Ramdopin uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

INN: ramipril, amlodipin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N⁰ 1, blijedoružičaste
kape i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N⁰ 1, ružičaste kape i
bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N⁰ 1, crveno-smeđe kape i
bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna želatinska kapsula veličine N⁰ 1, tamnoružičaste kape
i bijelog tijela, koja sadrži prašak bijele ili skoro bijele boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Liječenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lijek Ramdopin je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata
kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska
istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila, u istim dozama kao u
kombinaciji.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek Ramdopin ne treba primjenjivati pri započinjanju liječenja
hipertenzije. Doze svake komponente ponaosob moraju se individualno
odrediti u skladu sa profilom pacijenta i kontrolom krvnog pritiska.

Ako je neophodna promjena doze, režim doziranja treba pojedinačno
određivati, prvo primjenom pojedinačnih komponenti ramiprila i
amlodipina, pa kada se one utvrde, može se preći na primjenu lijeka
Ramdopin.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je
jedna kapsula 10 mg/5 mg ili 5 mg/10 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno
titrirati primjenom pojedinačnih komponenti amlodipina i ramiprila.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom, pa lijek treba primijeniti nekoliko
sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa
posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi.

Tokom terapije lijekom Ramdopin potrebno je pratiti funkciju bubrega i
koncentraciju kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije,
primjenu lijeka Ramdopin treba prekinuti i zamijeniti adekvatno
prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Maksimalna dnevna doza ramiprila je 2,5 mg.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje niža početna doza, a povećanje
doze treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Ramdopin još uvijek nije utvrđena kod
djece. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1, 5.2. i
5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina,
lijek Ramdopin se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se
lijek Ramdopin uzima svakoga dana u isto vrijeme.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na ramipril, amlodipin, ostale ACE inhibitore
(inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske
derivate ili neku od pomoćnih supstanci lijeka koje su navedene u dijelu
6.1.

U vezi sa ramiprilom:

- lijek Ramdopin se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji
sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega
(brzina glomerularne filtracije GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti
djelove 4.5. i 5.1);

- istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti djelove 4.4.
i 4.5). Terapiju lijekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36
sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (takođe vidjeti
djelove 4.4. i 4.5);

- anamnestički podaci o angioedemu (nasljedni, idiopatski ili raniji
angioedem usljed primjene ACE inhibitora ili antagonista receptora
angiotenzina II (ARB));

- ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);

- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije jedinog funkcionalnog bubrega;

- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);

- pacijenti sa hipotenzijom ili hemodinamski nestabilni pacijenti.

U vezi sa amlodipinom:

- teška hipotenzija;

- šok (uključujući kardiogeni šok);

- opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. visok stepen aortne
stenoze);

- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lijekom kod pacijenata
koji istovremeno uzimaju diuretike, s obzirom na to da kod njih može
postojati deplecija volumena i/ili natrijuma. Potrebno je pratiti
funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada
RAAS putem kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora
angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5. i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Primjenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se
ne smatra da je primjena ACE inhibitora neophodna, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđeni bezbjednosni profil za primjenu tokom
trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba
odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju
(vidjeti djelove 4.3. i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS-a su izloženi riziku od akutnog,
izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usljed
inhibicije ACE, posebno ako se neki ACE inhibitor ili istovremeno
primijenjeni diuretik primjenjuju po prvi put ili kada se doza prvi put
povećava.

Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema
renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je medicinski nadzor,
uključujući praćenje krvnog pritiska, na primjer kod:

- pacijenata sa teškom hipotenzijom,

- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog
dijela lijeve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),

- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim
funkcionalnim bubregom,

- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, ili tokom
anestezije ljekovima koji dovode do hipotenzije.

Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili
deplecija soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom mora se pažljivo procijeniti odnos koristi ovih
korektivnih mjera u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).

- Prolazna ili perzistentna srčana insuficijencija nakon infarkta
miokarda

- Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije

Inicijalna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Vidjeti dio 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima, kao što je ramipril,
prekine jedan dan prije hirurške intervencije, kad god je to moguće.

Praćenje bubrežne funkcije

Bubrežnu funkciju treba procijeniti prije i tokom terapije, a dozu treba
prilagoditi, posebno tokom prvih nedjelja terapije. Posebno pažljivo
praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio
4.2).

Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Angioedem (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa oštećenjem
respiratorne funkcije ili bez njega) je prijavljen kod pacijenata
liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8).

U slučaju angioedema, primjena ramiprila se mora obustaviti.

Odmah treba uvesti urgentnu terapiju. Pacijenta treba pratiti tokom
najmanje 12 do 24 sata i otpustiti tek poslije potpunog povlačenja
simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata se javlja abdominalni bol (sa mučninom ili povraćanjem ili
bez njih).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove
4.3. i 4.5). Kombinaciju sakubitril/valsartan ne treba uvoditi u
terapiju najmanje 36 sati nakon posljednje doze ramiprila. Terapiju
lijekom Ramdopin ne treba započinjati najmanje 36 sati nakon posljednje
doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3. i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može
povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.5). Potreban je
oprez pri uvođenju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) ili vildagliptina u terapiju pacijentima koji
već koriste ACE inhibitor.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Vjerovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na
otrov insekata i drugih alergena je povećana zbog inhibicije ACE. Prije
desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Koncentracija kalijuma u serumu

ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu dovesti do hiperkalijemije,
budući da dolazi do inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat
uglavnom nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Međutim, kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili stanjima
poput dehidratacije, akutne srčane dekompenzacije, metaboličke acidoze
i/ili kod pacijenata starijih od 70 godina, sa loše kontrolisanim
dijabetesom, koji koriste suplemente kalijuma (uključujući zamjene za
so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) i naročito antagoniste aldosterona ili
blokatore angiotenzinskih receptora, može se javiti hiperkalijemija. Kod
pacijenata koji koriste ACE inhibitore, diuretike koji štede kalijum i
blokatore angiotenzinskih receptora treba koristiti sa oprezom, uz
stalno praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija rijetko su
zabilježene, a takođe je prijavljena depresija koštane srži. Preporučuje
se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje moguće
leukopenije. Češće praćenje savjetuje se u početnoj fazi liječenja i kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremeno prisutnom
bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) i
svih pacijenata liječenih drugim ljekovima koji mogu prouzrokovati
promjene krvne slike (vidjeti djelove 4.5. i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego
kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može
biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
rase nego kod pacijenata drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence
hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne
rase.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom
terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Još uvijek nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina
kod hipertenzivnih kriza.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
jednoj dugotrajnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), prijavljena
incidenca plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin
u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore
kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto
oni mogu povećati rizik od kasnijih kardiovaskularnih događaja i
mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrijednosti su
više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se
odnose na doziranje nijesu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom
treba započeti nižom dozom i oprezno, kako na početku liječenja, tako i
kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu
biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba oprezno povećavati (vidjeti djelove
4.2. i 5.2).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U vezi sa ramiprilom

Kombinacije koje su kontraindikovane

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primjena ACE
inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog
povećanja rizika od angioedema (vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

Podaci iz kliničkih studija pokazali su da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih
receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih
reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija
bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u odnosu na
upotrebu pojedinačnih ljekova koji djeluju na RAAS (vidjeti djelove 4.3,
4.4. i 5.1).

Ekstrakorporalni tretmani koji dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i
afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, zbog povećanog
rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je
ovakav tretman neophodan, potrebno je razmotriti primjenu druge vrste
dijalizne membrane ili primjenu druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Mjere opreza

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum: Iako vrijednosti kalijuma u serumu uglavnom ostaju
unutar referentnih granica, kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom
može se javiti hiperkalijemija.

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum
mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Takođe je
potreban oprez kada se ramipril primjenjuje istovremeno sa drugim
ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u serumu, kao što su
antagonisti angiotenzina, trimetioprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol). Poznato je da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Zbog toga se ne
preporučuje istovremena primjena ramiprila sa gore navedenim ljekovima.
Ukoliko je indikovana istovremena primjena, treba ih koristiti sa
oprezom, uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin i takrolimus: Tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa
ciklosporinom i takrolimusom može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje
se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin: Tokom istovremene primjene ACE inhibitora sa heparinom može se
javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u
serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do
smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): Potenciranje rizika od hipotenzije
treba očekivati (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno
dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge supstance koje mogu da dovedu do promjene broja ćelija krvi:
Povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se
stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se
mora redovno pratiti.

Antidijabetici, uključujući insulin: Mogu se javiti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: Treba
očekivati smanjenje antihipertenzivnog efekta ramiprila. Pored toga,
istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog
rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja kalijemije.

Racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
i vildagliptin: Moguće je povećanje rizika od angioedema kod pacijenata
koji istovremeno koriste racekadotril, mTOR inhibitore ili vildagliptin.
Neophodan je oprez na početku liječenja (vidjeti dio 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih ljekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici,
makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili
diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj
ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i
prilagođavanje doze.

