Pyreox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Pyreox, 500 mg, film tableta
INN: metamizol natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg metamizol natrijum monohidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32,73 mg (1,42 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele do svijetlo žute, duguljaste i bikonveksne tablete, dimenzija oko
15,9 mm x 7,6 mm, koje imaju podionu crtu sa jedne strane, a sa druge
strane su ravne.
Film tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Pyreox je indikovan kod:
- jakih akutnih ili hroničnih bolova,
- visoke temperature koja ne reaguje na druge ljekove.
Lijek Pyreox je indikovan kod odraslih i adolescenata od 15 godina ili
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje zavisi od intenziteta bolova ili temperature i individualne
osjetljivosti kod reakcije na lijek Pyreox.
Generalno bi trebalo izabrati najmanju dozu koja kontroliše bol i (ili)
temperaturu. Odrasli i adolescenti stariji od 15 godina (> 53 kg) mogu
da uzimaju do 1000 mg po pojedinačnoj dozi. Maksimalno se tokom dana
mogu primijeniti 4 pojedinačne doze, u intervalima od 6 do 8 sati.
Maksimalna dnevna doza je 4000 mg.
Početak analgetskog ili antipiretičkog dejstva lijeka može da se očekuje
30 do 60 minuta nakon oralne primjene.
Sljedeća tabela za doziranje sadrži preporučene pojedinačne doze i
maksimalne dnevne doze:
-----------------------------------------------------------------------
Starost (tjelesna masa) Pojedinačna doza Maksimalna dnevna doza
----------------------- ----------------------- -----------------------
Odrasli i adolescenti ≥ 1-2 tablete (što do 8 tableta (što
15 godina (> 53 kg) odgovara 500-1000 mg odgovara 4000 mg
metamizol natrijum, metamizol natrijum,
monohidrata) monohidrata)
-----------------------------------------------------------------------
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
Primjena Pyreox film tableta kod djece mlađe od 15 godina se ne
preporučuje zbog fiksnog sadržaja od 500 mg metamizola po tableti.
Dostupni su i drugi oblici doziranja koji omogućavaju odgovarajuće
doziranje kod mlađe djece.
Stariji pacijenti, pacijenti lošeg opšteg stanja i pacijenti smanjenog
klirensa kreatinina
Kod starijih pacijenata, pacijenata lošeg opšteg stanja i pacijenata sa
smanjenim klirensom kreatinina, treba smanjiti dozu, pošto može da bude
produžena ekskrecija metabolita metamizola.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Pošto je kod smanjene funkcije bubrega ili jetre brzina eliminacije
smanjena, treba izbjegavati ponavljanu primjenu visokih doza. Kod
kratkoročne primjene nije potrebna redukcija doze. Još uvijek nema
dovoljno podataka o dugoročnoj primjeni metamizola kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se uzimaju oralno sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom
vode).
Lijek Pyreox se može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kod produžene terapije lijekom Pyreox potrebne su redovne kontrole krvne
slike uključujući diferencijalnu krvnu sliku.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Pyreox je kontraindikovan kod pacijenata sa sljedećim stanjima:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili ostale pirazolone (npr.
fenazon ili propifenazon) ili pirazolidine (npr. fenilbutazon,
oksifenbutazon) ili kod agranulocitoze izazvane pomenutim aktivnim
supstancama ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
- pacijenti sa poznatim sindromom astme usljed dejstva analgetika ili sa
poznatom intolerancijom prema analgeticima koja se manifestuje
urtikarijom i angioedemom, tj. kod pacijenata koji reaguju sa
bronhospazmom ili drugim oblicima anafilaktoidnih reakcija (npr.
urtikarija, rinitis, angioedem) na salicilate, paracetamol ili ostale
neopiodne analgetike kao npr. diklofenak, ibuprofen, indometacin ili
naproksen,
- poremećaj funkcije koštane srži (npr. nakon liječenja citostaticima)
ili oboljenja hematopoetskog sistema,
- genetski uslovljen deficit glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (opasnost od
hemolize),
- akutna intermitentna hepatična porfirija (opasnost zbog provociranja
napada porfirije),
- posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenje
Dugotrajna upotreba ili upotreba visokih doza lijeka povećava rizik od
agranulocitoze. Vrijeme trajanja terapije treba biti što je moguće
kraće.
Agranulocitoza
Agranulocitoza izazvana metamizolom je imunoalergijski proces koji traje
najmanje nedjelju dana. Ova reakcija je veoma rijetka, ali opasna po
život i čak može biti sa smrtnim ishodom.
Pacijente treba savjetovati da odmah prekinu primjenu ovog lijeka i
potraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave bilo koji od simptoma
neutropenije kao što su groznica, drhtavica, bol u grlu i čirevi u
ustima.
Ako dođe do pojave neutropenije (< 1.500 neutrofila/mm³), terapija se
mora odmah prekinuti i pratiti kompletna krvna slika, sve do
normalizacije njenih vrijednosti.
Trombocitopenija
Ako se jave znaci trombocitopenije kao što je pojačana sklonost ka
krvarenju i petehije na koži i sluzokoži (vidjeti dio 4.8), mora se
odmah prekinuti primjena lijeka Pyreox i kontrolisati krvna slika
(uključujući diferencijalnu krvnu sliku).
Pancitopenija
Kod pojave pancitopenije mora odmah da se prekine terapija i da se prati
kompletna krvna slika sve dok se ne normalizuje . Sve pacijente bi
trebalo upozoriti da treba odmah da potraže ljekara ako se za vrijeme
terapije pojave znaci bolesti i simptomi koji ukazuju na diskraziju krvi
(npr. opšta slabost, infekcija, uporna temperatura, hematomi, krvarenja,
blijedilo) u toku terapije metamizolom.
