Rasagiline uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Rasagiline Remedica, 1 mg, tableta
INN: rasagilin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 1 mg rasagilina (u obliku rasagilin tartarata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do gotovo bijele, okrugle, pljosnate tablete kosih ivica sa
utisnutom oznakom „1“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani sa
prečnikom od 8,5 mm ± 0,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rasagiline Remedica je indikovan za upotrebu kod odraslih, u
terapiji idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) u monoterapiji (bez
levodope) ili kao dopunska terapija (sa levodopom) kod pacijenata sa
fluktuacijama pri kraju doznog intervala levodope.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza rasagilina je 1 mg (1 tableta lijeka Rasagiline
Remedica) jedan put dnevno, sa ili bez levodope.
Stariji pacijenti
Nijesu potrebne promjene u doziranju kod starijih pacijenata (pogledati
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Primjena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Treba izbjegavati primjenu
rasagilina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre.
U slučaju progresije od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre,
treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu potrebne posebne
mjere opreza.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rasagiline Remedica nijesu dokazane kod
djece i adolescenata. Ne postoje relevantni podaci o primjeni lijeka
Rasagiline Remedica u liječenju Parkinsonove bolesti u pedijatrijskoj
populaciji.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu primjenu.
Lijek Rasagiline Remedica se može uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na rasagilin ili na bilo koji od ekscipijenasa navedenih
u dijelu 6.1.
Istovremena primjena drugih inhibitora monoamino oksidaze (MAO)
(uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog
recepta, kao što je kantarion) ili petidina (pogledati dio 4.5).
Najmanje 14 dana treba da prođe između obustavljanja primjene rasagilina
i započinjanja tretmana sa MAO inhibitorima ili petidinom.
Rasagilin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremena primjena rasagilina sa drugim ljekovima
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili
fluvoksamina (pogledati dio 4.5).
Najmanje pet nedjelja treba da prođe između prestanka primjene
fluoksetina i započinjanja tretmana sa rasagilinom. Najmanje 14 dana
treba da prođe između prestanka primjene rasagilina i započinjanja
tretmana sa fluoksetinom ili fluvoksaminom.
Ne preporučuje se istovremena primjena rasagilina i dekstrometorfana ili
simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim
dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili
pseudoefedrin (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena rasagilina i levodope.
Budući da rasagilin pojačava djelovanje levodope, neželjena dejstva
levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati.
Sniženje doze levodope može ublažiti ova neželjena dejstva.
Bilo je prijava hipotenzivnog djelovanja kada je rasagilin uziman
istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolešću posebno su
osjetljivi na neželjena dejstva hipotenzije zbog postojećih problema sa
hodanjem.
Dopaminergično djelovanje
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Rasagilin može prouzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju i
povremeno, posebno ako se primjenjuje sa drugim dopaminergičkim
ljekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba
obavijestiti o
tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rukuju
mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti koji su osjetili
somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju da se
suzdržavaju od upravljanja vozilima i rukovanja sa mašinama (pogledati
dio 4.7).
Poremećaji kontrole impulsa
Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti kod pacijenata liječenih
agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim ljekovima. U periodu nakon
stavljanja lijeka u promet primljene su slične prijave poremećaja
kontrole impulsa sa rasagilinom. Pacijenti se moraju redovno nadzirati
zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju
biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa
koji su bili primijećeni kod pacijenata na terapiji rasagilinom,
uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja,
povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i
kompulsivnog trošenja ili kupovanja.
Melanom
Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog
rizika od nastanka melanoma kod primjene rasagilina, posebno kod
pacijenata koji su duže bili izloženi rasagilinu i/ili primili višu
kumulativnu dozu rasagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože treba da
pregleda doktor specijalista. Pacijentima je zato potrebno savjetovati
da odu na ljekarski pregled ako primijete novu kožnu leziju ili promjenu
postojeće.
Insuficijencija jetre
Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre. Treba izbjegavati primjenu rasagilina kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije
bolesti kod pacijenta, od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre,
treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
MAO inhibitori
Rasagilin se ne smije primjenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima
(uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog
recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne
inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (pogledati dio
4.3).
Petidini
Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primjeni
petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora.
Istovremena primjena rasagilina i petidina je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Simpatomimetici
Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni MAO inhibitora i
simpatomimetskih ljekova. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu
aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primjena
rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili
oralnim dekongestivnim preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili
pseudoefedrin (pogledati dio 4.4).
Dekstrometorfan
Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni dekstrometorfana i
neselektivnih MAO inhibitora. Prema
tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne
preporučuje se istovemena primjena rasagilina i dekstrometorfana
(pogledati dio 4.4).
SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili
fluvoksamina (pogledati dio 4.4).
Za informacije o istovremenoj primjeni rasagilina i selektivnih
inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI od engl. selective serotonin
reuptake inhibitors)/selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina-noradrenalina (SNRI od engl. selective serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors) u kliničkim ispitivanjima, pogledati
dio 4.8.
Postoje izvještaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj
primjeni SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva sa MAO
inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost
rasagilina na MAO, antidepresive treba primjenjivati sa oprezom.
Ljekovi koji utiču na aktivnost CYP1A2
In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da je citohrom P450 1A2
(CYP1A2) glavni enzim odgovoran za
metabolizam rasagilina.
Inhibitori CYP1A2
Istovremena primjena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2)
povećala je AUC rasagilina za 83%. Istovremena primjena rasagilina i
teofilina (supstrat za CYP1A2) nije uticala na farmakokinetiku ovih
ljekova.
Prema tome, potentni inhibitori CYP1A2 mogu da izmijene plazmatske
koncentracije rasagilina i treba ih primjenjivati sa oprezom.
Induktori CYP1A2
Postoji rizik da bi koncentracije rasagilina u plazmi kod pušača mogle
biti smanjene, usljed indukcije metaboličkog enzima CYP1A2.
Drugi P450 izoenzimi
In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1
mikrogram/ml (ekvivalentno nivou koji je 160 puta veći od prosječne
C_(max) ~ 5,9-8,5 nanogram/ml kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću
koji su primili višestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira
citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo vjerovatno da
terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu
interferenciju sa supstratima za ove enzime (pogledati dio 5.3).
Levodopa i drugi ljekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti
Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju
levodopom, i rasagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog
uticaja levodope na klirens rasagilina.
Istovremena primjena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens
rasagilina 28%.
