Pynetra uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблета
Pynetra^(®), 10 mg, филм таблета
прасугрел
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 5 mg прасугрела.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 54.1 mg лактозе (у облику лактозе монохидрат)
и 0.18 mg сахарозе (у облику сахарозе стеарат).
Pynetra^(®) 10 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 10 mg прасугрела.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 108.2 mg лактозе (у облику лактозе монохидрат)
и 0.36 mg сахарозе (у облику сахарозе стеарат).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Pynetra^(®), 5 mg: жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са
утиснутим „F1” са једне стране.
Pynetra^(®), 10 mg: наранџасте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са
утиснутим „F2” са једне стране.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Pynetra^(®) примијењен истовремено са ацетилсалицилном кисјелином,
индикован је у превенцији атеротромботичних догађаја код одраслих
пацијената са акутним коронарним синдромом (тј. нестабилном ангином
[енгл. unstable angina, UA], инфарктом миокарда без елевације ST
сегмента [енгл. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI]
или инфарктом миокарда са елевацијом ST сегмента [енгл. ST segment
elevation myocardial infarction, STEMI]) који се подвргавају примарној
или одложеној перкутаној коронарној интервенцији (енгл. percutaneous
coronary intervention, PCI).
За додатне информације, погледати дио 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли
Терапију лијеком Pynetra^(®) треба започети једнократном ударном дозом
од 60 mg и затим наставити дозом од 10 mg једном дневно. Код пацијената
са нестабилном ангином пекторис или инфарктом миокарда без елевације ST
сегмента, када се коронарна ангиографија спроводи у току 48 сати од
пријема, ударну дозу треба примијенити у вријеме перкутане коронарне
интервенције (погледати дјелове 4.4, 4.8. и 5.1.). Пацијенти који
узимају лијек Pynetra^(®) треба такође да узимају ацетилсалицилну
кисјелину (у дневној дози од 75 mg до 325 mg).
Код пацијената са акутним коронарним синдромом (енгл. acute coronary
syndrome, ACS) који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији,
пријевремени прекид примјене било ког антитромбоцитног лијека,
укључујући лијек Pynetra^(®), може повећати ризик од настанка тромбозе,
инфаркта миокарда или смртног исхода усљед постојећег обољења.
Препоручује се терапија у трајању до 12 мјесеци, осим уколико прекид
терапије није клинички индикован (погледати дјелове 4.4. и 5.1.).
Пацијенти старости ≥ 75 година
Примјена лијека Pynetra^(®) код пацијената старости 75 и више година
генерално се не препоручује. Уколико се ипак, послије пажљиве љекарске
процјене користи/ризика за појединачног пацијента (погледати дио 4.4.),
процијени да је примјена овог лијека неопходна у овој узрасној групи,
терапију треба започети ударном дозом од 60 mg, а наставити смањеном
дневном дозом одржавања од 5 mg. Пацијенти старији од 75 година показују
већу осјетљивост према крварењу, као и већу изложеност активном
метаболиту прасугрела (погледати дјелове 4.4., 4.8., 5.1. и 5.2.).
Пацијенти тјелеснe масe ˂ 60 kg
Код ових пацијената терапију лијеком Pynetra^(®) треба започети
једнократном ударном дозом од 60 mg и затим наставити дневном дозом
одржавања од 5 mg. Не препоручује се примјена дозе одржавања од 10 mg.
Разлог томе је повећана изложеност активном метаболиту прасугрела, као и
повећани ризик од крварења код пацијената тјелеснe масe мањe од 60 kg
када се примјењује дневна доза од 10 mg, једном дневно, у односу на
пацијенте који имају 60 kg или више (погледати дјелове 4.4., 4.8. и
5.2.).
Оштећење функције бубрега
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега, укључујући и пацијенте који су у терминалној фази болести
бубрега (погледати дио 5.2). Терапијско искуство код пацијената са
оштећењем функције бубрега је ограничено (погледати дио 4.4).
Оштећење функције јетре
Није неопходно подешавање дозе код особа са благим до умјереним
оштећењем функције јетре (Child Pugh класа А и Б) (погледати дио 5.2.).
Терапијско искуство код пацијената са благим и умјереним поремећајем
функције јетре је ограничено (погледати дио 4.4.). Лијек Pynetra^(®) је
контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (Child
Pugh класа Ц).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност примјене лијека Pynetra^(®) код дјеце млађе од
18 година није утврђена. Доступни су ограничени подаци за примјену
лијека код дјеце са анемијом српастих ћелија (погледати дио 5.1.).
Начин примјене
Орална употреба.
Лијек Pynetra^(®) се може примјењивати са храном или без ње. Примјена
ударне дозе од 60 mg прасугрела наташте може омогућити најбржи почетак
дејства (погледати дио 5.2.). Таблете се не смију мрвити нити ломити.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Активно патолошко крварење.
Мождани удар или транзиторни исхемијски атак у историји болести (енгл.
transient ischaemic attack, TIA).
Тешко оштећење функције јетре (Child Pugh класа Ц).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Ризик од крварења
У клиничком испитивању фазе III (ТRITON) главни критеријуми за
искључивање су били: повећани ризик од крварења; анемија;
тромбоцитопенија и патолошки интракранијални налаз у историји болести.
Пацијенти са акутним коронарним синдромом који су били подвргнути
перкутаној коронарној интервенцији и који су били на терапији
прасугрелом и ацетилсалицилном кисјелином имали су повећани ризик од
већих и мањих крварења у складу са TIMI (енгл. Thrombolysis In
Myocardial Infarction) класификацијом. Према томе, примјену прасугрела
код пацијената са повећаним ризиком од крварења треба размотрити само у
случајевима када се сматра да ће корист од превенције исхемијских
догађаја бити већа од ризика за настанак озбиљних крварења. Ово се
посебно односи на пацијенте:
- старости 75 и више година (погледат у настaвку);
- који имају склоност ка крварењу (нпр. усљед недавне трауме, недавне
хируршке интервенције, недавног или рекурентног гастроинтестиналног
крварења или присуства активног пептичког улкуса);
- тјелесне масе мање од 60 kg (погледати дјелове 4.2. и 4.8.). Код ових
пацијената се не препоручује примјена дозе одржавања од 10 mg. У тим
случајевима треба примијенити дозу одржавања од 5 mg;
- који истовремено узимају љекове који могу повећати ризик од крварења,
укључујући оралне антикоагулансе, клопидогрел, нестероидне
антиинфламаторне љекове (НСАИЛ) и фибринолитике.
Код пацијената са активним крварењем код којих је потребна инверзија
фармаколошких дејстава прасугрела, трансфузија тромбоцита може бити
одговарајући поступак.
Примјена лијека код пацијената који имају 75 година или више генерално
се не препоручује и треба је спроводити искључиво са опрезом након
пажљиве љекарске процјене користи и ризика за појединачног пацијента,
која указује да корист у погледу превенције исхемијских догађаја
превазилази ризик од озбиљних крварења. Током клиничког испитивања фазе
III, ови пацијенти су имали већи ризик од крварења, укључујући фатална
крварења, у односу на пацијенте млађе од 75 година. Уколико се лијек
ипак пропише, треба примијенити мању дозу одржавања, од 5 mg на дан;
доза одржавања од 10 mg се не препоручује (погледати дјелове 4.2. и
4.8.).
Терапијско искуство са прасугрелом је ограничено код пацијената са
оштећењем функције бубрега (укључујући и оне у терминалној фази болести
бубрега), као и код пацијената са умјереним оштећењем функције јетре.
Ови пацијенти могу да имају повећани ризик од крварења. Према томе,
прасугрел треба примјењивати са опрезом код ових пацијената.
