Ranexa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ranexa^(®), 375 mg, tablete sa produženim oslobađanjem
INN: ranolazin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 375 mg ranolazina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Ovalne bikonveksne film tablete svijetloplave boje sa utisnutom oznakom
„375“ na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ranexa je indikovan kod odraslih kao dodatna terapija za
simptomatsku terapiju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris čija
bolest nije odgovarajuće kontrolisana ili koji su netolerantni na
antianginalnu terapiju prvog izbora (kao što su beta blokatori i/ili
antagonisti kalcijuma).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Ranexa je dostupan u jačini od 375 mg, 500 mg i 750 mg u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem.
Odrasli: Preporučena početna doza lijeka Ranexa je 375 mg dva puta
dnevno. Nakon 2-4 nedjelje dozu treba povećati na 500 mg dva puta dnevno
i dalje je, na osnovu odgovora pacijenta povećati do preporučene
maksimalne doze od 750 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1).
Ako se kod pacijenta pojave neželjena dejstva povezana sa primjenom
lijeka (npr. vrtoglavica, mučnina ili povraćanje), može biti potrebno
smanjenje doze lijeka Ranexa na 500 mg ili 375 mg dva puta dnevno. Ako
se simptomi ne povuku nakon smanjenja doze, terapiju treba prekinuti.
Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima
P-glikoproteina (P-gp): Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata koji su na terapiji umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr.
diltiazem, flukonazol, eritromicin) ili inhibitorima P-gp (npr.
verapamil, ciklosporin) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Istovremena terapija sa snažnim inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2). Lijek Ranexa
je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti djelove 4.4 i
5.2). Lijek Ranexa je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti: Određivanje doze kod starijih pacijenata treba
sprovesti sa oprezom (vidjeti dio 4.4). Izloženost starijih pacijenata
ranolazinu može biti povećana zbog smanjenja renalne funkcije koja
nastaje zbog starosti (vidjeti dio 5.2). Incidenca neželjenih dejstava
je bila veća kod starijih osoba (vidjeti dio 4.8).
Mala tjelesna masa: Incidenca neželjenih dejstava je bila veća kod
pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤60 kg). Određivanje doze kod
pacijenata sa malom tjelesnom masom treba sprovesti sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF):
Određivanje doze kod pacijenata sa umjerenom do teškom CHF (NYHA klasa
III–IV) treba sprovesti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ranexa kod djece mlađe od 18 godina
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele i one se ne smiju drobiti, lomiti, ili
žvakati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze,
klaritromicin, telitromicin, nefazodon) (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Istovremena upotreba antiaritmika klase Ia (npr. hinidin) ili klase III
(npr. dofetilid, sotalol) osim amjodarona.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se oprez pri propisivanju ili povećanju doze ranolazina kod
pacijenata kod kojih se očekuje pojačana izloženost:
- Kod istovremene primjene umjerenih CYP3A4 inhibitora (vidjeti djelove
4.2 i 4.5).
- Kod istovremene primjene inhibitora P-gp (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
- Kod umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
- Kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina
30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
- Kod starijih pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
- Kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤60 kg) (vidjeti djelove 4.2,
4.8 i 5.2).
- Kod pacijenata sa umjerenom do teškom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III–IV) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora može se očekivati
dodatno povećana izloženost. Vjerovatno je da će se pojaviti neželjena
dejstva koja zavise od primijenjene doze. Ako se lijek Ranexa
primjenjuje kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora,
pacijente treba češće nadzirati kako bi se pratila pojava neželjenih
dejstava, i po potrebi smanjila doza ili prekinula terapija.
Rizik od povećane izloženosti koji rezultuje pojavom neželjenih dejstava
u ovim različitim podgrupama pacijenata je veći kod onih kod kojih ne
postoji CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM – eng. poor
metabolisers), nego kod pacijenata koji imaju izražen CYP2D6 metabolizam
(dobri metabolizeri, EM – eng. extensive metabolisers) (vidjeti dio
5.2). Gore navedene mjere opreza se zasnivaju na riziku prisutnom kod
pacijenata sa slabim metabolizmom (CYP2D6 PM) i potrebne su u
slučajevima kada nije poznat status CYP2D6. Potrebne su manje mjere
opreza kod pacijenata koji su dobri metabolizeri (CYP2D6 EM). Ako je
određen status enzima CYP2D6 kod pacijenta (npr. genotipizacija) ili ako
je od ranije poznato da je pacijent dobar metabolizer (CYP2D6 EM), lijek
Ranexa se može davati uz oprez takvim pacijentima kad imaju kombinaciju
gore navedenih faktora rizika.
Produžen QT interval: Ranolazin blokira I_(Kr) i produžava QTc interval
u zavisnosti od doze. Populaciona analiza kombinovanih podataka
pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazala je da nagib krive odnosa
koncentracija u plazmi i QTc vrijednosti iznosi 2,4 ms na 1000
nanograma/ml, što je otprilike jednako povećanju od 2 do 7 ms u opsegu
koncentracija ranolazina u plazmi pri doziranju 500 do 1000 mg dva puta
dnevno. Zato se preporučuje posebna pažnja kada se lijek primjenjuje kod
pacijenata sa porodičnom istorijom kongenitalnog ili porodičnom
istorijom dugog QT sindroma, kod pacijenata sa poznatim stečenim
produženim QT intervalom i kod pacijenata koji su primali ljekove koji
utiču na QTc interval (vidjeti i dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima: Istovremena primjena sa induktorima
enzima CYP3A4 dovodi do manje efikasnosti lijeka. Lijek Ranexa ne treba
davati pacijentima koji uzimaju CYP3A4 induktore (npr. rifampicin,
fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, kantarion) (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega: Funkcija bubrega slabi sa godinama i stoga
je bitno redovno kontrolisati funkciju bubrega tokom terapije
ranolazinom (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
Natrijum: Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti
sa produženim oslobađanjem, tj. suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na ranolazin
Inhibitori CYP3A4 ili inhibitori P-gp: Ranolazin je supstrat enzima
citohroma CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju koncentraciju
ranolazina u plazmi. Mogućnost dozno-zavisnih neželjenih dejstava (npr.
mučnina, vrtoglavica) se takođe može povećavati sa povećanjem
koncentracije u plazmi. Istovremena primjena sa 200 mg ketokonazola dva
puta dnevno je povećala površinu ispod krive (PIK) ranolazina od 3,0 do
3,9 puta tokom terapije ranolazinom. Kombinacija ranolazina sa snažnim
inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol,
posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin,
nefazodon) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Sok od grejpfruta je
takođe snažan inhibitor enzima CYP3A4.
Diltiazem (180 do 360 mg jednom dnevno), umjereno snažan inhibitor
enzima CYP3A4, dovodi do dozno-zavisnog povećanja prosječne
koncentracije ranolazina u stanju ravnoteže od 1,5 do 2,4 puta.
Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod pacijenata
koji koriste diltiazem ili druge umjereno snažne inhibitore enzima
CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol). Može biti potrebno smanjivanje
doze lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Ranolazin je supstrat za P-gp. Inhibitori P-gp (npr. ciklosporin,
verapamil) povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Verapamil (120
mg tri puta dnevno) povećava koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže
2,2 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod
pacijenata koji koriste inhibitore P-gp. Može biti potrebno smanjiti
dozu lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
CYP3A4 induktori: Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje
koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže za oko 95%. Započinjanje
terapije lijekom Ranexa treba izbjegavati tokom terapije induktorima
enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin,
kantarion) (vidjeti dio 4.4).
CYP2D6 inhibitori: Ranolazin se djelimično metaboliše preko enzima
CYP2D6. Stoga inhibitori ovog enzima mogu povećati koncentraciju
ranolazina u plazmi. Snažni inhibitor enzima CYP2D6 paroksetin, pri dozi
od 20 mg jednom dnevno, povećao je koncentraciju ranolazina,
primijenjenog dva puta dnevno u dozi od 1000 mg, prosječno 1,2 puta u
stanju ravnoteže. Nije potrebno prilagođavati dozu. Pri dozi ranolazina
od 500 mg dva puta dnevno, istovremena primjena snažnog inhibitora
enzima CYP2D6 može dovesti do povećanja površine ispod krive (PIK)
ranolazina od oko 62%.
Uticaj ranolazina na druge ljekove
Ranolazin je umjeren do snažan inhibitor P-glikoproteina i blagi
inhibitor enzima CYP3A4 i može povećati koncentraciju supstrata za P-gp
ili CYP3A4 u plazmi. Može se povećati distribucija ljekova u tkivu koji
se prenose putem enzima P-gp.
Može biti potrebno prilagođavanje doze osjetljivih supstrata enzima
CYP3A4 (npr. simvastatina, lovastatina) i supstrata enzima CYP3A4 koji
imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus) jer lijek Ranexa može povećati koncentraciju ovih ljekova u
plazmi.
Dostupni podaci ukazuju da je ranolazin blagi inhibitor CYP2D6. Lijek
Ranexa primijenjen u dozi od 750 mg dva puta dnevno povećava
koncentraciju metoprolola u plazmi 1,8 puta. Stoga se izloženost
metoprololu ili drugim supstratima enzima CYP2D6 (npr. propafenonu i
flekainidu ili, u manjoj mjeri tricikličnim antidepresivima i
antipsihoticima) može povećati tokom istovremene primjene sa lijekom
Ranexa, te može biti potrebno smanjiti doze ovih ljekova.
Nije procijenjena potencijalna inhibicija enzima CYP2B6. Preporučuje se
oprez tokom istovremene primjene sa suspratima enzima CYP2B6 (npr.
bupropionom, efavirenzom, ciklofosfamidom).
Digoksin: Pri istovremenoj primjeni lijeka Ranexa i digoksina,
primijećeno je povećanje koncentracije digoksina u plazmi u prosjeku 1,5
puta. Stoga nivo digoksina treba pratiti tokom započinjanja i prekida
terapije lijekom Ranexa.
Simvastatin: Metabolizam i klirens simvastatina u velikoj mjeri zavisi
od enzima CYP3A4. Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta
dnevno povećava koncentraciju simvastatin laktona, simvastatinske
kiseline u plazmi za oko 2 puta. Rabdomioliza se dovodi u vezu sa
visokim dozama simvastatina. Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji primjenjuju i
lijek Ranexa i simvastatin. Kod pacijenata koji uzimaju bilo koju dozu
lijeka Ranexa treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg jednom dnevno.
Atorvastatin: Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta dnevno
povećava maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) kao i površinu
ispod krive (PIK) atorvastatina primijenjenog u dozi od 80 mg jednom
dnevno za oko 1,4 i 1,3 puta, i mijenja maksimalnu koncentraciju u
plazmi (C_(max)) kao i površinu ispod krive (PIK) metabolita
atorvastatina manje od 35%. Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti
ograničenje doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenta.
Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze drugih
statina koji se metabolišu CYP3A4 enzimom (npr. lovastatin).
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Nakon primjene
ranolazina u plazmi pacijenata su primijećene povećane koncentarcije
takrolimusa, CYP3A4 supstrata. Kada se istovremeno primjenjuju lijek
Ranexa i takrolimus, preporučuje se praćenje koncentracije takrolimusa u
krvi i u skladu s tim prilagođavanje doze takrolimusa. Isto se
preporučuje i za druge supstrate enzima CYP3A4 koji imaju malu
terapijsku širinu (npr. ciklosporin, sirolimus, everolimus).
Ljekovi koji se transportuju preko transportera organskih katjona-2
(eng. organic cationic transporter, OCT2): Izloženost metforminu (1000
mg dva puta dnevno) u plazmi se povećala 1,4 i 1,8 puta kod pacijenata
koji imaju dijabetes melitus tipa 2, a koji su istovremeno dobijali
lijek Ranexa 500 mg odnosno 1000 mg dva puta dnevno. Izloženost drugim
OCT2 supstratima, uključujući pindolol i vareniklin ali ne samo njih,
može biti promijenjena na sličan način.
Postoji teoretski rizik da istovremena primjena ranolazina i drugih
ljekova koji produžavaju QTc interval može pojačati farmakodinamske
interakcije i povećati rizik od ventrikularne aritmije. Primjeri takvih
ljekova uključuju određene antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol,
mizolastin), određene antiaritmike (npr. hinidin, dizopiramid,
prokainamid), eritromicin i triciklične antidepresive (npr. imipramin,
doksepin, amitriptilin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost: Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazale uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Uticaj ranolazina na
plodnost kod ljudi nije poznat.
Trudnoća: Podaci o primjeni ranolazina kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nije poznat potencijalni rizik po ljude. Osim ako nije zaista neophodno,
lijek Ranexa se ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje: Nije poznato da li se ranolazin izlučuje u majčino mlijeko.
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci iz ispitivanja sprovedenih
na pacovima su pokazali da se ranolazin izlučuje u mlijeko (za detalje
vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek Ranexa se
ne smije koristiti tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Ranexa na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Ranexa može uzrokovati
vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, stanje konfuzije, poremećaj u
koordinaciji, halucinacije (vidjeti dio 4.8) što može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva kod pacijenata koji su uzimali lijek Ranexa su
generalno blaga do umjerena i razvijaju se najčešće u prve dvije
nedjelje terapije. Zabiljležena su tokom faze III programa kliničkog
razvoja lijeka, koja je uključivala ukupno 1030 pacijenata sa hroničnom
anginom pektoris, liječenih lijekom Ranexa.
Neželjena dejstva, za koja se smatra da je moguća povezanost sa
liječenjem, su klasifikovana prema sistemu organa i apsolutnoj
učestalosti ispoljavanja na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do 1<10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: anoreksija, smanjenje apetita, dehidratacija.
Rijetko: hiponatremija.
Psihijatrijski poremećaji:
Povremeno: anksioznost, insomnija, stanje konfuzije, halucinacije.
Rijetko: dezorijentacija.
Poremećaji nervnog sistema:
Često: vrtoglavica, glavobolja.
Povremeno: letargija, sinkopa, hipoestezija, pospanost, tremor,
posturalna vrtoglavica, parestezije.
Rijetko: amnezija, smanjen nivo svijesti, gubitak svijesti, poremećaj
koordinacije, poremećaj hoda, parosmija.
Nepoznato: mioklonus
Poremećaji oka:
Povremeno: zamućen vid, poremećaj vida, diplopija.
Poremećaji uha i labirinta:
Povremeno: vertigo, tinitus.
Rijetko: narušen sluh.
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: napadi vrućine, hipotenzija.
Rijetko: hladni ekstremiteti, ortostatska hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: dispnea, kašalj, epistaksa.
Rijetko: stezanje u grlu.
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: konstipacija, povraćanje, mučnina.
Povremeno: bol u abdomenu, suva usta, dispepsija, flatulencije,
nelagodnost u stomaku.
Rijetko: pankreatitis, erozivni duodenitis, oralna hipoestezija.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremeno: pruritus, hiperhidroza.
Rijetko: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, hladan znoj,
osip.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno: bolovi u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje
zglobova, slabost mišića.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Povremeno: dizurija, hematurija, hromaturija.
Rijetko: akutna insuficijencija bubrega, urinarna retencija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Rijetko: erektilna difunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:
Često: astenija.
Povremeno: umor, periferni edem.
Ispitivanja:
Povremeno: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana
koncentracija uree u krvi, produženi korigovani QT interval, povećan
broj trombocita ili leukocita, smanjenje tjelesne mase.
Rijetko: povišene vrijednosti enzima jetre.
Profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan u MERLIN-TIMI 36
studiji. U ovoj dugotrajnoj studiji, prijavljena je i akutna
insuficijencija bubrega sa incidencom manjom od 1% u grupi koja je
primala placebo i ranolazin. Procjena rađena na pacijentima za koje se
smatra da su pod većim rizikom od neželjenih dejstava pri terapiji sa
drugim antianginalnim ljekovima, npr. pacijenti sa dijabetesom, srčanom
insuficijencijom klase I i II, ili opstruktivnim oboljenjem disajnih
puteva, je potvrdila da ova stanja nijesu povezana sa klinički značajnim
povećanjem incidence neželjenih dejstava.
Povećana incidenca neželjenih dejstava je primijećena u grupi pacijenata
liječenih ranolazinom u kliničkoj studiji RIVER-PCI (vidjeti dio 5.1)
gdje su pacijenti sa nekompletnom revaskularizacijom nakon PCI-a primili
ranolazin do 1000 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 70 nedjelja. U
ovoj studiji je bila veća stopa prijava kongestivne srčane
insuficijencije u grupi pacijenata na ranolazinu (2,2% u odnosu na 1,0%
na placebu). Tranzitorni ishemijski napad se takođe pojavljivao češće
kod pacijenata liječenih ranolazinom od 1000 mg dva puta dnevno u
poređenju sa placebom (1,0% u odnosu na 0,2%); međutim, incidenca
moždanog udara je bila slična u obije grupe (ranolazin 1,7% u odnosu na
placebo 1,5%).
Stariji pacijenti, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijenti
sa niskom tjelesnom masom: Generalno, neželjena dejstva su se
pojavljivala češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega. Ipak, vrste neželjenih dejstava u ovim podgrupama su
bile slične kao one kod opšte populacije. Od najčešće prijavljenih,
sljedeća neželjena dejstva su bili češće prijavljena kod primjene lijeka
Ranexa (učestalosti su korigovane u odnosu na placebo) kod starijih
pacijenata (≥75 godina) nego kod mlađih pacijenata (<75 godina):
konstipacija (8% u odnosu na 5%), mučnina (6% u odnosu na 3%),
hipotenzija (5% u odnosu na 1%) i povraćanje (4% u odnosu na 1%).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina ≥30–80 ml/min) u poređenju sa osobama sa normalnom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), najčešće prijavljena
neželjena dejstva i njihove učestalosti korigovane u odnosu na placebo
uključivala su: konstipaciju (8% u odnosu na 4%), vrtoglavicu (7% u
odnosu na 5%) i mučninu (4% u odnosu na 2%).
Generalno, vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih dejstava kod
pacijenata sa niskom tjelesnom masom (≤60 kg) su bile slične kao kod
pacijenata sa većom tjelesnom masom (>60 kg). Međutim, učestalosti
korigovane u odnosu na placebo sljedećih uobičajenih neželjenih dejstava
su bile veće kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom nego kod
pacijenata veće tjelesne mase: mučnina (14% u odnosu na 2%), povraćanje
(6% u odnosu na 1%) i hipotenzija (4% u odnosu na 2%).
Laboratorijske analize: Primijećeno je malo, klinički beznačajno,
reverzibilno povećanje kreatinina u serumu kod zdravih ispitanika i
pacijenata koji su primali lijek Ranexa. Nije došlo do renalne
toksičnosti povezane sa ovim nalazima. Analiza bubrežne funkcije kod
zdravih dobrovoljaca je pokazala smanjenje klirensa kreatinina bez
promjena u brzini glomerularne filtracije u skladu sa inhibicijom
renalne tubularne sekrecije kreatinina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U studiji podnošljivosti visokih oralnih doza lijeka kod pacijenata sa
anginom pektoris, sa povećanjem doza se povećavala i incidenca
vrtoglavice, mučnine i povraćanja. Uz ova neželjena dejstva, primijećene
su i diplopija, letargija i sinkopa u studiji na zdravim dobrovljcima
kojima se prevelika doza lijeka davala intravenski. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba stalno nadzirati, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna.
Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine u plazmi i stoga je malo
vjerovatno da se lijek može u potpunosti ukloniti hemodijalizom.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su namjerna predoziranja
primjenom lijeka Ranexa samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima, sa
smrtnim ishodom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi u terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB18
Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva ranolazina je uglavnom nepoznat.
Ranolazin može imati neke antianginalne efekte zahvaljujući inhibiciji
kasne struje natrijuma u ćelijama srca. Ovo smanjuje intracelularno
nakupljanje natrijuma i posljedično smanjuje intracelularno
preopterećenje kalcijumom. Smatra se da ranolazin, zahvaljujući tome što
smanjuje kasnu struju natrijuma, smanjuje intracelularni poremećaj
jonske ravnoteže tokom ishemije. Očekuje se da ovo smanjenje ćelijskog
preopterećenja kalcijumom poboljšava relaksaciju miokarda i tako
smanjuje dijastolnu krutost lijeve komore. Klinički dokaz inhibicije
kasne struje natrijuma putem ranolazina jeste značajno skraćenje QTc
intervala i poboljšanje dijastolne relaksacije što je pokazano u
otvorenoj studiji na 5 pacijenata sa sindromom dugog QT-a (LQT3 sa SCN5A
∆KPQ mutacijom gena).
Ovi efekti ne zavise od promjena u srčanoj frekvenciji, krvnom pritisku
ili vazodilataciji.
Farmakodinamski efekti
Hemodinamski efekti: U kontrolisanim studijama je primijećeno minimalno
smanjenje srednje srčane frekvencije (< 2 otkucaja po minuti) i srednjeg
sistolnog krvnog pritiska (< 3 mm Hg) kod pacijenata koji su primali
samo ranolazin ili ranolazin u kombinaciji sa drugim antianginalnim
ljekovima.
Elektrokardiografski efekti: Primijećeno je produženje QTc intervala
(oko 6 ms pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno) koje je povezano sa dozom
i koncentracijom u plazmi, smanjenje amplitude T talasa i u nekim
slučajevima nazubljeni T talasi kod pacijenata koji su primali lijek
Ranexa. Vjeruje se da su ovi efekti ranolazina na površinski
elektrokardiogram rezultat inhibicije brze ispravljačke struje kalijuma,
što produžava akcioni potencijal ventrikula i inhibicije kasne struje
natrijuma, što skraćuje akcioni potencijal ventrikula. Populaciona
analiza kombinovanih podataka 1308 pacijenata i zdravih dobrovoljaca je
pokazala srednje produženje QTc za 2,4 ms u odnosu na početne
vrijednosti pri koncentraciji ranolazina u plazmi od 1000 nanograma/ml.
Ova vrijednost je u saglasnosti sa podacima iz pivotalnih kliničkih
studija u kojima su srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti
QTcF (Fridericia korekciona formula) nakon doza od 500 i 750 mg dva puta
dnevno iznosile 1,9 odnosno 4,9 ms. Razlika je veća kod pacijenata sa
klinički značajnim oštećenjem jetre.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa
nestabilnom anginom/akutnim koronarnim sindromom bez elevacije
ST-segmenta (eng. unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction
acute coronary syndrome, UA/NSTEMI ACS), nije bilo razlike između lijeka
Ranexa i placeba po pitanju rizika od mortaliteta svih uzroka (relativni
rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik
ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih
aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%).
Nijesu primijećeni proaritmijski efekti kod 3162 pacijenta koji su
primali lijek Ranexa na osnovu 7-dnevnog praćenja holterom u MERLIN-TIMI
36 studiji. Incidenca aritmija je bila značajno manja kod pacijenata
koji su primali lijek Ranexa (80%) u odnosu na placebo (87%),
uključujući ventrikularnu tahikardiju ≥8 otkucaja (5% u odnosu 8%).
Klinička efikasnost i bezbjednost: Kliničke studije su pokazale
efikasnost i bezbjednost lijeka Ranexa u liječenju pacijenata sa
hroničnom anginom, ili kao monoterapije ili kada je korist od drugih
antianginalnih ljekova bila ispod optimalne vrijednosti.
U pivotalnoj studiji, CARISA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz
atenolol 50 mg jednom dnevno, amlodipin 5 mg jednom dnevno ili diltiazem
180 mg jednom dnevno. Osam stotina i dvadeset tri pacijenta (23% žena)
je bilo randomizovano da tokom 12 nedjelja prima lijek Ranexa u dozi od
750 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno ili placebo. Lijek
Ranexa je u odnosu na placebo, u obije primijenjene doze u periodu od 12
nedjelja pokazao veću efikasnost u produženju vremena vježbanja, kada je
primjenjivan kao dodatna terapija. Međutim nije bilo razlike u vremenu
vježbanja između dvije doze (24 sekunde u poređenju sa placebom; p
≤0,03).
Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja anginoznih
napada i smanjenja korišćenja kratkodelujućeg nitroglicerina u poređenju
sa placebom. Nije se razvila tolerancija na ranolazin tokom terapije i
nije primijećeno ponovno povećanje broja anginoznih napada nakon naglog
prekida terapije. Produženje vremena vježbanja kod žena je iznosilo oko
33% produženja primijećenog kod muškaraca pri dozi od 1000 mg dva puta
dnevno. Bez obzira, muškarci i žene su imali slično smanjenje
učestalosti anginoznih napada i smanjenje korišćenja nitroglicerina.
Uzimajući u obzir neželjena dejstva koja su dozno-zavisna i sličnu
efikasnost pri dozama od 750 i 1000 mg dva puta dnevno, preporučuje se
maksimalna doza od 750 mg dva puta dnevno.
U drugoj studiji, ERICA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz amlodipin
10 mg jednom dnevno (maksimalna doza propisana uputstvom). Randomizovano
je 565 pacijenata da primi početnu dozu lijeka Ranexa od 500 mg dva puta
dnevno ili placebo tokom 1 nedjelje, nakon čega je uslijedilo 6 nedjelja
terapije lijekom Ranexa u dozi od 1000 mg dva puta dnevno ili placebo,
uz istovremenu primjenu amlodipina u dozi od 10 mg jednom dnevno.
Dodatno, 45% populacije uključene u studiju je primilo i nitrate dugog
dejstva. Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja
anginoznih napada (p = 0,028) i korišćenja kratkodjelujućeg
nitroglicerina (p = 0,014) u poređenju sa placebom. Smanjen je i
prosječan broj anginoznih napada i prosječan broj korišćenih tableta
nitroglicerina za otprilike jedan nedjeljno.
U glavnoj studiji za određivanje doze, MARISA, ranolazin je korišćen kao
monoterapija. Randomizovan je 191 pacijent da primi lijek Ranexa u dozi
od 500 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno, 1500 dva puta dnevno
ili odgovarajući placebo, svaki tokom 1 nedjelje u ispitivanju unakrsnog
dizajna. Lijek Ranexa je bio značajno superiorniji u odnosu na placebo u
produženju vremena vježbanja, vremena do pojave angine i vremena do
depresije ST segmenta od 1 mm pri svim proučavanim dozama sa uočenim
doza-odgovor odnosom. Produženje vremena vježbanja je bilo statistički
značajno u odnosu na placebo za sve tri doze ranolazina od 24 sekunde
pri dozi od 500 mg dva puta dnevno do 46 sekundi pri dozi od 1500 mg dva
puta dnevno, pokazujući dozno-zavisni odgovor. U ovoj studiji, vrijeme
vežbanja je bilo najduže u grupi koja je primala dozu od 1500 mg lijeka;
međutim, postojalo je neproporcionalno povećanje neželjenih dejstava pa
doza od 1500 mg nije dalje ispitivana.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa
UA/NSTEMI ACS, nije bilo razlike u riziku od mortaliteta svih uzroka
(relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti
(relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih
dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%) između lijeka Ranexa i
placeba kada su bili dodati standardnoj terapiji (uključujući
beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala, nitrate, antiagregacione
ljekove, ljekove za sniženje nivoa lipida i ACE inhibitore). Oko jedne
polovine pacijenata u studiji MERLIN-TIMI 36 je imalo anginu u anamnezi.
Rezultati su pokazali da je vrijeme vježbanja bilo 31 sekundu duže kod
pacijenata koji su primali ranolazin nego kod pacijenata koji su primali
placebo (p = 0,002). Upitnik Seattle Angina Questionnaire je pokazao
značajan uticaj na nekoliko nivoa, uključujući učestalost pojave angine
(p <0,001) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
U kontrolisanim kliničkim studijama je učestvovao mali broj pacijenata
koji nijesu bili bijele rase. Stoga se ne mogu izvući zaključci o
efikasnosti i bezbjednosti ovog lijeka kod osoba koje nijesu pripadnici
bijele rase.
U fazi 3, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane, događajem usmjerene
(eng. event-driven) studije (RIVER-PCI) sprovedene kod 2604 pacijenata
uzrasta ≥18 godina, sa anamnezom hronične angine i nepotpune
revaskularizacije nakon perkutane koronarne intervencije (eng.
percutaneous coronary intervention, PCI), pacijentima je postepeno
povećavana doza do 1000 mg dva puta dnevno (neodobreno doziranje u
važećem SmPC-u). Nije došlo do značajnih razlika u složenom primarnom
parametru praćenja ishoda (vrijeme do prvog pojavljivanja
revaskularizacije usljed ishemije ili hospitalizacije usljed ishemije
bez revaskularizacije) u grupi na ranolazinu (26,2%) u odnosu na grupu
na placebu (28,3%), hazard ratio 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Rizik od
mortaliteta svih uzroka, kardiovaskularne smrti ili velikog
kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse
cardiovascular events, MACE) i hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije bio je sličan u ispitivanim grupama u ukupnoj
populaciji; međutim, MACE je češće prijavljen kod pacijenata starosti
≥75 godina liječenih ranolazinom u odnosu na placebo (17,0% u odnosu na
11,3%); dodatno, brojčano se povećao mortalitet svih uzroka kod
pacijenata starosti ≥75 godina (9,2% u odnosu na 5,1%, p=0,074).
5.2. Farmakokinetički podaci
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) su uglavnom primijećene
između 2 i 6 sati nakon oralne primjene lijeka Ranexa. Stanje ravnoteže
se postiže u roku od 3 dana pri režimu doziranja dva puta dnevno.
Resorpcija: Srednja apsolutna bioraspoloživost ranolazina nakon oralne
primjene ranolazin tableta sa trenutnim oslobađanjem se kretala od 35 do
50%, sa velikom interindividualnom varijabilnošću. Izloženost lijeku
Ranexa se povećava više nego proporcionalno dozi. Došlo je do 2,5 do
3-strukog povećanja PIK u stanju ravnoteže pri povećanju doze od 500 mg
na 1000 mg dva puta dnevno. U farmakokinetičkoj studiji na zdravim
dobrovoljcima, C_(max) u stanju ravnoteže je, u prosjeku, iznosila
približno 1770 (SD 1040) nanograma/ml, a vrijednost PIK₀₋₁₂ u stanju
ravnoteže je, u prosjeku, iznosila, 13700 (SD 8290) nanograma x h/ml
nakon doze od 500 mg dva puta dnevno. Hrana ne utiče na brzinu i obim
resorpcije ranolazina.
Distribucija: Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine plazme, uglavnom
za alfa-1 kiseli glikoprotein i slabije za albumin. Srednji volumen
distribucije u stanju ravnoteže (V_(ss)) iznosi 180 l.
Eliminacija: Ranolazin se uglavnom eliminiše putem metabolizma. Manje od
5% doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom i fecesom. Nakon
oralne primjene jedne doze od 500 mg [¹⁴C] ranolazina na zdravim
ispitanicima, 73% radioaktivnosti je pronađeno u urinu i 25% u fecesu.
Klirens ranolazina zavisi od doze, a smanjuje se sa povećanjem doze.
Poluvrijeme eliminacije iznosi oko 2-3 sata nakon intravenske primjene.
Terminalno poluvrijeme eliminacije u stanju ravnoteže nakon oralne
primjene ranolazina je oko 7 sati zbog eliminacije ograničene brzinom
resorpcije.
Biotransformacija: Ranolazin ima brz i opsežan metabolizam. Kod zdravih,
mladih, odraslih osoba na ranolazin otpada oko 13% radioaktivnosti u
plazmi nakon jednokratne oralne doze od 500 mg [¹⁴C] ranolazina.
Identifikovan je velik broj metabolita u ljudskoj plazmi (47
metabolita), urinu (> 100 metabolita), i fecesu (25 metabolita).
Identifikovano je 14 primarnih puteva metabolizma od kojih su najvažniji
O-demetilacija i N-dealkilacija. In vitro studije sa humanim mikrozomima
jetre ukazuju da se ranolazin uglavnom metaboliše putem CYP3A4, ali i
CYP2D6. Pri dozi od 500 mg dva puta dnevno, ispitanici koji nijesu imali
CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM) su imali 62% veći PIK nego
ispitanici sa dobrim kapacitetom metabolisanja putem enzima CYP2D6
(dobri metabolizeri, EM). Odgovarajuća razlika pri dozi od 1000 mg dva
puta dnevno je iznosila 25%.
Posebne populacije
Ocjenjivan je uticaj raznih faktora na farmakokinetiku ranolazina tokom
populacione farmakokinetičke procjene kod 928 pacijenata sa anginom i
zdravih ispitanika.
Pol: Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre.
Stariji pacijenti: Sama starosna dob nema klinički relevantan uticaj na
farmakokinetičke parametre. Međutim, kod starijih osoba postoji
mogućnost veće izloženosti ranolazinu zbog smanjene funkcije bubrega
povezane sa njihovom životnom dobi.
Tjelesna masa: U odnosu na ispitanike tjelesne mase 70 kg, procenjeno je
da je kod ispitanika tjelesne mase 40 kg izloženost lijeku bila oko 1,4
puta veća.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF): Kod pacijenata sa CHF-om NYHA
klase III i IV procijenjeno je da imaju oko 1,3 puta veće koncentracije
lijeka u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega: U studiji koja je procjenjivala uticaj
bubrežne funkcije na farmakokinetiku ranolazina, vrijednost PIK-a je
bila u prosjeku 1,7 do 2 puta veća kod ispitanika sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicama sa
normalnom funkcijom bubrega. Postojala je velika interindividualna
varijabilnost u pogledu vrijednosti PIK-a kod ispitanika sa oštećenjem
funkcije bubrega. Vrijednost PIK-a metabolita se povećavala sa
smanjenjem renalne funkcije. Vrijednost PIK-a jednog farmakološki
aktivnog metabolita ranolazina se povećala 5 puta kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeno je da je
izloženost ranolazinu bila 1,2 puta veća kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 40 ml/min). Kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
10–30 ml/min), procijenjeno je da je izloženost ranolazinu bila 1,3 do
1,8 puta veća.
Nije procjenjivan uticaj dijalize na farmakokinetiku ranolazina.
Oštećenje funkcije jetre: Procjenjivana je farmakokinetika ranolazina
kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne
postoje podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Vrijednost PIK-a ranolazina nije bila promijenjena kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre, ali se povećala 1,8 puta kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Produženje QT
intervala je bilo izraženije kod ovih pacijenata.
Pedijatrijska populacija: Nijesu proučavani farmakokinetički parametri
ranolazina kod pedijatrijske populacije (<18 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjena dejstva koja nijesu bile primijećena u kliničkim studijama,
ali jesu kod životinja pri sličnoj kliničkoj izloženosti, su bila
sljedeća: ranolazin je bio povezan sa pojavom konvulzija i povećanim
mortalitetom kod pacova i pasa pri koncentracijama u plazmi oko 3 puta
većim od maksimalne preporučene kliničke doze.
Studije hronične toksičnosti na pacovima su ukazale da je primjena
povezana sa promjenama na nadbubrežnoj žlijezdi pri izloženosti malo
većoj od one određene kod pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa
povećanim koncentracijama holesterola u plazmi. Nije bilo sličnih
promjena kod ljudi. Nije primijećen uticaj na adreno-kortikoralnu
osovinu kod ljudi.
U dugotrajnim studijama karcinogenosti pri dozama ranolazina do 50
mg/kg/dnevno (150 mg/m²/dnevno) na miševima i 150 mg/kg/dnevno (900
mg/m²/dnevno) na pacovima, nije primijećeno relevantno povećanje
incidence bilo kakve vrste tumora. Ove doze su ekvivalentne dozama od
0,1 odnosno 0,8 puta maksimalne preporučene doze za ljude od 2 grama na
mg/m² i predstavljaju maksimalnu podnošljivu dozu kod ovih vrsta.
Kod mužjaka i ženki pacova, peroralna primjena ranolazina koja je dovela
do izloženosti (PIK) 3,6 odnosno 6,6 puta veće od očekivane kod ljudi,
nije imala efekta na plodnost.
Sprovedena su ispitivanja embriofetalne toksičnosti na pacovima i
kunićima: nijesu primijećeni efekti kod fetusa kunića kada su majke bile
izložene (PIK) nivou ranolazina u plazmi sličnoj očekivanoj izloženosti
kod ljudi. Kod pacova, nijesu primijećeni efekti na fetusu kada su majke
bile izložene 2 puta većem nivou (PIK) od očekivane izloženosti kod
ljudi, ali su primijećene smanjena težina fetusa i smanjena osifikacija
kada je izloženost majki bila 7,5 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Postnatalni mortalitet okota nije zabilježen kada je izloženost majki
koje doje bila 1,3 puta veća od očekivane izloženosti kod ljudi, dok je
pri izloženosti koja je bila 3 puta veća zabiljležen postnatalni
mortalitet okota, istovremeno sa dokazom izlučivanja ranolazina u
mlijeko pacova. Nijesu primijećeni štetni uticaji na novorođene pacove
pri nivoima izloženosti sličnim onima kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- Celuloza, mikrokristalna,
- Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1)
- Hipromeloza
- Magnezijum stearat
- Natrijum hidroksid
Omotač: Opadry Light Blue YS-1-10533A:
- Hipromeloza
- Polietinel glikol 400
- Polisorbat 80
- Titan dioksid
- Karnauba vosak u tragovima
- FD&C blue No2 Lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznato.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa
produženim osobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa
produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Berlin-Chemie/Menarini Montenegro“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1854 - 821
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.11.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ranexa^(®), 375 mg, tablete sa produženim oslobađanjem
INN: ranolazin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 375 mg ranolazina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem.
Ovalne bikonveksne film tablete svijetloplave boje sa utisnutom oznakom
„375“ na jednoj strani, i sa ravnom drugom stranom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ranexa je indikovan kod odraslih kao dodatna terapija za
simptomatsku terapiju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris čija
bolest nije odgovarajuće kontrolisana ili koji su netolerantni na
antianginalnu terapiju prvog izbora (kao što su beta blokatori i/ili
antagonisti kalcijuma).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Ranexa je dostupan u jačini od 375 mg, 500 mg i 750 mg u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem.
Odrasli: Preporučena početna doza lijeka Ranexa je 375 mg dva puta
dnevno. Nakon 2-4 nedjelje dozu treba povećati na 500 mg dva puta dnevno
i dalje je, na osnovu odgovora pacijenta povećati do preporučene
maksimalne doze od 750 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1).
Ako se kod pacijenta pojave neželjena dejstva povezana sa primjenom
lijeka (npr. vrtoglavica, mučnina ili povraćanje), može biti potrebno
smanjenje doze lijeka Ranexa na 500 mg ili 375 mg dva puta dnevno. Ako
se simptomi ne povuku nakon smanjenja doze, terapiju treba prekinuti.
Istovremena primjena sa inhibitorima CYP3A4 i inhibitorima
P-glikoproteina (P-gp): Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata koji su na terapiji umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr.
diltiazem, flukonazol, eritromicin) ili inhibitorima P-gp (npr.
verapamil, ciklosporin) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Istovremena terapija sa snažnim inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.2). Lijek Ranexa
je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre: Preporučuje se pažljivo određivanje doze kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti djelove 4.4 i
5.2). Lijek Ranexa je kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).
Stariji pacijenti: Određivanje doze kod starijih pacijenata treba
sprovesti sa oprezom (vidjeti dio 4.4). Izloženost starijih pacijenata
ranolazinu može biti povećana zbog smanjenja renalne funkcije koja
nastaje zbog starosti (vidjeti dio 5.2). Incidenca neželjenih dejstava
je bila veća kod starijih osoba (vidjeti dio 4.8).
Mala tjelesna masa: Incidenca neželjenih dejstava je bila veća kod
pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤60 kg). Određivanje doze kod
pacijenata sa malom tjelesnom masom treba sprovesti sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF):
Određivanje doze kod pacijenata sa umjerenom do teškom CHF (NYHA klasa
III–IV) treba sprovesti sa oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost lijeka Ranexa kod djece mlađe od 18 godina
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tablete treba progutati cijele i one se ne smiju drobiti, lomiti, ili
žvakati. Mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Istovremena upotreba snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori HIV proteaze,
klaritromicin, telitromicin, nefazodon) (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Istovremena upotreba antiaritmika klase Ia (npr. hinidin) ili klase III
(npr. dofetilid, sotalol) osim amjodarona.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se oprez pri propisivanju ili povećanju doze ranolazina kod
pacijenata kod kojih se očekuje pojačana izloženost:
- Kod istovremene primjene umjerenih CYP3A4 inhibitora (vidjeti djelove
4.2 i 4.5).
- Kod istovremene primjene inhibitora P-gp (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
- Kod umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
- Kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina
30–80 ml/min) (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
- Kod starijih pacijenata (vidjeti djelove 4.2, 4.8 i 5.2).
- Kod pacijenata sa malom tjelesnom masom (≤60 kg) (vidjeti djelove 4.2,
4.8 i 5.2).
- Kod pacijenata sa umjerenom do teškom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III–IV) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora može se očekivati
dodatno povećana izloženost. Vjerovatno je da će se pojaviti neželjena
dejstva koja zavise od primijenjene doze. Ako se lijek Ranexa
primjenjuje kod pacijenata koji imaju kombinaciju ovih faktora,
pacijente treba češće nadzirati kako bi se pratila pojava neželjenih
dejstava, i po potrebi smanjila doza ili prekinula terapija.
Rizik od povećane izloženosti koji rezultuje pojavom neželjenih dejstava
u ovim različitim podgrupama pacijenata je veći kod onih kod kojih ne
postoji CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM – eng. poor
metabolisers), nego kod pacijenata koji imaju izražen CYP2D6 metabolizam
(dobri metabolizeri, EM – eng. extensive metabolisers) (vidjeti dio
5.2). Gore navedene mjere opreza se zasnivaju na riziku prisutnom kod
pacijenata sa slabim metabolizmom (CYP2D6 PM) i potrebne su u
slučajevima kada nije poznat status CYP2D6. Potrebne su manje mjere
opreza kod pacijenata koji su dobri metabolizeri (CYP2D6 EM). Ako je
određen status enzima CYP2D6 kod pacijenta (npr. genotipizacija) ili ako
je od ranije poznato da je pacijent dobar metabolizer (CYP2D6 EM), lijek
Ranexa se može davati uz oprez takvim pacijentima kad imaju kombinaciju
gore navedenih faktora rizika.
Produžen QT interval: Ranolazin blokira I_(Kr) i produžava QTc interval
u zavisnosti od doze. Populaciona analiza kombinovanih podataka
pacijenata i zdravih dobrovoljaca pokazala je da nagib krive odnosa
koncentracija u plazmi i QTc vrijednosti iznosi 2,4 ms na 1000
nanograma/ml, što je otprilike jednako povećanju od 2 do 7 ms u opsegu
koncentracija ranolazina u plazmi pri doziranju 500 do 1000 mg dva puta
dnevno. Zato se preporučuje posebna pažnja kada se lijek primjenjuje kod
pacijenata sa porodičnom istorijom kongenitalnog ili porodičnom
istorijom dugog QT sindroma, kod pacijenata sa poznatim stečenim
produženim QT intervalom i kod pacijenata koji su primali ljekove koji
utiču na QTc interval (vidjeti i dio 4.5).
Interakcije sa drugim ljekovima: Istovremena primjena sa induktorima
enzima CYP3A4 dovodi do manje efikasnosti lijeka. Lijek Ranexa ne treba
davati pacijentima koji uzimaju CYP3A4 induktore (npr. rifampicin,
fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, kantarion) (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega: Funkcija bubrega slabi sa godinama i stoga
je bitno redovno kontrolisati funkciju bubrega tokom terapije
ranolazinom (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).
Natrijum: Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti
sa produženim oslobađanjem, tj. suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na ranolazin
Inhibitori CYP3A4 ili inhibitori P-gp: Ranolazin je supstrat enzima
citohroma CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju koncentraciju
ranolazina u plazmi. Mogućnost dozno-zavisnih neželjenih dejstava (npr.
mučnina, vrtoglavica) se takođe može povećavati sa povećanjem
koncentracije u plazmi. Istovremena primjena sa 200 mg ketokonazola dva
puta dnevno je povećala površinu ispod krive (PIK) ranolazina od 3,0 do
3,9 puta tokom terapije ranolazinom. Kombinacija ranolazina sa snažnim
inhibitorima enzima CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol,
posakonazol, inhibitori HIV proteaze, klaritromicin, telitromicin,
nefazodon) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). Sok od grejpfruta je
takođe snažan inhibitor enzima CYP3A4.
Diltiazem (180 do 360 mg jednom dnevno), umjereno snažan inhibitor
enzima CYP3A4, dovodi do dozno-zavisnog povećanja prosječne
koncentracije ranolazina u stanju ravnoteže od 1,5 do 2,4 puta.
Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod pacijenata
koji koriste diltiazem ili druge umjereno snažne inhibitore enzima
CYP3A4 (npr. eritromicin, flukonazol). Može biti potrebno smanjivanje
doze lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Ranolazin je supstrat za P-gp. Inhibitori P-gp (npr. ciklosporin,
verapamil) povećavaju koncentraciju ranolazina u plazmi. Verapamil (120
mg tri puta dnevno) povećava koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže
2,2 puta. Preporučuje se pažljivo prilagođavanje doze lijeka Ranexa kod
pacijenata koji koriste inhibitore P-gp. Može biti potrebno smanjiti
dozu lijeka Ranexa (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
CYP3A4 induktori: Rifampicin (600 mg jednom dnevno) smanjuje
koncentraciju ranolazina u stanju ravnoteže za oko 95%. Započinjanje
terapije lijekom Ranexa treba izbjegavati tokom terapije induktorima
enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin,
kantarion) (vidjeti dio 4.4).
CYP2D6 inhibitori: Ranolazin se djelimično metaboliše preko enzima
CYP2D6. Stoga inhibitori ovog enzima mogu povećati koncentraciju
ranolazina u plazmi. Snažni inhibitor enzima CYP2D6 paroksetin, pri dozi
od 20 mg jednom dnevno, povećao je koncentraciju ranolazina,
primijenjenog dva puta dnevno u dozi od 1000 mg, prosječno 1,2 puta u
stanju ravnoteže. Nije potrebno prilagođavati dozu. Pri dozi ranolazina
od 500 mg dva puta dnevno, istovremena primjena snažnog inhibitora
enzima CYP2D6 može dovesti do povećanja površine ispod krive (PIK)
ranolazina od oko 62%.
Uticaj ranolazina na druge ljekove
Ranolazin je umjeren do snažan inhibitor P-glikoproteina i blagi
inhibitor enzima CYP3A4 i može povećati koncentraciju supstrata za P-gp
ili CYP3A4 u plazmi. Može se povećati distribucija ljekova u tkivu koji
se prenose putem enzima P-gp.
Može biti potrebno prilagođavanje doze osjetljivih supstrata enzima
CYP3A4 (npr. simvastatina, lovastatina) i supstrata enzima CYP3A4 koji
imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus) jer lijek Ranexa može povećati koncentraciju ovih ljekova u
plazmi.
Dostupni podaci ukazuju da je ranolazin blagi inhibitor CYP2D6. Lijek
Ranexa primijenjen u dozi od 750 mg dva puta dnevno povećava
koncentraciju metoprolola u plazmi 1,8 puta. Stoga se izloženost
metoprololu ili drugim supstratima enzima CYP2D6 (npr. propafenonu i
flekainidu ili, u manjoj mjeri tricikličnim antidepresivima i
antipsihoticima) može povećati tokom istovremene primjene sa lijekom
Ranexa, te može biti potrebno smanjiti doze ovih ljekova.
Nije procijenjena potencijalna inhibicija enzima CYP2B6. Preporučuje se
oprez tokom istovremene primjene sa suspratima enzima CYP2B6 (npr.
bupropionom, efavirenzom, ciklofosfamidom).
Digoksin: Pri istovremenoj primjeni lijeka Ranexa i digoksina,
primijećeno je povećanje koncentracije digoksina u plazmi u prosjeku 1,5
puta. Stoga nivo digoksina treba pratiti tokom započinjanja i prekida
terapije lijekom Ranexa.
Simvastatin: Metabolizam i klirens simvastatina u velikoj mjeri zavisi
od enzima CYP3A4. Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta
dnevno povećava koncentraciju simvastatin laktona, simvastatinske
kiseline u plazmi za oko 2 puta. Rabdomioliza se dovodi u vezu sa
visokim dozama simvastatina. Nakon stavljanja lijeka u promet
primijećeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji primjenjuju i
lijek Ranexa i simvastatin. Kod pacijenata koji uzimaju bilo koju dozu
lijeka Ranexa treba ograničiti dozu simvastatina na 20 mg jednom dnevno.
Atorvastatin: Lijek Ranexa primijenjen u dozi od 1000 mg dva puta dnevno
povećava maksimalnu koncentraciju u plazmi (C_(max)) kao i površinu
ispod krive (PIK) atorvastatina primijenjenog u dozi od 80 mg jednom
dnevno za oko 1,4 i 1,3 puta, i mijenja maksimalnu koncentraciju u
plazmi (C_(max)) kao i površinu ispod krive (PIK) metabolita
atorvastatina manje od 35%. Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti
ograničenje doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenta.
Kada se uzima lijek Ranexa treba razmotriti ograničenje doze drugih
statina koji se metabolišu CYP3A4 enzimom (npr. lovastatin).
Takrolimus, ciklosporin, sirolimus, everolimus: Nakon primjene
ranolazina u plazmi pacijenata su primijećene povećane koncentarcije
takrolimusa, CYP3A4 supstrata. Kada se istovremeno primjenjuju lijek
Ranexa i takrolimus, preporučuje se praćenje koncentracije takrolimusa u
krvi i u skladu s tim prilagođavanje doze takrolimusa. Isto se
preporučuje i za druge supstrate enzima CYP3A4 koji imaju malu
terapijsku širinu (npr. ciklosporin, sirolimus, everolimus).
Ljekovi koji se transportuju preko transportera organskih katjona-2
(eng. organic cationic transporter, OCT2): Izloženost metforminu (1000
mg dva puta dnevno) u plazmi se povećala 1,4 i 1,8 puta kod pacijenata
koji imaju dijabetes melitus tipa 2, a koji su istovremeno dobijali
lijek Ranexa 500 mg odnosno 1000 mg dva puta dnevno. Izloženost drugim
OCT2 supstratima, uključujući pindolol i vareniklin ali ne samo njih,
može biti promijenjena na sličan način.
Postoji teoretski rizik da istovremena primjena ranolazina i drugih
ljekova koji produžavaju QTc interval može pojačati farmakodinamske
interakcije i povećati rizik od ventrikularne aritmije. Primjeri takvih
ljekova uključuju određene antihistaminike (npr. terfenadin, astemizol,
mizolastin), određene antiaritmike (npr. hinidin, dizopiramid,
prokainamid), eritromicin i triciklične antidepresive (npr. imipramin,
doksepin, amitriptilin).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost: Studije reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu
pokazale uticaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Uticaj ranolazina na
plodnost kod ljudi nije poznat.
Trudnoća: Podaci o primjeni ranolazina kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale embriotoksičnost (vidjeti dio 5.3).
Nije poznat potencijalni rizik po ljude. Osim ako nije zaista neophodno,
lijek Ranexa se ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje: Nije poznato da li se ranolazin izlučuje u majčino mlijeko.
Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci iz ispitivanja sprovedenih
na pacovima su pokazali da se ranolazin izlučuje u mlijeko (za detalje
vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po odojče. Lijek Ranexa se
ne smije koristiti tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Ranexa na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Lijek Ranexa može uzrokovati
vrtoglavicu, zamućen vid, diplopiju, stanje konfuzije, poremećaj u
koordinaciji, halucinacije (vidjeti dio 4.8) što može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva kod pacijenata koji su uzimali lijek Ranexa su
generalno blaga do umjerena i razvijaju se najčešće u prve dvije
nedjelje terapije. Zabiljležena su tokom faze III programa kliničkog
razvoja lijeka, koja je uključivala ukupno 1030 pacijenata sa hroničnom
anginom pektoris, liječenih lijekom Ranexa.
Neželjena dejstva, za koja se smatra da je moguća povezanost sa
liječenjem, su klasifikovana prema sistemu organa i apsolutnoj
učestalosti ispoljavanja na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 do 1<10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do
<1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: anoreksija, smanjenje apetita, dehidratacija.
Rijetko: hiponatremija.
Psihijatrijski poremećaji:
Povremeno: anksioznost, insomnija, stanje konfuzije, halucinacije.
Rijetko: dezorijentacija.
Poremećaji nervnog sistema:
Često: vrtoglavica, glavobolja.
Povremeno: letargija, sinkopa, hipoestezija, pospanost, tremor,
posturalna vrtoglavica, parestezije.
Rijetko: amnezija, smanjen nivo svijesti, gubitak svijesti, poremećaj
koordinacije, poremećaj hoda, parosmija.
Nepoznato: mioklonus
Poremećaji oka:
Povremeno: zamućen vid, poremećaj vida, diplopija.
Poremećaji uha i labirinta:
Povremeno: vertigo, tinitus.
Rijetko: narušen sluh.
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: napadi vrućine, hipotenzija.
Rijetko: hladni ekstremiteti, ortostatska hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: dispnea, kašalj, epistaksa.
Rijetko: stezanje u grlu.
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: konstipacija, povraćanje, mučnina.
Povremeno: bol u abdomenu, suva usta, dispepsija, flatulencije,
nelagodnost u stomaku.
Rijetko: pankreatitis, erozivni duodenitis, oralna hipoestezija.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Povremeno: pruritus, hiperhidroza.
Rijetko: angioedem, alergijski dermatitis, urtikarija, hladan znoj,
osip.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Povremeno: bolovi u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje
zglobova, slabost mišića.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Povremeno: dizurija, hematurija, hromaturija.
Rijetko: akutna insuficijencija bubrega, urinarna retencija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Rijetko: erektilna difunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:
Često: astenija.
Povremeno: umor, periferni edem.
Ispitivanja:
Povremeno: povećana koncentracija kreatinina u krvi, povećana
koncentracija uree u krvi, produženi korigovani QT interval, povećan
broj trombocita ili leukocita, smanjenje tjelesne mase.
Rijetko: povišene vrijednosti enzima jetre.
Profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan u MERLIN-TIMI 36
studiji. U ovoj dugotrajnoj studiji, prijavljena je i akutna
insuficijencija bubrega sa incidencom manjom od 1% u grupi koja je
primala placebo i ranolazin. Procjena rađena na pacijentima za koje se
smatra da su pod većim rizikom od neželjenih dejstava pri terapiji sa
drugim antianginalnim ljekovima, npr. pacijenti sa dijabetesom, srčanom
insuficijencijom klase I i II, ili opstruktivnim oboljenjem disajnih
puteva, je potvrdila da ova stanja nijesu povezana sa klinički značajnim
povećanjem incidence neželjenih dejstava.
Povećana incidenca neželjenih dejstava je primijećena u grupi pacijenata
liječenih ranolazinom u kliničkoj studiji RIVER-PCI (vidjeti dio 5.1)
gdje su pacijenti sa nekompletnom revaskularizacijom nakon PCI-a primili
ranolazin do 1000 mg dva puta dnevno ili placebo tokom 70 nedjelja. U
ovoj studiji je bila veća stopa prijava kongestivne srčane
insuficijencije u grupi pacijenata na ranolazinu (2,2% u odnosu na 1,0%
na placebu). Tranzitorni ishemijski napad se takođe pojavljivao češće
kod pacijenata liječenih ranolazinom od 1000 mg dva puta dnevno u
poređenju sa placebom (1,0% u odnosu na 0,2%); međutim, incidenca
moždanog udara je bila slična u obije grupe (ranolazin 1,7% u odnosu na
placebo 1,5%).
Stariji pacijenti, pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijenti
sa niskom tjelesnom masom: Generalno, neželjena dejstva su se
pojavljivala češće kod starijih pacijenata i pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega. Ipak, vrste neželjenih dejstava u ovim podgrupama su
bile slične kao one kod opšte populacije. Od najčešće prijavljenih,
sljedeća neželjena dejstva su bili češće prijavljena kod primjene lijeka
Ranexa (učestalosti su korigovane u odnosu na placebo) kod starijih
pacijenata (≥75 godina) nego kod mlađih pacijenata (<75 godina):
konstipacija (8% u odnosu na 5%), mučnina (6% u odnosu na 3%),
hipotenzija (5% u odnosu na 1%) i povraćanje (4% u odnosu na 1%).
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina ≥30–80 ml/min) u poređenju sa osobama sa normalnom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), najčešće prijavljena
neželjena dejstva i njihove učestalosti korigovane u odnosu na placebo
uključivala su: konstipaciju (8% u odnosu na 4%), vrtoglavicu (7% u
odnosu na 5%) i mučninu (4% u odnosu na 2%).
Generalno, vrsta i učestalost prijavljenih neželjenih dejstava kod
pacijenata sa niskom tjelesnom masom (≤60 kg) su bile slične kao kod
pacijenata sa većom tjelesnom masom (>60 kg). Međutim, učestalosti
korigovane u odnosu na placebo sljedećih uobičajenih neželjenih dejstava
su bile veće kod pacijenata sa niskom tjelesnom masom nego kod
pacijenata veće tjelesne mase: mučnina (14% u odnosu na 2%), povraćanje
(6% u odnosu na 1%) i hipotenzija (4% u odnosu na 2%).
Laboratorijske analize: Primijećeno je malo, klinički beznačajno,
reverzibilno povećanje kreatinina u serumu kod zdravih ispitanika i
pacijenata koji su primali lijek Ranexa. Nije došlo do renalne
toksičnosti povezane sa ovim nalazima. Analiza bubrežne funkcije kod
zdravih dobrovoljaca je pokazala smanjenje klirensa kreatinina bez
promjena u brzini glomerularne filtracije u skladu sa inhibicijom
renalne tubularne sekrecije kreatinina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U studiji podnošljivosti visokih oralnih doza lijeka kod pacijenata sa
anginom pektoris, sa povećanjem doza se povećavala i incidenca
vrtoglavice, mučnine i povraćanja. Uz ova neželjena dejstva, primijećene
su i diplopija, letargija i sinkopa u studiji na zdravim dobrovljcima
kojima se prevelika doza lijeka davala intravenski. U slučaju
predoziranja, pacijenta treba stalno nadzirati, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna.
Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine u plazmi i stoga je malo
vjerovatno da se lijek može u potpunosti ukloniti hemodijalizom.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena su namjerna predoziranja
primjenom lijeka Ranexa samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima, sa
smrtnim ishodom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi u terapiji bolesti srca
ATC kod: C01EB18
Mehanizam dejstva: Mehanizam dejstva ranolazina je uglavnom nepoznat.
Ranolazin može imati neke antianginalne efekte zahvaljujući inhibiciji
kasne struje natrijuma u ćelijama srca. Ovo smanjuje intracelularno
nakupljanje natrijuma i posljedično smanjuje intracelularno
preopterećenje kalcijumom. Smatra se da ranolazin, zahvaljujući tome što
smanjuje kasnu struju natrijuma, smanjuje intracelularni poremećaj
jonske ravnoteže tokom ishemije. Očekuje se da ovo smanjenje ćelijskog
preopterećenja kalcijumom poboljšava relaksaciju miokarda i tako
smanjuje dijastolnu krutost lijeve komore. Klinički dokaz inhibicije
kasne struje natrijuma putem ranolazina jeste značajno skraćenje QTc
intervala i poboljšanje dijastolne relaksacije što je pokazano u
otvorenoj studiji na 5 pacijenata sa sindromom dugog QT-a (LQT3 sa SCN5A
∆KPQ mutacijom gena).
Ovi efekti ne zavise od promjena u srčanoj frekvenciji, krvnom pritisku
ili vazodilataciji.
Farmakodinamski efekti
Hemodinamski efekti: U kontrolisanim studijama je primijećeno minimalno
smanjenje srednje srčane frekvencije (< 2 otkucaja po minuti) i srednjeg
sistolnog krvnog pritiska (< 3 mm Hg) kod pacijenata koji su primali
samo ranolazin ili ranolazin u kombinaciji sa drugim antianginalnim
ljekovima.
Elektrokardiografski efekti: Primijećeno je produženje QTc intervala
(oko 6 ms pri dozi od 1000 mg dva puta dnevno) koje je povezano sa dozom
i koncentracijom u plazmi, smanjenje amplitude T talasa i u nekim
slučajevima nazubljeni T talasi kod pacijenata koji su primali lijek
Ranexa. Vjeruje se da su ovi efekti ranolazina na površinski
elektrokardiogram rezultat inhibicije brze ispravljačke struje kalijuma,
što produžava akcioni potencijal ventrikula i inhibicije kasne struje
natrijuma, što skraćuje akcioni potencijal ventrikula. Populaciona
analiza kombinovanih podataka 1308 pacijenata i zdravih dobrovoljaca je
pokazala srednje produženje QTc za 2,4 ms u odnosu na početne
vrijednosti pri koncentraciji ranolazina u plazmi od 1000 nanograma/ml.
Ova vrijednost je u saglasnosti sa podacima iz pivotalnih kliničkih
studija u kojima su srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti
QTcF (Fridericia korekciona formula) nakon doza od 500 i 750 mg dva puta
dnevno iznosile 1,9 odnosno 4,9 ms. Razlika je veća kod pacijenata sa
klinički značajnim oštećenjem jetre.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa
nestabilnom anginom/akutnim koronarnim sindromom bez elevacije
ST-segmenta (eng. unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction
acute coronary syndrome, UA/NSTEMI ACS), nije bilo razlike između lijeka
Ranexa i placeba po pitanju rizika od mortaliteta svih uzroka (relativni
rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti (relativni rizik
ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih dokumentovanih
aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%).
Nijesu primijećeni proaritmijski efekti kod 3162 pacijenta koji su
primali lijek Ranexa na osnovu 7-dnevnog praćenja holterom u MERLIN-TIMI
36 studiji. Incidenca aritmija je bila značajno manja kod pacijenata
koji su primali lijek Ranexa (80%) u odnosu na placebo (87%),
uključujući ventrikularnu tahikardiju ≥8 otkucaja (5% u odnosu 8%).
Klinička efikasnost i bezbjednost: Kliničke studije su pokazale
efikasnost i bezbjednost lijeka Ranexa u liječenju pacijenata sa
hroničnom anginom, ili kao monoterapije ili kada je korist od drugih
antianginalnih ljekova bila ispod optimalne vrijednosti.
U pivotalnoj studiji, CARISA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz
atenolol 50 mg jednom dnevno, amlodipin 5 mg jednom dnevno ili diltiazem
180 mg jednom dnevno. Osam stotina i dvadeset tri pacijenta (23% žena)
je bilo randomizovano da tokom 12 nedjelja prima lijek Ranexa u dozi od
750 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno ili placebo. Lijek
Ranexa je u odnosu na placebo, u obije primijenjene doze u periodu od 12
nedjelja pokazao veću efikasnost u produženju vremena vježbanja, kada je
primjenjivan kao dodatna terapija. Međutim nije bilo razlike u vremenu
vježbanja između dvije doze (24 sekunde u poređenju sa placebom; p
≤0,03).
Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja anginoznih
napada i smanjenja korišćenja kratkodelujućeg nitroglicerina u poređenju
sa placebom. Nije se razvila tolerancija na ranolazin tokom terapije i
nije primijećeno ponovno povećanje broja anginoznih napada nakon naglog
prekida terapije. Produženje vremena vježbanja kod žena je iznosilo oko
33% produženja primijećenog kod muškaraca pri dozi od 1000 mg dva puta
dnevno. Bez obzira, muškarci i žene su imali slično smanjenje
učestalosti anginoznih napada i smanjenje korišćenja nitroglicerina.
Uzimajući u obzir neželjena dejstva koja su dozno-zavisna i sličnu
efikasnost pri dozama od 750 i 1000 mg dva puta dnevno, preporučuje se
maksimalna doza od 750 mg dva puta dnevno.
U drugoj studiji, ERICA, lijek Ranexa je bio dodatni lijek, uz amlodipin
10 mg jednom dnevno (maksimalna doza propisana uputstvom). Randomizovano
je 565 pacijenata da primi početnu dozu lijeka Ranexa od 500 mg dva puta
dnevno ili placebo tokom 1 nedjelje, nakon čega je uslijedilo 6 nedjelja
terapije lijekom Ranexa u dozi od 1000 mg dva puta dnevno ili placebo,
uz istovremenu primjenu amlodipina u dozi od 10 mg jednom dnevno.
Dodatno, 45% populacije uključene u studiju je primilo i nitrate dugog
dejstva. Lijek Ranexa je doveo do značajnog smanjenja nedjeljnog broja
anginoznih napada (p = 0,028) i korišćenja kratkodjelujućeg
nitroglicerina (p = 0,014) u poređenju sa placebom. Smanjen je i
prosječan broj anginoznih napada i prosječan broj korišćenih tableta
nitroglicerina za otprilike jedan nedjeljno.
U glavnoj studiji za određivanje doze, MARISA, ranolazin je korišćen kao
monoterapija. Randomizovan je 191 pacijent da primi lijek Ranexa u dozi
od 500 mg dva puta dnevno, 1000 mg dva puta dnevno, 1500 dva puta dnevno
ili odgovarajući placebo, svaki tokom 1 nedjelje u ispitivanju unakrsnog
dizajna. Lijek Ranexa je bio značajno superiorniji u odnosu na placebo u
produženju vremena vježbanja, vremena do pojave angine i vremena do
depresije ST segmenta od 1 mm pri svim proučavanim dozama sa uočenim
doza-odgovor odnosom. Produženje vremena vježbanja je bilo statistički
značajno u odnosu na placebo za sve tri doze ranolazina od 24 sekunde
pri dozi od 500 mg dva puta dnevno do 46 sekundi pri dozi od 1500 mg dva
puta dnevno, pokazujući dozno-zavisni odgovor. U ovoj studiji, vrijeme
vežbanja je bilo najduže u grupi koja je primala dozu od 1500 mg lijeka;
međutim, postojalo je neproporcionalno povećanje neželjenih dejstava pa
doza od 1500 mg nije dalje ispitivana.
U velikoj studiji ishoda (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacijenata sa
UA/NSTEMI ACS, nije bilo razlike u riziku od mortaliteta svih uzroka
(relativni rizik ranolazin:placebo 0,99), iznenadne srčane smrti
(relativni rizik ranolazin:placebo 0,87) ili učestalosti simptomatskih
dokumentovanih aritmija (3,0% u odnosu na 3,1%) između lijeka Ranexa i
placeba kada su bili dodati standardnoj terapiji (uključujući
beta-blokatore, blokatore kalcijumovih kanala, nitrate, antiagregacione
ljekove, ljekove za sniženje nivoa lipida i ACE inhibitore). Oko jedne
polovine pacijenata u studiji MERLIN-TIMI 36 je imalo anginu u anamnezi.
Rezultati su pokazali da je vrijeme vježbanja bilo 31 sekundu duže kod
pacijenata koji su primali ranolazin nego kod pacijenata koji su primali
placebo (p = 0,002). Upitnik Seattle Angina Questionnaire je pokazao
značajan uticaj na nekoliko nivoa, uključujući učestalost pojave angine
(p <0,001) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
U kontrolisanim kliničkim studijama je učestvovao mali broj pacijenata
koji nijesu bili bijele rase. Stoga se ne mogu izvući zaključci o
efikasnosti i bezbjednosti ovog lijeka kod osoba koje nijesu pripadnici
bijele rase.
U fazi 3, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane, događajem usmjerene
(eng. event-driven) studije (RIVER-PCI) sprovedene kod 2604 pacijenata
uzrasta ≥18 godina, sa anamnezom hronične angine i nepotpune
revaskularizacije nakon perkutane koronarne intervencije (eng.
percutaneous coronary intervention, PCI), pacijentima je postepeno
povećavana doza do 1000 mg dva puta dnevno (neodobreno doziranje u
važećem SmPC-u). Nije došlo do značajnih razlika u složenom primarnom
parametru praćenja ishoda (vrijeme do prvog pojavljivanja
revaskularizacije usljed ishemije ili hospitalizacije usljed ishemije
bez revaskularizacije) u grupi na ranolazinu (26,2%) u odnosu na grupu
na placebu (28,3%), hazard ratio 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p=0,48. Rizik od
mortaliteta svih uzroka, kardiovaskularne smrti ili velikog
kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. major adverse
cardiovascular events, MACE) i hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije bio je sličan u ispitivanim grupama u ukupnoj
populaciji; međutim, MACE je češće prijavljen kod pacijenata starosti
≥75 godina liječenih ranolazinom u odnosu na placebo (17,0% u odnosu na
11,3%); dodatno, brojčano se povećao mortalitet svih uzroka kod
pacijenata starosti ≥75 godina (9,2% u odnosu na 5,1%, p=0,074).
5.2. Farmakokinetički podaci
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) su uglavnom primijećene
između 2 i 6 sati nakon oralne primjene lijeka Ranexa. Stanje ravnoteže
se postiže u roku od 3 dana pri režimu doziranja dva puta dnevno.
Resorpcija: Srednja apsolutna bioraspoloživost ranolazina nakon oralne
primjene ranolazin tableta sa trenutnim oslobađanjem se kretala od 35 do
50%, sa velikom interindividualnom varijabilnošću. Izloženost lijeku
Ranexa se povećava više nego proporcionalno dozi. Došlo je do 2,5 do
3-strukog povećanja PIK u stanju ravnoteže pri povećanju doze od 500 mg
na 1000 mg dva puta dnevno. U farmakokinetičkoj studiji na zdravim
dobrovoljcima, C_(max) u stanju ravnoteže je, u prosjeku, iznosila
približno 1770 (SD 1040) nanograma/ml, a vrijednost PIK₀₋₁₂ u stanju
ravnoteže je, u prosjeku, iznosila, 13700 (SD 8290) nanograma x h/ml
nakon doze od 500 mg dva puta dnevno. Hrana ne utiče na brzinu i obim
resorpcije ranolazina.
Distribucija: Oko 62% ranolazina se vezuje za proteine plazme, uglavnom
za alfa-1 kiseli glikoprotein i slabije za albumin. Srednji volumen
distribucije u stanju ravnoteže (V_(ss)) iznosi 180 l.
Eliminacija: Ranolazin se uglavnom eliminiše putem metabolizma. Manje od
5% doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom i fecesom. Nakon
oralne primjene jedne doze od 500 mg [¹⁴C] ranolazina na zdravim
ispitanicima, 73% radioaktivnosti je pronađeno u urinu i 25% u fecesu.
Klirens ranolazina zavisi od doze, a smanjuje se sa povećanjem doze.
Poluvrijeme eliminacije iznosi oko 2-3 sata nakon intravenske primjene.
Terminalno poluvrijeme eliminacije u stanju ravnoteže nakon oralne
primjene ranolazina je oko 7 sati zbog eliminacije ograničene brzinom
resorpcije.
Biotransformacija: Ranolazin ima brz i opsežan metabolizam. Kod zdravih,
mladih, odraslih osoba na ranolazin otpada oko 13% radioaktivnosti u
plazmi nakon jednokratne oralne doze od 500 mg [¹⁴C] ranolazina.
Identifikovan je velik broj metabolita u ljudskoj plazmi (47
metabolita), urinu (> 100 metabolita), i fecesu (25 metabolita).
Identifikovano je 14 primarnih puteva metabolizma od kojih su najvažniji
O-demetilacija i N-dealkilacija. In vitro studije sa humanim mikrozomima
jetre ukazuju da se ranolazin uglavnom metaboliše putem CYP3A4, ali i
CYP2D6. Pri dozi od 500 mg dva puta dnevno, ispitanici koji nijesu imali
CYP2D6 aktivnost (slabi metabolizeri, PM) su imali 62% veći PIK nego
ispitanici sa dobrim kapacitetom metabolisanja putem enzima CYP2D6
(dobri metabolizeri, EM). Odgovarajuća razlika pri dozi od 1000 mg dva
puta dnevno je iznosila 25%.
Posebne populacije
Ocjenjivan je uticaj raznih faktora na farmakokinetiku ranolazina tokom
populacione farmakokinetičke procjene kod 928 pacijenata sa anginom i
zdravih ispitanika.
Pol: Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetičke parametre.
Stariji pacijenti: Sama starosna dob nema klinički relevantan uticaj na
farmakokinetičke parametre. Međutim, kod starijih osoba postoji
mogućnost veće izloženosti ranolazinu zbog smanjene funkcije bubrega
povezane sa njihovom životnom dobi.
Tjelesna masa: U odnosu na ispitanike tjelesne mase 70 kg, procenjeno je
da je kod ispitanika tjelesne mase 40 kg izloženost lijeku bila oko 1,4
puta veća.
Kongestivna srčana insuficijencija (CHF): Kod pacijenata sa CHF-om NYHA
klase III i IV procijenjeno je da imaju oko 1,3 puta veće koncentracije
lijeka u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega: U studiji koja je procjenjivala uticaj
bubrežne funkcije na farmakokinetiku ranolazina, vrijednost PIK-a je
bila u prosjeku 1,7 do 2 puta veća kod ispitanika sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicama sa
normalnom funkcijom bubrega. Postojala je velika interindividualna
varijabilnost u pogledu vrijednosti PIK-a kod ispitanika sa oštećenjem
funkcije bubrega. Vrijednost PIK-a metabolita se povećavala sa
smanjenjem renalne funkcije. Vrijednost PIK-a jednog farmakološki
aktivnog metabolita ranolazina se povećala 5 puta kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeno je da je
izloženost ranolazinu bila 1,2 puta veća kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 40 ml/min). Kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
10–30 ml/min), procijenjeno je da je izloženost ranolazinu bila 1,3 do
1,8 puta veća.
Nije procjenjivan uticaj dijalize na farmakokinetiku ranolazina.
Oštećenje funkcije jetre: Procjenjivana je farmakokinetika ranolazina
kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne
postoje podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Vrijednost PIK-a ranolazina nije bila promijenjena kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre, ali se povećala 1,8 puta kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Produženje QT
intervala je bilo izraženije kod ovih pacijenata.
Pedijatrijska populacija: Nijesu proučavani farmakokinetički parametri
ranolazina kod pedijatrijske populacije (<18 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjena dejstva koja nijesu bile primijećena u kliničkim studijama,
ali jesu kod životinja pri sličnoj kliničkoj izloženosti, su bila
sljedeća: ranolazin je bio povezan sa pojavom konvulzija i povećanim
mortalitetom kod pacova i pasa pri koncentracijama u plazmi oko 3 puta
većim od maksimalne preporučene kliničke doze.
Studije hronične toksičnosti na pacovima su ukazale da je primjena
povezana sa promjenama na nadbubrežnoj žlijezdi pri izloženosti malo
većoj od one određene kod pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa
povećanim koncentracijama holesterola u plazmi. Nije bilo sličnih
promjena kod ljudi. Nije primijećen uticaj na adreno-kortikoralnu
osovinu kod ljudi.
U dugotrajnim studijama karcinogenosti pri dozama ranolazina do 50
mg/kg/dnevno (150 mg/m²/dnevno) na miševima i 150 mg/kg/dnevno (900
mg/m²/dnevno) na pacovima, nije primijećeno relevantno povećanje
incidence bilo kakve vrste tumora. Ove doze su ekvivalentne dozama od
0,1 odnosno 0,8 puta maksimalne preporučene doze za ljude od 2 grama na
mg/m² i predstavljaju maksimalnu podnošljivu dozu kod ovih vrsta.
Kod mužjaka i ženki pacova, peroralna primjena ranolazina koja je dovela
do izloženosti (PIK) 3,6 odnosno 6,6 puta veće od očekivane kod ljudi,
nije imala efekta na plodnost.
Sprovedena su ispitivanja embriofetalne toksičnosti na pacovima i
kunićima: nijesu primijećeni efekti kod fetusa kunića kada su majke bile
izložene (PIK) nivou ranolazina u plazmi sličnoj očekivanoj izloženosti
kod ljudi. Kod pacova, nijesu primijećeni efekti na fetusu kada su majke
bile izložene 2 puta većem nivou (PIK) od očekivane izloženosti kod
ljudi, ali su primijećene smanjena težina fetusa i smanjena osifikacija
kada je izloženost majki bila 7,5 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Postnatalni mortalitet okota nije zabilježen kada je izloženost majki
koje doje bila 1,3 puta veća od očekivane izloženosti kod ljudi, dok je
pri izloženosti koja je bila 3 puta veća zabiljležen postnatalni
mortalitet okota, istovremeno sa dokazom izlučivanja ranolazina u
mlijeko pacova. Nijesu primijećeni štetni uticaji na novorođene pacove
pri nivoima izloženosti sličnim onima kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
- Celuloza, mikrokristalna,
- Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1)
- Hipromeloza
- Magnezijum stearat
- Natrijum hidroksid
Omotač: Opadry Light Blue YS-1-10533A:
- Hipromeloza
- Polietinel glikol 400
- Polisorbat 80
- Titan dioksid
- Karnauba vosak u tragovima
- FD&C blue No2 Lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznato.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 20 tableta sa
produženim osobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 20 tableta sa produženim oslobađanjem (60 tableta sa
produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Berlin-Chemie/Menarini Montenegro“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1854 - 821
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.11.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 11.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2023. godine