Interakcija tiramin/rasagilin
Rezultati pet studija izlaganja tiraminu (sa dobrovoljcima i pacijentima
sa PB), zajedno sa rezultatima kućnog praćenja krvnog pritiska nakon
obroka (464 pacijenta tretiranih sa 0,5 ili 1 mg/dan rasagilina ili
placebom, kao dopunska terapija levodopi, tokom šest mjeseci bez
ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izvještaja o
interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez
ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbjedno
primjenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na plodnost. Pretklinički
podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na plodnost.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni rasagilina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni
razvoj (pogledati dio 5.3). U cilju preventivnih mjera, trebalo bi
izbjegavati propisivanje rasagalina trudnicama.
Dojenje
Pretklinički podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina,
i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li se
rasagilin izlučuje u majčino mlijeko. Potreban je oprez pri primeni
rasagilina kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod pacijenata koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna,
rasagilin može značajno da utiče na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju mašinama, uključujući
vozila, dok nijesu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče
štetno.
Pacijente koji su na terapiji rasagilinom i koji osjećaju somnolenciju
i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa
sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima
pri kojima narušena pažnja može njih ili druge dovesti u opasnost od
ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu
dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim ljekovima kako
bi mogli da procijene da li lijek utiče negativno na njihove mentalne
i/ili motorne sposobnosti.
U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom
dnevnih aktivnosti (na primjer gledanja televizije, vožnje u automobilu
kao putnik itd.) bilo kada tokom liječenja, pacijent ne smije voziti ni
učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.
Pacijenti ne smiju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama
tokom liječenja ako su prethodno osjećali
somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene rasagilina.
Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte ljekova za smirenje,
alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (na primjer
benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa
rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja ljekova koji povećavaju
koncentraciju rasagilina u plazmi (na
primjer ciprofloksacin) (pogledati dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti neželjena dejstva koja su
pacijenti najčešće prijavljivali bila
su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod
monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu,
mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu;
mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba
terapijska režima. Ta neželjena dejstva nijesu bila povezana sa
povećanom stopom prestanka primjene lijeka.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥
1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato
(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Monoterapija
Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjena dejstva koja su bile
prijavljena sa većom incidencom u placebo kontrolisanim ispitivanjima,
kod pacijenata koji su primali 1 mg/dan rasagilina.
+:-----------------------+:-------------+:------------------+:--------------------+:----------------+
| Klasifikacija | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| organskih sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | Influenca | | |
| infestacije | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Neoplazme benigne, | | Karcinom kože | | |
| | | | | |
| maligne i neodređene | | | | |
| | | | | |
| (uključujući ciste i | | | | |
| | | | | |
| polipe) | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | | Leukopenija | | |
| limfnog sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | Alergija | | |
| sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Smanjen apetit | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | Poremećaji |
| poremećaji | | Halucinacije* | | kontrole |
| | | | | impulsa* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | Cerebrovaskularni | Serotoninski |
| sistema | | | inzult | sindrom*, |
| | | | | Prekomjerna |
| | | | | dnevna |
| | | | | pospanost i |
| | | | | epizode |
| | | | | iznenadnog |
| | | | | nastupa sna* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Konjunktivitis | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | | |
| labirinta | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Angina pektoris | Infarkt miokarda | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni poremećaji | | | | Hipertenzija* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni,torakalni | | Rinitis | | |
| i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Flatulencija | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Dermatitis | Vezikulobulozni | |
| potkožnog tkiva | | | osip | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Mišićno-koštana | | |
| | | bol, | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| | | Bol u vratu, | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | Artritis | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Urgencija | | |
| | | | | |
| bubrega i urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Opšti | | Groznica, | | |
| | | | | |
| poremećaji i | | Malaksalost | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava
Dopunska terapija
Lista navedena ispod uključuje neželjena dejstva koja su zapažena sa
višom ućestalošću u placebo kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata
koji su primali 1mg/dan rasagilina.
+:---------------------+:--------------+:-----------------+:--------------------+:----------------+
| Klasifikacija | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| organskih sistema | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Neoplazme benigne, | | | Melanom kože* | |
| | | | | |
| maligne i neodređene | | | | |
| | | | | |
| (uključujući ciste i | | | | |
| polipe) | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Halucinacije*, | Konfuzija | Poremećaji |
| poremećaji | | Abnormalni | | kontrole |
| | | snovi | | impulsa* |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Diskinezija | Distonija, | Cerebrovaskularni | Serotoninski |
| sistema | | Sindrom | inzult | sindrom*, |
| | | karpalnog | | Prekomjerna |
| | | tunela, | | dnevna |
| | | Poremećaj | | pospanost i |
| | | ravnoteže | | epizode |
| | | | | iznenadnog |
| | | | | nastupa sna* |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Angina pektoris | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Ortostatska | | Hipertenzija* |
| poremećaji | | hipotenzija* | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Abdominalna | | |
| poremećaji | | bol, | | |
| | | Konstipacija, | | |
| | | Mučnina i | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | Suva usta | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | | |
| | | | | |
| mišićno-koštanog | | Bol u vratu | | |
| | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Smanjena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | težina | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Povrede, trovanja i | | Pad | | |
| | | | | |
| proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava
Opis odabranih neželjenih dejstava
Ortostatska hipotenzija
U slijepim placebom-kontrolisanim ispitivanjima zabilježena je teška
ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3%) u grupi koja je
primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja
je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na
to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca
terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.
Hipertenzija
Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom
osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim
placebom-kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija)
teška hipertenzija nije zabilježena ni kod jednog ispitanika u grupi
koja je primala rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i
rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom
nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod pacijenata koji su
uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet bio je
jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod pacijenta koji je
primjenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinhlorid tokom
uzimanja rasagilina.
Poremećaji kontrole impulsa
U placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan
slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tokom
izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet sa nepoznatom učestalošću:
kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom
disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno
ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni
poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido,
hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno
ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa
ocijenjena je ozbiljnim. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva
nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi
sna, somnolencija, iznenadni nastup
sna) mogu se javiti kod pacijenata liječenih agonistima dopamina i/ili
drugim dopaminergičkim ljekovima. U
periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac
prekomjerne dnevne pospanosti sa primjenom rasagilina. Zabilježeni su
slučajevi pacijenata na terapiji rasagilinom i drugim dopaminergicima
koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina
ovih pacijenata prijavila somnolenciju
dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim
ljekovima, neki nijesu osjetili znake upozorenja poput prekomjerne
omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili
prisebni. Neki
od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka
liječenja.
Halucinacije
Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije.
U iskustvu nakon stavljanja lijeka u
promet, ovi su simptomi zapaženi i kod pacijenata sa Parkinsonovom
bolešću na terapiji rasagilinom.
Serotoninski sindrom
U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena
upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sljedeći
antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina:
amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20
mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin
≤ 30 mg/dnevno (pogledati dio 4.5).