Пацијенте треба упутити да вријеме крварења може бити дуже него што је
уобичајено током примјене прасугрела (у комбинацији са ацетилсалицилном
кисјелином), и да треба да пријаве свако неуобичајено крварење (мјесто
или трајање крварења) свом љекару.
Ризик од крварења повезан са временом примјене ударне дозе код
пацијената са инфарктом миокарда без елевације ST сегмента (NSTEMI)
Током клиничког испитивања код пацијената са NSTEMI (ACCOAST студија), у
коме су пацијенти били подвргнути коронарној ангиографији током 2 до 48
сати послије рандомизације, примјена ударне дозе прасугрела у просјеку 4
сата прије коронарне ангиографије повећала је ризик од већих и мањих
перипроцедуралних крварења у поређењу са примјеном ударне дозе
прасугрела у вријеме перкутане коронарне интервенције. Према томе, код
пацијената са нестабилном ангином пекторис/инфарктом миокарда без ST
елевације, код којих се коронарна ангиографија примјењује у току 48 сати
по пријему, ударну дозу лијека треба примијенити у вријеме перкутане
коронарне интервенције (погледати дјелове 4.2., 4.8. и 5.1.).
Хируршка интервенција
Пацијенте треба савјетовати да, прије заказивања хируршке интервенције и
прије почетка узимања било ког другог лијека, обавијесте љекара или
стоматолога да узимају прасугрел. Уколико се пацијент подвргава
елективној хируршкој интервенцији и антитромбоцитни ефекат није пожељан,
примјену прасугрела треба прекинути најмање 7 дана прије интервенције.
Повећана учесталост (троструко) и тежина крварења се могу јавити код
пацијената подвргнутих хируршкој реваскуларизацији миокарда (енгл.
coronary artery bypass grafting, CABG) унутар 7 дана након прекида
терапије прасугрелом (погледати дио 4.8). Корист и ризик од примјене
прасугрела треба пажљиво размотрити код пацијената код којих није
дефинисана анатомска структура коронарних крвних судова, а ургентна
хируршка реваскуларизација миокарда постоји као могућност.
Реакције преосјетљивости укључујући ангиоедем
Реакције преосјетљивости, укључујући ангиоедем, пријављене су код
пацијената који узимају прасугрел, укључујући и пацијенте који имају
реакције преосјетљивости на клопидогрел у историји болести. Савјетује се
праћење евентуалних знакова преосјетљивости код пацијената са познатом
алергијом на тиенопиридине (погледати дио 4.8).
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)
ТТП је пријављена током примјене прасугрела. ТТП је озбиљно стање и
захтијева брзу примјену терапије.
Морфин и други опиоиди
Забиљежена је смањена ефикасност прасугрела приликом истовремене
примјене прасугрела и морфина (погледати дио 4.5.).
Лактоза
Овај лијек садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, потпуним недостатком лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом не смију користити овај лијек.
Сахароза
Овај лијек садржи сахарозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на фруктозу, глукозно-галактозном малапсорпцијом или
инсуфицијенцијом сахароза-изомалтазе, не смију користити овај лијек.
Натријум
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
количину која је занемарљива (суштински је „без натријума“).
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Варфарин:
Истовремена примјена прасугрела са дериватима кумарина, изузев
варфарина, није испитивана. Због могућег повећаног ризика од крварења,
варфарин (или други деривати кумарина) и прасугрел треба са опрезом
примјењивати истовремено (погледати дио 4.4.).
Нестероидни антиинфламаторни љекови (НСАИЛ):
Истовремена хронична примјена НСАИЛ са прасугрелом није испитивана. Због
могућег повећаног ризика од крварења, хронична примјена НСАИЛ
(укључујући COX-2 инхибиторе) и прасугрела треба да буде спровођена са
повећаним опрезом (погледати дио 4.4).
Прасугрел се може примјењивати истовремено са љековима који се
метаболишу преко ензима цитохрома Р450 (укључујући статине) или љековима
који су индуктори или инхибитори ензима цитохрома Р450. Прасугрел се
такође може истовремено примјењивати са ацетилсалицилном киселином,
хепарином, дигоксином и љековима који повећавају pH у желуцу, укључујући
инхибиторе протонске пумпе и блокаторе H2 рецептора. Иако није испитиван
у специфичним студијама интеракција, прасугрел је током клиничких
испитивања фазе III примјењиван истовремено са хепарином мале молекулске
масе, бивалирудином и инхибиторима GP IIb/IIIa (нема доступних
информација о типу примијењених GP IIb/IIIa инхибитора) без доказа о
клинички значајним штетним интеракцијама.
Дејства других љекова на прасугрел
Ацетилсалицилна кисјелина (АSA):
Прасугрел се примјењује истовремено са ASA. Иако је могућа
фармакодинамска интеракција са АSA која доводи до повећаног ризика од
крварења, докази о ефикасности и безбједности прасугрела потичу управо
од пацијената код којих су истовремено примјењивана ова два лијека.
Хепарин:
Појединачна интравенска болус доза нефракционисаног хепарина (100 U/kg)
није значајно промијенила инхибицију агрегације тромбоцита посредовану
прасугрелом. Такође, прасугрел није значајно промијенио утицај хепарина
на параметре коагулације. Према томе, оба лијека се могу примјењивати
истовремено. Могућ је повећани ризик од крварења када се прасугрел и
хепарин примјењују истовремено.
Статини:
Аторвастатин (80 mg дневно) није промијенио фармакокинетику прасугрела и
његово дејство на инхибицију агрегације тромбоцита. Према томе, статини
који су супстрати CYP3A не би требало да имају утицај на фармакокинетику
прасугрела или његово дејство на инхибицију агрегације тромбоцита.
Љекови који повећавају pH у желуцу:
Свакодневна истовремена примјена ранитидина (блокатор Н₂ рецептора) или
лансопразола (инхибитор протонске пумпе) није промијенила вриједности
ПИК-а и Tmax активног метаболита прасугрела, али је смањила Cmax за 14%,
односно 29%. Током клиничких испитивања фазе III, прасугрел је
примјењиван независно од тога да ли су истовремено примјењивани
инхибитори протонске пумпе или блокатори H₂ рецептора.
Примјена ударне дозе прасугрела од 60 mg без истовремене примјене
инхибитора протонске пумпе може омогућити најбржи почетак дејства.
Инхибитори CYP3A:
Kетоконазол (400 mg на дан), селективни и потентни инхибитор CYP3A4 и
CYP3A5, није утицао на инхибицију агрегације тромбоцита посредовану
прасугрелом нити вриједности ПИК-а и Tmax активног метаболита
прасугрела, али је смањио Cmax за 34% до 46%. Због тога, CYP3A
инхибитори као што су антимикотици из групе азола, инхибитори протеазе
ХИВ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир,
ципрофлоксацин и сок од грејпфрута не би требало да имају значајан
утицај на фармакокинетику активног метаболита.
Индуктори цитохрома Р450:
Рифампицин (600 mg на дан), потентни индуктор CYP3A и CYP2B6, индуктор
CYP2C9, CYP2C19, и CYP2C8 није значајно промијенио фармакокинетику
прасугрела. Према томе, познати CYP3A индуктори као што су рифампицин,
карбамазепин и други индуктори цитохрома Р450 не би требало да имају
значајан утицај на фармакокинетику активног метаболита.
Морфин и други опиоиди:
Код пацијената са акутним коронарним синдромом који су на терапији
морфином уочена је одложена и смањена изложеност оралним P2Y12
инхибиторима, укључујући прасугрел и његов активни метаболит. Ова
интеракција може бити повезана са смањеним гастроинтестиналним
мотилитетом и може се односити на друге опиоиде. Клинички значај је
непознат, али подаци указују на могућност смањења ефикасности прасугрела
код пацијената који истовремено примају прасугрел и морфин. Код
пацијената са акутним коронарним синдромом, код којих се терапија
морфином не може прекинути, а брза инхибиција P2Y12 се сматра кључном,
може се размотрити употреба парентералног инхибитора P2Y12.