Mjere opreza
Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije
Ove reakcije se javljaju uglavnom kod osjetljivih pacijenata. Zbog toga,
treba dobro razmotriti upotrebu i pravilno koristiti metamizol kod
osjetljivih pacijenata koji boluju od astme i atopije (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti treba da budu obaviješteni da u slučaju pojave simptoma
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (npr. dispneja, oticanje jezika,
angioedem, osip ili urtikarija), primjenu lijeka treba odmah prekinuti,
a pacijenti treba da se obrate ljekaru jer postoji rizik od razvoja
stanja opasnog po život.
Pacijenti koji su doživjeli anafilaktičku/anafilaktoidnu reakciju ili
drugi imunski odgovor na metamizol mogu razviti slične reakcije na
neopioidne analgetike uključujući nesteroidne antiinflamatorne ljekove.
Opasnost od moguće pojave ozbiljnih anafilaktičkih reakcija na metamizol
(vidjeti dio 4.3) značajno je povećana kod pacijenata sa:
- sindromom astme usljed dejstva analgetika ili kod pacijenata sa
intolerancijom na analgetike koja se manifestuje urtikarijom i/ili
angioedemom,
- bronhijalnom astmom, naročito ako istovremeno imaju rinosinuzitis,
- hroničnom urtikarijom,
- intolerancijom na boje (npr. tartrazin) ili konzervanse (npr.
benzoati),
- intolerancijom na alkohol. Takvi pacijenti reaguju već na male
količine alkoholnih pića sa simptomima kao što su kijanje, suzenje
očiju i jako crvenilo lica. Takva intolerancija na alkohol može
ukazivati na do tada nedijagnostikovan sindrom astme usljed dejstva
analgetika (vidjeti dio 4.3).
Do anafilaktičkog šoka može doći prije svega kod osjetljivih
pacijenata. Zbog toga je potreban poseban oprez prilikom primjene
metamizola kod pacijenata sa astmom ili atopijom.
Prije davanja metamizola, od pacijenta se moraju uzeti odgovarajući
podaci. Kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od pojave
anafilaktičkih reakcija, metamizol se smije dati samo nakon pažljive
procjene mogućih rizika u odnosu na očekivanu korist. Ako se metamizol
primjenjuje u takvim slučajevima, pacijent treba da je pod strogim
ljekarskim nadzorom uz obezbijeđene mjere za urgentnu pomoć.
Ozbiljne kožne reakcije
Postoje izvještaji o kožnim reakcijama opasnim po život pri primjeni
metamizola, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (eng. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS).
Pacijente treba upozoriti na pomenute znake i simptome i pažljivo
pratiti reakcije na koži. Ako se razviju simptomi i znaci ovih reakcija,
treba odmah prekinuti sa upotrebom metamizola i ne smije se ponovo
uvoditi ni u kom slučaju (vidjeti dio 4.3).
Izolovane hipotenzivne reakcije
Metamizol može izazvati hipotenzivne reakcije (vidjeti i dio 4.8).
Ove reakcije mogu zavisiti od doze i veća je mogućnost nastanka kod
parenteralne primjene.
Opasnost od nastanka takvih reakcija takođe je povećana kod:
- pacijenata sa npr. već postojećom hipotenzijom, hipovolemijom ili
dehidratacijom, sa
poremećajem cirkulacije ili početkom cirkulatornog šoka
- pacijenata sa visokom tjelesnom temperaturom.
Zato je kod ovih pacijenata neophodno pažljivo provjeriti indikaciju kao
i pažljivo ih pratiti. U cilju smanjenja rizika od hipotenzivne reakcije
treba preduzeti određene preventivne mjere (npr. stabilizacija
krvotoka).
Lijek Pyreox smije da se primjenjuje samo uz pažljivo praćenje
hemodinamskih parametara kod pacijenata kod kojih po svaku cijenu treba
izbjeći smanjenje krvnog pritiska, kao npr. kod teške koronarne srčane
bolesti ili relevantnih stenoza moždanih krvnih sudova.
Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega
Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre, treba
izbjegavati višestruke velike doze metamizola, jer je kod njih smanjena
stopa eliminacije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre uzrokovano ljekovima
Prijavljeni su slučajevi akutnog hepatitisa pretežno hepatocelularnog
uzroka kod pacijenata koji su liječeni metamizolom sa početkom od
nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Znakovi i
simptomi uključuju povećane hepatičke enzime u serumu sa ili bez žutice,
često uzrokovane drugim reakcijama preosjetljivosti na lijek (npr. osip
na koži, poremećaji krvi, groznica i eozinofilija) ili praćene
karakteristikama autoimunskog hepatitisa. Većina pacijenata se oporavila
nakon prekida terapije metamizolom; ipak, u izolovanim slučajevima,
došlo je do progresije do akutne insuficijencije jetre koja je
zahtjevala transplantaciju jetre.
Mehanizam oštećenja jetre izazvanog metamizolom nije jasno razjašnjen,
ali dostupni podaci ukazuju na imuno-alergijski mehanizam. Pacijente
treba savjetovati da kontaktiraju svog ljekara u slučaju pojave simptoma
koji ukazuju na oštećenje jetre. Kod takvih pacijenata metamizol treba
prekinuti i treba procijeniti funkcionalnost jetre.
Pacijentima sa epizodom oštećenja jetre tokom liječenja metamizolom, za
koji nije utvrđen drugi uzrok oštećenja jetre, metamizol ne treba ponovo
uvoditi.
Uticaj na metode ispitivanja
Kod pacijenata koji se liječe metamizolom, prijavljene su greške u
laboratorijskim i dijagnostičkim testovima koji se zasnivaju na
Trinderovoj reakciji ili sličnim (npr. određivanje nivoa kreatinina,
triglicerida, HDL holesterola ili mokraćne kiseline u serumu).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 32,73 mg natrijuma po tableti što odgovara 1,64%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
- Metamizol može smanjiti dejstvo acetilsalicilne kiseline na inhibiciju
agregacije trombocita, pri istovremenoj primjeni, Zbog toga metamizol
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju male
doze acetilsalicilne kiseline za kardioprotektivno dejstvo.