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život
opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom,
konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata na
terapiji antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili
propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.
Maligni melanom
Incidenca melanoma kože u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
iznosila je 2/380 (0,5%) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1
mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram incidence od 1/388 (0,3%) u
grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma
prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su
slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od
3 mg do 100 mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski
sindrom.
Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i
MAO-B. U studiji sa primijenjenom jednom dozom, zdravi dobrovoljci su
primali 20 mg dnevno i u desetodnevnoj studiji primili su zdravi
dobrovoljci 10 mg/dan. Neželjena dejstva su bila blaga ili umjerena i
nijesu povezana sa terapijom rasagilinom. U studiji o eskalaciji doza
kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopom, tretiranim sa 10 mg/dan
rasagilina, prijavljena su kardiovaskularna neželjena dejstva
(uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koje su prestale
nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsjećaju na one koje se
primijećene sa neselektivnim MAO inhibitorima.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijenta treba
pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i pomoćnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiparkinsonici, inhibitori monoamino
oksidaze - tipa B (MAO-B).
ATC kod: N04BD02
Mehanizam dejstva:
Pokazano je da je rasagilin potentan, ireverzibilni selektivni MAO-B
inhibitor, koji može da izazove porast ekstracelularne koncentracije
dopamina u strijatumu. Povećana koncentracija dopamina i posljedično
povećanje dopaminergičke aktivnosti vjerovatno doprinose povoljnom
dejstvu rasagilina koje se vide u modelima dopaminergičke motorne
disfunkcije. Glavni aktivni metabolit je 1-aminoindan, koji nije MAO-B
inhibitor.
Klinička ispitivanja:
Efikasnost rasagilina utvrđena je u tri studije: kao monoterapija u
studiji I i kao dopunska terapija levodopi u
studijama II i III.
Monoterapija
U studiji I, 404 pacijenta su randomizovana da primaju placebo (138
pacijenata), rasagilin 1 mg/dan (134 pacijenta) ili rasagilin 2 mg/dan
(132 pacijenta) tokom 26 nedjelja, bez aktivnog komparatora.
U ovoj studiji, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u ukupnom
broju bodova na Uniformisanoj skali za procjenu Parkinsonove bolesti u
odnosu na početak terapije (eng. Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale, UPDRS, djelovi I-III). Razlika između prosječnih promjena od
početka do 26. nedjelje/završetka studije ("prenijeto posljednje
zapažanje", eng. Last Observation Carried Forward, LOCF) bila je
statistički značajna (UPDRS, djelovi I-III: za rasagilin 1 mg u
poređenju sa placebo -4.2, 95% CI (interval povjerenja) [-5.7, -2.7];
p<0.0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebo -3.6, 95% CI [ -5.0,
-2.1]; p<0.0001, UPDRS motorni, dio II: za rasagilin 1 mg u poređenju sa
placebom -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; za rasagilin 2 mg u
poređenju sa placebom -1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Efekat je
bio evidentan, iako je u populaciji pacijenata sa blagom bolešću bio
manje izražen. Postojao je značajan i koristan efekat na kvalitet života
(procijenjeno skalom PD-QUALIF).
Dopunska terapija
U studiji II, pacijenti su randomizovano raspodijeljeni da primaju
placebo (229 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (231 pacijent) ili
inhibitor katehol-O–metil transferaze (COMT), entakapon, 200 mg, zajedno
sa planiranim dozama levodope (LD)/ inhibitora dekarboksilaze (227
pacijenata), i tretirani su tokom 18 nedjelja. U studiji III, pacijenti
su randomizovano raspodijeljeni da primaju placebo (159 pacijenata),
rasagilin 0.5 mg/dan (164 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (149
pacijenata), i tretirani su tokom 26 nedjelja.
U obije studije, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u periodu
terapije u odnosu na prosječan broj sati u “OFF” (“isključenom”) stanju
tokom jednog dana (određeno na osnovu “24 satnih” kućnih dnevnika koji
se
popunjavaju tokom 3 dana prije svake kontrolne posjete).
U studiji II, prosječna razlika u broju sati provedenih u “OFF” stanju u
poređenju sa placebom bila je -0,78 h,
95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001 za grupu koja je primala rasagilin 1
mg/dan. Prosječno ukupno dnevno smanjenje “OFF” vremena bilo je slično
kao u grupi koja je primala entakapon (-0.80 h, 95% CI [ -1,20, - 0,41],
p<0,0001). U studiji III prosječna razlika u poređenju sa placebom bila
je -0,94 h, 95% CI [ -1,36, - 0,51], p<0,0001. Statistički značajno
poboljšanje u odnosu na placebo postojalo je i u grupi koja je primala
rasagilin 0,5 mg, ali je razlika u efektima bila manja. Robusnost
rezultata za praćeni primarni ishod potvrđena je u bateriji dodatnih
statističkih modela, i pokazana je u tri kohorte (ITT – pacijenti koji
su randomizovani u studiju, per protocol – pacijenti koji su započeli
protokol i, treća kohorta, pacijenti koji su završili kompletno
ispitivanje).
Sekundarne mjere efikasnosti su uključile globalnu procjenu poboljšanja
od strane ispitivača, skorove na podskali Aktivnosti svakodnevnog života
(eng. Activities of Daily Living, ADL) u “OFF” fazi i UPDRS
motornojpod-skali u “ON” fazi. Rasagilin je uzrokovao statistički
značajno poboljšanje u odnosu na placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rasagilin se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi
(C_(max)) za približno 0,5 h. Apsolutna
biološka raspoloživost pojedinačne doze rasagilina iznosi oko 36%.
Hrana ne utiče na T_(max) rasagilina, iako su C_(max) izloženosti lijeku
(AUC) smanjeni za približno 60%, odnosno
20%, kada se lijek uzme sa veoma masnom hranom. Budući da se AUC ne
mijenja značajno, rasagilin može da se uzima sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Srednji volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske doze
rasagilina iznosi 243 l.
Vezivanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze
¹⁴C-obilježenog rasagilina je približno 60 do 70%.
Metabolizam
Rasagilin podliježe gotovo kompletnoj biotransformaciji u jetri prije
izlučivanja. Metabolizam rasagilina se odvija preko dva glavna puta:
N-dealkilacije i/ili hidroksilacije, i daje: 1-aminoindan,
3-hidroksi-N-propargil-
1-aminoindan i 3-hidroksi-1-aminoindan. In vitro eksperimenti pokazuju
da su oba puta metabolizma rasagilina zavisna od citohrom P450 sistema,
a CYP1A2 je glavni izoenzim uključen u metabolizam rasagilina.
Konjugacija rasagilina i njegovih metabolita do glukuronida takođe
predstavlja važan put eliminacije. Ex vivo i in vitro eksperimenti
pokazuju da rasagilin nije ni inhibitor niti inductor većih CYP450
enzima (pogledati dio 4.5).
Izlučivanje
Nakon oralne primjene ¹⁴C-obilježenog rasagilina, eliminacija se
prvenstveno odvija putem urina (62.6%), a
dodatno putem fecesa (21.8%), sa ukupnom detekcijom 84.4% primijenjene
doze u toku 38 dana. Manje od 1% rasagilina se u neizmijenjenom obliku
izluči urinom.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika rasagilina je linearna u rasponu doza 0.5-2 mg kod
pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Terminalno poluvrijeme eliminacije je 0.6-2 h.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i C_(max) su povećani
za 80%, odnosno 38%. Kod osoba
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i C_(max) su povećani za
568%, odnosno 83% (pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetičke karakteristike rasagilina kod osoba sa blagim (CL_(cr)
50-80 ml/min) i umjerenim (CL_(cr) 30-
49 ml/min) oštećenjem bubrega su slične kao i kod zdravih osoba.
Stariji
Godine imaju malo uticaja na famakokinetiku rasagilina (> 65 godina)
(pogledati dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, bazirani na konvencionalnim farmakološkim studijama
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti,
ne otkrivaju poseban rizik za primjenu rasagilina kod ljudi.
Rasagilin ne pokazuje genotoksični potencijal in vivo i u nekoliko in
vitro sistema uz korišćenje bakterija ili
hepatocita. U prisustvu metaboličke aktivacije, rasagilin izaziva
povećanje hromozomskih aberacija pri koncentracijama koje su izraženo
citotoksične, a koje se ne mogu dostići u uslovima kliničke primjene.
Rasagilin nije bio karcinogen kod pacova pri sistemskoj izloženosti,
koja je 84-339 puta prevazišla očekivane koncentracije u plazmi pri
primjeni 1 mg/dan kod ljudi. Kod miševa, pri sistemskoj izloženosti koja
je 144-213 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi kod ljudi pri
primjeni 1 mg/dan, zapažena je povećana učestalost kombinovanih
bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Skrob, preželatinozni (kukuruzni);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Jabučna kiselina (E296);
Stearinska kiselina 50 (E570)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30℃.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa
po 10 tableta (ukupno
30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/713 – 2205
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Rasagiline Remedica, 1 mg, tableta
INN: rasagilin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 1 mg rasagilina (u obliku rasagilin tartarata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele do gotovo bijele, okrugle, pljosnate tablete kosih ivica sa
utisnutom oznakom „1“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani sa
prečnikom od 8,5 mm ± 0,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Rasagiline Remedica je indikovan za upotrebu kod odraslih, u
terapiji idiopatske Parkinsonove bolesti (PB) u monoterapiji (bez
levodope) ili kao dopunska terapija (sa levodopom) kod pacijenata sa
fluktuacijama pri kraju doznog intervala levodope.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza rasagilina je 1 mg (1 tableta lijeka Rasagiline
Remedica) jedan put dnevno, sa ili bez levodope.
Stariji pacijenti
Nijesu potrebne promjene u doziranju kod starijih pacijenata (pogledati
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Primjena rasagilina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Treba izbjegavati primjenu
rasagilina kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Potreban je oprez pri uvođenju rasagilina kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre.
U slučaju progresije od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre,
treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu potrebne posebne
mjere opreza.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Rasagiline Remedica nijesu dokazane kod
djece i adolescenata. Ne postoje relevantni podaci o primjeni lijeka
Rasagiline Remedica u liječenju Parkinsonove bolesti u pedijatrijskoj
populaciji.
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu primjenu.
Lijek Rasagiline Remedica se može uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na rasagilin ili na bilo koji od ekscipijenasa navedenih
u dijelu 6.1.
Istovremena primjena drugih inhibitora monoamino oksidaze (MAO)
(uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog
recepta, kao što je kantarion) ili petidina (pogledati dio 4.5).
Najmanje 14 dana treba da prođe između obustavljanja primjene rasagilina
i započinjanja tretmana sa MAO inhibitorima ili petidinom.
Rasagilin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremena primjena rasagilina sa drugim ljekovima
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili
fluvoksamina (pogledati dio 4.5).
Najmanje pet nedjelja treba da prođe između prestanka primjene
fluoksetina i započinjanja tretmana sa rasagilinom. Najmanje 14 dana
treba da prođe između prestanka primjene rasagilina i započinjanja
tretmana sa fluoksetinom ili fluvoksaminom.
Ne preporučuje se istovremena primjena rasagilina i dekstrometorfana ili
simpatomimetika kao što su oni prisutni u nazalnim ili oralnim
dekongestivima ili preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili
pseudoefedrin (pogledati dio 4.5).
Istovremena primjena rasagilina i levodope.
Budući da rasagilin pojačava djelovanje levodope, neželjena dejstva
levodope mogu se povećati i već postojeća diskinezija pogoršati.
Sniženje doze levodope može ublažiti ova neželjena dejstva.
Bilo je prijava hipotenzivnog djelovanja kada je rasagilin uziman
istovremeno sa levodopom. Pacijenti sa Parkinsonovom bolešću posebno su
osjetljivi na neželjena dejstva hipotenzije zbog postojećih problema sa
hodanjem.
Dopaminergično djelovanje
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Rasagilin može prouzrokovati dnevnu omamljenost, somnolenciju i
povremeno, posebno ako se primjenjuje sa drugim dopaminergičkim
ljekovima, padanje u san tokom dnevnih aktivnosti. Pacijente treba
obavijestiti o
tome i savjetovati ih da budu oprezni dok upravljaju vozilima ili rukuju
mašinama tokom terapije rasagilinom. Pacijenti koji su osjetili
somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju da se
suzdržavaju od upravljanja vozilima i rukovanja sa mašinama (pogledati
dio 4.7).
Poremećaji kontrole impulsa
Poremećaji kontrole impulsa mogu se javiti kod pacijenata liječenih
agonistima dopamina i/ili dopaminergičkim ljekovima. U periodu nakon
stavljanja lijeka u promet primljene su slične prijave poremećaja
kontrole impulsa sa rasagilinom. Pacijenti se moraju redovno nadzirati
zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i staratelji moraju
biti upoznati sa bihevioralnim simptomima poremećaja kontrole impulsa
koji su bili primijećeni kod pacijenata na terapiji rasagilinom,
uključujući slučajeve kompulzija, opsesivnih misli, patološkog kockanja,
povećanog libida, hiperseksualnosti, impulsivnog ponašanja i
kompulsivnog trošenja ili kupovanja.