Утицај лијека Pynetra^(®) на друге љекове
Дигоксин:
Прасугрел нема клинички значајан утицај на фармакокинетику дигоксина.
Љекови који се метаболишу преко CYP2C9:
Прасугрел не инхибира CYP2C9 и не утиче на фармакокинетику S-варфарина.
Због могућег повећаног ризика од крварења, потребан је опрез приликом
истовремене примјене варфарина и прасугрела (погледати дио 4.4.).
Љекови који се метаболишу преко CYP2B6:
Прасугрел је слаб инхибитор CYP2B6. Код здравих испитаника, прасугрел је
за 23% смањио изложеност хидроксибупропиону, метаболиту бупропиона који
се метаболише путем CYP2B6. Овај утицај је вјероватно од клиничког
значаја само у случају када се прасугрел истовремено примјењује са
љековима за које је CYP2B6 једини метаболички пут и који имају малу
терапијску ширину (нпр. циклофосфамид, ефавиренз).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Нијесу извођене клиничке студије код трудница или дојиља.
Плодност
Прасугрел није имао утицај на плодност мужјака и женки пацова при
примјени оралних доза и до 240 пута већих од препоручених дневних доза
одржавања код људи (засновано на mg/m²).
Трудноћа
Испитивања на животињама не указују на директан штетни утицај на
трудноћу, ембрионални/фетални развој, окот или постнатални развој
(погледати дио 5.3.). Због тога што се испитивањима репродуктивне
токсичности код животиња не може увијек предвидјети одговор код људи,
прасугрел треба примјењивати у току трудноће само уколико потенцијална
корист за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.
Дојење
Није познато да ли се прасугрел излучује у мајчино млијеко код људи.
Испитивања на животињама су показала да се прасугрел излучује у млијеко.
Примјена прасугрела током дојења се не препоручује.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Очекује се да прасугел нема или има занемарљив утицај на способност
управљања возилима и руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Безбједност примјене лијека код пацијената са акутним коронарним
синдромом који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији је
процјењивана у једној клопидогрелом контролисаној студији (TRITON) у
којој је 6741 пацијент лијечен прасугрелом (60 mg ударна доза и 10 mg
једном дневно доза одржавања) са просјеком трајања од 14.5 мјесеци (5802
пацијента су били на терапији преко 6 мјесеци, 4136 пацијената су били
на терапији преко 1 године). Проценат пацијената код којих је прекинута
терапија због нежељених дејстава је био 7.2% код оних који су узимали
прасугрел и 6.3% код оних који су узимали клопидогрел. Од ових нежељених
дејстава, крварење је било најчешће нежељено дејство, у случају оба
лијека, а било је разлог прекида примјене лијека (2.5% за прасугрел, а
1.4% за клопидогрел).
Крварење
Крварење које није повезано сa хируршком реваскуларизацијом миокарда
(енгл. coronary artery bypass grafting, CABG).
У TRITON студији, учесталост пацијената који су имали крварење које није
било повезано са CABG је наведена у Табели 1. Инциденца значајних
крварења (према ТIMI критеријуму, енгл. Thrombolysis In Myocardial
Infarction) која нијесу повезана са CABG, укључујући опасна по живот и
са смртним исходом, као и мањих крварења (према ТIMI критеријуму) била
је статистички значајно већа код оних испитаника који су били на
терапији прасугрелом у односу на оне на клопидогрелу, и то у групи
пацијената са нестабилном ангином пекторис/инфарктом миокарда без
елевације SТ сегмента (UA/NSTEMI), као и у популацији свих пацијената са
акутним коронарним синдромом ( ACS). Није било статистички значајних
разлика у групи пацијената који су имали инфаркт миокарда са SТ
елевацијом (STEMI). Најчешће мјесто спонтаног крварења је био
гастроинтестинални тракт (1.7% код примјене прасугрела и 1.3% код
примјене клопидогрела); најчешћа локализација изазваног крварења је било
мјесто артеријске пункције (1.3% код примјене прасугрела и 1.2% код
примјене клопидогрела).
Табела 1: Инциденца крварења која нијесу повезана са CABG^(а) (%
пацијената)
+------------------+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:---------------:+
| Догађај | Сви пацијенти са ACS | UA/NSTEMI | STEMI |
| +---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| | Прасугрел^(b) | Клопидогрел^(b) | Прасугрел^(b) | Клопидогрел_(b) | Прасугрел^(b) | Клопидогрел^(b) |
| | | | | | | |
| | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA |
| | | | | | | |
| | (N=6741) | (N=6716) | (N=5001) | (N=4980) | (N=1740) | (N=1736) |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| TIMI значајно | 2.2 | 1.7 | 2.2 | 1.6 | 2.2 | 2.0 |
| крварење^(c) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Животно | 1.3 | 0.8 | 1.3 | 0.8 | 1.2 | 1.0 |
| угрожавајућа^(d) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Смртоносни | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.4 | 0.1 |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Симптомат-ска | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.2 | 0.2 |
| ICH^(e) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.2 |
| инотропна | | | | | | |
| терапија | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.1 | 0.2 |
| хируршка | | | | | | |
| интервенција | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.7 | 0.5 | 0.6 | 0.3 | 0.8 | 0.8 |
| трансфузија (≥4 | | | | | | |
| јединице) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| TIMI мање | 2.4 | 1.9 | 2.3 | 1.6 | 2.7 | 2.6 |
| крварење^(f) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
^(а) Централни одређени догађаји дефинисани према ТIMI критеријумима.
^(b) Друга стандардна терапија примјењивала се по потреби.
^(c) Било која интракранијална хеморагија или било које клинички
очигледно крварење удружено са падом концентрације хемоглобина ≥ 5 g/dl
.^(d) Крварење опасно по живот је подгрупа великог крварења (према ТIMI
критеријумима) и укључује типове крварења наведене у наставку. Пацијенти
могу бити урачунати у више од једног реда.
^(е) ICH=интракранијална хеморагија
^(f) Клинички очигледно крварење удружено са падом концентрације
хемоглобина од ≥ 3 g/dl и ˂ 5 g/dl.
Пацијенти старости ≥ 75 година
Инциденца значајних и малих крварења (према ТIMI критеријумима) која
нијесу повезана са CABG:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Старост Прасугрел 10 mg Клопидогрел 75 mg
≥75година (N=1785)* 9.0% (1.0% смртоносна) 6.9% (0.1% смртоносна)
<75година (N=11672)* 3.8% (0.2% смртоносна) 2.9% (0.1% смртоносна)
<75година (N=7180)** 2.0% (0.1% 1.3% (0.1% смртоносна)
смртоносна)^(a)
Прасугрел 5 mg Клопидогрел 75 mg
≥75година (N=2060)** 2.6% (0.3% смртоносна) 3.0% (0.5% смртоносна)
----------------------- ----------------------- -----------------------
*TRITON студија код пацијената са ACS подвргнутих PCI
** TRILOGY-ACS студија код пацијената који нијесу подвргнути PCI
(погледати дио 5.1)
^(а) 10 mg прасугрела; 5 mg прасугрела уколико је тјелесна маса < 60 kg
Пацијенти <60 kg
Инциденца значајних и малих крварења (према ТIMI критеријумима) која
нијесу повезана са CABG:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Тјелесна маса Прасугрел 10 mg Клопидогрел 75 mg
<60 kg (N=664)* 10.1% (0% смртоносна) 6.5% (0.3% смртоносна)
≥60 kg (N=12672)* 4.2% (0.3% смртоносна) 3.3% (0.1% смртоносна)
≥60 kg (N=7845)** 2.2% (0.2% 1.6% (0.2% смртоносна)
смртоносна)^(a)
Прасугрел 5 mg Клопидогрел 75 mg
<60kg (N=1391)** 1.4% (0.1% смртоносна) 2.2% (0.3% смртоносна)
----------------------- ----------------------- -----------------------
*TRITON студија код пацијената са ACS подвргнутих PCI
** TRILOGY-ACS студија код пацијената који нијесу подвргнути PCI
(погледати дио 5.1)
^(а) 10 mg прасугрела; 5 mg прасугрела уколико је тјелесна маса ≥ 75kg
Пацијенти тјелесне масе ≥ 60 kg и старости ˂ 75 година
Код пацијената тјелесне масе ≥ 60 kg и старости ˂ 75 година, стопа
великих и малих крварења (према ТIMI критеријумима) који нијесу повезани
са CABG је била 3.6% у групи која је примала прасугрел и 2.8% у групи
која је примала клопидогрел; док су стопе смртоносних крварења биле 0.2%
уз прасугрел и 0.1% уз клопидогрел.
