Reagila uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 3 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 6 mg, kapsule, tvrde
INN: kariprazin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 1,5 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Reagila, 3 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 3 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0003 mg boje Allura red AC (E 129).
Reagila, 4,5 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 4,5 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0008 mg boje Allura red AC (E 129).
Reagila, 6 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 6 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0096 mg boje Allura red AC (E 129).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom bijelom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom „GR
1.5“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 3 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom zelenom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom „GR
3“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 4,5 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom zelenom kapicom i neprozirnim zelenim tijelom i oznakom „GR
4.5“ utisnutom bijelim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 6 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „3“ (dužine približno 15,9 mm) sa
neprozirnom ljubičastom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom
„GR 6“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Reagila je indikovan za terapiju shizofrenije kod odraslih
pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jednom dnevno. Ukoliko je
potrebno, doza se nakon toga može postepeno povećavati za po 1,5 mg do
maksimalne doze od 6 mg/dan. Najnižu efikasnu dozu treba održavati prema
kliničkoj procjeni nadležnog ljekara. Zbog dugog poluvremena eliminacije
kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze se još
nekoliko nedjelja neće u potpunosti odražavati u plazmi. Nakon uvođenja
kariprazina i nakon svake promjene doze, pacijenti treba da budu pod
nadzorom tokom nekoliko nedjelja, zbog neželjenih reakcija i praćenja
odgovora na terapiju (vidjeti odjeljak 5.2).
Prelazak sa drugih antipsihotika na kariprazin
Pri prelasku sa nekog drugog antipsihotika na kariprazin, trebalo bi
razmotriti postupnu unakrsnu titraciju, sa postupnim obustavljanjem
prethodne terapije tokom uvođenja terapije kariprazinom.
Prelazak sa kariprazina na neki drugi antipsihotik
Pri prelasku sa kariprazina na neki drugi antipsihotik, postepena
unakrsna titracija nije potrebna, već novi antipsihotik treba uvesti u
najnižoj dozi dok se kariprazin obustavlja. Trebalo bi uzeti u obzir da
će plazma koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita
opasti za 50% za oko nedjelju dana (vidjeti odjeljak 5.2).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min i < 89 mL/min) nije potrebno
prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu
ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <
30 mL/min). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor između 5 i 9) nije potrebno prilagođavanje doze.
Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 10 i 15).
Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
Stariji
Dostupni podaci o pacijentima od 65 godina i starijim, liječenim
kariprazinom, nijesu dovoljni kako bi se odredilo da li oni odgovaraju
na terapiju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je veći oprez prilikom odabira doze za starijeg pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Reagila je namijenjen za oralnu upotrebu i uzima se jednom dnevno,
u isto doba dana, sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena jakog ili umjerenog CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljak 4.5).
Istovremena primjena jakog ili umjerenog CYP3A4 induktora (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Suicidalne ideje i ponašanje
Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubistva i
izvršenje samoubistva) je svojstvena psihotičnim oboljenjima i obično se
prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije
antipsihoticima. Visokorizični pacijenati na terapiji antipsihoticima
treba da budu pod strogim nadzorom.
Akatizija, nemir
Akatizija i nemir su neželjene reakcije antipsihotika koje se često
javljaju. Akatizija je poremećaj pokreta koji se karakteriše osjećajem
unutrašnjeg nemira i nesavladivom potrebom za konstantnim kretanjem, kao
i radnjama poput ljuljanja prilikom stajanja ili sjedenja, podizanja
stopala u maniru marširanja u mjestu i prekrštanjem i razdvajanjem nogu
tokom sjedjenja. Kako kariprazin izaziva akatiziju i nemir, trebalo bi
ga pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su skloni ili već pokazuju
simptome akatizije. Akatizija se razvija rano tokom terapije, zbog čega
je bitan strog nadzor u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporo
titriranje na višu dozu, a terapijske mjere sporo titriranje na nižu
dozu kariprazina ili ljekove za ekstrapiramidalni sindrom (EPS). Doza se
može prilagođavati na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti
(vidjeti odjeljak 4.8).
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno
ireverzibilnih, ritmičnih, nevoljnih pokreta, prvenstveno jezika i/ili
lica do čijeg razvoja može doći kod pacijenata koji su na terapiji
antipsihoticima. Treba razmotriti obustavu ukoliko se znaci i simptomi
tardivne diskinezije jave kod pacijenta koji je na terapiji
kariprazinom.
Parkinsonova bolest
Ukoliko se propišu pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici
mogu dovesti do egzacerbacije osnovne bolesti i pogoršanja simptoma
Parkinsonove bolesti. Ljekari bi, stoga, trebalo da procijene rizike u
odnosu na koristi kada propisuju kariprazin pacijentima sa Parkinsonovom
bolešću.
Očni simptomi/katarakta
U pretkliničkim ispitivanjima sa kariprazinom zabilježeno je zamućenje
sočiva/katarakta kod pasa (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3). Međutim,
uzročno-posljedična veza između promjena na sočivu/katarakte i
kariprazina nije ustanovljena u ispitivanjima na ljudima. Bez obzira,
pacijente kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih
sa kataraktom, trebalo bi uputiti na očni pregled i ponovno ih
procijeniti za nastavak terapije.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Potencijalno fatalna grupa simptoma koja se naziva neuroleptički maligni
sindrom (NMS) prijavljena je u vezi sa terapijom antipsihoticima.
Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost muskulature,
povišeni serumski nivoi kreatin fosfokinaze, izmijenjen mentalni status
i dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni pritisak,
tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znaci mogu
obuhvatati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu
insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji
upućuju na NMS ili dođe do pojave povišene temperature nepoznatog
porijekla, bez drugih kliničkih manifestacija NMS, kariprazin se mora
odmah obustaviti.
Napadi i konvulzije
Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
napade u anamnezi ili stanja koja potencijalno snižavaju prag za napade.
Stariji pacijenti sa demencijom
Kariprazin nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom, i
usljed povećanog rizika od ukupne smrtnosti ne preporučuje se za
liječenje starijih pacijenata sa demencijom.
Rizik od cerebrovaskularnih događaja (CerebroVascular Accidents-CVA)
U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod
primjene nekih atipičnih antipsihotika, u populaciji pacijenata sa
demencijom uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih
neželjenih reakcija. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanog rizika je
nepoznat. Povećan rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike ili
druge populacije pacijenata. Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom
kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Kardiovaskularni poremećaji
Promjene krvnog pritiska
Kariprazin može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, kao i hipertenziju
(vidjeti odjeljak 4.8). Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata koji imaju kardiovaskularna oboljenja koja predisponiraju
promjene krvnog pritiska. Krvni pritisak treba pratiti.
Promjene na EKG
Kod pacijenata na terapiji antipsihoticima može doći do produženja QT
intervala.
Kariprazin nije doveo do produženja QT intervala u poređenju sa placebom
u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT intervala
(vidjeti odjeljak 5.1). U kliničkim studijama sa kariprazinom je
prijavljeno svega nekoliko slučajeva produženja QT intervala, koji
nijesu bili ozbiljni (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog toga bi kariprazin
trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim
kardiovaskularnim bolestima ili produženjem QT intervala u anamnezi i
kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji mogu prouzrokovati
produženje QT intervala (vidjeti odjeljak 5.1).
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije. Kako pacijenti na terapiji antipsihoticima često imaju
stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće
faktore rizika za VTE prije i tokom terapije kariprazinom i preduzeti
preventivne mjere.
Hiperglikemija i diabetes mellitus
Kod pacijenata sa ustanovljenom dijagnozom diabetes mellitus-a ili
pacijenata sa faktorima rizika za diabetes mellitus (npr. gojaznost,
pozitivna porodična anamneza) koji započinju terapiju atipičnim
antipsihoticima trebalo bi pratiti nivo glukoze u serumu. U kliničkim
ispitivanjima su prijavljivane neželjene reakcije povezane sa glukozom
kod primjene kariprazina (vidjeti odjeljak 5.1).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasnu
kontracepciju tokom primjene karipazina i najmanje 10 nedjelja nakon
prekida terapije (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.6). Žene koje primjenjuju
hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom bi trebalo da uvrste i
dodatnu barijernu metodu.
Promjena tjelesne težine
Značajno dobijanje na težini je uočeno kod primjene kariprazina.
Pacijenti bi trebalo redovno da prate svoju tjelesnu težinu (vidjeti
odjeljak 4.8).
Pomoćne supstance
Lijek Reagila, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, tvrda kapsula, sadrži boju Allura
red AC (E 129), koja može izazvati alergijske reakcije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijal drugih ljekova da utiču na kariprazin
U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita,
dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR), u najvećoj
mjeri posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.
CYP3A4 inhibitori
Ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, izazvao je dvostruki porast
plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (suma kariprazina i njegovih
aktivnih metabolita), uzimajući u obzir i vezane i slobodne frakcije,
tokom kratkotrajne (4-dnevne) istovremene primjene.
Zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih metabolita kariprazina može
se očekivati dalji porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu
tokom duže istovremene primjene. Zbog toga je istovremena primjena
kariprazina i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. boceprevir,
klaritromicin, cobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazolol,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir,
telitromicin, vorikonazol, diltiazem, eritromicin, flukonazol,
verapamil) kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Konzumiranje soka od
grejpfruta bi trebalo izbjegavati.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih induktora
CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion
(Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil,
nafcilin) može dovesti do značajnog smanjenja izloženosti ukupnom
kariprazinu, zbog čega je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
CYP2D6 inhibitori
CYP2D6 posredovan put ima manju ulogu u metabolizmu kariprazina, dok je
glavni put posredovan sa CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga je malo
vjerovatno da će CYP2D6 inhibitori imati klinički značajan uticaj na
metabolizam kariprazina.
Potencijal kariprazina da utiče na druge ljekove
Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teorijskii
maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice ovog
efekta nijesu u potpunosti razjašnjene, primjena P-gp supstrata malog
terapijskog indeksa, kao što su dabigartan ili digoksin, bi mogla
zahtijevati dodatno praćenje i prilagođavanje doze.
Hormonski kontraceptivi
Trenutno nije poznato da li kariprazin može da smanji efikasnost
hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom, zbog čega bi žene koje
primjenjuju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo da
uvrste i dodatnu barijernu metodu.
Farmakodinamske interakcije
Imajući u vidu da kariprazin primarno djeluje na centralni nervni
sistem, lijek Reagila bi trebalo primjenjivati sa oprezom u kombinaciji
sa drugim ljekovima koji imaju centralnu aktivnost i alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok uzimaju lijek Reagila. Pacijentkinje koje su u
reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne kontraceptivne
metode tokom terapije i najmanje 10 nedjelja nakon posljednje doze
lijeka Reagila. Trenutno nije poznato da li kariprazin može smanjiti
efikasnost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom, zbog čega
žene koje primjenjuju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom
treba dodatno da koriste i barijernu metodu (vidjeti odjeljak 4.5).
Plodnost
Dejstvo kariprazina na plodnost kod ljudi nije procjenjivano. U
studijama sa pacovima zapaženi su pokazatelji manje plodnosti i začeća
kod ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka, ili su oni ograničeni, o primjeni kariprazina
kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući
razvojne malformacije kod pacova (vidjeti odjeljak 5.3).
Lijek Reagila se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Usljed
spore eliminacije aktivnih metabolita, nakon prekida terapije
kariprazinom, kontracepciju bi trebalo koristiti tokom još najmanje 10
nedjelja.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući kariprazin) tokom
trećeg trimestra trudnoće su pod rizikom od ispoljavanja neželjenih
reakcija nakon porođaja, uključujući ekstrapiramidalne i/ili obustavne
simptome, čija ozbiljnost i trajanje mogu varirati. Prijavljeni su
agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni
distres ili poremećaj ishrane. Ozbiljnost ovih komplikacija je varirala
tako da dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u
drugim slučajevima je novorođenčadi bila neophodna intenzivna njega i
produžena hospitalizacija. Iz tog razloga, novorođenčad je potrebno
pažljivo pratiti.
Dojenje
Nije poznato da li se kariprazin ili njegovi glavni metaboliti izlučuju
u majčino mlijeko.
Karirpazin i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova tokom
laktacije (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik za novorođenče/odojče se ne može
isključiti. Dojenje bi trebalo prekinuti tokom terapije kariprazinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kariprazin ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente bi trebalo upozoriti da ne
upravljaju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok nijesu u
potpunosti sigurni da terapija lijekom Reagila na njih ne utiče
nepovoljno.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na kariprazin u opsegu doza
1.5-6 mg su bile akatizija (19%) i parkinsonizam (17.5%). Većina
događaja je bila blage do umjerene ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lijek na osnovu objedinjenih podataka iz studija
sa kariprazinom u terapiji
shizofrenije, prikazane su prema klasi sistema organa i preporučenim
terminima.
Neželjene reakcije su navedene prema učestalosti, počevši od najčešćih,
u skladu sa sljedećom
kategorizacijom: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000) i nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa shizofrenijom
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Klasa sistema | Veoma često (≥ | Često | Povremeno (≥1/1000 | Rijetko | Nepoznato |
| organa | 1/10) | | do <1/100) | | |
| | | (≥1/100 do <1/10) | | (≥1/10000 do | |
| | | | | <1/1000) | |
+:===================+:===============+:====================+:====================+:==================+:==============+
| Poremećaji krvi i | | | Anemija | Neutropenija | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | Eozinofilija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji imunog | | | | Preosjetljivost | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Endokrini | | | Smanjenje nivoa | Hipotiroidizam | |
| poremećaji | | | tireostimulirajućeg | | |
| | | | hormona u krvi | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji | | Povećanje tjelesne | Poremećaj nivoa | | |
| metabolizma i | | težine | natrijuma u krvi | | |
| ishrane | | | | | |
| | | Smanjenje apetita | Povećanje nivoa | | |
| | | | glukoze u krvi | | |
| | | Povećanje apetita | | | |
| | | | Diabetes | | |
| | | Dislipidemija | | | |
| | | | Mellitus | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji | Suicidno ponašanje | | |
| poremećaji | | spavanja¹ | | | |
| | | | Delirijum | | |
| | | Anksioznost | | | |
| | | | Depresija | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje libida | | |
| | | | | | |
| | | | Povećanje libida | | |
| | | | | | |
| | | | Erektilna | | |
| | | | disfunkcija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Akatizija² | Sedacija | Letargija | Napadi/Konvulzije | Neuroleptički |
| sistema | | | | | maligni |
| | Parkinsonizam³ | Vrtoglavica | Dizestezija | Amnezija | sindrom |
| | | | | | |
| | | Distonija⁴ | Diskinezija⁶ | Afazija | |
| | | | | | |
| | | Druga | Tardivna | | |
| | | ekstra-piramidalna | diskinezija | | |
| | | oboljenja i | | | |
| | | poremećaji koji se | | | |
| | | manifestuju | | | |
| | | abnormalnim | | | |
| | | pokretima⁵ | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | Zamućenje vida | Iritacija oka | Fotofobija | |
| | | | | | |
| | | | Povećanje | Katarakta | |
| | | | intraokularnog | | |
| | | | pritiska | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj | | |
| | | | akomodacije | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje oštrine | | |
| | | | vida | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Kardiološki | | Tahiaritmija | Poremećaji srčane | | |
| poremećaji | | | provodljivosti | | |
| | | | | | |
| | | | Bradiaritmija | | |
| | | | | | |
| | | | Produženje QT | | |
| | | | intervala na | | |
| | | | elektrokardiogramu | | |
| | | | | | |
| | | | Abnormalan T talas | | |
| | | | na | | |
| | | | elektrokardiogramu | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | Štucanje | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinal-ni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Gastroezofagealna | Disfagija | |
| poremećaji | | | refluksna bolest | | |
| | | Konstipacija | | | |
| | | | | | |
| | | Povraćanje | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje enzima | Povećanje nivoa | | Toksični |
| poremećaji | | jetre | bilirubina u krvi | | hepatitis |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | Pruritus | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | | Osip | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji | | Povećan nivo | | Rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | kreatin-fosfokinaze | | | |
| sistema i vezivnog | | u krvi | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | | Dizurija | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | Polakiurija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Trudnoća, | | | | | Sindrom |
| puerperijum i | | | | | obustave |
| perinatalna stanja | | | | | lijeka kod |
| | | | | | novorođenčadi |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.6) |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor | Žeđ | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
¹Poremećaji spavanja: nesanica, abnormalni snovi/noćne more, poremećaj
cirkadijanog ritma spavanja,
disomnija, hipersomnija, inicijalna insomnija (poteškoće sa
uspavljivanjem), poteškoće sa održavanjem spavanja, noćne more,
poremećaj spavanja, somnabulizam (mjesečarenje), terminalna insomnija
(poteškoće u vidu preranog jutarnjeg buđenja)
²Akatizija: akatizija, psihomotorna hiperaktivnost, nemir
³Parkinsonizam: akinezija, bradikinezija, bradifrenija (usporenost
misaonih procesa), „zupčasta ukočenost“, ekstrapiramidalni poremećaj,
poremećaj hoda, hipokinezija, ukočenost zglobova, tremor, hipomimija
(“lice maska”), mišićna ukočenost, mišićno-koštana ukočenost, ukočenost
vrata, parkinsonizam
⁴Distonija: blefarospazam, distonija, mišićna napetost, oromandibularna
distonija, tortikolis, trizmus
⁵Druga ekstrapiramidalna oboljenja i poremećaji koji se manifestuju
abnormalnim pokretima: poremećaj ravnoteže, bruksizam, balavljenje,
dizartrija, poremećaj hoda, abnormalan glabelarni refleks,
hiporefleksija, poremećaj kretanja, sindrom nemirnih nogu,
hipersekrecija pljuvačke, poremećaj pokreta jezika
⁶Diskinezija: horeoatetoza, diskinezija, grimase, okulogirna kriza,
protruzija jezika
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zamućenost sočiva/Katarakta
Razvoj katarakte je uočen u pretkliničkim studijama sa kariprazinom
(vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga je nastanak katarakte pažljivo praćen
pregledima slit lampom u kliničkim studijama, a pacijenti sa postojećom
kataraktom su bili isključeni iz ispitivanja. Tokom programa kliničkog
razvoja kariprazina za liječenje shizofrenije prijavljeno je nekoliko
slučajeva katarakte, koje je karakterisalo manje zamućenje sočiva bez
oštećenja vida (13/3192; 0.4%). Neki od ovih pacijenata su imali
ometajuće faktore. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo na nivou oka
bilo je zamućenje vida (placebo: 1/683; 0.1%, kariprazin: 22/2048;
1.1%).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
U kratkoročnim studijama incidenca EPS uočena je kod 27%, 11,5%, 30,7% i
15,1% pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Akatizija je prijavljena kod 13,6%, 5,1%, 9,3% i 9,9%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Parkinsonizam je iskusilo 13,6%, 5,7%, 22,1% i 5,3%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Distonija je uočena kod 1,8%, 0,2%, 3,6% i 0,7%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom.
U placebo kontrolisanom dijelu ispitivanja dugoročnog održavanja
dejstva, EPS se javio kod 13,7% u grupi koja je primala kariprazin u
poređenju sa 3,0% kod pacijenata koji su primali placebo. Akatizija je
prijavljena kod 3,9% pacijenata liječenih kariprazinom, naspram 2,0% u
placebo grupi. Parkinsonizam je iskusilo 7,8% pacijenata koji su primali
kariprazin, odnosno 1,0% pacijenata koji su primali placebo.
U studiji koja se bavila ispitivanjem negativnih simptoma, EPS je
prijavljen kod 14,3% pacijenata iz grupe koja je primala kariprazin i
11,7% pacijenata koji su liječeni risperidonom. Akatizija je prijavljena
kod 10,0% pacijenata liječenih kariprazinom i 5,2% pacijenata iz grupe
koja je primala risperidon. Parkinsonizam je iskusilo 5,2% pacijenata
liječenih kariprazinom, odnosno 7,2% pacijenata liječenih risperidonom.
Većina slučajeva EPS-a je bila blagog do umjerenog intenziteta i mogli
su biti zbrinuti uobičajenim ljekovima za EPS. Stopa prekida terapije
zbog neželjenih reakcija povezanih sa EPS-om je bila niska.
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke
venske tromboze - učestalost nepoznata.
Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza
Kod primjene antipsihotika često su uočene povišene vrijednosti jetrenih
transaminaza (ALT, AST). U kliničkim studijama sa kariprazinom
učestalost neželjenih reakcija u vidu porasta ALT, AST bila je 2,2% kod
pacijenata liječenih kariprazinom, 1,6% kod pacijenata liječenih
risperidonom i 0,4% kod pacijenata koji su primali placebo. Nijedan od
pacijenata liječenih kariprazinom nije imao nikakvo oštećenje jetre.
Promjene tjelesne težine
U kratkoročnim studijama bilo je neznatnih povećanja srednjih
vrijednosti tjelesne težine u grupi koja je primala kariprazin u
poređenju sa placebo grupom, 1 kg, odnosno 0,3 kg. U dugoročnom
ispitivanju održavanja dejstva nije bilo klinički značajne razlike u
promjeni tjelesne težine od početka do kraja terapije (1,1 kg za
kariprazin i 0,9 kg za placebo). U otvorenoj fazi ispitivanja, tokom 20
nedjelja terapije kariprazinom, kod 9,0% pacijenata je došlo do
potencijalno klinički značajnog povećanja tjelesne težine (definisano
kao porast ≥ 7%), dok je tokom dvostruko slijepe faze, kod 9,8%
pacijenata koji su nastavili sa terapijom kariprazinom došlo do klinički
značajnog povećanja tjelesne težine naspram 7,1% pacijenata koji su bili
randomizovani u placebo grupu nakon 20 nedjelja otvorene terapije
kariprazinom. Tokom ispitivanja negativnih simptoma, srednja promjena
tjelesne težine je iznosila -0,3 kg za kariprazin i +0,6 kg za
risperidon, a klinički značajno povećanje tjelesne težine je uočeno kod
6% pacijenata iz grupe koja je primala kariprazin i 7,4% pacijenata iz
grupe koja je primala risperidon.
Produženje QT intervala
Kod primjene kariprazina nije uočeno produženje QT intervala u poređenju
sa placebom u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT
intervala (vidjeti odjeljak 5.1). U drugim kliničkim ispitivanjima svega
nekoliko slučajeva produženja QT intervala koji nijesu bili ozbiljni,
prijavljeno je pri primjeni kariprazina. Tokom perioda dugoročne
otvorene terapije, 3 pacijenta (0,4%) su imala QTcB ˃ 500 ms, od kojih
je jedan takođe imao QTcF ˃ 500 ms. U odnosu na vrijednosti sa početka
terapije, uočeno je povećanje od ˃ 60 ms kod 7 pacijenata (1%) za QTcB i
kod 2 pacijenta (0,3%) za QTcE. U dugoročnom ispitivanju održavanja
dejstva, tokom otvorene faze uočeno je povećanje od ˃ 60 ms kod 12
pacijenata (1,6%) za QTcB i kod 4 pacijenta (0,5%) za QTcF u odnosu na
vrijednosti sa početka liječenja. Tokom dvostruko slijepog perioda
terapije, povećanje od ˃ 60 ms za QTcB u odnosu na vrijednosti sa
početka liječenja uočeno je kod 3 pacijenta (3,1%) liječena kariprazinom
i kod 2 pacijenta (2%) liječena placebom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan) je prijavljeno kod jednog
pacijenta. Kod ovog pacijenta su se javili ortostaza i sedacija.
Pacijent se u potpunosti oporavio istog dana.
Liječenje predoziranja
Liječenje predoziranja treba da bude usmjereno na suportivnu terapiju,
uključujući održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i
ventilaciju i zbrinjavanje simptoma. Praćenje kardiovaskularne funkcije
treba započeti odmah, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko
praćenje zbog mogućih aritmija. U slučaju teških ekstrapiramidalnih
simptoma treba primijeniti antiholinergičke ljekove. Kako se kariprazin
u visokom stepenu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da bi
hemodijaliza bila korisna u terapiji predoziranja. Strog medicinski
nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.
Ne postoji specifični antidot za kariprazin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX15
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim,
terapijski efekat kariprazina mogao bi biti posredovan kombinacijom
parcijalne agonističke aktivnosti na dopaminske D₃ i D₂ (vrijednosti
konstante inhibicije [Ki]: 0,085-0,3 nM odnosno 0,49-0,71 nM) i
serotoninske 5-HT_(1A) receptore (Ki: 1,4-2,6 nM), i antagonističke
aktivnosti na serotoninske 5-HT_(2B), 5-HT_(2A) i histaminske H₁
receptore (Ki: 0,58-1,1 nM, 18,8 nM, odnosno 23,3 nM). Kariprazin ima
nizak afinitet za serotoninske 5-HT_(2C) i adrenergičke α1 receptore
(Ki: 134 nM, odnosno 155 nM). Kariprazin nema značajan afinitet za
holinergičke muskarinske receptore (IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna
metabolita, dezmetilkariprazin i didezmetilkariprazin, imaju slične
profile vezivanja za receptore in vitro i funkcionalne aktivnosti kao i
njihov prekursor.
Farmakodinamski efekti
U in vivo pretkliničkim studijama je pokazano da kariprazin pri
farmakološki efikasnim dozama zauzima D₃ receptore u sličnoj mjeri kao i
D₂ receptore. Kod pacijenata sa shizofrenijom je uočeno da se kariprazin
u dozama unutar terapijskog opsega, tokom 15 dana, dozno-zavisno vezuje
za D₃ i D₂ receptore u mozgu (prevashodno zauzimajući regione sa većom
ekspresijom D₃).
Efekti kariprazina na QT interval su procjenjivani kod pacijenata sa
shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Na osnovu EKG praćenja
(holter) urađena je procjena elektrokardiograma kod 129 pacijenata u
periodu od 12 sati na početku ispitivanja i u ravnotežnom stanju. Nije
uočeno produženje QT intervala nakon primjene doza viših od terapijskih
(9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan pacijent liječen kariprazinom nije
imao produženje QTc za ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je
ijedan pacijent imao produženje QTc za ≥ 500 msec u toku studije.
Klinička efikasnost
Efikasnost tokom kratkotrajne primjene
Efikasnost kariprazina u terapiji akutne shizofrenije ispitivana je u 3
multicentrična, multinacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo kontrolisana 6-nedjeljna ispitivanja koja su uključivala 1754
pacijenta starosti od 18 do 60 godina. Primarni ishod bila je promjena
ukupnog rezultata na skali za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma
(engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) od početka terapije
do kraja 6. nedjelje, a sekundarni ishod bila je promjena rezultata na
skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global
Impressions-Severity, CGI-S) od početka terapije do 6. nedjelje u svim
ispitivanjima akutne shizofrenije. U multinacionalnom placebo
kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane doze od 1,5 mg, 3 mg i
4,5 mg kariprazina i 4,0 mg risperidona radi procjene osjetljivosti
testa, sve doze kariprazina i aktivne kontrole pokazale su statistički
značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa
placebom. U drugom multinacionalnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u
kome su primjenjivane fiksne doze od 3,0 mg i 6,0 mg kariprazina i 10 mg
aripiprazola radi procjene osjetljivosti testa, i kariprazin i aktivna
kontrola pokazali su statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. U trećem multinacionalnom,
placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane
fiksne/fleksibilne doze od 3,0-6,0 mg i 6,0-9,0 mg kariprazina, obije
grupe su pokazale statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom.
Rezultati parametara primarnog ishoda su sažeto prikazani u Tabeli 1.
Rezultati parametara sekundarnog ishoda (CGI) i dodatnih ishoda
podržavaju primarni ishod.
Tabela 1. Promjena od vrijednosti sa početka ispitivanja do 6. nedjelje
u ukupnom rezultatu na PANSS skali u ispitivanjima akutnih egzacerbacija
shizofrenije – ITT populacija
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Početna | Promjena | Razlika liječenja | P-vrijednost |
| | | | | |
| | srednja | LS srednje | naspram placeba | |
| | | | | |
| | vrijednost | vrijednosti (SE) | (95% CI) | |
| | | | | |
| | ± SD | | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Ukupni PANSS (MMRM) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RGH-MD-16 (n = 711) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 1,5 | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94, | 0,0017 |
| mg/dan | | | –3,01) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09, | 0,0013 |
| mg/dan | | | –3,22) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 4,5 | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –5,55) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Risperidon 4 | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91, | < 0,0001* |
| mg/dan | | | –11,04) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| RGH-MD-04 (n=604) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1, | 0,0044 |
| mg/dan | | | –1,9) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 6 | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –4,7) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Aripiprazol 10 | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0, | 0,0008* |
| mg/dan | | | –2,9) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| RGH-MD-05 (n = 439) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 do 6 | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3, | 0,0029 |
| mg/dan | | | –2,4) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 6 do 9 | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –5,3) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija pacijenata predviđenih za
liječenje (engl. intent to treat);
LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih
kvadrata (engl. least squares mean);
PANSS = skala pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and
Negative Syndrome Scale)
*u poređenju sa placebom
Efikasnost tokom dugotrajne primjene
Efikasnost kariprazina u održavanju antipsihotičkog efekta je ispitivana
u dugotrajnom kliničkom ispitivanju sa randomizacijom koje je
uključivalo obustavu. Ukupno 751 pacijent sa akutnim simptomima
shizofrenije je primao 3-9 mg/dan kariprazina tokom 20 nedjelja, od čega
je 337 primalo kariprazin u opsegu doza od 3 do 6mg/dan. Stabilizovani
pacijenti su tada dvostruko slijepo randomizovani tako da primaju fiksne
doze od 3 ili 6 mg kariprazina (n=51) ili placebo (n=51) tokom najviše
72 nedjelje. Primarni ishod ispitivanja je bilo vrijeme do relapsa. Do
kraja ispitivanja, 49,0% pacijenata koji su primali placebo naspram
21,6% pacijenata koji su primali kariprazin imalo je relaps simptoma
shizofrenije. Vrijeme do relapsa (92 dana za placebo naspram 326 dana za
kariprazin - na osnovu 25-og percentila) je stoga bilo značajno duže u
grupi koja je primala kariprazin nego u grupi koja je primala placebo
(p=0,009).
Efikasnost kod predominantno negativnih simptoma shizofrenije
Efikasnost kariprazina u terapiji predominantno negativnih simptoma
shizofrenije ispitivana je u multicentričnom, dvostruko slijepom i
aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju, u trajanju od 26 nedjelja.
Kariprazin (u opsegu doza od 3-6 mg, ciljna doza 4,5 mg) je ispitivan u
poređenju sa risperidonom (opseg doza od 3-6 mg, ciljna doza 4 mg) kod
pacijenata sa perzistentnim, predominantno negativnim simptomima
shizofrenije (n=461). 86% pacijenata je bilo mlađe od 55 godina, a 54%
njih su bili muškarci.
Perzistentni predominantno negativni simptomi su definisani kao simptomi
koji traju tokom perioda od najmanje 6 mjeseci sa visokim udjelom
negativnih simptoma i niskim udjelom pozitivnih simptoma [PANSS skor za
negativne simptome (PANSS factor score for negative symptoms, PANSS-FSNS
≥ 24, skor ≥ 4 za najmanje 2 od 3 PANSS stavke (N1: zaravnjenost afekta,
N4: avolicija, i N6: siromaštvo govora) i PANSS skor za pozitivne
simptome ≤ 19]. Pacijenti sa sekundarnim negativnim simptomima, kao što
su umjereni do teški simptomi depresije i klinički značajan
parkinsonizam (EPS) su bili isključeni iz ispitivanja.
I grupa pacijenata koja je primala kariprazin i ona koja je primala
risperidon pokazale su statistički značajno poboljšanje u promjeni sa
početne vrijednosti primarnog parametra efikasnosti, rezultata PANSS
faktora za negativne simptome (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Međutim,
statistički značajna razlika (p=0,002) u korist kariprazina naspram
risperidona je uočena od 14. nedjelje nadalje (Tabela 2).
I grupa pacijenata koja je primala kariprazin i ona koja je primala
risperidon su pokazale statistički značajno poboljšanje u promjeni sa
početne vrijednosti sekundarnog parametra efikasnosti, ukupnog rezultata
na PSP (Personal and Social Performance) skali (p< 0,001). Međutim,
statistički značajna razlika (p=0,001) u korist kariprazina naspram
risperidona je uočena od 10. nedjelje nadalje (Tabela 2).
Razlike na skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global
Impression Severity) (p=0,005) i na skali poboljšanja (Improvement
scale) (p<0,001), kao i rezultati PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥ 30%
poboljšanje u 26. nedjelji ; p= 0,003) podržavaju nalaze primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti.
Tabela 2. Sažetak rezultata ispitivanja RGH-188-005
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Parametar | LS srednja | LS | Procijenjena | 95% | p-vrijednost |
| efikasnosti | | | | CI | |
| | vrijednost | srednja | razlika | | |
| | | | | | |
| | za | vrijednost | između | | |
| | | | | | |
| | kariprazin | za | liječenja | | |
| | | | | | |
| | | risperidon | | | |
+:==================+:===========+:===========+:=============+:======+:=============+
| PANSS-FSNS na | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| početku | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| PANSS-FSNS | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| rezultat u 26. | | | | | |
| nedjelji | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Promjena | -8,9 | -7,4 | -1,5 | -2,4: | 0,002 |
| rezultata | | | | -0,5 | |
| PANSS-FSNS od | | | | | |
| početka | | | | | |
| ispitivanja do | | | | | |
| 26. nedjelje | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Ukupni rezultat | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| | | | | | |
| na PSP skali na | | | | | |
| početku | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Ukupni rezultat | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| | | | | | |
| na PSP skali u | | | | | |
| 26. nedjelji | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Promjena ukupnog | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; | < 0,001 |
| rezultata | | | | 6,6 | |
| | | | | | |
| na PSP skali od | | | | | |
| početka | | | | | |
| | | | | | |
| ispitivanja do | | | | | |
| 26. nedjelje | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa kariprazinom u
pedijatrijskoj populaciji. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sličnog dejstva,
dezmetilkariprazin (DCAR) i didezmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost
ukupnom kariprazinu (suma kariprazin + DCAR i DDCAR) se približava 50%
izloženosti u ravnotežnom stanju za približno 1 nedjelju svakodnevnog
doziranja, dok se 90% od izloženosti u ravnotežnom stanju dostiže za 3
nedjelje. U ravnotežnom stanju, izloženost DDCAR je približno dva do tri
puta veća od izloženosti kariprazinu, dok je izloženost DCAR približno
30% od izloženosti kariprazinu.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost kariprazina nije poznata. Kariprazin se dobro
resorbuje nakon oralne primjene. Nakon primjene višestrukih doza, pik
plazma koncentracija kariprazina i glavnih aktivnih metabolita se
uglavnom javlja 3-8 sati nakon primjene doze.
