+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Quetra, film tableta, 250 mg |
| |
| Blister, 60 (6 x 10) film tableta |
| |
| Quetra, film tableta, 500 mg |
| |
| Blister, 60 (6 x 10) film tableta |
| |
| Quetra, film tableta, 750 mg |
| |
| Blister, 60 (6 x 10) film tableta |
| |
| Quetra, film tableta, 1000 mg |
| |
| Blister, 60 (6 x 10) film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Remedica Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, |
| | Limassol, 3056, Kipar |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Pontera d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 1. NAZIV LIJEKA | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Quetra 250 mg film tablete | |
| | |
| Quetra 500 mg film tablete | |
| | |
| Quetra 750 mg film tablete | |
| | |
| Quetra 1000 mg film tablete | |
| | |
| INN: levetiracetam. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Quetra 250: Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama. | |
| | |
| Quetra 500: Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama. | |
| | |
| Quetra 750: Jedna film tableta sadrži 750 mg levetiracetama. | |
| | |
| Quetra 1000: Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama. | |
| | |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom Quetra 750 mg film tablete sadrže 0.36 mg boje Sunset Yellow Lake | |
| (E110). | |
| | |
| Za cjelokupan spisak ekscipijenasa, vidjeti odjeljak 6.1. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Film tableta. | |
| | |
| Quetra 250 mg: Plava, ovalna, film tableta sa podionom crtom na jednoj strani, dimenzija 12,9 x 6,1 mm. | |
| Tableta se može podijeliti na jednake polovine. | |
| | |
| Quetra 500 mg: Žuta, ovalna, film tableta sa podionom crtom na jednoj strani, dimenzija 16,5 x 7,7 mm. | |
| Tableta se može podijeliti na jednake polovine. | |
| | |
| Quetra 750 mg: Narandžasta, ovalna, film tableta sa podionom crtom na jednoj strani, dimenzija 18,8 x 8,9 mm. | |
| Tableta se može podijeliti na jednake polovine. | |
| | |
| Quetra 1000 mg: Bijela, ovalna, film tableta sa podionom crtom na jednoj strani, dimenzija 19,2 x 10,2 mm. | |
| Tableta se može podijeliti na jednake polovine. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Lijek Quetra je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne | |
| generalizacije, kod odraslih i adolescenata uzrasta od 16. godine, sa novodijagnostikovanom epilepsijom. | |
| | |
| Lijek Quetra je indikovan kao dodatna terapija: | |
| | |
| - u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata, djece i | |
| odojčadi uzrasta od 1. mjeseca koji boluju od epilepsije, | |
| | |
| - u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12. godine sa juvenilnom | |
| miokloničnom epilepsijom, | |
| | |
| - u liječenju primarnih generalizovanih toničko-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12. | |
| godine sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Doziranje | |
| | |
| Monoterapija kod odraslih i adolescenata uzrasta od 16. godine | |
| | |
| Preporučena početna doza je 250 mg dva puta dnevno, koju je nakon dvije nedjelje potrebno povećati na početnu | |
| terapijsku dozu od 500 mg dva puta dnevno. Doza se može dalje povećati za po 250 mg dva puta dnevno svake | |
| dvije nedjelje, zavisno od kliničkog odgovora. Maksimalna doza je 1500 mg dva puta dnevno. | |
| | |
| Dodatna terapija kod odraslih (≥ 18 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg | |
| ili više | |
| | |
| Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Tom dozom se može započeti prvog dana liječenja. Zavisno | |
| od kliničkog odgovora i podnošljivosti lijeka, dnevna doza se može povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza | |
| se može povisiti ili smanjiti za po 500 mg dva puta dnevno svake dvije do četiri nedjelje. | |
| | |
| Prekid liječenja | |
| | |
| Ako liječenje levetiracetamom treba prekinuti, preporučuje se postepeni prekid (npr. kod odraslih i | |
| adolescenata tjelesne težine veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg dva puta na dan svake dvije do četiri | |
| nedjelje; kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg: smanjenje | |
| doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta na dan svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci): | |
| smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje). | |
| | |
| Posebne populacije | |
| | |
| Starije osobe (65 godina i stariji) | |
| | |
| Kod starijih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti | |
| "Oštećenje funkcije bubrega" u nastavku). | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Dnevna doza se mora odrediti za svakog pacijenta pojedinačno, u skladu sa bubrežnom funkcijom. | |
| | |
| Kod odraslih pacijenata, dozu je potrebno prilagoditi prema priloženoj tabeli. | |
| | |
| Kako bi se ova tabela doziranja mogla koristiti, potrebna je procjena klirensa kreatinina (CLcr) u ml/min. | |
| CLcr u ml/min može se procijeniti iz serumskog kreatinina (mg/dl) kod odraslih i adolescenata tjelesne težine | |
| 50 kg i više, primjenom sljedeće formule: | |
| | |
| [ 140-dob (godine) x težina (kg)] | |
| | |
| CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 za žene) | |
| | |
| 72 x serumski kreatinin (mg/dl) | |
| | |
| Zatim se klirens kreatinina (CLcr) prilagođava za površinu tijela (PT), na sljedeći način: | |
| | |
| CLcr (ml/min) | |
| | |
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------- x 1,73 | |
| | |
| PT (m²) | |
| | |
| Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata i adolescenata težih od 50 kg sa oštećenom funkcijom bubrega: | |
| | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | |
| | Grupa Klirens kreatinina Doza i učestalost primjene | | |
| | | | |
| | (ml/min/1,73 m²) | | |
| +:======================================================================+ | |
| | Normalna funkcija > 80 500 do 1500 mg dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | Blago oštećenje 50-79 500 do 1000 mg dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | Umjereno oštećenje 30-49 250 do 750 mg dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | Teško oštećenje < 30 250 do 500 mg dva puta dnevno | | |
| | | | |
| | Pacijenti u terminalnoj - 500 do 1000 mg jednom dnevno⁽²⁾ | | |
| | | | |
| | fazi bubrežne bolesti na dijalizi ⁽¹⁾ | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ | |
| | |
| ⁽¹⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 750 mg . | |
| | |
| ⁽²⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dopunska doza od 250 ili 500 mg. | |
| | |
| Kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi dozu levetiracetama u odnosu na funkciju | |
| bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan sa funkcijom bubrega. Ova preporuka se zasniva na ispitivanju | |
| kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. | |
| | |
| Klirens kreatinina izražen u ml/min/1,73 m² može se kod mladih adolescenata, djece i odojčadi procijeniti iz | |
| vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl) pomoću sljedeće formule (Schwartz-ova formula): | |
| | |
| Visina (cm) x ks | |
| | |
| CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------------------- | |
| | |
| Serumski kreatinin (mg/dl) | |
| | |
| ks = 0,45 kod terminski rođene odojčadi uzrasta do 1. godine; ks = 0,55 za djecu u uzrastu do 13 godina i za | |
| adolescente ženskog pola; ks = 0,7 za adolescente muškog pola. | |
| | |
| Prilagođavanje doze kod odojčadi, djece i adolescenata tjelesne težine manje od 50 kg sa oštećenom bubrežnom | |
| funkcijom: | |
| | |
| +----------------+--------------+-------------------------------------------+ | |
| | Grupa | Klirens | Doza i učestalost primjene ⁽¹⁾ | | |
| | | kreatinina | | | |
| | | | | | |
| | | (ml/min/1,73 | | | |
| | | m²) | | | |
| | | +---------------------+---------------------+ | |
| | | | Odojčad uzrasta od | Odojčad uzrasta od | | |
| | | | 1 do | 6 do | | |
| | | | | | | |
| | | | manje od 6 mjeseci | 23 mjeseca, djeca i | | |
| | | | | | | |
| | | | | adolescenti težine | | |
| | | | | | | |
| | | | | manje od 50 kg | | |
| +:===============+:=============+:====================+:====================+ | |
| | Normalna | > 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 | 10 do 30 mg/kg | | |
| | funkcija | | do | | | |
| | | | | (0,10 do 0,30 | | |
| | | | 0,21 ml/kg) dva | ml/kg) | | |
| | | | puta | | | |
| | | | | dva puta dnevno | | |
| | | | dnevno | | | |
| +----------------+--------------+---------------------+---------------------+ | |
| | Blago | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg | | |
| | oštećenje | | do | | | |
| | | | | (0,10 do 0,20 | | |
| | | | 0,14 ml/kg) dva | ml/kg) | | |
| | | | puta | | | |
| | | | | dva puta dnevno | | |
| | | | dnevno | | | |
| +----------------+--------------+---------------------+---------------------+ | |
| | Umjereno | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg | 5 do 15 mg/kg (0,05 | | |
| | oštećenje | | | | | |
| | | | (0,035 do 0,105 | do 0,15 ml/kg) dva | | |
| | | | ml/kg) | puta | | |
| | | | | | | |
| | | | dva puta dnevno | dnevno | | |
| +----------------+--------------+---------------------+---------------------+ | |
| | Teško | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg | 5 do 10 mg/kg (0,05 | | |
| | oštećenje | | (0,035 | | | |
| | | | | do 0,10 ml/kg) dva | | |
| | | | do 0,07 ml/kg) | puta | | |
| | | | | | | |
| | | | dva puta dnevno | dnevno | | |
| +----------------+--------------+---------------------+---------------------+ | |
| | Pacijenti u | -- | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg | | |
| | | | | (0,10 | | |
| | terminalnoj | | do 0,14 ml/kg) | | | |
| | fazi | | jednom | do 0,20 ml/kg) | | |
| | | | | | | |
| | bubrežne | | dnevno ⁽²⁾ ⁽⁴⁾ | jednom dnevno ⁽³⁾ | | |
| | bolesti na | | | ⁽⁵⁾ | | |
| | | | | | | |
| | dijalizi | | | | | |
| +----------------+--------------+---------------------+---------------------+ | |
| | |
| ⁽¹⁾ Za doze lijeka manje od 250 mg, za doze nedjeljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može | |
| biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete, treba | |
| koristiti oralni rastvor levetiracetama. | |
| | |
| ⁽²⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg /kg (0,105 ml/kg). | |
| | |
| ⁽³⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg /kg (0,15 ml/kg). | |
| | |
| ⁽⁴⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg). | |
| | |
| ⁽⁵⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg /kg (0,05 do 0,10 ml/kg). | |
| | |
| Oštećenje funkcije jetre | |
| | |
| Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno prilagođavanje doze. Kod | |
| pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen | |
| insuficijencije bubrega. Zbog toga se preporučuje 50 %-tno smanjenje dnevne doze održavanja, kad je klirens | |
| kreatinina < 60 ml/min/1,73m². | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu pakovanja i jačinu, u zavisnosti od uzrasta, | |
| tjelesne težine i doze. | |
| | |
| Kod odojčadi i djece uzrasta do 6 godina nije prikladna primjena lijeka u obliku tablete. Za primjenu u ovoj | |
| populaciji, prikladan oblik lijeka je levetiracetam oralni rastvor. Takođe, raspoložive jačine tableta nisu | |
| prikladne za početak liječenja kod djece težine do 25 kg, kod pacijenata koji ne mogu progutati tabletu ili | |
| za davanje doza nižih od 250 mg. U svim tim slučajevima, treba koristiti levetiracetam oralni rastvor. | |
| | |
| Monoterapija | |
| | |
| Bezbjednost primjene i efikasnost levetiracetama kao monoterapije kod djece i adolescenata uzrasta do 16 | |
| godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni kod djece. | |
| | |
| Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 6. do 23. mjeseca, djece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata | |
| (uzrasta od 12 do 17 godina) težine manje od 50 kg | |
| | |
| Oralni rastvor levetiracetama je najprikladnija formulacija za primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 | |
| godina. Kod djece uzrasta od 6 godina i starije, oralni rastvor levetiracetama treba primjenjivati za doze | |
| ispod 250mg, doze koje nisu djeljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto | |
| uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete. | |
| | |
| Treba koristiti najnižu efikasnu dozu. Početna terapijska doza za dijete ili adolescenta od 25 kg treba biti | |
| 250 mg dva puta dnevno, uz maksimalnu dozu od 750 mg dva puta dnevno. Doziranje kod djece sa tjelesnom masom | |
| većom od 50 kg, isto je kao i kod odraslih. | |
| | |
| Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci | |
| | |
| Oralni rastvor levetiracetama je formulacija lijeka koja se koristi kod odojčadi. | |
| | |
| Način primjene | |
| | |
| Film tablete treba uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom tečnosti, nezavisno od obroka. Nakon | |
| oralne primjene, može se očekivati gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primjenjuje u obliku dvije | |
| jednake doze. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.3. Kontraindikacije | |
| | |
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili druge derivate pirolidona, ili na neku od pomoćnih supstanci | |
| navedenih u odjeljku 6. | |
| | |
| 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Insuficijencija bubrega | |
| | |
| Primjena levetiracetama kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može zahtijevati prilagođavanje doze. | |
| Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre, preporučuje se procjena funkcije bubrega prije određivanja | |
| doze (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Akutna insuficijencija bubrega | |
| | |
| Primjena levetiracetama veoma rijetko je bila povezana sa akutnom insuficijencijom bubrega, a može se | |
| pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka primjene. | |
| | |
| Krvna slika | |
| | |
| Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, | |
| trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primjenom levetiracetama, obično na početku liječenja. | |
| Preporučuje se da se uradi kompletna krvna slika kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, groznicu, | |
| ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (vidjeti odjeljak 4.8). | |
| | |
| Samoubistvo | |
| | |
| Kod pacijenata koji su liječeni antiepileptičkim ljekovima (uključujući levetiracetam), prijavljeni su | |
| slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva i samoubilačkih ideja i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih, | |
| placebom kontrolisanih ispitivanja antiepileptičkih ljekova pokazala je malo povećanje rizika od | |
| samoubilačkih misli i ponašanja. Mehanizam ovog rizika je nepoznat. | |
| | |
| Zbog toga je kod pacijenata potrebno pratiti znake depresije i/ili samoubilačke ideje i ponašanje i | |
| razmotriti odgovarajuće liječenje. Pacijentima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže | |
| medicinski savjet ako se jave znaci depresije i/ili samoubilačkih ideja ili ponašanja. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Farmaceutski oblik tablete nije prilagođen za primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. | |
| | |
| Raspoloživi podaci o primjeni kod djece nisu pokazali uticaj na rast i pubertet. Međutim, nisu poznati | |
| dugotrajni efekti na učenje, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod | |
| djece. | |
| | |
| Pomoćne supstance | |
| | |
| Lijek Quetra 750 mg film tablete sadrži boju E110 koja može izazvati alergijske reakcije. | |
| | |
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Antiepileptici | |
| | |
| Rezultati kliničkih ispitivanja sa odraslim pacijentima prije stavljanja lijeka u promet, pokazuju da | |
| levetiracetam nije uticao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, | |
| valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi antiepileptici nisu uticali | |
| na farmakokinetiku levetiracetama. | |
| | |
| Kao ni kod odraslih, tako ni kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, | |
| nema dokaza o klinički značajnim interakcijama sa ljekovima. | |
| | |
| Na osnovu retrospektivne procjene farmakokinetičkih interakcija kod djece i adolescenata sa epilepsijom | |
| (uzrasta od 4 do 17 godina) potvrđeno je da dodatno liječenje oralno primijenjenim levetiracetamom ne utiče | |
| na serumske koncentracije u stanju ravnoteže istovremeno primijenjenih karbamazepina i valproata. | |
| | |
| Međutim, podaci su pokazali da antiepileptici koji indukuju aktivnost enzima povećavaju klirens | |
| levetiracetama kod djece za 20%. Prilagođavanje doze nije potrebno. | |
| | |
| Probenecid | |
| | |
| Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), inhibitor bubrežne tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens | |
| glavnog metabolita levetiracetama, ali ne i samog levetiracetama. Koncentracija ovog metabolita ipak ostaje | |
| niska. | |
| | |
| Metotreksat | |
| | |
| Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata, što | |
| uzrokuje povišenu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih nivoa. Koncentracije | |
| metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata istovremeno liječenih sa ova dva | |
| lijeka. | |
| | |
| Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije | |
| | |
| Levetiracetam primijenjen u dozi od 1000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva | |
| (etinilestradiola i levonorgestrela); endokrini pokazatelji (luteinizirajući hormon i progesteron) su ostali | |
| nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku digoksina i varfarina; | |
| protrombinsko vrijeme je ostalo nepromijenjeno. Istovremena primjena levetiracetama sa digoksinom, oralnim | |
| kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama. | |
| | |
| Laksativi | |
| | |
| Postoje izolovane prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno | |
| primjenjivao sa oralnim levetiracetamom. Zbog toga se makrogol ne smije uzimati oralno jedan sat prije i | |
| jedan sat nakon uzimanja levetiracetama. | |
| | |
| Hrana i alkohol | |
| | |
| Hrana ne utiče na opseg resorpcije levetiracetama, ali blago smanjuje brzinu resorpcije. | |
| | |
| Ne postoje podaci o interakciji levetiracetama sa alkoholom. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Žene u reproduktivnom dobu | |
| | |
| Potrebno je da se žene u reproduktivnom dobu posavjetuju sa specijalistom. Liječenje levetiracetamom treba | |
| razmotriti kada žena planira trudnoću. Kao kod svih antiepileptičnih ljekova, potrebno je izbjegavati | |
| iznenadni prekid terapije levetiracetamom, jer to može uzrokovati probojne napade koji bi mogli imati | |
| ozbiljne posljedice za ženu i nerođeno dijete. Poželjna je monoterapija kad god je to moguće, jer bi terapija | |
| kombinacijama antiepileptika mogla biti povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na | |
| monoterapiju, u zavisnosti od pridruženih antiepileptika. | |
| | |
| Trudnoća | |
| | |
| Velika količina podataka nakon stavljanja lijeka u promet o trudnicama koje su bile izložene monoterapiji | |
| levetiracetamom (više od njih 1800, od kojih je više od 1500 bilo izložene levetiracetamu tokom prvog | |
| trimestra trudnoće) ne ukazuje na povećanje rizika za velike kongenitalne malformacije. Dostupni su samo | |
| ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji levetiracetamom in utero. Međutim, | |
| trenutna epidemiološka ispitivanja (na približno 100 djece) ne ukazuju na povećani rizik od neurorazvojnih | |
| poremećaja ili kašnjenja u razvoju. | |
| | |
| Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive procjene smatra da je to klinički neophodno. | |
| U takvom slučaju se preporučuje najniža efektivna doza. | |
| | |
| Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. Tokom trudnoće su | |
| primijećena sniženja koncentracija levetiracetama u plazmi. To smanjenje koncentracije bilo je više izraženo | |
| tokom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početnu koncentraciju prije trudnoće). Mora se obezbijediti | |
| odgovarajuće kliničko praćenje trudnica koje uzimaju levetiracetam. | |
| | |
| Dojenje | |
| | |
| Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi, zbog čega se dojenje ne preporučuje. Međutim, ako je | |
| liječenje levetiracetamom potrebno tokom dojenja, treba procijeniti odnos koristi i rizika liječenja, | |
| uzimajući u obzir važnost dojenja. | |
| | |
| Plodnost | |
| | |
| U ispitivanjima na životinjama nije otkriven uticaj na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nema raspoloživih | |
| kliničkih podataka, a mogući rizik za ljude nije poznat. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Levetiracetam malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada sa mašinama. | |
| | |
| Usljed mogućih individualnih razlika u osjetljivosti, kod nekih pacijenata se može javiti somnolencija ili | |
| drugi simptomi vezani za centralni nervni sistem, naročito na početku liječenja ili nakon povećanja doze. | |
| Zato je kod takvih pacijenata potreban oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što je | |
| upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama. Pacijentima se savjetuje da ne upravljaju motornim | |
| vozilima i rukuju mašinama sve dok se ne ustanovi da im sposobnost za obavljanje tih aktivnosti nije | |
| narušena. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
| | |
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Najčešće prijavljena neželjena desjtva su bila nazofaringitis, somnolenca, glavobolja, umor i nesvjestica. | |
| | |
| Profil neželjenih dejstava opisan u nastavku zasniva se na analizi zbirnih placebom kontrolisanih kliničkih | |
| ispitivanja za sve ispitivane indikacije, u kojima je levetiracetamom liječeno ukupno 3416 pacijenata. | |
| | |
| Ti podaci su dopunjeni podacima iz odgovarajućih nastavaka ispitivanja otvorenog tipa, kao i iskustvima nakon | |
| stavljanja lijeka u promet. Bezbjednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim uzrastima (odrasli i | |
| pedijatrijski pacijenti) i u svim odobrenim indikacijama epilepsije. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih dejstava | |
| | |
| Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima (odrasli, adolescenti, djeca i odojčad > 1 mjeseca) i | |
| | |
| iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedena su u sljedećoj tabeli prema organskim sistemima i | |
| | |
| učestalosti ispoljavanja. Neželjena desjtva su prikazana u padajućem nizu u zavisnosti od ozbiljnosti. | |
| Učestalost ispoljavanja je definisana na sljedeći način: veoma često ( ≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); | |
| povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i veoma rijetko ( < 1/10 000). | |
| | |
| +---------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+ | |
| | | | | |
| +=====================+=================+========================+========================+=================+ | |
| | MedDRA, | Kategorija učestalosti | | |
| | | | | |
| | klasifikacija | | | |
| | organskih sistema | | | |
| | +-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Infekcije i | Nazofaringitis | | | Infekcija | | |
| | infestacije | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija, | | |
| | limfnog sistema | | | leukopenija | neutropenija, | | |
| | | | | | agranulocitoza | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji imunog | | | | Reakcija na | | |
| | sistema | | | | lijek s | | |
| | | | | | eozinofilijom i | | |
| | | | | | sistemskim | | |
| | | | | | simptomima | | |
| | | | | | (DRESS), | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | preosjetljivost | | |
| | | | | | (uključujući | | |
| | | | | | angioedem i | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | anafilaksiju) | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji | | Anoreksija | Smanjenje tjelesne | Hiponatrijemija | | |
| | metabolizma i | | | težine, povećanje | | | |
| | ishrane | | | tjelesne težine | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Psihijatrijski | | Depresija, | Pokušaj samoubistva, | Počinjeno | | |
| | poremećaji | | netrpeljivost/ | suicidalne misli, | samoubistvo, | | |
| | | | agresivnost, | psihotični poremećaj, | poremećaj | | |
| | | | anksioznost, nesanica, | poremećaj ponašanja, | ličnosti, | | |
| | | | nervoza/razdražljivost | halucinacije, bijes, | poremećaj | | |
| | | | | konfuzno stanje, napad | mišljenja | | |
| | | | | panike, labilnost | | | |
| | | | | afekta/promjene | | | |
| | | | | raspoloženja, | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | agitacija | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji nervnog | Somnolencija, | Konvulzije, poremećaj | Amnezija, poremećaj | Koreoatetoza, | | |
| | sistema | glavobolja | ravnoteže, | pamćenja, poremećaji | diskinezija, | | |
| | | | nesvjestica, | koordinacije/ataksija, | hiperkinezija, | | |
| | | | letargija, tremor | parestezija, smetnje u | poremećaji | | |
| | | | | koncentraciji | hodanja | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji oka | | | Diplopija, zamagljen | | | |
| | | | | vid | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji uha | | Vrtoglavica | | | | |
| | | | | | | | |
| | i labirinta | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji | | Kašalj | | | | |
| | respiratornog | | | | | | |
| | sistema, toraksa i | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | medijastinuma | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji | | Bol u trbuhu, | | Pankreatitis | | |
| | gastrointestinalnog | | dijareja, dispepsija, | | | | |
| | | | | | | | |
| | sistema | | povraćanje, mučnina | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji jetre | | | Abnormalni nalazi | Insuficijencija | | |
| | | | | | jetre, | | |
| | i žuči | | | jetrene funkcije | hepatitis | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji bubrega | | | | Akutno | | |
| | i mokraćnog | | | | oštećenje | | |
| | | | | | bubrega | | |
| | sistema | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji kože i | | Osip | Alopecija, ekcem, | Toksična | | |
| | potkožnog tkiva | | | pruritis, | epidermalna | | |
| | | | | | nekroliza, | | |
| | | | | | Stevens- | | |
| | | | | | Johnsonov | | |
| | | | | | sindrom, | | |
| | | | | | multiformni | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Eritem | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Poremećaji mišićno- | | | Mišićna slabost, | Rabdomioliza i | | |
| | koštanog sistema i | | | mijalgija | povišena | | |
| | | | | | kreatin | | |
| | vezivnog tkiva | | | | fosfokinaza u | | |
| | | | | | krvi* | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Opšti poremećaji i | | Astenija/umor | | | | |
| | reakcije na | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | mjestu primjene | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | Povrede, trovanja i | | | Povrede | | | |
| | proceduralne | | | | | | |
| | | | | | | | |
| | komplikacije | | | | | | |
| +---------------------+-----------------+------------------------+------------------------+-----------------+ | |
| | |
| * Prevalencija je značajno veća kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima koji nisu japanskog | |
| porijekla. | |
| | |
| Rijetko su primijećeni slučajevi encefalopatije nakon primjene levetiracetama. Ova neželjena dejstva su se | |
| uglavnom pojavljivala na početku liječenja (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bila su reverzibilna kada | |
| je liječenje prekinuto. | |
| | |
| Opis izdvojenih neželjenih dejstava | |
| | |
| Rizik od anoreksije veći je ako se topiramat primjenjuje istovremeno sa levetiracetamom. | |
| | |
| U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je levetiracetam ukinut. Supresija koštane srži | |
| je identifikovana u nekim slučajevima pancitopenije. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Kod pacijenata uzrasta od 1 mjesec do manje od 4 godine, ukupno 190 pacijenata je liječeno levetiracetamom u | |
| placebo-kontrolisanim i produženim ispitivanjima otvorenog tipa. Šezdeset (60) od tih pacijenata je liječeno | |
| levetiracetamom u placebo-kontrolisanim ispitivanjima. Kod pacijenata uzrasta 4 - 16 godina, ukupno 645 | |
| pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim i produženim ispitivanjima otvorenog tipa. 233 | |
| od tih pacijenata liječeno je levetiracetamom u placebo kontrolisanim ispitivanjima. U obje od tih | |
| pedijatrijskih starosnih grupa, ovi podaci su dopunjeni iskustvom upotrebe levetiracetama nakon stavljanja u | |
| promet. | |
| | |
| Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u ispitivanju bezbjednosti primjene lijeka | |
| nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu utvrđeni novi problemi u vezi sa bezbjednošću primjene levetiracetama | |
| kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom. | |
| | |
| Profil neželjenih reakcija levetiracetama uglavnom je sličan u svim uzrastima i u svim odobrenim indikacijama | |
| epilepsije. Rezultati bezbjednosti primjene kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim | |
| ispitivanjima bili su u skladu sa bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim za neželjena | |
| dejstva vezana za ponašanje i psihijatrijska neželjena dejstva, koja su bila češća kod djece nego kod | |
| odraslih. Kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje (veoma često, 11,2%), agitacija | |
| (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresija (često, | |
| 8,2%), abnormalno ponašanje (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) bili su prijavljeni češće nego u drugim | |
| uzrastima ili u cjelokupnom bezbjednosnom profilu. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjesec do manje od 4 | |
| godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaji koordinacije (često, 3,3%) bili su prijavljeni češće | |
| nego u drugim starosnim grupama ili u cjelokupnom bezbjednosnom profilu. | |
| | |
| Dvostruko-slijepo, placebo-kontrolisano pedijatrijsko ispitivanje o bezbjednosti primjene, sa neinferiornim | |
| dizajnom, procijenjivalo je kognitivna i neuropsihološka dejstva levetiracetama kod djece uzrasta 4 do 16 | |
| godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se levetiracetam, u populaciji po planu ispitivanja, nije | |
| razlikovao od placeba (nije bio inferioran) obzirom na promjene od početnih vrijednosti rezultata testiranja | |
| dobijenih ljestvicom Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite. Rezultati povezani sa ponašanjem | |
| i emocionalnim funkcionisanjem ukazali su na pogoršanje u smislu agresivnijeg ponašanja u grupi koja je | |
| uzimala levetiracetam, primjenom validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist) na | |
| standardizovan i sistematičan način. Međutim, kod ispitanika koji su uzimali levetiracetam tokom dugoročnog | |
| ispitivanja praćenja, otvorenog tipa, u prosjeku nije bilo pogoršanja bihevioralnog i emocionalnog | |
| funkcionisanja; posebno nije bilo pogoršanja pokazatelja agresivnog ponašanja u odnosu na početno stanje. | |
| | |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva | |
| | |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano | |
| praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno | |
| dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): | |
| | |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore | |
| | |
| Odjeljenje za farmakovigilancu | |
| | |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica | |
| | |
| tel: +382 (0) 20 310 280 | |
| | |
| fax: +382 (0) 20 310 581 | |
| | |
| www.calims.me | |
| | |
| nezeljenadejstva@calims.me | |
| | |
| putem IS zdravstvene zaštite | |
| | |
| 4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti | |
| | |
| Simptomi | |
| | |
| Kod predoziranja levetiracetamom primijećeni su: somnolencija, agitacija, agresija, smanjenje nivoa svijesti, | |
| depresija disanja i koma. | |
| | |
| Postupak kod predoziranja | |
| | |
| Nakon akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti gastričnom lavažom ili izazivanjem povraćanja. Ne | |
| postoji specifični antidot za levetiracetam. Liječenje predoziranja je simptomatsko i može uključiti | |
| hemodijalizu. Ekstrakcijska efikasnost dijalizatora je 60% za levetiracetam i 74% za njegov primarni | |
| metabolit. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
| | |
| Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici | |
| | |
| ATC kod: N03AX14. | |
| | |
| Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-l-pirolidin-acetamida), | |
| | |
| hemijski različit od postojećih antiepileptičkih aktivnih supstanci. | |
| | |
| Mehanizam djelovanja | |
| | |
| Mehanizam djelovanja levetiracetama nije u potpunosti razjašnjen. Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da | |
| levetiracetam ne utiče na osnovna svojstva ćelija i normalnu neurotransmisiju. | |
| | |
| Ispitivanja in vitro pokazuju da levetiracetam utiče na nivo Ca²⁺ u neuronima na način da djelimično inhibira | |
| N tip protoka Ca²⁺ i smanjuje otpuštanje Ca²⁺ iz skladišta u neuronima. Takođe, djelimično poništava | |
| smanjenje GABA- i glicinom posredovanih protoka, indikovano cinkom i ß-karbolinima. Nadalje, ispitivanja in | |
| vitro su pokazala da se levetiracetam veže za specifično mjesto u moždanom tkivu glodara. Vezno mjesto je | |
| sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se smatra da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu | |
| neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za sinaptički | |
| vezikularni protein 2A, a to je, u mišjem modelu audiogene epilepsije, povezano sa potencijalom zaštite od | |
| napada. Iz ovog proizilazi da interakcija levetiracetama i sinaptičkog vezikularnog proteina 2A vjerovatno | |
| doprinosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka. | |
| | |
| Farmakodinamički efekti | |
| | |
| Levetiracetam štiti od napada kod velikog broja životinjskih modela parcijalnih i primarno generalizovanih | |
| napada i nema prokonvulzijske efekte. Primarni metabolit je inaktivan. Kod ljudi, njegova aktivnost u | |
| stanjima i parcijalne i generalizovane epilepsije (epileptiformno izbijanje/fotoparoksizmalni odgovor) | |
| potvrdila je široki spektar farmakološkog profila levetiracetama. | |
| | |
| Klinička efikasnost i bezbjednost | |
| | |
| Dodatno liječenje parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih, adolescenata, djece i | |
| odojčadi od navršenog 1. mjeseca života sa epilepsijom | |
| | |
| Efikasnost levetiracetama kod odraslih dokazana je u 3 dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja u | |
| kojima su pacijenti tokom liječenja u trajanju od 18 nedjelja primali 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, | |
| podijeljeno u 2 doze. Analizom zbirnih podataka utvrđeno je da je procenat pacijenata kod kojih je postignuto | |
| 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti parcijalnih napada nedjeljno uz konstantnu dozu (12/14 nedjelja) bio | |
| 27,7% kod uzetih 1000 mg, 31,6 % kod uzetih 2000 mg, i 41,3 % kod uzetih 3000 mg levetiracetama, te 12,6 % | |
| kod uzimanja placeba. | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina) efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko | |
| slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju koje je uključivalo 198 pacijenata i trajalo 14 nedjelja. U tom | |
| ispitivanju, pacijenti su primali konstantnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (doziranje 2 puta dnevno). | |
| | |
| Kod 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su primali placebo, zapaženo je | |
| 50%-tno ili veće smanjenje učestalosti djelimičnih napada nedjeljno u odnosu na početno stanje. | |
| | |
| Nastavljeno dugotrajno liječenje pokazalo je da 11,4 % pacijenata nije imalo napade tokom najmanje 6 mjeseci, | |
| a njih 7,2 % nije imalo napade tokom najmanje 1 godine. | |
| | |
| Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjesec do 4 godine), efikasnost levetiracetama utvrđena je u | |
| dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u koje je uključeno 116 pacijenata, koji su lijek | |
| dobijali 5 dana. U tom ispitivanju je pacijentima propisan oralni rastvor u dnevnoj dozi od 20 mg/kg, 25 | |
| mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, prema shemi titriranja u zavisnosti od uzrasta. Doza od 20 mg/kg/dan titrirana | |
| je do doze od 40 mg/kg/dan kod odojčadi uzrasta od 1 do 6 mjeseci, a doza od 25 mg/kg/dan titrirana je do | |
| doze od 50 mg/kg/dan kod odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do 4 godine. Ukupna dnevna doza primjenjivala | |
| se dva puta dnevno. | |
| | |
| Primarni pokazatelj efikasnosti bila je stopa odgovora (procenat pacijenata kod kojih je dnevna prosječna | |
| učestalost napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početno stanje) procijenjena centralnim pregledanjem | |
| 48-satnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao ko je primao placebo, a ko lijek. Analiza | |
| efikasnosti obuhvatila je 109 pacijenata kod kojih je snimljen barem 24-satni video EEG na početku i na kraju | |
| perioda procjene. Na liječenje je odgovorilo 43,6% pacijenata koji su uzimali levetiracetam i 19,6 % onih | |
| koji su uzimali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim uzrastnim grupama. Nastavljeno dugotrajno | |
| liječenje pokazalo je da 8,6 % pacijenata nije imalo napade tokom najmanje 6 mjeseci, a njih 7,8 % nije imalo | |
| napade tokom najmanje 1 godine. | |
| | |
| U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima je bilo uključeno 35 odojčadi mlađe od 1 godine sa | |
| parcijalnim napadima. Među njima je samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci. | |
| | |
| Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod pacijenata od navršene | |
| 16. godine s novodijagnostikovanom epilepsijom | |
| | |
| Efikasnost levetiracetama kao monoterapije utvrđena je kod paralelnih grupa u dvostruko slijepom poređenju | |
| neinferiornosti sa karbamazepinom sa kontrolisanim otpuštanjem (CR) kod 576 pacijenata uzrasta od 16 godina | |
| ili starijih sa novo ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. Pacijenti su morali imati spontane parcijalne | |
| napade, ili samo generalizovane tonično-klonične napade. Pacijenti su randomizovani u grupu na karbamazepinu | |
| sa kontrolisanim otpuštanjem (CR) 400-1200 mg/dan, ili u grupu na levetiracetamu 1000-3000 mg/dan; liječenje | |
| je trajalo do 121 nedjelju, zavisno od odgovora. | |
| | |
| 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i 72,8% pacijenata liječenih karbamazepinom sa kontrolisanim | |
| otpuštanjem (CR) bilo je 6 mjeseci bez napada; prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila je 0,2% | |
| (95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine ispitanika 12 mjeseci nije imalo napade (56,6% pacijenata koji su | |
| primali levetiracetam i 58,5% pacijenata koji su primali karbamazepin sa kontrolisanim otpuštanjem-CR). | |
| | |
| U ispitivanju koje je bilo odraz kliničke prakse, bilo je moguće izostaviti iz terapije istovremeno | |
| primijenjen antiepileptik kod ograničenog broja pacijenata koji su odgovorili na dodatno liječenje | |
| levetiracetamom (36 od 69 odraslih pacijenata). | |
| | |
| Dodatno liječenje miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom | |
| miokloničnom epilepsijom | |
| | |
| Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju koje je trajalo | |
| 16 nedjelja, u koje su bili uključeni pacijenti uzrasta od 12 godina i stariji, sa idiopatskom | |
| generalizovanom epilepsijom sa miokloničnim napadima kod različitih sindroma. Većina pacijenata imala je | |
| juvenilnu miokloničnu epilepsiju. | |
| | |
| Primijenjena je doza levetiracetama od 3000 mg/dan, podijeljena u 2 doze. 58,3 % pacijenata liječenih | |
| levetiracetamom i 23,3% pacijenata koji su primali placebo, imalo je barem 50%-tno smanjenje broja dana sa | |
| miokloničnim napadima nedjeljno. Sa nastavljenim dugotrajnim liječenjem, 28,6% pacijenata bilo je barem 6 | |
| mjeseci bez miokloničnih napada, a 21,0% pacijenata barem 1 godinu bez miokloničnih napada. | |
| | |
| Dodatno liječenje primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od | |
| 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom | |
| | |
| Efikasnost levetiracetama utvrđena je u 24-nedjeljnom, dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju, | |
| koje je uključivalo odrasle, adolescente i ograničeni broj djece koja boluju od idiopatske generalizovane | |
| epilepsije sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim (PGTC) napadima kod različitih sindroma (juvenilna | |
| mioklonična epilepsija, epilepsija sa apsansima dječjeg i juvenilnog uzrasta, ili epilepsija sa grand mal | |
| napadima kod buđenja). U ovom ispitivanju, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dan kod odraslih i | |
| adolescenata, odnosno 60 mg/kg/dan kod djece, podijeljena u 2 doze. Kod 72,2% pacijenata liječenih | |
| levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji su primali placebo primijećeno je 50%-tno ili veće smanjenje | |
| učestalosti PGTC napada nedjeljno. Sa nastavkom dugotrajnog liječenja, 47,4% pacijenata bilo je bar 6 mjeseci | |
| bez tonično-kloničnih napada, a 31,5% bar 1 godinu bez tonično-kloničnih napada. | |
| | |
| 5.2 Farmakokinetički podaci | |
| | |
| Levetiracetam je dobro rastvorljiva i permeabilna supstanca. Farmakokinetički profil je linearan, | |
| varijabilnost je niska i među različitim pacijentima i za istog pacijenta. Ponovljena primjena ovog lijeka ne | |
| dovodi do promjene klirensa. Nema dokaza da postoji značajna varijabilnost vezana za pol, rasu ili | |
| cirkadijalni ritam. Uporediv je farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa | |
| epilepsijom. | |
| | |
| Zbog potpune i linearne resorpcije levetiracetama, na osnovu oralne doze izražene u mg/kg tjelesne težine je | |
| moguće predvidjeti nivo lijeka u plazmi. Stoga nije potrebno praćenje nivoa levetiracetama u plazmi. | |
| | |
| Kod odraslih i djece postoji značajna povezanost između koncentracija ovog lijeka u salivi i u plazmi (odnos | |
| koncentracija u salivi i plazmi je u rasponu od 1 do 1,7 za lijek u obliku oralne tablete i nakon 4 sata od | |
| uzimanja lijeka u obliku oralnog rastvora). | |
| | |
| Odrasli i adolescenti | |
| | |
| Resorpcija | |
| | |
| Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna oralna bioraspoloživost je blizu 100%. | |
| Maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) postiže se 1,3 sata nakon uzimanja lijeka. Stanje ravnoteže | |
| postiže se nakon dva dana doziranja dva puta dnevno. Maksimalna koncentracija (C_(max)) je uglavnom 31 μg/ml | |
| nakon jedne doze od 1000 mg, i 43 μg/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno. | |
| | |
| Opseg resorpcije ne zavisi od doze, niti se mijenja u prisustvu hrane. | |
| | |
| Distribucija | |
| | |
| Nema podataka o distribuciji ovog lijeka u tkivima kod ljudi. | |
| | |
| Ni levetiracetam niti njegov primarni metabolit ne vežu se značajno za proteine plazme (< 10%). Volumen | |
| distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, što približno odgovara ukupnom volumenu vode u | |
| organizmu. | |
| | |
| Biotransformacija | |
| | |
| Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše značajno. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza | |
| acetamidne grupe. Nastajanje primarnog metabolita, ucb L057, ne zavisi od izoformi citohroma jetre P450. | |
| Hidroliza acetamidne grupe se odvija u brojnim tkivima, uključujući krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je | |
| farmakološki neaktivan. | |
| | |
| Takođe su pronađena dva manje zastupljena metabolita. Jedan nastaje hidroksilacijom pirolidonskog prstena | |
| (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostali neidentifikovani metaboliti čine | |
| samo 0,6% doze. | |
| | |
| Interkonverzije enantiomera nisu utvrđene in vivo ni za levetiracetam, niti za njegov glavni metabolit. | |
| | |
| In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov glavni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog | |
| humanog citohroma jetre P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferaze (UGT1A1 i | |
| UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Levetiracetam ne utiče na glukuronidaciju valproinske kiseline in vitro. | |
| | |
| U kulturi ljudskih hepatocita, levetiracetam je imao mali uticaj ili nije imao uticaja na CYP1A2, SULT1E1 ili | |
| UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji | |
| sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom upućuju na to da nije očekivana značajna indukcija enzima | |
| in vivo. Iz toga proizilazi da interakcija levetiracetama sa drugim supstancama, i obrnuto, nije vjerovatna. | |
| | |
| Eliminacija | |
| | |
| Kod ljudi, poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi 7±1 sat i ne varira u zavisnosti od doze, načina primjene | |
| ili ponovljene primjene. Srednja vrijednost ukupnog tjelesnog klirensa iznosi 0,96 ml/min/kg. Glavni put | |
| izlučivanja je preko urina, i to 95% doze (približno 93% doze izluči se unutar 48 sati). Samo se 0,3% doze | |
| izlučuje fecesom. | |
| | |
| Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog glavnog metabolita urinom iznosi 66% odnosno 24% od doze | |
| tokom prvih 48 sati. | |
| | |
| Bubrežni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6, odnosno 4,2 ml/min/kg, što ukazuje da se levetiracetam | |
| izlučuje glomerularnom filtracijom, nakon čega dolazi do tubularne reapsorpcije, te da se glavni metabolit, | |
| osim glomerularnom filtracijom, izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. | |
| | |
| Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina. | |
| | |
| Starije osobe | |
| | |
| Kod starijih osoba, poluvrijeme eliminacije je povećano za oko 40% (10 do 11 sati). Uzrok tome je slabljenje | |
| funkcije bubrega kod ove populacije (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Oštećenje funkcije bubrega | |
| | |
| Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog glavnog metabolita je u korelaciji sa klirensom | |
| kreatinina. Zbog toga se preporučuje prilagođavanje dnevne doze održavanja levetiracetama s obzirom na | |
| klirens kreatinina kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Kod odraslih pacijenata sa anuričnom terminalnom fazom bolesti bubrega, poluvrijeme eliminacije | |
| levetiracetama iznosi približno 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat tokom dijalize. | |
| | |
| Frakcijsko uklanjanje levetiracetama iznosi 51% tokom uobičajene 4-satne dijalize. | |
| | |
| Oštećenje funkcije jetre | |
| | |
| Kod osoba sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, klirens levetiracetama nije bitno promijenjen. Kod | |
| većine osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens levetiracetama je smanjen za više od 50% usljed | |
| istovremenog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Pedijatrijska populacija | |
| | |
| Djeca (uzrast od 4 do 12 godina) | |
| | |
| Nakon primjene jedne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa epilepsijom (uzrast od 6 do 12 godina), poluvrijeme | |
| eliminacije levetiracetama bio je 6,0 sati. Prividni klirens korigovan za tjelesnu težinu bio je približno | |
| 30% veći nego kod odraslih sa epilepsijom. | |
| | |
| Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dnevno) kod djece sa epilepsijom (uzrast od 4 do 12 | |
| godina), levetiracetam se brzo resorbovao. Maksimalna koncentracija u plazmi postignuta je 0,5 do 1,0 sat | |
| nakon uzimanja lijeka. Za maksimalne koncentracije u plazmi i površinu ispod krive primijećena su linearna | |
| povećanja i povećanja dozno proporcionalna. Poluvrijeme eliminacije iznosilo je oko 5 sati. Prividni tjelesni | |
| klirens bio je 1,1 ml/min/kg. | |
| | |
| Odojčad i djeca (uzrast od 1 mjesec do 4 godine) | |
| | |
| Nakon primjene jedne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralnog rastvora kod djece sa epilepsijom (uzrast od 1 mjesec | |
| do 4 godine), levetiracetam se brzo resorbovao, pa su maksimalne koncentracije u plazmi postignute približno | |
| 1 sat nakon uzimanja lijeka. Farmakokinetički podaci su pokazali da je poluvrijeme eliminacije bilo kraće | |
| (5,3 h) nego kod odraslih (7,2 h), a prividni klirens je bio brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih (0,96 | |
| ml/min/kg). | |
| | |
| Farmakokinetička analiza populacije sprovedena kod pacijenata uzrasta od 1 mjesec do 16 godina, pokazala je | |
| značajnu korelaciju tjelesne težine sa prividnim klirensom (klirens se povećavao sa porastom tjelesne težine) | |
| i sa prividnim volumenom distribucije. Na oba pokazatelja je uticao i uzrast. Taj uticaj je bio izraženiji | |
| kod mlađe odojčadi i sa porastom uzrasta je slabio, da bi oko 4. godine života postao zanemariv. | |
| | |
| U obije farmakokinetičke analize populacije, prividni klirens levetiracetama se povećao za oko 20% kada se | |
| lijek davao istovremeno sa antiepileptikom koji indukuje enzime. | |
| | |
| 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti | |
| | |
| Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne | |
| farmakologije, genotoksičnosti i kancerogenosti lijeka. | |
| | |
| Neželjena dejstva koja nisu primijećena tokom kliničkih ispitivanja, ali koja su primijećena kod pacova i u | |
| manjoj mjeri kod miševa izloženih nivoima sličnim nivoima izloženosti kod ljudi i sa mogućim značajem za | |
| kliničku primjenu, bila su promjene jetre koje su upućivale na adaptivni odgovor, kao na primjer povećana | |
| težina i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija jetre i povećani nivoi enzima jetre u plazmi. | |
| | |
| Kod mužjaka i ženki pacova roditeljske i F1 generacije nisu primijećeni neželjeni efekti na plodnost ili na | |
| reproduktivnu sposobnost pri dozama do 1800 mg/kg/dan (6-ostruka vrijednost najviše preporučene doze za ljude | |
| (MRHD) izražena na osnovu mg/m² ili osnovne izloženosti). | |
| | |
| Sprovedene su dvije studije embrio-fetalnog razvoja (embryo-fetal development, EFD) na pacovima sa dozama od | |
| 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg/dan, samo je u jednom od dva EFD ispitivanja uočeno blago | |
| smanjenje fetalne težine povezano sa marginalnim porastom skeletnih varijacija/manjih anomalija. Nije bilo | |
| uticaja na smrtnost embriona, niti se povećala pojava malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, | |
| nivo pri kom se ne uočava nepovoljan efekat) je za gravidne ženke pacova iznosio 3600 mg/kg/dan, a za fetuse | |
| 1200 mg/kg/dan (12-ostruka vrijednost najviše preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m²). | |
| | |
| Četiri studije embrio-fetalnog razvoja sprovedene su na kunićima sa dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 | |
| mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan izazvala je značajnu maternalnu toksičnost i smanjenje fetalne težine, što | |
| je bilo povezano sa povećanom pojavom fetusa sa kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je za gravidne | |
| ženke iznosio < 200 mg/kg/dan, a za fetuse 200 mg/kg/dan (što je jednako MRHD-u, Maximum Recommended Human | |
| Dose, najvećoj preporučenoj dozi za ljude izraženoj u mg/m²). | |
| | |
| Studija peri- i postnatalnog razvoja sprovedena je kod pacova sa dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 | |
| mg/kg/dan. NOAEL je iznosio ≥ 1800 mg/kg/dan za F0 ženke, te za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva do | |
| prestanka sa dojenjem (6-ostruka vrijednost najveće preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m²). | |
| | |
| Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima su pokazale da nema neželjenih dejstava u uobičajenim | |
| ciljevima razvoja ili sazrijevanja uz doze do 1800 mg/kg/dan (6-ostruka do 17-ostruka vrijednost najviše | |
| preporučene doze za čovjeka izražena u mg/m²). | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Jezgra tablete: | |
| | |
| krospovidon (Tip B) | |
| | |
| povidon K30 | |
| | |
| silicijum dioksid, koloidni, bezvodni | |
| | |
| magnezijum stearat | |
| | |
| Film omotač tablete 250 mg: | |
| | |
| hipromeloza | |
| | |
| makrogol / polietilenglikol 400 | |
| | |
| titan dioksid (E171) | |
| | |
| talk, prečišćeni | |
| | |
| boja Indigo Carmine Lake (E132) | |
| | |
| Film omotač tablete 500 mg: | |
| | |
| hipromeloza | |
| | |
| makrogol / polietilenglikol 400 | |
| | |
| titan dioksid (E171) | |
| | |
| talk, prečišćeni | |
| | |
| gvožđe oksid, žuti (E172) | |
| | |
| Film omotač tablete 750 mg: | |
| | |
| Hipromeloza | |
| | |
| makrogol / polietilenglikol 400 | |
| | |
| titan dioksid (E171) | |
| | |
| talk, prečišćeni | |
| | |
| boja Sunset Yellow Lake (E110) | |
| | |
| gvožđe oksid, crveni (E172) | |
| | |
| Film omotač tablete 1000 mg: | |
| | |
| hipromeloza | |
| | |
| makrogol / polietilenglikol 400 | |
| | |
| titan dioksid (E171) | |
| | |
| talk, prečišćeni | |
| | |
| 6.2 Inkompatibilnosti | |
| | |
| Nije primjenjivo. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6.3. Rok upotrebe | |
| | |
| 3 godine | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka | |
| | |
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja | |
| | |
| Unutrašnje pakovanje: aluminijum/PVC-PE-PVDC blister sa po 10 film tableta. | |
| | |
| Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta i Uputstvo za | |
| pacijenta. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa | |
| važećim propisima. | |
| | |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka: | |
| | |
| Obnovljiv (višekratni) recept. | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Pontera d.o.o. | |
| | |
| Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Quetra, film tableta, 250 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 2030/18/307 - 955 | |
| | |
| Quetra, film tableta, 500 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 2030/18/308 - 956 | |
| | |
| Quetra, film tableta, 750 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 2030/18/309 - 957 | |
| | |
| Quetra, film tableta, 1000 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 2030/18/310 - 958 | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| Quetra, film tableta, 250 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 15.06.2018. godine | |
| | |
| Quetra, film tableta, 500 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 15.06.2018. godine | |
| | |
| Quetra, film tableta, 750 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 15.06.2018. godine | |
| | |
| Quetra, film tableta, 1000 mg, blister, 60 (6 x 10) film tableta: 15.06.2018. godine | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---+
Jun, 2018. godine