Крварење повезано са CABG
Током клиничког испитивања фазе III, 437 пацијената је подвргнуто CABG
интервенцији током студије. Од ових пацијената, учесталост оних који су
имали велика или мала крварења (према ТIMI критеријумима) повезана са
CABG је била 14.1% у групи која је примала прасугрел и 4.5% у групи која
је примала клопидогрел. Већи ризик за епизоде крварења код испитаника на
терапији прасугрелом је перзистирао до 7 дана послије узимања посљедње
дозе испитиваног лијека. За пацијенте који су примали тиенопиридински
лијек у току 3 дана прије CABG интервенције, учесталости великих или
малих крварења према ТIMI критеријумима су биле 26.7% (12 од 45
пацијената) у групи која је примала прасугрел, у поређењу са 5.0% (3 од
60 пацијената) у групи која је примала клопидогрел. Код пацијената који
су примили своју посљедњу дозу тиенопиридинског лијека у току 4 до 7
дана прије CABG интервенције, учесталости су се смањиле на 11.3% (9 од
80 пацијената) у групи која је примала прасугрел и 3.4% (3 од 89
пацијената) у групи која је примила клопидогрел. Више од 7 дана по
обустави лијека, уочене стопе крварења повезаних са CABG интервенцијом
су биле сличне између терапијских група (погледати дио 4.4.).
Ризик од настанка крварења повезан са временом узимања ударне дозе код
пацијената са NSTEMI
Током клиничке студије код пацијената са NSTEMI (ACCOAST студија), у
којој су пацијенти требали бити подвргнути коронарној ангиографији током
2 до 48 сати послије рандомизације, они пацијенти који су добијали
ударну дозу од 30 mg у просјеку 4 сата прије коронарне ангиографије, а
затим ударну дозу од 30 mg за вријеме PCI, имали су повећани ризик од
појаве перипроцедуралног крварења (које није повезано са CABG) и били су
без додатне користи у односу на пацијенте који су примали ударну дозу од
60 mg за вријеме PCI интервенције (погледати дјелове 4.2. и 4.4.).
Стопе крварења (према ТIMI критеријумима) које нијесу биле повезане са
CABG интервенцијом код пацијената током 7 дана су биле:
+---------------------------------+:----------------:+:--------------:+
| Нежељено дејство | Прасугрел прије | Прасугрел за |
| | коронарне | вријеме |
| | ангиографије^(a) | PCI^(a) |
| | (N=2037) | |
| | | (N=1996) |
| | % | |
| | | % |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Велико крварење према TIMI^(b) | 1.3 | 0.5 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Животно угрожавајуће^(c) | 0.8 | 0.2 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Смртоносно | 0.1 | 0.0 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Симптоматска ICH^(d) | 0.0 | 0.0 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребан инотропни лијек | 0.3 | 0.2 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребна хируршка интервенција | 0.4 | 0.1 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребна трансфузија (≥4 | 0.3 | 0.1 |
| јединице) | | |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Мање крварење према ТIMI^(e) | 1.7 | 0.6 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
^(а) Друге стандардне терапије примијењене су по потреби. Протокол
клиничке студије је предвидио примјену ацетилсалицилне кисјелине за све
пацијенте и дневну дозу одржавања прасугрела.
^(b) Било које интракранијално крварење (ICH) или клинички очигледно
крварење удружено са падом концентрације хемоглобина ≥ 5 g/dl.
^(c) Животно угрожавајуће крварење је подгрупа великих крварења (према
ТIMI критеријумима) и укључује типове наведене у наставку. Пацијенти
могу бити урачунати у више од једног реда.
^(d) ICH = интракранијална хеморагија
^(е) Клинички очигледно крварење удружено са падом концентрације
хемоглобина од ≥ 3 g/dl и ˂ 5 g/dl.
Табеларни приказ нежељених дејстава
У Табели 2 су сажето приказана хеморагијска и нехеморагијска нежељена
дејства у TRITON студији или она спонтано пријављена, класификована
према учесталости и класи система органа. Учесталост је дефинисана на
сљедећи начин:
веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до
< 1/100), ријетко (≥ 1/10000 до <
1/1000), веома ријетко (< 1/10000), непозната учесталост (не може се
процијенити на основу доступних
података).
Табела 2: Хеморагијска и нехеморагијска нежељена дејства
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Класа система | Често | Повремено | Ријетко | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | Анемија | | Тромбоцитопенија | Тромботичка |
| лимфног система | | | | тромбоцитопенијска |
| | | | | пурпура |
| | | | | (TTП)–погледати |
| | | | | дио 4.4 |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | Реакције | | |
| система | | преосјетљивости | | |
| | | укључујући | | |
| | | ангиодем | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | | Крварење ока | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Васкуларни | Хематом | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Респираторни, | Епистакса | Хемоптизија | | |
| | | | | |
| торакални и | | | | |
| | | | | |
| медијастинални | | | | |
| | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Гастроинтестинално | Ретроперитонеална | | |
| поремећаји | крварење | | | |
| | | хеморагија, | | |
| | | | | |
| | | ректална | | |
| | | | | |
| | | хеморагија, | | |
| | | | | |
| | | присуство свјеже | | |
| | | | | |
| | | крви у столици, | | |
| | | | | |
| | | гингивално | | |
| | | | | |
| | | крварење | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | Осип | | | |
| | | | | |
| поткожног ткива | Екхимозе | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | Хематурија | | | |
| и уринарног | | | | |
| система | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Општи поремећаји | Хематом на | | | |
| | | | | |
| и реакције на | мјесту пункције | | | |
| | | | | |
| мјесту примјене | крвног суда, | | | |
| | | | | |
| | хеморагија на | | | |
| | | | | |
| | мјесту пункције | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Повреде, тровања | Контузија | Постпроцедурална | Супкутани | |
| | | | хематом | |
| и процедуралне | | хеморагија | | |
| | | | | |
| компликације | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
Код пацијената са или без ТIA или можданог удара у историји болести,
инциденца можданог удара у клиничког испитивања фазе III је била сљедећа
(погледати дио 4.4):
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ТIA или мождани удар | Прасугрел | Клопидогрел |
| у историји | | |
| | | |
| Болести | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Да (N=518) | 6.5% (2.3%ICH*) | 1.2% (0%ICH*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Не (N=13090) | 0.9% (0.2%ICH*) | 1.0% (0.3%ICH*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*ICH=интракранијална хеморагија
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Предозирање прасугрелом може довести до продуженог времена крварења и
посљедичних компликација крварења. Не постоје подаци о инверзији
фармаколошког ефекта прасугрела; међутим, уколико је неопходна брза
корекција продуженог времена крварења, може се размотрити примјена
трансфузије тромбоцита и/или других производа крви.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Инхибитори агрегације тромбоцита, искључујући
хепарин
АТЦ код: B01AC22
Механизам дејства/Фармакодинамска дејства
Прасугрел је инхибитор активације и агрегације тромбоцита посредством
иреверзибилног везивања активног метаболита за АDP рецепторе P2Y12 класе
на тромбоцитима. С обзиром на то да тромбоцити учествују у процесу
иницијације и/или еволуције тромботичних компликација атеросклеротичне
болести, инхибиција функције тромбоцита може довести до смањења стопе
кардиоваскуларних догађаја као што су смртни исход, инфаркт миокарда или
мождани удар.
Након примјене ударне дозе од 60 mg прасугрела, инхибиција АDP-ом
индуковане агрегације тромбоцита почиње послије 15 минута са 5 µM АDP-а,
односно 30 минута са 20 µM АDP-а. Максимална инхибиција АDP-ом
индуковане агрегације тромбоцита прасугрелом је 83% са 5 µM АDP-a и 79%
са 20 µM АDP-a. У оба случаја се код 89% здравих особа и пацијената са
стабилном атеросклерозом код постиже инхибиција агрегације тромбоцита од
најмање 50% за 1 сат. Прасугрелом посредована инхибиција агрегације
тромбоцита показује малу интериндивидуалну (9%) и интраиндивидуалну
(12%) варијабилност са 5 µM и 20 µM АDP-а. Просјечна инхибиција
агрегације тромбоцита у стању динамичке равнотеже је била 74% и 69%, са
5 µM АDP-а, односно 20 µM ADP-а, и била је постигнута послије 3 до 5
дана од примјене 10 mg прасугрела као дозе одржавања послије примјене
ударне дозе од 60 mg. Код више од 98% испитаника је дошло до ≥ 20%
инхибиције агрегације тромбоцита током примјене дозе одржавања.
Агрегација тромбоцита се постепено вратила на почетне вриједности
послије 7 до 9 дана након примјене појединачне ударне дозе од 60 mg
прасугрела, односно послије 5 дана након прекида примјене дозе одржавања
у стању динамичке равнотеже.
Подаци у вези са преласком са једног лијека на други: Послије примјене
75 mg клопидогрела једном дневно током 10 дана, 40 здравих особа је
прешло на прасугрел у дози од 10 mg једном дневно, са ударном дозом од
60 mg или без ње. Слична или већа инхибиција агрегације тромбоцита је
примијећена са прасугрелом. Директним преласком на ударну дозу
прасугрела од 60 mg постигнут је најбржи почетак веће инхибиције
тромбоцита. Након примјене ударне дозе од 900 mg клопидогрела (са
ацетилсалицилном киселином), 56 испитаника са акутним коронарним
синдромом је било или на терапији прасугрелом у дози од 10 mg једном
дневно или клопидогрелом у дози од 150 mg једном дневно, током 14 дана,
а затим је прешло, у наредних 14 дана, или на клопидогрел у дози од 150
mg или прасугрел у дози од 10 mg. Већа инхибиција агрегације тромбоцита
је примијећена код пацијената који су прешли на прасугрел у дози од 10
mg у односу на оне који су лијечени клопидогрелом у дози од 150 mg. У
студији на 276 пацијената са ACS-ом који су подвргнути PCI, пребацивање
са почетне ударне дозе клопидогрелом од 600 mg или плацеба, примијењених
на пријему у болницу, а прије коронарне ангиографије, на ударну дозу од
60 mg прасугрела примијењеног за вријеме PCI, довело је до сличног
повећања инхибиције агрегације тромбоцита током 72 сата трајања студије.
Клиничка ефикасност и безбједност
Акутни коронарни синдром (ACS)
У клиничком испитивању фазе III (TRITON) поредила се примјена прасугрела
и клопидогрела, оба примијењена истовремено са ацетилсалицилном
киселином и другом стандардном терапијом. Студија TRITON је била
мултицентрична, интернационална, рандомизована, двоструко слијепа
студија са паралелним групама и укупно 13608 пацијената. Пацијенти су
имали ACS са умјереним до високим ризиком за развој UA/NSTEMI или STEMI
и били су подвргнути PCI.
Пацијенти са UA/NSTEMI током 72 сата од појаве симптома или пацијенти са
STEMI у периоду између 12 сати до 14 дана од појаве симптома,
рандомизовани су на основу коронарне анатомије. Пацијенти са STEMI код
којих је планиран примарни PCI у току 12 сати од настанка симптома могли
су бити рандомизовани и без података о коронарној анатомији. У случају
свих пацијената, ударна доза је могла бити примијењена у било ком
тренутку између рандомизације и 1 сата по изласку пацијента из сале за
катетеризацију.
Пацијенти рандомизовани да приме прасугрел (ударна доза од 60 mg праћена
дозом од 10 mg једном дневно) или клопидогрел (ударна доза од 300 mg
праћена дозом од 75 mg једном дневно) били су на терапији просјечно 14,5
мјесеци (највише 15 мјесеци са најмање 6 мјесеци праћења). Пацијенти су
такође добијали ацетилсалицилну киселину (75 mg до 325 mg једном
дневно). Критеријум за искључивање из студије је била примјена било ког
тиенопиридина током 5 дана прије почетка студије. Друга врста терапије,
као што су хепарин и инхибитори GPIIb/IIIa, била је примјењивана према
одлуци љекара. Приближно 40% пацијената (у свакој од терапијских група)
примило је инхибиторе GPIIb/IIIa у циљу фармаколошке подршке PCI-у (нема
доступних информација о типу примијењеног инхибитора GPIIb/IIIa).
Приближно 98% пацијената (у свакој од терапијских група) примало је
антитромботичне љекове (хепарин, хепарин мале молекулске масе,
бивалирудин или друге љекове) директно као подршка PCI-у.
Примарна мјера исхода у студији је било вријеме до прве појаве смрти
усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносног инфаркта миокарда или
несмртоносног можданог удара. Анализа обједињених исхода у цијелој
популацији са ACS (комбиноване UA/NSTEMI и STEMI кохорте) зависила је од
доказивања статистичке супериорности прасугрела у односу на клопидогрел
у UA/NSTEMI кохорти (р ˂ 0,05).
Цјелокупна популација са ACS-ом:
Прасугрел је показао већу ефикасност у односу на клопидогрел у смањењу
обједињених догађаја примарне мјере исхода, као и претходно дефинисаних
секундарних мјера исхода, укључујући тромбозу стента (погледати Табелу
3). Корист од примјене прасугрела је била примјетна током прва 3 дана и
трајала је до краја студије. Већа ефикасност је била праћена повећањем
броја већих крварења (погледати дјелове 4.4. и 4.8.). У популацији
пацијената је било 92% бијеле расе, 26% жена и 39% особа узраста ≥ 65
година. Користи од примјене прасугрела су биле независне од примјене
друге акутне и дуготрајне кардиоваскуларне терапије, укључујући
хепарин/хепарин мале молекулске масе, бивалирудин, интравенске
инхибиторе GPIIb/IIIa, хиполипемике, бета блокаторе и АЦЕ инхибиторе.
Ефикасност прасугрела је била независна од дозе ацетилсалицилне киселине
(75 mg до 325 mg једном дневно). Примјена оралних антикоагуланаса,
антиагрегацијских љекова који нијесу испитивани, као и хронична примјена
НСАИЛ није била дозвољена у TRITON студији. У цјелокупној популацији са
ACS, примјена прасугрела је била удружена са мањом инциденцом смрти
усљед кардиоваскуларних узрока, несмртоносног инфаркта миокарда или
несмртоносног можданог удара у поређењу са примјеном клопидогрела,
независно од почетних карактеристика испитиване популације као што су
узраст, пол, тјелесна маса, географско поријекло, примјена инхибитора
GPIIb/IIIa и тип стента. Корист се, прије свега, огледала у значајном
смањењу броја несмртоносних инфаркта миокарда (погледати Табелу 3).