Klaritromicin je CYP3A4 inhibitor. Rizik od hipotenzije je povećan kod
pacijenata koji sa amlodipinom istovremeno uzimaju klaritromicin.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin
primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4,
koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zbog toga je neophodno
praćenje krvnog pritiska i podešavanje doze tokom i nakon istovremene
primjene, pogotovo snažnih induktora CYP3A4 (npr. rifampicin, preparati
na bazi kantariona).

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do
povećanja bioraspoloživosti, što pojačava efekat lijeka na snižavanje
krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je, nakon primjene verapamila i
intravenskog dantrolena, zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i
kardiovaskularni kolaps u vezi sa hiperkalijemijom. Zbog rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena sa
blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbjegava kod
pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u terapiji maligne
hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge ljekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se
primjenjuje sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Takrolimus: Pri istovremenoj primjeni sa amlodipinom, postoji rizik od
povećanja nivoa takrolimusa. Kako bi se izbjeglo toksično djelovanje
takrolimusa, neophodno je praćenje nivoa takrolimusa u krvi i
prilagođavanje doze kod pacijenata koji koriste amlodipin.

mTOR inhibitori: mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i
everolimus su supstrati CYP3A enzima. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor.
Prilikom istovremene primjene sa mTOR inhibitorima, amlodipin može
dovesti do povećanja izloženosti ovim ljekovima.

Ciklosporin: Nijesu sprovedene studije interakcije između ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ni kod drugih populacionih grupa,
sem kod pacijenata nakon transplantacije bubrega, gdje je zabilježeno
varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (od 0 do
40%). Neophodno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata
nakon transplantacije bubrega koji istovremeno primaju i amlodipin, uz
snižavanje doze ciklosporina, ukoliko je neophodno.

Simvastatin: Istovremena primjena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80
mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Ograničiti dozu simvastatina
na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

U kliničkim studijama interakcije, amlodipin nije imao uticaj na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

S obzirom na uticaj svake od komponenti lijeka u ovoj kombinaciji na
trudnoću i laktaciju:

Lijek Ramdopin se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i
kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Ramdopin se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li
nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom
Ramdopin treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i
koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida.
Klinički podaci o potencijalnim efektima amlodipina na plodnost nijesu
dovoljni. U jednoj studiji na pacovima, uočeni su neželjeni efekti na
muški fertilitet (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološki dokazi o teratogenom riziku nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi;
međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se
nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, terapiju ACE
inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zamijeniti
alternativnom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni
bezbjednosni profil za primjenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća
potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je
potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije,
oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio
5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra
trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled bubrežne funkcije
i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba
pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbjednost primjene amlodipina kod trudnica nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabilježena
pri primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Primjena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna
alternativna antihipertenzivna terapija koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za upotrebu tokom trudnoće i kada bolest sama po sebi nosi veći
rizik za majku i fetus.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi sa primjenom ramiprila tokom dojenja
(vidjeti dio 5.2), njegova primjena se ne preporučuje i alternativna
terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti primjene tokom
dojenja je poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili
prijevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjeno je da odojče prima
u prosjeku 3-7% od majčine doze lijeka, maksimalno 15%. Efekat
amlodipina na odojče nije poznat. Odluku o tome da li treba
nastaviti/prekinuti sa dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom
amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist terapije amlodipinom za majku.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama

Lijek Ramdopin može imati blagi do umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neki neželjeni efekti (npr.
simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što su vrtoglavica, glavobolja,
zamor) mogu smanjiti sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje, i
zbog toga predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od
naročitog značaja (npr. upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama).

Ovo se može desiti naročito na početku terapije ili prilikom prelaska sa
druge terapije na lijek Ramdopin. Oprez je neophodan, naročito na
početku terapije.

4.8. Neželjena dejstva

Profil neželjenih dejstava ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj
i reakcije koje su posljedica hipotenzije.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju moždani udar, infarkt miokarda,
angioedem, hiperkalijemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primjene amlodipina su
pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, crvenilo, abdominalni
bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000),
nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom primjene pojedinačnih
komponenti, ramiprila i amlodipina:

+:-------------------+:-----------+:----------+:----------+:-------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Ramipril | Amlodipin |
| organa | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | Eozinofilija | |
| limfnog sistema | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Smanjenje broja | |
| | | leukocita | |
| | | (uključujući | |
| | | neutropeniju ili | |
| | | agranulocitozu), | |
| | | smanjenje broja | |
| | | eritrocita, snižene | |
| | | vrijednosti | |
| | | hemoglobina, | |
| | | smanjenje broja | |
| | | trombocita | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Leukopenija, |
| | rijetko | | |
| | | | trombocitopenija |
| +------------+-----------------------+ |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija | |
| | | koštane | |
| | | | |
| | | srži, pancitopenija, | |
| | | hemolitička anemija | |
| | | +--------------------+
| | | | |
| | | +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma | | Alergijske |
| imunskog sistema | rijetko | | reakcije |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Anafilaktičke ili | |
| | | anafilaktoidne | |
| | | | |
| | | reakcije, povećane | |
| | | vrijednosti | |
| | | antinuklearnih | |
| | | | |
| | | antitijela (ANA) | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | Povećanje | |
| | | koncentracije | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | kalijuma u krvi | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Anoreksija, | |
| | | | |
| | | smanjenje apetita | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Hiperglikemija |
| | rijetko | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Smanjenje | |
| | | koncentracije | |
| | | natrijuma u krvi | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Endokrinološki | Nepoznato | Sindrom neadekvatne | |
| poremećaji | | sekrecije | |
| | | antidiuretskog | |
| | | hormona (SIADH) | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Depresivno | Insomnija, |
| poremećaji | | raspoloženje, | poremećaj |
| | | | |
| | | anksioznost, nervoza, | raspoloženja |
| | | nemir, poremećaji | (uključujući |
| | | sna, uključujući | anksioznost), |
| | | somnolenciju | depresija |
| +------------+ | |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Stanje konfuzije | Konfuzija |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Poremećaj pažnje | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, | Somnolencija, |
| sistema | | vrtoglavica | vrtoglavica, |
| | | | glavobolja |
| | | | (naročito na |
| | | | početku terapije) |
| +------------+-----------------------+ |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Vertigo, parestezija, | Tremor, poremećaj |
| | | gubitak čula ukusa, | čula ukusa, |
| | | poremećaj čula ukusa | sinkopa, |
| | | | hipoestezija, |
| | | | parestezija |
| +------------+ | |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Tremor, poremećaj | |
| | | ravnoteže | |
| +------------+-----------+-----------+--------------------+
| | Veoma | | | Hipertonija, |
| | rijetko | | | periferna |
| | | | | neuropatija |
| +------------+-----------+-----------+ |
| | | | | |
| +------------+-----------+-----------+--------------------+
| | Nepoznato | Cerebralna ishemija, | Ekstrapiramidalni |
| | | | poremećaj |
| | | uključujući | |
| | | ishemijski moždani | |
| | | udar i tranzitorni | |
| | | ishemijski atak, | |
| | | oslabljene | |
| | | psihomotorne | |
| | | sposobnosti, osjećaj | |
| | | pečenja, parosmija | |
| +------------+ | |
| | | | |
| +------------+ | |
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Poremećaji vida, | Poremećaj vida |
| | | uključujući | (uključujući |
| | | | diplopije) |
| | | zamagljen vid | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Konjunktivitis | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | | Tinitus |
| lavirinta | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Oštećenje sluha, | |
| | | tinitus | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Kardiološki | Često | | Palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Ishemija miokarda, | |
| | | uključujući anginu | |
| | | pektoris ili infarkt | |
| | | miokarda, | |
| | | tahikardija, | |
| | | aritmije, | |
| | | palpitacije, perifeni | |
| | | edem | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Infarkt miokarda, |
| | rijetko | | aritmija |
| | | | (uključujući |
| | | | bradikardiju, |
| | | | ventrikularnu |
| | | | tahikardiju i |
| | | | atrijalnu |
| | | | fibirilaciju) |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Vaskularni | Često | Hipotenzija, | Naleti crvenila |
| poremećaji | | ortostatska | |
| | | hipotenzija, sinkopa | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Naleti crvenila | Hipotezija |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Vaskularna stenoza, | |
| | | | |
| | | hipoperfuzija, | |
| | | vaskulitis | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Vaskulitis |
| | rijetko | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Raynaud-ov fenomen | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Često | Neproduktivni kašalj | |
| torakalni | | sa | |
| | | | |
| i medijastinalni | | osjećajem golicanja u | |
| poremećaji | | grlu, bronhitis, | |
| | | sinuzitis, dispneja | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Bronhospazam, | Dispneja, rinitis |
| | | uključujući | |
| | | pogoršanje astme, | |
| | | nazalna kongestija | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Kašalj |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gastrointestinalna | Abdominalni bol, |
| | | inflamacija, | mučnina |
| poremećaji | | digestivni | |
| | | poremećaji, | |
| | | nelagodnost u | |
| | | stomaku, dispepsija, | |
| | | dijareja, mučnina, | |
| | | povraćanje | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | Povraćanje, |
| | | (izuzetno | dispepsija, |
| | | | promjene u |
| | | rijetko su | pražnjenju crijeva |
| | | zabilježeni slučajevi | (uključujući |
| | | smrtnog ishoda pri | dijareju i |
| | | primjeni ACE | konstipaciju), |
| | | inhibitora), | suva usta |
| | | povećanje vrijednosti | |
| | | enzima pankreasa, | |
| | | angioedem tankog | |
| | | crijeva, bol u | |
| | | gornjem abdomenu, | |
| | | uključujući | |
| | | gastritis, | |
| | | konstipaciju i suva | |
| | | usta | |
| +------------+ | |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Glositis | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Pankreatitis, |
| | rijetko | | gastritis, |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | | | hiperplazija |
| | | | gingiva |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Aftozni stomatitis | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Porast vrijednosti | |
| | | enzima jetre i/ili | |
| | | konjugovanog | |
| | | bilirubina | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| poremećaji | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Holestatska žutica, | |
| | | | |
| | | hepatocelularna | |
| | | oštećenja | |
+--------------------+ | +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | | Hepatitis, žutica, |
| | rijetko | | porast vrijednosti |
| | | | enzima jetre* |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Akutna | |
| | | insuficijencija | |
| | | | |
| | | jetre, holestazni ili | |
| | | citolitički hepatitis | |
| | | (izuzetno sa fatalnim | |
| | | ishodom) | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, naročito | |
| potkožnog tkiva | | makulo-papulozni | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Angioedem; izuzetno | Alopecija, |
| | | | purpura, |
| | | rijetko opstrukcija | |
| | | disajnih puteva | diskoloracija |
| | | usljed angioedema | kože, pojačano |
| | | može da dovede do | znojenje, |
| | | smrtnog ishoda; | pruritus, osip, |
| | | pruritus, | egzantem |
| | | hiperhidroza | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Eksfolijativni | |
| | | dermatitis, | |
| | | | |
| | | urtikarija, oniholiza | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Veoma | Fotosenzitivne | Angioedem, eritema |
| | rijetko | reakcije | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| | | | multiforme, |
| | | | urtikarija, |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| | | | sindrom, |
| | | | Quincke-ov edem, |
| | | | fotosenzitivnost |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Toksična epidermalna | Toksična |
| | | nekroliza, Stevens- | epidermalna |
| | | | nekroliza |
| | | Johnson-ov sindrom, | |
| | | | |
| | | eritema multiforme, | |
| | | | |
| | | pemfigus, pogoršanje | |
| | | psorijaze, | |
| | | psorijaziformni | |
| | | dermatitis, pemfigoid | |
| | | ili lihenoidni | |
| | | egzantem ili enantem, | |
| | | alopecija | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+ +--------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | Mišićni spazmi, | Oticanje zglobova |
| mišićno- koštanog | | mijalgija | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Artralgija | Artralgija, |
| | | | mijalgija, grčevi |
| | | | u mišićima, bol u |
| | | | leđima |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Oštećenje funkcije | Poremećaj |
| i urinarnog | | bubrega, uključujući | mokrenja, noćno |
| sistema | | akutnu bubrežnu | mokrenje, učestalo |
| | | insuficijenciju, | mokrenje |
| | | povećanje lučenja | |
| | | urina, pogoršanje | |
| | | postojeće | |
| | | proteinurije, | |
| | | povišena vrijednost | |
| | | uree i kreatinina u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prolazna erektilna | Impotencija, |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | disfunkcija, smanjen | |
| | | libido | |
| +------------+ +--------------------+
| | | | ginekomastija |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Ginekomastija | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Bol u grudima, umor | Edem, umor, |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Povremeno | Pireksija | Bol u grudima, |
| | | | astenija, |
| | | | |
| | | | bol, slabost |
| +------------+-----------------------+ |
| | | | |
| +------------+-----------------------+--------------------+
| | Rijetko | Astenija | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+
| Laboratorijska | Povremeno | | Povećanje ili |
| ispitivanja | | | smanjenje |
| | | | |
| | | | tjelesne mase |
| +------------+-----------------------+ |
| | | | |
+--------------------+------------+-----------------------+--------------------+

*uglavnom sa holestazom

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

U vezi sa ramiprilom

Simptomi

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomjernu perifernu
vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju,
poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Potreban je strogi nadzor pacijenta, a terapija je simptomatska i
suportivna. Savjetuju se sljedeće mjere: primarna detoksikacija
(gastrična lavaža, primjena adsorbensa) i postupci za uspostavljanje
hemodinamske stabilnosti, uključujući, primjenu alfa-1-adrenergičkih
agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni
metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz opšte cirkulacije
hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do
izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije.
Prijavljeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske
hipotenzije, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Veoma rijetko je prijavljen nekardiogeni plućni edem kao posljedica
predoziranja amlodipinom, koji se može prezentovati sa odloženim
nastupom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati mehaničku
ventilaciju. Rane mjere reanimacije (uključujući opterećenje tečnošću) u
cilju održavanja perfuzije i minutnog volumena mogu biti precipitirajući
faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom
zahtijeva podršku kardiovaskularne funkcije, uključujući redovno
praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši
položaj i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primjena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog
tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za
njihovu primjenu. Primjena kalcijum glukonata intravenski može biti od
koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti djelotvorna i gastrična lavaža. Primjena
aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca, odmah ili do dva
sata nakon ingestije 10 mg amlodipina, dovodi do značajnog smanjenja
resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u visokom
procentu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da dijaliza može
biti od koristi.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC kod: C09BB07

Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat je aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivima ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje
angiotenzina II i inhibicija razlaganja bradikinina dovode do
vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje
aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona.
Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabiji kod
hipertenzivnih pacijenata crne rase (obično je to hipertenzivna
populacija sa niskim nivoom renina) u odnosu na pacijente drugih rasa.

Farmakodinamski efekti

Antihipertenzivna svojstva:

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog
otpora. Generalno, nema velikih promjena u renalnom protoku plazme i
brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem
položaju, bez kompenzatornog povećanja srčane frekvence. Kod većine
pacijenata, početak antihipertenzivnog dejstva pojedinačne doze nastaje
za približno 1 -2 sata poslije oralno primijenjene doze. Maksimalno
dejstvo pojedinačne doze se obično postiže nakon 3 do 6 sati poslije
oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje
24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila
se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se
antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2
godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne dovodi do brzog i
ekscesivnog skoka krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Kardiovaskularna prevencija

U placebom kontrolisanoj studiji koja se bavila prevencijom (HOPE
studija), ramipril je dodavan standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U ovu studiju su uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od
kardiovaskularnog oboljenja koji su imali ili neko aterotrombotsko
kardiovaskularno oboljenje (u anamnezi: koronarna bolest srca, moždani
udar ili periferno vaskularno oboljenje) ili dijabetes melitus sa
najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana
mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen ukupni holesterol, nizak nivo
HDL-holesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da je ramipril statistički značajno smanjio
incidencu infarkta miokarda, smrt usljed kardiovaskularnog uzroka i
moždani udar, pojedinačno i u kombinaciji (primarni kombinovani
događaji).

+:----------------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| Tabela 1, HOPE studija: glavni rezultati |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Ramipril % | Placebo % | Relativni rizik | p-vrijednost |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | | (95% interval | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | | | pouzdanosti) | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi pacijenti | n=4645 | n=4652 | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70-0,86) | <0,001 |
| događaji | | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70-0,90) | <0,001 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt usljed KV uzroka | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64-0,87) | <0,001 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56-0,84) | <0,001 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sekundarni ishodi |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt od bilo kog uzroka | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75-0,95) | 0,005 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Potreba za sprovođenjem | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77-0,94) | 0,002 |
| revaskularizacije | | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87-1,10) | NS |
| nestabilne angine | | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hospitalizacija zbog srčane | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70-1,10) | 0,25 |
| insuficijencije | | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Komplikacije u vezi sa | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72-0,98) | 0,03 |
| dijabetesom | | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

U MICRO-HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE
studije, ispitivan je uticaj dodavanja 10 mg ramiprila postojećem
terapijskom režimu, u odnosu na placebo, kod 3577 pacijenata koji su
imali ≥ 55 godina života (bez ograničenja gornje starosne granice), među
kojima je najviše bilo pacijenata sa dijabetesom tip 2 (i najmanje još
jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), normotenzivnih ili
hipertenzivnih.

Primarna analiza je pokazala da je 117 ispitanika (6,5%) na ramiprilu i
149 (8,4%) na placebu razvilo klinički jasnu nefropatiju, što odgovara
odnosu relativnog rizika (RRR) od 24%; 95% CI [3-40], p=0,027.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzin II.

ONTARGET je studija koja je sprovedena kod pacijenata koji su imali
kardiovaskularna ili cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi, ili
dijabetes melitus tipa 2 uz dokazano oštećenje ciljnih organa. VA
NEPHRON-D studija je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale značajan povoljan uticaj na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećani rizik od
nastanka hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa primjenom monoterapije. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzin II se zbog toga ne
smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je studija dizajnirana za procjenu koristi
od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom
oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je
planirano zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna
smrt i moždani udar su se brojčano češće javljali u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Neželjena
dejstva, kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija), bili su učestalije zabilježeni u
grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji učestvovalo je 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73%
sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6 do 16 godina, koji su dobijali
niske, srednje ili visoke doze ramiprila, kako bi se postigle
koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih
od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, a koje su određene na osnovu tjelesne mase. Na
kraju 4. nedjelje, ramipril nije bio efikasan u postizanju krajnjeg
cilja smanjenja sistolnog krvnog pritiska, ali je došlo do smanjivanja
dijastolnog pritiska pri primjeni najviših doza. I srednje i visoke doze
ramiprila dovele su do značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog
pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj efekat nije zapažen u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa
postupnim povećanjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem liječenja
(withdrawal study), u trajanju od 4 nedjelje, koja je obuhvatila 218
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom
hipertenzijom), gdje su dijastolni i sistolni krvni pritiska pokazali
skroman povratak na osnovne vrijednosti, ali ne i statistički značajan,
u sve tri ispitivane doze, niskoj (0,625 mg – 2,5 mg), srednjoj (2,5 mg
– 10 mg) i visokoj dozi (5 mg – 20 mg) ramiprila, određene na osnovu
tjelesne mase. Ramipril u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji nije
imao linearan odnos doza-odgovor.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je lijek iz grupe dihidropiridina koji inhibira influks
kalcijumovih jona (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih
jona). Amlodipin inhibira transmembranski influks kalcijumovih jona u
srčane i vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
efekta relaksacije glatkih mišića krvnih sudova. Precizni mehanizam
kojim amlodipin ublažava anginu još uvijek nije utvrđen, ali amlodipin
smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

1. Amlodipin dilatira periferne arteriole i time smanjuje ukupni
periferni otpor ("afterload") protiv kojeg radi srce. S obzirom na
to da srčana frekvenca ostaje stabilna, smanjenje opterećenja srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.

2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim,
tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava
dopremanje kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarnih
arterija (Prinzmetalova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u sjedećem i u
ležećem položaju, u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja,
tokom terapije amlodipinom ne dolazi do akutne hipotenzije.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili
promjenama koncentracije lipida u plazmi, tako da je pogodan za primjenu
kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca

U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina
kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV bez
kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i
diuretika, amlodipin nije imao uticaja na ukupni kardiovaskularni
mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa
učestalijom prijavom edema pluća.

Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (eng. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment
to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
novi ljekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala),
lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao ljekovi iz prve linije
terapije, sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod
blage ili umjerene hipertenzije.

Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više bilo
je randomizovano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući
infarkt miokarda ili šlog više od 6 mjeseci prije uključenja u studiju,
ili potvrdu o ostalim aterosklerotskim bolestima srca (ukupno 51,5%),
dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju
lijeve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili
ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je zbir fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne
razlike u primarnim ishodima između terapije bazirane na amlodipinu i na
hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65.
Među sekundarnim ishodima uočena je značajno veća incidencija srčane
insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog
ishoda) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je
primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p <
0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih
uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR
0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.

Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i više)

U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom.

Razlika između dvije primijenjene doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
djetinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata studija sa referentnim lijekom koji sadrži ramipril/amlodipin
u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenoj indikaciji
(vidjeti dio 4.2. u vezi sa informacijama za pedijatrijsku primjenu).

5.2. Farmakokinetički podaci

Ramipril

Resorpcija

Poslije oralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi
se postiže u toku jednog sata od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije, može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da
na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, poslije oralne
primjene doze od 2,5 mg i 5 mg je 45%.

Maksimalne koncentracije u plazmi ramiprilata, jedinog aktivnog
metabolita ramiprila, dostižu se 2-4 sata poslije primjene ramiprila.
Ravnotežne koncentracije ramiprilata u plazmi, poslije primjene
uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se otprilike do četvrtog dana
liječenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine plazme je oko 73%, a ramiprilata oko
56%.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, kao i u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.

Eliminacija

Ekskrecija metabolita je primarno preko bubrega. Koncentracija
ramiprilata u plazmi smanjuje se polifazno.

Zbog njegovog snažnog saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući
enzim i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženo
terminalno poluvrijeme eliminacije i pri vrlo niskim koncentracijama u
plazmi.

Nakon više puta ponovljenih dnevnih doza ramiprila, efektivno
poluvrijeme eliminacije ramiprilata bio je 13-17 sati za doze 5-10 mg i
značajno duže pri primjeni nižih doza 1,25-2,5 mg ramiprila. Ova razlika
je posljedica saturabilnog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata.

Nakon primjene pojedinačne oralne doze ramiprila od 10 mg, koncentracija
ramiprila i njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije.
Međutim, dejstvo nakon primjene višestrukih doza nije poznato.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata je smanjena kod pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan
klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene koncentracije
ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom.

Pacijenti sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolička konverzija
ramiprila u ramiprilat je odložena zbog smanjene aktivnosti esteraza
jetre, i zbog toga su nivoi ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata
povišeni.

Maksimalne koncentracije ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuju od koncentracije kod osoba sa normalnom funkcijom
jetre.

Dojenje

Primjena jednokratne oralne doze od 10 mg ramiprila nije dovela do
prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi
se mogli otkriti u majčinom mlijeku. Međutim, nije poznat efekat
višestrukih doza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina, tjelesne mase ≥
10 kg. Nakon primjene doza 0,05-0,2 mg/kg tjelesne mase, ramipril se
brzo i opsežno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije
ramiprilata u plazmi javile su se u roku od 2 do 3 sata.

Klirens ramiprilata je visoko korelisao sa logaritmom tjelesne mase (p <
0,01), kao i sa dozom (p < 0,001). Klirens i volumen distribucije
povećao se sa porastom starosne dobi djece u svakoj doznoj grupi. Doza
od 0,05 mg/kg tjelesne mase kod djece je postigla stepen izloženosti
uporediv sa onim kod odraslih liječenih dozom od 5 mg ramiprila.

Doza od 0,2 mg/kg tjelesne mase kod djece rezultirala je stepenom
izloženosti većim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno kod
odraslih.

Amlodipin

Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme

Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati poslije unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je 64-80%. Volumen distribucije
je oko 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je oko 97,5% amlodipina
u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava
se pri doziranju jednom dnevno.

Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a 10%
nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita se izlučuje mokraćom.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40-60%.

Upotreba kod starijih osoba

Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima za starosnu grupu
ispitivanih pacijenata.

Upotreba kod djece

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina), koja su dobijala
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6-12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa (CL/F)
je iznosila 22,5 L/h kod dječaka i 16,4 L/h kod djevojčica, dok su
vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13-17 godina bile 27,4 L/h kod
dječaka odnosno 21,3 L/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

U vezi sa ramiprilom

Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost kod glodara i
pasa. Studije u kojima je ispitivana hronična oralna primjena sprovedene
su na pacovima, psima i majmunima. Nađene su promjene u vrijednostima
elektrolita plazme i promjene krvne slike kod sve 3 vrste. Kao odraz
farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabilježeno je značajno uvećanje
jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250
mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2, 2,5 i 8
mg/kg/dan, bez štetnih efekata.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nijesu
pokazale teratogeni efekat.

Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova, tokom fetalnog perioda i laktacije,
izazvala je ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne
karlice) kod potomstva, pri primjeni dnevnih doza od 50 mg/kg tjelesne
mase ili većih.

Opsežni testovi mutagenosti, sa više sistema testiranja, nijesu pokazali
da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Uočena su ireverzibilna oštećenja bubrega kod veoma mladih pacova koji
su dobili jednu dozu ramiprila.

U vezi sa amlodpinom

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri
primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih
doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene doze za čovjeka, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²).

U drugoj studiji na pacovima, u kojoj je mužjacima davan amlodipin
besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primjenjuju
kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena
gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.

Kancerogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine, u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5
mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe
slična maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg na osnovu mg/m²,
a za pacove dva puta veća* od iste) bila je blizu maksimalne podnošljive
doze za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou
gena ili hromozoma.

*U odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule, tvrde:

celuloza, mikrokristalna;

kalcijum hidrogenfosfat;

skrob, kukuruzni, preželatinizovani;

skrob, kukuruzni, preželatinizovani, niske vlažnosti;

natrijum skrob glikolat (tip A);

natrijum stearil fumarat.

Omotač kapsule, tvrde:

želatin;

titan dioksid (E 171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Ramdopin, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2 godine

Ramdopin, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

Ramdopin, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

Ramdopin, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 30 mjeseci

6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 6
kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi pet blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih)
i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

GLK pharma d.o.o. Podgorica,

Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Ramdopin, kapsula, tvrda, 2,5 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula,
tvrdih: 2030/25/1564 – 1382

Ramdopin, kapsula, tvrda, 5 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula,
tvrdih: 2030/25/1565 – 1383

Ramdopin, kapsula, tvrda, 5 mg + 10 mg, blister, 30 (5x6) kapsula,
tvrdih: 2030/25/1567 – 1384

Ramdopin, kapsula, tvrda, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (5x6) kapsula,
tvrdih: 2030/25/1566 – 1385

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

28.03.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2025. godine