Rasetron uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rasetron^(®), film tableta, 2 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 5 kom, blister, 1 x 5 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE A.D. Leskovac |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova, 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | EVROPA LEK PHARMA D.O.O. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Rasetron^(®), 2 mg, film tableta
INN: granisetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži granisetron 2 mg (u obliku granisetron
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna.
Za ostale pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete
Rasetron^(®), film tablete od 2 mg su trouglaste, bikonveksne film
tablete bijele boje, sa jedne strane je utisnuta oznaka “G2”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rasetron, film tablete su indikovane kod odraslih osoba u prevenciji i
liječenju akutne mučnine i povraćanja koji su u vezi sa hemioterapijom i
radioterapijom.
Rasetron, film tablete su indikovane kod odraslih u prevenciji odložene
mučnine i povraćanja koji su u vezi sa hemioterapijom i radioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
1 mg dva puta dnevno ili 2 mg jednom dnevno do nedjelju dana nakon
raditerapije ili hemioterapije. Prvu dozu treba primijeniti u roku od
jednog sata prije započinjanja citostatske terapije. Istovremeno se
primjenjuje deksametazon u dozama do 20 mg jednom dnevno, oralnim putem.
Pedijatrijska populacija
Još uvijek nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene tableta
granisetrona kod djece. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti i pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega
Nijesu potrebne posebne mjere opreza za primjenu lijeka kod starijih
pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Ne postoje dokazi o povećanoj incidenci neželjenih događaja kod
pacijenata sa oboljenjima jetre. Iako, s obzirom na njegovu kinetiku,
nije potrebno korigovati dozu granisetrona, treba ga s oprezom
primjenjivati kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
Napomena: S obzirom na to da Rasetron^(®) film tableta 2mg nije
djeljiva, doza lijeka od 1mg ne može se postići primjenom ovog lijeka.
Način primjene
Tablete progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom da lijek granisetron može smanjiti motilitet crijeva, nakon
primjene ovog lijeka potrebno je pratiti pacijente sa znacima subakutne
intestinalne opstrukcije.
Kao i kod primjene drugih antagonista 5-HT₃ receptora, tako su i kod
primjene granisetrona prijavljeni slučajevi promjena na
elektrokardiogramu (EKG), uključujući produženje QT intervala. Kod
pacijenata koji su prethodno imali aritmije ili poremećaje u srčanom
sprovođenju, ovo može uzrokovati kliničke posljedice. Stoga treba biti
oprezan kod pacijenata sa srčanim komorbiditetima, kod pacijenata na
kardiotoksičnoj hemioterapiji i/ili istovremeno imaju poremećaj
elektrolita (vidjeti odjeljak 4.5).
Prijavljena je ukrštena senzitivnost izmjeđu antagonista 5-HT₃ receptora
(npr. dolasetron, ondansetron).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajima
intolerancije na galaktozu, nedostatka laktoze ili
glukozno-galaktoznemalapsorpcije ne smiju uzimati ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu ovog lijeka kod
djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod primjene drugih antagonista 5-HT₃ receptora, prilikom primjene
granisetrona prijavljeni su slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do
promjena na EKG-u, uključujući produženje QT intervala. Kod pacijenata
koji su na terapiji ljekovima za koje se zna da produžuju QT interval
i/ili koji su aritmogeni, ovo može dovesti do kliničkih posljedica
(vidjeti odjeljak 4.4).
U studijama na zdravim dobrovoljcima, nijesu nađeni dokazi interakcija
izmjeđu granisetrona i benzodiazepina (lorazepam), neuroleptika
(haloperidol) ili antiulkusnih ljekova (cimetidin). Pored toga,
granisetron nije pokazao vidljive interakcije sa emetogenom
hemioterapijom.
Nijesu sprovođena posebna ispitivanja interakcija kod pacijenata pod
dejstvom anestezije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni granisetrona kod trudnica. Studije
na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte koji
se odnose na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Iz
predostrožnosti treba izbjegavati primjenu granisetrona tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se granisetron ili njegovi metaboliti izlučuju u
humano mlijeko. Iz predostrožnosti se ne savjetuje dojenje tokom
terapije ovim lijekom.
Fertilitet
Kod pacova, granisetron nije pokazao štetne efekte na reproduktivnost
ili fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Granisetron nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća prijavljena neželjena dejstva za granisetron su glavobolja i
konstipacija, koje mogu biti prolazne. Prilikom primjene granisetrona
prijavljene su promjene na EKG-u, uključujući produženje QT intervala
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli su navedena neželjena dejstva povezana sa primjenom
granisetrona i ostalih antagonista 5-HT₃ receptora dobijena u kliničkim
studijama i iz post-marketinških podataka.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetka (<1/10000)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | anafilaksa, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Ekstrapiramidalne reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Produženje QT intervala |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Opstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Povećane vrijednosti transaminaza |
| | jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Javljale se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali
komparabilnu terapiju.
Opis određenih neželjenih reakcija
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃ receptora, prilikom primjene
granisetrona prijavljene su promjene u EKG-u, uključujući produženje QT
intervala (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema specifičnog antidota za granisetron. U slučaju predoziranja,
potrebno je primijeniti simptomatsku terapiju. Prijavljeni su simptomi
blage glavobolje, bez drugih neželjenih reakcija u dozi do 38.5mg.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje;
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA02
Neurološki mehanizmi, serotoninom-posredovana mučnina i povraćanje
Serotonin je glavni neurotransmiter odgovoran za nastanak mučnine i
povraćanja nakon hemio-ili radioterapije. 5-HT₃ receptori su
lokalizovani na tri mjesta: nervni završeci vagusa u gastrointestinalnom
traktu i hemioreceptornoj triger zoni lokalizovanoj u area postrema i
nucleus tractus solitarius centra za povraćanje u moždanom stablu.
Hemioreceptorne triger zone su lokalizovane na kaudalnom dijelu četvrte
moždane komore (area postrema). Ova struktura nema dovoljno efikasnu
krvno-moždanu barijeru i može detektovati emetogene agense iz
cerebrospinalne tečnosti kao i iz cirkulacije. Centar za povraćanje je
smješten je u medularnim strukturama moždanog stabla. Ovaj centar dobija
glavne impulse iz hemioreceptornih triger zona, vagusa i simpatikusa iz
crijeva.
Nakon izlaganja zračenju ili citoksičnim supstancama, serotonin
(5-hidroksitriptamin, 5-HT) se oslobađa iz enterohromafilnih ćelija u
sluznicu tankog crijeva, koja se graniči sa vagusnim aferentnim
neuronima na kojima su lokalizovani 5-HT₃ receptori. Oslobođeni
serotonin aktivira neurone vagusa preko 5-HT_(3,) što u konačnom dovodi
do snažnog emetičkog odgovora koji se odvija preko hemioreceptorne
triger zone unutar area postrema.
Mehanizam djelovanja
Granisetron je moćan antiemetik i visoko selektivni antagonista
receptora 5-hidroksitriptaminskih (5-HT₃) receptora. Studije vezivanja
radioliganda pokazale su da granisetron ima zanemarljiv afinitet za
druge vrste receptora, uključujući 5-HT i dopaminske D₂ receptore.
Mučnina i povraćanje uzrokovane hemio-i radioterapijom
Pokazano je da granisetron primjenjen oralno sprečava mučninu i
povraćanje koji su povezani sa hemioterapijom karcinoma kod odraslih.
Post-operativna mučnina i povraćanje
Pokazano je da je granisetron primjenjen oralno efikasan u prevenciji i
terapiji post-operativne mučnine i povraćanja kod odraslih.
Farmakološke osobine granisetrona
Prijavljena je interakcija sa neurotropnim i ostalim supstancama putem
njegove aktivnosti na citohrome P450 (vidjeti odjeljak 4.5).
In vitro studije pokazale su da granisetron ne mijenja aktivnost
podfamilije 3A4 citohroma P450 (uključene u metabolizam nekih od glavnih
narkotika). Iako je pokazano da ketokonazol inhibira oksidaciju prstena
granisetrona in vitro, smatra se da ova aktivnost nije od kliničkog
značaja.
Iako je prilikom primjene antagonista 5-HT₃ receptora uočeno produženje
QT intervala (vidjeti odjeljak 4.4), pojava i značaj ovog efekta na
zdrave ispitanike nije od kliničkog značaja kod normalnih osoba. Bez
obzira na to, savjetuje se praćenje i EKG-a i kliničkih abnormalnosti
kada su pacijenti na terapiji drugim ljekovima za koje se zna da
produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod odraslih, farmakokinetika nakon oralne primjene je linearna do doze
koja je 2,5 puta veća od preporučene. Na osnovu opsežnih programa
definisanja doze jasno je da ne postoji nedvosmislena korelacija između
antiemetičkog djelovanja i primijenjene doze ili njegove koncentracije u
plazmi.
Četvorostruko povjećanje inicijalne profilaktičke doze granisetrona nije
pravilo razliku u smislu broja pacijenata kod kojih je postignuta
uspješna profilaksa niti u trajanju efekta.
Resorpcija
Resorpcija granisetrona je brza i potpuna, iako se oralna
bioraspoloživost smanjuje za oko 60% kao rezultat metabolizma prvog
prolaska. Generalno, hrana ne utiče na oralnu bioraspoloživost.
Distribucija
Granisetron se opsežno distribuira, sa srednjim volumenom distribucije
od oko 3 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je oko 65%.
Biotransformacija
Granisetron se primarno metaboliše u jetri oksidacijom, nakon čega
slijedi konjugacija. Glavni metabolit je 7-OH-granisetron i njegovi
sulfatni i glukuronski konjugati. Iako su kod 7-OH-granisetrona i
indazolin N-esmetil granisetrona primjećene antiemetičke karakteristike,
malo je vjerovatno da oni značajno doprinose farmakološkoj aktivnosti
granisetrona kod čovjeka.
In vitro studije sa mikrozomima jetre pokazale su da se glavni put
metabolizma granisetrona inhibira ketokonazolom, što ukazuje da je
metabolizam posredovan podfamilijom 3A citohroma P-450 (vidjeti odjeljak
4.5).
Eliminacija
Klirens se prije svega odvija putem hepatičkog metabolizma. Eliminacija
neizmijenjenog granisetrona putem urina u prosjeku je 12% doze dok
metaboliti čine oko 47% doze. Ostatak lijeka se izlučuje preko fecesa u
vidu metabolita.
Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme kod pacijenata nakon oralne i
intravenske primjene je oko 9h, sa velikim inter-individualnim
razlikama.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, podaci ukazuju da su
farmakokinetički parametri nakon pojedinačne intravenske doze generalno
slični onima kod zdravih ispitanika.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre usljed zahvaćenosti jetre neoplazmom,
ukupni plazma klirens intravenske doze bio je u prosjeku prepolovljen u
poređenju sa pacijentima kod kojih nije bila zahvaćena jetra. Bez obzira
na ove promjene, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak
4.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena ovih tableta se ne preporučuje kod djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nakon pojedinačnih intravenskih doza,
farmakokinetički parametri bili su u okviru opsega koji je zabilježen
kod mlađih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti lijeka, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i genotoksičnosti nijesu ukazali na posebne rizike za ljude.
Studije karcinogenosti nijesu pokazale štetne efekte kod ljudi kada se
primjenjuje u preporučenim humanim dozama. Međutim, kada se primjenjuje
u većim dozama i tokom dužeg vremenskog perioda ne može se isključiti
rizik od karcinogenosti.
U ogledima sa kloniranim humanih jonskim kanalima srca nađeno je da
granisetron ima potencijal da utiče na repolarizaciju srca blokiranjem
HERG kalijumskih kanala. Pokazano je da granisetron blokira i
natrijumske i kalijumske kanale, pa na taj način potencijalno utiče i na
depolarizaciju i na repolarizaciju i produžava PR, QRS i QT intervala.
Na ovaj način su objašnjene promjene na EKG-u (posebno produženje QT i
QRS intervala) povezane sa ovom grupom ljekova. Međutim, nema promjena
srčane frekvence, krvnog pritiska ili EKG zapisa. Ako se promjene jave,
one su generalno bez kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sastav jezgra tablete:
Laktoza, bezvodna;
Celuloza mikrokristalna;
Hipromeloza;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Sastav obloge tablete:
Opadry II 85F18378 bijeli:
Titan dioksid (E171);
Makrogol 3350;
Polivinil alkohol;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
bijeli PVC/Alu blister sa 5 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija i uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
EVROPA LEK PHARMA D.O.O. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Rasetron^(®), film tableta, 2 mg, blister, 5 tableta: 2030/14/361 – 1105
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Rasetron^(®), film tableta, 2 mg, blister, 5 tableta: 15.08.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rasetron^(®), film tableta, 2 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 5 kom, blister, 1 x 5 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE A.D. Leskovac |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova, 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | EVROPA LEK PHARMA D.O.O. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Rasetron^(®), 2 mg, film tableta
INN: granisetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži granisetron 2 mg (u obliku granisetron
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna.
Za ostale pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete
Rasetron^(®), film tablete od 2 mg su trouglaste, bikonveksne film
tablete bijele boje, sa jedne strane je utisnuta oznaka “G2”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rasetron, film tablete su indikovane kod odraslih osoba u prevenciji i
liječenju akutne mučnine i povraćanja koji su u vezi sa hemioterapijom i
radioterapijom.
Rasetron, film tablete su indikovane kod odraslih u prevenciji odložene
mučnine i povraćanja koji su u vezi sa hemioterapijom i radioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
1 mg dva puta dnevno ili 2 mg jednom dnevno do nedjelju dana nakon
raditerapije ili hemioterapije. Prvu dozu treba primijeniti u roku od
jednog sata prije započinjanja citostatske terapije. Istovremeno se
primjenjuje deksametazon u dozama do 20 mg jednom dnevno, oralnim putem.
Pedijatrijska populacija
Još uvijek nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene tableta
granisetrona kod djece. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti i pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega
Nijesu potrebne posebne mjere opreza za primjenu lijeka kod starijih
pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Ne postoje dokazi o povećanoj incidenci neželjenih događaja kod
pacijenata sa oboljenjima jetre. Iako, s obzirom na njegovu kinetiku,
nije potrebno korigovati dozu granisetrona, treba ga s oprezom
primjenjivati kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
Napomena: S obzirom na to da Rasetron^(®) film tableta 2mg nije
djeljiva, doza lijeka od 1mg ne može se postići primjenom ovog lijeka.
Način primjene
Tablete progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom da lijek granisetron može smanjiti motilitet crijeva, nakon
primjene ovog lijeka potrebno je pratiti pacijente sa znacima subakutne
intestinalne opstrukcije.
Kao i kod primjene drugih antagonista 5-HT₃ receptora, tako su i kod
primjene granisetrona prijavljeni slučajevi promjena na
elektrokardiogramu (EKG), uključujući produženje QT intervala. Kod
pacijenata koji su prethodno imali aritmije ili poremećaje u srčanom
sprovođenju, ovo može uzrokovati kliničke posljedice. Stoga treba biti
oprezan kod pacijenata sa srčanim komorbiditetima, kod pacijenata na
kardiotoksičnoj hemioterapiji i/ili istovremeno imaju poremećaj
elektrolita (vidjeti odjeljak 4.5).
Prijavljena je ukrštena senzitivnost izmjeđu antagonista 5-HT₃ receptora
(npr. dolasetron, ondansetron).
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajima
intolerancije na galaktozu, nedostatka laktoze ili
glukozno-galaktoznemalapsorpcije ne smiju uzimati ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu ovog lijeka kod
djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kao i kod primjene drugih antagonista 5-HT₃ receptora, prilikom primjene
granisetrona prijavljeni su slučajevi pacijenata kod kojih je došlo do
promjena na EKG-u, uključujući produženje QT intervala. Kod pacijenata
koji su na terapiji ljekovima za koje se zna da produžuju QT interval
i/ili koji su aritmogeni, ovo može dovesti do kliničkih posljedica
(vidjeti odjeljak 4.4).
U studijama na zdravim dobrovoljcima, nijesu nađeni dokazi interakcija
izmjeđu granisetrona i benzodiazepina (lorazepam), neuroleptika
(haloperidol) ili antiulkusnih ljekova (cimetidin). Pored toga,
granisetron nije pokazao vidljive interakcije sa emetogenom
hemioterapijom.
Nijesu sprovođena posebna ispitivanja interakcija kod pacijenata pod
dejstvom anestezije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni granisetrona kod trudnica. Studije
na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte koji
se odnose na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Iz
predostrožnosti treba izbjegavati primjenu granisetrona tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se granisetron ili njegovi metaboliti izlučuju u
humano mlijeko. Iz predostrožnosti se ne savjetuje dojenje tokom
terapije ovim lijekom.
Fertilitet
Kod pacova, granisetron nije pokazao štetne efekte na reproduktivnost
ili fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Granisetron nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća prijavljena neželjena dejstva za granisetron su glavobolja i
konstipacija, koje mogu biti prolazne. Prilikom primjene granisetrona
prijavljene su promjene na EKG-u, uključujući produženje QT intervala
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U sljedećoj tabeli su navedena neželjena dejstva povezana sa primjenom
granisetrona i ostalih antagonista 5-HT₃ receptora dobijena u kliničkim
studijama i iz post-marketinških podataka.
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100 do <1/10)
Povremena (≥1/1000 do < 1/100)
Rijetka (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetka (<1/10000)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Reakcije preosjetljivosti, npr. |
| | anafilaksa, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Ekstrapiramidalne reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Produženje QT intervala |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Opstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Povećane vrijednosti transaminaza |
| | jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Osip |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Javljale se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali
komparabilnu terapiju.
Opis određenih neželjenih reakcija
Kao i kod ostalih antagonista 5-HT₃ receptora, prilikom primjene
granisetrona prijavljene su promjene u EKG-u, uključujući produženje QT
intervala (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema specifičnog antidota za granisetron. U slučaju predoziranja,
potrebno je primijeniti simptomatsku terapiju. Prijavljeni su simptomi
blage glavobolje, bez drugih neželjenih reakcija u dozi do 38.5mg.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje;
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA02
Neurološki mehanizmi, serotoninom-posredovana mučnina i povraćanje
Serotonin je glavni neurotransmiter odgovoran za nastanak mučnine i
povraćanja nakon hemio-ili radioterapije. 5-HT₃ receptori su
lokalizovani na tri mjesta: nervni završeci vagusa u gastrointestinalnom
traktu i hemioreceptornoj triger zoni lokalizovanoj u area postrema i
nucleus tractus solitarius centra za povraćanje u moždanom stablu.
Hemioreceptorne triger zone su lokalizovane na kaudalnom dijelu četvrte
moždane komore (area postrema). Ova struktura nema dovoljno efikasnu
krvno-moždanu barijeru i može detektovati emetogene agense iz
cerebrospinalne tečnosti kao i iz cirkulacije. Centar za povraćanje je
smješten je u medularnim strukturama moždanog stabla. Ovaj centar dobija
glavne impulse iz hemioreceptornih triger zona, vagusa i simpatikusa iz
crijeva.
Nakon izlaganja zračenju ili citoksičnim supstancama, serotonin
(5-hidroksitriptamin, 5-HT) se oslobađa iz enterohromafilnih ćelija u
sluznicu tankog crijeva, koja se graniči sa vagusnim aferentnim
neuronima na kojima su lokalizovani 5-HT₃ receptori. Oslobođeni
serotonin aktivira neurone vagusa preko 5-HT_(3,) što u konačnom dovodi
do snažnog emetičkog odgovora koji se odvija preko hemioreceptorne
triger zone unutar area postrema.
Mehanizam djelovanja
Granisetron je moćan antiemetik i visoko selektivni antagonista
receptora 5-hidroksitriptaminskih (5-HT₃) receptora. Studije vezivanja
radioliganda pokazale su da granisetron ima zanemarljiv afinitet za
druge vrste receptora, uključujući 5-HT i dopaminske D₂ receptore.
Mučnina i povraćanje uzrokovane hemio-i radioterapijom
Pokazano je da granisetron primjenjen oralno sprečava mučninu i
povraćanje koji su povezani sa hemioterapijom karcinoma kod odraslih.
Post-operativna mučnina i povraćanje
Pokazano je da je granisetron primjenjen oralno efikasan u prevenciji i
terapiji post-operativne mučnine i povraćanja kod odraslih.
Farmakološke osobine granisetrona
Prijavljena je interakcija sa neurotropnim i ostalim supstancama putem
njegove aktivnosti na citohrome P450 (vidjeti odjeljak 4.5).
In vitro studije pokazale su da granisetron ne mijenja aktivnost
podfamilije 3A4 citohroma P450 (uključene u metabolizam nekih od glavnih
narkotika). Iako je pokazano da ketokonazol inhibira oksidaciju prstena
granisetrona in vitro, smatra se da ova aktivnost nije od kliničkog
značaja.
Iako je prilikom primjene antagonista 5-HT₃ receptora uočeno produženje
QT intervala (vidjeti odjeljak 4.4), pojava i značaj ovog efekta na
zdrave ispitanike nije od kliničkog značaja kod normalnih osoba. Bez
obzira na to, savjetuje se praćenje i EKG-a i kliničkih abnormalnosti
kada su pacijenti na terapiji drugim ljekovima za koje se zna da
produžavaju QT interval (vidjeti odjeljak 4.5).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod odraslih, farmakokinetika nakon oralne primjene je linearna do doze
koja je 2,5 puta veća od preporučene. Na osnovu opsežnih programa
definisanja doze jasno je da ne postoji nedvosmislena korelacija između
antiemetičkog djelovanja i primijenjene doze ili njegove koncentracije u
plazmi.
Četvorostruko povjećanje inicijalne profilaktičke doze granisetrona nije
pravilo razliku u smislu broja pacijenata kod kojih je postignuta
uspješna profilaksa niti u trajanju efekta.
Resorpcija
Resorpcija granisetrona je brza i potpuna, iako se oralna
bioraspoloživost smanjuje za oko 60% kao rezultat metabolizma prvog
prolaska. Generalno, hrana ne utiče na oralnu bioraspoloživost.
Distribucija
Granisetron se opsežno distribuira, sa srednjim volumenom distribucije
od oko 3 l/kg. Vezivanje za proteine plazme je oko 65%.
Biotransformacija
Granisetron se primarno metaboliše u jetri oksidacijom, nakon čega
slijedi konjugacija. Glavni metabolit je 7-OH-granisetron i njegovi
sulfatni i glukuronski konjugati. Iako su kod 7-OH-granisetrona i
indazolin N-esmetil granisetrona primjećene antiemetičke karakteristike,
malo je vjerovatno da oni značajno doprinose farmakološkoj aktivnosti
granisetrona kod čovjeka.
In vitro studije sa mikrozomima jetre pokazale su da se glavni put
metabolizma granisetrona inhibira ketokonazolom, što ukazuje da je
metabolizam posredovan podfamilijom 3A citohroma P-450 (vidjeti odjeljak
4.5).
Eliminacija
Klirens se prije svega odvija putem hepatičkog metabolizma. Eliminacija
neizmijenjenog granisetrona putem urina u prosjeku je 12% doze dok
metaboliti čine oko 47% doze. Ostatak lijeka se izlučuje preko fecesa u
vidu metabolita.
Srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme kod pacijenata nakon oralne i
intravenske primjene je oko 9h, sa velikim inter-individualnim
razlikama.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, podaci ukazuju da su
farmakokinetički parametri nakon pojedinačne intravenske doze generalno
slični onima kod zdravih ispitanika.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre usljed zahvaćenosti jetre neoplazmom,
ukupni plazma klirens intravenske doze bio je u prosjeku prepolovljen u
poređenju sa pacijentima kod kojih nije bila zahvaćena jetra. Bez obzira
na ove promjene, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak
4.2).
Pedijatrijska populacija
Primjena ovih tableta se ne preporučuje kod djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nakon pojedinačnih intravenskih doza,
farmakokinetički parametri bili su u okviru opsega koji je zabilježen
kod mlađih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti lijeka, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i genotoksičnosti nijesu ukazali na posebne rizike za ljude.
Studije karcinogenosti nijesu pokazale štetne efekte kod ljudi kada se
primjenjuje u preporučenim humanim dozama. Međutim, kada se primjenjuje
u većim dozama i tokom dužeg vremenskog perioda ne može se isključiti
rizik od karcinogenosti.
U ogledima sa kloniranim humanih jonskim kanalima srca nađeno je da
granisetron ima potencijal da utiče na repolarizaciju srca blokiranjem
HERG kalijumskih kanala. Pokazano je da granisetron blokira i
natrijumske i kalijumske kanale, pa na taj način potencijalno utiče i na
depolarizaciju i na repolarizaciju i produžava PR, QRS i QT intervala.
Na ovaj način su objašnjene promjene na EKG-u (posebno produženje QT i
QRS intervala) povezane sa ovom grupom ljekova. Međutim, nema promjena
srčane frekvence, krvnog pritiska ili EKG zapisa. Ako se promjene jave,
one su generalno bez kliničkog značaja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sastav jezgra tablete:
Laktoza, bezvodna;
Celuloza mikrokristalna;
Hipromeloza;
Natrijum skrobglikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
Sastav obloge tablete:
Opadry II 85F18378 bijeli:
Titan dioksid (E171);
Makrogol 3350;
Polivinil alkohol;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje:
bijeli PVC/Alu blister sa 5 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija i uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
EVROPA LEK PHARMA D.O.O. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Rasetron^(®), film tableta, 2 mg, blister, 5 tableta: 2030/14/361 – 1105
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Rasetron^(®), film tableta, 2 mg, blister, 5 tableta: 15.08.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godine