Пацијенти са дијабетесом су имали значајно смањење примарних и свих
обједињених секундарних мјера исхода.
Корист од примјене прасугрела је била мања код пацијената старости ≥ 75
година у односу на ону запажену код пацијената старости ˂ 75 година.
Пацијенти старости ≥ 75 година имали су повећани ризик од крварења,
укључујући и смртоносна (погледати дјелове 4.2, 4.4. и 4.8). Пацијенти
старости ≥ 75 година код којих је корист од примјене прасугрела била
више изражена укључују оне са дијабетесом, STEMI, повећаним ризиком од
тромбозе стента или догађајима који се понављају.
Пацијенти који су у историји болести имали транзиторни исхемијски атак
(ТIA) или исхемијски мождани удар у периоду дужем од 3 мјесеца прије
почетка терапије прасугрелом нијесу показали смањење обједињене примарне
мјере исхода.
Табела 3: Пацијенти са догађајима укљученим у мјеру исхода у примарној
анализи TRITON студије
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Догађаји укључени у | Прасугрел | Клопидогрел | Hazard Ratio (HR) | p-вриједност |
| мјеру исхода | | | | |
| | +ASA | +ASA | (95%CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Сви случајеви ACS | (N=6813) | (N=6795) | 0,812 (0,732; | <0,001 |
| | | | 0,902) | |
| | % | % | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+ | |
| Обједињени догађаји из | 9,4 | 11,5 | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
| | | | | |
| Смрт усљед | | | | |
| кардиоваскуларног | | | | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Појединачни догађаји из примарне мјере исхода |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 2,0 | 2,2 | 0,886 (0,701; | 0,307 |
| кардиоваскуларног | | | 1,118) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 7,0 | 9,1 | 0,757 (0,672; | <0,001 |
| миокарда | | | 0,853) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 0,9 | 0,9 | 1,016 (0,712; | 0,930 |
| удар | | | 1,451) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| UA/NSTEMI | (N=5044) | (N=5030) | | |
| | | | | |
| Обједињени догађаји из | % | % | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 9,3 | 11,2 | 0,820 (0,726; | 0,002 |
| кардиоваскуларног | | | 0,927) | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 1,8 | 1,8 | 0,979 (0,732; | 0,885 |
| кардиоваскуларног | | | 1,309) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 7,1 | 9,2 | 0,761 (0,663; | <0,001 |
| миокарда | | | 0,873) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 0,8 | 0,8 | 0,979 (0,633; | 0,922 |
| удар | | | 1,513) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| STEMI | (N=1769) | (N=1765) | | |
| | | | | |
| Обједињени догађаји из | % | % | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 9,8 | 12,2 | 0,793 (0,649; | 0,019 |
| кардиоваскуларног | | | 0,968) | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 2,4 | 3,3 | 0,738 (0,497; | 0,129 |
| кардиоваскуларног | | | 1,094) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 6,7 | 8,8 | 0,746 (0,588; | 0,016 |
| миокарда | | | 0,948) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 1,2 | 1,1 | 1,097 (0,590; | 0,770 |
| удар | | | 2,040) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
У цјелокупној популацији са ACS, анализа сваке од секундарних мјера
исхода је показала значајну корист (р ˂ 0,001) од примјене прасугрела у
односу на клопидогрел. Ово је укључивало сигурну или вјероватну тромбозу
стента на крају студије (0,9% према 1,8%; HR 0,498; интервал поузданости
0,364; 0,683); смрт усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносни инфаркт
миокарда или хитну реваскуларизацију циљног крвног суда до 30 дана (5,9%
према 7,4%; HR 0,784; интервал поузданости 0,688; 0,894); смрт због било
ког узрока, несмртоносни инфаркт миокарда или несмртоносни мождани удар
до краја студије (10,2% према 12,1%; HR 0,831; интервал поузданости
0,751; 0,919); смрт усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносни инфаркт
миокарда, несмртоносни мождани удар или рехоспитализацију због срчаног
исхемијског догађаја до краја студије (11,7% према 13,8%; HR 0,838;
интервал поузданости 0,762; 0,921). Анализа смрти због било ког узрока
није показала значајну разлику између прасугрела и клопидогрела у
укупној популацији са ACS (2,76% према 2,90%), у UA/NSTEMI популацији
(2,58% према 2,41%), као ни у STEMI популацији (3,28% према 4,31%).
Примјена прасугрела је била удружена са смањењем учесталости тромбозе
стента од 50% током периода праћења од 15 мјесеци. Смањење учесталости
тромбозе стента са прасугрелом је примијећено и на почетку и послије
више од 30 дана, и за чисте металне стентове, као и за оне који излучују
лијек.
У анализи пацијената који су преживјели исхемијски догађај, прасугрел је
био удружен са смањењем инциденце накнадног развоја догађаја обухваћених
примарним исходом (7,8% за прасугрел према 11,9% за клопидогрел).
Иако је крварење било повећано примјеном прасугрела, анализа обједињених
исхода: смрти усљед било ког узрока, несмртоносних инфаркта миокарда,
несмртоносних можданих удара и великих крварења (према ТIMI
критеријумима) која нијесу била повезана са CABG, указала је на предност
прасугрела у односу на клопидогрел (HR 0,87; 95% интервал поузданости
0,79 до 0,95; p = 0,004). У TRITON студији, на сваких 1000 пацијената
који су добијали прасугрел, било је 22 пацијента мање са инфарктом
миокарда и 5 пацијената више са великим крварењем (према TIMI
критеријумима) које није било повезано са CABG, у односу на пацијенте
који су лијечени клопидогрелом.
Резултати фармакодинамске/фармакогеномске студије у Азији на 720
пацијената са ACS код којих је рађена PCI показали су да су већи нивои
инхибиције тромбоцита достигнути са прасугрелом, у поређењу са
клопидогрелом и да је ударна доза прасугрела од 60 mg са дозом одржавања
од 10 mg одговарајући терапијски режим код пацијената азијског поријекла
који су имали тјелесну масу од најмање 60 kg и били млађи од 75 година
(погледати дио 4.2.).
Током клиничке студије која је трајала 30 мјесеци (TRILOGY–ACS) на 9326
пацијената са UA/NSTEMI ACS који су медицински збринути без
реваскуларизације (неодобрена индикација), прасугрел није значајно
смањио учесталост обједињених мјера исхода: смрти усљед
кардиоваскуларних узрока, инфаркта миокарда или можданог удара, у односу
на клопидогрел. Стопе великих крварења према ТIMI критеријумима
(укључујући по живот опасна, смртоносна и интракранијална крварења) биле
су сличне код пацијената лијечених прасугрелом и оних лијечених
клопидогрелом. Пацијенти старости ≥ 75 година или они са мање од 60 kg
(N=3022) били су рандомизовани да добијају прасугрел у дози од 5 mg. Као
и код пацијената узраста ˂ 75 година и тјелесне масе ≥ 60 kg који су
били на терапији прасугрелом у дози од 10 mg, није било разлике између
прасугрела у дози од 5 mg и клопидогрела у дози од 75 mg у погледу
кардиоваскуларних исхода. Стопе великих крварења су биле сличне код
пацијената лијечених прасугрелом у дози од 5 mg и оних на терапији
клопидогрелом у дози од 75 mg. Прасугрел у дози од 5 mg је омогућио већи
антитромбоцитни ефекат него клопидогрел у дози од 75 mg. Прасугрел треба
примјењивати са опрезом код пацијената старости ≥ 75 година и код
пацијената тјелесне масе ˂ 60 kg (погледати дјелове 4.2., 4.4. и 4.8.).