- Metamizol može povećati hematotoksičnost metotreksata, naročito kod
starijih pacijenata. Zbog toga treba izbjegavati ovu kombinaciju.
Farmakokinetička indukcija enzima metabolizma:
Metamizol može indukovati enzime koji metabolišu uključujući CYP2B6 i
CYP3A4. Istovremena primjena metamizola sa bupropionom, efavirenzom,
metadonom, valproatom, ciklosporinom, takrolimusom ili sertralinom, može
izazvati smanjenje koncentracije ovih ljekova u plazmi sa potencijalnim
smanjenjem kliničke efikasnosti. Zbog toga se savjetuje oprez kada se
primjenjuju istovremeno; klinički odgovor i/ili koncentracije lijeka
treba pratiti na odgovarajući način.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka.
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka za upotrebu metamizola kod trudnica.
Na temelju objavljenih podataka za trudnice koje su bile izložene
metamizolu u toku prvog trimestra (n = 568) nijesu ustanovljeni dokazi
za teratogene ili embriotoksične efekte. U pojedinačnim slučajevima može
biti prihvatljiva primjena pojedinačne doze metamizola tokom prvog i
drugog trimestra kada ne postoje druge opcije liječenja. Međutim, po
pravilu se primjena metamizola ne preporučuje u prvom i drugom
trimestru. Primjena u trećem trimestru povezana je sa fetotoksičnim
efektima (oštećenje funkcije bubrega i zatvaranja ductus arteriosusa) pa
je zbog toga primjena metamizola kontraindikovana u trećem trimestru
trudnoće (vidjeti dio 4.3). U slučaju slučajne primjene metamizola u
trećem trimestru, potrebno je ultrazvukom i ehokardiografijom
kontrolisati amnionsku tečnost i ductus arteriosus.
Metamizol prolazi kroz placentu.
U studijama na životinjama metamizol je pokazao reproduktivnu
toksičnost, ali nije pokazao teratogene efekte (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Produkti razgradnje metamizola prelaze u majčino mlijeko u značajnim
količinama pa se rizik za odojče ne može isključiti. Zbog toga se
posebno mora izbjegavati ponovljena primjena metamizola u periodu
dojenja. U slučaju jednokratne primjene metamizola, majkama se savjetuje
izmlazanje i bacanje mlijeka tokom 48 sati od primjene.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nijesu poznati štetni uticaji na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, kada se metamizol uzima u preporučenim dozama.
Međutim, kada se uzima u većim dozama, u cilju predostrožnosti, treba
uzeti u obzir mogućnost uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i
obavljanja poslova koji uključuju rizik od nezgoda.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava zasniva se na sljedećim kategorijama:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: leukopenija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Nepoznata učestalost: aplastična anemija, granulocitopenija,
trombocitopenija.
Agranulocitoza: simptomi agranulocitoze uključuju visoku temperaturu,
groznicu, bolove u grlu, tegobe pri gutanju infekcije bukalne, nazalne i
faringealne, kao i genitalnog i perianalnog predjela. Kod pacijenata
koji primaju antibiotike, ovi znaci mogu biti minimalno izraženi. Za
oporavak je od odlučujućeg značaja momentalno obustavljanje terapije;
stoga, ukoliko se razvije bilo koji od simtoma ispred navedenih,
terapiju odmah prekinuti.
Trombocitopenija: pojavljuje se u formi pojačane sklonosti ka krvarenju
i/ili petehija na koži i sluzokoži.
Poremećaji imunskog sistema
Rijetko: Anafilaktički šok, anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije.
Metamizol može izazvati anafilaktičke reakcije, koje mogu biti teške i
opasne po život. Mogu se javiti nakon nekoliko primjena koje su bile bez
komplikacija. Lakše reakcije se manifestuju tipično kao reakcije na koži
i sluzokoži (kao npr. svrab, peckanje, crvenilo, urtikarija, edem),
dispneja i rjeđe kao gastrointestinalne tegobe. Takve blaže reakcije
mogu preći u teže oblike sa generalizovanom urtikarijom, teškim
angioedemom (i u predjelu larinksa), teškim bronhospazmom, poremećajima
srčanog ritma, padom krvnog pritiska (ponekad i sa prethodnim rastom
krvnog pritiska) i cirkulatornim šokom.
Kod pacijenata sa astmom, koji su netolerantni na analgetike, ove
reakcije se obično javljaju u formi napada astme.
Anafilaktički šok: znaci upozorenja su: hladan znoj, pad krvnog
pritiska, vrtoglavica, slabost, mučnina, promjena boje kože i dispneja.
Oni mogu biti praćeni otokom lica, svrabom, stezanjem u predjelu srca,
palpitacijom i osjećajem hladnoće u udovima.
Poremećaji nervnog sistema
Često: Somnolencija, glavobolja, vrtoglavica, vertigo
Kardiološki poremećaji
Nepoznata učestalost: Kounis-ov sindrom
Vaskularni poremećaji
Često: Hipotenzija: do značajnog pada krvog pritiska može doći pri
intravenskoj primjeni
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Nepoznata učestalost: Dispneja
Gastrointestinalni poremećaji
Nepoznata učestalost: Mučnina
Hepatobilijarni poremećaji
Nepoznata učestalost: Oštećenje jetre izazvano ljekovima uključujući
akutni hepatitis, žuticu, povećanje enzima jetre (vidjeti dio 4.4),
povećane vrijednosti ALT-a, povećane vrijednosti AST-a, povećane
vrijednosti bilirubina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: Osip, svrab, urtikarija
Nepoznata učestalost: Eritem, eritematozni osip, angioedem,
papulopustularna erupcija, pemfigus vulgaris, bulozna erupcija,
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN),
reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS),
fiksna erupcija na lijek.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznata učestalost: Može se javiti akutna bubrežna insuficijencija
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju kao sekundarnu, nakon
akutnog intersticijalnog nefritisa), naročito ako je u anamnezi bolest
bubrega, u nekim slučajevima sa oligurijom, anurijom, proteinurijom,
zadržavanjem urina.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznata učestalost: Pireksija, edem lica
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja
Kod akutnog predoziranja uočena je mučnina, povraćanje, bolovi u
predjelu abdomena, oštećenje funkcije bubrega/akutna bubrežna
insuficijencija (npr. zbog intersticijalnog nefritisa), a rijetko i
simptomi od strane CNS-a (vrtoglavica, somnolencija, koma, konvulzije),
takođe se javlja i pad krvnog pritiska (koji nekada može preći u šok) i
aritmija srca (tahikardija).
Poslije primjene velikih doza, izlučivanje manje štetnih metabolita
(rubazonske kiseline) može prouzrokovati crvenu prebojenost urina.
Terapijske mjere u slučaju predoziranja
Ne postoje specifični antidoti za metamizol. Može se pokušati sa mjerama
za ograničavanje dalje resorpcije lijeka u organizmu primjenom mjera
primarne detoksikacije (npr. gastrična lavaža) ili mjera za smanjenje
resorpcije (npr. aktivni ugalj).
Glavni metabolit (4-N-metilaminoantipirin) se može eliminisati
hemodijalizom, hemofiltracijom, hemoperfuzijom ili filtracijom plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostati analgetici i antipiretici, pirazoloni.
ATC šifra: N02BB02
Mehanizam dejstva
Metamizol je derivat pirazolona i posjeduje analgetički, antipiretički i
spazmolitički efekat. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti objašnjen.
Neki eksperimentalni rezultati su pokazali da metamizol i njegov glavni
metabolit (4-N-metilaminoantipirin) imaju centralni i periferni
mehanizam djelovanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika metamizola i njegovih derivata nije u potpunosti
istražena. Klinički efekat uglavnom donosi aktivni metabolit
4-N-metilamino-antipirin (MAA), ali donekle i 4-amino antipirin (AA).
Resorpcija
Bioraspoloživost MAA je oko 90% i nešto je viši nakon oralne primjene u
poređenju sa intravenskom primjenom. Primjena metamizola s hranom ne
mijenja značajno farmakokinetiku.
Distribucija
Srednji procenat vezanja za proteine plazme bio je 58% za MAA, 48% za
AA, 18% za FAA i 14% za AAA.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene metamizol brzo hidrolizuje u MAA.
Vrijednosti PIK-a AA su oko 25% vrijednosti PIK-a MAA. Čini se da
metaboliti 4-N acetil-aminoantipirin (AAA) i 4-N-formil-aminoantipirin
(FAA) nemaju klinički efekat.
Uzimajući u obzir klinički značaj činjenice da je farmakokinetika svih
metabolita nelinearna, potrebna su dalja istraživanja. Nakupljanje
metabolita tokom kratkotrajnog liječenja ima mali klinički značaj.
Eliminacija
Poluvrijeme MAA u plazmi je približno 3 sata nakon oralne primjene (1000
mg metamizola). Srednji procenat doze nađene u urinu nakon oralne
primjene 1000 mg metamizola je 2 do 4% za MAA, 5 do 9% za AA, 21 do 27%
za AAA i 11 do 23% za FAA. Nakon pojedinačne oralne doze od 1 g
metamizola, bubrežni klirens bio je 5 ml ± 2 ml/min. u MAA, 38 ml ± 13
ml/min. u AA, 61 ml ± 8 ml/min. u AAA i 49 ml ± 5 ml/min. u FAA.
Odgovarajuće poluvrijeme u plazmi bilo je 2,7 ± 0,5 sati u MAA, 3,7 ±
1,3 sata u AA, 9,5 ± 1,5 sati u AAA i 11,2 ± 1,5 sati u FAA.
Stariji pacijenti
Sistemska izloženost (PIK) je povećana od 2 do 3 puta kod starijih
pacijenata.
Oštećenje jetre
Nakon primjene pojedinačne oralne doze kod pacijenata sa cirozom jetre,
poluvrijeme MAA i FAA se povećava 3 puta (10 sati), dok za poluvrijeme
AA i AAA nema evidentiranog povećanja.
Oštećenje bubrega
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu opsežno ispitivani.
Dostupni podaci pokazuju da je eliminacija nekih metabolita (AAA i FAA)
smanjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Minimalna LD metamizola kod miševa i pacova: oko 2891 odnosno 3000 mg/kg
tjelesne težine oralne doze; približno 2200 mg metamizola po kg tjelesne
težine intravenski.
Simptomi toksičnosti: tahipneja, respiratorna depresija, somnolencija,
sedacija i premortalne konvulzije.
Hronična toksičnost
Studije hronične toksičnosti sprovedene su na pacovima i psima tokom 6
mjeseci. Dnevne doze do 300 mg/kg tjelesne težine kod pacova i 100 mg/kg
tjelesne težine kod pasa nijesu izazvale nikakve simptome intoksikacije.
Veće doze uzrokovale su hemijske promjene u serumu i hemosiderozu u
jetri i slezini, zabilježeni su i simptomi anemije i toksičnost za
koštanu srž.
Mutagenost
U literaturi su opisani i pozitivni i negativni rezultati.
Kancerogenost
Studije kancerogenosti nijesu dale uvjerljive rezultate.
Reproduktivna toksičnost
Kod životinja je metamizol izazvao reproduktivnu toksičnost, ali ne i
teratogenost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete:
makrogol 4000;
magnezijum stearat.
Sastav film obloge, Opadry 03F280040 white:
hipromeloza (6 mPas);
titan dioksid (E171);
makrogol 8000;
talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 6 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 12 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici, Rimski trg
br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6610 – 6511
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Pyreox, 500 mg, film tableta
INN: metamizol natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg metamizol natrijum monohidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32,73 mg (1,42 mmol) natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele do svijetlo žute, duguljaste i bikonveksne tablete, dimenzija oko
15,9 mm x 7,6 mm, koje imaju podionu crtu sa jedne strane, a sa druge
strane su ravne.