Melanom
Retrospektivno kohortno ispitivanje ukazalo je na mogućnost povećanog
rizika od nastanka melanoma kod primjene rasagilina, posebno kod
pacijenata koji su duže bili izloženi rasagilinu i/ili primili višu
kumulativnu dozu rasagilina. Svako sumnjivo oštećenje kože treba da
pregleda doktor specijalista. Pacijentima je zato potrebno savjetovati
da odu na ljekarski pregled ako primijete novu kožnu leziju ili promjenu
postojeće.
Insuficijencija jetre
Rasagilin treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom jetre. Treba izbjegavati primjenu rasagilina kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U slučaju progresije
bolesti kod pacijenta, od blagog ka umjerenom oštećenju funkcije jetre,
treba obustaviti dalju primjenu rasagilina (pogledati dio 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
MAO inhibitori
Rasagilin se ne smije primjenjivati zajedno sa drugim MAO inhibitorima
(uključujući ljekove i prirodne preparate koji se izdaju bez ljekarskog
recepta, kao što je kantarion), jer postoji rizik od neselektivne
inhibicije MAO koja može dovesti do hipertenzivnih kriza (pogledati dio
4.3).
Petidini
Zapažene su ozbiljne neželjene reakcije pri istovremenoj primjeni
petidina i MAO inhibitora, kao i drugog selektivnog MAO-B inhibitora.
Istovremena primjena rasagilina i petidina je kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
Simpatomimetici
Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni MAO inhibitora i
simpatomimetskih ljekova. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu
aktivnost rasagilina na MAO, ne preporučuje se istovremena primjena
rasagilina i simpatomimetika, kao što su oni prisutni u nazalnim ili
oralnim dekongestivnim preparatima za prehladu koji sadrže efedrin ili
pseudoefedrin (pogledati dio 4.4).
Dekstrometorfan
Zabilježene su interakcije pri istovremenoj primjeni dekstrometorfana i
neselektivnih MAO inhibitora. Prema
tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost rasagilina na MAO, ne
preporučuje se istovemena primjena rasagilina i dekstrometorfana
(pogledati dio 4.4).
SNRI/SSRI, triciklični i tetraciklični antidepresivi
Treba izbjegavati istovremenu primjenu rasagilina i fluoksetina ili
fluvoksamina (pogledati dio 4.4).
Za informacije o istovremenoj primjeni rasagilina i selektivnih
inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI od engl. selective serotonin
reuptake inhibitors)/selektivnih inhibitora preuzimanja
serotonina-noradrenalina (SNRI od engl. selective serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors) u kliničkim ispitivanjima, pogledati
dio 4.8.
Postoje izvještaji o ozbiljnim neželjenim reakcijama pri istovremenoj
primjeni SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresiva sa MAO
inhibitorima. Prema tome, imajući u vidu inhibitornu aktivnost
rasagilina na MAO, antidepresive treba primjenjivati sa oprezom.
Ljekovi koji utiču na aktivnost CYP1A2
In vitro metabolička ispitivanja su pokazala da je citohrom P450 1A2
(CYP1A2) glavni enzim odgovoran za
metabolizam rasagilina.
Inhibitori CYP1A2
Istovremena primjena rasagilina i ciprofloksacina (inhibitor CYP1A2)
povećala je AUC rasagilina za 83%. Istovremena primjena rasagilina i
teofilina (supstrat za CYP1A2) nije uticala na farmakokinetiku ovih
ljekova.
Prema tome, potentni inhibitori CYP1A2 mogu da izmijene plazmatske
koncentracije rasagilina i treba ih primjenjivati sa oprezom.
Induktori CYP1A2
Postoji rizik da bi koncentracije rasagilina u plazmi kod pušača mogle
biti smanjene, usljed indukcije metaboličkog enzima CYP1A2.
Drugi P450 izoenzimi
In vitro ispitivanja su pokazala da rasagilin u koncentraciji od 1
mikrogram/ml (ekvivalentno nivou koji je 160 puta veći od prosječne
C_(max) ~ 5,9-8,5 nanogram/ml kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću
koji su primili višestruku dozu od 1 mg rasagilina), ne inhibira
citohrom P450 izoenzime, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati ukazuju da je malo vjerovatno da
terapijske koncentracije rasagilina izazivaju klinički značajnu
interferenciju sa supstratima za ove enzime (pogledati dio 5.3).
Levodopa i drugi ljekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti
Kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji primaju hroničnu terapiju
levodopom, i rasagilin kao dopunsku terapiju, nema klinički značajnog
uticaja levodope na klirens rasagilina.
Istovremena primjena rasagilina i entakapona povećava oralni klirens
rasagilina 28%.
Interakcija tiramin/rasagilin
Rezultati pet studija izlaganja tiraminu (sa dobrovoljcima i pacijentima
sa PB), zajedno sa rezultatima kućnog praćenja krvnog pritiska nakon
obroka (464 pacijenta tretiranih sa 0,5 ili 1 mg/dan rasagilina ili
placebom, kao dopunska terapija levodopi, tokom šest mjeseci bez
ograničenja unosa tiramina), kao i činjenica da nema izvještaja o
interakciji tiramin/rasagilin u kliničkim ispitivanjima sprovedenim bez
ograničenja unosa tiramina, ukazuju da se rasagilin može bezbjedno
primjenjivati bez ograničenja unosa tiramina u ishrani.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka da li rasagilin utiče na plodnost. Pretklinički
podaci ukazuju na to da rasagilin ne utiče na plodnost.
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni rasagilina kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni
razvoj (pogledati dio 5.3). U cilju preventivnih mjera, trebalo bi
izbjegavati propisivanje rasagalina trudnicama.
Dojenje
Pretklinički podaci ukazuju da rasagilin inhibira sekreciju prolaktina,
i na taj način može da inhibira laktaciju. Nije poznato da li se
rasagilin izlučuje u majčino mlijeko. Potreban je oprez pri primeni
rasagilina kod dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod pacijenata koji osjete somnolenciju/epizode iznenadnog nastupa sna,
rasagilin može značajno da utiče na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Pacijenti treba da budu oprezni pri upravljanju mašinama, uključujući
vozila, dok nijesu dovoljno sigurni da rasagilin na njih ne utiče
štetno.
Pacijente koji su na terapiji rasagilinom i koji osjećaju somnolenciju
i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa
sna treba obavijestiti da se suzdrže od vožnje ili učešća u aktivnostima
pri kojima narušena pažnja može njih ili druge dovesti u opasnost od
ozbiljne povrede ili smrti (npr. upravljanje mašinama) sve dok ne steknu
dovoljno iskustva sa rasagilinom i drugim dopaminergičkim ljekovima kako
bi mogli da procijene da li lijek utiče negativno na njihove mentalne
i/ili motorne sposobnosti.
U slučaju povećane somnolencije ili novih epizoda nastupa sna tokom
dnevnih aktivnosti (na primjer gledanja televizije, vožnje u automobilu
kao putnik itd.) bilo kada tokom liječenja, pacijent ne smije voziti ni
učestvovati u potencijalno opasnim aktivnostima.
Pacijenti ne smiju da voze, upravljaju mašinama ili rade na visinama
tokom liječenja ako su prethodno osjećali
somnolenciju i/ili zaspali bez upozorenja prije primjene rasagilina.
Pacijente treba upozoriti na moguće dodatne efekte ljekova za smirenje,
alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema (na primjer
benzodiazepina, antipsihotika, antidepresiva) u kombinaciji sa
rasagilinom ili prilikom istovremenog uzimanja ljekova koji povećavaju
koncentraciju rasagilina u plazmi (na
primjer ciprofloksacin) (pogledati dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima Parkinsonove bolesti neželjena dejstva koja su
pacijenti najčešće prijavljivali bila
su: glavobolja, depresija, vrtoglavica i grip (influenca i rinitis) kod
monoterapije; diskinezija, ortostatska hipotenzija, pad, bol u abdomenu,
mučnina i povraćanje i suva usta kod dodatne terapije uz levodopu;
mišićno-koštani bol kao bol u leđima i vratu i artralgija u oba
terapijska režima. Ta neželjena dejstva nijesu bila povezana sa
povećanom stopom prestanka primjene lijeka.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u tabelama 1 i 2 prema klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥
1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 i < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato
(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Monoterapija
Niže navedeni tabelarni prikaz uključuje neželjena dejstva koja su bile
prijavljena sa većom incidencom u placebo kontrolisanim ispitivanjima,
kod pacijenata koji su primali 1 mg/dan rasagilina.
+:-----------------------+:-------------+:------------------+:--------------------+:----------------+
| Klasifikacija | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| organskih sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | | Influenca | | |
| infestacije | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Neoplazme benigne, | | Karcinom kože | | |
| | | | | |
| maligne i neodređene | | | | |
| | | | | |
| (uključujući ciste i | | | | |
| | | | | |
| polipe) | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | | Leukopenija | | |
| limfnog sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | Alergija | | |
| sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Smanjen apetit | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | | Poremećaji |
| poremećaji | | Halucinacije* | | kontrole |
| | | | | impulsa* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | Cerebrovaskularni | Serotoninski |
| sistema | | | inzult | sindrom*, |
| | | | | Prekomjerna |
| | | | | dnevna |
| | | | | pospanost i |
| | | | | epizode |
| | | | | iznenadnog |
| | | | | nastupa sna* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | Konjunktivitis | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | | |
| labirinta | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Angina pektoris | Infarkt miokarda | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni poremećaji | | | | Hipertenzija* |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Respiratorni,torakalni | | Rinitis | | |
| i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Flatulencija | | |
| poremećaji | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Dermatitis | Vezikulobulozni | |
| potkožnog tkiva | | | osip | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Mišićno-koštana | | |
| | | bol, | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| | | Bol u vratu, | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | Artritis | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Urgencija | | |
| | | | | |
| bubrega i urinarnog | | | | |
| | | | | |
| sistema | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
| Opšti | | Groznica, | | |
| | | | | |
| poremećaji i | | Malaksalost | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+------------------------+--------------+-------------------+---------------------+-----------------+
*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava
Dopunska terapija
Lista navedena ispod uključuje neželjena dejstva koja su zapažena sa
višom ućestalošću u placebo kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata
koji su primali 1mg/dan rasagilina.
+:---------------------+:--------------+:-----------------+:--------------------+:----------------+
| Klasifikacija | Vrlo često | Često | Povremeno | Nepoznato |
| organskih sistema | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Neoplazme benigne, | | | Melanom kože* | |
| | | | | |
| maligne i neodređene | | | | |
| | | | | |
| (uključujući ciste i | | | | |
| polipe) | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Smanjen apetit | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Halucinacije*, | Konfuzija | Poremećaji |
| poremećaji | | Abnormalni | | kontrole |
| | | snovi | | impulsa* |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Diskinezija | Distonija, | Cerebrovaskularni | Serotoninski |
| sistema | | Sindrom | inzult | sindrom*, |
| | | karpalnog | | Prekomjerna |
| | | tunela, | | dnevna |
| | | Poremećaj | | pospanost i |
| | | ravnoteže | | epizode |
| | | | | iznenadnog |
| | | | | nastupa sna* |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Kardiološki | | | Angina pektoris | |
| poremećaji | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Ortostatska | | Hipertenzija* |
| poremećaji | | hipotenzija* | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Abdominalna | | |
| poremećaji | | bol, | | |
| | | Konstipacija, | | |
| | | Mučnina i | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | Suva usta | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | | |
| potkožnog tkiva | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, | | |
| | | | | |
| mišićno-koštanog | | Bol u vratu | | |
| | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Smanjena | | |
| | | tjelesna | | |
| | | težina | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
| Povrede, trovanja i | | Pad | | |
| | | | | |
| proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+----------------------+---------------+------------------+---------------------+-----------------+
*Pogledajte Opis odabranih neželjenih dejstava
Opis odabranih neželjenih dejstava
Ortostatska hipotenzija
U slijepim placebom-kontrolisanim ispitivanjima zabilježena je teška
ortostatska hipotenzija kod jednog ispitanika (0,3%) u grupi koja je
primala rasagilin (dodatna ispitivanja), a nijedan slučaj u grupi koja
je primala placebo. Podaci iz kliničkog ispitivanja nadalje ukazuju na
to da se ortostatska hipotenzija pojavljuje najčešće u prva dva mjeseca
terapije rasagilinom i da se sa vremenom smanjuje.
Hipertenzija
Rasagilin selektivno inhibira MAO-B i nije povezan sa povećanom
osjetljivošću na tiramin pri naznačenoj dozi (1 mg/dan). U slijepim
placebom-kontrolisanim ispitivanjima (monoterapija i dodatna terapija)
teška hipertenzija nije zabilježena ni kod jednog ispitanika u grupi
koja je primala rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet
prijavljeni su slučajevi povišenog krvnog pritiska, uključujući i
rijetke ozbiljne slučajeve hipertenzivne krize povezane sa ingestijom
nepoznatih količina hrane bogate tiraminom kod pacijenata koji su
uzimali rasagilin. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet bio je
jedan slučaj povišenog krvnog pritiska kod pacijenta koji je
primjenjivao oftalmički vazokonstriktor tetrahidrozolinhlorid tokom
uzimanja rasagilina.
Poremećaji kontrole impulsa
U placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije zabilježen je jedan
slučaj hiperseksualnosti. Sljedeći su slučajevi prijavljeni tokom
izloženosti nakon stavljanja lijeka u promet sa nepoznatom učestalošću:
kompulzije, kompulzivno kupovanje, dermatilomanija, sindrom
disregulacije dopamina, poremećaj kontrole impulsa, impulsivno
ponašanje, kleptomanija, krađa, opsesivne misli, opsesivno-kompulzivni
poremećaj, stereotipija, kockanje, patološko kockanje, povećani libido,
hiperseksualnost, psihoseksualni poremećaj, neprimjereno seksualno
ponašanje. Polovina prijavljenih slučajeva poremećaja kontrole impulsa
ocijenjena je ozbiljnim. Samo u pojedinim od svih prijavljenih slučajeva
nije došlo do oporavka u vrijeme prijave.
Prekomjerna dnevna pospanost i epizode iznenadnog nastupa sna
Prekomjerna dnevna pospanost (hipersomnija, letargija, sedacija, napadi
sna, somnolencija, iznenadni nastup
sna) mogu se javiti kod pacijenata liječenih agonistima dopamina i/ili
drugim dopaminergičkim ljekovima. U
periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je sličan obrazac
prekomjerne dnevne pospanosti sa primjenom rasagilina. Zabilježeni su
slučajevi pacijenata na terapiji rasagilinom i drugim dopaminergicima
koji su zaspali dok su obavljali svakodnevne aktivnosti. Iako je većina
ovih pacijenata prijavila somnolenciju
dok je primala rasagilin u kombinaciji sa drugim dopaminergičkim
ljekovima, neki nijesu osjetili znake upozorenja poput prekomjerne
omamljenosti i vjerovali su da su neposredno prije događaja bili
prisebni. Neki
od tih događaja zabilježeni su nakon više od godine dana od početka
liječenja.
Halucinacije
Parkinsonova bolest se povezuje sa simptomima halucinacija i konfuzije.
U iskustvu nakon stavljanja lijeka u
promet, ovi su simptomi zapaženi i kod pacijenata sa Parkinsonovom
bolešću na terapiji rasagilinom.
Serotoninski sindrom
U kliničkim ispitivanjima rasagilina nije bila dozvoljena istovremena
upotreba fluoksetina ili fluvoksamina sa rasagilinom, ali sljedeći
antidepresivi i doze bili su dozvoljeni u ispitivanjima rasagilina:
amitriptilin ≤ 50 mg/dnevno, trazodon ≤ 100 mg/dnevno, citalopram ≤ 20
mg/dnevno, sertralin ≤ 100 mg/dnevno i paroksetin
≤ 30 mg/dnevno (pogledati dio 4.5).
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su po život
opasni slučajevi serotoninskog sindroma povezanog sa agitacijom,
konfuzijom, rigidnošću, pireksijom i mioklonusom kod pacijenata na
terapiji antidepresivima, meperidinom, tramadolom, metadonom ili
propoksifenom istovremeno sa rasagilinom.
Maligni melanom
Incidenca melanoma kože u placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
iznosila je 2/380 (0,5%) u grupi koja je primala rasagilin u dozi od 1
mg kao dodatnu terapiju levodopi naspram incidence od 1/388 (0,3%) u
grupi koja je primala placebo. Dodatni slučajevi malignog melanoma
prijavljeni su tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet. Ti su
slučajevi u svim prijavama smatrani ozbiljnim.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Simptomi prijavljeni nakon predoziranja rasagilina u dozama u rasponu od
3 mg do 100 mg uključuju hipomaniju, hipertenzivnu krizu i serotoninski
sindrom.
Predoziranje može biti povezano sa značajnom inhibicijom oba MAO-A i
MAO-B. U studiji sa primijenjenom jednom dozom, zdravi dobrovoljci su
primali 20 mg dnevno i u desetodnevnoj studiji primili su zdravi
dobrovoljci 10 mg/dan. Neželjena dejstva su bila blaga ili umjerena i
nijesu povezana sa terapijom rasagilinom. U studiji o eskalaciji doza
kod pacijenata na hroničnoj terapiji levodopom, tretiranim sa 10 mg/dan
rasagilina, prijavljena su kardiovaskularna neželjena dejstva
(uključujući hipertenziju i posturalnu hipotenziju), koje su prestale
nakon prekida terapije. Ovi simptomi mogu da podsjećaju na one koje se
primijećene sa neselektivnim MAO inhibitorima.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, pacijenta treba
pratiti i uspostaviti odgovarajuću simptomatsku i pomoćnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiparkinsonici, inhibitori monoamino
oksidaze - tipa B (MAO-B).
ATC kod: N04BD02
Mehanizam dejstva:
Pokazano je da je rasagilin potentan, ireverzibilni selektivni MAO-B
inhibitor, koji može da izazove porast ekstracelularne koncentracije
dopamina u strijatumu. Povećana koncentracija dopamina i posljedično
povećanje dopaminergičke aktivnosti vjerovatno doprinose povoljnom
dejstvu rasagilina koje se vide u modelima dopaminergičke motorne
disfunkcije. Glavni aktivni metabolit je 1-aminoindan, koji nije MAO-B
inhibitor.
Klinička ispitivanja:
Efikasnost rasagilina utvrđena je u tri studije: kao monoterapija u
studiji I i kao dopunska terapija levodopi u
studijama II i III.
Monoterapija
U studiji I, 404 pacijenta su randomizovana da primaju placebo (138
pacijenata), rasagilin 1 mg/dan (134 pacijenta) ili rasagilin 2 mg/dan
(132 pacijenta) tokom 26 nedjelja, bez aktivnog komparatora.
U ovoj studiji, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u ukupnom
broju bodova na Uniformisanoj skali za procjenu Parkinsonove bolesti u
odnosu na početak terapije (eng. Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale, UPDRS, djelovi I-III). Razlika između prosječnih promjena od
početka do 26. nedjelje/završetka studije ("prenijeto posljednje
zapažanje", eng. Last Observation Carried Forward, LOCF) bila je
statistički značajna (UPDRS, djelovi I-III: za rasagilin 1 mg u
poređenju sa placebo -4.2, 95% CI (interval povjerenja) [-5.7, -2.7];
p<0.0001; za rasagilin 2 mg u poređenju sa placebo -3.6, 95% CI [ -5.0,
-2.1]; p<0.0001, UPDRS motorni, dio II: za rasagilin 1 mg u poređenju sa
placebom -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; za rasagilin 2 mg u
poređenju sa placebom -1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Efekat je
bio evidentan, iako je u populaciji pacijenata sa blagom bolešću bio
manje izražen. Postojao je značajan i koristan efekat na kvalitet života
(procijenjeno skalom PD-QUALIF).
Dopunska terapija
U studiji II, pacijenti su randomizovano raspodijeljeni da primaju
placebo (229 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (231 pacijent) ili
inhibitor katehol-O–metil transferaze (COMT), entakapon, 200 mg, zajedno
sa planiranim dozama levodope (LD)/ inhibitora dekarboksilaze (227
pacijenata), i tretirani su tokom 18 nedjelja. U studiji III, pacijenti
su randomizovano raspodijeljeni da primaju placebo (159 pacijenata),
rasagilin 0.5 mg/dan (164 pacijenata), ili rasagilin 1 mg/dan (149
pacijenata), i tretirani su tokom 26 nedjelja.
U obije studije, primarna mjera efikasnosti bila je promjena u periodu
terapije u odnosu na prosječan broj sati u “OFF” (“isključenom”) stanju
tokom jednog dana (određeno na osnovu “24 satnih” kućnih dnevnika koji
se
popunjavaju tokom 3 dana prije svake kontrolne posjete).
U studiji II, prosječna razlika u broju sati provedenih u “OFF” stanju u
poređenju sa placebom bila je -0,78 h,
95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001 za grupu koja je primala rasagilin 1
mg/dan. Prosječno ukupno dnevno smanjenje “OFF” vremena bilo je slično
kao u grupi koja je primala entakapon (-0.80 h, 95% CI [ -1,20, - 0,41],
p<0,0001). U studiji III prosječna razlika u poređenju sa placebom bila
je -0,94 h, 95% CI [ -1,36, - 0,51], p<0,0001. Statistički značajno
poboljšanje u odnosu na placebo postojalo je i u grupi koja je primala
rasagilin 0,5 mg, ali je razlika u efektima bila manja. Robusnost
rezultata za praćeni primarni ishod potvrđena je u bateriji dodatnih
statističkih modela, i pokazana je u tri kohorte (ITT – pacijenti koji
su randomizovani u studiju, per protocol – pacijenti koji su započeli
protokol i, treća kohorta, pacijenti koji su završili kompletno
ispitivanje).
Sekundarne mjere efikasnosti su uključile globalnu procjenu poboljšanja
od strane ispitivača, skorove na podskali Aktivnosti svakodnevnog života
(eng. Activities of Daily Living, ADL) u “OFF” fazi i UPDRS
motornojpod-skali u “ON” fazi. Rasagilin je uzrokovao statistički
značajno poboljšanje u odnosu na placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Rasagilin se brzo resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi
(C_(max)) za približno 0,5 h. Apsolutna
biološka raspoloživost pojedinačne doze rasagilina iznosi oko 36%.
Hrana ne utiče na T_(max) rasagilina, iako su C_(max) izloženosti lijeku
(AUC) smanjeni za približno 60%, odnosno
20%, kada se lijek uzme sa veoma masnom hranom. Budući da se AUC ne
mijenja značajno, rasagilin može da se uzima sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Srednji volumen distribucije nakon pojedinačne intravenske doze
rasagilina iznosi 243 l.
Vezivanje za proteine plazme nakon pojedinačne oralne doze
¹⁴C-obilježenog rasagilina je približno 60 do 70%.
Metabolizam
Rasagilin podliježe gotovo kompletnoj biotransformaciji u jetri prije
izlučivanja. Metabolizam rasagilina se odvija preko dva glavna puta:
N-dealkilacije i/ili hidroksilacije, i daje: 1-aminoindan,
3-hidroksi-N-propargil-
1-aminoindan i 3-hidroksi-1-aminoindan. In vitro eksperimenti pokazuju
da su oba puta metabolizma rasagilina zavisna od citohrom P450 sistema,
a CYP1A2 je glavni izoenzim uključen u metabolizam rasagilina.
Konjugacija rasagilina i njegovih metabolita do glukuronida takođe
predstavlja važan put eliminacije. Ex vivo i in vitro eksperimenti
pokazuju da rasagilin nije ni inhibitor niti inductor većih CYP450
enzima (pogledati dio 4.5).
Izlučivanje
Nakon oralne primjene ¹⁴C-obilježenog rasagilina, eliminacija se
prvenstveno odvija putem urina (62.6%), a
dodatno putem fecesa (21.8%), sa ukupnom detekcijom 84.4% primijenjene
doze u toku 38 dana. Manje od 1% rasagilina se u neizmijenjenom obliku
izluči urinom.
Linearnost/ne-linearnost
Farmakokinetika rasagilina je linearna u rasponu doza 0.5-2 mg kod
pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.
Terminalno poluvrijeme eliminacije je 0.6-2 h.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod osoba sa blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i C_(max) su povećani
za 80%, odnosno 38%. Kod osoba
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i C_(max) su povećani za
568%, odnosno 83% (pogledati dio 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetičke karakteristike rasagilina kod osoba sa blagim (CL_(cr)
50-80 ml/min) i umjerenim (CL_(cr) 30-
49 ml/min) oštećenjem bubrega su slične kao i kod zdravih osoba.
Stariji
Godine imaju malo uticaja na famakokinetiku rasagilina (> 65 godina)
(pogledati dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci, bazirani na konvencionalnim farmakološkim studijama
bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne toksičnosti,
ne otkrivaju poseban rizik za primjenu rasagilina kod ljudi.
Rasagilin ne pokazuje genotoksični potencijal in vivo i u nekoliko in
vitro sistema uz korišćenje bakterija ili
hepatocita. U prisustvu metaboličke aktivacije, rasagilin izaziva
povećanje hromozomskih aberacija pri koncentracijama koje su izraženo
citotoksične, a koje se ne mogu dostići u uslovima kliničke primjene.
Rasagilin nije bio karcinogen kod pacova pri sistemskoj izloženosti,
koja je 84-339 puta prevazišla očekivane koncentracije u plazmi pri
primjeni 1 mg/dan kod ljudi. Kod miševa, pri sistemskoj izloženosti koja
je 144-213 puta veća od očekivane koncentracije u plazmi kod ljudi pri
primjeni 1 mg/dan, zapažena je povećana učestalost kombinovanih
bronhiolarnih/alveolarnih adenoma i/ili karcinoma.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Skrob, preželatinozni (kukuruzni);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Jabučna kiselina (E296);
Stearinska kiselina 50 (E570)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30℃.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa
po 10 tableta (ukupno
30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/713 – 2205
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine