Pyzypi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pyzypi, 200 mg, film tableta
Pyzypi, 400 mg, film tableta
INN: pazopanib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba u obliku pazopanib
hidrohlorida.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba u obliku pazopanib
hidrohlorida.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Roze film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200” na jednoj
strani, dimenzija 14,3 mm x 5,7 mm ± 5%.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Bijela film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400” na jednoj
strani, dimenzija 18,0 mm x 7,1 mm ± 5%.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)
Lijek Pyzypi je indikovan kao prva linija terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za
uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)
Lijek Pyzypi je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim
podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno
primali hemoterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do
progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbjednost su utvrđene samo za određene histološke
podtipove STS (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju pazopanibom treba da započne samo ljekar sa iskustvom u
primjeni antineoplastične terapije.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom
dnevno.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje) postepenim
smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne
podnošljivosti pacijenta, kako bi se kontrolisale neželjene reakcije.
Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa
(vidjeti dio 4.4 i 5.3).
Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni pazopaniba kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih
su ograničeni. U ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom
renalnih ćelija, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti
pazopaniba između ispitanika starosti najmanje 65 godina i mlađih
ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razlike u odgovoru između
starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća
osjetljivost kod nekih starijih pacijenata.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da se pazopanib i
njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (vidjeti dio
5.2). Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa
klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Potreban je oprez kod pacijenata
sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min jer ne postoji iskustvo o
primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Oštećena funkcija jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba kod
pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio
5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih
pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi
se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib
treba primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti.
Preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani kao normalne
vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) ili kao povećane vrijednosti bilirubina (>35%
direktnog), najviše do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze
pazopaniba na 200 mg jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa
umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje
vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti dio
5.2).
Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na
vrijednosti ALT).
Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze kod
pacijenata sa hepatotoksičnošću uzrokovanom primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati lijek
bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti
dio 5.2). Film tablete treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili
mrvljenja (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstva na jetru
Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i smrtne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i
pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih
parametara jetre (normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen
povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do
najviše 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez
obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (povećanje
vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) preporučuje se
primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 puta u odnosu
na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovih pacijenata
pri primjeni doze od 200 mg je značajno smanjena, ali i znatno varira,
sa vrijednostima koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile
klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i
bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva se radilo o izolovanom
povećanju vrijednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrijednosti
alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu
biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) do teškog (> 8 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti
nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti
ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti
funkciju jetre kod svih pacijenata koji primaju pazopanib, bez obzira na
genotip ili starost (vidjeti dio 5.1).
Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije
pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedjelji, nakon toga u 3. i 4.
mjesecu uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodično
testiranje bi zatim trebalo da se nastavi nakon 4. mjeseca.
Vidjeti Tabelu 1 za smernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1,5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti i početnim vrijednostima AST i ALT ≤ 2
puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti.
Tabela 1. Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka
+------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednosti | Modifikovanje doze |
| testova jetre | |
+:=================+===================================================+
| Povećanje | Nastaviti terapiju pazopanibom uz nedeljno |
| vrijednosti | praćenje funkcije jetre, sve dok se nivo |
| transaminaza | transaminaza ne vrati na 1. stepen ili na |
| između 3 i 8 | početne vednosti. |
| puta u odnosu | |
| na ULN | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Povećanje | Prekinuti primjenu pazopaniba sve dok se nivo |
| vrijednosti | transaminaza ne vrati na 1. stepen ili na |
| transaminaza > | početne vrijednosti. |
| 8 puta u | |
| odnosu na ULN | Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od |
| | ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od |
| | rizika za hepatotoksičnost, treba ponovo uvesti |
| | terapiju pazopanibom u redukovanoj dozi od 400 |
| | mg dnevno i jednom nedeljno tokom 8 nedelja |
| | sprovoditi serumske testove funkcije jetre. |
| | Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe |
| | do povećanja vrijednosti transaminaza > 3 puta |
| | ULN, treba trajno prekinuti terapiju |
| | pazopanibom. |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Povećanje | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
| vrijednosti | |
| transaminaza > | Pacijente treba pratiti sve dok se vrijednosti |
| 3 puta u | ne vrate na 1. stepen ili na početne |
| odnosu na ULN | vrijednosti. Pazopanib je inhibitor UGT1A1. Kod |
| udruženo sa | pacijenata sa Gilbert-ovim sindromom može doći |
| povećanjem | do razvoja blage indirektne (nekonjugovane) |
| vrijednosti | hiperbilirubinemije. Pacijente koji imaju samo |
| bilirubina > 2 | blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje |
| | se zna ili sumnja da imaju Gilbert-ov sindrom i |
| puta u odnosu | koji imaju povećane vrijednosti ALT > 3 puta u |
| na ULN | odnosu na ULN treba liječiti u skladu sa |
| | preporukama navedenim za izolovano povećanje |
| | vrijednosti ALT. |
+------------------+---------------------------------------------------+
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik od porasta
vrijednosti ALT (vidjeti dio 4.5), zbog čega je potreban oprez i
pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno
kontrolisati krvni pritisak prije započinjanja terapije pazopanibom. Kod
pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon
započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja
terapije pazopanibom) i često nakon toga, kako bi se obezbjedila
kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni
krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se
javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do
9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja).
Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko
su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne
reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome, RPLS)
Prijavljeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili povezani sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i drugim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Kod
pacijenata kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno prekinuti
terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease,
ILD)/pneumonitis
Prijavljena je ILD (koja može imati smrtni ishod) povezana sa primjenom
pazopaniba (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih
simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju
pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razvije ILD ili pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom, niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) ispod referentnih vrijednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena LVEF (vidjeti dio 4.8). U randomizovanom
ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji
karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), ispitanicima je određivana LVEF
na početku ispitivanja i u periodu praćenja.
Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi
koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je
primijećena kod 0,5% ispitanika u obje grupe. Kongestivna srčana
insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727
ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je
sprovedeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje
LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u
poređenju sa 3% (1/39) ispitanika u placebo grupi.
Faktori rizika
13 od 15 ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u ispitivanja faze
III u terapiji STS, imalo je istovremeno hipertenziju, koja je mogla
povećanjem naknadnog opterećenja srca (engl. after-load) da pogorša
poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata
(243/246) uključenih u ispitivanje faze III u terapiji STS, uključujući
onih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija
antraciklinima može biti faktor rizika za nastanak poremećaja srčane
funkcije.
Ishod
Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od
početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru referentnog opsega, ali > 5% ispod početnih
vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju
nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.
Liječenje
Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa
antihipertenzivnom terapijom (ukoliko je prisutna, pogledati upozorenje
za hipertenziju u tekstu iznad) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem
LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave kliničkih znakova
ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod
kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
početna i periodična procjena LVEF.
Produženje QT intervala i torsade de pointes
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8).
Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa
već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba
preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i
održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma)
unutar opsega referentnih vrijednosti.
Arterijski trombotički događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog
ishemijskog ataka (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtni
ishodom.
Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim
rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su
imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primjena
pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6
mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i
rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući vensku trombozu i plućnu emboliju
sa smrtnim ishodom. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS ispitivanjima,
incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao
monoterapije, u kombinaciji sa bevacizumabom i u kombinaciji sa
topotekanom (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvila TMA
treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije,
primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za
kombinovanu primjenu sa drugim agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su hemoragijski
događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata
koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralnu hemoragiju
ili klinički značajnu gastrointestinalnu (GI) hemoragiju. Pazopanib
treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri
izloženi riziku od nastanka hemoragije.
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF-a kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može
podstaći nastanak aneurizme i/ili disekcije arterija. Prije započinjanja
terapije pazopanibom, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod
pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u
istoriji bolesti.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti dio 4.8). Zabilježene su perforacije sa
smrtnim ishodom. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
rizikom od nastanka GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na
zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori vaskularnog endotelnog
faktora rasta (engl. vascular endothelia growth factor, VEGF) mogu
negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba
prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o
nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije treba donijeti
na osnovu kliničke procjene adekvatnog zarastanja rane. Terapiju
pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoidizam
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko
određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom
treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja
terapije pazopanibom. Sve pacijente tokom terapije pazopanibom treba
pažljivo pratiti zbog pojave znakova i simptoma poremećaja funkcije
tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje
funkcije tireoidne žlijezde, a poremećaje liječiti prema standardnoj
medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično tokom
terapije, kao i praćenje pacijenata zbog mogućeg pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)
Pojava sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim
ishodom, povezana je sa primjenom pazopaniba (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti pod povećanim rizikom od pojave sindroma lize tumora su oni sa
brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem
funkcije bubrega ili dehidrirani pacijenti. Preventivne mjere, kao što
su terapija visokih nivoa mokraćne kiseline i intravenska hidratacija,
treba razmotriti prije započinjanja terapije pazopanibom. Pacijente pod
rizikom treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježena je pojava pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom radi
uočavanja pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma dejstva, pazopanib može imati teške štetne efekte na
rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara
(vidjeti dio 5.3). Zbog toga ga ne treba primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Prijavljena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Kombinacija sa drugom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim
antineoplastičnim terapijama (uključujući na primjer pemetreksed,
lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog
moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbjedne i efikasne
kombinacije doza navedenih kombinovanih terapija nijesu ustanovljene.
Trudnoća
U pretkliničkim ispitivanjima na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pacijentkinji je potrebno objasniti
potencijalnu opasnost za plod ukoliko se pazopanib koristi u toku
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom.
Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku
terapije pazopanibom izbjegavaju da ostanu u drugom stanju (vidjeti dio
4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili BCRP (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (vidjeti
dio 4.5). Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugih ljekova,
koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili
BCRP.
Istovremenu terapiju sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika
od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti dio 4.5).
Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.
Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan)
treba sprovoditi uz oprez jer je pazopanib inhibitor UGT1A1 (vidjeti dio
4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
dio 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemariljve količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji doprinos
CYP1A2 i CYP2C8. Stoga, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4
i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba, u odnosu na primjenu pazopaniba kao
monoterapije (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, C_(max) (opseg srednjih
vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK₍₀₋₂₄₎ (opseg srednjih
vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg
pazopaniba kao monoterapije i nakon primjene 400 mg pazopaniba zajedno
sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost C_(max) 59,2 mikrograma/ml,
srednja vrijednost PIK₍₀₋₂₄₎ 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu
da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhibitora redukcija doze
pazopaniba na 400 mg jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati
sistemskom izloženošću sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene 800 mg
pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije. Pojedini pacijenti ipak mogu
imati sistemsku izloženost veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg
pazopaniba kao monoterapije.
Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima CYP3A4
(npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon,
nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći
do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži
inhibitor CYP3A4 i takođe može
povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i
P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba za
približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao
monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je
doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost pazopanibu i njegovu distribuciju, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski
prihvatljiva alternativa za snažne inhibitore CYP3A4, dozu pazopaniba
treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno, tokom istovremene primjene. U
navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i
ukoliko se jave neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka,
potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.
Kombinovanu primjenu sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP treba
izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna istovremena terapija
ljekovima koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja P-gp
ili BCRP.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP može se izmijeniti izloženost pazopanibu i njegova
distribucija, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se
alternativna istovremena terapija ljekovima koji nemaju ili imaju
minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge ljekove
U ispitivanjima in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijalna indukcija humanog CYP3A4 pokazana je u jednom in vitro
humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). U kliničkim
farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi
od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom,
pazopanib nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku kofeina
(CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili
omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do
povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max) midazolama (CYP3A4
ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije
dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon
oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat).
Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m²
paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do
srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i C_(max) za 31%.
Na osnovu vrijednosti IC₅₀ in vitro i C_(max) in vivo u plazmi,
metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom
inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se
isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom
traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa
drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni
polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba
na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti u nastavku
’’Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina’’).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima
uridin-difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u
dozi od 250 mg/m² i irinotekanom u dozi od 150 mg/m² dovela je do
povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može
imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28
polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1
genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba
na dispoziciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje
istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu
porasta vrijednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih
podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da
je vrijednost ALT > 3 puta u odnosu na ULN zabilježena kod 126/895 (14%)
pacijenata koji nijesu uzimali statine, u poređenju sa 11/41 (27%)
pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko se
kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi porast
vrijednosti ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i
prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti dio 4.4). Dodatno, istovremenu
primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti jer ne
postoji dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj
njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja
pazopaniba na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin,
fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Dejstvo hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti
dovodi do povećanja PIK i C_(max) za približno 2 puta. Zbog toga
pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata
nakon obroka.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i C_(max)) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH želuca
treba izbjegavati. Ukoliko je istovremena primjena inhibitora protonske
pumpe (PPI) neophodna, preporučuje se primjena doze pazopaniba van
obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je istovremena
primjena antagonista H₂-receptora neophodna, pazopanib treba uzeti van
obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze
antagoniste H₂-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat
prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o
načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima
H₂-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče
na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib ne treba primjenjivati u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Pacijentkinji je potrebno
objasniti potencijalnu opasnost za plod ukoliko se pazopanib koristi u
toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije
pazopanibom.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste
odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne tokom
terapije pazopanibom.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) treba da
koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla
moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u
reproduktivnom periodu.
Dojenje
Bezbjednost primjene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena.
Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u
majčino mlijeko kod životinja. Ne može se isključiti rizik za odojče. U
toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pazopanib nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne
mogu se predvidjeti štetni uticaji na navedene aktivnosti. Prilikom
procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju
rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu
klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba.
Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili slabost, treba da
izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zbirni podaci iz pivotal studije RCC (VEG105192, n=290), produžetka
ispitivanja (VEG107769, n=71), dodatnog ispitivanja faze II (VEG102616,
n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna,
sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) procjenjivani su
prilikom sveukupne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba
(ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti
dio 5.1).
Zbirni podaci iz pivotal STS studije (VEG110727, n=369) i iz dodatnog
ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procjenjivani su prilikom
sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna
populacija za pocijenjenu bezbjednost n=382) kod ispitanika sa STS
(vidjeti dio 5.1).
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS
ispitivanjima bile su tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani
udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt,
poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula,
produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalna,
gastrointestinalna i cerebralna hemoragija. Sve neželjene reakcije su
prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostale važne ozbiljne
neželjene reakcije identifikovane u STS ispitivanjima uključile su
venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije lijeve komore i
pneumotoraks.
Neželjeni događaji sa smrtnim ishodom, za koje se smatralo da mogu biti
povezani sa primjenom pazopaniba obuhvatali su gastrointestinalnu
hemoragiju, pulmonalnu hemoragiju/hemoptiziju, poremećaj funkcije jetre,
intestinalnu perforaciju i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS ispitivanjima obuhvatale su:
dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni
osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje,
disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase, bol, povišen nivo
alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.
U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su
prijavljene kod RCC i STS ispitanika ili tokom postmarketinškog
praćenja, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i
stepenu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški
podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa
pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom
učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2. Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u RCC
ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog praćenja
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi stepeni | Stepen 3 n | Stepen 4 n |
| organa | (svi | | n (%) | (%) | (%) |
| | stepeni) | | | | |
+:=====================+:===============+:===========================+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i | Često | Infekcije (sa ili bez | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| infestacije | | | | | |
| | | neutropenije)† | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Trombotička | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | | | | |
| | | trombotičku | | | |
| | | | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko-uremijski | | | |
| | | sindrom) † | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit^(e) | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipomagnezemija | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Disgeuzija^(c) | 254 (22%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| nervnog sistema | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Glavobolja | 122 (11%) | 11 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Periferna senzorna | 17 (1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Tranzitorni ishemijski | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | atak | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Cerebrovaskularni | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | događaj | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ishemijski moždani | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | udar | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Sindrom posteriorne | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | encefalopatije | | | |
| | | | | | |
| | | / sindrom posteriorne | | | |
| | | | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | leukoencefalopatije † | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Ablacija retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rascjep retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Diskoloracija trepavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Povremeno | Bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj srčane | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | funkcije^(f) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Naleti vrućine | 16 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Venski | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) |
| | | | | | |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | | | | |
| | | događaj^(g) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti crvenila | 12 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Aneurizme i disekcija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | arterija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Rinoreja | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Intersticijalna bolest | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | pluća/pneumonitis† | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u abdomenu^(a) | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abdominalna | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suvoća usta | 27 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rektalna hemoragija | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Gastrointestinalna | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Učestali pokreti crijeva | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Analna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija debelog | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | crijeva | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje u usnoj duplji | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | partija | | | |
| | | | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoroidalna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ezofagealna hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Retroperitonealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj funkcije | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | jetre | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Lezija jetre | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | uzrokovana lijekom | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Insuficijencija jetre† | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Promjena boje kose | 404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Sindrom | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eksfolijacija kože | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Fotosenzitivna reakcija | 7 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Makulozni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip praćen svrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vezikulozni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Generalizovani | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pruritus | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Generalizovani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Papulozni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Mišićno-skeletni bol | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| | | | | | |
| bubrega i | | | | | |
| | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Krvarenje iz urinarnog | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Povremeno | Menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vaginalna hemoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Inflamacija mukoze | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Edem^(b) | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj mukozne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | membrane | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Povišena vrijednost | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| | | | | | |
| | | alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Gubitak tjelesne mase | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen kreatinin u | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišene vrijednosti | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) |
| | | | | | |
| | | lipaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Smanjen broj bijelih | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvnih ćelija^(d) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost TSH | 36 (3%) | 0 | 0 |
| | | u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | amilaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) |
| | | gama-glutamiltransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen krvni pritisak | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena urea u krvi | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj rezultata | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | testova funkcije jetre | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Povišene vrijednosti | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) |
| | | | | | |
| | | enzima jetre | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Snižene vrijednosti | 7 (<1%) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | glukoze u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Produžen QT interval | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na elektrokardiogramu | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišene vrijednosti | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj rezultata | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | testova funkcije | | | |
| | | tireoidne žlezde | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen dijastolni | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvni pritisak | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen sistolni krvni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | pritisak | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(†)Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave i ozbiljne |
| neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom). |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se |
| |
| ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica |
| |
| ^(c) Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija |
| |
| ^(d) Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita |
| |
| ^(e) Smanjen apetit i anoreksija |
| |
| ^(f) Poremećaj srčane funkcije, poremećaj funkcije lijeve komore, srčana insuficijencija i restriktivna |
| kardiomiopatija |
| |
| ^(g) Venski tromboembolijski događaj, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata poreklom iz
istočne Azije.
Tabela 3. Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u STS
ispitivanjima (n=382) ili tokom potmarketinškog praćenja
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi stepeni | Stepen 3 | Stepen 4 |
| organa | (svi | | | | |
| | stepeni) | | n (%) | n (%) | n (%) |
+:=====================+:===============+:===========================+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i | Često | Gingivalna infekcija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | Veoma često | Bol uzrokovan tumorom | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| limfnog | | | | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Trombotička | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući trombotičku | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko-uremijski | | | |
| | | sindrom) | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipoalbuminemija^(f) | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipomagnezemija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 79 (21%) | 0 | 0 |
| sistema | | | | | |
| | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Periferna senzorna | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Cerebralni infarkt | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Često | Poremećaj srčane | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | funkcije^(g) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj funkcije | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | lijeve komore | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Venski | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) |
| | | | | | |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti vrućine | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti crvenila | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hemoragija | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Aneurizme i disekcija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | arterija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bronhijalna | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Intersticijalna bolest | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | pluća/pneumonitis† | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abdominalni bol^(a) | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Abdominalna | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suvoća usta | 14 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje u usnoj duplji | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Analna hemoragija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Gastrointestinalna | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rektalna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Gastrična hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ezofagealna hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Retroperitonealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | partija | | | |
| | | | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Poremećaj funkcije | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | jetre | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija jetre* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Promjena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| potkožnog | | | | | |
| | često | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipopigmentacija | 80 (21%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | kože | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj kože^(c) | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Ulkus na koži | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Papulozni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Fotosenzitivna reakcija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Sindrom | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-skeletni bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Povremeno | Vaginalna hemoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Edem^(b) | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Inflamacija mukoze^(e) | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja^(h) | Veoma | Gubitak tjelesne mase | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Neuobičajen nalaz | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pri pregledu uha, grla | | | |
| | | | | | |
| | | i nosa^(e) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj | 6 (2%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | vrijednosti holesterola | | | |
| | | | | | |
| | | u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) |
| | | | | | |
| | | gama-glutamiltransferaze | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Povišena vrijednost | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Aspartat | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Alanin | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Smanjen broj | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | trombocita | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Produžen QT interval | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na elektrokardiogramu | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(†) Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave i |
| ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom). |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se |
| |
| ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem i edem očnih kapaka |
| |
| ^(c) Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| |
| ^(d) Venski tromboembolijski događaji – obuhvataju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu |
| |
| ^(e) Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis |
| |
| ^(f) Učestalost se zasniva na tabelama laboratorijskih vrijednosti iz VEG110727 (N=240). Prijavljeni su od strane |
| ispitivača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrijednosti. |
| |
| ^(g) Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije lijeve komore, srčanu insuficijenciju i |
| restriktivnu kardiomiopatiju |
| |
| ^(h) Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili ispitivači. Laboratorijski poremećaji |
| prijavljeni su od strane ispitivača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih |
| vrijednosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom
prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih za odobrene indikacije,
zasnovano na podacima 44 pedijatrijskih pacijenata iz faze I ispitivanja
ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz faze II ispitivanja
PZP034X2203 (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg.
Umor 3. stepena (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od
3 pacijenta koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3.
stepena kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a terapija
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori
protein-kinaze, ostali inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX03
Mehanizam dejstva
Pazopanib, primijenjen oralno, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl.
tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta
receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular
endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore
faktora rasta porijeklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth
factor, PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem
cell factor receptor, c-KIT), sa vrijednostima IC₅₀ od 10, 30, 47, 71,
84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio
dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2,
c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao
VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod
različitih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanih tumora
kod miševa.
Farmakogenomika
Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničkog ispitivanja
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, povećanje vrijednosti ALT >5 puta u odnosu na ULN (NCI CTC 3.
stepen) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10%
ispitanika koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka,
133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da
primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj
ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne
stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom ispitivanju, 233 pacijenta nije
prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji
su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status
(ECOG) je bio sličan u grupi koja je primala pazopanib i u placebo grupi
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi
pacijenti su imali histološki svijetloćelijski karcinom (engl. clear
cell) ili predominantno svijetloćelijski karcinom. Približno polovina
svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze lokalizovane
u plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u placebo grupi). Većina pacijenata
(75%) iz podgrupe prethodno liječene citokinima, primala je terapiju na
bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju
(89% u grupi koja je primala pazopanib i 88% u placebo grupi) i/ili
prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je primala pazopanib i 15% u
placebo grupi).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).
Tabela 4. Ukupni rezultati efikasnosti za RCC na osnovu nezavisne
procene (VEG105192)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrano) |
+:=====================:+:=================:+:=================:+:==================+:=================:+
| PFS | N = 290 | N = 145 | 0,46 (0,34; | <0,0000001 |
| | | | 0,62) | |
| Ukupna* ITT | 9,2 | 4,2 | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | – | <0,001 |
| | | | | |
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno |
| liječena citokinima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (populacija koja
prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena
citokinima) (VEG105192)
Mjeseci
4,2 mjeseca
0,46
(0,34; 0,62)
0,0000001
9,2 mjeseca
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 290) medijana 9,2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,46, 95 % CI (0,34; 0,62), p < 0,0000001
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procejne za populaciju koja prethodno nije primala
terapiju (VEG105192)
Mjeseci
2,8 mjeseci
0,40
(0,27; 0,60)
0,0000001
11,1 mesec
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 155) medijana 11.1 mjesec; placebo -------- (N = 78) medijana 2,8
mjeseci; stopa rizika = 0,40, 95 % CI (0,27; 0,60), p < 0,0000001
Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za populaciju koja je prethodno liječena
citokinima (VEG105192)
Mjeseci
4,2 mjeseca
0,54
(0,35; 0,84)
0,001
7,4 mjeseca
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 135) medijana 7,4 mjeseca; placebo --------(N = 67) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,54, 95 % CI (0,35; 0,84), p < 0,001
Prema nezavisnoj analizi, kod pacijenata koji su reagovali na terapiju
medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a
medijana trajanja odgovora iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91
(95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib, odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ovog
ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu je
primilo terapiju po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nijesu uočene statistički značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života (engl. Global Quality of Life) prema
EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim svijetloćelijskim karcinomom bubrežnih
ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila
je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana
PFS iznosila je 11,9 mjeseci.
Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života tokom terapije pazopanibom u
poređenju sa sunitinibom su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastatskim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili u grupu koja je primala sunitinib u
dozi od 50 mg jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz
četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega su uslijedile dvije
nedjelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je procjena i poređenje PFS kod
pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske
grupe.
Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu su
bile uravnotežene između obje terapijske grupe, pri čemu je većina
pacijenata imala histološki svijetloćelijski karcinom i bolest stadijuma
IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS i pokazalo da je
pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, jer je gornja granica
intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom
definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti
su sažeti u Tabeli 5.
Tabela 5. Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| | N = 557 | N = 553 | |
| | | | (95% CI) |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| PFS | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| (95% CI) | (8,3; | (8,3; | (0,898; |
| | 10,9) | 11,0) | 1,220) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
| preživljavanje | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 28,3 | 29,1 | 0,915^(a) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| (95% CI) | (26,0; | (25,4; | (0,786; |
| | 35,5) | 33,1) | 1,065) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ^(a) p
vrijednost = 0,245 (dvostrano)
Slika 4. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (VEG108844)
[]
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila veća od 1,25; tj. kod ispitanika bez prethodne nefrektomije (n=186,
HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrijednošću LDH > 1,5 puta
u odnosu na ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i sa MSKCC:
nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj,
multicentričnoj, pivotal studiji faze III (VEG110727). Ukupno 369
pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg
pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo
pacijentima sa određenim histološkim podtipovima STS bilo dozvoljeno da
učestvuju u ispitivanju, zbog čega se efikasnost i bezbjednost
pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija
pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, inflamatorni MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferentovani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetloćelijski, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija,
ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PECom, sarkomi intime),
maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih
tkiva koji nijesu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise
specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nijesu navedeni kao oni
koji nijesu pogodni).
Sljedeći tipovi tumora nijesu bili pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu ni
alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi
tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST,
dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni
sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.
Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni
iz pivotal studije faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II
(VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod
adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisan stepen za dalja
klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 ispitivanja bili
su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i
progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest
ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.
Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili
više hemoterapijskih ljekova.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO statusa
performansi (engl. WHO performance status, WHO PS) (0 ili 1) na početku
ispitivanja i prema broju linija prethodne sistemske terapije za
uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi,
bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske
terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u grupi koja
je primala pazopanib) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne
sistemske terapije (42% u placebo grupi i 45% u grupi koja je primala
pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma
randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u
obje ispitivane grupe (9,36 mjeseci za placebo [opseg od 0,69 do 23,0
mjeseca] i 10,04 mjeseca za pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca]).
Primarni cilj u ovom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS procijenjeno nezavisnom radiološkom analizom). Sekundarni
ciljevi uključivali su ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora
i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6. Ukupni rezultati efikasnosti za STS prema nezavisnoj proceni
(VEG110727)
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednosti |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (dvostrano) |
+:======================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| PFS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupna ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; | < 0,001 |
| | | | 0,48) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Podgrupe | N = 25 | N = 13 | | |
| sinovijalnih | | | | |
| sarkoma | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; | 0,005 |
| | | | 0,98) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ''Ostale STS'' | N = 112 | N = 61 | | |
| podgrupe | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| OS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupna ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67; | 0,256 |
| | | | 1,12) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Lejomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; | 0,363 |
| | | | 1,26) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Podgrupe | N = 25 | N = 13 | | |
| sinovijalnog | | | | |
| sarkoma* | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; | 0,115 |
| | | | 3,33) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ''Ostale STS'' | N = 112 | N = 61 | | |
| podgrupe* | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; | 0,325 |
| | | | 1,21) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa odgovora | | | | |
| (CR+PR) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| % (95% CI) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0; 3,0) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| Trajanje odgovora | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| Medijana (nedjelje) | 38,9 (16,7; | | | |
| (95% CI) | 40,0) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor; OS = |
| ukupno preživljavanje |
| |
| * Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni |
| sarkom i “ostale” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog |
| intervala pouzdanosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slično poboljšanje PFS na osnovu procjene ispitivača je uočeno u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa placebo grupom (u ukupnoj ITT
HR: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p˂0,001).
Slika 5. Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanja bez progresije bolesti
za STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju (VEG110727)
Vrijeme od randomizacije (nedjelje)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
U završnoj analizi ukupnog preživljavanja, izvedenoj nakon što je
zabilježeno 76% događaja (280/369), nijesu uočene značajne razlike u
ukupnom preživljavanju između dvije terapijske grupe (HR 0,87, 95% CI
0,67; 1,12 p=0,256).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) sa pazopanibom je sprovedeno kod 44
pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktornim
solidnim tumorima. Primarni cilj je bio ispitivanje maksimalno
podnošljive doze (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbjednosnog
profila i farmakokinetičkih svojstava pazopaniba kod djece. Medijana
trajanja izloženosti u ovom ispitivanju je bila 3 mjeseca (1-23
mjeseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) sa pazopanibom je sprovedeno kod 57
pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući
rabdomiosarkom (N=12), sarkome mekih tkiva koji nijesu rabdomiosarkom
(N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom
(N=8) i hepatoblastom (N=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko,
nekontrolisano, otvoreno ispitivanje terapijske aktivnosti pazopaniba
kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do ˂18 godina. Pazopanib je
primijenjen dnevno u obliku tablete u dozi od 450 mg/m² ili u obliku
oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m². Maksimalna dozvoljena dnevna doza
je bila 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana
trajanja izloženosti je bila 1,8 mjeseci (1 dan-29 mjeseci).
Rezultati ovog ispitivanja nijesu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku
aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se terapija
ovih tumora pazopanibom ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja pazopaniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u
terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su C_(max) (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje
vrijeme od 3,5 h (u rasponu od 1,0 do 11,9 h) i PIK_(0-∞) od približno
650 ± 500 mikrograma x h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja
PIK_(0-T) za 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK ili C_(max).
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom. Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim
sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i C_(max) od približno 2 puta.
Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata nakon jela ili
jedan sat prije jela (vidjeti dio 4.2).
Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK₍₀₋₇₂₎ za
46%, a C_(max) približno dva puta, dok je t_(max) kraće za približno dva
sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da
se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene
povećavaju nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele
tablete (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za proteine humane plazme in vivo je veće od 99% i
ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10
do 100 mikrograma/mL. In vitro ispitivanja ukazuju da je pazopanib
supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeku u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-om
stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim
potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni.
Zbog toga aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti
nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
izlučuje urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim
od 30 ml/min, s obzirom na to da nema iskustava o primjeni pazopaniba u
ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Oštećena funkcija jetre
Blago
Medijane vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ pazopaniba u stanju dinamičke
ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre
(definisano ili kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo
povećanja vrijednosti ALT ili kao povećanje vrijednosti bilirubina do
1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira
na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slične onima
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7). 800 mg
pazopaniba jednom dnevno je preporučena doza kod pacijenata sa blagim
poremećajem serumskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Umjereno
Maksimalna podnošljiva doza pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1,5 puta do 3 puta u odnosu na ULN bez obzira na vrijednost
ALT) bila je 200 mg jednom dnevno. Medijane vrijednosti C_(max) i
PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba
jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti
medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Teško
Medijane vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od
odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatičke rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni
bilirubin > 3 puta u odnosu na ULN, bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti dio 4.2).
Tabela 7. Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Grupa | Ispitivana | C_(max) | PIK ₍₀₋₂₄₎ | Preporučena |
| | doza | | (mikrogram | doza |
| | | (mikrogram/ml) | x h/ml) | |
+:=============+:============:+:================:+:============:+:=============:+
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – | dnevno |
| | | | 1482) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Blago | 800 mg | 33.5 | 774.2 | 800 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – | dnevno |
| jetre | | | 2034,4) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Umjereno | 200 mg | 22.2 | 256.8 | 200 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – | dnevno |
| jetre | | | 487,7) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Teško | 200 mg | 9.4 | 130.6 | Ne |
| oštećenje | jednom | | | preporučuje |
| funkcije | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – | se |
| jetre | | | 473,2) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+ |
| | | | | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m² (u obliku oralne
suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri
(C_(max), T_(max) i PIK) bili su slični onima prethodno prijavljenim kod
odraslih pacijenata liječenih pazopanibom u dozi od 800 mg. Rezultati ne
ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano prema
površini tijela, između djece i odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U ispitivanjima ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na različita tkiva (kosti, zube, nokatne ploče,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u
plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena
dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji
su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog
velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili
farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su
proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri
izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK.
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do
14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj
rasta/sazrijevanja organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi
približno 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na
vrijednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su
odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62.
dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih
pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su
pod povećanim rizikom od uticaja na kosti i zube u poređenju sa
odraslima, jer su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćene udove), lomljive kosti i remodjelovanje zuba, bile prisutne
kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta
u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod
odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).
Uticaj na reprodukciju, plodnost i teratogeno dejstvo
Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta manja
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala
smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni
gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu
ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je primjećeno i
smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji
plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali
je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope
proizvodnje sperme, pokretljivosti spermatozoida i koncentracije sperme
u epididimisu i testisima pri izloženosti od 0,3 puta izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK.
Genotoksičnost
Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita
periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova).
Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a
koji je takođe u malim količinama prisutan u gotovom proizvodu, nije
pokazao mutageno dejstvo u Ames-ovom testu, ali je pokazao
genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i in vivo
ispitivanja mikronukleusa kod miševa.
Kancerogenost
U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti pazopaniba primijećen je
povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod
pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih
nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika od kancerogenosti
kod pacijenata koji uzimaju pazopanib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Jezgro:
- Celuloza, mikrokristalna (E460)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Povidon K30 (E1201)
- Magnezijum stearat (E470b).
Film (obloga):
- Hipromeloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
- Gvožđe oksid, crveni (E172)
- Polisorbat 80 (E433).
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Jezgro:
- Celuloza, mikrokristalna (E460)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Povidon K30 (E1201)
- Magnezijum stearat (E470b).
Film (obloga):
- Hipromeloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
- Polisorbat 80 (E433).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 30 film
tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za
djecu sa 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 30 film tableta ili HDPE bočica sa
polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta i
Uputstvo za lijek.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6
Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta i Uputsvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pyzypi, film tableta, 200 mg, blister, 90 (3x30) film tableta:
2030/22/3361 - 6004
Pyzypi, film tableta, 200 mg, bočica, plastična, 30 film tableta:
2030/22/3362 - 6003
Pyzypi, film tableta, 400 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/22/3363 - 6005
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROME
24.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pyzypi, 200 mg, film tableta
Pyzypi, 400 mg, film tableta
INN: pazopanib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba u obliku pazopanib
hidrohlorida.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba u obliku pazopanib
hidrohlorida.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Roze film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „200” na jednoj
strani, dimenzija 14,3 mm x 5,7 mm ± 5%.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Bijela film tableta oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „400” na jednoj
strani, dimenzija 18,0 mm x 7,1 mm ± 5%.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)
Lijek Pyzypi je indikovan kao prva linija terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za
uznapredovalu bolest.
Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)
Lijek Pyzypi je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa određenim
podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno
primali hemoterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do
progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne terapije.
Efikasnost i bezbjednost su utvrđene samo za određene histološke
podtipove STS (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju pazopanibom treba da započne samo ljekar sa iskustvom u
primjeni antineoplastične terapije.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom
dnevno.
Prilagođavanje doze
Dozu treba prilagođavati (smanjenje ili povećanje) postepenim
smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne
podnošljivosti pacijenta, kako bi se kontrolisale neželjene reakcije.
Doza pazopaniba ne treba da pređe 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa
(vidjeti dio 4.4 i 5.3).
Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni pazopaniba kod pacijenata uzrasta 65 godina i starijih
su ograničeni. U ispitivanjima pazopaniba kod pacijenata sa karcinomom
renalnih ćelija, nijesu uočene klinički značajne razlike u bezbjednosti
pazopaniba između ispitanika starosti najmanje 65 godina i mlađih
ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razlike u odgovoru između
starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća
osjetljivost kod nekih starijih pacijenata.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da se pazopanib i
njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (vidjeti dio
5.2). Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa
klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Potreban je oprez kod pacijenata
sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min jer ne postoji iskustvo o
primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.
Oštećena funkcija jetre
Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba kod
pacijenata sa različitim stepenom poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio
5.2). Prije započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih
pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi
se utvrdilo da li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib
treba primjenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti.
Preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani kao normalne
vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) ili kao povećane vrijednosti bilirubina (>35%
direktnog), najviše do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednosti ALT). Smanjenje doze
pazopaniba na 200 mg jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa
umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje
vrijednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti dio
5.2).
Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na
vrijednosti ALT).
Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze kod
pacijenata sa hepatotoksičnošću uzrokovanom primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati lijek
bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti
dio 5.2). Film tablete treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili
mrvljenja (vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dejstva na jetru
Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i smrtne ishode). Pazopanib treba uz oprez primjenjivati i
pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih
parametara jetre (normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji stepen
povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do
najviše 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez
obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba jednom
dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (povećanje
vrijednosti bilirubina >1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) preporučuje se
primjena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 puta u odnosu
na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod ovih pacijenata
pri primjeni doze od 200 mg je značajno smanjena, ali i znatno varira,
sa vrijednostima koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbijedile
klinički značajan efekat.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaze [AST]) i
bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva se radilo o izolovanom
povećanju vrijednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrijednosti
alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu
biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) do teškog (> 8 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti
nosioci HLA-B*57:01 alela imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti
ALT koja su povezana sa primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti
funkciju jetre kod svih pacijenata koji primaju pazopanib, bez obzira na
genotip ili starost (vidjeti dio 5.1).
Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije
pazopanibom, a zatim u 3, 5, 7. i 9. nedjelji, nakon toga u 3. i 4.
mjesecu uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Periodično
testiranje bi zatim trebalo da se nastavi nakon 4. mjeseca.
Vidjeti Tabelu 1 za smernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1,5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti i početnim vrijednostima AST i ALT ≤ 2
puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti.
Tabela 1. Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka
+------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijednosti | Modifikovanje doze |
| testova jetre | |
+:=================+===================================================+
| Povećanje | Nastaviti terapiju pazopanibom uz nedeljno |
| vrijednosti | praćenje funkcije jetre, sve dok se nivo |
| transaminaza | transaminaza ne vrati na 1. stepen ili na |
| između 3 i 8 | početne vednosti. |
| puta u odnosu | |
| na ULN | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Povećanje | Prekinuti primjenu pazopaniba sve dok se nivo |
| vrijednosti | transaminaza ne vrati na 1. stepen ili na |
| transaminaza > | početne vrijednosti. |
| 8 puta u | |
| odnosu na ULN | Ukoliko se smatra da je potencijalna korist od |
| | ponovnog uvođenja terapije pazopanibom veća od |
| | rizika za hepatotoksičnost, treba ponovo uvesti |
| | terapiju pazopanibom u redukovanoj dozi od 400 |
| | mg dnevno i jednom nedeljno tokom 8 nedelja |
| | sprovoditi serumske testove funkcije jetre. |
| | Ukoliko nakon ponovnog uvođenja pazopaniba dođe |
| | do povećanja vrijednosti transaminaza > 3 puta |
| | ULN, treba trajno prekinuti terapiju |
| | pazopanibom. |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Povećanje | Trajno prekinuti terapiju pazopanibom. |
| vrijednosti | |
| transaminaza > | Pacijente treba pratiti sve dok se vrijednosti |
| 3 puta u | ne vrate na 1. stepen ili na početne |
| odnosu na ULN | vrijednosti. Pazopanib je inhibitor UGT1A1. Kod |
| udruženo sa | pacijenata sa Gilbert-ovim sindromom može doći |
| povećanjem | do razvoja blage indirektne (nekonjugovane) |
| vrijednosti | hiperbilirubinemije. Pacijente koji imaju samo |
| bilirubina > 2 | blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje |
| | se zna ili sumnja da imaju Gilbert-ov sindrom i |
| puta u odnosu | koji imaju povećane vrijednosti ALT > 3 puta u |
| na ULN | odnosu na ULN treba liječiti u skladu sa |
| | preporukama navedenim za izolovano povećanje |
| | vrijednosti ALT. |
+------------------+---------------------------------------------------+
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik od porasta
vrijednosti ALT (vidjeti dio 4.5), zbog čega je potreban oprez i
pažljivo praćenje pacijenata.
Hipertenzija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno
kontrolisati krvni pritisak prije započinjanja terapije pazopanibom. Kod
pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon
započinjanja terapije (ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja
terapije pazopanibom) i često nakon toga, kako bi se obezbjedila
kontrola krvnog pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni
krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se
javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do
9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja).
Potrebno je pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko
su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne
reverzibilne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome, RPLS)
Prijavljeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili povezani sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i drugim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Kod
pacijenata kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno prekinuti
terapiju pazopanibom.
Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease,
ILD)/pneumonitis
Prijavljena je ILD (koja može imati smrtni ishod) povezana sa primjenom
pazopaniba (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih
simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju
pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razvije ILD ili pneumonitis.
Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija
Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom, niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) ispod referentnih vrijednosti.
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena LVEF (vidjeti dio 4.8). U randomizovanom
ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji
karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), ispitanicima je određivana LVEF
na početku ispitivanja i u periodu praćenja.
Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi
koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je
primijećena kod 0,5% ispitanika u obje grupe. Kongestivna srčana
insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727
ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je
sprovedeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje
LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u
poređenju sa 3% (1/39) ispitanika u placebo grupi.
Faktori rizika
13 od 15 ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u ispitivanja faze
III u terapiji STS, imalo je istovremeno hipertenziju, koja je mogla
povećanjem naknadnog opterećenja srca (engl. after-load) da pogorša
poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata
(243/246) uključenih u ispitivanje faze III u terapiji STS, uključujući
onih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija
antraciklinima može biti faktor rizika za nastanak poremećaja srčane
funkcije.
Ishod
Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od
početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru referentnog opsega, ali > 5% ispod početnih
vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju
nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.
Liječenje
Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa
antihipertenzivnom terapijom (ukoliko je prisutna, pogledati upozorenje
za hipertenziju u tekstu iznad) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem
LVEF, kada je klinički indikovano.
Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave kliničkih znakova
ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod
kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
početna i periodična procjena LVEF.
Produženje QT intervala i torsade de pointes
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8).
Pazopanib treba uz oprez primjenjivati kod pacijenata sa produženjem QT
intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa
već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene pazopaniba
preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i
održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma)
unutar opsega referentnih vrijednosti.
Arterijski trombotički događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog
ishemijskog ataka (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtni
ishodom.
Pazopanib treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim
rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su
imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primjena
pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6
mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu procjene koristi i
rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući vensku trombozu i plućnu emboliju
sa smrtnim ishodom. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS ispitivanjima,
incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao
monoterapije, u kombinaciji sa bevacizumabom i u kombinaciji sa
topotekanom (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvila TMA
treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije,
primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za
kombinovanu primjenu sa drugim agensima.
Hemoragijski događaji
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su hemoragijski
događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata
koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralnu hemoragiju
ili klinički značajnu gastrointestinalnu (GI) hemoragiju. Pazopanib
treba primijeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri
izloženi riziku od nastanka hemoragije.
Aneurizme i disekcije arterija
Primjena inhibitora VEGF-a kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može
podstaći nastanak aneurizme i/ili disekcije arterija. Prije započinjanja
terapije pazopanibom, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod
pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u
istoriji bolesti.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti dio 4.8). Zabilježene su perforacije sa
smrtnim ishodom. Pazopanib treba primijeniti uz oprez kod pacijenata sa
rizikom od nastanka GI perforacija ili fistula.
Zarastanje rana
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na
zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori vaskularnog endotelnog
faktora rasta (engl. vascular endothelia growth factor, VEGF) mogu
negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba
prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o
nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije treba donijeti
na osnovu kliničke procjene adekvatnog zarastanja rane. Terapiju
pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.
Hipotireoidizam
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko
određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom
treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja
terapije pazopanibom. Sve pacijente tokom terapije pazopanibom treba
pažljivo pratiti zbog pojave znakova i simptoma poremećaja funkcije
tireoidne žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje
funkcije tireoidne žlijezde, a poremećaje liječiti prema standardnoj
medicinskoj praksi.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično tokom
terapije, kao i praćenje pacijenata zbog mogućeg pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta razvije nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)
Pojava sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim
ishodom, povezana je sa primjenom pazopaniba (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti pod povećanim rizikom od pojave sindroma lize tumora su oni sa
brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem
funkcije bubrega ili dehidrirani pacijenti. Preventivne mjere, kao što
su terapija visokih nivoa mokraćne kiseline i intravenska hidratacija,
treba razmotriti prije započinjanja terapije pazopanibom. Pacijente pod
rizikom treba pažljivo pratiti i liječiti ukoliko je klinički
indikovano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježena je pojava pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom radi
uočavanja pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Zbog svog mehanizma dejstva, pazopanib može imati teške štetne efekte na
rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara
(vidjeti dio 5.3). Zbog toga ga ne treba primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.
Infekcije
Prijavljena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.
Kombinacija sa drugom sistemskom antineoplastičnom terapijom
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim
antineoplastičnim terapijama (uključujući na primjer pemetreksed,
lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog
moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbjedne i efikasne
kombinacije doza navedenih kombinovanih terapija nijesu ustanovljene.
Trudnoća
U pretkliničkim ispitivanjima na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pacijentkinji je potrebno objasniti
potencijalnu opasnost za plod ukoliko se pazopanib koristi u toku
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom.
Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku
terapije pazopanibom izbjegavaju da ostanu u drugom stanju (vidjeti dio
4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili BCRP (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (vidjeti
dio 4.5). Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu drugih ljekova,
koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili
BCRP.
Istovremenu terapiju sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika
od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti dio 4.5).
Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.
Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan)
treba sprovoditi uz oprez jer je pazopanib inhibitor UGT1A1 (vidjeti dio
4.5).
Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
dio 4.5).
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemariljve količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo drugih ljekova na pazopanib
In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji doprinos
CYP1A2 i CYP2C8. Stoga, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istovremena primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4
i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba, u odnosu na primjenu pazopaniba kao
monoterapije (400 mg jednom dnevno tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, C_(max) (opseg srednjih
vrijednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/ml) i PIK₍₀₋₂₄₎ (opseg srednjih
vrijednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/ml) nakon primjene 800 mg
pazopaniba kao monoterapije i nakon primjene 400 mg pazopaniba zajedno
sa 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost C_(max) 59,2 mikrograma/ml,
srednja vrijednost PIK₍₀₋₂₄₎ 1300 mikrograma*h/ml) ukazuje na činjenicu
da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhibitora redukcija doze
pazopaniba na 400 mg jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati
sistemskom izloženošću sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene 800 mg
pazopaniba jednom dnevno kao monoterapije. Pojedini pacijenti ipak mogu
imati sistemsku izloženost veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg
pazopaniba kao monoterapije.
Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima CYP3A4
(npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon,
nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći
do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži
inhibitor CYP3A4 i takođe može
povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i
P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do
povećanja srednje vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba za
približno 50% do 60%, u odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao
monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je
doprinijela povećanoj izloženosti pazopanibu.
Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost pazopanibu i njegovu distribuciju, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski
prihvatljiva alternativa za snažne inhibitore CYP3A4, dozu pazopaniba
treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno, tokom istovremene primjene. U
navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i
ukoliko se jave neželjeni događaji povezani sa primjenom lijeka,
potrebno je razmotriti dalje smanjenje doze.
Kombinovanu primjenu sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP treba
izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna istovremena terapija
ljekovima koji nemaju ili imaju minimalni potencijal inhibiranja P-gp
ili BCRP.
Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP može se izmijeniti izloženost pazopanibu i njegova
distribucija, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se
alternativna istovremena terapija ljekovima koji nemaju ili imaju
minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.
Dejstvo pazopaniba na druge ljekove
U ispitivanjima in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijalna indukcija humanog CYP3A4 pokazana je u jednom in vitro
humanom PXR ispitivanju (engl. human PXR assay). U kliničkim
farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi
od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom,
pazopanib nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku kofeina
(CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili
omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do
povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max) midazolama (CYP3A4
ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije
dekstrometorfana u odnosu na dekstrofan u urinu od 33% do 64% nakon
oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat).
Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m²
paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do
srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i C_(max) za 31%.
Na osnovu vrijednosti IC₅₀ in vitro i C_(max) in vivo u plazmi,
metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom
inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se
isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom
traktu. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa
drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anjonski transportni
polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba
na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, vidjeti u nastavku
’’Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina’’).
In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima
uridin-difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u
dozi od 250 mg/m² i irinotekanom u dozi od 150 mg/m² dovela je do
povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može
imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28
polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1
genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba
na dispoziciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje
istovremeno sa supstratima UGT1A1.
Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina
Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu
porasta vrijednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih
podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da
je vrijednost ALT > 3 puta u odnosu na ULN zabilježena kod 126/895 (14%)
pacijenata koji nijesu uzimali statine, u poređenju sa 11/41 (27%)
pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko se
kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji simvastatinom javi porast
vrijednosti ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i
prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti dio 4.4). Dodatno, istovremenu
primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti jer ne
postoji dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj
njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja
pazopaniba na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin,
fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Dejstvo hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti
dovodi do povećanja PIK i C_(max) za približno 2 puta. Zbog toga
pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata
nakon obroka.
Ljekovi koji povećavaju pH želuca
Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i C_(max)) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH želuca
treba izbjegavati. Ukoliko je istovremena primjena inhibitora protonske
pumpe (PPI) neophodna, preporučuje se primjena doze pazopaniba van
obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je istovremena
primjena antagonista H₂-receptora neophodna, pazopanib treba uzeti van
obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze
antagoniste H₂-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat
prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o
načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima
H₂-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče
na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.
Pazopanib ne treba primjenjivati u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Pacijentkinji je potrebno
objasniti potencijalnu opasnost za plod ukoliko se pazopanib koristi u
toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije
pazopanibom.
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste
odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne tokom
terapije pazopanibom.
Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) treba da
koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla
moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u
reproduktivnom periodu.
Dojenje
Bezbjednost primjene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena.
Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u
majčino mlijeko kod životinja. Ne može se isključiti rizik za odojče. U
toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pazopanib nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne
mogu se predvidjeti štetni uticaji na navedene aktivnosti. Prilikom
procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtijevaju
rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu
klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba.
Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili slabost, treba da
izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zbirni podaci iz pivotal studije RCC (VEG105192, n=290), produžetka
ispitivanja (VEG107769, n=71), dodatnog ispitivanja faze II (VEG102616,
n=225) i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna,
sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) procjenjivani su
prilikom sveukupne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba
(ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti
dio 5.1).
Zbirni podaci iz pivotal STS studije (VEG110727, n=369) i iz dodatnog
ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procjenjivani su prilikom
sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna
populacija za pocijenjenu bezbjednost n=382) kod ispitanika sa STS
(vidjeti dio 5.1).
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS
ispitivanjima bile su tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani
udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt,
poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula,
produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalna,
gastrointestinalna i cerebralna hemoragija. Sve neželjene reakcije su
prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostale važne ozbiljne
neželjene reakcije identifikovane u STS ispitivanjima uključile su
venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije lijeve komore i
pneumotoraks.
Neželjeni događaji sa smrtnim ishodom, za koje se smatralo da mogu biti
povezani sa primjenom pazopaniba obuhvatali su gastrointestinalnu
hemoragiju, pulmonalnu hemoragiju/hemoptiziju, poremećaj funkcije jetre,
intestinalnu perforaciju i ishemijski moždani udar.
Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS ispitivanjima obuhvatale su:
dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni
osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje,
disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase, bol, povišen nivo
alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.
U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su
prijavljene kod RCC i STS ispitanika ili tokom postmarketinškog
praćenja, prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i
stepenu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški
podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa
pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom
učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 2. Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u RCC
ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog praćenja
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi stepeni | Stepen 3 n | Stepen 4 n |
| organa | (svi | | n (%) | (%) | (%) |
| | stepeni) | | | | |
+:=====================+:===============+:===========================+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i | Često | Infekcije (sa ili bez | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| infestacije | | | | | |
| | | neutropenije)† | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Trombotička | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | | | | |
| | | trombotičku | | | |
| | | | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko-uremijski | | | |
| | | sindrom) † | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit^(e) | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipomagnezemija | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Disgeuzija^(c) | 254 (22%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| nervnog sistema | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Glavobolja | 122 (11%) | 11 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Periferna senzorna | 17 (1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Tranzitorni ishemijski | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | atak | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Cerebrovaskularni | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | događaj | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ishemijski moždani | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | udar | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Sindrom posteriorne | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | encefalopatije | | | |
| | | | | | |
| | | / sindrom posteriorne | | | |
| | | | | | |
| | | reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | leukoencefalopatije † | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Ablacija retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rascjep retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Diskoloracija trepavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Povremeno | Bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj srčane | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | funkcije^(f) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Naleti vrućine | 16 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Venski | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) |
| | | | | | |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | | | | |
| | | događaj^(g) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti crvenila | 12 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Aneurizme i disekcija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | arterija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Rinoreja | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Intersticijalna bolest | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | pluća/pneumonitis† | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u abdomenu^(a) | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abdominalna | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suvoća usta | 27 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rektalna hemoragija | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Gastrointestinalna | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Učestali pokreti crijeva | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Analna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija debelog | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | crijeva | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje u usnoj duplji | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | partija | | | |
| | | | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoroidalna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ezofagealna hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Retroperitonealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj funkcije | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | jetre | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Lezija jetre | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | uzrokovana lijekom | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Insuficijencija jetre† | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Promjena boje kose | 404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Sindrom | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eksfolijacija kože | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Fotosenzitivna reakcija | 7 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Makulozni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip praćen svrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vezikulozni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Generalizovani | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pruritus | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Generalizovani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Papulozni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Mišićno-skeletni bol | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma često | Proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| | | | | | |
| bubrega i | | | | | |
| | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Krvarenje iz urinarnog | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Povremeno | Menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vaginalna hemoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Inflamacija mukoze | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Edem^(b) | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj mukozne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | membrane | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Povišena vrijednost | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| | | | | | |
| | | alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Gubitak tjelesne mase | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen kreatinin u | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišene vrijednosti | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) |
| | | | | | |
| | | lipaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Smanjen broj bijelih | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvnih ćelija^(d) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost TSH | 36 (3%) | 0 | 0 |
| | | u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | amilaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) |
| | | gama-glutamiltransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen krvni pritisak | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena urea u krvi | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj rezultata | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | testova funkcije jetre | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Povišene vrijednosti | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) |
| | | | | | |
| | | enzima jetre | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Snižene vrijednosti | 7 (<1%) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | glukoze u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Produžen QT interval | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na elektrokardiogramu | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišene vrijednosti | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj rezultata | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | testova funkcije | | | |
| | | tireoidne žlezde | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen dijastolni | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvni pritisak | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišen sistolni krvni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | pritisak | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(†)Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave i ozbiljne |
| neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom). |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se |
| |
| ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica |
| |
| ^(c) Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija |
| |
| ^(d) Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita |
| |
| ^(e) Smanjen apetit i anoreksija |
| |
| ^(f) Poremećaj srčane funkcije, poremećaj funkcije lijeve komore, srčana insuficijencija i restriktivna |
| kardiomiopatija |
| |
| ^(g) Venski tromboembolijski događaj, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata poreklom iz
istočne Azije.
Tabela 3. Neželjene reakcije povezane sa terapijom, prijavljene u STS
ispitivanjima (n=382) ili tokom potmarketinškog praćenja
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjene reakcije | Svi stepeni | Stepen 3 | Stepen 4 |
| organa | (svi | | | | |
| | stepeni) | | n (%) | n (%) | n (%) |
+:=====================+:===============+:===========================+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i | Često | Gingivalna infekcija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | Veoma često | Bol uzrokovan tumorom | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| limfnog | | | | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Trombotička | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući trombotičku | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitičko-uremijski | | | |
| | | sindrom) | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipoalbuminemija^(f) | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipomagnezemija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 79 (21%) | 0 | 0 |
| sistema | | | | | |
| | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Periferna senzorna | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Cerebralni infarkt | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Često | Poremećaj srčane | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | funkcije^(g) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj funkcije | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | lijeve komore | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Venski | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) |
| | | | | | |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti vrućine | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Naleti crvenila | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hemoragija | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Aneurizme i disekcija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | arterija | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bronhijalna | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Intersticijalna bolest | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | pluća/pneumonitis† | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | često | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abdominalni bol^(a) | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Abdominalna | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suvoća usta | 14 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje u usnoj duplji | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Analna hemoragija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Gastrointestinalna | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rektalna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Gastrična hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ezofagealna hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Retroperitonealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | partija | | | |
| | | | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Poremećaj funkcije | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | jetre | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija jetre* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Promjena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| potkožnog | | | | | |
| | često | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipopigmentacija | 80 (21%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | kože | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj kože^(c) | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Ulkus na koži | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Papulozni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Fotosenzitivna reakcija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Sindrom | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | palmarno-plantarne | | | |
| | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-skeletni bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Povremeno | Vaginalna hemoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Edem^(b) | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Inflamacija mukoze^(e) | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja^(h) | Veoma | Gubitak tjelesne mase | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Neuobičajen nalaz | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pri pregledu uha, grla | | | |
| | | | | | |
| | | i nosa^(e) | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj | 6 (2%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | vrijednosti holesterola | | | |
| | | | | | |
| | | u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaze | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) |
| | | | | | |
| | | gama-glutamiltransferaze | | | |
| +----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Povišena vrijednost | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Aspartat | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Alanin | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Smanjen broj | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | trombocita | | | |
| | +----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Produžen QT interval | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na elektrokardiogramu | | | |
+----------------------+----------------+----------------------------+----------------+----------------+----------------+
| ^(†) Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (spontane prijave i |
| ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom). |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se |
| |
| ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| ^(a) Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i gastrointestinalni bol |
| |
| ^(b) Edem, periferni edem i edem očnih kapaka |
| |
| ^(c) Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| |
| ^(d) Venski tromboembolijski događaji – obuhvataju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu |
| |
| ^(e) Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis |
| |
| ^(f) Učestalost se zasniva na tabelama laboratorijskih vrijednosti iz VEG110727 (N=240). Prijavljeni su od strane |
| ispitivača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrijednosti. |
| |
| ^(g) Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije lijeve komore, srčanu insuficijenciju i |
| restriktivnu kardiomiopatiju |
| |
| ^(h) Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili ispitivači. Laboratorijski poremećaji |
| prijavljeni su od strane ispitivača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih |
| vrijednosti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom
prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih za odobrene indikacije,
zasnovano na podacima 44 pedijatrijskih pacijenata iz faze I ispitivanja
ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata iz faze II ispitivanja
PZP034X2203 (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg.
Umor 3. stepena (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od
3 pacijenta koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3.
stepena kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.
Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a terapija
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori
protein-kinaze, ostali inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01EX03
Mehanizam dejstva
Pazopanib, primijenjen oralno, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl.
tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta
receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular
endothelial growth factor receptors, VEGFR) -1, -2 i -3; receptore
faktora rasta porijeklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth
factor, PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem
cell factor receptor, c-KIT), sa vrijednostima IC₅₀ od 10, 30, 47, 71,
84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio
dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2,
c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao
VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod
različitih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanih tumora
kod miševa.
Farmakogenomika
Meta analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničkog ispitivanja
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, povećanje vrijednosti ALT >5 puta u odnosu na ULN (NCI CTC 3.
stepen) primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10%
ispitanika koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka,
133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)
Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da
primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj
ispitivanja bila je procjena i upoređivanje dvije terapijske grupe u
smislu preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression-free
survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili su procjena ukupne
stope odgovora i trajanje odgovora.
Od ukupno 435 pacijenata u ovom ispitivanju, 233 pacijenta nije
prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji
su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status
(ECOG) je bio sličan u grupi koja je primala pazopanib i u placebo grupi
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi
pacijenti su imali histološki svijetloćelijski karcinom (engl. clear
cell) ili predominantno svijetloćelijski karcinom. Približno polovina
svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze lokalizovane
u plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).
Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u placebo grupi). Većina pacijenata
(75%) iz podgrupe prethodno liječene citokinima, primala je terapiju na
bazi interferona.
Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imao nefrektomiju
(89% u grupi koja je primala pazopanib i 88% u placebo grupi) i/ili
prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je primala pazopanib i 15% u
placebo grupi).
Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).
Tabela 4. Ukupni rezultati efikasnosti za RCC na osnovu nezavisne
procene (VEG105192)
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrano) |
+:=====================:+:=================:+:=================:+:==================+:=================:+
| PFS | N = 290 | N = 145 | 0,46 (0,34; | <0,0000001 |
| | | | 0,62) | |
| Ukupna* ITT | 9,2 | 4,2 | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | – | <0,001 |
| | | | | |
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno |
| liječena citokinima. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (populacija koja
prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena
citokinima) (VEG105192)
Mjeseci
4,2 mjeseca
0,46
(0,34; 0,62)
0,0000001
9,2 mjeseca
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 290) medijana 9,2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,46, 95 % CI (0,34; 0,62), p < 0,0000001
Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procejne za populaciju koja prethodno nije primala
terapiju (VEG105192)
Mjeseci
2,8 mjeseci
0,40
(0,27; 0,60)
0,0000001
11,1 mesec
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 155) medijana 11.1 mjesec; placebo -------- (N = 78) medijana 2,8
mjeseci; stopa rizika = 0,40, 95 % CI (0,27; 0,60), p < 0,0000001
Slika 3. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za populaciju koja je prethodno liječena
citokinima (VEG105192)
Mjeseci
4,2 mjeseca
0,54
(0,35; 0,84)
0,001
7,4 mjeseca
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
x osa: mjeseci, y osa: procenat bez progresije bolesti, pazopanib —— (N
= 135) medijana 7,4 mjeseca; placebo --------(N = 67) medijana 4,2
mjeseca; stopa rizika = 0,54, 95 % CI (0,35; 0,84), p < 0,001
Prema nezavisnoj analizi, kod pacijenata koji su reagovali na terapiju
medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedjelja, a
medijana trajanja odgovora iznosila je 58,7 nedjelja (VEG105192).
Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22,9 mjeseci i 20,5 mjeseci [HR = 0,91
(95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib, odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ovog
ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu je
primilo terapiju po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.
Između terapijskih grupa nijesu uočene statistički značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života (engl. Global Quality of Life) prema
EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim svijetloćelijskim karcinomom bubrežnih
ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila
je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja. Medijana
PFS iznosila je 11,9 mjeseci.
Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života tokom terapije pazopanibom u
poređenju sa sunitinibom su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastatskim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili u grupu koja je primala sunitinib u
dozi od 50 mg jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz
četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega su uslijedile dvije
nedjelje bez terapije.
Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je procjena i poređenje PFS kod
pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske
grupe.
Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu su
bile uravnotežene između obje terapijske grupe, pri čemu je većina
pacijenata imala histološki svijetloćelijski karcinom i bolest stadijuma
IV.
Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS i pokazalo da je
pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, jer je gornja granica
intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom
definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti
su sažeti u Tabeli 5.
Tabela 5. Ukupni rezultati efikasnosti (VEG108844)
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| | N = 557 | N = 553 | |
| | | | (95% CI) |
+:=======================+:=============+:=============+:=============+
| PFS | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,4 | 9,5 | 1,047 |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| (95% CI) | (8,3; | (8,3; | (0,898; |
| | 10,9) | 11,0) | 1,220) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno | | | |
| preživljavanje | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Medijana (mjeseci) | 28,3 | 29,1 | 0,915^(a) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| (95% CI) | (26,0; | (25,4; | (0,786; |
| | 35,5) | 33,1) | 1,065) |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ^(a) p
vrijednost = 0,245 (dvostrano)
Slika 4. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (VEG108844)
[]
Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila veća od 1,25; tj. kod ispitanika bez prethodne nefrektomije (n=186,
HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), sa početnom vrijednošću LDH > 1,5 puta
u odnosu na ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i sa MSKCC:
nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjene su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj,
multicentričnoj, pivotal studiji faze III (VEG110727). Ukupno 369
pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg
pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo
pacijentima sa određenim histološkim podtipovima STS bilo dozvoljeno da
učestvuju u ispitivanju, zbog čega se efikasnost i bezbjednost
pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija
pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, inflamatorni MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferentovani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetloćelijski, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija,
ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PECom, sarkomi intime),
maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih
tkiva koji nijesu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise
specified, NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nijesu navedeni kao oni
koji nijesu pogodni).
Sljedeći tipovi tumora nijesu bili pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu ni
alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi
tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST,
dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni
sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.
Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni
iz pivotal studije faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II
(VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod
adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisan stepen za dalja
klinička testiranja.
Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 ispitivanja bili
su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i
progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest
ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.
Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili
više hemoterapijskih ljekova.
Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO statusa
performansi (engl. WHO performance status, WHO PS) (0 ili 1) na početku
ispitivanja i prema broju linija prethodne sistemske terapije za
uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi,
bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske
terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u grupi koja
je primala pazopanib) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne
sistemske terapije (42% u placebo grupi i 45% u grupi koja je primala
pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma
randomizacije do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u
obje ispitivane grupe (9,36 mjeseci za placebo [opseg od 0,69 do 23,0
mjeseca] i 10,04 mjeseca za pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 mjeseca]).
Primarni cilj u ovom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS procijenjeno nezavisnom radiološkom analizom). Sekundarni
ciljevi uključivali su ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora
i dužinu trajanja odgovora.
Tabela 6. Ukupni rezultati efikasnosti za STS prema nezavisnoj proceni
(VEG110727)
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednosti |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (dvostrano) |
+:======================+:=================+:=================+:=================+:=================+
| PFS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupna ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; | < 0,001 |
| | | | 0,48) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Podgrupe | N = 25 | N = 13 | | |
| sinovijalnih | | | | |
| sarkoma | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; | 0,005 |
| | | | 0,98) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ''Ostale STS'' | N = 112 | N = 61 | | |
| podgrupe | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (nedjelje) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; | < 0,001 |
| | | | 0,60) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| OS | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ukupna ITT | N = 246 | N = 123 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67; | 0,256 |
| | | | 1,12) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Lejomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; | 0,363 |
| | | | 1,26) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Podgrupe | N = 25 | N = 13 | | |
| sinovijalnog | | | | |
| sarkoma* | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; | 0,115 |
| | | | 3,33) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ''Ostale STS'' | N = 112 | N = 61 | | |
| podgrupe* | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana (mjeseci) | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; | 0,325 |
| | | | 1,21) | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa odgovora | | | | |
| (CR+PR) | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| % (95% CI) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0; 3,0) | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| Trajanje odgovora | | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+ | |
| Medijana (nedjelje) | 38,9 (16,7; | | | |
| (95% CI) | 40,0) | | | |
+-----------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor; OS = |
| ukupno preživljavanje |
| |
| * Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni |
| sarkom i “ostale” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog |
| intervala pouzdanosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slično poboljšanje PFS na osnovu procjene ispitivača je uočeno u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa placebo grupom (u ukupnoj ITT
HR: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p˂0,001).
Slika 5. Kaplan-Meier-ova kriva za preživljavanja bez progresije bolesti
za STS prema nezavisnoj procjeni za ukupnu populaciju (VEG110727)
Vrijeme od randomizacije (nedjelje)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
U završnoj analizi ukupnog preživljavanja, izvedenoj nakon što je
zabilježeno 76% događaja (280/369), nijesu uočene značajne razlike u
ukupnom preživljavanju između dvije terapijske grupe (HR 0,87, 95% CI
0,67; 1,12 p=0,256).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) sa pazopanibom je sprovedeno kod 44
pedijatrijska pacijenta sa različitim rekurentnim ili refraktornim
solidnim tumorima. Primarni cilj je bio ispitivanje maksimalno
podnošljive doze (engl. maximum tolerated dose, MTD), bezbjednosnog
profila i farmakokinetičkih svojstava pazopaniba kod djece. Medijana
trajanja izloženosti u ovom ispitivanju je bila 3 mjeseca (1-23
mjeseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) sa pazopanibom je sprovedeno kod 57
pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući
rabdomiosarkom (N=12), sarkome mekih tkiva koji nijesu rabdomiosarkom
(N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom
(N=8) i hepatoblastom (N=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko,
nekontrolisano, otvoreno ispitivanje terapijske aktivnosti pazopaniba
kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do ˂18 godina. Pazopanib je
primijenjen dnevno u obliku tablete u dozi od 450 mg/m² ili u obliku
oralne suspenzije u dozi od 225 mg/m². Maksimalna dozvoljena dnevna doza
je bila 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijana
trajanja izloženosti je bila 1,8 mjeseci (1 dan-29 mjeseci).
Rezultati ovog ispitivanja nijesu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku
aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se terapija
ovih tumora pazopanibom ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja pazopaniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u
terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su C_(max) (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/ml, za srednje
vrijeme od 3,5 h (u rasponu od 1,0 do 11,9 h) i PIK_(0-∞) od približno
650 ± 500 mikrograma x h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja
PIK_(0-T) za 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK ili C_(max).
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom. Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim
sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i C_(max) od približno 2 puta.
Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata nakon jela ili
jedan sat prije jela (vidjeti dio 4.2).
Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK₍₀₋₇₂₎ za
46%, a C_(max) približno dva puta, dok je t_(max) kraće za približno dva
sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da
se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primjene
povećavaju nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na primjenu cijele
tablete (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje pazopaniba za proteine humane plazme in vivo je veće od 99% i
ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od 10
do 100 mikrograma/mL. In vitro ispitivanja ukazuju da je pazopanib
supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeku u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-om
stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim
potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni.
Zbog toga aktivnost pazopaniba najvećim dijelom zavisi od izloženosti
nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30,9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
izlučuje urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30,8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim
od 30 ml/min, s obzirom na to da nema iskustava o primjeni pazopaniba u
ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Oštećena funkcija jetre
Blago
Medijane vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ pazopaniba u stanju dinamičke
ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre
(definisano ili kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo
povećanja vrijednosti ALT ili kao povećanje vrijednosti bilirubina do
1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti, bez obzira
na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slične onima
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7). 800 mg
pazopaniba jednom dnevno je preporučena doza kod pacijenata sa blagim
poremećajem serumskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Umjereno
Maksimalna podnošljiva doza pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1,5 puta do 3 puta u odnosu na ULN bez obzira na vrijednost
ALT) bila je 200 mg jednom dnevno. Medijane vrijednosti C_(max) i
PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba
jednom dnevno, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti
medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7).
Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Teško
Medijane vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od
odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatičke rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni
bilirubin > 3 puta u odnosu na ULN, bez obzira na vrijednost ALT)
(vidjeti dio 4.2).
Tabela 7. Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Grupa | Ispitivana | C_(max) | PIK ₍₀₋₂₄₎ | Preporučena |
| | doza | | (mikrogram | doza |
| | | (mikrogram/ml) | x h/ml) | |
+:=============+:============:+:================:+:============:+:=============:+
| Normalna | 800 mg | 52,0 | 888,2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
| jetre | dnevno | (17,1 – 85,7) | (345,5 – | dnevno |
| | | | 1482) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Blago | 800 mg | 33.5 | 774.2 | 800 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (11,3 – 104,2) | (214,7 – | dnevno |
| jetre | | | 2034,4) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Umjereno | 200 mg | 22.2 | 256.8 | 200 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| funkcije | dnevno | (4,2 – 32,9) | (65,7 – | dnevno |
| jetre | | | 487,7) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
| Teško | 200 mg | 9.4 | 130.6 | Ne |
| oštećenje | jednom | | | preporučuje |
| funkcije | dnevno | (2,4 – 24,3) | (46,9 – | se |
| jetre | | | 473,2) | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+ |
| | | | | |
+--------------+--------------+------------------+--------------+---------------+
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m² (u obliku oralne
suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri
(C_(max), T_(max) i PIK) bili su slični onima prethodno prijavljenim kod
odraslih pacijenata liječenih pazopanibom u dozi od 800 mg. Rezultati ne
ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizovano prema
površini tijela, između djece i odraslih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U ispitivanjima ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na različita tkiva (kosti, zube, nokatne ploče,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u
plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena
dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji
su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog
velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili
farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su
proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri
izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK.
U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do
14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj
rasta/sazrijevanja organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi
približno 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na
vrijednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su
odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62.
dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih
pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su
pod povećanim rizikom od uticaja na kosti i zube u poređenju sa
odraslima, jer su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćene udove), lomljive kosti i remodjelovanje zuba, bile prisutne
kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta
u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod
odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).
Uticaj na reprodukciju, plodnost i teratogeno dejstvo
Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta manja
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala
smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni
gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu tjelesnu masu
ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod glodara je primjećeno i
smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji
plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali
je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope
proizvodnje sperme, pokretljivosti spermatozoida i koncentracije sperme
u epididimisu i testisima pri izloženosti od 0,3 puta izloženosti kod
ljudi na osnovu PIK.
Genotoksičnost
Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita
periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova).
Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a
koji je takođe u malim količinama prisutan u gotovom proizvodu, nije
pokazao mutageno dejstvo u Ames-ovom testu, ali je pokazao
genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i in vivo
ispitivanja mikronukleusa kod miševa.
Kancerogenost
U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti pazopaniba primijećen je
povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod
pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih
nalaza, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika od kancerogenosti
kod pacijenata koji uzimaju pazopanib.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Jezgro:
- Celuloza, mikrokristalna (E460)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Povidon K30 (E1201)
- Magnezijum stearat (E470b).
Film (obloga):
- Hipromeloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
- Gvožđe oksid, crveni (E172)
- Polisorbat 80 (E433).
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Jezgro:
- Celuloza, mikrokristalna (E460)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Povidon K30 (E1201)
- Magnezijum stearat (E470b).
Film (obloga):
- Hipromeloza (E464)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 400 (E1521)
- Polisorbat 80 (E433).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pyzypi, 200 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 30 film
tableta ili HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za
djecu sa 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 30 film tableta ili HDPE bočica sa
polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu sa 30 film tableta i
Uputstvo za lijek.
Pyzypi, 400 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6
Aluminijum-PVC/PE/PVDC blistera sa po 10 film tableta i Uputsvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Pyzypi, film tableta, 200 mg, blister, 90 (3x30) film tableta:
2030/22/3361 - 6004
Pyzypi, film tableta, 200 mg, bočica, plastična, 30 film tableta:
2030/22/3362 - 6003
Pyzypi, film tableta, 400 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/22/3363 - 6005
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROME
24.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2023. godine