Film tableta se može podijeliti na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Pyreox je indikovan kod:
- jakih akutnih ili hroničnih bolova,
- visoke temperature koja ne reaguje na druge ljekove.
Lijek Pyreox je indikovan kod odraslih i adolescenata od 15 godina ili
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje zavisi od intenziteta bolova ili temperature i individualne
osjetljivosti kod reakcije na lijek Pyreox.
Generalno bi trebalo izabrati najmanju dozu koja kontroliše bol i (ili)
temperaturu. Odrasli i adolescenti stariji od 15 godina (> 53 kg) mogu
da uzimaju do 1000 mg po pojedinačnoj dozi. Maksimalno se tokom dana
mogu primijeniti 4 pojedinačne doze, u intervalima od 6 do 8 sati.
Maksimalna dnevna doza je 4000 mg.
Početak analgetskog ili antipiretičkog dejstva lijeka može da se očekuje
30 do 60 minuta nakon oralne primjene.
Sljedeća tabela za doziranje sadrži preporučene pojedinačne doze i
maksimalne dnevne doze:
-----------------------------------------------------------------------
Starost (tjelesna masa) Pojedinačna doza Maksimalna dnevna doza
----------------------- ----------------------- -----------------------
Odrasli i adolescenti ≥ 1-2 tablete (što do 8 tableta (što
15 godina (> 53 kg) odgovara 500-1000 mg odgovara 4000 mg
metamizol natrijum, metamizol natrijum,
monohidrata) monohidrata)
-----------------------------------------------------------------------
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
Primjena Pyreox film tableta kod djece mlađe od 15 godina se ne
preporučuje zbog fiksnog sadržaja od 500 mg metamizola po tableti.
Dostupni su i drugi oblici doziranja koji omogućavaju odgovarajuće
doziranje kod mlađe djece.
Stariji pacijenti, pacijenti lošeg opšteg stanja i pacijenti smanjenog
klirensa kreatinina
Kod starijih pacijenata, pacijenata lošeg opšteg stanja i pacijenata sa
smanjenim klirensom kreatinina, treba smanjiti dozu, pošto može da bude
produžena ekskrecija metabolita metamizola.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Pošto je kod smanjene funkcije bubrega ili jetre brzina eliminacije
smanjena, treba izbjegavati ponavljanu primjenu visokih doza. Kod
kratkoročne primjene nije potrebna redukcija doze. Još uvijek nema
dovoljno podataka o dugoročnoj primjeni metamizola kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se uzimaju oralno sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom
vode).
Lijek Pyreox se može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kod produžene terapije lijekom Pyreox potrebne su redovne kontrole krvne
slike uključujući diferencijalnu krvnu sliku.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Pyreox je kontraindikovan kod pacijenata sa sljedećim stanjima:
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili ostale pirazolone (npr.
fenazon ili propifenazon) ili pirazolidine (npr. fenilbutazon,
oksifenbutazon) ili kod agranulocitoze izazvane pomenutim aktivnim
supstancama ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
- pacijenti sa poznatim sindromom astme usljed dejstva analgetika ili sa
poznatom intolerancijom prema analgeticima koja se manifestuje
urtikarijom i angioedemom, tj. kod pacijenata koji reaguju sa
bronhospazmom ili drugim oblicima anafilaktoidnih reakcija (npr.
urtikarija, rinitis, angioedem) na salicilate, paracetamol ili ostale
neopiodne analgetike kao npr. diklofenak, ibuprofen, indometacin ili
naproksen,
- poremećaj funkcije koštane srži (npr. nakon liječenja citostaticima)
ili oboljenja hematopoetskog sistema,
- genetski uslovljen deficit glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (opasnost od
hemolize),
- akutna intermitentna hepatična porfirija (opasnost zbog provociranja
napada porfirije),
- posljednji trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenje
Dugotrajna upotreba ili upotreba visokih doza lijeka povećava rizik od
agranulocitoze. Vrijeme trajanja terapije treba biti što je moguće
kraće.
Agranulocitoza
Agranulocitoza izazvana metamizolom je imunoalergijski proces koji traje
najmanje nedjelju dana. Ova reakcija je veoma rijetka, ali opasna po
život i čak može biti sa smrtnim ishodom.
Pacijente treba savjetovati da odmah prekinu primjenu ovog lijeka i
potraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave bilo koji od simptoma
neutropenije kao što su groznica, drhtavica, bol u grlu i čirevi u
ustima.
Ako dođe do pojave neutropenije (< 1.500 neutrofila/mm³), terapija se
mora odmah prekinuti i pratiti kompletna krvna slika, sve do
normalizacije njenih vrijednosti.
Trombocitopenija
Ako se jave znaci trombocitopenije kao što je pojačana sklonost ka
krvarenju i petehije na koži i sluzokoži (vidjeti dio 4.8), mora se
odmah prekinuti primjena lijeka Pyreox i kontrolisati krvna slika
(uključujući diferencijalnu krvnu sliku).
Pancitopenija
Kod pojave pancitopenije mora odmah da se prekine terapija i da se prati
kompletna krvna slika sve dok se ne normalizuje . Sve pacijente bi
trebalo upozoriti da treba odmah da potraže ljekara ako se za vrijeme
terapije pojave znaci bolesti i simptomi koji ukazuju na diskraziju krvi
(npr. opšta slabost, infekcija, uporna temperatura, hematomi, krvarenja,
blijedilo) u toku terapije metamizolom.
Mjere opreza
Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije
Ove reakcije se javljaju uglavnom kod osjetljivih pacijenata. Zbog toga,
treba dobro razmotriti upotrebu i pravilno koristiti metamizol kod
osjetljivih pacijenata koji boluju od astme i atopije (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti treba da budu obaviješteni da u slučaju pojave simptoma
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (npr. dispneja, oticanje jezika,
angioedem, osip ili urtikarija), primjenu lijeka treba odmah prekinuti,
a pacijenti treba da se obrate ljekaru jer postoji rizik od razvoja
stanja opasnog po život.
Pacijenti koji su doživjeli anafilaktičku/anafilaktoidnu reakciju ili
drugi imunski odgovor na metamizol mogu razviti slične reakcije na
neopioidne analgetike uključujući nesteroidne antiinflamatorne ljekove.
Opasnost od moguće pojave ozbiljnih anafilaktičkih reakcija na metamizol
(vidjeti dio 4.3) značajno je povećana kod pacijenata sa:
- sindromom astme usljed dejstva analgetika ili kod pacijenata sa
intolerancijom na analgetike koja se manifestuje urtikarijom i/ili
angioedemom,
- bronhijalnom astmom, naročito ako istovremeno imaju rinosinuzitis,
- hroničnom urtikarijom,
- intolerancijom na boje (npr. tartrazin) ili konzervanse (npr.
benzoati),
- intolerancijom na alkohol. Takvi pacijenti reaguju već na male
količine alkoholnih pića sa simptomima kao što su kijanje, suzenje
očiju i jako crvenilo lica. Takva intolerancija na alkohol može
ukazivati na do tada nedijagnostikovan sindrom astme usljed dejstva
analgetika (vidjeti dio 4.3).
Do anafilaktičkog šoka može doći prije svega kod osjetljivih
pacijenata. Zbog toga je potreban poseban oprez prilikom primjene
metamizola kod pacijenata sa astmom ili atopijom.
Prije davanja metamizola, od pacijenta se moraju uzeti odgovarajući
podaci. Kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od pojave
anafilaktičkih reakcija, metamizol se smije dati samo nakon pažljive
procjene mogućih rizika u odnosu na očekivanu korist. Ako se metamizol
primjenjuje u takvim slučajevima, pacijent treba da je pod strogim
ljekarskim nadzorom uz obezbijeđene mjere za urgentnu pomoć.
Ozbiljne kožne reakcije
Postoje izvještaji o kožnim reakcijama opasnim po život pri primjeni
metamizola, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (eng. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS).
Pacijente treba upozoriti na pomenute znake i simptome i pažljivo
pratiti reakcije na koži. Ako se razviju simptomi i znaci ovih reakcija,
treba odmah prekinuti sa upotrebom metamizola i ne smije se ponovo
uvoditi ni u kom slučaju (vidjeti dio 4.3).
Izolovane hipotenzivne reakcije
Metamizol može izazvati hipotenzivne reakcije (vidjeti i dio 4.8).
Ove reakcije mogu zavisiti od doze i veća je mogućnost nastanka kod
parenteralne primjene.
Opasnost od nastanka takvih reakcija takođe je povećana kod:
- pacijenata sa npr. već postojećom hipotenzijom, hipovolemijom ili
dehidratacijom, sa
poremećajem cirkulacije ili početkom cirkulatornog šoka
- pacijenata sa visokom tjelesnom temperaturom.
Zato je kod ovih pacijenata neophodno pažljivo provjeriti indikaciju kao
i pažljivo ih pratiti. U cilju smanjenja rizika od hipotenzivne reakcije
treba preduzeti određene preventivne mjere (npr. stabilizacija
krvotoka).
Lijek Pyreox smije da se primjenjuje samo uz pažljivo praćenje
hemodinamskih parametara kod pacijenata kod kojih po svaku cijenu treba
izbjeći smanjenje krvnog pritiska, kao npr. kod teške koronarne srčane
bolesti ili relevantnih stenoza moždanih krvnih sudova.
Oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega
Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre, treba
izbjegavati višestruke velike doze metamizola, jer je kod njih smanjena
stopa eliminacije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre uzrokovano ljekovima
Prijavljeni su slučajevi akutnog hepatitisa pretežno hepatocelularnog
uzroka kod pacijenata koji su liječeni metamizolom sa početkom od
nekoliko dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Znakovi i
simptomi uključuju povećane hepatičke enzime u serumu sa ili bez žutice,
često uzrokovane drugim reakcijama preosjetljivosti na lijek (npr. osip
na koži, poremećaji krvi, groznica i eozinofilija) ili praćene
karakteristikama autoimunskog hepatitisa. Većina pacijenata se oporavila
nakon prekida terapije metamizolom; ipak, u izolovanim slučajevima,
došlo je do progresije do akutne insuficijencije jetre koja je
zahtjevala transplantaciju jetre.
Mehanizam oštećenja jetre izazvanog metamizolom nije jasno razjašnjen,
ali dostupni podaci ukazuju na imuno-alergijski mehanizam. Pacijente
treba savjetovati da kontaktiraju svog ljekara u slučaju pojave simptoma
koji ukazuju na oštećenje jetre. Kod takvih pacijenata metamizol treba
prekinuti i treba procijeniti funkcionalnost jetre.
Pacijentima sa epizodom oštećenja jetre tokom liječenja metamizolom, za
koji nije utvrđen drugi uzrok oštećenja jetre, metamizol ne treba ponovo
uvoditi.
Uticaj na metode ispitivanja
Kod pacijenata koji se liječe metamizolom, prijavljene su greške u
laboratorijskim i dijagnostičkim testovima koji se zasnivaju na
Trinderovoj reakciji ili sličnim (npr. određivanje nivoa kreatinina,
triglicerida, HDL holesterola ili mokraćne kiseline u serumu).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži 32,73 mg natrijuma po tableti što odgovara 1,64%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
- Metamizol može smanjiti dejstvo acetilsalicilne kiseline na inhibiciju
agregacije trombocita, pri istovremenoj primjeni, Zbog toga metamizol
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primjenjuju male
doze acetilsalicilne kiseline za kardioprotektivno dejstvo.
- Metamizol može povećati hematotoksičnost metotreksata, naročito kod
starijih pacijenata. Zbog toga treba izbjegavati ovu kombinaciju.
Farmakokinetička indukcija enzima metabolizma:
Metamizol može indukovati enzime koji metabolišu uključujući CYP2B6 i
CYP3A4. Istovremena primjena metamizola sa bupropionom, efavirenzom,
metadonom, valproatom, ciklosporinom, takrolimusom ili sertralinom, može
izazvati smanjenje koncentracije ovih ljekova u plazmi sa potencijalnim
smanjenjem kliničke efikasnosti. Zbog toga se savjetuje oprez kada se
primjenjuju istovremeno; klinički odgovor i/ili koncentracije lijeka
treba pratiti na odgovarajući način.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka.
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka za upotrebu metamizola kod trudnica.
Na temelju objavljenih podataka za trudnice koje su bile izložene
metamizolu u toku prvog trimestra (n = 568) nijesu ustanovljeni dokazi
za teratogene ili embriotoksične efekte. U pojedinačnim slučajevima može
biti prihvatljiva primjena pojedinačne doze metamizola tokom prvog i
drugog trimestra kada ne postoje druge opcije liječenja. Međutim, po
pravilu se primjena metamizola ne preporučuje u prvom i drugom
trimestru. Primjena u trećem trimestru povezana je sa fetotoksičnim
efektima (oštećenje funkcije bubrega i zatvaranja ductus arteriosusa) pa
je zbog toga primjena metamizola kontraindikovana u trećem trimestru
trudnoće (vidjeti dio 4.3). U slučaju slučajne primjene metamizola u
trećem trimestru, potrebno je ultrazvukom i ehokardiografijom
kontrolisati amnionsku tečnost i ductus arteriosus.
Metamizol prolazi kroz placentu.
U studijama na životinjama metamizol je pokazao reproduktivnu
toksičnost, ali nije pokazao teratogene efekte (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Produkti razgradnje metamizola prelaze u majčino mlijeko u značajnim
količinama pa se rizik za odojče ne može isključiti. Zbog toga se
posebno mora izbjegavati ponovljena primjena metamizola u periodu
dojenja. U slučaju jednokratne primjene metamizola, majkama se savjetuje
izmlazanje i bacanje mlijeka tokom 48 sati od primjene.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Nijesu poznati štetni uticaji na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, kada se metamizol uzima u preporučenim dozama.
Međutim, kada se uzima u većim dozama, u cilju predostrožnosti, treba
uzeti u obzir mogućnost uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i
obavljanja poslova koji uključuju rizik od nezgoda.
4.8. Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava zasniva se na sljedećim kategorijama:
veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Rijetko: leukopenija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Nepoznata učestalost: aplastična anemija, granulocitopenija,
trombocitopenija.
Agranulocitoza: simptomi agranulocitoze uključuju visoku temperaturu,
groznicu, bolove u grlu, tegobe pri gutanju infekcije bukalne, nazalne i
faringealne, kao i genitalnog i perianalnog predjela. Kod pacijenata
koji primaju antibiotike, ovi znaci mogu biti minimalno izraženi. Za
oporavak je od odlučujućeg značaja momentalno obustavljanje terapije;
stoga, ukoliko se razvije bilo koji od simtoma ispred navedenih,
terapiju odmah prekinuti.
Trombocitopenija: pojavljuje se u formi pojačane sklonosti ka krvarenju
i/ili petehija na koži i sluzokoži.
Poremećaji imunskog sistema
Rijetko: Anafilaktički šok, anafilaktoidne ili anafilaktičke reakcije.
Metamizol može izazvati anafilaktičke reakcije, koje mogu biti teške i
opasne po život. Mogu se javiti nakon nekoliko primjena koje su bile bez
komplikacija. Lakše reakcije se manifestuju tipično kao reakcije na koži
i sluzokoži (kao npr. svrab, peckanje, crvenilo, urtikarija, edem),
dispneja i rjeđe kao gastrointestinalne tegobe. Takve blaže reakcije
mogu preći u teže oblike sa generalizovanom urtikarijom, teškim
angioedemom (i u predjelu larinksa), teškim bronhospazmom, poremećajima
srčanog ritma, padom krvnog pritiska (ponekad i sa prethodnim rastom
krvnog pritiska) i cirkulatornim šokom.
Kod pacijenata sa astmom, koji su netolerantni na analgetike, ove
reakcije se obično javljaju u formi napada astme.
Anafilaktički šok: znaci upozorenja su: hladan znoj, pad krvnog
pritiska, vrtoglavica, slabost, mučnina, promjena boje kože i dispneja.
Oni mogu biti praćeni otokom lica, svrabom, stezanjem u predjelu srca,
palpitacijom i osjećajem hladnoće u udovima.
Poremećaji nervnog sistema
Često: Somnolencija, glavobolja, vrtoglavica, vertigo
Kardiološki poremećaji
Nepoznata učestalost: Kounis-ov sindrom
Vaskularni poremećaji
Često: Hipotenzija: do značajnog pada krvog pritiska može doći pri
intravenskoj primjeni
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Nepoznata učestalost: Dispneja
Gastrointestinalni poremećaji
Nepoznata učestalost: Mučnina
Hepatobilijarni poremećaji
Nepoznata učestalost: Oštećenje jetre izazvano ljekovima uključujući
akutni hepatitis, žuticu, povećanje enzima jetre (vidjeti dio 4.4),
povećane vrijednosti ALT-a, povećane vrijednosti AST-a, povećane
vrijednosti bilirubina.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: Osip, svrab, urtikarija
Nepoznata učestalost: Eritem, eritematozni osip, angioedem,
papulopustularna erupcija, pemfigus vulgaris, bulozna erupcija,
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN),
reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS),
fiksna erupcija na lijek.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznata učestalost: Može se javiti akutna bubrežna insuficijencija
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju kao sekundarnu, nakon
akutnog intersticijalnog nefritisa), naročito ako je u anamnezi bolest
bubrega, u nekim slučajevima sa oligurijom, anurijom, proteinurijom,
zadržavanjem urina.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznata učestalost: Pireksija, edem lica
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi predoziranja
Kod akutnog predoziranja uočena je mučnina, povraćanje, bolovi u
predjelu abdomena, oštećenje funkcije bubrega/akutna bubrežna
insuficijencija (npr. zbog intersticijalnog nefritisa), a rijetko i
simptomi od strane CNS-a (vrtoglavica, somnolencija, koma, konvulzije),
takođe se javlja i pad krvnog pritiska (koji nekada može preći u šok) i
aritmija srca (tahikardija).
Poslije primjene velikih doza, izlučivanje manje štetnih metabolita
(rubazonske kiseline) može prouzrokovati crvenu prebojenost urina.
Terapijske mjere u slučaju predoziranja
Ne postoje specifični antidoti za metamizol. Može se pokušati sa mjerama
za ograničavanje dalje resorpcije lijeka u organizmu primjenom mjera
primarne detoksikacije (npr. gastrična lavaža) ili mjera za smanjenje
resorpcije (npr. aktivni ugalj).
Glavni metabolit (4-N-metilaminoantipirin) se može eliminisati
hemodijalizom, hemofiltracijom, hemoperfuzijom ili filtracijom plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostati analgetici i antipiretici, pirazoloni.
ATC šifra: N02BB02
Mehanizam dejstva
Metamizol je derivat pirazolona i posjeduje analgetički, antipiretički i
spazmolitički efekat. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti objašnjen.
Neki eksperimentalni rezultati su pokazali da metamizol i njegov glavni
metabolit (4-N-metilaminoantipirin) imaju centralni i periferni
mehanizam djelovanja.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika metamizola i njegovih derivata nije u potpunosti
istražena. Klinički efekat uglavnom donosi aktivni metabolit
4-N-metilamino-antipirin (MAA), ali donekle i 4-amino antipirin (AA).
Resorpcija
Bioraspoloživost MAA je oko 90% i nešto je viši nakon oralne primjene u
poređenju sa intravenskom primjenom. Primjena metamizola s hranom ne
mijenja značajno farmakokinetiku.
Distribucija
Srednji procenat vezanja za proteine plazme bio je 58% za MAA, 48% za
AA, 18% za FAA i 14% za AAA.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene metamizol brzo hidrolizuje u MAA.
Vrijednosti PIK-a AA su oko 25% vrijednosti PIK-a MAA. Čini se da
metaboliti 4-N acetil-aminoantipirin (AAA) i 4-N-formil-aminoantipirin
(FAA) nemaju klinički efekat.
Uzimajući u obzir klinički značaj činjenice da je farmakokinetika svih
metabolita nelinearna, potrebna su dalja istraživanja. Nakupljanje
metabolita tokom kratkotrajnog liječenja ima mali klinički značaj.
Eliminacija
Poluvrijeme MAA u plazmi je približno 3 sata nakon oralne primjene (1000
mg metamizola). Srednji procenat doze nađene u urinu nakon oralne
primjene 1000 mg metamizola je 2 do 4% za MAA, 5 do 9% za AA, 21 do 27%
za AAA i 11 do 23% za FAA. Nakon pojedinačne oralne doze od 1 g
metamizola, bubrežni klirens bio je 5 ml ± 2 ml/min. u MAA, 38 ml ± 13
ml/min. u AA, 61 ml ± 8 ml/min. u AAA i 49 ml ± 5 ml/min. u FAA.
Odgovarajuće poluvrijeme u plazmi bilo je 2,7 ± 0,5 sati u MAA, 3,7 ±
1,3 sata u AA, 9,5 ± 1,5 sati u AAA i 11,2 ± 1,5 sati u FAA.
Stariji pacijenti
Sistemska izloženost (PIK) je povećana od 2 do 3 puta kod starijih
pacijenata.
Oštećenje jetre
Nakon primjene pojedinačne oralne doze kod pacijenata sa cirozom jetre,
poluvrijeme MAA i FAA se povećava 3 puta (10 sati), dok za poluvrijeme
AA i AAA nema evidentiranog povećanja.
Oštećenje bubrega
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega nijesu opsežno ispitivani.
Dostupni podaci pokazuju da je eliminacija nekih metabolita (AAA i FAA)
smanjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna toksičnost
Minimalna LD metamizola kod miševa i pacova: oko 2891 odnosno 3000 mg/kg
tjelesne težine oralne doze; približno 2200 mg metamizola po kg tjelesne
težine intravenski.
Simptomi toksičnosti: tahipneja, respiratorna depresija, somnolencija,
sedacija i premortalne konvulzije.
Hronična toksičnost
Studije hronične toksičnosti sprovedene su na pacovima i psima tokom 6
mjeseci. Dnevne doze do 300 mg/kg tjelesne težine kod pacova i 100 mg/kg
tjelesne težine kod pasa nijesu izazvale nikakve simptome intoksikacije.
Veće doze uzrokovale su hemijske promjene u serumu i hemosiderozu u
jetri i slezini, zabilježeni su i simptomi anemije i toksičnost za
koštanu srž.
Mutagenost
U literaturi su opisani i pozitivni i negativni rezultati.
Kancerogenost
Studije kancerogenosti nijesu dale uvjerljive rezultate.
Reproduktivna toksičnost
Kod životinja je metamizol izazvao reproduktivnu toksičnost, ali ne i
teratogenost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete:
makrogol 4000;
magnezijum stearat.
Sastav film obloge, Opadry 03F280040 white:
hipromeloza (6 mPas);
titan dioksid (E171);
makrogol 8000;
talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 6 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 12 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici, Rimski trg
br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6610 – 6511
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine