Qtern uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Qtern, 5 mg + 10 mg, film tableta
INN: saksagliptin, dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg saksagliptina u obliku saksagliptin
hidrohlorida i 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol
monohidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 40 mg laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlosmeđe do smeđe, bikonveksne, okrugle, film tablete prečnika 8,2
mm, sa odštampanom oznakom „5/10” na jednoj strani i „1122” na drugoj
strani mastilom plave boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Qtern, fiksna kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, je
indikovan kod odraslih osoba starosti od 18 i više godina, koje boluju
od dijabetes melitusa tip 2:
- za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilurea
(SU) i jedna od komponenti lijeka Qtern, u obliku monokomponentnog
lijeka, ne obezbjeđuju adekvatnu regulaciju glikemije;
- kada se pacijent već liječi kombinacijom dapagliflozina i
saksagliptina primjenom monokomponentnih ljekova.
(vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o kombinacijama
koje su ispitivane).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina i 10 mg
dapagliflozina jednom na dan (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ovaj lijek Qtern se ne smije započeti primijenjivati kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (pacijenti čiji je
klirens kreatinina [CrCl] <60 mL/min ili čija je procijenjena brzinom
glomerularne filtracije [eGFR] <60 mL/min i primjena se treba prekinuti
kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min. /1,73 m², vidjeti
djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Takođe se ne smije primijenjivati kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (vidjeti djelove
4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre prije početka
liječenja kao i tokom liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavati dozu na osnovu dobi. Potrebno je uzeti u
obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina kod djece starosti od 0 do <18
godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Qtern se primijenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu.
Ako je pacijent zaboravio da primeni dozu lijeka, a do sljedeće je
preostalo ≥12 sati, treba da primjeni dozu čim se sjeti. Ako je
pacijent zaboravio da primjeni dozu lijeka, a do sljedeće je preostalo
<12 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti
u uobičajeno vrijeme.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne rekacije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili
na bilo koji inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2)
(vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim
simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, intenzivan abdominalni
bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju
lijekom; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne
smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa
pankreatitisom u anamnezi.
Tokom postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, akutni
pankreatitis je zabilježen u sklopu spontanog prijavljivanja neželjenih
reakcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da glikemijska efikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne
funkcije, njegova efikasnost je smanjena kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrega, a vjerovatno će izostati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2). Kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl <60 mL/min ili eGFR
<60 mL/min/1,73 m²), liječenih dapagliflozinom javile su se neželjene
reakcije u vidu povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratiroidnog
hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike
koji su primali placebo. Ovaj lijek se ne smije započinjati
primijenjivati kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega
(pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) i primjena
se treba prekinuti kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min..
Saksagliptin/dapagliflozin fiksna kombinacija nije ispitivana kod teškog
oštećenja bubrega (CrCl <30 mL/min ili eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ili
bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).
Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sljedeći način:
- Prije početka primjene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje
(vidjeti djelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
- Prije početka istovremene primjene ljekova koji mogu da oslabe
bubrežnu funkciju, a potom periodično.
- Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umjerenog oštećenja,
najmanje 2 do 4 puta godišnje. Ukoliko se bubrežna funkcija
perzistetno pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR
<6045 mL/min/1,73 m2, terapiju sa ovim lijekom treba prekinuti.
Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena, i/ili
hipotenzije.
Zbog mehanizma dejstva dapagliflozina, ovaj lijek povećava diurezu, što
može da dovede do snižavanjem krvnog pritiska što je zapaženo u
kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1). To može biti izraženije kod
pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan
dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su pacijenti na
antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi, ili stariji
pacijenti.
Ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije
volumena (na primjer bolesti gastrointestinalnog trakta), preporučuje se
pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje
krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i
elektrolita. Privremeni prekid terapije ovim lijekom se preporučuje kod
pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija
ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Iskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu se
povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2. i 5.2). Fiksna kombinacija saksagliptin /dapagliflozin se
može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja pacijenata sa
umjernim oštećenjem funkcije jetre prije početka liječenja kao i tokom
liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin,
prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA),
uključujući i slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim
slučajevima, prikaz stanja bio je atipičan, sa samo umjereno povišenim
vrijednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato
da li je vjerovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.
Rizik od dijabetesne ketoacidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave
nespecifičnih simptoma, kao što su: mučnina, povraćanje, anoreksija,
abdominalni bol, prekomjerna žeđ, otežano disanje, konfuzija,
neuobičajeni umor ili pospanost. Ukoliko se ovi simptomi pojave,
potrebno je odmah utvrditi da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi,
bez obzira na nivo glukoze u krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju ovim lijekom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog većih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona.
Prednost se daje mjerenju nivoa ketona u krvi u odnosu na mokraću.
Liječenje dapagliflozinom se može nastaviti nakon što se nivo ketona
vrati u normalu i stanje pacijenta stabilizuje.
Prije početka terapije ovim lijekom, treba uzeti u obzir moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu iz istorije bolesti pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (pacijenti sa dijabetesom
tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnom
autoimunom šećernom bolešću kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u istoriji
bolesti), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane
ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i
pacijente sa povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti,
hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. Kod ovih pacijenata SGLT2
inhibitore treba primijenjivati sa oprezom.
Ne preporučuje se ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod
pacijenata koji su prethodno imali dijabetesnu ketoacidozu tokom
terapije SGLT2 inhibitorima, osim ako se nije otkrio i razriješio neki
drugi uzrok ketoacidoze.
Bezbjednost i efikasnost fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nijesu ustanovljene pa se lijek
Qtern ne smije primijenjivati u liječenju pacijenata sa dijabetesom
tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih studija. U studijama
dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 učestalost prijavljivanja
DKA bila je česta. ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće
neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hirušku intervenciju i liječenje
antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Treba je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje lijeka Qtern i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hiruški debridman).
Reakcije preosjetljivosti
Ovaj lijek se ne smije primijenjivati kod pacijenata koji su imali bilo
koju ozbiljnu rekaciju preosjetljivosti na DPP-4 inhibitore ili SGLT2
inhibitore (vidjeti dio 4.3).
U toku postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, uključujući
spontane izveštaje i izvještaje iz kliničkih studija, sljedeće neželjene
reakcije su zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti,
treba prekinuti terapiju ovim lijekom., Ispitati druge potencijalne
uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetes melitusa
alternativnim lijekom (vidjeti dio 4.8).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze kroz mokraću može biti povezano s povećanim rizikom
od infekcija mokraćnih puteva. Stoga treba razmotriti privremeni prekid
primjene ovog lijeka za vrijeme liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena
te je veća vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećenja funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu uzrokovati promjene
funkcije bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima
(ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). Kod praćenja
funkcije bubrega, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve
ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Iskustvo primjene ovog lijeka u terapiji pacijenata starosti 65 i više
godina je ograničeno, i veoma ograničeno kod pacijenata strih 75 i više
godina.
Kožni poremećaji
Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod
majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija saksagliptina (vidjeti
dio 5.3). Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim
studijama. Nakon stavljanja u promet ljekova iz grupe inhibitora DPP-4
prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je takođe zabilježen kao neželjena
reakcija poslije primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.8). Stoga se u
okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje
kožnih poremećaja, kao što su plihovi, ulceracije ili osip.
Bulozni pemfigoid
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora
DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog
pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva
pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje
imunosupesivima i na prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko se tokom
primjene saksagliptina, kod pacijenta razviju plihovi ili erozije na
koži i postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se
prekinuti i treba se razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog
postavljanja dijagnoze i odgovarajućeg liječenja (vidjeti dio 4.8).
Srčana insuficijencija
Ne postoji iskustvo primjene dapagliflozina kod NYHA klase IV iz
kliničkih istraživanja. Iskustvo primjene saksagliptina kod NYHA klase
III-IV je ograničeno.
U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije
usljed srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali
saksagliptin u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost
(vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte u
okviru različitih NYHA klasa.
Preporučuje se oprez pri primjeni fiksne kombinacije
saksagliptina/dapagliflozina kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika
za hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija
srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega.
Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane
insuficijencije koje treba odmah da prijave.
Artralgija
Bol u zglobovima, koji može biti jak, prijavljen je tokom
postmarketinškog praćenja DPP-4 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Nakon
prekida terapije došlo je do ublaženja simptoma, dok su se kod nekih
pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog
DPP-4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije,
ili nakon dužeg perioda liječenje. Ako se kod pacijenta javi jak bol u
zglobovima, potrebno je individualno procijeniti opravdanost nastavka
terapije.
Imunokompromitovani pacijenti
Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti
transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza
sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa
kliničkih studija saksagliptina. To znači da profil bezbjednosti i
efikasnosti fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinnije nije
ustanovljen kod ovih pacijenata.
Amputacija donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorima, koja
su u toku, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih
ektremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo
predstavlja klasni efekat. Sve pacijente sa dijabetesom važno je
savjetovati o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju
I saksaglipitn i dapagliflozin, mogu svaki pojedinačno da povećaju rizik
od hipoglikemije kada se primijenjuju u kombinaciji sa insulinskim
sekretagogom. Ako se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa
insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno
smanjenje doze sulfoniluree kako bi se samnjio rizik od hipoglikemije
(vidjeti dio 4.8).
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma dejstva lijeka dapagliflozina, test na glukozu u urinu će
biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.
Upotreba sa snažnim induktorima CYP3A4
Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon,
fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj ovog lijeka na
snižavanje glikemije. Potrebno je procijeniti regulaciju glikemije kada
se ovaj lijek koristi istovremeno sa snažnim induktorom CYP3A4/5
(vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Ove tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom Lapp laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidracije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Primjena sa ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju
Kada se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa insulinskim
sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze
sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem
izoenzima 3A4/5 citohroma P450 (CYP3A4/5).
Dapagliflozin: Dapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom
konjugacijom koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
Interakcije sa drugim oralnim antidijabeticima ili ljekovima za
kardiovaskularne bolesti
Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmjenio farmakokinetiku
dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina,
diltiazema ni simvastatina. Navedeni ljekovi nijesu izmijenili
farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog glavnog aktivnog metabolita.
Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmijenio farmakokinetiku
saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
voglibosa, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina.
Navedeni ljekovi nijesu izmijenili farmakokinetiku dapagliflozina.
Učinak drugih ljekova na saksagliptin ili dapagliflozin
Saksagliptin: Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog
inhibitora CYP3A4/5, povećala je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina
za 63% odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita
su bile smanjene za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički efekti nisu
klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom, povećala je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina za 62%
odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile
smanjene za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički
značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5
rifampicinom, smanjila je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina za 53%
odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i
inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti
dio 4.4).
Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim
rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i
fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije
saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog
metabolita. Potrebno je pažljivo procijeniti regulaciju glikemije kada
se saksagliptin primijenjuje istovremeno sa snažnim induktorima
CYP3A4/5.
U istraživanjima sprovedenim na zdravim ispitancima, primjena
metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina,
omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmijenila
farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog metabolita.
Dapagliflozin: Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom
(induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu
ljekove), zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu
(PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno urinarno
izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje
se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin,
fenitoin, fenobarbital).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovno
urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj saksagliptina ili dapagliflozina na druge ljekove
Saksaglipitn: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku
metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata
CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a),
simvastatina (supstrata CYP3A4), aktivnih susptaci u kombinovanoj
oralnoj kontracepciji (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni
ketokonazola.
Dapagliflozin: U studijama interakcije sprovedenim kod zdravih
ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumijevao pojedinačne doze,
dapagliflozin nije mijenjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona
[supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina,
glimepirida (supstrata CYP2C9), hidrohlorotiazida, bumetanida,
valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarina,
supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je
mjereno na osnovu INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20
mg i simvastatina (supstrata CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne
smatra se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5 anhidroglucitol (1,5 – AG) ispitivanjem
Praćenje glikemijske kontrole 1,5 AG ispitivanjem se ne preporučuje
pošto mjerenje 1,5 AG nije pouzdano za procjenu glikemijske kontrole kod
pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima. Preporučuje se primjena
altrenativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj saksagliptina i dapagliflozina na fertilitet kod ljudi nije
ispitivan. Kod mužijaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio
nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi. Uočeni su
efekti na fertilitet mužijaka i ženki pacova pri visokim dozama
saksagliptina koje su uzrokovale vidljive zankove toksičnosti (vidjeti
dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
pri primjeni veoma visokih doza (vidjeti dio 5.3). Studije na pacovima
su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu
koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (vidjeti dio
5.3). Prema tome lijek Qtern se ne smije primijenjivati tokom trudnoće.
Kada se ustanovi trudnoća, terapiju lijekom Qtern treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se saksagliptin i dapagliflozin i/ili njihovi
metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale
da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su
da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do
farmakološki posredovanih dejstava lijeka kod mladunaca koji sisaju
(vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.
Lijek Qtern se ne smije koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Qtern nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa kombinovanom
upotrebom saksagliptina i dapagliflozina zabilježena vrtoglavica.
Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni o riziku od
hipoglikemije, kada se lijek Qtern koristi u kombinaciji sa drugim
ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. sulfoniluree).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kombinacije saksagliptin i dapagliflozin
Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10
mg je ispitivana kod 1169 odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2
(T2DM) i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz liječenje
metforminom u tri randomizovane, dvostruko slijepe, aktivnim
lijekom/placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 sa
paralelnim grupama, trajanja do 52 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Objedinjena analiza bezbjednosti sastojala se od tri terapijske grupe:
kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492
ispitanika), kombinacija saksaglipitn plus metformin (336 ispitanika) i
kombinacija dapagliflozin plus metformina (341 ispitanik). Bezbjednosni
profil kombinovane primjene saksagliptina plus dapagliflozin plus
metformina bio je uporediv sa neželjenim reakcijama utvrđenim prilikom
primjene ovih aktivnih supstanci kao monokomponentnih ljekova.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka
Qtern su infekcije gornjeg respiratornog trakta (veoma često),
hipoglikemija kada je korišćen sa SU (veoma često) i infekcije urinarnog
trakta (često). Dijabetična ketoacidoza se može javiti rijetko (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 zasnovane su na sažetku
objedinjenih podataka o bezbjednosti kombinacije
saksagliptin/dapagliflozin iz kliničkih studija, kao i kliničkih
studija, postautorizacijskih bezbjednosnih studija i post marketinškog
iskustva sa mono komponentama.
Neželjene reakcije koje su dolje navedene, klasifikovane su prema
učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su
definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 1. Kompilacija prijavljenih neželjenih reakcija
+:-------------------+:------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:-----------------+:----------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često^(A) | Povremeno^(B) | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | | učestalost |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija gornjih | Infekcije urinarnog | Gljivična infekcija | | Nekrozitirajući | |
| infestacije | disajnih puteva¹ | trakta² | | | fasciitis | |
| | | | | | perineuma | |
| | | vulvovaginitis, | | | (Furnierova | |
| | | balanitis i srodne | | | | |
| | | genitalne | | | gangrena)^(C,F7) | |
| | | infekcije³ | | | | |
| | | | | | | |
| | | gastroenteritis^(D) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Reakcije | Anafilaktičke | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti^(C) | reakcije | | |
| | | | | uključujući | | |
| | | | | anafilaktički | | |
| | | | | šok^(C) | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija^(D) | Dislipidemija⁴ | Deplecija | Dijabetesna | | |
| metabolizma i | (kada se koristi | | volumena^(F), | ketoacidoza^(F,G,7) | | |
| ishrane | sa SU) | | | | | |
| | | | žeđ | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | | |
| sistema | | vrtoglavica | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Bol u abdomenu^(C), | Konstipacija, suva | | | |
| poremećaji | | dijareja, | usta, | | | |
| | | dispepsija^(D), | pankreatitis^(C) | | | |
| | | gastritis^(D), | | | | |
| | | mučnina^(C), | | | | |
| | | povraćanje^(D) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija, | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | poliurija^(D,6) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip⁵ | Dermatitis^(C,) | Angioedem^(C) | | Bulozni |
| potkožnog tkiva | | | pruritis^(C), | | | pemfigoid^(C,7) |
| | | | utrikarija^(C) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, bol u | | | | |
| mišićno-koštanog | | leđima, | | | | |
| sistema i vezivnog | | mialgija^(D) | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Erektilna | | | |
| reprodukti-vnog | | | disfunkcija, | | | |
| sistema i dojki | | | genitalni pruritis, | | | |
| | | | vulvovaginalni | | | |
| | | | pruritis | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor^(D), periferni | | | | |
| reakcije na mjestu | | edem^(D) | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Snižene vrijednosti | Povišene vrijednosti | | | |
| | | bubrežnog klirensa | kreatinina u krvi | | | |
| | | kreatinina tokom | tokom početka | | | |
| | | početka | terapije^(F), | | | |
| | | terapije^(F), | povišene vrijednosti | | | |
| | | povišene | uree u krvi, | | | |
| | | vrijednosti | smanjenje tjelesne | | | |
| | | hematokrita^(E) | mase | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
A. Neželjene reakcije prijavljene kod ≥2% ispitanika liječenih
kombinacijom sakstagliptin + dapagliflozin u objedinjenoj analizi
bezbjednosti, ili ako su prijavljene kod <2% pacijenata u
objedinjenoj analizi bezbjednosti, zasnovane su na podacima za
pojedinačne monokomponente ljekove.
B. Učestalost svih povremenih neželjenih reakcija zasnovana je na
podacima za pojedinačne monokomponentne ljekove.
C. Neželjene reakcije koje potiču iz podataka prikupljenih praćenjem
nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina
D. Neželjene reakcije koje su prijavljene kod ≥2% pacijenata koji su
uzimali jedan od monokomponentnih ljekova i ≥1% u odnosu na placebo,
ali ne u objedinjenoj analizi.
E. Kod 1,3% ispitanika liječenih sa 10 mg dapagliflozina zabilježene su
vrijednosti hematokrita >55% u poređenju sa 0,4% kod ispitanika
liječenih placebom.
F. Učestalost se temelji na događajima iz kliničkog programa liječenja
dapagliflozinom.
G. Prijavljeno u studiji kardiovaskularnih ishoda pri primjeni
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
(DECLARE). Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.
1. Infekcije gornjih disajnih puteva uključuju sljedeće preporučene
termine: nazofraingitis, grip, infekcija gornjih disajnih puteva,
faringitis, rinitis, sinuzitis, bakterijski faringitis, tonzilitis,
akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis i virusna
infekcija disajnih puteva.
2. Infekcija urinarnog trakta uključuje sljedeće preporučene termine:
infekcija urianrnog trakta, infekcija urinarnog trakta čiji je
uzročnik Escherichia, pijelonefritis, i prostatitis
3. Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
sljedeće preporučene termine: vulvovaginalna gljivična infekcija,
balanopostitis, gljivična genitalna infekcija, vaginalna infekcija i
vulvovaginitis.
4. Dislipidemija uključuje sljedeće preporučene termine: dislipidemija,
hiperlipidemija, hiperholesterolemija i hipertrigliceridemija
5. Osip je prijavljen tokom postmarketinške primjene saksagliptina i
dapagliflozina. Osip uključuje sljedeće preporučene termine,
navedene prema redosljedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima:
osip, generalizovan osip, osip sa svrabom, makularni osip,
makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i
eritematozni osip.
6. Poliurija uključuje sljedeće preporučene termine: poliurija i
polakiurija
7. Vidjeti dio 4.4.
SU = sulfonylurea
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prijavljeni neželjeni događaji
vulvovaginitisa, balanitisa i povezanih genitalnih infekcija iz
objedinjenih podataka o bezbjednosti odraz su bezbjednosnog profila
dapagliflozina. Neželjeni događaji genitalne infekcije prijavljeni su u
3,0% ispitanika u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 0,9% u skupini koja je primala
saksagliptin plus metformin i 5,9% u skupini koja je primala
dapagliflozin plus metformin. Većina neželjenih događaja genitalne
infekcije prijavljena je kod žena (84% ispitanika s genitalnim
infekcijama), bile su blage do umjerene po intenzitetu, jednokratne i
većina pacijenata je nastavila terapiju.
Hipoglikemija
Prema analizi objedinjenih podataka o bezbjednosti, ukupna incidenca
hipoglikemije (svi prijavljeni slučajevi, uključujući one sa centralnom
laboratorijom kod kojih je utvrđena vrijednost glukoze natašte u plazmi
< 3,9 mmol/l) bila je 2,0% kod ispitanika liječenih saksagliptinom u
dozi od 5 mg plus dapagliflozin u dozi od 10 mg plus metformin
(kombinovana terapija), 0,6% u grupi ispitanika liječenih kombinacijom
saksagliptin plus metformin i 2.3% u grupi liječenoj kombinacijom
dapagliflozin plus metformin.
U 24-nedjeljnoj studiji u kojoj je jedna grupa pacijenata koja je
primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina plus metformin, sa
ili bez sulfonilureom, upoređivana sa grupom koja je primala insulin
plus metformin sa ili bez sulfonilureom, ukupna stopa incidence
hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primali sulfonilureu kao
osnovnu terapiju iznosila je 12,7% kod primjene kombinovane terapije i
33,1% kod primjene insulina.
Ukupne stope incidence hipoglikemije u dvijema 52-nedjeljnim studijama u
kojima se kombinovana terapija upoređivala sa glimepiridom (derivatom
sulfoniluree) iznosila je: za prvu studiju 4,2% za kombinovanu terapiju
naspram 27,9% za glimepirid plus metformin naspram 2,9% za dapagliflozin
plus metformin i za drugu studiju iznosila je 18,5% za kombinovanu
terapiju naspram 43,1% za glimepiride plus metformin.
Deplecija volumena
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: događaji koji su upućivali na
depleciju volumena (npr. hipotenzija, dehidracija i hipovolemija) bili
su prijavljeni kod 2 (0,4%) ispitanika iz grupe liječene kombinacijom
dapagliflozin plus metformin (ozbiljan neželjeni događaj sinkope i
neželjeni događaj smanjenog volumena izlučenog urina) i u 3 (0,9%)
ispitanika iz grupe liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin
(2 neželjena događaja sinkope i 1 hipotenzije).
Događaji povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenoj analizi
bezbjednosti, incidenca neželjenih događaja u vezi sa smanjenom
bubrežnom funkcijom bila je 2,0% kod ispitanika u grupi liječenoj
kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% kod
ispitanika u grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i
0,6% kod ispitanika u grupi liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus
metformin. Pacijenti sa neželjenim događajima smanjenja bubrežne
funkcije imali su nižu srednju vrijednost eGFR na početku liječenja,
koja je iznosila 61,8 mL/min/1,73 m² u poređenju sa 93,6 mL/min/1,73m² u
ukupnoj populaciji. Većina događaja ocijenjena je kao događaj koji nije
ozbiljnog karaktera, blagog do umjerenog intenziteta, koji su se
povukli. Promjene srednje vrijednosti eGFR od početka liječenja do 24.
nedjelje bile su -1,17 mL/min/1,73 m² u grupi liječenoj kombinacijom
saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 mL/min/1,73 m² u
grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,81
mL/min/1,73m² u grupi liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus
metformin.
Dapagliflozin: Kod primjene dapagliflozina kao posebnog lijeka
prijavljena su neželjena dejstva povezana sa povišenim vrijednostima
kreatinina. Tokom kontinuiranog liječenja, povećanja kreatinina su
uglavnom bila prolazna, ili su bila reverzibilna nakon prekida
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) kod primjene dapagliflozina
kod 17 160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa medijanom
izloženosti lijeku od 48 mjeseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva
Furnierove gangrene, jedan u grupi koja je liječena dapagliflozinom i 5
u grupi koja je primala placebo.
Dijabetesna ketoacidoza
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) pri primjeni dapagliflozina
sa medijanom vremena izloženosti od 48 mjeseci, slučajevi dijabetesne
ketoacidoze (DKA) zabilježeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je
primala 10 mg dapagliflozina i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Ti događaji su bili ravnomjerno raspoređeni tokom cjelokupnog
perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin kod kojih je zabilježen DKA, njih 22 su u trenutku
nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju.
Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za
populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.4).
Infekcije urinarnog trakta
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim podacima o
bezbjednosti, učestalost infekcija urinarnog trakta ujednačena je u sve
3 liječene grupe: 5,7% u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 7,4% u grupi koja je primala saksagliptin
plus metformin i 5,6% u grupi koja je primala dapagliflozin plus
metformin. Jedan pacijent iz grupe koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin je prekinuo liječenje zbog ozbiljnog
neželjenog događaja pijelonefritisa. Većina slučajeva infekcija
urinarnog trakta prijavljena je kod žena (81% ispitanika sa infekcijama
urinarnog trakta), a sve su bile blagog ili umjerenog intenziteta,
jednokratne i većina pacijenata je nastavila sa terapijom.
Laboratorijski testovi
Smanjenje broja limfocita
Saksagliptin: U objedinjenoj analizi 5 placebom kontrolisanih studija,
zabilježeno je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita, pribilžno 100
ćelija/mikrolitru u odnosu na placebo. Srednji apsolutni broj limfocita
je ostao stabilan pri primjeni dnevnih doza tokom perioda do 102
nedjelje. Ova smanjenja broja limfocita nisu bila udružena sa klinički
relevantnim neželjenim reakcijama.
Lipidi
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Podaci iz grupe liječene
kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin iz 3
kliničke studije faze III, prikazali su trend porasta srednje
vrijednosti procenta, u odnosu na početak liječenja (zaokruženo na
najbližu prvu decimalu), ukupnog holesterola (u opsegu od 0,4% do
3,8%), LDL holesterola (u rasponu od 2,1% do 6,9%) i HDL holesterola
(u opsegu od 2,3% do 5,2%) uz smanjenje srednje vrijednosti procenta
triglicerida, u odnosu na početak liječenja (u opsegu od -3,0% do
-10,8%).
Posebne populacije
Starije osobe
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Od 1169 liječenih pacijenata
čiji su podaci bili uključeni u objedinjene podatke o bezbjednosti iz
3 kliničke studije, 1007 ispitanika (86,1%) bilo je starosti <65
godina, njih 162 (13,9%) bilo je starosti ≥65 godina, a 9 ispitanika
(0,8%) bilo je starosti ≥75 godina. Uopšteno, najčešće su prijavljeni
neželjeni događaji kod ispitanika starosti ≥65 godina bili su slični
onima prijavljenima kod pacijenata starosti <65 godina. Iskustvo sa
liječenjem pacijenata starosti 65 i više godina je ograničeno, dok je
iskustvo sa liječenjem pacijenata starosti 75 ili više godina veoma
ograničeno.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju kombinacijom
saksagliptin/dapagliflozin. . U slučaju predoziranja, potrebno je
započeti nephodne mjere liječenja u skladu sa pacijentovim kliničkim
stanjem. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se
hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata). Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju kod dijabetesa
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC kod: A10BD21
Mehanizam djelovanja
Ovaj lijekje kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dva lijeka sa
komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju
glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4),
saksagliptin pospješuje glukozom posredovano lučenje insulina
(inkretinski efekat). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor
natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2), inhibira bubrežnu
reapsorpciju glukoze nezavisno od insulina. Djelovanje oba lijeka
regulisano je nivoom glukoze u plazmi.
Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan,
kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju
inkretinskih hormona. Posljedica te inhibicije je glukoza zavisno
povećanje lučenja insulina, koje dovodi do sniženja koncentracije
glukoze u krvi natašte i postprandijalno.
Dapagliflozin je veoma snažan (K_(i): 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl.
sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Dapagliflozin blokira
reapsorpciju filtrirane glukoze iz segmenta S1 bubrežnog tubula,
efektivno snižavajući nivo glukoze u krvi na glukoza zavisan i insulin
nezavisan način. Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi, kako
natašte, tako i postprandijalno, smanjujući renalnu reapsorpciju
glukoze što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Pojačano izlučivanje
glukoze urinom kod inhibicije SGLT-2 dovodi do osmotske diureze što
može uzrokovati pad sistolnog krvnog pritiska.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, primjena saksagliptina je dovodila
do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata.
Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tokom
najmanje 24 sata nakon oralne primjene posljedica je njegove velike
potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.
Poslije oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do
dvostrukog odnosno trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa glukagonu
sličnog peptida-1 (GLP-1) i glukoza-zavisnog insulinotropnog polipeptida
(GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta
ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija
insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta-ćelija pankreasa i
smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa nižim
koncentracijama glukoze poslije gladovanja i smanjenjem odstupanja
glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili poslije obroka.
Glukozurični efekat dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze,
kontinuirano traje tokom 24-časovnog intervala doziranja i održiv je
tokom cijelog liječenja. Povećanje u izlučivanju glukoze urinom uočeno
je i kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip
2. Približno 70 g glukoze se dnevno izlučivalo u urin (što odgovara 280
kcal/dan) pri primjeni doze dapagliflozina od 10 mg/dan kod ispitanika
sa dijabetes melitusom tip 2, tokom 12 nedjelja. Dokazi o održanom
izlučivanju glukoze su zabilježeni kod ispitanika sa dijabetes melitusom
tipa 2 koji su dobijali dapagliflozin u dozi od 10 mg/dan u trajanju do
2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline u urinu je takođe bilo
privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i bilo je praćeno trajnim
smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedjelje,
smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3
do -18,3 mikromola/L (-0,87 do -0,33 mg/dL).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina i 10 mg
dapagliflozina procijenjivana je u tri randomizovane, dvostruko slijepe,
aktivnim lijekom/placebom kontrolisane kliničke studije faze 3, u kojima
je učestvovalo 1169 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2.
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija saksagliptina i dapagliflozina
istovremeno dodanih metforminu. Sprovedene su i dvije studije u kojima
su se ispitivali dapagliflozin kao dodatak terapiji saksagliptinom i
metforminom odnosno saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom i
metforminom; studije su trajale 24-nedjelje, a nakon njih je usledio
28-nedjeljni produžetak liječenja. Bezbjednosni profil kombinovane
primjene saksagliptina i dapagliflozina do 52. nedjelje u tim studijama
bio je uporediv sa bezbjednosnim profilima monokomponentnih ljekova.
Kontrola glikemije
Istovremeno liječenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod pacijenata
nedovoljno dobro kontrolisanih metforminom
Ukupno 534 odrasla pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 i nedovoljno
dobrom regulacijom glikemije uz primjenu samo metformina (HbA1c ≥8% i
≤12%) učestvovalo je u ovoj 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji superiornosti, u
kojoj se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih
metforminu upoređivala sa saksagliptinom (inhibitor DPP-4) ili
dapagliflozinom (inhibitorom SGLT-2) dodatim metforminu. Pacijenti su
bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slijepe grupe koje su
primale sljedeću terapiju: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin
od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo
kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao
dodatak metforminu.
Grupa koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno
veće sniženje HbA_(1c) nakon 24 nedjelje u odnosu na grupu koja je
primala saksagliptin ili grupu koja je primala dapagliflozin (vidjeti
tabelu 2).
Tabela 2. HbA1c u 24-oj nedjelji aktivno kontrolisane studije u kojoj je
poređen istovremeni dodatak kombinacije saksagliptina i dapagliflozina
metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim metforminu.
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | Saksagliptin | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | 5 mg | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Parametar efikasnosti | + | Saksagliptin | Dapagliflozin | |
| | dapagliflozin | | | |
| +---------------+--------------+---------------+---+
| | 10 mg | 5 mg | 10 mg | |
+-------------------------+ | | +---+
| | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | + metformin | + metformin | + metformin | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | N=179 ² | N=176 ² | N=179 ² | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| HbA_(1c) (%) u 24-oj | | | | |
| nedjelji¹ | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Početna vrijednost | 8,93 | 9,03 | 8,87 | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Promjena u odnosu na | | | | |
| početne vrijednosti | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% interval | -1,47 | -0,88 | -1,20 | |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (engl. CI)) | (-1,62; | (-1,03; | (-1,35; | |
| | -1,31) | -0,72) | -1,04) | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Razlika u odnosu na | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| saksagliptin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | -0,59 ⁴ | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% CI) | (-0,81; | - | - | |
| | -0,37) | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Razlika u odnosu na | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| dapagliflozin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | -0,27 ⁵ | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% CI) | (-0,48; | - | - | |
| | -0,05) | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
1. LRM (engl. longitudinal repeated measures) = longitudinalna analiza
ponovljenih mjerenja (na osnovu vrijednosti zabilježenih prije
primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije).
2. Randomizovani i liječeni pacijenti kod kojih je mjerenje efikasnosti
sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon početka studije.
3. Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena
za početnu vrijednost.
4. p-vrijednost < 0,0001.
5. p-vrijednost = 0,0166
Većina pacijenata u ovoj studiji je imala početnu vrijednost
HbA_(1c) >8% (vidjeti tabelu 3). Kombinacija saksagliptina i
dapagliflozina kao dodatak metforminu dosljedno je dovodila do većeg
sniženja HbA_(1c), nezavisno od početne vrijednosti HbA_(1c), u odnosu
na samo saksagliptin ili samo dapagliflozin dodate metforminu. U
odvojenoj analizi prethodno definisanih podgrupa, srednje vrijednosti
sniženja HbA_(1c) od početne vrijednosti uopšteno su bile veće kod
pacijenata koji su imali više početne vrijednosti HbA_(1c).
Tabela 3. Analiza HbA_(1c) u podgrupama kreiranih prema početnoj
vrijednosti HbA1c randomizovanih ispitanika u 24-oj nedjelji,
+:------------------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--+
| | Prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu | |
| | na | |
+-------------------------+--------------------------------------------------+---+
| Liječenje | početne vrijednosti prema početnom HbA_(1c) | |
| +----------------+----------------+----------------+---+
| | < 8,0% | ≥ 8% i < | ≥ 9,0% | |
| | | 9,0% | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Saksagliptin + | | | | |
| dapagliflozin + | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,80 | -1,17 | -2,03 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=37) | (n=56) | (n=65) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-1,12; -0,47) | (-1,44; -0,90) | (-2,27; -1,80) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Saksagliptin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,69 | -0,51 | -1,32 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=29) | (n=51) | (n=63) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-1,06; -0,33) | (-0,78; -0,25) | (-1,56; -1,09) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Dapagliflozin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,45 | -0,84 | -1,87 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=37) | (n=52) | (n=62) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-0,77; -0,13) | (-1,11; -0,57) | (-2,11; -1,63) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
n = broj ispitanika za koje nijesu nedostajali podaci na početku
studije i za koje je postojala vrijednost u 24-oj nedjelji.
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7%
Vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postiglo je 41,4% (95% CI [34,5; 48,2])
pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptina i
dapagliflozina, u poređenju sa 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) pacijenata u
grupi koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3])
pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin.
Dapagliflozin kao dodatak liječenju kod pacijenata nedovoljno dobro
kontrolisanih kombinacijom saksagliptin plus metformin
U 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji upoređivano je sekvencijalno dodavanje
dapagliflozina u dozi od 10 mg saksagliptinu, u dozi od 5 mg, i
metforminu sa dodavanjem placeba saksagliptinu (inhibitoru DPP-4), u
dozi od 5 mg, i metforminu kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA_(1c) ≥ 7% i ≤ 10,5%).
Trista dvadeset (320) ispitanika bilo je podjednako randomizovano u
grupu koja je primala dapagliflozin kao dodatak liječenju kombinacijom
saksagliptin plus metformin ili u grupu koja je primala placebo plus
saksagliptin plus metformin. Pacijenti koji su završili početne 24
nedjelje ispitivanja mogli su da uđu u kontrolisani 28-nedjeljni
produžetak studije (52 nedjelje).
Grupa u kojoj je saksagliptinu i metforminu sekvencijalno dodat
dapagliflozin postigla je statistički značajno (p-vrijednost <0,0001)
veća sniženja HbA_(1c) u 24-oj nedjelji nego grupa u kojoj je
saksagliptinu plus metforminu sekvencijalno dodat placebo (vidjeti
tabelu 4). Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji održao se i u 52-oj
nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak liječenju kod pacijenata nedovoljno dobro
kontrolisanih kombinacijom dapagliflozin plus metformin
U 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA_(1c) ≥7% i ≤10,5%)
uz primjenu samo metformina i dapagliflozina upoređivano je
sekvencijalno dodavanje saksagliptina u dozi od 5 mg dapagliflozinu u
dozi od 10 mg i metforminu sa dodavanjem placeba dapagliflozinu u dozi
od 10 mg i metforminu; 153 pacijenta bilo je randomizovano u grupu koja
je primala saksagliptin kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin
plus metformin i 162 pacijenta u grupu koja je primala placebo kao
dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Pacijenti
koji su završili početne 24 nedjelje ispitivanja mogli su da uđu u
kontrolisani 28-nedjeljni produžetak studije (52 nedjelje). Bezbjednosni
profil saksagliptina kao dodatka kombinaciji dapagliflozin plus
metformin u dugoročnom periodu liječenja bio je u skladu sa onim
prethodno uočenim u kliničkoj studiji istovremene terapije kao i sa
uočenim u ovom 24-nedjeljnom periodu liječenja u ovoj studiji.
Grupa u kojoj je dapagliflozinu i metforminu sekvencijalno dodat
saksagliptin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001)
veća sniženja HbA_(1c) u 24-oj nedjelji nego grupa u kojoj je
dapagliflozinu plus metforminu sekvencijalno dodat placebo (vidjeti
tabelu 4). Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji održao se i u 52-oj
nedjelji.
Tabela 4. Promjena HbA1c u 24-oj nedjelji u odnosu na početak studije,
isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu
regulaciju glikemije kod randomizovanih ispitanika – studije MB102129 i
CV181168
+:---------+:---------+:---------+:--------------+:-------------+:----------+:--------------+:----------+:--------------+:---+:--+
| | | Kliničke studije sekvencijalnog dodatka lijeka na terapiju | | |
+---------------------+----------+------------------------------+-----------+-------------------------------------------+----+---+
| | | Studija MB102129 | | Studija CV181168 | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | Dapagliflozin | | | Saksagliptin | | | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Parametar | 10 mg kao | | | 5 mg kao | | | | |
| +---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | dodatak | | | dodatak | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| efikasnosti | kombinaciji | Placebo + | | kombinaciji | | Placebo + | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | saksagliptin | saksagliptin | | dapagliflozin | | dapagliflozin | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | 5 mg + | 5 mg + | | 10 mg + | | 10 mg + | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | metformin | metformin | | metformin | | metformin | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | (N=160) ^(†) | (N=160) ^(†) | | (N=153) ^(†) | | (N=162) ^(†) | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| HbA_(1c) (%) u 24-oj nedjelji* | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Početna | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost | 8,24 | 8,16 | | 7,95 | | 7,85 | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (srednja) | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Promjena u odnosu na | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| početne | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednosti | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (prilagođena | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| srednja | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost^(‡)) | -0,82 | -0,10 | | -0,51 | | -0,16 | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (95 % CI) | (-0,96; 0,69) | (-0,24; | | (-0,63; | | (-0,28; | | |
| | | 0,04) | | -0,39) | | -0,04) | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Razlika u učinku | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| na HbA_(1c) | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Prilagođena | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| srednja | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost | -0,72 | | -0,35 | | | |
+--------------------------------+------------------------------+-----------+---------------------------+---------------+----+---+
| (95% CI) | (-0,91; -0,53) | | (-0,52; -0,18) | | |
+--------------------------------+------------------------------+-----------+-------------------------------------------+----+---+
| p-vrijednost | < 0,0001 | | < 0,0001 | | |
+----------+----------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | | | | | | | | | |
+----------+----------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
- LRM = longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (na osnovu
vrijednosti zabilježenih prije primjene terapije za hitnu regulaciju
glikemije).
† N = broj randomizovanih i liječenih pacijenata kod kojih je mjerenje
efikasnosti sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon početka
studije.
‡ Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena
za početnu vrijednost.
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7%
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7,0% u 24-oj nedjelji studije
u kojem se dapagliflozin primijenjivao kao dodatna terapija uz
saksagliptin i metformin, bio je veći u grupi koja je primala
dapagliflozin plus saksagliptin plus metformin i iznosio 38,0% [95% CI:
30,9; 45,1]) u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus
saksagliptin plus metformin, gde je bio 12,4% [95% CI: 7,0; 17,9]).
Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji bio je održan i u 52-oj
nedjelji. Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7% u 24-oj nedjelji
studije saksagliptina kao dodatka terapiji uz dapagliflozin plus
metformin bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin i iznosio 35,3% [95% CI: 28,2; 42,2]) u
poređenju sa grupom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus
metformin, gdje je bio 23,1% [95% CI: 16,9; 29,3]). Efekat na HbA_(1c)
uočen u 24-oj nedjelji bio je održan i u 52-oj nedjelji.
Tjelesna masa
U studiji istovremene primjene, prilagođena srednja vrijednost promjene
tjelesne mase od početka studije do 24. nedjelje (isključujući podatke
prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije)
iznosila je -2,05 kg (95% CI [-2,52; -1,58]) u grupi koja je primala
saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin, zatim -2,39
kg (95% CI [-2,87; -1,91]) u grupi koja je primala dapagliflozin 10 mg
plus metformin, dok u grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin 5 mg
plus metformin nije došlo do promjene tjelesne mase (0,00 kg) (95% CI
[-0,48; 0,49]).
Krvni pritisak
Liječenje fiksnom kombinacijom saksagliptin/dapagliflozin dovelo je do
sniženja sistolnog krvnog pritiska za -1,3 do -2,2 mmHg, a dijastolnog
za -0,5 do -1,2 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, što je posljedica
njegovog blagog diuretičkog efekta. Blagi efekti na sniženje krvnog
pritiska bili su postojani tokom vremena, a u svim liječenim grupama je
sličan broj ispitanika imao sistolni krivni pritisak <130 mmHg ili
dijastolni krvni pritisak <80 mmHg u 24-oj nedjelji.
Prema objedinjenim podacima iz tri studije, kardiovaskularni (KV)
događaji koji su procijenjeni i potvrđeni kao KV događaji prijavljeni su
kod ukupno 1,0% ispitanika u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 0,6% u grupi koja je primala saksagliptin
plus metformin te 0,9% u grupi koja je primala dapagliflozin plus
metformin.
Ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2
Nijesu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda u kojima se
ocjenjivala kombinacija saksagliptina i dapagliflozina.
Procjena vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina kod pacijenata sa
šećernom bolešću – tromboliza kod infarkta miokarda (SAVOR studija)
Studija SAVOR odnosila se na kardiovaskularne ishode kod 16492
pacijenata sa HbA1c ≥6,5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom
kardiovaskularnom (KV) bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima
rizika) koji su bili randomizovani za primanje saksagliptina (n=8280)
ili placeba (n=8212) kao dodatka na standardnu terapiju za povišene
vrijednosti HbA_(1c) i KV faktore rizika. Populacija studije uključivala
je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥75 godina (n=2330), sa normalnim
stanjem burega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=13916) kao i
umjerenim (n=2240) do teškim (n=336) oštećenjem funkcije bubrega.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti (neinferiornosti) i efikasnosti
(superiornosti) odnosio se na vrijeme do prve pojave bilo kog od
sljedećih većih neželjenih KV događaja (MACE): KV smrt, nefatalni
infarkt miokarda ili nefatalni ishemijski moždani udar.
Poslije srednje vrijednosti praćenja u trajanju do 2 godine, studija je
postigla primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazujući da
saksagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 u poređenju sa placebom kada se doda već
primijenjenoj terapiji.
Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo
kojeg uzroka.
Jedna komponenta sekundarnog složenog parametra praćenja ishoda,
hospitalizacija usljed srčane slabosti, češće se javljala u grupi koja
je primala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je primala
placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba
[HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Klinički relevantni faktori
za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom
nijesu mogli biti identifikovani. Ispitanici pod povećanim rizikom za
hospitalizaciju usljed srčane slabosti, nezavisno od primijenjene
terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za
srčanu slabost kao što su anamnestički podaci o srčanoj slabosti ili
smanjenoj bubrežnoj funkciji. Međutim, pacijenti na terapiji
saksagliptinom sa anamnezom srčane slabosti ili smanjenjem bubrežne
funkcije nijesu bili pod povećanim rizikom u poređenju sa placebom, u
odnosu na primarne ili sekundarne složene parametre praćenja ili
sveukupni mortalitet.
Stopa drugog sekundarnog parametra praćenja ishoda, smrtnosti usljed
bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je uzimala saksagliptin i
4,6% u grupi koja je uzimala placebo (vidjeti tabelu 3). Broj
kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obije grupe. Uočena
je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim
brojem događaja u grupi koja je uzimala saksagliptin (1,8%) u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P
= 0,051].
Učinak dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (ispitivanje DECLARE)
Ispitivanje učinaka dapagliflozina na kardiovaskularne događaje
(DECLARE) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko
slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje sprovedeno kako bi
se utvrdio učinak dapagliflozina u odnosu na placebo na kardiovaskularne
ishode, kad su se oni primijenjivali kao dodatak postojećoj osnovnoj
terapiji. Svi su bolesnici imali šećernu bolest tipa 2 te najmanje dva
dodatna kardiovaskularna faktora rizika (dob ≥ 55 godina kod muškaraca
ili ≥ 60 godina kod žena i najmanje jedan od sljedećih faktora:
dislipidemija, hipertenzija ili aktivan pušački status) ili potvrđenu
kardiovaskularnu bolest.
Od 17 160 randomiziranih bolesnika, njih 6974 (40,6%) imala su potvrđenu
kardiovaskularnu bolest, dok njih 10 186 (59,4%) nije imalo potvrđenu
kardiovaskularnu bolest. Za primanje dapagliflozina u dozi od 10 mg
randomizirana su 8582 bolesnika, a za primanje placeba njih 8578 te su
praćeni tokom medijana od 4,2 godine.
Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 63,9 godina, a
37,4% ispitanika bile su žene. Sveukupno je 22,4% ispitanika imalo
šećernu bolest ≤ 5 godina, a srednje trajanje šećerne bolesti iznosilo
je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a srednji ITM
32,1 kg/m2.
Na početku ispitivanja 10,0% bolesnika imalo je zatajenje srca u
anamnezi. Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 85,2 ml/min/1,73 m2,
7,4% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, a 30,3% bolesnika
imalo je mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju (odnos albumina i
kreatinina u mokraći [UACR] ≥ 30 i ≤ 300 mg/g odnosno > 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku ispitivanja uzimala jedan ili više
antidijabetičkih ljekova, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureju (43%).
Primarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog događaja objedinjenog
ishoda koji su činili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt
miokarda ili ishemijski moždani udar (MACE) te vrijeme do prvog događaja
objedinjenog ishoda koji su činili hospitalizacija zbog zatajenja srca
ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarne mjere ishoda bile su
objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo s obzirom na objedinjeni ishod koji su činili smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar
(jednostrana p-vrijednost < 0,001).
Zastoj srca ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo s obzirom na prevenciju objedinjenog ishoda koji su činili
hospitalizacija zbog zastoja srca i smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
(Slika 1). Za razliku u učinku liječenja bila je odgovorna
hospitalizacija zbog zastoja srca, dok nije bilo razlike u stopi smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka (Slika 2).
Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo primijećena je i
kod pacijenata s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću i kod onih bez
potvrđene kardiovaskularne bolesti, kao i kod pacijenata sa zastojem
srca i kod onih bez zastoja srca na početku ispitivanja i bila je
dosljedna u svim ključnim podgrupama, uključujući podgrupe prema dobi,
polu, bubrežnoj funkciji (eGFR) i geografskoj regiji.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog zastoja srca ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
Terapijska grupa
Pacijenti sa događajem (%)
Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku
perioda.
HR = stopa rizika, CI = interval pouzdanosti.
Broj pacijenata pod rizikom odnosi se na broj bolesnika pod rizikom na
početku pojedinog razdoblja.
HR = odnos hazarda CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne mjere ishoda prikazani su na Slici 2.
Superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo nije dokazana za MACE
(p=0,172). Stoga se objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo
kojeg uzroka nisu testirali u sklopu potvrdnog testiranja.
Slika 2: Efekti liječenja na primarne objedinjene mjere ishoda i njihove
komponente te sekundarne mjere ishoda i njihove komponente
[]
Placebo bolji
Dapagliflozin bolji
Primarni ciljevi
Objedinjeni rezultati hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
Objedinjeni rezultati smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara
Komponente objedinjenih ciljeva
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Infarkt miokarda
Ishemijski moždani udar
Sekundarni ciljevi
Objedinjeni ciljevi bubrežnih ishoda
Bubrežne komponente:
Održano smanjenje eGFR
Završni stadijum bolesti bubrega
Smrt zbog bubrežnog uzroka
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
Objedinjen cilj bubrežnih ishoda definisan je kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 mL/min/1,73 m², i/ili završni
stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija
bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 mL/min/1,73 m²), i/ili smrt zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne ciljeve i za
pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog događaja
analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj
prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih
događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja
objedinjenog cilja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjene mjere ishoda
koju su činili potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadij
bubrežne bolesti te smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
Razlika između skupina bila je posljedica smanjenja broja događaja
bubrežnih sastavnica - održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadija
bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidenciju događaja objedinjene mjere ishoda
koju su činili potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadijum
bubrežne bolesti te smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
Razlika između grupa bila je posljedica smanjenja broja događaja
bubrežnih komponenti - održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadijuma
bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).
Odnos hazarda za vrijeme do razvoja nefropatije (održano smanjenje
eGFR-a, završni stadijum bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog uzroka)
iznosio je 0,53 (95% CI: 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na
placebo.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio stopu novonastale održane
albuminurije (odnos hazarda 0,79 [95% CI: 0,72; 0,87]) i doveo do većeg
povlačenja makroalbuminurije (odnos hazarda 1,82 [95% CI: 1,51; 2,20]) u
odnosu na placebo.
Oštećenje funkcije bubrega
Umereno oštećenje funkcije bubrega – hronična bubrežna bolest stadijuma
3A (CKD 3A)
(eGFR ≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m²)
Dapagliflozin
Efikasnost dapagliflozina procjenjivale su se u posebnim studijama koje
su sprovedene kod pacijenata sa dijabetesom melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m² i nedovoljno dobru regulaciju glikemije uz
uobičajeno liječenje. Liječenje dapagliflozinom dovelo je do sniženja
vrijednosti HbA_(1c) i smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo
(Tabela 5).
Tabela 5. Rezultati zabilježeni u 24. nedjeljnoj placebo kontrolisanoj
studiji tokom primjene dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom
melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m²
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+====================================+====================+=============+
| N^(b) | 159 | 161 |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| HbA1c (%) | 8.35 | 8.03 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja | | |
| vrijednost) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Promjena od početne | −0.37 | −0.03 |
| vrijednosti^(b) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Razlika u odnosu na placebo^(b) | −0.34* (−0.53, | |
| | −0.15) | |
| (95% CI) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Tjelesna težina (kg) Početna | 92.51 | 88.30 |
| vrijednost (srednja vrijednost) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Procentna promjena od početne | −3.42 | −2.02 |
| vrijednosti^(c) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Razlika u procentima u odnosu na | −1.43* (−2.15, | |
| placebo^(c) | −0.69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
^(a) Metformin ili metformin-hidrohlorid bili su dio uobičajenog
liječenja kod 69,4% pacijenata koji su primali dapagliflozin u odnosu na
64,0% koji su primali placebo.
^(b) Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i
prilagođena za početnu vrijednost
^(c) Izračunato na osnovu srednje vrijednosti dobijene metodom najmanjih
kvadrata i prilagođena za početnu vrijednost
^(*) p ≤ 0,001
U 24. nedjeljnom liječenju dapagliflozinom pokazalo se da dolazi do
smanjenja porasta nivoa glukoze u plazmi natašte za – 1,19 mmol/L
(-21,46 mg/dL), u poređenju sa -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) uz primjenu
placeba (p ≤ 0,001), a i dolazi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska u
sjedećem položaju za -4,8 mmHg, u poređenju sa -1,7 mmHg uz placebo (p <
0,05).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Qtern u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju dijabetes melitusa tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Generalno se farmakokinetika
saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmijenila kada
su se ta dva lijeka primijenjivala kao fiksna kombinacija u odnosu na
primjenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih
ljekova.
Informacije koje slijede odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka
fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin, osim ako nije
napomenuto da su iznešeni podaci dobijeni prilikom primjene
saksagliptina ili dapagliflozina.
Potvrđena je bioekvivalentnost tablete Qtern 5 mg + 10 mg i
monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10
mg nakon primjene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su bile slične kod zdravih ispitanika i pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2.
Primjena fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinuz uz obrok sa
visokim udjelom masti snižava C_(max) dapagliflozina do 35% i
produžava T_(max) za približno 1,5 sati, ali ne mijenja PIK u
poređenju sa primjenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički
značajnima. Nije uočen efekat hrane na saksagliptin. Ovaj lijek se
može primijenjivati sa hranom ili bez nje.
Interakcije sa drugim ljekovima:
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nijesu sprovedne studije
interakcija između fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin i
drugih ljekova. Studije ovog tipa sprovedene su sa pojedinačnim
aktivnim suptancama.
Saksagliptin: U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji
metabolit nijesu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4.
Dapagliflozin: U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao
citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog
razloga se ne očekuje da dapagliflozin promijeni metabolički klirens
ljekova koji se istovremeno primijenjuju, a koji se metabolišu uz pomoć
ovih enzima.
Resorpcija
Saksagliptin: Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne primjene na
prazan stomak a maksimalne koncentracije (C_(max)) saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata
(T_(max)). Vrijednosti C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze
saksagliptina, a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena
kod doze do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od
5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su
78 nanograma·h/mL odnosno 214 nanograma·h/mL. Odgovarajuće vrijednosti
C_(max) u plazmi bile su 24 nanograma/mL odnosno 47 nanograma/mL.
Intraindividualni koeficijenti varijacije za C_(max) i PIK saksagliptina
su bili manji od 12% .
Dapagliflozin: Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne
primjene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se
obično postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte.
Geometrijska sredina C_(max) i PIK_(τ) vrijednosti dapagliflozina, u
stanju ravnoteže, nakon doza dapagliflozina od 10 mg koje su
primijenjivane jednom na dan, bila je 158 nanograma/mL, odnosno 628
nanograma h/mL. Apsolutna oralna biološka raspoloživost dapagliflozina
nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.
Distribucija
Saksagliptin: In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se
ne očekuje da promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti
(npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promjene raspoloživost
saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 L.
Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine.
Vezivanje za proteine nije bilo izmijenjeno kod različitih bolesti (npr.
oštećenje funkcije bubrega ili jetre). Srednji volumen distribucije
dapagliflozina u stanju ravnoteže bio je 118 L.
Metabolizam
Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana
citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je
takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je
potentnost dvostruko manja od potentnosti saksagliptina.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, prvenstveno
u dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit.
Dapagliflozin 3-O-glukuronid ili drugi metaboliti ne doprinose dejstvu
na snižavanje nivoa glukoze. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je
posredovano sa UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
je metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavljao malo zastupljen
put klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Saksagliptin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2))
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata
odnosno 3,1 sat, a srednja vrijednost t_(1/2) inhibicije DPP-4 u plazmi
je bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim
putem. Poslije jedne doze ¹⁴C-saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze
se izlučuje u urinu u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita
odnosno ukupne radioaktivnosti. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina
(~230 mL/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne
filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu
ekskreciju.
Dapagliflozin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2))
dapagliflozina u plazmi je 12,9 sati, nakon pojedinačne oralne doze
dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika. Srednji ukupni sistemski
klirens dapagliflozina, koji je primijenjen intravenski, bio je 207
mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti se prvenstveno eliminišu
urinarnom ekskrecijom, od čega manje od 2% se izlučuje u vidu
nepromijenjenog dapagliflozina.
Linearnost
Saksagliptin: C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita
su se srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena
značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri
primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije
zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana
jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2,5 mg do 400 mg.
Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu se povećavala srazmjerno sa
postepenim povećanjem doze dapagliflozina u opsegu od 0,1 do 500 mg, a
njegova farmakokinetika se nije vremenom mijenjala pri primjeni
ponovljenih dnevnih doza tokom najduže 24 nedjelje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Saksagliptin: Nakon pojedinačne doze saksagliptina primijenjene
ispitanicima sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kategorizovanih na
osnovu klirensa kreatinina, srednje vrijednosti PIK-a saksagliptina bile
su za 1,2 (blago oštećenje) zatim i do za 2,1 (umjereno oštećenje)
odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrijednosti PIK-a kod
ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti PIK-a
5-OH-saksagliptina su takođe bile povećane. Stepen oštećenja bubrežne
funkcije nije uticao na C_(max) saksagliptina niti njegovog glavnog
metabolita.
Dapagliflozin: U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom na dan
tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje je utvrđeno na
osnovu klirensa joheksola iz plazme), srednja sistemska izloženost
dapagliflozinu bila je viša za, redom: 32%, 60% odnosno 87%, nego kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom bubrežnom funkcijom.
U stanju ravnoteže, 24-časovna urinarna ekskrecija glukoze, bila je u
velikoj mjeri zavisna od bubrežne funkcije, a ispitanici sa dijabetes
melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom, ili sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, izlučivali su, redom: 85, 52,
18, odnosno 11 g glukoze/dan. Uticaj hemodijalize na izloženost
dapagliflozinu nije poznat.
Oštećenje funkcije jetre
Saksagliptin: Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umjerenim
(Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije
jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta viša
dok je izloženost BMS-510849 (metabolit saksagliptina) bila 22%, 7%,
odnosno 33% niža od one koja je zabilježena kod zdravih ispitanika.
Dapagliflozin: Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem
fiunkcije jetre (Child-Pugh klase A i B), srednje vrijednosti C_(max) i
PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 12%, odnosno 36%, u odnosu na
zdrave, odgovarajuće kontrolne ispitanike. Ove razlike nisu smatrane
klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa C), srednje vrijednosti C_(max) i PIK dapagliflozina
bile su više za, redom: 40%, odnosno 67%, nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika.
Starije osobe
Saksagliptin: Stariji pacijenti (65‑80 godina) su imali oko 60% viši PIK
saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano
klinički značajnim pa se stoga prilagođavanje doze saksagliptina samo na
osnovu starosti ne preporučuje.
Dapagliflozin: Nema klinički značajnog povećanja izloženosti, koje se
zasniva samo na starosti kod ispitanika starosti do 70 godina. Međutim,
može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja bubrežne funkcije,
usljed starosne dobi. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se
izvukli zaključci vezani za izloženost kod pacijenata starosti > 70
godina.
Pol
Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25%
veća kod žena. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u
farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.
Dapagliflozin: Procijenjeno je da je srednja PIK_(ss) dapagliflozina kod
osoba ženskog pola oko 22% viša nego kod osoba muškog pola.
Rasa
Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta
za prividni klirens saksagliptina i njegovog metabolita.
Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj
izloženosti između pripadnika bijele, crne ili azijske rase.
Tjelesna masa
Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa
povećanjem tjelesne mase. Shodno tome, kod pacijenata sa malom tjelesnom
masom bi mogla postojati nešto veća izloženost, dok bi kod pacijenata sa
povećanom težinom izloženost mogla da bude smanjena. Međutim, ove
razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički značajnim.
Saksagliptin: Tjelesna masa imala je mali učinak na izloženost
saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale približno
25% veću vrijednost sistemske izloženosti saksagliptinu, ta razlika se
ne smatra klinički značajnom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke studije sprovedene za saksagliptin ili dapagliflozin ne
ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenosti.
Kod makaki majmuna saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na
koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum
i/ili nos). Doza bez efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) za
ove lezije odgovara jednostrukoj vrijednosti izloženosti saksagliptinu i
dvostrukoj vrijednosti izloženosti njegovom glavnom metabolitu nakon
primjene preporučene humane doze od 5 mg/dan (engl. recommended human
dose, RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat i one nijesu
primijećene kod ljudi.
Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije
slezine, limfnih čvorova i koštane srži bez neželjenih posljedica
zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim
dozama koje su bile 7 puta više od preporučene doze za ljude.
Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa,
uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših
doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti
saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni
preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je
zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana
kod mužijaka.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Uticaj saksagliptina na fertilitet je zabelježen kod mužijaka i ženki
pacova pri primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova
toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo
koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza
kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli
razvoj) fetalne karlice i smanjenja tjelesne mase fetusa (u prisustvu
maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša nego
kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu
pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod zečeva su dejstva
saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su
zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL
158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu
odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih
doza). U studijama pre- i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin
je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile
toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod
humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri
primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je
zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana
kod mužijaka.
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji prestaju da
sisaju, kao i indirektna izloženost tokom kasne trudnoće (vremenski
periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće u odnosu na
zrelost bubrega kod ljudi) i laktacije, povezane su sa povećanom
incidencom i/ili težinom dilatacije bubrežne karlice i tubula kod
potomstva.
U jednoj studiji juvenilne toksičnosti, u kojoj je dapagliflozin
direktno primijenjen mladim pacovima počevši od 21. postnatalnog dana,
pa sve do 90. postnatalnog dana, dilatacija bubrežne karlice i tubula
zabilježena je pri primjeni svih doza (uz povećanje težine bubrega i
makroskopskim uvećanjem bubrega, koji su bili u vezi sa dozom); najniža
ispitivana doza kojoj su bili izloženi mladunci bila je ≥ 15 puta od
maksimalne preporučene humane doze. Dilatacija bubrežne karlice i tubula
zabilježena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna
tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.
U jednoj posebnoj studiji pre- i postnatalnog razvoja, majke pacovi su
dobijale doze ovog lijeka od šestog dana gestacije pa sve do 21.
postnatalnog dana, a mladunci su bili indirektno izloženi in utero, kao
i tokom cijelog perioda laktacije. Povećana incidenca ili težina
dilatacije bubrežne karlice zabilježena je kod odraslih mladunaca
liječenih ženki, mada samo pri primjeni najviših ispitivanih doza
(povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su
1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri
primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna
toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje tjelesne mase
mladunaca i ona je zabilježena samo pri primjeni doza ≥15 mg/kg/dan
(udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih
doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najviših
ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne
mase i unosa hrane pri primjeni lijeka. Doza bez štetnog efekta (NOAEL)
po pitanju razvojne toksičnosti, kod najniže ispitivane doze, povezana
je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta viša od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod kunića nije zabilježena
ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost pri primjeni bilo koje
ispitivane doze; najviša ispitivana doza je povezana sa sistemskom
izloženošću koja je bila približno 1191 puta veća od izloženosti kod
maksimalne preporučene humane doze. Kod pacova, dapagliflozin nije bio
ni embrioletalan, ni teratogen, pri izloženosti koja je bila do 1441
puta veća nego pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Laktoza, bezvodna
Magnezijum stearat (E470b)
Silicijum dioksid, dentalni (E551)
Film omotač:
Poli(vinil alkohol) (E1203)
Makrogol (3350)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) - oksid, crveni (E172)
Mastilo za štampu
šelak
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obilježen sa 14
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Qtern, film tableta, 5mg + 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/22/117 –
6489
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Qtern, film tableta, 5mg + 10mg, blister, 28 film tableta: 14.02.2022.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Qtern, 5 mg + 10 mg, film tableta
INN: saksagliptin, dapagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 5 mg saksagliptina u obliku saksagliptin
hidrohlorida i 10 mg dapagliflozina u obliku dapagliflozin propandiol
monohidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 40 mg laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlosmeđe do smeđe, bikonveksne, okrugle, film tablete prečnika 8,2
mm, sa odštampanom oznakom „5/10” na jednoj strani i „1122” na drugoj
strani mastilom plave boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Qtern, fiksna kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, je
indikovan kod odraslih osoba starosti od 18 i više godina, koje boluju
od dijabetes melitusa tip 2:
- za poboljšanje regulacije glikemije kada metformin i/ili sulfonilurea
(SU) i jedna od komponenti lijeka Qtern, u obliku monokomponentnog
lijeka, ne obezbjeđuju adekvatnu regulaciju glikemije;
- kada se pacijent već liječi kombinacijom dapagliflozina i
saksagliptina primjenom monokomponentnih ljekova.
(vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne podatke o kombinacijama
koje su ispitivane).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 5 mg saksagliptina i 10 mg
dapagliflozina jednom na dan (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ovaj lijek Qtern se ne smije započeti primijenjivati kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (pacijenti čiji je
klirens kreatinina [CrCl] <60 mL/min ili čija je procijenjena brzinom
glomerularne filtracije [eGFR] <60 mL/min i primjena se treba prekinuti
kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min. /1,73 m², vidjeti
djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Takođe se ne smije primijenjivati kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) (vidjeti djelove
4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lijek se može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre prije početka
liječenja kao i tokom liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Ne preporučuje se prilagođavati dozu na osnovu dobi. Potrebno je uzeti u
obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (vidjeti djelove
4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina kod djece starosti od 0 do <18
godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Qtern se primijenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba
dana, sa hranom ili bez nje. Tabletu treba progutati cijelu.
Ako je pacijent zaboravio da primeni dozu lijeka, a do sljedeće je
preostalo ≥12 sati, treba da primjeni dozu čim se sjeti. Ako je
pacijent zaboravio da primjeni dozu lijeka, a do sljedeće je preostalo
<12 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sljedeću dozu treba uzeti
u uobičajeno vrijeme.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1, ili anamneza ozbiljne rekacije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem, na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) ili
na bilo koji inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2)
(vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora se povezuje sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Treba obavijestiti pacijente o karakterističnim
simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, intenzivan abdominalni
bol. Ukoliko se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju
lijekom; ako se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa, lijek se ne
smije ponovo uvoditi u terapiju. Neophodan je oprez kod pacijenata sa
pankreatitisom u anamnezi.
Tokom postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, akutni
pankreatitis je zabilježen u sklopu spontanog prijavljivanja neželjenih
reakcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da glikemijska efikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne
funkcije, njegova efikasnost je smanjena kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem bubrega, a vjerovatno će izostati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2). Kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl <60 mL/min ili eGFR
<60 mL/min/1,73 m²), liječenih dapagliflozinom javile su se neželjene
reakcije u vidu povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratiroidnog
hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike
koji su primali placebo. Ovaj lijek se ne smije započinjati
primijenjivati kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega
(pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) i primjena
se treba prekinuti kada je vrijednost GFR perzistentno ispod 45 mL/min..
Saksagliptin/dapagliflozin fiksna kombinacija nije ispitivana kod teškog
oštećenja bubrega (CrCl <30 mL/min ili eGFR <30 mL/min/1,73 m2) ili
bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).
Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sljedeći način:
- Prije početka primjene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje
(vidjeti djelove 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
- Prije početka istovremene primjene ljekova koji mogu da oslabe
bubrežnu funkciju, a potom periodično.
- Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umjerenog oštećenja,
najmanje 2 do 4 puta godišnje. Ukoliko se bubrežna funkcija
perzistetno pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR
<6045 mL/min/1,73 m2, terapiju sa ovim lijekom treba prekinuti.
Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena, i/ili
hipotenzije.
Zbog mehanizma dejstva dapagliflozina, ovaj lijek povećava diurezu, što
može da dovede do snižavanjem krvnog pritiska što je zapaženo u
kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1). To može biti izraženije kod
pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan
dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su pacijenti na
antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi, ili stariji
pacijenti.
Ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije
volumena (na primjer bolesti gastrointestinalnog trakta), preporučuje se
pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje
krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i
elektrolita. Privremeni prekid terapije ovim lijekom se preporučuje kod
pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija
ne koriguje (vidjeti dio 4.8).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Iskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu i saksagliptinu se
povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2. i 5.2). Fiksna kombinacija saksagliptin /dapagliflozin se
može koristiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Potrebno je izvršiti procjenu stanja pacijenata sa
umjernim oštećenjem funkcije jetre prije početka liječenja kao i tokom
liječenja. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Dijabetesna ketoacidoza
Kod pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući dapagliflozin,
prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA),
uključujući i slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. U brojnim
slučajevima, prikaz stanja bio je atipičan, sa samo umjereno povišenim
vrijednostima glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato
da li je vjerovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama dapagliflozina.
Rizik od dijabetesne ketoacidoze mora se uzeti u obzir u slučaju pojave
nespecifičnih simptoma, kao što su: mučnina, povraćanje, anoreksija,
abdominalni bol, prekomjerna žeđ, otežano disanje, konfuzija,
neuobičajeni umor ili pospanost. Ukoliko se ovi simptomi pojave,
potrebno je odmah utvrditi da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi,
bez obzira na nivo glukoze u krvi.
Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza
postavljena, terapiju ovim lijekom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog većih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje nivoa ketona.
Prednost se daje mjerenju nivoa ketona u krvi u odnosu na mokraću.
Liječenje dapagliflozinom se može nastaviti nakon što se nivo ketona
vrati u normalu i stanje pacijenta stabilizuje.
Prije početka terapije ovim lijekom, treba uzeti u obzir moguće
predisponirajuće faktore za ketoacidozu iz istorije bolesti pacijenta.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa
niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (pacijenti sa dijabetesom
tipa 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnom
autoimunom šećernom bolešću kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u istoriji
bolesti), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane
ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i
pacijente sa povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti,
hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. Kod ovih pacijenata SGLT2
inhibitore treba primijenjivati sa oprezom.
Ne preporučuje se ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod
pacijenata koji su prethodno imali dijabetesnu ketoacidozu tokom
terapije SGLT2 inhibitorima, osim ako se nije otkrio i razriješio neki
drugi uzrok ketoacidoze.
Bezbjednost i efikasnost fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 nijesu ustanovljene pa se lijek
Qtern ne smije primijenjivati u liječenju pacijenata sa dijabetesom
tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih studija. U studijama
dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 učestalost prijavljivanja
DKA bila je česta. ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova
gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti
dio 4.8). To je rijetko ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće
neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hirušku intervenciju i liječenje
antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili
slabošću. Treba je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu
prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja
na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje lijeka Qtern i hitno
započeti liječenje (uključujući antibiotike i hiruški debridman).
Reakcije preosjetljivosti
Ovaj lijek se ne smije primijenjivati kod pacijenata koji su imali bilo
koju ozbiljnu rekaciju preosjetljivosti na DPP-4 inhibitore ili SGLT2
inhibitore (vidjeti dio 4.3).
U toku postmarketinškog iskustva primjene saksagliptina, uključujući
spontane izveštaje i izvještaje iz kliničkih studija, sljedeće neželjene
reakcije su zabilježene tokom primjene saksagliptina: ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok
i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosjetljivosti,
treba prekinuti terapiju ovim lijekom., Ispitati druge potencijalne
uzroke ovog događaja i započeti terapiju dijabetes melitusa
alternativnim lijekom (vidjeti dio 4.8).
Infekcije urinarnog trakta
Izlučivanje glukoze kroz mokraću može biti povezano s povećanim rizikom
od infekcija mokraćnih puteva. Stoga treba razmotriti privremeni prekid
primjene ovog lijeka za vrijeme liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena
te je veća vjerovatnoća da se liječe diureticima.
Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećenja funkcije
bubrega i/ili liječenja antihipertenzivima koji mogu uzrokovati promjene
funkcije bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima
(ACE-I) i blokatori receptora angiotenzina II tipa 1 (ARB). Kod praćenja
funkcije bubrega, za starije osobe vrijede iste preporuke kao i za sve
ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Iskustvo primjene ovog lijeka u terapiji pacijenata starosti 65 i više
godina je ograničeno, i veoma ograničeno kod pacijenata strih 75 i više
godina.
Kožni poremećaji
Prijavljene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod
majmuna tokom nekliničkih toksikoloških studija saksagliptina (vidjeti
dio 5.3). Nije zabilježena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim
studijama. Nakon stavljanja u promet ljekova iz grupe inhibitora DPP-4
prijavljeni su slučajevi osipa. Osip je takođe zabilježen kao neželjena
reakcija poslije primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.8). Stoga se u
okviru rutinske kontrole pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje
kožnih poremećaja, kao što su plihovi, ulceracije ili osip.
Bulozni pemfigoid
U periodu nakon stavljanja lijeka u promet kod primjene inhibitora
DPP-4, uključujući saksagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog
pemfigoida koji su doveli do hospitalizacije. Kod prijavljenih slučajeva
pacijenti su obično reagovali na topikalno ili sistemsko liječenje
imunosupesivima i na prekid primjene inhibitora DPP-4. Ukoliko se tokom
primjene saksagliptina, kod pacijenta razviju plihovi ili erozije na
koži i postoji sumnja na bulozni pemfigoid, primjena ovog lijeka mora se
prekinuti i treba se razmotriti upućivanje pacijenta dermatologu zbog
postavljanja dijagnoze i odgovarajućeg liječenja (vidjeti dio 4.8).
Srčana insuficijencija
Ne postoji iskustvo primjene dapagliflozina kod NYHA klase IV iz
kliničkih istraživanja. Iskustvo primjene saksagliptina kod NYHA klase
III-IV je ograničeno.
U SAVOR studiji uočeno je malo povećanje učestalosti hospitalizacije
usljed srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali
saksagliptin u odnosu na placebo, iako nije utvrđena uzročna povezanost
(vidjeti dio 5.1). Dodatna analiza nije ukazala na različite efekte u
okviru različitih NYHA klasa.
Preporučuje se oprez pri primjeni fiksne kombinacije
saksagliptina/dapagliflozina kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika
za hospitalizaciju usljed srčane insuficijencije, kao što su istorija
srčane insuficijencije ili umjerena do teška insuficijencija bubrega.
Pacijente treba upozoriti na karakteristične simptome srčane
insuficijencije koje treba odmah da prijave.
Artralgija
Bol u zglobovima, koji može biti jak, prijavljen je tokom
postmarketinškog praćenja DPP-4 inhibitora (vidjeti dio 4.8). Nakon
prekida terapije došlo je do ublaženja simptoma, dok su se kod nekih
pacijentata simptomi ponovo javili nakon uvođenja istog ili nekog drugog
DPP-4 inhibitora. Simptomi se mogu javiti brzo nakon početka terapije,
ili nakon dužeg perioda liječenje. Ako se kod pacijenta javi jak bol u
zglobovima, potrebno je individualno procijeniti opravdanost nastavka
terapije.
Imunokompromitovani pacijenti
Imunokompromitovani pacijenti, kao što su pacijenti podvrgnuti
transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza
sindroma humane imunodeficijencije, nijesu ispitivani u okviru programa
kliničkih studija saksagliptina. To znači da profil bezbjednosti i
efikasnosti fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinnije nije
ustanovljen kod ovih pacijenata.
Amputacija donjih ekstremiteta
U dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorima, koja
su u toku, zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih
ektremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo
predstavlja klasni efekat. Sve pacijente sa dijabetesom važno je
savjetovati o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.
Upotreba sa ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju
I saksaglipitn i dapagliflozin, mogu svaki pojedinačno da povećaju rizik
od hipoglikemije kada se primijenjuju u kombinaciji sa insulinskim
sekretagogom. Ako se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa
insulinskim sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno
smanjenje doze sulfoniluree kako bi se samnjio rizik od hipoglikemije
(vidjeti dio 4.8).
Laboratorijske analize urina
Zbog mehanizma dejstva lijeka dapagliflozina, test na glukozu u urinu će
biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.
Upotreba sa snažnim induktorima CYP3A4
Upotreba snažnih induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon,
fenobarbital, fenitoin i rifampicin može da smanji uticaj ovog lijeka na
snižavanje glikemije. Potrebno je procijeniti regulaciju glikemije kada
se ovaj lijek koristi istovremeno sa snažnim induktorom CYP3A4/5
(vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Ove tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom Lapp laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika
Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidracije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4).
Primjena sa ljekovima koji izazivaju hipoglikemiju
Kada se ovaj lijek primijenjuje u kombinaciji sa insulinskim
sekretagogom (sulfonilureom), možda će biti potrebno smanjenje doze
sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Saksagliptin: Metabolizam saksagliptina prvenstveno se odvija putem
izoenzima 3A4/5 citohroma P450 (CYP3A4/5).
Dapagliflozin: Dapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom
konjugacijom koja je posredovana UDP-glukuronoziltransferazom 1A9
(UGT1A9).
Interakcije sa drugim oralnim antidijabeticima ili ljekovima za
kardiovaskularne bolesti
Saksagliptin: Saksagliptin nije značajno izmjenio farmakokinetiku
dapagliflozina, metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina,
diltiazema ni simvastatina. Navedeni ljekovi nijesu izmijenili
farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog glavnog aktivnog metabolita.
Dapagliflozin: Dapagliflozin nije značajno izmijenio farmakokinetiku
saksagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida,
voglibosa, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana ni simvastatina.
Navedeni ljekovi nijesu izmijenili farmakokinetiku dapagliflozina.
Učinak drugih ljekova na saksagliptin ili dapagliflozin
Saksagliptin: Istovremena primjena saksagliptina i diltiazema, umjerenog
inhibitora CYP3A4/5, povećala je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina
za 63% odnosno 2,1 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita
su bile smanjene za 44% odnosno 34%. Ovi farmakokinetički efekti nisu
klinički značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5
ketokonazolom, povećala je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina za 62%
odnosno 2,5 puta, a odgovarajuće vrijednosti aktivnog metabolita su bile
smanjene za 95% odnosno 88%. Ovi farmakokinetički efekti nisu klinički
značajni i nije potrebno prilagođavanje doze.
Istovremena primjena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5
rifampicinom, smanjila je vrijednost C_(max) i PIK saksagliptina za 53%
odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i
inhibiciju aktivnosti DPP-4 u plazmi tokom intervala doziranja (vidjeti
dio 4.4).
Istovremena primjena saksagliptina i dugih induktora CYP3A4/5 osim
rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i
fenitoin) nije ispitivana i ona može da dovede do smanjene koncentracije
saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog
metabolita. Potrebno je pažljivo procijeniti regulaciju glikemije kada
se saksagliptin primijenjuje istovremeno sa snažnim induktorima
CYP3A4/5.
U istraživanjima sprovedenim na zdravim ispitancima, primjena
metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina,
omeprazola, antacida ili famotidina nije značajno izmijenila
farmakokinetiku saksagliptina ni njegovog metabolita.
Dapagliflozin: Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom
(induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu
ljekove), zabilježeno je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu
(PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno urinarno
izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje
se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin,
fenitoin, fenobarbital).
Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom
(inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti
dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovno
urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Uticaj saksagliptina ili dapagliflozina na druge ljekove
Saksaglipitn: Saksagliptin nije značajno izmijenio farmakokinetiku
metformina, glibenklamida (supstrata CYP2C9), pioglitazona [supstrata
CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], digoksina (supstrata P-gp-a),
simvastatina (supstrata CYP3A4), aktivnih susptaci u kombinovanoj
oralnoj kontracepciji (etinilestradiol i norgestimat), diltiazema ni
ketokonazola.
Dapagliflozin: U studijama interakcije sprovedenim kod zdravih
ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumijevao pojedinačne doze,
dapagliflozin nije mijenjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona
[supstrata CYP2C8 (značajan) i CYP3A4 (sporedan)], sitagliptina,
glimepirida (supstrata CYP2C9), hidrohlorotiazida, bumetanida,
valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarina,
supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je
mjereno na osnovu INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20
mg i simvastatina (supstrata CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-a
simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%.
Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne
smatra se klinički značajnim.
Interferencija sa 1,5 anhidroglucitol (1,5 – AG) ispitivanjem
Praćenje glikemijske kontrole 1,5 AG ispitivanjem se ne preporučuje
pošto mjerenje 1,5 AG nije pouzdano za procjenu glikemijske kontrole kod
pacijenata liječenih SGLT2 inhibitorima. Preporučuje se primjena
altrenativnih metoda za praćenje kontrole glikemije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Uticaj saksagliptina i dapagliflozina na fertilitet kod ljudi nije
ispitivan. Kod mužijaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio
nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi. Uočeni su
efekti na fertilitet mužijaka i ženki pacova pri visokim dozama
saksagliptina koje su uzrokovale vidljive zankove toksičnosti (vidjeti
dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni saksagliptina i dapagliflozina kod trudnica.
Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
pri primjeni veoma visokih doza (vidjeti dio 5.3). Studije na pacovima
su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu
koji odgovara drugom i trećem trimestru ljudske trudnoće (vidjeti dio
5.3). Prema tome lijek Qtern se ne smije primijenjivati tokom trudnoće.
Kada se ustanovi trudnoća, terapiju lijekom Qtern treba prekinuti.
Dojenje
Nije poznato da li se saksagliptin i dapagliflozin i/ili njihovi
metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Studije na životinjama su pokazale
da se saksagliptin i/ili njegov metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su
da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do
farmakološki posredovanih dejstava lijeka kod mladunaca koji sisaju
(vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti.
Lijek Qtern se ne smije koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Qtern nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa kombinovanom
upotrebom saksagliptina i dapagliflozina zabilježena vrtoglavica.
Osim toga, pacijenti bi trebalo da budu upozoreni o riziku od
hipoglikemije, kada se lijek Qtern koristi u kombinaciji sa drugim
ljekovima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr. sulfoniluree).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kombinacije saksagliptin i dapagliflozin
Kombinacija saksagliptina u dozi od 5 mg i dapagliflozina u dozi od 10
mg je ispitivana kod 1169 odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2
(T2DM) i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz liječenje
metforminom u tri randomizovane, dvostruko slijepe, aktivnim
lijekom/placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze 3 sa
paralelnim grupama, trajanja do 52 nedjelje (vidjeti dio 5.1).
Objedinjena analiza bezbjednosti sastojala se od tri terapijske grupe:
kombinacija saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492
ispitanika), kombinacija saksaglipitn plus metformin (336 ispitanika) i
kombinacija dapagliflozin plus metformina (341 ispitanik). Bezbjednosni
profil kombinovane primjene saksagliptina plus dapagliflozin plus
metformina bio je uporediv sa neželjenim reakcijama utvrđenim prilikom
primjene ovih aktivnih supstanci kao monokomponentnih ljekova.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka
Qtern su infekcije gornjeg respiratornog trakta (veoma često),
hipoglikemija kada je korišćen sa SU (veoma često) i infekcije urinarnog
trakta (često). Dijabetična ketoacidoza se može javiti rijetko (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1 zasnovane su na sažetku
objedinjenih podataka o bezbjednosti kombinacije
saksagliptin/dapagliflozin iz kliničkih studija, kao i kliničkih
studija, postautorizacijskih bezbjednosnih studija i post marketinškog
iskustva sa mono komponentama.
Neželjene reakcije koje su dolje navedene, klasifikovane su prema
učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su
definisane na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 1. Kompilacija prijavljenih neželjenih reakcija
+:-------------------+:------------------+:--------------------+:---------------------+:--------------------+:-----------------+:----------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često^(A) | Povremeno^(B) | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznata |
| organa | | | | | | učestalost |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija gornjih | Infekcije urinarnog | Gljivična infekcija | | Nekrozitirajući | |
| infestacije | disajnih puteva¹ | trakta² | | | fasciitis | |
| | | | | | perineuma | |
| | | vulvovaginitis, | | | (Furnierova | |
| | | balanitis i srodne | | | | |
| | | genitalne | | | gangrena)^(C,F7) | |
| | | infekcije³ | | | | |
| | | | | | | |
| | | gastroenteritis^(D) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Reakcije | Anafilaktičke | | |
| imunskog sistema | | | preosjetljivosti^(C) | reakcije | | |
| | | | | uključujući | | |
| | | | | anafilaktički | | |
| | | | | šok^(C) | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija^(D) | Dislipidemija⁴ | Deplecija | Dijabetesna | | |
| metabolizma i | (kada se koristi | | volumena^(F), | ketoacidoza^(F,G,7) | | |
| ishrane | sa SU) | | | | | |
| | | | žeđ | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | | |
| sistema | | vrtoglavica | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Bol u abdomenu^(C), | Konstipacija, suva | | | |
| poremećaji | | dijareja, | usta, | | | |
| | | dispepsija^(D), | pankreatitis^(C) | | | |
| | | gastritis^(D), | | | | |
| | | mučnina^(C), | | | | |
| | | povraćanje^(D) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | | Dizurija | Nokturija, | | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | poliurija^(D,6) | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | | Osip⁵ | Dermatitis^(C,) | Angioedem^(C) | | Bulozni |
| potkožnog tkiva | | | pruritis^(C), | | | pemfigoid^(C,7) |
| | | | utrikarija^(C) | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Artralgija, bol u | | | | |
| mišićno-koštanog | | leđima, | | | | |
| sistema i vezivnog | | mialgija^(D) | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Erektilna | | | |
| reprodukti-vnog | | | disfunkcija, | | | |
| sistema i dojki | | | genitalni pruritis, | | | |
| | | | vulvovaginalni | | | |
| | | | pruritis | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor^(D), periferni | | | | |
| reakcije na mjestu | | edem^(D) | | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Snižene vrijednosti | Povišene vrijednosti | | | |
| | | bubrežnog klirensa | kreatinina u krvi | | | |
| | | kreatinina tokom | tokom početka | | | |
| | | početka | terapije^(F), | | | |
| | | terapije^(F), | povišene vrijednosti | | | |
| | | povišene | uree u krvi, | | | |
| | | vrijednosti | smanjenje tjelesne | | | |
| | | hematokrita^(E) | mase | | | |
+--------------------+-------------------+---------------------+----------------------+---------------------+------------------+-----------------+
A. Neželjene reakcije prijavljene kod ≥2% ispitanika liječenih
kombinacijom sakstagliptin + dapagliflozin u objedinjenoj analizi
bezbjednosti, ili ako su prijavljene kod <2% pacijenata u
objedinjenoj analizi bezbjednosti, zasnovane su na podacima za
pojedinačne monokomponente ljekove.
B. Učestalost svih povremenih neželjenih reakcija zasnovana je na
podacima za pojedinačne monokomponentne ljekove.
C. Neželjene reakcije koje potiču iz podataka prikupljenih praćenjem
nakon stavljanja u promet saksagliptina i dapagliflozina
D. Neželjene reakcije koje su prijavljene kod ≥2% pacijenata koji su
uzimali jedan od monokomponentnih ljekova i ≥1% u odnosu na placebo,
ali ne u objedinjenoj analizi.
E. Kod 1,3% ispitanika liječenih sa 10 mg dapagliflozina zabilježene su
vrijednosti hematokrita >55% u poređenju sa 0,4% kod ispitanika
liječenih placebom.
F. Učestalost se temelji na događajima iz kliničkog programa liječenja
dapagliflozinom.
G. Prijavljeno u studiji kardiovaskularnih ishoda pri primjeni
dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
(DECLARE). Učestalost se zasniva na godišnjoj stopi.
1. Infekcije gornjih disajnih puteva uključuju sljedeće preporučene
termine: nazofraingitis, grip, infekcija gornjih disajnih puteva,
faringitis, rinitis, sinuzitis, bakterijski faringitis, tonzilitis,
akutni tonzilitis, laringitis, virusni faringitis i virusna
infekcija disajnih puteva.
2. Infekcija urinarnog trakta uključuje sljedeće preporučene termine:
infekcija urianrnog trakta, infekcija urinarnog trakta čiji je
uzročnik Escherichia, pijelonefritis, i prostatitis
3. Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju
sljedeće preporučene termine: vulvovaginalna gljivična infekcija,
balanopostitis, gljivična genitalna infekcija, vaginalna infekcija i
vulvovaginitis.
4. Dislipidemija uključuje sljedeće preporučene termine: dislipidemija,
hiperlipidemija, hiperholesterolemija i hipertrigliceridemija
5. Osip je prijavljen tokom postmarketinške primjene saksagliptina i
dapagliflozina. Osip uključuje sljedeće preporučene termine,
navedene prema redosljedu učestalosti u kliničkim ispitivanjima:
osip, generalizovan osip, osip sa svrabom, makularni osip,
makulopapularni osip, pustularni osip, vezikularni osip i
eritematozni osip.
6. Poliurija uključuje sljedeće preporučene termine: poliurija i
polakiurija
7. Vidjeti dio 4.4.
SU = sulfonylurea
Opis odabranih neželjenih reakcija
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prijavljeni neželjeni događaji
vulvovaginitisa, balanitisa i povezanih genitalnih infekcija iz
objedinjenih podataka o bezbjednosti odraz su bezbjednosnog profila
dapagliflozina. Neželjeni događaji genitalne infekcije prijavljeni su u
3,0% ispitanika u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 0,9% u skupini koja je primala
saksagliptin plus metformin i 5,9% u skupini koja je primala
dapagliflozin plus metformin. Većina neželjenih događaja genitalne
infekcije prijavljena je kod žena (84% ispitanika s genitalnim
infekcijama), bile su blage do umjerene po intenzitetu, jednokratne i
većina pacijenata je nastavila terapiju.
Hipoglikemija
Prema analizi objedinjenih podataka o bezbjednosti, ukupna incidenca
hipoglikemije (svi prijavljeni slučajevi, uključujući one sa centralnom
laboratorijom kod kojih je utvrđena vrijednost glukoze natašte u plazmi
< 3,9 mmol/l) bila je 2,0% kod ispitanika liječenih saksagliptinom u
dozi od 5 mg plus dapagliflozin u dozi od 10 mg plus metformin
(kombinovana terapija), 0,6% u grupi ispitanika liječenih kombinacijom
saksagliptin plus metformin i 2.3% u grupi liječenoj kombinacijom
dapagliflozin plus metformin.
U 24-nedjeljnoj studiji u kojoj je jedna grupa pacijenata koja je
primala kombinaciju saksagliptina i dapagliflozina plus metformin, sa
ili bez sulfonilureom, upoređivana sa grupom koja je primala insulin
plus metformin sa ili bez sulfonilureom, ukupna stopa incidence
hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primali sulfonilureu kao
osnovnu terapiju iznosila je 12,7% kod primjene kombinovane terapije i
33,1% kod primjene insulina.
Ukupne stope incidence hipoglikemije u dvijema 52-nedjeljnim studijama u
kojima se kombinovana terapija upoređivala sa glimepiridom (derivatom
sulfoniluree) iznosila je: za prvu studiju 4,2% za kombinovanu terapiju
naspram 27,9% za glimepirid plus metformin naspram 2,9% za dapagliflozin
plus metformin i za drugu studiju iznosila je 18,5% za kombinovanu
terapiju naspram 43,1% za glimepiride plus metformin.
Deplecija volumena
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: događaji koji su upućivali na
depleciju volumena (npr. hipotenzija, dehidracija i hipovolemija) bili
su prijavljeni kod 2 (0,4%) ispitanika iz grupe liječene kombinacijom
dapagliflozin plus metformin (ozbiljan neželjeni događaj sinkope i
neželjeni događaj smanjenog volumena izlučenog urina) i u 3 (0,9%)
ispitanika iz grupe liječene kombinacijom dapagliflozin plus metformin
(2 neželjena događaja sinkope i 1 hipotenzije).
Događaji povezani sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenoj analizi
bezbjednosti, incidenca neželjenih događaja u vezi sa smanjenom
bubrežnom funkcijom bila je 2,0% kod ispitanika u grupi liječenoj
kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% kod
ispitanika u grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i
0,6% kod ispitanika u grupi liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus
metformin. Pacijenti sa neželjenim događajima smanjenja bubrežne
funkcije imali su nižu srednju vrijednost eGFR na početku liječenja,
koja je iznosila 61,8 mL/min/1,73 m² u poređenju sa 93,6 mL/min/1,73m² u
ukupnoj populaciji. Većina događaja ocijenjena je kao događaj koji nije
ozbiljnog karaktera, blagog do umjerenog intenziteta, koji su se
povukli. Promjene srednje vrijednosti eGFR od početka liječenja do 24.
nedjelje bile su -1,17 mL/min/1,73 m² u grupi liječenoj kombinacijom
saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 mL/min/1,73 m² u
grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin plus metformin i 0,81
mL/min/1,73m² u grupi liječenoj kombinacijom dapagliflozin plus
metformin.
Dapagliflozin: Kod primjene dapagliflozina kao posebnog lijeka
prijavljena su neželjena dejstva povezana sa povišenim vrijednostima
kreatinina. Tokom kontinuiranog liječenja, povećanja kreatinina su
uglavnom bila prolazna, ili su bila reverzibilna nakon prekida
liječenja.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi Furnierove
gangrene kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore, uključujući
dapagliflozin (vidjeti dio 4.4).
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) kod primjene dapagliflozina
kod 17 160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa medijanom
izloženosti lijeku od 48 mjeseci, ukupno je prijavljeno 6 slučajeva
Furnierove gangrene, jedan u grupi koja je liječena dapagliflozinom i 5
u grupi koja je primala placebo.
Dijabetesna ketoacidoza
U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) pri primjeni dapagliflozina
sa medijanom vremena izloženosti od 48 mjeseci, slučajevi dijabetesne
ketoacidoze (DKA) zabilježeni su kod 27 pacijenata u grupi koja je
primala 10 mg dapagliflozina i kod 12 pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Ti događaji su bili ravnomjerno raspoređeni tokom cjelokupnog
perioda trajanja studije. Od 27 pacijenata u grupi koja je primala
dapagliflozin kod kojih je zabilježen DKA, njih 22 su u trenutku
nastupanja događaja istovremeno primali insulinsku terapiju.
Precipitirajući faktori za razvoj DKA bili su u skladu sa očekivanima za
populaciju pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.4).
Infekcije urinarnog trakta
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Prema objedinjenim podacima o
bezbjednosti, učestalost infekcija urinarnog trakta ujednačena je u sve
3 liječene grupe: 5,7% u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 7,4% u grupi koja je primala saksagliptin
plus metformin i 5,6% u grupi koja je primala dapagliflozin plus
metformin. Jedan pacijent iz grupe koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin je prekinuo liječenje zbog ozbiljnog
neželjenog događaja pijelonefritisa. Većina slučajeva infekcija
urinarnog trakta prijavljena je kod žena (81% ispitanika sa infekcijama
urinarnog trakta), a sve su bile blagog ili umjerenog intenziteta,
jednokratne i većina pacijenata je nastavila sa terapijom.
Laboratorijski testovi
Smanjenje broja limfocita
Saksagliptin: U objedinjenoj analizi 5 placebom kontrolisanih studija,
zabilježeno je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita, pribilžno 100
ćelija/mikrolitru u odnosu na placebo. Srednji apsolutni broj limfocita
je ostao stabilan pri primjeni dnevnih doza tokom perioda do 102
nedjelje. Ova smanjenja broja limfocita nisu bila udružena sa klinički
relevantnim neželjenim reakcijama.
Lipidi
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Podaci iz grupe liječene
kombinacijom saksagliptin plus dapagliflozin plus metformin iz 3
kliničke studije faze III, prikazali su trend porasta srednje
vrijednosti procenta, u odnosu na početak liječenja (zaokruženo na
najbližu prvu decimalu), ukupnog holesterola (u opsegu od 0,4% do
3,8%), LDL holesterola (u rasponu od 2,1% do 6,9%) i HDL holesterola
(u opsegu od 2,3% do 5,2%) uz smanjenje srednje vrijednosti procenta
triglicerida, u odnosu na početak liječenja (u opsegu od -3,0% do
-10,8%).
Posebne populacije
Starije osobe
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Od 1169 liječenih pacijenata
čiji su podaci bili uključeni u objedinjene podatke o bezbjednosti iz
3 kliničke studije, 1007 ispitanika (86,1%) bilo je starosti <65
godina, njih 162 (13,9%) bilo je starosti ≥65 godina, a 9 ispitanika
(0,8%) bilo je starosti ≥75 godina. Uopšteno, najčešće su prijavljeni
neželjeni događaji kod ispitanika starosti ≥65 godina bili su slični
onima prijavljenima kod pacijenata starosti <65 godina. Iskustvo sa
liječenjem pacijenata starosti 65 i više godina je ograničeno, dok je
iskustvo sa liječenjem pacijenata starosti 75 ili više godina veoma
ograničeno.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju kombinacijom
saksagliptin/dapagliflozin. . U slučaju predoziranja, potrebno je
započeti nephodne mjere liječenja u skladu sa pacijentovim kliničkim
stanjem. Saksagliptin i njegovi glavni metaboliti uklanjaju se
hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata). Uklanjanje dapagliflozina
hemodijalizom nije ispitano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju kod dijabetesa
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC kod: A10BD21
Mehanizam djelovanja
Ovaj lijekje kombinacija saksagliptina i dapagliflozina, dva lijeka sa
komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju
glikemije. Selektivnom inhibicijom dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4),
saksagliptin pospješuje glukozom posredovano lučenje insulina
(inkretinski efekat). Dapagliflozin, koji je selektivni inhibitor
natrijum-glukoza kotransportera 2 (SGLT2), inhibira bubrežnu
reapsorpciju glukoze nezavisno od insulina. Djelovanje oba lijeka
regulisano je nivoom glukoze u plazmi.
Saksagliptin je veoma snažan (Ki: 1.3 nM), selektivan, reverzibilan,
kompetitivan inhibitor DPP-4, enzima odgovornog za razgradnju
inkretinskih hormona. Posljedica te inhibicije je glukoza zavisno
povećanje lučenja insulina, koje dovodi do sniženja koncentracije
glukoze u krvi natašte i postprandijalno.
Dapagliflozin je veoma snažan (K_(i): 0,55 nM), selektivan i
reverzibilan inhibitor natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl.
sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Dapagliflozin blokira
reapsorpciju filtrirane glukoze iz segmenta S1 bubrežnog tubula,
efektivno snižavajući nivo glukoze u krvi na glukoza zavisan i insulin
nezavisan način. Dapagliflozin poboljšava nivoe glukoze u plazmi, kako
natašte, tako i postprandijalno, smanjujući renalnu reapsorpciju
glukoze što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Pojačano izlučivanje
glukoze urinom kod inhibicije SGLT-2 dovodi do osmotske diureze što
može uzrokovati pad sistolnog krvnog pritiska.
Farmakodinamski efekti
Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, primjena saksagliptina je dovodila
do inhibicije enzimske aktivnosti DPP-4 tokom perioda od 24 sata.
Inhibicija plazmatske aktivnosti enzima DPP-4 saksagliptinom tokom
najmanje 24 sata nakon oralne primjene posljedica je njegove velike
potentnosti, visokog afiniteta i produženog vezivanja za aktivno mjesto.
Poslije oralnog opterećenja glukozom, ova inhibicija DPP-4 je dovela do
dvostrukog odnosno trostrukog povećanja cirkulišućih nivoa glukagonu
sličnog peptida-1 (GLP-1) i glukoza-zavisnog insulinotropnog polipeptida
(GIP), smanjenja koncentracija glukagona i povećanja odgovora beta
ćelija zavisnih od glukoze, što je dovelo do viših koncentracija
insulina i C-peptida. Ovo povećanje insulina iz beta-ćelija pankreasa i
smanjenje glukagona iz alfa-ćelija pankreasa bilo je udruženo sa nižim
koncentracijama glukoze poslije gladovanja i smanjenjem odstupanja
glukoze poslije oralnog opterećenja glukozom ili poslije obroka.
Glukozurični efekat dapagliflozina vidljiv je nakon prve doze,
kontinuirano traje tokom 24-časovnog intervala doziranja i održiv je
tokom cijelog liječenja. Povećanje u izlučivanju glukoze urinom uočeno
je i kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip
2. Približno 70 g glukoze se dnevno izlučivalo u urin (što odgovara 280
kcal/dan) pri primjeni doze dapagliflozina od 10 mg/dan kod ispitanika
sa dijabetes melitusom tip 2, tokom 12 nedjelja. Dokazi o održanom
izlučivanju glukoze su zabilježeni kod ispitanika sa dijabetes melitusom
tipa 2 koji su dobijali dapagliflozin u dozi od 10 mg/dan u trajanju do
2 godine. Izlučivanje mokraćne kiseline u urinu je takođe bilo
privremeno povećano (tokom 3-7 dana) i bilo je praćeno trajnim
smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Nakon 24 nedjelje,
smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3
do -18,3 mikromola/L (-0,87 do -0,33 mg/dL).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost fiksne kombinacije 5 mg saksagliptina i 10 mg
dapagliflozina procijenjivana je u tri randomizovane, dvostruko slijepe,
aktivnim lijekom/placebom kontrolisane kliničke studije faze 3, u kojima
je učestvovalo 1169 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2.
Sprovedena je jedna 24-nedjeljna studija saksagliptina i dapagliflozina
istovremeno dodanih metforminu. Sprovedene su i dvije studije u kojima
su se ispitivali dapagliflozin kao dodatak terapiji saksagliptinom i
metforminom odnosno saksagliptin kao dodatak terapiji dapagliflozinom i
metforminom; studije su trajale 24-nedjelje, a nakon njih je usledio
28-nedjeljni produžetak liječenja. Bezbjednosni profil kombinovane
primjene saksagliptina i dapagliflozina do 52. nedjelje u tim studijama
bio je uporediv sa bezbjednosnim profilima monokomponentnih ljekova.
Kontrola glikemije
Istovremeno liječenje saksagliptinom i dapagliflozinom kod pacijenata
nedovoljno dobro kontrolisanih metforminom
Ukupno 534 odrasla pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 i nedovoljno
dobrom regulacijom glikemije uz primjenu samo metformina (HbA1c ≥8% i
≤12%) učestvovalo je u ovoj 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, aktivnim komparatorom kontrolisanoj studiji superiornosti, u
kojoj se kombinacija saksagliptina i dapagliflozina istovremeno dodatih
metforminu upoređivala sa saksagliptinom (inhibitor DPP-4) ili
dapagliflozinom (inhibitorom SGLT-2) dodatim metforminu. Pacijenti su
bili randomizovani u jednu od tri dvostruko slijepe grupe koje su
primale sljedeću terapiju: saksagliptin u dozi od 5 mg i dapagliflozin
od 10 mg kao dodatak metforminu, saksagliptin u dozi od 5 mg i placebo
kao dodatak metforminu ili dapagliflozin u dozi od 10 mg i placebo kao
dodatak metforminu.
Grupa koja je primala saksagliptin i dapagliflozin ostvarila je značajno
veće sniženje HbA_(1c) nakon 24 nedjelje u odnosu na grupu koja je
primala saksagliptin ili grupu koja je primala dapagliflozin (vidjeti
tabelu 2).
Tabela 2. HbA1c u 24-oj nedjelji aktivno kontrolisane studije u kojoj je
poređen istovremeni dodatak kombinacije saksagliptina i dapagliflozina
metforminu, sa saksagliptinom ili dapagliflozinom dodatim metforminu.
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | Saksagliptin | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | 5 mg | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Parametar efikasnosti | + | Saksagliptin | Dapagliflozin | |
| | dapagliflozin | | | |
| +---------------+--------------+---------------+---+
| | 10 mg | 5 mg | 10 mg | |
+-------------------------+ | | +---+
| | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | + metformin | + metformin | + metformin | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| | N=179 ² | N=176 ² | N=179 ² | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| HbA_(1c) (%) u 24-oj | | | | |
| nedjelji¹ | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Početna vrijednost | 8,93 | 9,03 | 8,87 | |
| (srednja) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Promjena u odnosu na | | | | |
| početne vrijednosti | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% interval | -1,47 | -0,88 | -1,20 | |
| pouzdanosti | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (engl. CI)) | (-1,62; | (-1,03; | (-1,35; | |
| | -1,31) | -0,72) | -1,04) | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Razlika u odnosu na | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| saksagliptin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | -0,59 ⁴ | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% CI) | (-0,81; | - | - | |
| | -0,37) | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| Razlika u odnosu na | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| dapagliflozin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (prilagođena srednja | -0,27 ⁵ | | | |
| vrijednost ³) | | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
| (95% CI) | (-0,48; | - | - | |
| | -0,05) | | | |
+-------------------------+---------------+--------------+---------------+---+
1. LRM (engl. longitudinal repeated measures) = longitudinalna analiza
ponovljenih mjerenja (na osnovu vrijednosti zabilježenih prije
primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije).
2. Randomizovani i liječeni pacijenti kod kojih je mjerenje efikasnosti
sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon početka studije.
3. Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena
za početnu vrijednost.
4. p-vrijednost < 0,0001.
5. p-vrijednost = 0,0166
Većina pacijenata u ovoj studiji je imala početnu vrijednost
HbA_(1c) >8% (vidjeti tabelu 3). Kombinacija saksagliptina i
dapagliflozina kao dodatak metforminu dosljedno je dovodila do većeg
sniženja HbA_(1c), nezavisno od početne vrijednosti HbA_(1c), u odnosu
na samo saksagliptin ili samo dapagliflozin dodate metforminu. U
odvojenoj analizi prethodno definisanih podgrupa, srednje vrijednosti
sniženja HbA_(1c) od početne vrijednosti uopšteno su bile veće kod
pacijenata koji su imali više početne vrijednosti HbA_(1c).
Tabela 3. Analiza HbA_(1c) u podgrupama kreiranih prema početnoj
vrijednosti HbA1c randomizovanih ispitanika u 24-oj nedjelji,
+:------------------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--+
| | Prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu | |
| | na | |
+-------------------------+--------------------------------------------------+---+
| Liječenje | početne vrijednosti prema početnom HbA_(1c) | |
| +----------------+----------------+----------------+---+
| | < 8,0% | ≥ 8% i < | ≥ 9,0% | |
| | | 9,0% | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Saksagliptin + | | | | |
| dapagliflozin + | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,80 | -1,17 | -2,03 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=37) | (n=56) | (n=65) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-1,12; -0,47) | (-1,44; -0,90) | (-2,27; -1,80) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Saksagliptin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,69 | -0,51 | -1,32 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=29) | (n=51) | (n=63) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-1,06; -0,33) | (-0,78; -0,25) | (-1,56; -1,09) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Dapagliflozin + | | | | |
| metformin | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| Prilagođena srednja | -0,45 | -0,84 | -1,87 | |
| vrijednost | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| promjene u odnosu na | (n=37) | (n=52) | (n=62) | |
| početne | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| vrijednosti | | | | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
| (95% CI) | (-0,77; -0,13) | (-1,11; -0,57) | (-2,11; -1,63) | |
+-------------------------+----------------+----------------+----------------+---+
n = broj ispitanika za koje nijesu nedostajali podaci na početku
studije i za koje je postojala vrijednost u 24-oj nedjelji.
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7%
Vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postiglo je 41,4% (95% CI [34,5; 48,2])
pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju saksagliptina i
dapagliflozina, u poređenju sa 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) pacijenata u
grupi koja je primala saksagliptin i 22,2% (95% CI [16,1; 28,3])
pacijenata u grupi koja je primala dapagliflozin.
Dapagliflozin kao dodatak liječenju kod pacijenata nedovoljno dobro
kontrolisanih kombinacijom saksagliptin plus metformin
U 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji upoređivano je sekvencijalno dodavanje
dapagliflozina u dozi od 10 mg saksagliptinu, u dozi od 5 mg, i
metforminu sa dodavanjem placeba saksagliptinu (inhibitoru DPP-4), u
dozi od 5 mg, i metforminu kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA_(1c) ≥ 7% i ≤ 10,5%).
Trista dvadeset (320) ispitanika bilo je podjednako randomizovano u
grupu koja je primala dapagliflozin kao dodatak liječenju kombinacijom
saksagliptin plus metformin ili u grupu koja je primala placebo plus
saksagliptin plus metformin. Pacijenti koji su završili početne 24
nedjelje ispitivanja mogli su da uđu u kontrolisani 28-nedjeljni
produžetak studije (52 nedjelje).
Grupa u kojoj je saksagliptinu i metforminu sekvencijalno dodat
dapagliflozin postigla je statistički značajno (p-vrijednost <0,0001)
veća sniženja HbA_(1c) u 24-oj nedjelji nego grupa u kojoj je
saksagliptinu plus metforminu sekvencijalno dodat placebo (vidjeti
tabelu 4). Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji održao se i u 52-oj
nedjelji.
Saksagliptin kao dodatak liječenju kod pacijenata nedovoljno dobro
kontrolisanih kombinacijom dapagliflozin plus metformin
U 24-nedjeljnoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije (HbA_(1c) ≥7% i ≤10,5%)
uz primjenu samo metformina i dapagliflozina upoređivano je
sekvencijalno dodavanje saksagliptina u dozi od 5 mg dapagliflozinu u
dozi od 10 mg i metforminu sa dodavanjem placeba dapagliflozinu u dozi
od 10 mg i metforminu; 153 pacijenta bilo je randomizovano u grupu koja
je primala saksagliptin kao dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin
plus metformin i 162 pacijenta u grupu koja je primala placebo kao
dodatak liječenju kombinacijom dapagliflozin plus metformin. Pacijenti
koji su završili početne 24 nedjelje ispitivanja mogli su da uđu u
kontrolisani 28-nedjeljni produžetak studije (52 nedjelje). Bezbjednosni
profil saksagliptina kao dodatka kombinaciji dapagliflozin plus
metformin u dugoročnom periodu liječenja bio je u skladu sa onim
prethodno uočenim u kliničkoj studiji istovremene terapije kao i sa
uočenim u ovom 24-nedjeljnom periodu liječenja u ovoj studiji.
Grupa u kojoj je dapagliflozinu i metforminu sekvencijalno dodat
saksagliptin postigla je statistički značajno (p-vrijednost < 0,0001)
veća sniženja HbA_(1c) u 24-oj nedjelji nego grupa u kojoj je
dapagliflozinu plus metforminu sekvencijalno dodat placebo (vidjeti
tabelu 4). Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji održao se i u 52-oj
nedjelji.
Tabela 4. Promjena HbA1c u 24-oj nedjelji u odnosu na početak studije,
isključujući podatke prikupljene nakon primjene terapije za hitnu
regulaciju glikemije kod randomizovanih ispitanika – studije MB102129 i
CV181168
+:---------+:---------+:---------+:--------------+:-------------+:----------+:--------------+:----------+:--------------+:---+:--+
| | | Kliničke studije sekvencijalnog dodatka lijeka na terapiju | | |
+---------------------+----------+------------------------------+-----------+-------------------------------------------+----+---+
| | | Studija MB102129 | | Studija CV181168 | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | Dapagliflozin | | | Saksagliptin | | | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Parametar | 10 mg kao | | | 5 mg kao | | | | |
| +---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | dodatak | | | dodatak | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| efikasnosti | kombinaciji | Placebo + | | kombinaciji | | Placebo + | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | saksagliptin | saksagliptin | | dapagliflozin | | dapagliflozin | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | 5 mg + | 5 mg + | | 10 mg + | | 10 mg + | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | metformin | metformin | | metformin | | metformin | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | (N=160) ^(†) | (N=160) ^(†) | | (N=153) ^(†) | | (N=162) ^(†) | | |
+---------------------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| HbA_(1c) (%) u 24-oj nedjelji* | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Početna | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost | 8,24 | 8,16 | | 7,95 | | 7,85 | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (srednja) | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Promjena u odnosu na | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| početne | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednosti | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (prilagođena | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| srednja | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost^(‡)) | -0,82 | -0,10 | | -0,51 | | -0,16 | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| (95 % CI) | (-0,96; 0,69) | (-0,24; | | (-0,63; | | (-0,28; | | |
| | | 0,04) | | -0,39) | | -0,04) | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Razlika u učinku | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| na HbA_(1c) | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| Prilagođena | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| srednja | | | | | | | | |
+--------------------------------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| vrijednost | -0,72 | | -0,35 | | | |
+--------------------------------+------------------------------+-----------+---------------------------+---------------+----+---+
| (95% CI) | (-0,91; -0,53) | | (-0,52; -0,18) | | |
+--------------------------------+------------------------------+-----------+-------------------------------------------+----+---+
| p-vrijednost | < 0,0001 | | < 0,0001 | | |
+----------+----------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
| | | | | | | | | | | |
+----------+----------+----------+---------------+--------------+-----------+---------------+-----------+---------------+----+---+
- LRM = longitudinalna analiza ponovljenih mjerenja (na osnovu
vrijednosti zabilježenih prije primjene terapije za hitnu regulaciju
glikemije).
† N = broj randomizovanih i liječenih pacijenata kod kojih je mjerenje
efikasnosti sprovedeno na početku studije i barem jednom nakon početka
studije.
‡ Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata prilagođena
za početnu vrijednost.
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7%
Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7,0% u 24-oj nedjelji studije
u kojem se dapagliflozin primijenjivao kao dodatna terapija uz
saksagliptin i metformin, bio je veći u grupi koja je primala
dapagliflozin plus saksagliptin plus metformin i iznosio 38,0% [95% CI:
30,9; 45,1]) u poređenju sa grupom koja je primala placebo plus
saksagliptin plus metformin, gde je bio 12,4% [95% CI: 7,0; 17,9]).
Efekat na HbA_(1c) uočen u 24-oj nedjelji bio je održan i u 52-oj
nedjelji. Udio pacijenata koji su postigli HbA_(1c) <7% u 24-oj nedjelji
studije saksagliptina kao dodatka terapiji uz dapagliflozin plus
metformin bio je veći u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin i iznosio 35,3% [95% CI: 28,2; 42,2]) u
poređenju sa grupom koja je primala placebo plus dapagliflozin plus
metformin, gdje je bio 23,1% [95% CI: 16,9; 29,3]). Efekat na HbA_(1c)
uočen u 24-oj nedjelji bio je održan i u 52-oj nedjelji.
Tjelesna masa
U studiji istovremene primjene, prilagođena srednja vrijednost promjene
tjelesne mase od početka studije do 24. nedjelje (isključujući podatke
prikupljene nakon primjene terapije za hitnu regulaciju glikemije)
iznosila je -2,05 kg (95% CI [-2,52; -1,58]) u grupi koja je primala
saksagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin, zatim -2,39
kg (95% CI [-2,87; -1,91]) u grupi koja je primala dapagliflozin 10 mg
plus metformin, dok u grupi liječenoj kombinacijom saksagliptin 5 mg
plus metformin nije došlo do promjene tjelesne mase (0,00 kg) (95% CI
[-0,48; 0,49]).
Krvni pritisak
Liječenje fiksnom kombinacijom saksagliptin/dapagliflozin dovelo je do
sniženja sistolnog krvnog pritiska za -1,3 do -2,2 mmHg, a dijastolnog
za -0,5 do -1,2 mmHg u odnosu na početnu vrijednost, što je posljedica
njegovog blagog diuretičkog efekta. Blagi efekti na sniženje krvnog
pritiska bili su postojani tokom vremena, a u svim liječenim grupama je
sličan broj ispitanika imao sistolni krivni pritisak <130 mmHg ili
dijastolni krvni pritisak <80 mmHg u 24-oj nedjelji.
Prema objedinjenim podacima iz tri studije, kardiovaskularni (KV)
događaji koji su procijenjeni i potvrđeni kao KV događaji prijavljeni su
kod ukupno 1,0% ispitanika u grupi koja je primala saksagliptin plus
dapagliflozin plus metformin, 0,6% u grupi koja je primala saksagliptin
plus metformin te 0,9% u grupi koja je primala dapagliflozin plus
metformin.
Ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2
Nijesu sprovedena ispitivanja kardiovaskularnih ishoda u kojima se
ocjenjivala kombinacija saksagliptina i dapagliflozina.
Procjena vaskularnih ishoda uz primjenu saksagliptina kod pacijenata sa
šećernom bolešću – tromboliza kod infarkta miokarda (SAVOR studija)
Studija SAVOR odnosila se na kardiovaskularne ishode kod 16492
pacijenata sa HbA1c ≥6,5% i <12% (12959 sa dijagnostikovanom
kardiovaskularnom (KV) bolešću; 3533 samo sa višestrukim faktorima
rizika) koji su bili randomizovani za primanje saksagliptina (n=8280)
ili placeba (n=8212) kao dodatka na standardnu terapiju za povišene
vrijednosti HbA_(1c) i KV faktore rizika. Populacija studije uključivala
je starije od ≥65 godina (n=8561) i ≥75 godina (n=2330), sa normalnim
stanjem burega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=13916) kao i
umjerenim (n=2240) do teškim (n=336) oštećenjem funkcije bubrega.
Primarni parametar praćenja bezbjednosti (neinferiornosti) i efikasnosti
(superiornosti) odnosio se na vrijeme do prve pojave bilo kog od
sljedećih većih neželjenih KV događaja (MACE): KV smrt, nefatalni
infarkt miokarda ili nefatalni ishemijski moždani udar.
Poslije srednje vrijednosti praćenja u trajanju do 2 godine, studija je
postigla primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazujući da
saksagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 u poređenju sa placebom kada se doda već
primijenjenoj terapiji.
Nije primijećena korist s obzirom na pojavu MACE ili smrti zbog bilo
kojeg uzroka.
Jedna komponenta sekundarnog složenog parametra praćenja ishoda,
hospitalizacija usljed srčane slabosti, češće se javljala u grupi koja
je primala saksagliptin (3,5%) u poređenju sa grupom koja je primala
placebo (2,8%), pri nominalnoj statističkoj značajnosti u korist placeba
[HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Klinički relevantni faktori
za predviđanje povećanog relativnog rizika pri terapiji saksagliptinom
nijesu mogli biti identifikovani. Ispitanici pod povećanim rizikom za
hospitalizaciju usljed srčane slabosti, nezavisno od primijenjene
terapije, mogu se identifikovati na osnovu poznatih faktora rizika za
srčanu slabost kao što su anamnestički podaci o srčanoj slabosti ili
smanjenoj bubrežnoj funkciji. Međutim, pacijenti na terapiji
saksagliptinom sa anamnezom srčane slabosti ili smanjenjem bubrežne
funkcije nijesu bili pod povećanim rizikom u poređenju sa placebom, u
odnosu na primarne ili sekundarne složene parametre praćenja ili
sveukupni mortalitet.
Stopa drugog sekundarnog parametra praćenja ishoda, smrtnosti usljed
bilo kojeg uzroka, bila je 5,1% u grupi koja je uzimala saksagliptin i
4,6% u grupi koja je uzimala placebo (vidjeti tabelu 3). Broj
kardiovaskularnih smrtnih ishoda je bio ujednačen u obije grupe. Uočena
je brojčana nejednakost u nekardiovaskularnim smrtnim ishodima, sa većim
brojem događaja u grupi koja je uzimala saksagliptin (1,8%) u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P
= 0,051].
Učinak dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (ispitivanje DECLARE)
Ispitivanje učinaka dapagliflozina na kardiovaskularne događaje
(DECLARE) bilo je međunarodno, multicentrično, randomizirano, dvostruko
slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje sprovedeno kako bi
se utvrdio učinak dapagliflozina u odnosu na placebo na kardiovaskularne
ishode, kad su se oni primijenjivali kao dodatak postojećoj osnovnoj
terapiji. Svi su bolesnici imali šećernu bolest tipa 2 te najmanje dva
dodatna kardiovaskularna faktora rizika (dob ≥ 55 godina kod muškaraca
ili ≥ 60 godina kod žena i najmanje jedan od sljedećih faktora:
dislipidemija, hipertenzija ili aktivan pušački status) ili potvrđenu
kardiovaskularnu bolest.
Od 17 160 randomiziranih bolesnika, njih 6974 (40,6%) imala su potvrđenu
kardiovaskularnu bolest, dok njih 10 186 (59,4%) nije imalo potvrđenu
kardiovaskularnu bolest. Za primanje dapagliflozina u dozi od 10 mg
randomizirana su 8582 bolesnika, a za primanje placeba njih 8578 te su
praćeni tokom medijana od 4,2 godine.
Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 63,9 godina, a
37,4% ispitanika bile su žene. Sveukupno je 22,4% ispitanika imalo
šećernu bolest ≤ 5 godina, a srednje trajanje šećerne bolesti iznosilo
je 11,9 godina. Srednja vrijednost HbA1c bila je 8,3%, a srednji ITM
32,1 kg/m2.
Na početku ispitivanja 10,0% bolesnika imalo je zatajenje srca u
anamnezi. Srednja vrijednost eGFR-a iznosila je 85,2 ml/min/1,73 m2,
7,4% bolesnika imalo je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, a 30,3% bolesnika
imalo je mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju (odnos albumina i
kreatinina u mokraći [UACR] ≥ 30 i ≤ 300 mg/g odnosno > 300 mg/g).
Većina pacijenata (98%) je na početku ispitivanja uzimala jedan ili više
antidijabetičkih ljekova, uključujući metformin (82%), insulin (41%) i
sulfonilureju (43%).
Primarne mjere ishoda bile su vrijeme do prvog događaja objedinjenog
ishoda koji su činili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt
miokarda ili ishemijski moždani udar (MACE) te vrijeme do prvog događaja
objedinjenog ishoda koji su činili hospitalizacija zbog zatajenja srca
ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka. Sekundarne mjere ishoda bile su
objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo kojeg uzroka.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je neinferiornost u odnosu na
placebo s obzirom na objedinjeni ishod koji su činili smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda i ishemijski moždani udar
(jednostrana p-vrijednost < 0,001).
Zastoj srca ili smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Dapagliflozin u dozi od 10 mg pokazao je superiornost u odnosu na
placebo s obzirom na prevenciju objedinjenog ishoda koji su činili
hospitalizacija zbog zastoja srca i smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
(Slika 1). Za razliku u učinku liječenja bila je odgovorna
hospitalizacija zbog zastoja srca, dok nije bilo razlike u stopi smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka (Slika 2).
Korist liječenja dapagliflozinom u odnosu na placebo primijećena je i
kod pacijenata s potvrđenom kardiovaskularnom bolešću i kod onih bez
potvrđene kardiovaskularne bolesti, kao i kod pacijenata sa zastojem
srca i kod onih bez zastoja srca na početku ispitivanja i bila je
dosljedna u svim ključnim podgrupama, uključujući podgrupe prema dobi,
polu, bubrežnoj funkciji (eGFR) i geografskoj regiji.
Slika 1: Vrijeme do prve pojave hospitalizacije zbog zastoja srca ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
[]
Pacijenti u riziku
Mjeseci od Randomizacije
Terapijska grupa
Pacijenti sa događajem (%)
Pacijenti u riziku predstavljaju broj pacijenata u riziku na početku
perioda.
HR = stopa rizika, CI = interval pouzdanosti.
Broj pacijenata pod rizikom odnosi se na broj bolesnika pod rizikom na
početku pojedinog razdoblja.
HR = odnos hazarda CI = interval pouzdanosti.
Rezultati za primarne i sekundarne mjere ishoda prikazani su na Slici 2.
Superiornost dapagliflozina u odnosu na placebo nije dokazana za MACE
(p=0,172). Stoga se objedinjena bubrežna mjera ishoda i smrt zbog bilo
kojeg uzroka nisu testirali u sklopu potvrdnog testiranja.
Slika 2: Efekti liječenja na primarne objedinjene mjere ishoda i njihove
komponente te sekundarne mjere ishoda i njihove komponente
[]
Placebo bolji
Dapagliflozin bolji
Primarni ciljevi
Objedinjeni rezultati hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka
Objedinjeni rezultati smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda ili ishemijskog moždanog udara
Komponente objedinjenih ciljeva
Hospitalizacija zbog srčane insuficijencije
Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka
Infarkt miokarda
Ishemijski moždani udar
Sekundarni ciljevi
Objedinjeni ciljevi bubrežnih ishoda
Bubrežne komponente:
Održano smanjenje eGFR
Završni stadijum bolesti bubrega
Smrt zbog bubrežnog uzroka
Smrt zbog bilo kojeg uzroka
Objedinjen cilj bubrežnih ishoda definisan je kao: održano potvrđeno
smanjenje eGFR za ≥ 40% na eGFR < 60 mL/min/1,73 m², i/ili završni
stadijum bolesti bubrega (dijaliza ≥ 90 dana ili transplantacija
bubrega, održan potvrđeni eGFR < 15 mL/min/1,73 m²), i/ili smrt zbog
bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
p-vrijednosti su dvostrane. p-vrijednosti za sekundarne ciljeve i za
pojedinačne komponente su nominalne. Vrijeme do prvog događaja
analizirano je upotrebom Koksovog modela proporcionalnih rizika. Broj
prvih događaja za pojedinačne komponente predstavlja stvaran broj prvih
događaja za svaku komponentu i njihov zbir ne odgovara broju događaja
objedinjenog cilja.
CI = interval pouzdanosti.
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidencu događaja objedinjene mjere ishoda
koju su činili potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadij
bubrežne bolesti te smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
Razlika između skupina bila je posljedica smanjenja broja događaja
bubrežnih sastavnica - održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadija
bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).
Nefropatija
Dapagliflozin je smanjio incidenciju događaja objedinjene mjere ishoda
koju su činili potvrđeno održano smanjenje eGFR-a, završni stadijum
bubrežne bolesti te smrt zbog bubrežnog ili kardiovaskularnog uzroka.
Razlika između grupa bila je posljedica smanjenja broja događaja
bubrežnih komponenti - održanog smanjenja eGFR-a, završnog stadijuma
bubrežne bolesti i smrti zbog bubrežnog uzroka (Slika 2).
Odnos hazarda za vrijeme do razvoja nefropatije (održano smanjenje
eGFR-a, završni stadijum bubrežne bolesti i smrt zbog bubrežnog uzroka)
iznosio je 0,53 (95% CI: 0,43; 0,66) za dapagliflozin u odnosu na
placebo.
Osim toga, dapagliflozin je smanjio stopu novonastale održane
albuminurije (odnos hazarda 0,79 [95% CI: 0,72; 0,87]) i doveo do većeg
povlačenja makroalbuminurije (odnos hazarda 1,82 [95% CI: 1,51; 2,20]) u
odnosu na placebo.
Oštećenje funkcije bubrega
Umereno oštećenje funkcije bubrega – hronična bubrežna bolest stadijuma
3A (CKD 3A)
(eGFR ≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m²)
Dapagliflozin
Efikasnost dapagliflozina procjenjivale su se u posebnim studijama koje
su sprovedene kod pacijenata sa dijabetesom melitusom koji su imali eGFR
≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m² i nedovoljno dobru regulaciju glikemije uz
uobičajeno liječenje. Liječenje dapagliflozinom dovelo je do sniženja
vrijednosti HbA_(1c) i smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo
(Tabela 5).
Tabela 5. Rezultati zabilježeni u 24. nedjeljnoj placebo kontrolisanoj
studiji tokom primjene dapagliflozina kod pacijenata sa dijabetesom
melitusom koji su imali eGFR ≥ 45 do < 60mL/min/1,73 m²
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| | Dapagliflozin^(a) | Placebo^(a) |
| | | |
| | 10 mg | |
+====================================+====================+=============+
| N^(b) | 159 | 161 |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| HbA1c (%) | 8.35 | 8.03 |
| | | |
| Početna vrijednost (srednja | | |
| vrijednost) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Promjena od početne | −0.37 | −0.03 |
| vrijednosti^(b) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Razlika u odnosu na placebo^(b) | −0.34* (−0.53, | |
| | −0.15) | |
| (95% CI) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Tjelesna težina (kg) Početna | 92.51 | 88.30 |
| vrijednost (srednja vrijednost) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Procentna promjena od početne | −3.42 | −2.02 |
| vrijednosti^(c) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
| Razlika u procentima u odnosu na | −1.43* (−2.15, | |
| placebo^(c) | −0.69) | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+------------------------------------+--------------------+-------------+
^(a) Metformin ili metformin-hidrohlorid bili su dio uobičajenog
liječenja kod 69,4% pacijenata koji su primali dapagliflozin u odnosu na
64,0% koji su primali placebo.
^(b) Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata i
prilagođena za početnu vrijednost
^(c) Izračunato na osnovu srednje vrijednosti dobijene metodom najmanjih
kvadrata i prilagođena za početnu vrijednost
^(*) p ≤ 0,001
U 24. nedjeljnom liječenju dapagliflozinom pokazalo se da dolazi do
smanjenja porasta nivoa glukoze u plazmi natašte za – 1,19 mmol/L
(-21,46 mg/dL), u poređenju sa -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) uz primjenu
placeba (p ≤ 0,001), a i dolazi do smanjenja sistolnog krvnog pritiska u
sjedećem položaju za -4,8 mmHg, u poređenju sa -1,7 mmHg uz placebo (p <
0,05).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Qtern u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
liječenju dijabetes melitusa tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Generalno se farmakokinetika
saksagliptina i dapagliflozina nije klinički značajno izmijenila kada
su se ta dva lijeka primijenjivala kao fiksna kombinacija u odnosu na
primjenu doza saksagliptina i dapagliflozina u obliku monokomponentnih
ljekova.
Informacije koje slijede odražavaju farmakokinetička svojstva lijeka
fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin, osim ako nije
napomenuto da su iznešeni podaci dobijeni prilikom primjene
saksagliptina ili dapagliflozina.
Potvrđena je bioekvivalentnost tablete Qtern 5 mg + 10 mg i
monokomponentnih tableta saksagliptina od 5 mg i dapagliflozina od 10
mg nakon primjene jednokratne doze natašte kod zdravih ispitanika.
Farmakokinetika dapagliflozina, saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su bile slične kod zdravih ispitanika i pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2.
Primjena fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozinuz uz obrok sa
visokim udjelom masti snižava C_(max) dapagliflozina do 35% i
produžava T_(max) za približno 1,5 sati, ali ne mijenja PIK u
poređenju sa primjenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički
značajnima. Nije uočen efekat hrane na saksagliptin. Ovaj lijek se
može primijenjivati sa hranom ili bez nje.
Interakcije sa drugim ljekovima:
Kombinacija saksagliptin/dapagliflozin: Nijesu sprovedne studije
interakcija između fiksne kombinacije saksagliptin/dapagliflozin i
drugih ljekova. Studije ovog tipa sprovedene su sa pojedinačnim
aktivnim suptancama.
Saksagliptin: U in vitro studijama, saksagliptin i njegov najvažniji
metabolit nijesu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4.
Dapagliflozin: U in vitro studijama, dapagliflozin nije inhibirao
citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog
razloga se ne očekuje da dapagliflozin promijeni metabolički klirens
ljekova koji se istovremeno primijenjuju, a koji se metabolišu uz pomoć
ovih enzima.
Resorpcija
Saksagliptin: Saksagliptin se brzo resorbuje poslije oralne primjene na
prazan stomak a maksimalne koncentracije (C_(max)) saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita u plazmi se dostižu poslije 2 odnosno 4 sata
(T_(max)). Vrijednosti C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita su se srazmjerno povećavale sa postepenim povećanjem doze
saksagliptina, a ova proporcionalnost sa povećanjem doze je zabilježena
kod doze do 400 mg. Poslije pojedinačne oralne doze saksagliptina od
5 mg primijenjene kod zdravih ispitanika, srednje vrijednosti PIK
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi bile su
78 nanograma·h/mL odnosno 214 nanograma·h/mL. Odgovarajuće vrijednosti
C_(max) u plazmi bile su 24 nanograma/mL odnosno 47 nanograma/mL.
Intraindividualni koeficijenti varijacije za C_(max) i PIK saksagliptina
su bili manji od 12% .
Dapagliflozin: Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne
primjene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (C_(max)) se
obično postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte.
Geometrijska sredina C_(max) i PIK_(τ) vrijednosti dapagliflozina, u
stanju ravnoteže, nakon doza dapagliflozina od 10 mg koje su
primijenjivane jednom na dan, bila je 158 nanograma/mL, odnosno 628
nanograma h/mL. Apsolutna oralna biološka raspoloživost dapagliflozina
nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%.
Distribucija
Saksagliptin: In vitro vezivanje saksagliptina i njegovog glavnog
metabolita za proteine u humanom serumu je zanemarljivo. To znači da se
ne očekuje da promjene nivoa proteina u serumu kod različitih bolesti
(npr. oštećenje funkcije bubrega ili jetre) promjene raspoloživost
saksagliptina. Volumen distribucije saksagliptina iznosio je 205 L.
Dapagliflozin: Približno 91% dapagliflozina se vezuje za proteine.
Vezivanje za proteine nije bilo izmijenjeno kod različitih bolesti (npr.
oštećenje funkcije bubrega ili jetre). Srednji volumen distribucije
dapagliflozina u stanju ravnoteže bio je 118 L.
Metabolizam
Saksagliptin: Biotransformacija saksagliptina je primarno posredovana
citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Glavni metabolit saksagliptina je
takođe selektivan, reverzibilan, kompetitivan inhibitor DPP-4, čija je
potentnost dvostruko manja od potentnosti saksagliptina.
Dapagliflozin: Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, prvenstveno
u dapagliflozin 3-O-glukuronid, koji je neaktivan metabolit.
Dapagliflozin 3-O-glukuronid ili drugi metaboliti ne doprinose dejstvu
na snižavanje nivoa glukoze. Formiranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je
posredovano sa UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok
je metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavljao malo zastupljen
put klirensa kod ljudi.
Eliminacija
Saksagliptin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2))
saksagliptina i njegovog glavnog metabolita u plazmi iznosi 2,5 sata
odnosno 3,1 sat, a srednja vrijednost t_(1/2) inhibicije DPP-4 u plazmi
je bila 26,9 sati. Saksagliptin se eliminiše i renalnim i hepatičkim
putem. Poslije jedne doze ¹⁴C-saksagliptina od 50 mg 24%, 36% i 75% doze
se izlučuje u urinu u vidu saksagliptina, njegovog glavnog metabolita
odnosno ukupne radioaktivnosti. Prosječni bubrežni klirens saksagliptina
(~230 mL/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne
filtracije (~120 mL/min), što ukazuje na određenu aktivnu bubrežnu
ekskreciju.
Dapagliflozin: Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2))
dapagliflozina u plazmi je 12,9 sati, nakon pojedinačne oralne doze
dapagliflozina od 10 mg kod zdravih ispitanika. Srednji ukupni sistemski
klirens dapagliflozina, koji je primijenjen intravenski, bio je 207
mL/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti se prvenstveno eliminišu
urinarnom ekskrecijom, od čega manje od 2% se izlučuje u vidu
nepromijenjenog dapagliflozina.
Linearnost
Saksagliptin: C_(max) i PIK saksagliptina i njegovog glavnog metabolita
su se srazmjerno povećavale sa dozom saksagliptina. Nije zabilježena
značajnija akumulacija saksagliptina ili njegovog glavnog metabolita pri
primjeni ponovljenih doza jednom na dan bez obzira na nivo doza. Nije
zabilježena dozna ili vremenska zavisnost klirensa saksagliptina i
njegovog glavnog metabolita tokom primjene saksagliptina tokom 14 dana
jednom na dan u dozama koje su se kretale od 2,5 mg do 400 mg.
Dapagliflozin: Izloženost dapagliflozinu se povećavala srazmjerno sa
postepenim povećanjem doze dapagliflozina u opsegu od 0,1 do 500 mg, a
njegova farmakokinetika se nije vremenom mijenjala pri primjeni
ponovljenih dnevnih doza tokom najduže 24 nedjelje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Saksagliptin: Nakon pojedinačne doze saksagliptina primijenjene
ispitanicima sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(ili pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kategorizovanih na
osnovu klirensa kreatinina, srednje vrijednosti PIK-a saksagliptina bile
su za 1,2 (blago oštećenje) zatim i do za 2,1 (umjereno oštećenje)
odnosno za 4,5 (teško oštećenje) puta veće od vrijednosti PIK-a kod
ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom. Vrijednosti PIK-a
5-OH-saksagliptina su takođe bile povećane. Stepen oštećenja bubrežne
funkcije nije uticao na C_(max) saksagliptina niti njegovog glavnog
metabolita.
Dapagliflozin: U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom na dan
tokom 7 dana), kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje je utvrđeno na
osnovu klirensa joheksola iz plazme), srednja sistemska izloženost
dapagliflozinu bila je viša za, redom: 32%, 60% odnosno 87%, nego kod
ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom bubrežnom funkcijom.
U stanju ravnoteže, 24-časovna urinarna ekskrecija glukoze, bila je u
velikoj mjeri zavisna od bubrežne funkcije, a ispitanici sa dijabetes
melitusom tipa 2 i normalnom bubrežnom funkcijom, ili sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, izlučivali su, redom: 85, 52,
18, odnosno 11 g glukoze/dan. Uticaj hemodijalize na izloženost
dapagliflozinu nije poznat.
Oštećenje funkcije jetre
Saksagliptin: Kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh klasa A), umjerenim
(Child-Pugh klasa B) ili teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije
jetre, izloženost saksagliptinu je bila 1,1, 1,4 odnosno 1,8 puta viša
dok je izloženost BMS-510849 (metabolit saksagliptina) bila 22%, 7%,
odnosno 33% niža od one koja je zabilježena kod zdravih ispitanika.
Dapagliflozin: Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem
fiunkcije jetre (Child-Pugh klase A i B), srednje vrijednosti C_(max) i
PIK dapagliflozina bile su više za, redom: 12%, odnosno 36%, u odnosu na
zdrave, odgovarajuće kontrolne ispitanike. Ove razlike nisu smatrane
klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa C), srednje vrijednosti C_(max) i PIK dapagliflozina
bile su više za, redom: 40%, odnosno 67%, nego kod odgovarajućih zdravih
kontrolnih ispitanika.
Starije osobe
Saksagliptin: Stariji pacijenti (65‑80 godina) su imali oko 60% viši PIK
saksagliptina nego mladi pacijenti (18-40 godina). Ovo nije smatrano
klinički značajnim pa se stoga prilagođavanje doze saksagliptina samo na
osnovu starosti ne preporučuje.
Dapagliflozin: Nema klinički značajnog povećanja izloženosti, koje se
zasniva samo na starosti kod ispitanika starosti do 70 godina. Međutim,
može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja bubrežne funkcije,
usljed starosne dobi. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se
izvukli zaključci vezani za izloženost kod pacijenata starosti > 70
godina.
Pol
Saksagliptin: Sistemska izloženost saksagliptinu bila je približno 25%
veća kod žena. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u
farmakokinetici saksagliptina između muškaraca i žena.
Dapagliflozin: Procijenjeno je da je srednja PIK_(ss) dapagliflozina kod
osoba ženskog pola oko 22% viša nego kod osoba muškog pola.
Rasa
Saksagliptin: Rasa nije utvrđena kao statistički značajna kovarijanta
za prividni klirens saksagliptina i njegovog metabolita.
Dapagliflozin: Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj
izloženosti između pripadnika bijele, crne ili azijske rase.
Tjelesna masa
Dapagliflozin: Utvrđeno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa
povećanjem tjelesne mase. Shodno tome, kod pacijenata sa malom tjelesnom
masom bi mogla postojati nešto veća izloženost, dok bi kod pacijenata sa
povećanom težinom izloženost mogla da bude smanjena. Međutim, ove
razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički značajnim.
Saksagliptin: Tjelesna masa imala je mali učinak na izloženost
saksagliptinu koji nije bio klinički značajan. Žene su imale približno
25% veću vrijednost sistemske izloženosti saksagliptinu, ta razlika se
ne smatra klinički značajnom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke studije sprovedene za saksagliptin ili dapagliflozin ne
ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti ili karcinogenosti.
Kod makaki majmuna saksagliptin je dovodio do reverzibilnih lezija na
koži (kraste, ulceracije i nekroza) ekstremiteta (rep, prsti, skrotum
i/ili nos). Doza bez efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) za
ove lezije odgovara jednostrukoj vrijednosti izloženosti saksagliptinu i
dvostrukoj vrijednosti izloženosti njegovom glavnom metabolitu nakon
primjene preporučene humane doze od 5 mg/dan (engl. recommended human
dose, RHD). Klinički značaj kožnih lezija nije poznat i one nijesu
primijećene kod ljudi.
Imunološki nalazi minimalne, neprogresivne, limfoidne hiperplazije
slezine, limfnih čvorova i koštane srži bez neželjenih posljedica
zabilježeni su kod svih vrsta koje su ispitivane izlaganjem početnim
dozama koje su bile 7 puta više od preporučene doze za ljude.
Saksagliptin je dovodio do gastrointestinalne toksičnosti kod pasa,
uključujući krvave/sluzave stolice i enteropatiju pri primjeni viših
doza dok je NOEL bila 4 odnosno 2 puta viša nego kod humane izloženosti
saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni
preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je
zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana
kod mužijaka.
Reproduktivna i razvojna toksičnost
Uticaj saksagliptina na fertilitet je zabelježen kod mužijaka i ženki
pacova pri primjeni visokih doza koje su dovodile do vidljivih znakova
toksičnosti. Saksagliptin nije imao teratogeno dejstvo pri primjeni bilo
koje doze u studijama na pacovima i kunićima. Pri primjeni visokih doza
kod pacova, saksagliptin je dovodio do smanjenja osifikacije (zakašnjeli
razvoj) fetalne karlice i smanjenja tjelesne mase fetusa (u prisustvu
maternalne toksičnosti), dok je NOEL bila 303 odnosno 30 puta viša nego
kod humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu
pri primjeni preporučenih humanih doza. Kod zečeva su dejstva
saksagliptina bila ograničena na minorne skeletne promjene koje su
zabilježene samo pri primjeni doza koje su bile toksične za majku (NOEL
158 odnosno 224 puta viša nego kod humane izloženosti saksagliptinu
odnosno njegovom glavnom metabolitu pri primjeni preporučenih humanih
doza). U studijama pre- i postnatalog razvoja kod pacova, saksagliptin
je dovodio do smanjenja težine potomstva pri primjeni doza koje su bile
toksične za majku, gdje je NOEL bila 488 odnosno 45 puta viša nego kod
humane izloženosti saksagliptinu odnosno njegovom glavnom metabolitu pri
primjeni preporučenih humanih doza. Uticaj na tjelesnu masu potomstva je
zabilježen do 92-og dana od rođenja kod ženki, odnosno do 120-og dana
kod mužijaka.
Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji prestaju da
sisaju, kao i indirektna izloženost tokom kasne trudnoće (vremenski
periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće u odnosu na
zrelost bubrega kod ljudi) i laktacije, povezane su sa povećanom
incidencom i/ili težinom dilatacije bubrežne karlice i tubula kod
potomstva.
U jednoj studiji juvenilne toksičnosti, u kojoj je dapagliflozin
direktno primijenjen mladim pacovima počevši od 21. postnatalnog dana,
pa sve do 90. postnatalnog dana, dilatacija bubrežne karlice i tubula
zabilježena je pri primjeni svih doza (uz povećanje težine bubrega i
makroskopskim uvećanjem bubrega, koji su bili u vezi sa dozom); najniža
ispitivana doza kojoj su bili izloženi mladunci bila je ≥ 15 puta od
maksimalne preporučene humane doze. Dilatacija bubrežne karlice i tubula
zabilježena kod juvenilnih životinja nije bila potpuno reverzibilna
tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.
U jednoj posebnoj studiji pre- i postnatalnog razvoja, majke pacovi su
dobijale doze ovog lijeka od šestog dana gestacije pa sve do 21.
postnatalnog dana, a mladunci su bili indirektno izloženi in utero, kao
i tokom cijelog perioda laktacije. Povećana incidenca ili težina
dilatacije bubrežne karlice zabilježena je kod odraslih mladunaca
liječenih ženki, mada samo pri primjeni najviših ispitivanih doza
(povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su
1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri
primjeni maksimalnih preporučenih humanih doza). Dodatna razvojna
toksičnost je bila ograničena na dozno povezano smanjenje tjelesne mase
mladunaca i ona je zabilježena samo pri primjeni doza ≥15 mg/kg/dan
(udružena sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalnih preporučenih humanih
doza). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najviših
ispitivanih doza i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne
mase i unosa hrane pri primjeni lijeka. Doza bez štetnog efekta (NOAEL)
po pitanju razvojne toksičnosti, kod najniže ispitivane doze, povezana
je sa sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta viša od
vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze.
U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod kunića nije zabilježena
ni toksičnost za majke ni razvojna toksičnost pri primjeni bilo koje
ispitivane doze; najviša ispitivana doza je povezana sa sistemskom
izloženošću koja je bila približno 1191 puta veća od izloženosti kod
maksimalne preporučene humane doze. Kod pacova, dapagliflozin nije bio
ni embrioletalan, ni teratogen, pri izloženosti koja je bila do 1441
puta veća nego pri maksimalnoj preporučenoj humanoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (E460i)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Laktoza, bezvodna
Magnezijum stearat (E470b)
Silicijum dioksid, dentalni (E551)
Film omotač:
Poli(vinil alkohol) (E1203)
Makrogol (3350)
Titan dioksid (E171)
Talk (E553b)
Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) - oksid, crveni (E172)
Mastilo za štampu
šelak
boja Indigo carmine aluminium lake (E132)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister kalendarski obilježen sa 14
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Qtern, film tableta, 5mg + 10mg, blister, 28 film tableta: 2030/22/117 –
6489
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Qtern, film tableta, 5mg + 10mg, blister, 28 film tableta: 14.02.2022.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2022. godine