Primjena pojedinačne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok sa visokim
udjelom masti (900-1000 kalorija) nije značajno uticala na C_(max) ili
PIK kariprazina (PIK_(0-∞) se povećala za 12%, dok se C_(max) smanjila
za < 5% prilikom primjene sa hranom u odnosu na primjenu natašte).
Uticaj hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR je takođe bio
minimalan.
Kariprazin se može primjenjivati sa ili bez hrane.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividan volumen
distribucije (V/F) je iznosio 916 L za kariprazin, 475 L za DCAR i 1568
L za DDCAR, što ukazuje na obimnu distribuciju kariprazina i njegovih
glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni
metaboliti se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme (96 do 97% za
kariprazin, 94% do 97% za DCAR i 92% do 97% za DDCAR).
Biotransformacija
Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR),
hidroksilaciju (hidroksi kariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i
hidroksilacije (hidroksi dezmetilkariprazin, HDCAR i hidroksi
didezmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR se zatim
biotransformišu do odgovarajućih sulfatnih i glukuronidnih konjugata.
Dodatni metabolit, dezdihlorofenil piperazin kariprazinska (DDCPPCAR)
kiselina nastaje dealkilacijom i sljedstvenom oksidacijom kariprazina.
Kariprazin se metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6, do DCAR
i HCAR. DCAR se dalje metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6,
do DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metaboliše do HDDCAR putem CYP3A4.
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nijesu supstrati za
P-glikoprotein (P-gp), transportne polipeptide organskih anjona 1B1 i
1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) i proteina rezistencije karcinoma dojke (breast
cancer resistance protein, BCRP). Ovo ukazuje da je interakcija
kariprazina sa inhibitorima P-gp, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP malo
vjerovatna.
Eliminacija
Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita se
uglavnom vrši putem hepatičkog metabolizma. Nakon primjene 12,5 mg/dan
kariprazina kod pacijenata sa shizofrenijom, 20,8% doze je izlučeno
urinom kao kariprazin i njegovi metaboliti.
U nepromijenjenom obliku, 1,2% doze kariprazina se izlučuje putem urina,
dok se 3,7% doze izlučuje putem fecesa.
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (1 do 3 dana za
kariprazin i DCAR i 13 do 19 dana za DDCAR) nije prediktivni faktor
vremena potrebnog za postizanje ravnotežnog stanja ili sniženja
koncentracije u plazmi nakon prekida terapije. Za liječenje pacijenata
na terapiji kariprazinom, efektivno poluvrijeme eliminacije je bitnije
od terminalnog poluvremena eliminacije. Efektivno (funkcionalno)
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 2 dana za kariprazin i DCAR, 8
dana za DDCAR i približno 1 nedjelju za ukupni kariprazin. Koncentracija
ukupnog kariprazina u plazmi postepeno opada nakon obustave ili prekida
doziranja. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi opada za 50% za
približno 1 nedjelju i za više od 90% za približno 3 nedjelje.
Linearnost
Nakon ponovljene primjene, plazma izloženost kariprazina i njegova dva
glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i
didezmetilkariprazina (DDCAR), raste proporcionalno dozi u terapijskom
rasponu od 1,5 do 6 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciono farmakokinetičko modelovanje je sprovedeno pomoću podataka
prikupljenih od pacijenata uključenih u klinički program ispitivanja
kariprazina kod shizofrenije, sa različitim nivoima funkcije bubrega,
uključujući normalnu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 90
mL/min), kao i blago (CrCl 60 do 89 mL/min) i umjereno (CrCl 30 do 59
mL/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije uočena značajna povezanost
između plazma klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.
Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim (CrCl < 30 mL/min)
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Dvodjelno ispitivanje (pojedinačna doza kariprazina od 1 mg [Dio A] i
dnevna doza kariprazina od 0,5 mg tokom 14 dana [Dio B]) je sprovedeno
kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre
(Child-Pugh Klase A i B). U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti
sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre imali su do približno 25% veću
izloženost (C_(max) i PIK) kariprazinu i do približno 45% nižu
izloženost glavnim aktivnim metabolitima, dezmetilkariprazinu i
didezmetilkariprazinu, nakon pojedinačne doze kariprazina od 1 mg ili
primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tokom 14 dana.
Izloženost (C_(max) i PIK) ukupnoj aktivnoj frakciji
(kariprazin+DCAR+DDCAR) bila je smanjena za 21-22% kod blagog i za
13-15% kod umjerenog oštećenja jetre, u poređenju sa zdravim
ispitanicima ukoliko su razmatrane koncentracije vezane+slobodne
komponente, dok je za ukupnu slobodnu frakciju izračunato smanjenje od
12-13% kod blagog i 20-25% kod umjerenog oštećenja jetre, nakon primjene
višestrukih doza kariprazina. Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Klase C) (vidjeti
odjeljak 4.2).
Uzrast, pol i rasa
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih
razlika u farmakokinetičkim parametrima (PIK i C_(max) sume kariprazina
i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na osnovu godina, pola i rase.
Ova analiza je uključila 2844 pacijenta različite rase, uključujući 536
pacijenata starosti između 50 i 65 godina. Od 2844 pacijenata, 933 su
bile žene (vidjeti odjeljak 4.2). Kod pacijenata starijih od 65 godina,
podaci su ograničeni.
Pušenje
Ne očekuje se da pušenje ima uticaj na farmakokinetiku kariprazina jer
on nije supstrat za CYP1A2.
Potencijal kariprazina da djeluje na druge ljekove
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu
indukovali CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 enzime i nijesu inhibirali CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu
inhibitori transportera OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organskog katjonskog
transportera 2 (OCT2) i organskih anjonskih transportera 1 i 3 (OAT1 i
OAT3). DCAR i DDCAR nijesu inhibirali P-gp transporter iako je
kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti odjeljak 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pasa, kariprazin je prouzrokovao bilateralnu kataraktu i sekundarne
promjene na mrežnjači (odvajanje mrežnjače i cističnu degeneraciju).
Nivo izloženosti (PIK ukupnog kariprazina) pri kom nijesu uočeni
neželjeni efekti (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) za
okularnu toksičnost je 4,2 puta veći od kliničke izloženosti (PIK) pri
maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (maximal recommended human dose,
MRHD) od 6 mg/dan. Povećanje incidence degeneracije/atrofije mrežnjače
uočeno je kod albino pacova u ispitivanju koje je trajalo 2 godine, pri
klinički značajnim nivoima izloženosti.
Fosfolipidoza je uočena u plućima pacova, pasa i miševa (sa ili bez
zapaljenja) i u kori nadbubrežne žlijezde pasa, pri klinički značajnim
nivoima izloženosti. Zapaljenje je uočeno u plućima pasa kojima je
godinu dana davana NOAEL doza pri PIK izloženosti 2,7 (kod mužjaka) i
1,7 (kod ženki) puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD. Zapaljenje
nije uočeno na kraju 2-mjesečnog perioda bez lijeka pri izloženosti 4,2
puta većoj od kliničke izloženosti pri primjeni MRHD. Međutim, pri višim
dozama, inflamacija je i dalje bila prisutna.
Hipertrofija kore nadbubrežne žlijezde uočena je pri izloženosti 4,1
puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD kod pacova (samo ženki) i
pri klinički značajnim koncentracijama ukupnog kariprazina u plazmi kod
miševa. Kod pasa su uočene reverzibilna hipertrofija/hiperplazija i
vakuolizacija/vezikulizacija kore nadbubrežne žlijezde pri NOAEL 4,2
puta većem od kliničke izloženosti pri MRHD.
Kod ženki pacova uočeno je smanjenje pokazatelja plodnosti i začeća pri
klinički značajnim nivioima izloženosti, na osnovu površine tijela
izražene u mg/m². Efekti na plodnost mužjaka nijesu zabilježeni pri
nivoima izloženosti do 4,8 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.
Primjena kariprazina kod pacova tokom perioda organogeneze izazvala je
malformacije, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostalost u razvoju,
pri nivoima izloženosti lijeku manjim od izloženosti čovjeka pri MRHD od
6 mg/dan. Kod kunića, kariprazin je izazvao toksičnost po majku, ali ne
i toksičnost po fetus pri nivoima izloženosti 5,8 puta većim od kliničke
izloženosti pri MRHD.
Primjenjivan skotnim ženkama pacova u toku perioda organogeneze, tokom
trudnoće i dojenja, kariprazin je pri klinički značajnim nivoima
izloženosti, izazvao smanjenje postnatalnog preživljavanja, tjelesne
težine po rođenju i tjelesne težine po prestanku dojenja, kod prve
generacije mladunčadi. Dodatno, u odsustvu toksičnosti po majku, uočeni
su bljedilo i hladnoća tijela i zaostalost u razvoju
(nerazvijenost/nedovoljna razvijenost bubrežnih papila i smanjenje
odgovora na zvučni nadražaj kod mužjaka). Nije bilo uticaja na
reproduktivne sposobnosti prve generacije mladunčadi. Međutim, druga
generacija mladunčadi je takođe imala slične kliničke znake i manju
tjelesnu težinu.
Kariprazin i njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko pacova tokom
laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
Reagila, 3 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Kapa kapsule:
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
Reagila, 4,5 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Kapa kapsule
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Mastilo za štampu (bijelo)
Šelak
Titan dioksid (E 171)
Propilenglikol
Simetikon
Reagila 6 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Kapa kapsule:
Brilliant blue FCF (E 133)
Allura red AC (E129)
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati blister u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Reagila 1,5 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 1 ili 4 blister/a (ukupno 7 odnosno
28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 3 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija, koja sadrži 1 ili 4 blister/a (ukupno 7
odnosno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 4,5 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 6 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića br. 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
2030/19/38 - 2652
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/39 - 2653
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
2030/19/41 - 2654
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/42 - 2655
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/43 - 2656
Reagila^(®), 6 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/44 - 2657
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 6 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 3 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsule, tvrde
Reagila^(®), 6 mg, kapsule, tvrde
INN: kariprazin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 1,5 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Reagila, 3 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 3 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0003 mg boje Allura red AC (E 129).
Reagila, 4,5 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 4,5 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0008 mg boje Allura red AC (E 129).
Reagila, 6 mg, kapsule, tvrde
Jedna tvrda kapsula sadrži 6 mg kariprazina u obliku kariprazin
hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tvrda kapsula sadrži 0,0096 mg boje Allura red AC (E 129).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom bijelom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom „GR
1.5“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 3 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom zelenom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom „GR
3“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 4,5 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „4“ (dužine približno 14,3 mm) sa
neprozirnom zelenom kapicom i neprozirnim zelenim tijelom i oznakom „GR
4.5“ utisnutom bijelim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
Reagila, 6 mg, tvrde kapsule
Tvrda želatinska kapsula veličine „3“ (dužine približno 15,9 mm) sa
neprozirnom ljubičastom kapicom i neprozirnim bijelim tijelom i oznakom
„GR 6“ utisnutom crnim mastilom na tijelu kapsule. Kapsule su punjene
bijelom do žućkasto-bijelom mješavinom praškova.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Reagila je indikovan za terapiju shizofrenije kod odraslih
pacijenata.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jednom dnevno. Ukoliko je
potrebno, doza se nakon toga može postepeno povećavati za po 1,5 mg do
maksimalne doze od 6 mg/dan. Najnižu efikasnu dozu treba održavati prema
kliničkoj procjeni nadležnog ljekara. Zbog dugog poluvremena eliminacije
kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze se još
nekoliko nedjelja neće u potpunosti odražavati u plazmi. Nakon uvođenja
kariprazina i nakon svake promjene doze, pacijenti treba da budu pod
nadzorom tokom nekoliko nedjelja, zbog neželjenih reakcija i praćenja
odgovora na terapiju (vidjeti odjeljak 5.2).
Prelazak sa drugih antipsihotika na kariprazin
Pri prelasku sa nekog drugog antipsihotika na kariprazin, trebalo bi
razmotriti postupnu unakrsnu titraciju, sa postupnim obustavljanjem
prethodne terapije tokom uvođenja terapije kariprazinom.
Prelazak sa kariprazina na neki drugi antipsihotik
Pri prelasku sa kariprazina na neki drugi antipsihotik, postepena
unakrsna titracija nije potrebna, već novi antipsihotik treba uvesti u
najnižoj dozi dok se kariprazin obustavlja. Trebalo bi uzeti u obzir da
će plazma koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita
opasti za 50% za oko nedjelju dana (vidjeti odjeljak 5.2).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min i < 89 mL/min) nije potrebno
prilagođavanje doze. Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu
ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <
30 mL/min). Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor između 5 i 9) nije potrebno prilagođavanje doze.
Bezbjednost i efikasnost kariprazina nijesu ispitivane kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor između 10 i 15).
Primjena kariprazina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
Stariji
Dostupni podaci o pacijentima od 65 godina i starijim, liječenim
kariprazinom, nijesu dovoljni kako bi se odredilo da li oni odgovaraju
na terapiju drugačije od mlađih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je veći oprez prilikom odabira doze za starijeg pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Reagila je namijenjen za oralnu upotrebu i uzima se jednom dnevno,
u isto doba dana, sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
Istovremena primjena jakog ili umjerenog CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljak 4.5).
Istovremena primjena jakog ili umjerenog CYP3A4 induktora (vidjeti
odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Suicidalne ideje i ponašanje
Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubistva i
izvršenje samoubistva) je svojstvena psihotičnim oboljenjima i obično se
prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije
antipsihoticima. Visokorizični pacijenati na terapiji antipsihoticima
treba da budu pod strogim nadzorom.
Akatizija, nemir
Akatizija i nemir su neželjene reakcije antipsihotika koje se često
javljaju. Akatizija je poremećaj pokreta koji se karakteriše osjećajem
unutrašnjeg nemira i nesavladivom potrebom za konstantnim kretanjem, kao
i radnjama poput ljuljanja prilikom stajanja ili sjedenja, podizanja
stopala u maniru marširanja u mjestu i prekrštanjem i razdvajanjem nogu
tokom sjedjenja. Kako kariprazin izaziva akatiziju i nemir, trebalo bi
ga pažljivo primjenjivati kod pacijenata koji su skloni ili već pokazuju
simptome akatizije. Akatizija se razvija rano tokom terapije, zbog čega
je bitan strog nadzor u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporo
titriranje na višu dozu, a terapijske mjere sporo titriranje na nižu
dozu kariprazina ili ljekove za ekstrapiramidalni sindrom (EPS). Doza se
može prilagođavati na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti
(vidjeti odjeljak 4.8).
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno
ireverzibilnih, ritmičnih, nevoljnih pokreta, prvenstveno jezika i/ili
lica do čijeg razvoja može doći kod pacijenata koji su na terapiji
antipsihoticima. Treba razmotriti obustavu ukoliko se znaci i simptomi
tardivne diskinezije jave kod pacijenta koji je na terapiji
kariprazinom.
Parkinsonova bolest
Ukoliko se propišu pacijentima sa Parkinsonovom bolešću, antipsihotici
mogu dovesti do egzacerbacije osnovne bolesti i pogoršanja simptoma
Parkinsonove bolesti. Ljekari bi, stoga, trebalo da procijene rizike u
odnosu na koristi kada propisuju kariprazin pacijentima sa Parkinsonovom
bolešću.
Očni simptomi/katarakta
U pretkliničkim ispitivanjima sa kariprazinom zabilježeno je zamućenje
sočiva/katarakta kod pasa (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3). Međutim,
uzročno-posljedična veza između promjena na sočivu/katarakte i
kariprazina nije ustanovljena u ispitivanjima na ljudima. Bez obzira,
pacijente kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih
sa kataraktom, trebalo bi uputiti na očni pregled i ponovno ih
procijeniti za nastavak terapije.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Potencijalno fatalna grupa simptoma koja se naziva neuroleptički maligni
sindrom (NMS) prijavljena je u vezi sa terapijom antipsihoticima.
Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost muskulature,
povišeni serumski nivoi kreatin fosfokinaze, izmijenjen mentalni status
i dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni pritisak,
tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znaci mogu
obuhvatati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu
insuficijenciju. Ukoliko se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji
upućuju na NMS ili dođe do pojave povišene temperature nepoznatog
porijekla, bez drugih kliničkih manifestacija NMS, kariprazin se mora
odmah obustaviti.
Napadi i konvulzije
Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom kod pacijenata koji imaju
napade u anamnezi ili stanja koja potencijalno snižavaju prag za napade.
Stariji pacijenti sa demencijom
Kariprazin nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom, i
usljed povećanog rizika od ukupne smrtnosti ne preporučuje se za
liječenje starijih pacijenata sa demencijom.
Rizik od cerebrovaskularnih događaja (CerebroVascular Accidents-CVA)
U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod
primjene nekih atipičnih antipsihotika, u populaciji pacijenata sa
demencijom uočen je približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih
neželjenih reakcija. Mehanizam kojim dolazi do ovog povećanog rizika je
nepoznat. Povećan rizik se ne može isključiti za druge antipsihotike ili
druge populacije pacijenata. Kariprazin bi trebalo koristiti sa oprezom
kod pacijenata koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Kardiovaskularni poremećaji
Promjene krvnog pritiska
Kariprazin može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, kao i hipertenziju
(vidjeti odjeljak 4.8). Kariprazin treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata koji imaju kardiovaskularna oboljenja koja predisponiraju
promjene krvnog pritiska. Krvni pritisak treba pratiti.
Promjene na EKG
Kod pacijenata na terapiji antipsihoticima može doći do produženja QT
intervala.
Kariprazin nije doveo do produženja QT intervala u poređenju sa placebom
u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT intervala
(vidjeti odjeljak 5.1). U kliničkim studijama sa kariprazinom je
prijavljeno svega nekoliko slučajeva produženja QT intervala, koji
nijesu bili ozbiljni (vidjeti odjeljak 4.8). Zbog toga bi kariprazin
trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim
kardiovaskularnim bolestima ili produženjem QT intervala u anamnezi i
kod pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji mogu prouzrokovati
produženje QT intervala (vidjeti odjeljak 5.1).
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije. Kako pacijenti na terapiji antipsihoticima često imaju
stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identifikovati sve moguće
faktore rizika za VTE prije i tokom terapije kariprazinom i preduzeti
preventivne mjere.
Hiperglikemija i diabetes mellitus
Kod pacijenata sa ustanovljenom dijagnozom diabetes mellitus-a ili
pacijenata sa faktorima rizika za diabetes mellitus (npr. gojaznost,
pozitivna porodična anamneza) koji započinju terapiju atipičnim
antipsihoticima trebalo bi pratiti nivo glukoze u serumu. U kliničkim
ispitivanjima su prijavljivane neželjene reakcije povezane sa glukozom
kod primjene kariprazina (vidjeti odjeljak 5.1).
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasnu
kontracepciju tokom primjene karipazina i najmanje 10 nedjelja nakon
prekida terapije (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.6). Žene koje primjenjuju
hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom bi trebalo da uvrste i
dodatnu barijernu metodu.
Promjena tjelesne težine
Značajno dobijanje na težini je uočeno kod primjene kariprazina.
Pacijenti bi trebalo redovno da prate svoju tjelesnu težinu (vidjeti
odjeljak 4.8).
Pomoćne supstance
Lijek Reagila, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg, tvrda kapsula, sadrži boju Allura
red AC (E 129), koja može izazvati alergijske reakcije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost kariprazina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijal drugih ljekova da utiču na kariprazin
U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita,
dezmetilkariprazina (DCAR) i didezmetilkariprazina (DDCAR), u najvećoj
mjeri posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.
CYP3A4 inhibitori
Ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, izazvao je dvostruki porast
plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (suma kariprazina i njegovih
aktivnih metabolita), uzimajući u obzir i vezane i slobodne frakcije,
tokom kratkotrajne (4-dnevne) istovremene primjene.
Zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih metabolita kariprazina može
se očekivati dalji porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu
tokom duže istovremene primjene. Zbog toga je istovremena primjena
kariprazina i snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. boceprevir,
klaritromicin, cobicistat, indinavir, itrakonazol, ketokonazolol,
nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir,
telitromicin, vorikonazol, diltiazem, eritromicin, flukonazol,
verapamil) kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Konzumiranje soka od
grejpfruta bi trebalo izbjegavati.
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena kariprazina i snažnih ili umjerenih induktora
CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, kantarion
(Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil,
nafcilin) može dovesti do značajnog smanjenja izloženosti ukupnom
kariprazinu, zbog čega je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
CYP2D6 inhibitori
CYP2D6 posredovan put ima manju ulogu u metabolizmu kariprazina, dok je
glavni put posredovan sa CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga je malo
vjerovatno da će CYP2D6 inhibitori imati klinički značajan uticaj na
metabolizam kariprazina.
Potencijal kariprazina da utiče na druge ljekove
Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teorijskii
maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice ovog
efekta nijesu u potpunosti razjašnjene, primjena P-gp supstrata malog
terapijskog indeksa, kao što su dabigartan ili digoksin, bi mogla
zahtijevati dodatno praćenje i prilagođavanje doze.
Hormonski kontraceptivi
Trenutno nije poznato da li kariprazin može da smanji efikasnost
hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom, zbog čega bi žene koje
primjenjuju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom trebalo da
uvrste i dodatnu barijernu metodu.
Farmakodinamske interakcije
Imajući u vidu da kariprazin primarno djeluje na centralni nervni
sistem, lijek Reagila bi trebalo primjenjivati sa oprezom u kombinaciji
sa drugim ljekovima koji imaju centralnu aktivnost i alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok uzimaju lijek Reagila. Pacijentkinje koje su u
reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne kontraceptivne
metode tokom terapije i najmanje 10 nedjelja nakon posljednje doze
lijeka Reagila. Trenutno nije poznato da li kariprazin može smanjiti
efikasnost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim dejstvom, zbog čega
žene koje primjenjuju hormonske kontraceptive sa sistemskim dejstvom
treba dodatno da koriste i barijernu metodu (vidjeti odjeljak 4.5).
Plodnost
Dejstvo kariprazina na plodnost kod ljudi nije procjenjivano. U
studijama sa pacovima zapaženi su pokazatelji manje plodnosti i začeća
kod ženki (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka, ili su oni ograničeni, o primjeni kariprazina
kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući
razvojne malformacije kod pacova (vidjeti odjeljak 5.3).
Lijek Reagila se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Usljed
spore eliminacije aktivnih metabolita, nakon prekida terapije
kariprazinom, kontracepciju bi trebalo koristiti tokom još najmanje 10
nedjelja.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući kariprazin) tokom
trećeg trimestra trudnoće su pod rizikom od ispoljavanja neželjenih
reakcija nakon porođaja, uključujući ekstrapiramidalne i/ili obustavne
simptome, čija ozbiljnost i trajanje mogu varirati. Prijavljeni su
agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni
distres ili poremećaj ishrane. Ozbiljnost ovih komplikacija je varirala
tako da dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u
drugim slučajevima je novorođenčadi bila neophodna intenzivna njega i
produžena hospitalizacija. Iz tog razloga, novorođenčad je potrebno
pažljivo pratiti.
Dojenje
Nije poznato da li se kariprazin ili njegovi glavni metaboliti izlučuju
u majčino mlijeko.
Karirpazin i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova tokom
laktacije (vidjeti odjeljak 5.3). Rizik za novorođenče/odojče se ne može
isključiti. Dojenje bi trebalo prekinuti tokom terapije kariprazinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kariprazin ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente bi trebalo upozoriti da ne
upravljaju opasnim mašinama, uključujući motorna vozila, dok nijesu u
potpunosti sigurni da terapija lijekom Reagila na njih ne utiče
nepovoljno.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na kariprazin u opsegu doza
1.5-6 mg su bile akatizija (19%) i parkinsonizam (17.5%). Većina
događaja je bila blage do umjerene ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lijek na osnovu objedinjenih podataka iz studija
sa kariprazinom u terapiji
shizofrenije, prikazane su prema klasi sistema organa i preporučenim
terminima.
Neželjene reakcije su navedene prema učestalosti, počevši od najčešćih,
u skladu sa sljedećom
kategorizacijom: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000) i nepoznato (ne može
se procijeniti iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su
prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije na lijek kod pacijenata sa shizofrenijom
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Klasa sistema | Veoma često (≥ | Često | Povremeno (≥1/1000 | Rijetko | Nepoznato |
| organa | 1/10) | | do <1/100) | | |
| | | (≥1/100 do <1/10) | | (≥1/10000 do | |
| | | | | <1/1000) | |
+:===================+:===============+:====================+:====================+:==================+:==============+
| Poremećaji krvi i | | | Anemija | Neutropenija | |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | Eozinofilija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji imunog | | | | Preosjetljivost | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Endokrini | | | Smanjenje nivoa | Hipotiroidizam | |
| poremećaji | | | tireostimulirajućeg | | |
| | | | hormona u krvi | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji | | Povećanje tjelesne | Poremećaj nivoa | | |
| metabolizma i | | težine | natrijuma u krvi | | |
| ishrane | | | | | |
| | | Smanjenje apetita | Povećanje nivoa | | |
| | | | glukoze u krvi | | |
| | | Povećanje apetita | | | |
| | | | Diabetes | | |
| | | Dislipidemija | | | |
| | | | Mellitus | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji | Suicidno ponašanje | | |
| poremećaji | | spavanja¹ | | | |
| | | | Delirijum | | |
| | | Anksioznost | | | |
| | | | Depresija | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje libida | | |
| | | | | | |
| | | | Povećanje libida | | |
| | | | | | |
| | | | Erektilna | | |
| | | | disfunkcija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Akatizija² | Sedacija | Letargija | Napadi/Konvulzije | Neuroleptički |
| sistema | | | | | maligni |
| | Parkinsonizam³ | Vrtoglavica | Dizestezija | Amnezija | sindrom |
| | | | | | |
| | | Distonija⁴ | Diskinezija⁶ | Afazija | |
| | | | | | |
| | | Druga | Tardivna | | |
| | | ekstra-piramidalna | diskinezija | | |
| | | oboljenja i | | | |
| | | poremećaji koji se | | | |
| | | manifestuju | | | |
| | | abnormalnim | | | |
| | | pokretima⁵ | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | Zamućenje vida | Iritacija oka | Fotofobija | |
| | | | | | |
| | | | Povećanje | Katarakta | |
| | | | intraokularnog | | |
| | | | pritiska | | |
| | | | | | |
| | | | Poremećaj | | |
| | | | akomodacije | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjenje oštrine | | |
| | | | vida | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Kardiološki | | Tahiaritmija | Poremećaji srčane | | |
| poremećaji | | | provodljivosti | | |
| | | | | | |
| | | | Bradiaritmija | | |
| | | | | | |
| | | | Produženje QT | | |
| | | | intervala na | | |
| | | | elektrokardiogramu | | |
| | | | | | |
| | | | Abnormalan T talas | | |
| | | | na | | |
| | | | elektrokardiogramu | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Respiratorni, | | | Štucanje | | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinal-ni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Gastroezofagealna | Disfagija | |
| poremećaji | | | refluksna bolest | | |
| | | Konstipacija | | | |
| | | | | | |
| | | Povraćanje | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje enzima | Povećanje nivoa | | Toksični |
| poremećaji | | jetre | bilirubina u krvi | | hepatitis |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | Pruritus | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | | | Osip | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji | | Povećan nivo | | Rabdomioliza | |
| mišićno-koštanog | | kreatin-fosfokinaze | | | |
| sistema i vezivnog | | u krvi | | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | | Dizurija | | |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | Polakiurija | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Trudnoća, | | | | | Sindrom |
| puerperijum i | | | | | obustave |
| perinatalna stanja | | | | | lijeka kod |
| | | | | | novorođenčadi |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.6) |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | Zamor | Žeđ | | |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+---------------------+-------------------+---------------+
¹Poremećaji spavanja: nesanica, abnormalni snovi/noćne more, poremećaj
cirkadijanog ritma spavanja,
disomnija, hipersomnija, inicijalna insomnija (poteškoće sa
uspavljivanjem), poteškoće sa održavanjem spavanja, noćne more,
poremećaj spavanja, somnabulizam (mjesečarenje), terminalna insomnija
(poteškoće u vidu preranog jutarnjeg buđenja)
²Akatizija: akatizija, psihomotorna hiperaktivnost, nemir
³Parkinsonizam: akinezija, bradikinezija, bradifrenija (usporenost
misaonih procesa), „zupčasta ukočenost“, ekstrapiramidalni poremećaj,
poremećaj hoda, hipokinezija, ukočenost zglobova, tremor, hipomimija
(“lice maska”), mišićna ukočenost, mišićno-koštana ukočenost, ukočenost
vrata, parkinsonizam
⁴Distonija: blefarospazam, distonija, mišićna napetost, oromandibularna
distonija, tortikolis, trizmus
⁵Druga ekstrapiramidalna oboljenja i poremećaji koji se manifestuju
abnormalnim pokretima: poremećaj ravnoteže, bruksizam, balavljenje,
dizartrija, poremećaj hoda, abnormalan glabelarni refleks,
hiporefleksija, poremećaj kretanja, sindrom nemirnih nogu,
hipersekrecija pljuvačke, poremećaj pokreta jezika
⁶Diskinezija: horeoatetoza, diskinezija, grimase, okulogirna kriza,
protruzija jezika
Opis odabranih neželjenih reakcija
Zamućenost sočiva/Katarakta
Razvoj katarakte je uočen u pretkliničkim studijama sa kariprazinom
(vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga je nastanak katarakte pažljivo praćen
pregledima slit lampom u kliničkim studijama, a pacijenti sa postojećom
kataraktom su bili isključeni iz ispitivanja. Tokom programa kliničkog
razvoja kariprazina za liječenje shizofrenije prijavljeno je nekoliko
slučajeva katarakte, koje je karakterisalo manje zamućenje sočiva bez
oštećenja vida (13/3192; 0.4%). Neki od ovih pacijenata su imali
ometajuće faktore. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo na nivou oka
bilo je zamućenje vida (placebo: 1/683; 0.1%, kariprazin: 22/2048;
1.1%).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
U kratkoročnim studijama incidenca EPS uočena je kod 27%, 11,5%, 30,7% i
15,1% pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Akatizija je prijavljena kod 13,6%, 5,1%, 9,3% i 9,9%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Parkinsonizam je iskusilo 13,6%, 5,7%, 22,1% i 5,3%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom. Distonija je uočena kod 1,8%, 0,2%, 3,6% i 0,7%
pacijenata liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno
aripiprazolom.
U placebo kontrolisanom dijelu ispitivanja dugoročnog održavanja
dejstva, EPS se javio kod 13,7% u grupi koja je primala kariprazin u
poređenju sa 3,0% kod pacijenata koji su primali placebo. Akatizija je
prijavljena kod 3,9% pacijenata liječenih kariprazinom, naspram 2,0% u
placebo grupi. Parkinsonizam je iskusilo 7,8% pacijenata koji su primali
kariprazin, odnosno 1,0% pacijenata koji su primali placebo.
U studiji koja se bavila ispitivanjem negativnih simptoma, EPS je
prijavljen kod 14,3% pacijenata iz grupe koja je primala kariprazin i
11,7% pacijenata koji su liječeni risperidonom. Akatizija je prijavljena
kod 10,0% pacijenata liječenih kariprazinom i 5,2% pacijenata iz grupe
koja je primala risperidon. Parkinsonizam je iskusilo 5,2% pacijenata
liječenih kariprazinom, odnosno 7,2% pacijenata liječenih risperidonom.
Većina slučajeva EPS-a je bila blagog do umjerenog intenziteta i mogli
su biti zbrinuti uobičajenim ljekovima za EPS. Stopa prekida terapije
zbog neželjenih reakcija povezanih sa EPS-om je bila niska.
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke
venske tromboze - učestalost nepoznata.
Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza
Kod primjene antipsihotika često su uočene povišene vrijednosti jetrenih
transaminaza (ALT, AST). U kliničkim studijama sa kariprazinom
učestalost neželjenih reakcija u vidu porasta ALT, AST bila je 2,2% kod
pacijenata liječenih kariprazinom, 1,6% kod pacijenata liječenih
risperidonom i 0,4% kod pacijenata koji su primali placebo. Nijedan od
pacijenata liječenih kariprazinom nije imao nikakvo oštećenje jetre.
Promjene tjelesne težine
U kratkoročnim studijama bilo je neznatnih povećanja srednjih
vrijednosti tjelesne težine u grupi koja je primala kariprazin u
poređenju sa placebo grupom, 1 kg, odnosno 0,3 kg. U dugoročnom
ispitivanju održavanja dejstva nije bilo klinički značajne razlike u
promjeni tjelesne težine od početka do kraja terapije (1,1 kg za
kariprazin i 0,9 kg za placebo). U otvorenoj fazi ispitivanja, tokom 20
nedjelja terapije kariprazinom, kod 9,0% pacijenata je došlo do
potencijalno klinički značajnog povećanja tjelesne težine (definisano
kao porast ≥ 7%), dok je tokom dvostruko slijepe faze, kod 9,8%
pacijenata koji su nastavili sa terapijom kariprazinom došlo do klinički
značajnog povećanja tjelesne težine naspram 7,1% pacijenata koji su bili
randomizovani u placebo grupu nakon 20 nedjelja otvorene terapije
kariprazinom. Tokom ispitivanja negativnih simptoma, srednja promjena
tjelesne težine je iznosila -0,3 kg za kariprazin i +0,6 kg za
risperidon, a klinički značajno povećanje tjelesne težine je uočeno kod
6% pacijenata iz grupe koja je primala kariprazin i 7,4% pacijenata iz
grupe koja je primala risperidon.
Produženje QT intervala
Kod primjene kariprazina nije uočeno produženje QT intervala u poređenju
sa placebom u kliničkoj studiji dizajniranoj da procijeni produženje QT
intervala (vidjeti odjeljak 5.1). U drugim kliničkim ispitivanjima svega
nekoliko slučajeva produženja QT intervala koji nijesu bili ozbiljni,
prijavljeno je pri primjeni kariprazina. Tokom perioda dugoročne
otvorene terapije, 3 pacijenta (0,4%) su imala QTcB ˃ 500 ms, od kojih
je jedan takođe imao QTcF ˃ 500 ms. U odnosu na vrijednosti sa početka
terapije, uočeno je povećanje od ˃ 60 ms kod 7 pacijenata (1%) za QTcB i
kod 2 pacijenta (0,3%) za QTcE. U dugoročnom ispitivanju održavanja
dejstva, tokom otvorene faze uočeno je povećanje od ˃ 60 ms kod 12
pacijenata (1,6%) za QTcB i kod 4 pacijenta (0,5%) za QTcF u odnosu na
vrijednosti sa početka liječenja. Tokom dvostruko slijepog perioda
terapije, povećanje od ˃ 60 ms za QTcB u odnosu na vrijednosti sa
početka liječenja uočeno je kod 3 pacijenta (3,1%) liječena kariprazinom
i kod 2 pacijenta (2%) liječena placebom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan) je prijavljeno kod jednog
pacijenta. Kod ovog pacijenta su se javili ortostaza i sedacija.
Pacijent se u potpunosti oporavio istog dana.
Liječenje predoziranja
Liječenje predoziranja treba da bude usmjereno na suportivnu terapiju,
uključujući održavanje prohodnosti disajnih puteva, oksigenaciju i
ventilaciju i zbrinjavanje simptoma. Praćenje kardiovaskularne funkcije
treba započeti odmah, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko
praćenje zbog mogućih aritmija. U slučaju teških ekstrapiramidalnih
simptoma treba primijeniti antiholinergičke ljekove. Kako se kariprazin
u visokom stepenu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da bi
hemodijaliza bila korisna u terapiji predoziranja. Strog medicinski
nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se pacijent ne oporavi.
Ne postoji specifični antidot za kariprazin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici
ATC kod: N05AX15
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim,
terapijski efekat kariprazina mogao bi biti posredovan kombinacijom
parcijalne agonističke aktivnosti na dopaminske D₃ i D₂ (vrijednosti
konstante inhibicije [Ki]: 0,085-0,3 nM odnosno 0,49-0,71 nM) i
serotoninske 5-HT_(1A) receptore (Ki: 1,4-2,6 nM), i antagonističke
aktivnosti na serotoninske 5-HT_(2B), 5-HT_(2A) i histaminske H₁
receptore (Ki: 0,58-1,1 nM, 18,8 nM, odnosno 23,3 nM). Kariprazin ima
nizak afinitet za serotoninske 5-HT_(2C) i adrenergičke α1 receptore
(Ki: 134 nM, odnosno 155 nM). Kariprazin nema značajan afinitet za
holinergičke muskarinske receptore (IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna
metabolita, dezmetilkariprazin i didezmetilkariprazin, imaju slične
profile vezivanja za receptore in vitro i funkcionalne aktivnosti kao i
njihov prekursor.
Farmakodinamski efekti
U in vivo pretkliničkim studijama je pokazano da kariprazin pri
farmakološki efikasnim dozama zauzima D₃ receptore u sličnoj mjeri kao i
D₂ receptore. Kod pacijenata sa shizofrenijom je uočeno da se kariprazin
u dozama unutar terapijskog opsega, tokom 15 dana, dozno-zavisno vezuje
za D₃ i D₂ receptore u mozgu (prevashodno zauzimajući regione sa većom
ekspresijom D₃).
Efekti kariprazina na QT interval su procjenjivani kod pacijenata sa
shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Na osnovu EKG praćenja
(holter) urađena je procjena elektrokardiograma kod 129 pacijenata u
periodu od 12 sati na početku ispitivanja i u ravnotežnom stanju. Nije
uočeno produženje QT intervala nakon primjene doza viših od terapijskih
(9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan pacijent liječen kariprazinom nije
imao produženje QTc za ≥ 60 msec u odnosu na početnu vrijednost, niti je
ijedan pacijent imao produženje QTc za ≥ 500 msec u toku studije.
Klinička efikasnost
Efikasnost tokom kratkotrajne primjene
Efikasnost kariprazina u terapiji akutne shizofrenije ispitivana je u 3
multicentrična, multinacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo kontrolisana 6-nedjeljna ispitivanja koja su uključivala 1754
pacijenta starosti od 18 do 60 godina. Primarni ishod bila je promjena
ukupnog rezultata na skali za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma
(engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) od početka terapije
do kraja 6. nedjelje, a sekundarni ishod bila je promjena rezultata na
skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global
Impressions-Severity, CGI-S) od početka terapije do 6. nedjelje u svim
ispitivanjima akutne shizofrenije. U multinacionalnom placebo
kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane doze od 1,5 mg, 3 mg i
4,5 mg kariprazina i 4,0 mg risperidona radi procjene osjetljivosti
testa, sve doze kariprazina i aktivne kontrole pokazale su statistički
značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa
placebom. U drugom multinacionalnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u
kome su primjenjivane fiksne doze od 3,0 mg i 6,0 mg kariprazina i 10 mg
aripiprazola radi procjene osjetljivosti testa, i kariprazin i aktivna
kontrola pokazali su statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. U trećem multinacionalnom,
placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primjenjivane
fiksne/fleksibilne doze od 3,0-6,0 mg i 6,0-9,0 mg kariprazina, obije
grupe su pokazale statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom.
Rezultati parametara primarnog ishoda su sažeto prikazani u Tabeli 1.
Rezultati parametara sekundarnog ishoda (CGI) i dodatnih ishoda
podržavaju primarni ishod.
Tabela 1. Promjena od vrijednosti sa početka ispitivanja do 6. nedjelje
u ukupnom rezultatu na PANSS skali u ispitivanjima akutnih egzacerbacija
shizofrenije – ITT populacija
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Početna | Promjena | Razlika liječenja | P-vrijednost |
| | | | | |
| | srednja | LS srednje | naspram placeba | |
| | | | | |
| | vrijednost | vrijednosti (SE) | (95% CI) | |
| | | | | |
| | ± SD | | | |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Ukupni PANSS (MMRM) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| RGH-MD-16 (n = 711) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 1,5 | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94, | 0,0017 |
| mg/dan | | | –3,01) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09, | 0,0013 |
| mg/dan | | | –3,22) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 4,5 | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –5,55) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Risperidon 4 | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91, | < 0,0001* |
| mg/dan | | | –11,04) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| RGH-MD-04 (n=604) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1, | 0,0044 |
| mg/dan | | | –1,9) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 6 | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –4,7) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Aripiprazol 10 | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0, | 0,0008* |
| mg/dan | | | –2,9) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| RGH-MD-05 (n = 439) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Placebo | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 3 do 6 | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3, | 0,0029 |
| mg/dan | | | –2,4) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kariprazin 6 do 9 | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5, | < 0,0001 |
| mg/dan | | | –5,3) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija pacijenata predviđenih za
liječenje (engl. intent to treat);
LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih
kvadrata (engl. least squares mean);
PANSS = skala pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and
Negative Syndrome Scale)
*u poređenju sa placebom
Efikasnost tokom dugotrajne primjene
Efikasnost kariprazina u održavanju antipsihotičkog efekta je ispitivana
u dugotrajnom kliničkom ispitivanju sa randomizacijom koje je
uključivalo obustavu. Ukupno 751 pacijent sa akutnim simptomima
shizofrenije je primao 3-9 mg/dan kariprazina tokom 20 nedjelja, od čega
je 337 primalo kariprazin u opsegu doza od 3 do 6mg/dan. Stabilizovani
pacijenti su tada dvostruko slijepo randomizovani tako da primaju fiksne
doze od 3 ili 6 mg kariprazina (n=51) ili placebo (n=51) tokom najviše
72 nedjelje. Primarni ishod ispitivanja je bilo vrijeme do relapsa. Do
kraja ispitivanja, 49,0% pacijenata koji su primali placebo naspram
21,6% pacijenata koji su primali kariprazin imalo je relaps simptoma
shizofrenije. Vrijeme do relapsa (92 dana za placebo naspram 326 dana za
kariprazin - na osnovu 25-og percentila) je stoga bilo značajno duže u
grupi koja je primala kariprazin nego u grupi koja je primala placebo
(p=0,009).
Efikasnost kod predominantno negativnih simptoma shizofrenije
Efikasnost kariprazina u terapiji predominantno negativnih simptoma
shizofrenije ispitivana je u multicentričnom, dvostruko slijepom i
aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju, u trajanju od 26 nedjelja.
Kariprazin (u opsegu doza od 3-6 mg, ciljna doza 4,5 mg) je ispitivan u
poređenju sa risperidonom (opseg doza od 3-6 mg, ciljna doza 4 mg) kod
pacijenata sa perzistentnim, predominantno negativnim simptomima
shizofrenije (n=461). 86% pacijenata je bilo mlađe od 55 godina, a 54%
njih su bili muškarci.
Perzistentni predominantno negativni simptomi su definisani kao simptomi
koji traju tokom perioda od najmanje 6 mjeseci sa visokim udjelom
negativnih simptoma i niskim udjelom pozitivnih simptoma [PANSS skor za
negativne simptome (PANSS factor score for negative symptoms, PANSS-FSNS
≥ 24, skor ≥ 4 za najmanje 2 od 3 PANSS stavke (N1: zaravnjenost afekta,
N4: avolicija, i N6: siromaštvo govora) i PANSS skor za pozitivne
simptome ≤ 19]. Pacijenti sa sekundarnim negativnim simptomima, kao što
su umjereni do teški simptomi depresije i klinički značajan
parkinsonizam (EPS) su bili isključeni iz ispitivanja.
I grupa pacijenata koja je primala kariprazin i ona koja je primala
risperidon pokazale su statistički značajno poboljšanje u promjeni sa
početne vrijednosti primarnog parametra efikasnosti, rezultata PANSS
faktora za negativne simptome (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Međutim,
statistički značajna razlika (p=0,002) u korist kariprazina naspram
risperidona je uočena od 14. nedjelje nadalje (Tabela 2).
I grupa pacijenata koja je primala kariprazin i ona koja je primala
risperidon su pokazale statistički značajno poboljšanje u promjeni sa
početne vrijednosti sekundarnog parametra efikasnosti, ukupnog rezultata
na PSP (Personal and Social Performance) skali (p< 0,001). Međutim,
statistički značajna razlika (p=0,001) u korist kariprazina naspram
risperidona je uočena od 10. nedjelje nadalje (Tabela 2).
Razlike na skali opšteg kliničkog utiska težine bolesti (Clinical Global
Impression Severity) (p=0,005) i na skali poboljšanja (Improvement
scale) (p<0,001), kao i rezultati PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥ 30%
poboljšanje u 26. nedjelji ; p= 0,003) podržavaju nalaze primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti.
Tabela 2. Sažetak rezultata ispitivanja RGH-188-005
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Parametar | LS srednja | LS | Procijenjena | 95% | p-vrijednost |
| efikasnosti | | | | CI | |
| | vrijednost | srednja | razlika | | |
| | | | | | |
| | za | vrijednost | između | | |
| | | | | | |
| | kariprazin | za | liječenja | | |
| | | | | | |
| | | risperidon | | | |
+:==================+:===========+:===========+:=============+:======+:=============+
| PANSS-FSNS na | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| početku | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| PANSS-FSNS | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| rezultat u 26. | | | | | |
| nedjelji | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Promjena | -8,9 | -7,4 | -1,5 | -2,4: | 0,002 |
| rezultata | | | | -0,5 | |
| PANSS-FSNS od | | | | | |
| početka | | | | | |
| ispitivanja do | | | | | |
| 26. nedjelje | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Ukupni rezultat | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| | | | | | |
| na PSP skali na | | | | | |
| početku | | | | | |
| ispitivanja | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Ukupni rezultat | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| | | | | | |
| na PSP skali u | | | | | |
| 26. nedjelji | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
| Promjena ukupnog | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; | < 0,001 |
| rezultata | | | | 6,6 | |
| | | | | | |
| na PSP skali od | | | | | |
| početka | | | | | |
| | | | | | |
| ispitivanja do | | | | | |
| 26. nedjelje | | | | | |
+-------------------+------------+------------+--------------+-------+--------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa kariprazinom u
pedijatrijskoj populaciji. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sličnog dejstva,
dezmetilkariprazin (DCAR) i didezmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost
ukupnom kariprazinu (suma kariprazin + DCAR i DDCAR) se približava 50%
izloženosti u ravnotežnom stanju za približno 1 nedjelju svakodnevnog
doziranja, dok se 90% od izloženosti u ravnotežnom stanju dostiže za 3
nedjelje. U ravnotežnom stanju, izloženost DDCAR je približno dva do tri
puta veća od izloženosti kariprazinu, dok je izloženost DCAR približno
30% od izloženosti kariprazinu.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost kariprazina nije poznata. Kariprazin se dobro
resorbuje nakon oralne primjene. Nakon primjene višestrukih doza, pik
plazma koncentracija kariprazina i glavnih aktivnih metabolita se
uglavnom javlja 3-8 sati nakon primjene doze.
Primjena pojedinačne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok sa visokim
udjelom masti (900-1000 kalorija) nije značajno uticala na C_(max) ili
PIK kariprazina (PIK_(0-∞) se povećala za 12%, dok se C_(max) smanjila
za < 5% prilikom primjene sa hranom u odnosu na primjenu natašte).
Uticaj hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR je takođe bio
minimalan.
Kariprazin se može primjenjivati sa ili bez hrane.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, prividan volumen
distribucije (V/F) je iznosio 916 L za kariprazin, 475 L za DCAR i 1568
L za DDCAR, što ukazuje na obimnu distribuciju kariprazina i njegovih
glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni
metaboliti se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme (96 do 97% za
kariprazin, 94% do 97% za DCAR i 92% do 97% za DDCAR).
Biotransformacija
Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR),
hidroksilaciju (hidroksi kariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i
hidroksilacije (hidroksi dezmetilkariprazin, HDCAR i hidroksi
didezmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR se zatim
biotransformišu do odgovarajućih sulfatnih i glukuronidnih konjugata.
Dodatni metabolit, dezdihlorofenil piperazin kariprazinska (DDCPPCAR)
kiselina nastaje dealkilacijom i sljedstvenom oksidacijom kariprazina.
Kariprazin se metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6, do DCAR
i HCAR. DCAR se dalje metaboliše putem CYP3A4 i, u manjoj mjeri, CYP2D6,
do DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metaboliše do HDDCAR putem CYP3A4.
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nijesu supstrati za
P-glikoprotein (P-gp), transportne polipeptide organskih anjona 1B1 i
1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) i proteina rezistencije karcinoma dojke (breast
cancer resistance protein, BCRP). Ovo ukazuje da je interakcija
kariprazina sa inhibitorima P-gp, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP malo
vjerovatna.
Eliminacija
Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita se
uglavnom vrši putem hepatičkog metabolizma. Nakon primjene 12,5 mg/dan
kariprazina kod pacijenata sa shizofrenijom, 20,8% doze je izlučeno
urinom kao kariprazin i njegovi metaboliti.
U nepromijenjenom obliku, 1,2% doze kariprazina se izlučuje putem urina,
dok se 3,7% doze izlučuje putem fecesa.
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (1 do 3 dana za
kariprazin i DCAR i 13 do 19 dana za DDCAR) nije prediktivni faktor
vremena potrebnog za postizanje ravnotežnog stanja ili sniženja
koncentracije u plazmi nakon prekida terapije. Za liječenje pacijenata
na terapiji kariprazinom, efektivno poluvrijeme eliminacije je bitnije
od terminalnog poluvremena eliminacije. Efektivno (funkcionalno)
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 2 dana za kariprazin i DCAR, 8
dana za DDCAR i približno 1 nedjelju za ukupni kariprazin. Koncentracija
ukupnog kariprazina u plazmi postepeno opada nakon obustave ili prekida
doziranja. Koncentracija ukupnog kariprazina u plazmi opada za 50% za
približno 1 nedjelju i za više od 90% za približno 3 nedjelje.
Linearnost
Nakon ponovljene primjene, plazma izloženost kariprazina i njegova dva
glavna aktivna metabolita, dezmetilkariprazina (DCAR) i
didezmetilkariprazina (DDCAR), raste proporcionalno dozi u terapijskom
rasponu od 1,5 do 6 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Populaciono farmakokinetičko modelovanje je sprovedeno pomoću podataka
prikupljenih od pacijenata uključenih u klinički program ispitivanja
kariprazina kod shizofrenije, sa različitim nivoima funkcije bubrega,
uključujući normalnu bubrežnu funkciju (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 90
mL/min), kao i blago (CrCl 60 do 89 mL/min) i umjereno (CrCl 30 do 59
mL/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije uočena značajna povezanost
između plazma klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.
Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim (CrCl < 30 mL/min)
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Dvodjelno ispitivanje (pojedinačna doza kariprazina od 1 mg [Dio A] i
dnevna doza kariprazina od 0,5 mg tokom 14 dana [Dio B]) je sprovedeno
kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre
(Child-Pugh Klase A i B). U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti
sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre imali su do približno 25% veću
izloženost (C_(max) i PIK) kariprazinu i do približno 45% nižu
izloženost glavnim aktivnim metabolitima, dezmetilkariprazinu i
didezmetilkariprazinu, nakon pojedinačne doze kariprazina od 1 mg ili
primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tokom 14 dana.
Izloženost (C_(max) i PIK) ukupnoj aktivnoj frakciji
(kariprazin+DCAR+DDCAR) bila je smanjena za 21-22% kod blagog i za
13-15% kod umjerenog oštećenja jetre, u poređenju sa zdravim
ispitanicima ukoliko su razmatrane koncentracije vezane+slobodne
komponente, dok je za ukupnu slobodnu frakciju izračunato smanjenje od
12-13% kod blagog i 20-25% kod umjerenog oštećenja jetre, nakon primjene
višestrukih doza kariprazina. Kariprazin nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Klase C) (vidjeti
odjeljak 4.2).
Uzrast, pol i rasa
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih
razlika u farmakokinetičkim parametrima (PIK i C_(max) sume kariprazina
i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na osnovu godina, pola i rase.
Ova analiza je uključila 2844 pacijenta različite rase, uključujući 536
pacijenata starosti između 50 i 65 godina. Od 2844 pacijenata, 933 su
bile žene (vidjeti odjeljak 4.2). Kod pacijenata starijih od 65 godina,
podaci su ograničeni.
Pušenje
Ne očekuje se da pušenje ima uticaj na farmakokinetiku kariprazina jer
on nije supstrat za CYP1A2.
Potencijal kariprazina da djeluje na druge ljekove
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu
indukovali CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 enzime i nijesu inhibirali CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4.
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti in vitro nijesu
inhibitori transportera OATP1B1, OATP1B3, BCRP, organskog katjonskog
transportera 2 (OCT2) i organskih anjonskih transportera 1 i 3 (OAT1 i
OAT3). DCAR i DDCAR nijesu inhibirali P-gp transporter iako je
kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti odjeljak 4.5).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pasa, kariprazin je prouzrokovao bilateralnu kataraktu i sekundarne
promjene na mrežnjači (odvajanje mrežnjače i cističnu degeneraciju).
Nivo izloženosti (PIK ukupnog kariprazina) pri kom nijesu uočeni
neželjeni efekti (engl. no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) za
okularnu toksičnost je 4,2 puta veći od kliničke izloženosti (PIK) pri
maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (maximal recommended human dose,
MRHD) od 6 mg/dan. Povećanje incidence degeneracije/atrofije mrežnjače
uočeno je kod albino pacova u ispitivanju koje je trajalo 2 godine, pri
klinički značajnim nivoima izloženosti.
Fosfolipidoza je uočena u plućima pacova, pasa i miševa (sa ili bez
zapaljenja) i u kori nadbubrežne žlijezde pasa, pri klinički značajnim
nivoima izloženosti. Zapaljenje je uočeno u plućima pasa kojima je
godinu dana davana NOAEL doza pri PIK izloženosti 2,7 (kod mužjaka) i
1,7 (kod ženki) puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD. Zapaljenje
nije uočeno na kraju 2-mjesečnog perioda bez lijeka pri izloženosti 4,2
puta većoj od kliničke izloženosti pri primjeni MRHD. Međutim, pri višim
dozama, inflamacija je i dalje bila prisutna.
Hipertrofija kore nadbubrežne žlijezde uočena je pri izloženosti 4,1
puta većoj od kliničke izloženosti pri MRHD kod pacova (samo ženki) i
pri klinički značajnim koncentracijama ukupnog kariprazina u plazmi kod
miševa. Kod pasa su uočene reverzibilna hipertrofija/hiperplazija i
vakuolizacija/vezikulizacija kore nadbubrežne žlijezde pri NOAEL 4,2
puta većem od kliničke izloženosti pri MRHD.
Kod ženki pacova uočeno je smanjenje pokazatelja plodnosti i začeća pri
klinički značajnim nivioima izloženosti, na osnovu površine tijela
izražene u mg/m². Efekti na plodnost mužjaka nijesu zabilježeni pri
nivoima izloženosti do 4,8 puta većim od kliničke izloženosti pri MRHD.
Primjena kariprazina kod pacova tokom perioda organogeneze izazvala je
malformacije, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostalost u razvoju,
pri nivoima izloženosti lijeku manjim od izloženosti čovjeka pri MRHD od
6 mg/dan. Kod kunića, kariprazin je izazvao toksičnost po majku, ali ne
i toksičnost po fetus pri nivoima izloženosti 5,8 puta većim od kliničke
izloženosti pri MRHD.
Primjenjivan skotnim ženkama pacova u toku perioda organogeneze, tokom
trudnoće i dojenja, kariprazin je pri klinički značajnim nivoima
izloženosti, izazvao smanjenje postnatalnog preživljavanja, tjelesne
težine po rođenju i tjelesne težine po prestanku dojenja, kod prve
generacije mladunčadi. Dodatno, u odsustvu toksičnosti po majku, uočeni
su bljedilo i hladnoća tijela i zaostalost u razvoju
(nerazvijenost/nedovoljna razvijenost bubrežnih papila i smanjenje
odgovora na zvučni nadražaj kod mužjaka). Nije bilo uticaja na
reproduktivne sposobnosti prve generacije mladunčadi. Međutim, druga
generacija mladunčadi je takođe imala slične kliničke znake i manju
tjelesnu težinu.
Kariprazin i njegovi metaboliti su se izlučivali u mlijeko pacova tokom
laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Reagila, 1,5 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
Reagila, 3 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Kapa kapsule:
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
Reagila, 4,5 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Kapa kapsule
Allura red AC (E129)
Brilliant blue FCF (E 133)
Titan dioksid (E 171)
Gvožđe oksid, žuti (E 172)
Želatin
Mastilo za štampu (bijelo)
Šelak
Titan dioksid (E 171)
Propilenglikol
Simetikon
Reagila 6 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule
Skrob, kukuruzni preželatinizovani
Magnezijum stearat
Omotač kapsule
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Kapa kapsule:
Brilliant blue FCF (E 133)
Allura red AC (E129)
Titan dioksid (E 171)
Želatin
Mastilo za štampu (crno)
Šelak
Gvožđe oksid, crni (E172)
Propilenglikol
Kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati blister u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Reagila 1,5 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 1 ili 4 blister/a (ukupno 7 odnosno
28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 3 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija, koja sadrži 1 ili 4 blister/a (ukupno 7
odnosno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 4,5 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Reagila 6 mg, kapsule, tvrde
Unutrašnje pakovanje je providan, PVC/PE/PVDC blister zatopljen
aluminijumskom folijom sa po 7 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 28 kapsula,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića br. 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
2030/19/38 - 2652
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/39 - 2653
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
2030/19/41 - 2654
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/42 - 2655
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/43 - 2656
Reagila^(®), 6 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
2030/19/44 - 2657
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 1,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 7 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 3 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 4,5 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
Reagila^(®), 6 mg, kapsula, tvrda, blister, 28 kapsula tvrdih:
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine