u prve 4 nedjelje bez smanjenja |
| procenta CD4+ limfocita. Smanjenje broja CD4+ limfocita bilo je reverzibilno nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Upotreba lijeka Rebetol u kombinaciji sa |
| peginterferonom alfa-2b nije imala vidljivih negativnih dejstava na kontrolu viremije HIV-a tokom liječenja ili praćenja pacijenta. |
| |
| Dostupni su ograničeni podaci o bezbjednosti (N=25) za pacijente sa koinfekcijom kod kojih je broj CD4+ limfocita <200/μl (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Potrebno je pročitati Sažetke karakteristika lijeka za antiretrovirusne ljekove koje će pacijent uzimati istovremeno sa terapijom za liječenje hepatitisa kako bi |
| saznali koja su toksična dejstva specifična za pojedini lijek, kako ih tretirati kao i kako se preklapaju sa toksičnim dejstvima lijeka Rebetol u kombinaciji sa |
| peginterferonom alfa-2b. |
| |
| Pedijatrijska populacija (samo dvojna terapija): |
| |
| U kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b |
| |
| U kliničkim ispitivanjima kod 107 djece ili adolescenata uzrasta od 3 do 17 godina liječenih kombinovanom terapijom peginterferona alfa-2b i lijeka Rebetol, bilo je |
| neophodno prilagoditi dozu kod 25% pacijenata, najčešće zbog anemije, neutropenije i gubitka tjelesne mase. Uopšteno, profil neželjenih dejstava kod djece i |
| adolescenata bio je sličan onim zabilježenim kod odraslih, premda postoji specifični oprez kod pedijatrijske populacije zbog inhibicije rasta . Tokom liječenja do 48 |
| nedjelja pegilovanim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol primijećena je inhibicija rasta koja je dovela do smanjene visine kod nekih pacijenata (vidjeti poglavlje |
| 4.4). Gubitak tjelesne mase i inhibicija rasta su bili veoma česti tokom liječenja ( na kraju liječenja, prosječno smanjenje tjelesne mase i visine u procentima je |
| bilo 15 % odnosno 8% respektivno) dok je brzina rasta bila smanjena (manje od trećeg percentila kod 70% pacijenata). |
| |
| Na kraju 24 nedjelje perioda praćenja nakon terapije, prosječno smanjenje tjelesne mase i visine u percentilima je bilo i dalje 3percentila i 7percentila, |
| respektivno, i 20% djece je imalo inhibiran rast (brzina rasta manja od trećeg percentila). |
| |
| Devedeset četvoro od 107 djece uključeno je u petogodišnju dugoročnu studiju praćenja. Uticaji na rast su bili manji kod djece koja su liječena 24 nedjelje u odnosu |
| na djecu koja su liječena 48 nedjelja. Od perioda prije početka liječenja pa do završeka dugoročnog praćenja među djecom koja su liječena 24 ili 48 nedjelja smanjenje |
| visine za uzrast u procentima bilo je 1,3 odnosno 9 percentila. 24% djece (11/46) koja su liječena 24 nedjelje i 40% djece (19/48) koja su liječena 48 nedjelja imalo |
| je > 15percentila smanjenje u visini za uzrast od perioda prije liječenja do završetka petogodišnjeg praćenja u odnosu na percentile prije početka terapije. Kod 11% |
| djece (5/46) koja su liječena 24 nedjelje i 13% djece (6/48) koja su liječena 48 nedjelja uočeno je ˃ 30 percentila smanjenje u visini za uzrast od perioda prije |
| početka terapije do završetka petogodišnjeg dugoročnog praćenja. Što se tiče tjelesne mase, percentilno smanjenje tjelesne mase, od perioda prije početka terapije do |
| kraja dugoročnog praćenja, bilo je 1.3 odnosno 5.5 percentila među djecom liječenom 24 nedjelje odnosno 48 nedjelja. Što se tiče BMI percentilnosmanjenje BMI za |
| uzrast, od perioda prije početka terapije do završetka dugoročnog praćenja, bilo je 1,8 odnosno 7,5 percentila među djecom liječenom 24 nedjelje odnosno 48 nedjelja. |
| Prosječno smanjenje visine u percentilima u prvoj godini dugoročnog praćenja je bilo najveće u periodu prije puberteta kod djece. Smanjenje visine, tjelesne mase i |
| BMI Z rezultata zabilježenih tokom faze liječenja, u poređenju sa normativnom populacijom, nijesu se potpuno povratili na kraju perioda dugoročnog praćenja kod djece |
| koja su liječena 48 nedjelja (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| U fazi liječenja ovog ispitivanja, neželjena dejstva koja su se javljala kod svih ispitanika bili su pireksija (80%), glavobolja (62%), neutropenija (33%), slabost |
| (30%), anoreksija (29%) i eritem na mjestu injekcije (29%). Samo je jedan ispitanik odustao od liječenja zbog pojave neželjenog dejstva (trombocitopenija). Većina |
| neželjenih dejstava prijavljenih u istraživanjima su bila blaga ili umjerena u pogledu težine.Teška neželjena dejstva su prijavljena kod 7% (8/107) od svih ispitanika |
| i uključuju bol na mjestu injekcije (1%), bol u ekstremitetima (1%), glavobolja (1%), neutropenija (1%) i pireksija (1%). Važna neželjena dejstva koja su zahtijevala |
| hitnu intervenciju, a koja su se pojavila tokom terapije bila su nervoza (8%), agresija (3%), bijes (2%), depresija/depresivno raspoloženje (4%) i hipotireoidizam |
| (3%) i pet ispitanika je primalo levotiroksin zbog hipotireoidizma/povećane vrijednosti TSH. |
| |
| U kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| |
| U kliničkim ispitivanjima u koje je bilo uključeno 118 djece i adolescenata uzrasta od 3 do 16 godina liječenih kombinovanom terapijom interferonom alfa-2b i lijekom |
| Rebetol, liječenje je bilo prekinuto u 6% slučajeva zbog neželjenih dejstava. Uopšte, profil neželjenih dejstava u ispitivanoj ograničenoj populaciji djece i |
| adolescenata bio je sličan onome u odraslih, premda postoji specifičan pedijatrijski problem povezan sa inhibicijom rasta, u smislu smanjenja percentila visine |
| (prosječno smanjenje od 9 percentila) i percentila mase (prosječno smanjenje od 13 percentila) tokom liječenja. Tokom 5 godina praćenja u periodu poslije završetka |
| liječenja, djeca su imala prosječnu visinu oko 44 percentile, što je bilo ispod prosjeka za uobičajenu populaciju i manje od njihove prosječne visine (oko 48 |
| percentila). Dvadesetoro (21%) od 97 djece je imalo za više od 15 percentila smanjenja u percentilima visine, od kojih je 10 od 20 djece imalo za više od 30 |
| percentila smanjenje u percentilima visine od početka liječenja do završetka dogoročnog praćenja (5 godina). Kod četrnaestoro od ove djece je bila poznata maksimalna |
| visina u odraslom dobu i pokazano je da se kod dvanaestoro nastavio sa ispoljavanjem deficit rasta ˃ 15 procenata, 10 do 12 godina nakon završetka terapije.Tokom |
| liječenja kombinovanom terapijom do 48 nedjelja interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol, primijećena je inhibicija rasta, koja je kod nekih pacijenata dovela do |
| smanjene maksimalne visine u odraslom dobu. Prosječno smanjenje percentila visine do kraja dugoročnog praćenja je bilo najveće u periodu prije puberteta kod djece |
| (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Suicidalne misli i pokušaji samoubistva zabilježeni su kod djece i adolescenata češće nego kod odraslih pacijenata (2,4% prema 1%) tokom liječenja i šestomjesečnog |
| perioda praćenja nakon završetka liječenja. Kao i odrasli pacijenti, djeca i adolescenti imali su i druga psihijatrijska neželjena dejstva (npr. depresiju, |
| emocionalnu nestabilnost i somnolenciju) (vidjeti poglavlje 4.4). Pored toga, reakcije na mjestu primjene injekcije, pireksija, anoreksija, povraćanje i emocionalna |
| nestabilnost pojavljivali su se češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih pacijenta. Prilagođavanje doze bilo je potrebno kod 30% pacijenta, najčešće zbog |
| anemije i neutropenije. |
| |
| Zabilježena neželjena dejstva navedene u Tabeli 5 zasnovana su na iskustvu iz 2 multicentrična ispitivanja koja su uključila liječenje djece i adolescenata lijekom |
| Rebetol i interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b. Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa i učestalosti pojavljivanja koristeći sljedeće |
| kategorije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i < 1/10) i povremeno (≥1/1000 i < 1/100). Neželjena dejstva u pojedinoj grupi obzirom na učestalost prikazana su po |
| opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 5. Neželjena dejstva zabilježena veoma često, često ili povremeno u | |
| | kliničkim ispitivanja koja su uključila liječenje djece i adolescenata lijekom | |
| | Rebetol i interferonom alfa-2b ili peginterferonom alfa-2b | |
| +:===================================:+:=========================================:+ |
| | Sistem organa | Neželjena dejstva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | virusna infekcija, faringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | gljivična infekcija, bakterijska | |
| | | infekcija, pulmonarna infekcija, | |
| | | nazofaringitis, streptokokni faringitis, | |
| | | zapaljenje srednjeg uha, sinusitis, | |
| | | apsces zuba, grip, oralni herpes, herpes | |
| | | simplex, infekcija mokraćnog sistema, | |
| | | vaginitis, gastroenteritis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | pneumonija, askarijaza, enterobiaza, | |
| | | herpes zoster, celulitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | nespecifični tumori | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji krvi i limfnog sistema | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | anemija, neutropenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | trombocitopenija, limfadenopatija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Endokrini poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | hipotireoidizam, | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hipertireoidizam, virilizam | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | anoreksija, pojačan apetit, smanjen | |
| | | apetit | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hipertrigliceridemija, hiperuricemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | depresija, nesanica, emocionalna | |
| | | nestabilnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | suicidalne misli, agresija, smetenost, | |
| | | poremećaj afekta, poremećaj ponašanja, | |
| | | agitiranost, somnambulizam, anksioznost, | |
| | | promjene raspoloženja, nemir, nervoza, | |
| | | poremećaj spavanja, abnormalni snovi, | |
| | | apatija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | neuobičajeno ponašanje, depresivno | |
| | | raspoloženje, emocionalni poremećaj, | |
| | | strah, noćne more | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | glavobolja, nesvjestica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | hiperkinezija, tremor, disfonija, | |
| | | parestezija, hipoestezija, hiperestezija, | |
| | | narušena koncentracija, somnolencija, | |
| | | poremećaj pažnje, slab kvalitet sna | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | neuralgija, letargija, psihomotorna | |
| | | hiperaktivnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou oka | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | konjunktivitis, bol u oku, poremećaj | |
| | | vida, poremećaj suznih žlijezda | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | krvarenje konjuktive, svrab oka, | |
| | | keratitis, zamagljen vid, fotofobija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | vertigo | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Srčani poremećeji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | tahikardija, palpitacije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | bljedilo, crvenilo | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | hipotenzija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | dispneja, tahipneja, epistaksa, kašalj, | |
| | | kongestija nosa, iritacija nosa, | |
| | | rinoreja, kijanje, faringolaringealni bol | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | sviranje u grudima, nazalna nelagodnost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu, | |
| | | povraćanje, proliv, mučnina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | ulceracije u ustima, ulcerozni | |
| | | stomatitis, stomatitis, aftozni | |
| | | stomatitis, dispepsija, helioza, | |
| | | glositis, gastroezofagealni refluks, | |
| | | poremećaji na nivou rektuma, poremećaji | |
| | | digestivnog sistema, konstipacija, mekane | |
| | | stolice, zubobolja, poremećaji zuba, | |
| | | nelagodnost u stomaku, bol u ustima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | gingivitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i žuči | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | poremećaj funkcije jetre | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | hepatomegalija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | alopecija, osip | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | pruritus, fotosenzitivna reakcija, | |
| | | makulopapularna ospa, ekcem, | |
| | | hiperhidroza, akne, poremećaj kože, | |
| | | poremećaj noktiju, poremećaj boje kože, | |
| | | suva koža, eritem, modrice | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | poremećaj pigmentacije, atopijski | |
| | | dermatitis, eksfolijacija kože | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog | |
| | | |
| | sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | artralgija, mialgija, bol u | |
| | | mišićima/kostima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | bol u ekstremitetima, bol u leđima, | |
| | | zgrčenost mišića | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | Enureza, poremećaji mokrenja, urinarna | |
| | | inkontinencija, | |
| | | | |
| | | proteinurija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | žene: amenoreja, menoragija, menstrualni | |
| | | poremećaj, | |
| | | | |
| | | vaginalni poremećaj, | |
| | | | |
| | | muškarci: bol u testisima | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | žene: dismenoreja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | |
| | | |
| | mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | zapaljenje na mjestu primjene injekcije, | |
| | | reakcije na mjestu | |
| | | | |
| | | primjene injekcije, eritem na mjestu | |
| | | primjene injekcije, bol na mjestu | |
| | | primjene injekcije, umor, ukočenost, | |
| | | pireksija, | |
| | | | |
| | | simptomi nalik gripu, astenija, opšta | |
| | | slabost, razdražljivost | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | bol u grudnom košu, edem, bol, svrab na | |
| | | mjestu primjene | |
| | | | |
| | | injekcije, osip na mjestu primjene | |
| | | injekcije, suvoća na mjestu primjene | |
| | | injekcije, osjećaj hladnoće | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | nelagodnost u grudima, bol na licu, | |
| | | tvrdoća na mjestu | |
| | | | |
| | | primjene injekcije | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Laboratorijska ispitivanja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | veoma često | usporena stopa rasta (smanjenje tjelesne | |
| | | visine i/ili mase za | |
| | | | |
| | | uzrast) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | povećane vrijednosti tireostimulirajućeg | |
| | | hormona u krvi, | |
| | | | |
| | | povećane vrijednosti tireoglobulina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | antitireoidna antitijela pozitivna | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Povrede, trovanja i medicinske procedure | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | često | laceracija kože | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | povremeno | kontuzija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| |
| Većina promjena vrijednosti laboratorijskih ispitivanja u toku Rebetol/peginterferon alfa-2b kliničkih ispitivanja su bila blaga do umjerena. Smanjenje hemoglobina, |
| bijelih krvnih ćelija, pločica, neutrofila, i povećanje bilirubina može zahtijevati smanjenje doze ili trajno ukidanje terapije (vidjeti poglavlje 4.2). Promjene u |
| laboratorijskim vrijednostima primijećene su kod nekih pacijenata liječenih lijekom Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b u kliničkim ispitivanjima, iste |
| vrijednosti su se vratile na osnovne nakon nekoliko nedjelja od završetka liječenja. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije nakon stavljanja lijeka u promet je važno. Omogućava neprekidno praćenje odnosa koristi i rizika od primjene lijeka. Mole |
| se zdravstveni radnici da prijave svaku sumnju na neželjenu reakciju nacionalnom centru za farmakovigilancu. |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64/a |
| |
| Tel: + 381 20 310 280 |
| |
| Fax: + 381 20 310 581 |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| Putem IS zdravstvene zaštite |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trojna terapija |
| |
| Proučiti sažetak karakteristika lijeka za boceprevir. |
| |
| Dvojna terapija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, najveće zabilježeno predoziranje iznosilo je 10 g lijeka |
| Rebetol (50 kapsula od 200 mg) i 39 mil.i.j. interferona alfa-2b (13 subkutanih injekcija od 3 mil.i.j.) koje je pacijent uzeo u jednom danu u pokušaju samoubistva. |
| Pacijent je bio pod nadzorom ljekara dva dana u intenzivnoj jedinici. Za to vrijeme nijesu bila primijećena neželjena dejstva zbog predoziranja. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antivirotici koji djeluju direktno, nukleozidi i |
| | nukleotidi (osim inhibitora reverzne |
| | transkriptaze) |
+-----------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J05AB04 |
+-----------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ribavirin (Rebetol) je sintetski analog nukleozida koji se pokazao efikasnim protiv nekih RNK i DNA virusa in vitro. Nije poznat mehanizam djelovanja Rebetola u |
| kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa2b na HCV. Oralni oblici Rebetola ispitivani su u nekoliko kliničkih ispitivanja kao monoterapija za |
| hronični hepatitis C. Rezultati tih ispitivanja pokazali su da monoterapija Rebetolom nije imala dejstvo na uklanjanje virusa hepatitisa (HCV-RNK) ili poboljšanje |
| histološkog stanja jetre nakon 6 do 12 mjeseci liječenja i 6 mjeseci praćenja. |
| |
| Klinička ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti lijeka Rebetola kod odraslih ispitanika |
| |
| Trojna terapija |
| |
| Proučiti Sažetak karakteristika lijeka za boceprevir. |
| |
| Dvojna terapija |
| |
| Primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b istraživana je u nekoliko kliničkih ispitivanja. Pogodni ispitanici za ova |
| ispitivanja imali su hronični hepatitis C potvrđen pozitivnim nalazom HCV-RNK pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) (>30 i.j./ml), nalaz biopsije jetre koji je |
| odgovarao patohistološkoj dijagnozi hroničnog hepatitisa bez nekog drugog mogućeg uzroka hroničnog hepatitisa, i povišenu koncentraciju serumske ALT. |
| |
| Prethodno neliječeni pacijenti |
| |
| U tri klinička ispitivanja proučavana je primjena interferona kod prethodno neliječenih pacijenata, i to primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| (C95-132 i I95-143), a u jednom primjena lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (C/I98-580). U svim slučajevima liječenje je sprovođeno tokom godinu |
| dana, uz 6 mjeseci praćenja. Stabilni odgovor na terapiju na kraju perioda praćenja značajno se povećao dodavanjem lijeka Rebetol interferonu alfa-2b (41% prema 16%, |
| p<0,001). |
| |
| U kliničkim ispitivanjima C95-132 i I95-143, Rebetol se u kombinaciji sa interferonom alfa-2b pokazao značajno efikasnijim od monoterapije interferonom alfa-2b |
| (udvostručen stabilan virološki odgovor na terapiju). Kombinovano liječenje takođe je smanjilo stopu relapsa za sve genotipove HCV-a, posebno genotip 1, u kojem je |
| stepen relapsa smanjen za 30% u poređenju sa monoterapijom interferonom alfa-2b. |
| |
| U kliničkom ispitivanju C/I98-580, 1.530 prethodno neliječenih pacijenta liječeno je godinu dana jednom od sljedećih kombinacija: |
| |
| - Rebetol (800 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/nedjeljno) (n=511), |
| |
| - Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/nedjeljno tokom jednog mjeseca i 0,5 μg/kg/nedjeljno tokom sljedećih 11 mjeseci) (n=514), |
| |
| - Rebetol (1.000/1.200 mg/dan) + interferona alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) (n=505). |
| |
| U ovom ispitivanju, kombinovano liječenje lijekom Rebetol i peginterferonom alfa-2b (1,5 µg/kg/nedjeljno) bilo je značajno efikasnije od kombinacije lijeka Rebetol i |
| interferona alfa-2b, posebno kod pacijenata inficiranih genotipom 1. Stabilan virološki odgovor na terapiju procijenjen je na osnovu stope odgovora 6 mjeseci nakon |
| prestanka liječenja. |
| |
| HCV genotip i početno virusno opterećenje poznati su prognostički činioci koji utiču na odgovor na terapiju. Međutim, pokazalo se da je stepen odgovora u ovom |
| ispitivanju zavisio i od primijenjene doze lijeka Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b. Kod pacijenata koji su primili >10,6 |
| mg/kg lijeka Rebetol (doza od 800 mg kod pacijenata tjelesne mase od 75 kg), bez obzira na genotip ili virusno opterećenje, stope odgovora bile su značajno više od |
| stopa kod pacijenata koji su primili ≤10,6 mg/kg lijeka Rebetol (Tabela 6), dok su stope odgovora kod pacijenata koji su primili >13,2 mg/kg lijeka Rebetol bile čak i |
| više. |
| |
| +-------------+-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 6 | Stepen trajnog terapijskog odgovora kod kombinovane terapije lijekom | |
| | | Rebetol i peginterferonom alfa-2b (prema dozi lijeka Rebetol [mg/kg], | |
| | | genotipu i virusnom opterećenju) | |
| +=============+:================+=================+=================+=================+ |
| | HCV genotip | Doza lijeka | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R | |
| | | Rebetol (mg/kg) | | | | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Svi | svi | 54% | 47% | 47% | |
| | genotipovi | | | | | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | ≤10,6 | 50% | 41% | 27% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | >10,6 | 61% | 48% | 47% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 1 | Svi | 42% | 34% | 33% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | ≤10,6 | 38% | 25% | 20% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | >10,6 | 48% | 34% | 34% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 1 | Svi | 73% | 51% | 45% | |
| | ≤600.000 | | | | | |
| | i.j./ml | | | | | |
| | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | ≤10,6 | 74% | 25% | 33% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | >10,6 | 71% | 52% | 45% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip | Svi | 30% | 27% | 29% | |
| | 1 >600.000 | | | | | |
| | i.j./ml | | | | | |
| | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | ≤10,6 | 27% | 25% | 17% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | >10,6 | 37% | 27% | 29% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Genotip 2/3 | svi | 82% | 80% | 79% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | ≤10,6 | 79% | 73% | 50% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | | >10,6 | 88% | 80% | 80% | |
| +-------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| P 1,5/R Rebetol (800 mg/kg) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg) |
| |
| P 0,5/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 do 0,5 μg/kg) |
| |
| I/R Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.i.j.) |
| |
| U posebnom ispitivanju, 224 pacijenta inficiranih genotipom 2 ili 3 primalo je peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 mikrograma/kg subkutano, jedanput nedjeljno, u |
| kombinaciji sa ribavirinom od 800 – 1.400 mg p.o. tokom 6 mjeseci (samo su 3 pacijenta teža od 105 kg primila, na osnovu tjelesne mase, dozu od 1400 mg) (Tabela 7). |
| Dvadeset četiri posto pacijenata imalo je premoštavajuću fibrozu ili cirozu jetre (Knodell 3/4). |
| |
| +--------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 7. Virološki odgovor na kraju liječenja, stabilan virološki odgovor i relaps | |
| | prema HCV genotipu i virusnom opterećenju* | |
| +====================+:====================+:====================+:====================+ |
| | | Rebetol 800-1.400 mg/dan + peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg | |
| | | jedanput nedjeljno | |
| | +---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | | Odgovor na kraju | Stabilni virološki | Relaps | |
| | | liječenja | odgovor | | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | Svi ispitanici | 94% (211/224) | 81% (182/224) | 12% (27/224) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | HCV 2 | 100% (42/42) | 93% (39/42) | 7% (3/42) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | ≤600.000 i.j./ml | 100% (20/20) | 95% (19/20) | 5% (1/20) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | >600.000 i.j./ml | 100% (22/22) | 91% (20/22) | 9% (2/22) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | HCV 3 | 93% (169/182) | 79% (143/182) | 14% (24/166) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | ≤600.000 i.j./ml | 93% (92/99) | 86% (85/99) | 8% (7/91) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| | >600.000 i.j./ml | 93% (77/83) | 70% (58/83) | 23% (17/75) | |
| +--------------------+---------------------+---------------------+---------------------+ |
| |
| * Za sve ispitanike sa nemjerljivim nivoom HCV-RNK u 12. nedjelji praćenja i nedostatkom podataka u 24. nedjelji praćenja smatralo se da imaju stabilni odgovor. Za |
| sve ispitanike sa nepotpunim podacima tokom i nakon 12. nedjelje praćenja smatralo se da nemaju odgovor u 24. nedjelji praćenja. |
| |
| Šestomjesečno liječenje u okviru ovog ispitivanja bolje se podnosilo nego jednogodišnje liječenje u pivotalnom ispitivanju kombinovane terapije; prekid liječenja |
| zabilježen u 5% u odnosu na 14%, modifikacija doze u 18% u odnosu na 49%. |
| |
| U ne-komparativnom ispitivanju, 235 pacijenata sa genotipom 1 i malim virusnim opterećenjem (<600.000 i.j./ml) potkožno su primali peginterferon alfa-2b u dozi od 1,5 |
| mikrograma/kg jedanput nedjeljno, u kombinaciji sa lijekom Rebetol u dozi prilagođenoj tjelesnoj masi. Ukupni stepen stabilnog odgovora nakon 24 nedjelje liječenja |
| bio je 50%. Od ukupnog broja pacijenata, 41% (97/235) imalo je nemjerljivu koncentraciju HCV-RNK u plazmi u 4. i 24. nedjelji liječenja. U toj podgrupi stepen |
| stabilnog terapijskog odgovora iznosio je 92% (89/97). Visoka stopa stabilnog odgovora u ovoj podgrupi pacijenata utvrđena je preliminarnom analizom (n=49) pa je |
| prospektivno potvrđena (n=48). |
| |
| Ograničeni istorijski podaci ukazuju da bi liječenje u trajanju od 48 nedjelja moglo biti povezano sa većom stopom stabilnog odgovora (11/11) i sa nižim rizikom |
| relapsa (0/11 u poređenju sa 7/96 nakon 24 nedjelje liječenja). |
| |
| Obimno randomizovano ispitivanje poredilo je efikasnost i bezbjednost liječenja tokom 48 nedjelja sa dva terapijska režima peginterferonom alfa-2b i lijekom Rebetol |
| [peginterferonom alfa-2b 1,5 µg/kg i 1 µg/kg supkutano jednom nedjeljno, u oba slučaja u kombinaciji sa 800 do 1400 mg lijeka Rebetol, peroralno, dnevno (u dvije |
| podijeljene doze)] i peginterferonom alfa-2a 180 µg supkutano jednom nedjeljno sa 1000 do 1200 mg ribavirina peroralno dnevno (u dvije podijeljene doze) kod 3070 |
| odraslih pacijenata koji prethodno nijesu primali terapiju, a koji boluju od hroničnog hepatitisa C genotipa 1. Odgovor na tretman bio je mjeren stabilnim virološkim |
| odgovorom (SVR) koji je definisan kao nemjerljivi nivo HCV-RNK u 24. nedjelji nakon liječenja (vidjeti Tabelu 8). |
| |
| Tabela 8 Virološki odgovor na liječenje u 12. nedjelji, odgovor na kraju liječenja, stopa recidiva* i stabilan virološki odgovor (SVR) |
| |
| +-------------------------+--------------------------------------------------+ |
| | Terapijska grupa | % (broj) pacijenata | |
| +:=======================:+:==============:+:==============:+:==============:+ |
| | | peginterferon | peginterferon | peginterferon | |
| | | | | | |
| | | alfa-2b 1,5 | alfa-2b 1 | alfa-2a 180 µg | |
| | | µg/kg | µg/kg | + | |
| | | | | | |
| | | + Rebetol | + Rebetol | ribavirin | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Nemjerljivi nivoi | 40 (407/1019) | 36 (366/1016) | 45 (466/1035) | |
| | | | | | |
| | HCV-RNK u | | | | |
| | | | | | |
| | 12. nedjelji | | | | |
| | | | | | |
| | liječenja | | | | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Odgovor na kraju | 53 (542/1019) | 49 (500/1016) | 64 (667/1035) | |
| | | | | | |
| | Liječenja* | | | | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Recidiv* | 24 (123/523) | 20 (95/475) | 32 (193/612) | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | SVR* | 40 (406/1019) | 38 (386/1016) | 41 (423/1035) | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | SVR kod pacijenata | 81 (328/407) | 83 (303/366) | 74 (344/466) | |
| | | | | | |
| | sa nemjerljivim | | | | |
| | | | | | |
| | nivoima | | | | |
| | | | | | |
| | HCV-RNK u | | | | |
| | | | | | |
| | 12.nedjelji | | | | |
| | | | | | |
| | liječenja | | | | |
| +-------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| * (HCV-RNK PCR analiza, sa donjom granicom kvantifikacije od 27 i.j./ml). |
| |
| Odsustvo ranog virološkog odgovora do 12. nedjelje terapije (nivoi HCV-RNK koji se mogu detektovati, sa < 2 log10 smanjenjem u odnosu na početne vrijednosti) bio je |
| kriterijum za prestanak liječenja. |
| |
| U sve tri terapijske grupe, procenat stabilnog virološkog odgovora bio je sličan. Kod pacijenata afro-američkog porijekla (za koje se zna da je loš prognostički |
| faktor za eredikaciju HCV), kombinovana terapija sa lijekom peginterferonom alfa-2b (1,5 µg/kg) i i lijekom Rebetol imala je za posljedicu višu stopu stabilnog |
| virološkog odgovora u poređenju sa dozom peginterferona alfa-2b od 1 µg/kg. Pri dozi peginterferona alfa-2b od 1,5 µg/kg sa lijekom Rebetol, udio stabilnog virološkog |
| odgovora bio je niži kod pacijenata sa cirozom, kod pacijenata sa normalnim ALT nivoom, kod pacijenata sa uobičajenom količinom virusa > 600 000 i.j./ml, i kod |
| pacijenata starijih od 40 godina. Pacijenti bijele rase imali su viši nivo stabilnog virološkog odgovora od Afroamerikanaca. Među pacijentima kod kojih su nivoi |
| HCV-RNK bili nemjerljivi na kraju liječenja, stopa recidiva bila je 24 %. |
| |
| Predvidljivost trajnog virološkog odgovora kod prethodno neliječenih pacijenata |
| |
| Virološki odgovor do 12. nedjelje, definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za najmanje 2-log ili nemjerljiva koncentracija HCV-RNK. Virusološki odgovor do 4. |
| nedjelje definisan je kao smanjenje virusnog opterećenja za 1-log ili nemjerljiv nivo HCV-RNK. Ove vremenske tačke (4. i 12. nedjelja terapije) pokazale su se kao |
| prediktivne za stabilan odgovor (Tabela 9). |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+ |
| | Tabela 9 Prediktivne vrijednosti virološkog odgovora za vrijeme kombinovane terapije sa 1,5 µg/kg | | |
| | peginterferona alfa-2b i 800-1400 mg lijeka Rebetol | | |
| | +---+ |
| | | | |
| +:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:=:+ |
| | | | | Negativna | | | Pozitivna | | | |
| | | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | Bez | Bez | Negativna | Reakcija/e | Održiva | Pozitivne | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | reakcije | održive | prediktivna | u | reakcija | prediktivne | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | u | reakcije | vrijednost | nedjelji | | vrijednosti | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | nedjelji | | | liječenja | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | | | liječenja | | | | | | | |
| | | | | | | | | +---+ |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | +---+ |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | +---+ |
| | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | +---+ |
| | | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | Genotip 1* | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | Do 4*** | | | | | | | | | |
| | nedjelje | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | (n=950) | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | HCV-RNK | | 834 | 539 | 65 % | 116 | 107 | 92 % | | |
| | negativna | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | (539/834) | | | (107/116) | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | HCV-RNK negativna | 220 | 210 | 95 % | 730 | 392 | 54 % | | |
| | | | | | | | | | |
| | ili | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | ≥ 1 log smanjenje | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | virusnog opterećenja | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | (210/220) | | | (392/730) | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| +---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | Do 12.*** nedjelje | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | (n=915) | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | HCV-RNK negativa | 508 | 433 | 85 % | 407 | 328 | 81 % | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | (433/508) | | | (328/407) | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | HCV-RNK negativan | 206 | 205 | N/A^(†) | 709 | 402 | 57 % | | |
| | | | | | | | | | |
| | ili | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | ≥ 2 log smanjenje | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | virusnog opterećenja | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | (402/709) | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| +---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | Genotip 2, 3** | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | Do 12. | | | | | | | | | |
| | nedjelje | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | (n= 215) | | | | | | | | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | HCV-RNK negativna | 2 | 1 | 50 % | 213 | 177 | 83 % | | |
| | | | | | | | | | |
| | ili | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | ≥ 2 log smanjenje | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | u količini virusa | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | (1/2) | | | (177/213) | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| | | | | | | | | | |
| +---------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+---+ |
| |
| *Genotip 1 dobija terapiju od 48 nedjelja |
| |
| **Genotip 2, 3 dobijaju terapiju od 24 nedjelje |
| |
| *** Predstavljeni rezultatii su iz jedne vremenske tačke. Pacijentu mogu nedostajati ili može da ima različite rezultate za 4. ili 12. nedjelju. |
| |
| † Ovi kriterijumi su korišćeni u protokolu: Ako je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i < 2log10 smanjenje od početne vrijednosti, pacijentima se prekida terapija. Ako |
| je u 12. nedjelji HCV-RNK pozitivna i smanjenje ≥ 2log10 od početne vrijednosti, onda se HCV-RNK ponovo testira u 24. nedjelji i ako je pozitivan, pacijentu se |
| prekida terapija. |
| |
| Pacijenti sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om |
| |
| Sprovedena su dva ispitivanja kod pacijenata sa koinfekcijom HIV-om i HCV-om. Odgovor na liječenje u oba ova ispitivanja prikazan je u Tabeli 10. Ispitivanje br. 1 |
| (RIBAVIC; P01017) bilo je randomizovano, multicentrično ispitivanje u koje je uključeno 412 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C |
| koinficiranih HIV-om. Pacijenti su bili randomizovani u grupe koje su primale ili Rebetol (800 mg dnevno) sa peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg nedjeljno) ili Rebetol |
| (800 mg dnevno) sa interferonom alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno) tokom 48 nedjelja; razdoblje praćenja trajalo je 6 mjeseci. Ispitivanje br. 2 (P02080) bilo je |
| randomizovano ispitivanje sprovedeno u jednom centru, u koje je uključeno 95 prethodno neliječenih odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koinficiranih |
| HIV-om. Pacijenti su bili randomizovani tako da su primali ili Rebetol (800-1.200 mg dnevno na osnovu tjelesne mase) sa peginterferonom alfa-2b (100 ili 150 µg/kg |
| nedjeljno na osnovu tjelesne mase) ili Rebetol (800-1,200 µg/kg dnevno na osnovu tjelesne mase) sa interferonom alfa-2b (3 mil.i.j. tri puta nedjeljno). Liječenje je |
| trajalo 48 nedjelja, a razdoblje praćenja 6 mjeseci, osim kod pacijenata inficiranih genotipovima 2 ili 3 i virusnim opterećenjem od <800.000 i.j./ml (Amplicor), koji |
| su bili liječeni 24 nedjelje i praćeni 6 mjeseci. |
| |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | Tabela 10 Stabilan virološki odgovor na osnovu genotipa nakon liječenja Rebetolom u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b kod pacijenata | |
| | sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om | |
| +-----------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+ |
| | | Ispitivanje 1¹ | Ispitivanje 2² | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | | Rebetol | Rebetol | p vred-nost^(a) | Rebetol | Rebetol | p | |
| | | | | | (800-1,200 mg/dan)^(d) | (800-1,200 mg/dan)^(d) | vrijed-nost^(b) | |
| | | (800 mg/dan) + | (800 mg/dan) + | | + | | | |
| | | | | | | + | | |
| | | peginterferon | interferon | | peginterferon alfa-2b | | | |
| | | alfa-2b | alfa-2b (3 | | (100 ili 150^(c) | interferon alfa-2b | | |
| | | (1.5 µg/kg/ | mil.i.j. tri | | µg/nedjeljno) | | | |
| | | | puta nedjeljno) | | | (3 mil.i.j. tri puta | | |
| | | nedjeljno) | | | | nedjeljno) | | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | Svi | 27% (56/205) | 20 % (41/205) | 0,047 | 44% (23/52) | 21% (9/43) | 0,017 | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | Genotip1, 4 | 17% (21/125) | 6% (8/129) | 0,006 | 38% (12/32) | 7% (2/27) | 0,007 | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | Genotip 2, 3 | 44% (35/80) | 43% (33/76) | 0,88 | 53% (10/19) | 47% (7/15) | 0,730 | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ |
| | mil.i.j. = milion internacionalnih jedinica | |
| | | |
| | a: p vrijednost na osnovu Cochran-Mantel Haenszel Chi kvadrat testa. | |
| | | |
| | b: p vrijednost na osnovu Chi kvadrat testa. | |
| | | |
| | c: ispitanici sa <75 kg primali su 100 µg/nedjeljno peginterferona alfa-2b, a ispitanici sa ≥75 kg primali su 150 µg/nedjeljno | |
| | peginterferona alfa-2b . | |
| | | |
| | d: Doza lijeka Rebetol iznosila je 800 mg za pacijente sa <60 kg, 1.000 mg za pacijente sa 60-75 kg, a 1.200 mg za pacijente sa >75 kg. | |
| | | |
| | ¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. | |
| | | |
| | ² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Histološki odgovor |
| |
| Biopsija jetre urađena je prije i nakon liječenja u Ispitivanju br. 1, a nalazi su bili dostupni za 210 od 412 ispitanika (51%). I Metavir skor i stepen po Ishaku |
| smanjili su se kod ispitanika liječenih Rebetolom u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b. To smanjenje je bilo značajno kod pacijenata sa terapijskim odgovorom |
| (-0.3 za Metavir i -1.2 za Ishak) i stabilno (-0.1 za Metavir i -0.2 za Ishak) kod pacijenata bez odgovora. Obzirom na aktivnost, poboljšanje je nastupilo kod oko |
| jedne trećine pacijenata sa stabilnim odgovorom, dok pogoršanja nije bilo ni kod jednog pacijenta. U ovom ispitivanju nije opaženo poboljšanje fibroze. Steatoza se |
| značajno poboljšala kod pacijenata inficiranih genotipom 3 HCV-a. |
| |
| Pacijenti kod kojih prethodno liječenje nije bilo uspješno |
| |
| Ponovljeno liječenje kod pacijenata sa prethodno neuspješnim liječenjem (pacijenti sa relapsom i oni bez odgovora) peginterferonom alfa-2b u kombinaciji sa lijekom |
| Rebetol: |
| |
| U ne-komparativnom ispitivanju, 2293 pacijenata sa umjerenom do teškom fibrozom kod kojih prethodno liječenje interferonom alfa u kombinaciji sa ribavirinom nije bilo |
| uspješno ponovo je liječeno peginterferonom alfa-2b u dozi od 1,5 mikrograma/kg primijenjenog subkutano jedanput nedjeljno u kombinaciji sa lijekom Rebetol u dozi |
| prilagođenoj tjelesnoj masi pacijenata. Neuspjeh prethodnog liječenja definisan je kao relaps ili izostanak odgovora (HCV-RNK pozitivan nalaz nakon najmanje 12 |
| nedjelja liječenja). |
| |
| Pacijenti koji su imali negativan nalaz HCV-RNK u 12. nedjelji liječenja nastavili su sa liječenjem tokom 48 nedjelja i praćeni su još 24 nedjelje po završetku |
| liječenja. Stabilan virološki odgovor definisan je kao nemjerljiva HCVRNK u 24. nedjelji nakon liječenja (Tabela 11). |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 11 Stopa odgovora na ponovljeno liječenje pacijenata kod kojih je prethodno liječenje bilo | |
| | neuspješno | |
| +================+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+================+ |
| | | Pacijenti sa nemjerljivom HCV-RNA u 12 nedjelji liječenja i | | |
| | | stabilnim virološkim odgovorom nakon ponovljenog liječenja | | |
| +----------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+ |
| | | interferon alfa/ribavirin | peginterferon alfa/ribavirin | Svi | |
| | | | | ispitanici* | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Odgovor 12 | Stabilni | Odgovor 12 | Stabilni | Stabilni | |
| | | nedjelja | virološki | nedjelja | virološki | virološki | |
| | | | odgovor | | odgovor | odgovor | |
| | | % (n/N) | | % (n/N) | | | |
| | | | % (n/N) | | % (n/N) | % (n/N) | |
| | | | | | | | |
| | | | 99% CI | | 99% CI | 99% CI | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Svi ispitanici | 38,6 | 59,4 (326/549) | 31,5 (272/863) | 50,4 (137/272) | 21,7 | |
| | | (549/1.423) | | | | (497/2.293) | |
| | | | 54,0;64,8 | | 42,6; 58,2 | | |
| | | | | | | 19,5; 23,9 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Prethodni | | | | | | |
| | odgovor | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Relaps | 67,7 (203/300) | 59,6 (121/203) | 58,1 (200/344) | 52,5 (105/200) | 37,7 (243/645) | |
| | | | | | | | |
| | | | 50,7; 68,5 | | 43,4; 61,6 | 32,8; 42,6 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 1/4 | 59,7 (129/216) | 51,2 (66/129) | 48,6 (122/251) | 44,3 (54/122) | 28,6 (134/468) | |
| | | | | | | | |
| | | | 39,8; 62,5 | | 32,7; 55,8 | 23,3; 34,0 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 2/3 | 88,9 (72/81) | 73,6 (53/72) | 83,7 (77/92) | 64,9 (50/77) | 61,3 (106/173) | |
| | | | | | | | |
| | | | (60,2; 87,0) | | 50,9; 78,9 | 51,7; 70,8 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Bez odgovora | 28,6 (258/903) | 57,0 (147/258) | 12,4 (59/476) | 44,1 (26/59) | 13,6 | |
| | | | | | | (188/1.385) | |
| | | | 49,0; 64,9 | | 27,4, 60.7 | | |
| | | | | | | 11.,2; 15,9 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 1/4 | 23,0 (182/790) | 51,6 (94/182) | 9,9 (44/446) | 38,6 (17/44) | 9,9 | |
| | | | | | | (123/1,242) | |
| | | | 42,1; 61,2 | | 19,7; 57,5 | | |
| | | | | | | 7,7; 12,1 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip 2/3 | 67,9 (74/109) | 70,3 (52/74) | 53,6 (15/28) | 60,0 (9/15) | 46,0 (63/137) | |
| | | | | | | | |
| | | | 56.6, 84.0 | | 27,4; 92,6 | 35,0; 57,0 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Genotip | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 1 | 30,2 | 51,3 (176/343) | 23,0 (162/704) | 42,6 (69/162) | 14,6 | |
| | | (343/1.135) | | | | (270/1,846) | |
| | | | 44,4; 58.3 | | 32,6; 52,6 | | |
| | | | | | | 12,5; 16,7 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 2/3 | 77,1 (185/240) | 73,0 (135/185) | 75,6 (96/127) | 63,5 (61/96) | 55,3 (203/367) | |
| | | | | | | | |
| | | | 64,6; 81,4 | | 50.9, 76.2 | 48,6; 62,0 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 4 | 42,5 (17/40) | 70,6 (12/17) | 44,4 (12/27) | 50,0 (6/12) | 28,4 (19/67) | |
| | | | | | | | |
| | | | 42,1; 99.1 | | 12.8; 87.2 | 14,2,; 42,5 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | METAVIR skor | | | | | | |
| | fibroze | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | F2 | 46,0 (193/420) | 66,8 (129/193) | 33,6 (78/232) | 57,7 (45/78) | 29,2 (191/653) | |
| | | | | | | | |
| | | | 58,1; 75.,6 | | 43.3, 72.1 | 24,7; 33,8 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | F3 | 38,0 (163/429) | 62,6 (102/163) | 32,4 (78/241) | 51,3 (40/78) | 21,9 (147/672) | |
| | | | | | | | |
| | | | 52,8; 72,3 | | 36,7, 65,9 | 17,8; 26,0 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | F4 | 33,6 (192/572) | 49,5 (95/192) | 29,7 (116/390) | 44,8 (52/116) | 16,5 (159/966) | |
| | | | | | | | |
| | | | 40,2; 58,8 | | 32,9; 56,7 | 13,4;19,5 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Početno | | | | | | |
| | virusno | | | | | | |
| | opterećenje | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | HVL (>600,000 | 32,.4 | 56,1 (157/280) | 26,5 (152/573) | 41,4 (63/152) | 16,6 | |
| | i.j./ml) | (280/864) | | | | (239/1,441) | |
| | | | 48,4; 63; 7 | | 31,2; 51,7 | | |
| | | | | | | 14,1; 19,1 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | LVL (≤600,000 | 48,3 (269/557) | 62,8 (169/269) | 41,0 (118/288) | 61,0 (72/118) | 30,2 (256/848) | |
| | i.j./ml) | | | | | | |
| | | | 55,2; 70,4 | | 49,5; 72,.6 | 26,1; 34,2 | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| NR-pacijenti bez odgovora, što je bilo definisano kao pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu ili plazmi nakon 12 nedjelja liječenja. HCV-RNK u serumu mjerena je postupkom |
| kvantitativne lančane reakcije polimerazom u centralnoj laboratoriji zasnovanom na istraživanju. |
| |
| * Svi ispitanici uključujući i 7 pacijenata za koje se nije moglo potvrditi prethodno liječenje u trajanju od najmanje 12 nedjelja HVL – veliko virusno opterećenje; |
| LVL -malo virusno opterećenje |
| |
| Koncentracija HCV-RNK u plazmi kod oko 36% (821/2286) pacijenata bila je ispod koncentracije detekcije u 12. nedjelji liječenja, a mjerena je pomoću testa zasnovanog |
| na istraživanju (granica detekcije 125 i.j./ml). I u toj podgrupi je stopa stabilanog virološkog odgovora iznosila 56% (463/823). Za pacijente kod kojih prethodno |
| liječenje nepegilovanim ili pegilovanim interferonom nije bilo uspješno i sa negativnim nalazom u 12. nedjelji, stabilan virološki odgovor ostvarilo je 59% pacijenata |
| prethodno neuspješno liječenih nepegilovanim intereferonom, kao i 50% pacijenata prethodno neuspješno liječenih pegilovanim intereferonom. Kod oko 480 pacijenata sa |
| smanjenjem virusnog opterećenja od 2-log, ali još mjerljivim virusom u 12. nedjelji, ukupno 188 pacijenata je nastavilo liječenje. Kod tih pacijenata stabilan |
| virološki odgovor bio je 12%. |
| |
| Vjerovatnoća da će pacijenti kod kojih nije nastupio odgovor na prethodno liječenje pegilovanim interferonom/ribavirinom reagovati na ponovljeno liječenje bila je |
| manja nego kod pacijenata koji nijesu imali odgovor na liječenje nepegilovanim interferonom/ribavirinom (12,4% naspram 28,6%). Ipak, ako je postignut odgovor u 12. |
| nedjelji, postojala je mala razlika u stabilnom virološkom odgovoru bez obzira na prethodno liječenje ili prethodni odgovor. |
| |
| - Ponovljeno liječenje pacijenata sa relapsom sa lijekom Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b: |
| |
| Primjena kombinovanog liječenja Rebetolom i interferonom alfa-2b kod pacijenata sa relapsom ispitana je u dva klinička ispitivanja (C95-144 i I95-145); 345 pacijenata |
| s hroničnim hepatitisom koji su imali relaps nakon prethodne terapije interferonom liječeno je 6 mjeseci i praćeno 6 mjeseci nakon završetka terapije. Kombinovano |
| liječenje lijekom Rebetol i interferonom alfa-2b dovelo je do stabilnog virološkog odgovora koji je bio deseterostruko veći od odgovora na liječenje samo interferonom |
| alfa-2b (49% naspram 5%, p<0,0001). Ovo povoljno dejstvo zadržalo se bez obzira na standardne prediktore odgovora na liječenje interferonom alfa-2b, kao što su |
| virusno opterećenje, genotip HCV-a i histološki stepen. |
| |
| Podaci o dugotrajnoj efikasnosti - Odrasli |
| |
| Dvije velike studije praćenja dugotrajne efikasnosti uključivale su 1071 pacijenta i 567 pacijenata iz prethodnih studija sa nepegilovanim interferonom alfa- 2b (sa |
| ili bez lijeka Rebetol) i pegilovanim interferonom alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol), ponaosob. Svrha studija bila je procjena postojanost stabilnog virološkog |
| odgovora i uticaja kontinuirano negativnog nalaza virusa na klinički ishod. Ukupno 462 pacijenta i 327 pacijenata završilo je najmanje 5 godina dugotrajnog praćenja |
| nakon liječenja. U ovim studijama relaps je imalo 12 od 492 pacijenta sa stabilnim terapijskim odgovorom i samo 3 od 366 sa stabilnim terapijskim odgovorom. |
| |
| Procjena kontinuiranog stabilnog terapijskog odgovora tokom 5 godina prema Kaplan-Meieru za pacijente koji su dobijali nepegilovani interferon alfa- 2b (sa ili bez |
| lijeka Rebetol) iznosi 97% (s 95% CI: 95- 99%) i 99% (s 95% CI: 98- 100%) za pacijente koji su dobijali pegilovani interferon alfa- 2b (sa ili bez lijeka Rebetol). |
| |
| Stabilan virološki odgovor nakon liječenja hroničnog HCV-a sa interferonom alfa-2b (pegilovanim ili nepegilovanim, sa ili bez lijeka Rebetol) dovodi do dugotrajnog |
| uklanjanja virusa osiguravajući otklanjanje hepatičke infekcije i kliničko „izlječenje“ hroničnog hepatitisa C. Međutim, ovo ne isključuje pojavu promjena na jetri |
| kod pacijenata sa cirozom (uključujući hepatokarcinom). |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost - Klinička ispitivanja lijeka Rebetol kod pedijatrijske populacije |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b |
| |
| Djeca i adolescenti od 3 do 17 godina starosti sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i mjerljivim nivoima HCV-RNK bili su uključeni u multicentričnu kliničku |
| studiju i liječeni su lijekom Rebetol, 15 mg/kg dnevno uz dodatak pegilovanog interferona alfa-2b, 60 μg/m² jednom nedjeljno, tokom 24 ili 48 nedjelja, prema HCV |
| genotipu i početnoj količini virusa. Svi pacijenti praćeni su 24 nedjelje nakon liječenja. Ukupno 107 pacijenata primilo je terapiju od kojih je 52% bilo ženskog |
| pola, 89% bijele rase, 67% sa HCV genotipom 1 i 63 % je imalo manje od 12 godina. Populaciju koja je uključena u studiju uglavnom su činila djeca sa blagim do |
| umjerenim oblikom hepatitisa C. Zbog nedostatka podataka kod djece sa teškom progresijom bolesti, i potencijala za izazivanje neželjenih dejstava, odnos koristi i |
| rizika kombinacije lijeka Rebetol sa pegilovanim interferonom alfa-2b mora da bude pažljivo razmotren kod ove populacije (vidjeti poglavlja 4.1, 4.4 i 4.8). |
| Rezultati studije su prikazani u Tabeli 12. |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 12 Udio stabilnih viroloških odgovora (n^(a,b) (%)) kod prethodno | |
| | neliječene djece i adolescenata prema genotipu i trajanju liječenja – Svi | |
| | ispitanici n = 107 | |
| +:========================+:========================+:========================+ |
| | | 24 nedjelje | 48 nedjelje | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Svi genotipovi | 26/27 (96 %) | 44/80 (55 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Genotip 1 | - | 38/72 (53 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Genotip 2 | 14/15 (93 %) | - | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Genotip 3^(c) | 12/12 (100 %) | 2/3 (67 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Genotip 4 | - | 4/5 (80 %) | |
| +-------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| a. Odgovor na liječenje je definisan kao nemjerljiva HCV-RNK 24 nedjelje nakon liječenja, donji nivo mjerljivosti=125 i.j./ml |
| |
| b. n = broj ispitanika/broj sa određenim genotipom, i procijenjeno trajanje liječenja. |
| |
| Pacijenti sa genotipom 3 niskom količinom virusa (< 600 000 i.j./ml) liječeni su 24 nedjelje dok su oni sa genotipom 3 i visokom količinom (≥ 600 000 i.j./ml) |
| dobijali 48 nedjelja tretmana. |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| |
| Djeca i adolescenti uzrasta od 3 do 16 godina sa kompenzovanim hroničnim hepatitisom C i mjerljivom HCV-RNK (određenom u centralnoj laboratoriji pomoću RT-PCR testa |
| zasnovanog na istraživanju) uključeni u dva multicentrična ispitivanja primili su Rebetol u dozi od 15 mg/kg na dan uz interferon alfa-2b u dozi od 3 mil.i.j./m² tri |
| puta nedjeljno tokom godinu dana i bili su praćeni tokom 6 mjeseci po završetku liječenja. Ukupno je bilo uključeno 118 pacijenata: 57% dječaka, 80% bijelaca i 78% s |
| genotipom 1, 64% s ≤12 godina starosti. Djeca uključena u ispitivanje uglavnom su imala blagi do umjereno težak hepatitis C. Stopa trajnog virološkog odgovora kod |
| djece i adolescenata bila je slična onoj kod odraslih. Zbog nedostatka podataka za djecu sa teškom progresivnom bolešću i mogućnosti razvoja neželjenih dejstava, |
| odnos koristi i rizika (benefit/risk ratio) kombinacije ribavirina i interferona alfa-2b u ovoj populaciji se mora pažljivo razmotriti (vidjeti poglavlje 4.1, 4.4 i |
| 4.8). Rezultati ispitivanja sažeti su u Tabeli 13. |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 13 Virološki odgovor kod djece i adolescenata koji prethodno nijesu bili | |
| | liječeni | |
| +=====================================+:=========================================:+ |
| | | Rebetol 15 mg/kg/dan | |
| | | | |
| | | + | |
| | | | |
| | | interferon alfa-2b 3 mil.i.j./m² tri puta | |
| | | nedjeljno | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Ukupni odgovor¹ (n=118) | 54 (46%)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Genotip 1 (n=92) | 33 (36%)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | Genotip 2/3/4 (n=26) | 21 (81%)* | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| |
| * Broj (%) pacijenata. |
| |
| 1. Definisan je kao HCV-RNK ispod koncentracije mjerljivosti izmjerene na kraju liječenja i tokom razdoblja praćenja pomoću RT-PCR testa zasnovanog na istraživanju. |
| |
| Podaci o dugotrajnoj efikasnosti – Pedijatrijska populacija |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b |
| |
| Petogodišnja, dugotrajna, obzervaciona, studija praćenja uključivala je 94 pedijatriskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, nakon liječenja u multicentričnoj |
| studiji. Od navedenog broja pacijenata, 63 je imalo stabilan odgovor. Svrha ove studije bila je da jednom godišnje procijeni trajnost stabilnog virusološkog odgovora |
| (SVR) i da procijeni uticaj kontinuirane virusološke negacije na klinički ishod kod pacijenata sa stabilnim odgovorom 24 nedjelje nakon liječenja peginterferonom |
| alfa-2b i ribavirinom u trajanju od 24 ili 48 nedjelja. Nakon 5 godina, 85% (80/94) svih uključenih pacijenata i 86% (54/63) pacijenata koji su imali stabilan odgovor |
| je završilo studiju. Nijedan pedijatriski pacijent sa SVR nije recidivirao tokom 5 godina praćenja. |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| |
| Petogodišnja, dugotrajna, obzervaciona, studija praćenja uključivala je 97 pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, nakon liječenja u dvije prethodno |
| pomenute multicentrične studije. 70% (68/97) od svih uključenih pacijenata je završilo studiju, od čega je 75% (42/56) imalo stabilan odgovor. Svrha ove studije bila |
| je da jednom godišnje procijeni trajnost stabilnog virusološkog odgovora (SVR) i da procijeni uticaj kontinuirane virusološke negacije na klinički ishod kod |
| pacijenata sa stabilnim odgovorom 24 nedjelje nakon liječenja interferonom alfa-2b i ribavirinom u trajanju od 48 nedjelja. Svi pedijatrijski pacijenti, osim jednog, |
| su ostali sa stabilnim odgovorom tokom dugoročnog praćenja nakon završetka terapije interferonom alfa-2b i ribavirinom. |
| |
| Kaplan-Meier-ova procjena trajnog stabilnog odgovora tokom 5 godina za pedijatrijske pacijente, liječene interferonom alfa-2b i ribavirinom, iznosi 98% (95 % CI: 95%, |
| 100 %). Dodatno, 98% (51/52) pacijenata sa normalnim nivoima ALT u 24. nedjelji praćenja zadržalo je normalne nivoe ALT kod posljednjeg pregleda. |
| |
| Stabilan virusološki odgovor nakon liječenja hroničnog HCV nepegilovanim interferonom alfa-2b i lijekom Rebetol ima za posljedicu dugotrajni klirens virusa |
| obezbjeđujući rezoluciju infekcije jetre i kliničko “izlječenje” od hroničnog HCV. Ipak, ovo ne isključuje pojavu problema sa jetrom kod pacijenata sa cirozom |
| (uključujući karcinom jetre). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ukrštenoj studiji pojedinačnih doza ribavirina kod zdravih odraslih ispitanika utvrđena je bioekvivalencija kapsula i oralnog rastvora. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon peroralne primjene jednokratne doze Ribavirin se brzo resorbuje (prosječno Tmax = 1,5 sati), nakon čega slijedi brza raspodjela i produžena faza eliminacije |
| (nakon jednokratne doze poluvrijeme resorpcije iznosi 0,05,distribucije 3,73 i eliminacije 79 sati). Resorpcija je opsežna, uz oko 10% radioaktivno označene doze koja |
| se izlučuje stolicom. Međutim, apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 45-65%, što je najvjerovatnije rezultat metabolizma prvog prolaza. Postoji linearni odnos između |
| doze i PIKtf nakon primjene jedne doze od 200-1.200 mg ribavirina. Volumen distribucije iznosi oko 5.000 litara. Ribavirin se ne vezuje za proteine plazme. |
| |
| Distribucija |
| |
| Prenos ribavirina u ne-plazmatske prostore najviše je istraživan na crvenim krvnim ćelijama, i utvrđeno je da se događa prvenstveno putem es-tipa ekvilibracijskog |
| nukleozidnog transportera. Ovaj tip transportera prisutan je na gotovo svim tipovima ćelija i može objasniti veliki volumen distribucije ribavirina. Odnos |
| koncentracije ribavirina u krvi u odnosu na plazmu iznosi oko 60:1; višak ribavirina u krvi postoji jer se nukleotidi ribavirina sekvestriraju u eritrocite. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Ribavirin ima dva metabolička puta: (1) reverzibilni fosforilacijski put; (2) put razgradnje koji uključuje deribozilaciju i hidrolizu amida kojim se dobija metabolit |
| triazol karboksilna kisjelina. Ribavirin i njegovi metaboliti, triazol karboksiamid i triazol karboksilna kisjelina, izlučuju se putem bubrega. |
| |
| Ribavirin pokazuje veliku farmakokinetičku varijabilnost između različitih ispitanika i kod pojedinog ispitanika nakon jednokratne peroralne doze (varijabilnost kod |
| pojedinog ispitanika iznosila je oko 30%, kako za PIKtf tako i za Cmax), što može biti posljedica opsežnog metabolizma prilikom prvog prolaza i prelaska unutar i |
| izvan krvnog sistema. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Nakon primjene višekratnih doza, ribavirin se znatno nakuplja u plazmi, uz šesterostruki odnos PIK12hr nakon višekratne u odnosu na jednokratnu dozu. Nakon peroralne |
| primjene 600 mg dva puta dnevno, stanje ravnoteže postiže se nakon otprilike 4 nedjelje, uz prosječnu koncentraciju u plazmi pri ravnotežnom stanju od oko 2.200 |
| ng/ml. Nakon prekida primjene, poluvrijeme eliminacije je iznosio oko 298 sati, vjerovatno zbog spore eliminacije iz ne-plazmatskog prostora. |
| |
| Transfer u sjemenu tečnost: Ispitivan je transfer ribavirina u sjemenu tečnost. Koncetracije ribavirina u sjemenoj tečnosti su približno dva puta veće nego |
| koncentracije u serumu. Ipak, određena je sistemska izloženost partnerke ribavirinu, nakon seksualnog odnosa sa liječenim pacijentom, i dalje je veoma ograničena u |
| poređenju sa terapeutskim koncentracijama ribavirina u plazmi. |
| |
| Uticaj hrane: Bioraspoloživost jednokratne peroralne doze bila je povećana uz istovremenu primjenu hrane sa velikim sadržajem masti (PIKtf i Cmax su se povećali za |
| 70%). Moguće je da je povećana bioraspoloživost u ovom ispitivanju bila posljedica odloženog prelaska ribavirina ili promijenjenog pH. Kliničko značenje rezultata |
| ovog ispitivanja primjene jednokratne doze nije poznato. U pivotalnom kliničkom ispitivanju efikasnosti, pacijentima je savjetovano da uzimaju ribavirin sa hranom |
| kako bi se postigle maksimalne koncentracije ribavirina u plazmi. |
| |
| Bubrežna funkcija: Farmakokinetika ribavirina nakon jednokratne doze bila je izmijenjena (povećani PIKtf i Cmax) kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega u |
| porenenju sa kontrolnim ispitanicima (klirens kreatinina >90 ml/min). Čini se da je to posljedica smanjenog klirensa kod tih pacijenata. Koncentracije ribavirina |
| nijesu se bitno promijenile hemodijalizom. |
| |
| Funkcija jetre: Farmakokinetika jednokratno primijenjene doze ribavirina kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh |
| klasifikacija A, B ili C) bila je slična onoj kod ispitanika sa normalnom funkcijom. |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina starosti): Nijesu sprovedena posebna ispitivanja farmakokinetike ribavirina za starije pacijente. Međutim, u ispitivanju populacijske |
| farmakokinetike, uzrast nije bila ključni faktor u kinetici ribavirina; bubrežna funkcija bila je odlučujući faktor. |
| |
| Populacijska farmakokinetička analiza zasniva se na malom broju prikupljenih vrijednosti serumskih koncentracija iz četiri kontrolisana klinička ispitivanja. Dobijeni |
| model klirensa pokazao je da su tjelesna masa, pol, uzrast i serumski kreatinin bili glavne kovarijable. Kod muškaraca, klirens je bio oko 20% veći nego u žena. |
| Klirens se povećavao sa povećanjem tjelesne mase, a bio je smanjen kod pacijenata starijih od 40 godina. Čini se da su dejstva ovih kovarijabli na klirens ribavirina |
| od ograničenog kliničkog značenja zbog znatne rezidualne varijabilnosti koju model nije objasnio. |
| |
| Pedijatrijska populacija. |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b |
| |
| Farmakokinetičke osobine višestrukih doza lijeka Rebetol i peginterferona alfa-2b kod djece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C procijenjene su tokom kliničke |
| studije. Kod djece i adolescenata koja su primala dozu peginterferona alfa-2b od 60 μg/m²/nedjeljno, koja je prilagođavana površini tijela, log transformisana stopa |
| procjene izloženosti tokom perioda doziranja predviđena je da bude 58 % (90 % CI: 141-177 %) viša od one koja je zabilježena kod odraslih koji primaju 1,5 |
| μg/kg/nedjeljno. Farmakokinetika lijeka Rebetol (prilagođena primijenjenim dozama) u ovoj studiji bila je slična farmakokinetici zabilježenoj u prethodnoj studiji |
| lijeka Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b kod djece, adolescenata i odraslih pacijenata. |
| |
| Rebetol u kombinaciji sa interferonom alfa-2b |
| |
| Farmakokinetička svojstva Rebetol kapsula i interferona alfa-2b nakon višekratne doze kod djece i adolescenata sa hroničnim hepatitisom C u uzrastu između 5 i 16 |
| godina prikazana su u Tabeli 14. |
| |
| Farmakokinetika lijeka Rebetol i interferona alfa-2b (prilagođena primijenjenim dozama) slična je kod odraslih i djece ili adolescenata. |
| |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Tabela 14 Prosječne (% CV) farmakokinetičke vrijednosti nakon višestruke doze | |
| | interferona alfa-2b i Rebetola u kapsulama primijenjenih kod djece ili | |
| | adolescenata sa hroničnim hepatitisom C | |
| +:=======================:+:=============================:+:=======================:+ |
| | Parametar | Rebetol | Interferon alfa-2b | |
| | | | | |
| | | 15 mg/kg/dan u dvije | 3 mil.i.j./m² tri puta | |
| | | podeljene doze (n=17) | nedjeljno (n=54) | |
| +-------------------------+-------------------------------+-------------------------+ |
| | T_(max) (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) | |
| +-------------------------+-------------------------------+-------------------------+ |
| | C_(max) (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) | |
| +-------------------------+-------------------------------+-------------------------+ |
| | PIK* | 29.774 (26) | 622 (48) | |
| +-------------------------+-------------------------------+-------------------------+ |
| | Klirens l/h/kg | 0,27 (27) | Nije određivan | |
| +-------------------------+-------------------------------+-------------------------+ |
| |
| *PIK₁₂ (ng.h/ml) za Rebetol, PIK 0-24 (IUh/ml) za interferon afa-2b. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ribavirin: Ribavirin je pokazao embriotoksične ili teratogene efekte, ili oboje, kod svih životinjskih vrsta kod kojih su sprovedena istraživanja pri dozama koje su |
| daleko ispod onih preporučenih za primjenu kod ljudi. Opisane su malformacije lobanje, nepca, oka, čeljusti, udova, skeleta i digestivnog sistema. Incidenca i težina |
| teratogenih dejstava povećavale su se sa povećanjem doze. Preživljavanje fetusa i podmladka bilo je smanjeno. |
| |
| U ispitivanju toksičnosti na mladim pacovima, mladi pacovi su primali ribavirin u dozi od 10, 25 i 50 mg/kg od 7 do 63 dana nakon rođenja. Pokazalo se smanjenje |
| ukupnog rasta koje je zavisilo od doze, a poslije se manifestovalo kao blago smanjenje tjelesne mase, dužine od tjemena do trtice i dužine kostiju. Na kraju razdoblja |
| oporavka, tibijalne i femuralne promjene bile su minimalne, premda statistički značajne u odnosu na kontrole. |
| |
| Nijesu primijećena histopatološka dejstva na kost. Nije bilo dejstava ribavirina na neurološki ili reproduktivni razvoj. Koncentracije u plazmi mladih pacova bile su |
| manje od koncentracija kakve se nalaze u ljudskoj plazmi pri primjeni terapijskih doza. |
| |
| Toksična dejstva ribavirina u ispitivanjima na životinjama prvenstveno su usmjerena na eritrocite. Anemija se razvije ubrzo nakon početka primjene, ali se brzo |
| povlači nakon prekida liječenja. |
| |
| U ispitivanjima dejstava ribavirina na testise i spermatozoide kod miševa u trajanju od 3 i 6 mjeseci, patološke promjene na spermatozoidima dogodile su se pri dozama |
| od 15 mg/kg i više. Ove doze kod životinja dovode do sistemske izloženosti daleko manje od one koja se postiže pri terapijskim dozama kod ljudi. Nakon prestanka |
| liječenja, nastupa zapravo potpuni oporavak od testikularne toksičnosti izvazvane ribavirinom unutar jednog ili dva spermatogena ciklusa (vidjeti poglavlje 4.6). |
| |
| Ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da ribavirin ima određeno genotoksično djelovanje. Ribavirin je bio aktivan u Balb/3T3 in vitro transformacijskom testu. |
| Genotoksična aktivnost je primijećena u testu mišjeg limfoma, kao i pri dozama od 20-200 mg/kg u testu mišjeg mikronukleusa. Dominantni letalni test kod pacova bio je |
| negativan, što znači da se mutacije, ako su se dogodile kod pacova, nijesu prenijele preko gameta mužjaka. |
| |
| Konvencionalna ispitivanja karcinogenosti kod glodara pri manjoj izloženosti u poređenju sa izloženošću ljudi u terapijskim uslovima (faktor 0,1 kod pacova i 1 kod |
| miševa) nijesu pokazala tumorogenost ribavirina. Osim toga, u ispitivanju karcinogenosti u trajanju od 26 nedjelja na heterozigotnom mišjem modelu p53(+/-), ribavirin |
| nije prouzrokovao tumore pri maksimalnoj tolerisanoj dozi od 300 mg/kg (faktor plazmatske izloženosti oko 2,5 uporenenju sa izloženošću ljudi). Ova ispitivanja |
| pokazuju da karcinogeni potencijal ribavirina kod ljudi nije vjerovatan. |
| |
| Ribavirin uz interferon: Kada je primjenjivan u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b ili interferonom alfa-2b, ribavirin nije prouzrokovao nikakva dejstva koja se |
| već nijesu javila prilikom zasebne primjene tih aktivnih supstanci. Glavna promjena povezana sa liječenjem bila je reverzibilna blaga do umjerena anemija, čija je |
| težina bila veća od one izazvane svakom od tih aktivnih supstanci posebno. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sadržaj kapsule: |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| laktoza, monohidrat |
| |
| kroskarmeloza natrijum |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Sastav kapsule: |
| |
| želatin |
| |
| titan dioksid |
| |
| Oznake otisnute na kapsuli: |
| |
| šelak |
| |
| propilenglikol |
| |
| amonijum hidroksid |
| |
| boja E 132 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvajte na temperaturi do 30°C. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapsule ribavirina su pakovane u PVC/PE/PVdC/Alu blister. |
| |
| Rebetol je dostupan u pakovanju od 140 kapsula. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ" D.O.O. – PODGORICA, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rebetol®, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 140 kapsula: 2030/14/25 - 1555 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rebetol®, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 140 kapsula: 13.01.2014. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Januar, 2014. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+