Током студије која је трајала 30 дана (ACCOAST) на 4033 пацијента са
NSTEMI и са повишеним нивоима тропонина, који су били подвргнути
коронарној ангиографији праћеној PCI током 2 до 48 сати послије
рандомизације, испитаници који су примали ударну дозу прасугрела од 30
mg у просјеку 4 сата прије коронарне ангиографије, а затим ударну дозу
од 30 mg у вријеме PCI (N=2037) имали су повећани ризик од
перипроцедуралног крварења које није било повезано са CABG, а нијесу
имали додатну корист у односу на пацијенте који су примали ударну дозу
од 60 mg у вријеме спровођења PCI (N=1996). Конкретно, прасугрел није
значајно смањио учесталост обједињених исхода: смрти усљед
кардиоваскуларног узрока, инфаркта миокарда, можданог удара, хитне
реваскуларизације или неопходне примјене инхибитора гликопротеина (GP)
IIb/IIIa током 7 дана од рандомизације код испитаника који су примали
прасугрел прије коронарне ангиографије, у односу на пацијенте који су
примали пуну ударну дозу прасугрела у вријеме PCI. Стопа главних
безбједносних параметара за сва велика крварења према ТIMI критерујумима
(везана и невезана за CABG) током 7 дана од рандомизације код свих
пацијената на терапији била је значајно већа код испитаника који су
добијали прасугрел прије коронарне ангиографије у односу на пацијенте
који су примали пуну ударну дозу прасугрела у вријеме PCI. Према томе,
код UA/NSTEMI пацијената, код којих се коронарна ангиографија спроводи у
току 48 сати по пријему, ударну дозу лијека треба примијенити у вријеме
PCI (погледати дјелове 4.2., 4.4. и 4.8.).
Педијатријска популација
Студија ТАDO била је студија фазе III која је испитивала примјену
прасугрела (n=171) у поређењу са плацебом (n=170) код пацијената узраста
од 2 године до мање од 18 година, за смањење вазооклузивне кризе у
терапији анемије српастих ћелија. Испитивање није постигло ниједну од
примарних и секундарних мјера исхода. Свеукупно, нијесу утврђени нови
безбједносни налази за монотерапију прасугрелом у овој популацији
пацијената.
5.2. Фармакокинетички подаци
Прасугрел је пролијек који се брзо метаболише in vivo до активног
метаболита и неактивних метаболита. Изложеност активном метаболиту (ПИК)
показује умјерену до малу интериндивидуалну (27%) и интраиндивидуалну
(19%) варијабилност. Фармакокинетика прасугрела је слична код здравих
особа, пацијената са стабилном атеросклерозом и пацијената који се
подвргавају перкутаној коронарној интервенцији.
Ресорпција
Ресорпција и метаболизам прасугрела су брзи, а највећа концентрација
активног метаболита у плазми (Cmax) се јавља за око 30 минута.
Изложеност активном метаболиту (ПИК) се повећава пропорционално у оквиру
терапијског дозног интервала. У студији на здравим особама, на ПИК
активног метаболита није утицало узимање оброка са високим садржајем
масти и калорија, али је Cmax био смањен за 49%, а вријеме до постизања
Cmax (Tmax) је било повећано са 0,5 на 1,5 сат. Прасугрел је био
примјењиван независно од оброка у TRITON студији. Према томе, прасугрел
се може примјењивати независно од оброка; међутим, примјена ударне дозе
прасугрела наташте може омогућити најбржи почетак дејства лијека
(погледати дио 4.2.).
Дистрибуција
Везивање активног метаболита за хумани серумски албумин (4% пуферовани
раствор) је 98%.
Биотрансформација
Прасугрел се не може открити у плазми послије оралне примјене. Брзо се
хидролизује у цријевима до тиолактона, који се затим конвертује у
активни метаболит у једном кораку преко цитохрома Р450, примарно преко
CYP3A4 и CYP2B6 и у мањој мјери преко CYP2C9 и CYP2C19. Активни
метаболит се даље метаболише до два инактивна једињења путем
S-метилације или коњугације са цистеином.
Код здравих особа, пацијената са стабилном атеросклерозом и пацијената
са акутним коронарним синдромом који примају прасугрел није било
значајног ефекта на фармакокинетику лијека или способност инхибиције
агрегације тромбоцита у случају генетске варијације CYP3A5, CYP2B6,
CYP2C9 или CYP2C19.
Елиминација
Око 68% дозе прасугрела се елиминише преко урина и 27% преко фецеса, као
инактивни метаболити. Активни метаболит има терминално полувријеме
елиминације од око 7,4 сати (опсег од 2 до 15 сати).
Фармакокинетика код посебних популација
Старији пацијенти:
У студији на здравим испитаницима узраста између 20 и 80 година, узраст
није имао значајан ефекат на фармакокинетику прасугрела или његову
инхибицију агрегације тромбоцита. У великој клиничкој студији фазе III,
просјечна процијењена изложеност (ПИК) активном метаболиту је била 19%
већа код веома старих пацијената (старости ≥ 75 година) у односу на
испитанике старости ˂ 75 година. Прасугрел треба опрезно примијењивати
код пацијената старости ≥ 75 година због потенцијалног ризика од
крварења у овој популацији (погледати дјелове 4.2. и 4.4). У студији на
испитаницима са стабилном атеросклерозом, средња вриједност ПИК-а
активног метаболита код пацијената старости ≥ 75 година који су узимали
прасугрел у дози од 5 mg била је око половине вриједности у односу на
ону код пацијената старости ˂ 65 година који су узимали прасугрел у дози
од 10 mg и антитромбоцитни ефекат дозе од 5 mg је био смањен али не и
инфериоран у односу на дозу од 10 mg.
Оштећење функције јетре:
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са благим до умјереним
оштећењем функције јетре (Child Pugh класа А и Б). Фармакокинетика
прасугрела и његова инхибиција агрегације тромбоцита су биле сличне код
испитаника са благим до умјереним оштећењем функције јетре у поређењу са
здравим испитаницима. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела код
пацијената са тешким оштећењем функције јетре није испитивана. Прасугрел
се не смије примјењивати код пацијената са тешким оштећењем функције
јетре (погледати дио 4.3.).
Оштећење функције бубрега:
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега, укључујући пацијенте у терминалној фази болести бубрега.
Фармакокинетика прасугрела и његова инхибиција агрегације тромбоцита су
сличне код пацијената са умјереним оштећењем функције бубрега (GFR 30 ˂
50 ml/min/1.73 m²) и здравих испитаника. Прасугрелом посредована
инхибиција агрегације тромбоцита је такође била слична код пацијената у
терминалној фази болести бубрега којима је била неопходна хемодијализа у
односу на здраве испитанике, иако су Cmax и ПИК активног метаболита били
смањени за 51%, односно 42%, код пацијената у терминалној фази болести
бубрега.
Тјелесна маса:
Просјечна изложеност (ПИК) активном метаболиту прасугрела је око 30 до
40% већа код здравих особа и пацијената тјелеснe масe ˂ 60 kg у односу
на оне тјелесне масе ≥ 60 kg. Прасугрел треба примјењивати са опрезом
код пацијената тјелеснe масe ˂ 60 kg због потенцијалног ризика од
крварења у овој популацији (погледати дио 4.4). У студији на
испитаницима са стабилном атеросклерозом, средња вриједност ПИК-a
активног метаболита код пацијената тјелесне масе ˂ 60 kg који су узимали
прасугрел у дози од 5 mg била је 38% мања него код пацијената тјелесне
масе ≥ 60 kg који су узимали прасугрел у дози од 10 mg и антитромбоцитни
ефекат дозе од 5 mg је био сличан ономе при примјени дозе од 10 mg.
Етничка припадност:
У клиничко фармаколошким испитивањима, послије прилагођавања у погледу
тјелесне масе, ПИК активног метаболита је био око 19% већи код
испитаника из Кине, Јапана и Кореје у односу на припаднике бијеле расе,
посебно се то односило на већу изложеност код особа из Азије тјелесне
масе ˂ 60 kg. Нема разлике у изложености код испитаника из Кине, Јапана
и Кореје. Изложеност код испитаника поријеклом из Африке и Латинске
Америке је била слична као код испитаника бијеле расе. Не препоручује се
подешавање дозе само на основу етничке припадности.
Пол:
Код здравих особа и пацијената, фармакокинетика прасугрела је слична код
особа мушког и женског пола.
Педијатријска популација:
Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела нијесу процјењиване у
педијатријској популацији (погледати дио 4.2).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци добијени на основу конвенционалних студија
безбједносне фармакологије, токсичности поновљених доза,
генотоксичности, карциногеног потенцијала или репродуктивне токсичности
не указују на посебне ризике при примјени лијека код људи. Ефекти у
претклиничким студијама су примијећени само при изложености лијеку која
је процијењена довољно већом од максималне изложености код људи, што
указује на мали значај за клиничку примјену.
Студије токсичности на ембриофетални развој код пацова и кунића нијесу
пружиле доказе о малформацијама које би биле посљедица примјене
прасугрела. При примјени веома високих доза (˃ 240 пута већих од
препоручене дневне дозе одржавања код људи на основу mg/m²) које су
изазвале ефекте на матерналну тјелесну масу и/или унос хране, дошло је и
до благог смањења тјелесне масе окота (у односу на контролну групу). У
пренаталним и постнаталним студијама код пацова, примјена лијека код
мајки није имала ефекат на понашање или репродуктивни развој окота у
дозама до 240 пута већим од препоручених дневних доза одржавања код људи
(на основу mg/m²).
Није примијећена појава тумора изазваних лијеком током двогодишње
студије на пацовима при изложеностима прасугрелу које су биле и до 75
пута веће од препоручених терапијских изложености код људи (засновано на
изложености у плазми активном и главним циркулишућим метаболитима). Код
мишева који су били изложени током 2 године високим дозама (˃ 75 пута
већа изложеност него код људи), регистрована је повећана инциденца
тумора (хепатоцелуларни аденоми), али се сматра да је то посљедица
прасугрелом узроковане ензимске индукције. Ова повезаност тумора јетре и
лијеком изазване ензимске индукције, која је специфична код глодара,
добро је документована у литератури.
Повећање броја тумора јетре примјеном прасугрела код мишева се не сматра
релевантним ризиком за људе.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Кросповидон, тип А
Лактоза, монохидрат
Кроскармелоза натријум
Целулоза, микрокристална
Сахароза стеарат
Филм облога:
Хипромелоза
Лактоза, монохидрат
Титан диоксид (Е171)
Триацетин
Талк
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172) (само за филм таблете од 10 mg)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблета
Унутрашње паковање: блистер паковање (алуминијум/алуминијум фолије) који
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 30 таблета од 5
mg (3 блистера) и Упутство за лијек.
Pynetra^(®), 10 mg, филм таблета
Унутрашње паковање: блистер паковање (алуминијум/алуминијум фолије) који
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 30 таблета од 10
mg (3 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Pynetra^(®), филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/21/535 - 4011
Pynetra^(®), филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/21/536 - 4012
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Pynetra^(®), филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
13.04.2021. године
Pynetra^(®), филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
13.04.2021. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Април, 2021. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблета
Pynetra^(®), 10 mg, филм таблета
прасугрел
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 5 mg прасугрела.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 54.1 mg лактозе (у облику лактозе монохидрат)
и 0.18 mg сахарозе (у облику сахарозе стеарат).
Pynetra^(®) 10 mg, филм таблетa
Једна филм таблета садржи 10 mg прасугрела.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Једна филм таблета садржи 108.2 mg лактозе (у облику лактозе монохидрат)
и 0.36 mg сахарозе (у облику сахарозе стеарат).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблетa.
Pynetra^(®), 5 mg: жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са
утиснутим „F1” са једне стране.
Pynetra^(®), 10 mg: наранџасте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са
утиснутим „F2” са једне стране.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Pynetra^(®) примијењен истовремено са ацетилсалицилном кисјелином,
индикован је у превенцији атеротромботичних догађаја код одраслих
пацијената са акутним коронарним синдромом (тј. нестабилном ангином
[енгл. unstable angina, UA], инфарктом миокарда без елевације ST
сегмента [енгл. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI]
или инфарктом миокарда са елевацијом ST сегмента [енгл. ST segment
elevation myocardial infarction, STEMI]) који се подвргавају примарној
или одложеној перкутаној коронарној интервенцији (енгл. percutaneous
coronary intervention, PCI).
За додатне информације, погледати дио 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли
Терапију лијеком Pynetra^(®) треба започети једнократном ударном дозом
од 60 mg и затим наставити дозом од 10 mg једном дневно. Код пацијената
са нестабилном ангином пекторис или инфарктом миокарда без елевације ST
сегмента, када се коронарна ангиографија спроводи у току 48 сати од
пријема, ударну дозу треба примијенити у вријеме перкутане коронарне
интервенције (погледати дјелове 4.4, 4.8. и 5.1.). Пацијенти који
узимају лијек Pynetra^(®) треба такође да узимају ацетилсалицилну
кисјелину (у дневној дози од 75 mg до 325 mg).
Код пацијената са акутним коронарним синдромом (енгл. acute coronary
syndrome, ACS) који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији,
пријевремени прекид примјене било ког антитромбоцитног лијека,
укључујући лијек Pynetra^(®), може повећати ризик од настанка тромбозе,
инфаркта миокарда или смртног исхода усљед постојећег обољења.
Препоручује се терапија у трајању до 12 мјесеци, осим уколико прекид
терапије није клинички индикован (погледати дјелове 4.4. и 5.1.).
Пацијенти старости ≥ 75 година
Примјена лијека Pynetra^(®) код пацијената старости 75 и више година
генерално се не препоручује. Уколико се ипак, послије пажљиве љекарске
процјене користи/ризика за појединачног пацијента (погледати дио 4.4.),
процијени да је примјена овог лијека неопходна у овој узрасној групи,
терапију треба започети ударном дозом од 60 mg, а наставити смањеном
дневном дозом одржавања од 5 mg. Пацијенти старији од 75 година показују
већу осјетљивост према крварењу, као и већу изложеност активном
метаболиту прасугрела (погледати дјелове 4.4., 4.8., 5.1. и 5.2.).
Пацијенти тјелеснe масe ˂ 60 kg
Код ових пацијената терапију лијеком Pynetra^(®) треба започети
једнократном ударном дозом од 60 mg и затим наставити дневном дозом
одржавања од 5 mg. Не препоручује се примјена дозе одржавања од 10 mg.
Разлог томе је повећана изложеност активном метаболиту прасугрела, као и
повећани ризик од крварења код пацијената тјелеснe масe мањe од 60 kg
када се примјењује дневна доза од 10 mg, једном дневно, у односу на
пацијенте који имају 60 kg или више (погледати дјелове 4.4., 4.8. и
5.2.).
Оштећење функције бубрега
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега, укључујући и пацијенте који су у терминалној фази болести
бубрега (погледати дио 5.2). Терапијско искуство код пацијената са
оштећењем функције бубрега је ограничено (погледати дио 4.4).
Оштећење функције јетре
Није неопходно подешавање дозе код особа са благим до умјереним
оштећењем функције јетре (Child Pugh класа А и Б) (погледати дио 5.2.).
Терапијско искуство код пацијената са благим и умјереним поремећајем
функције јетре је ограничено (погледати дио 4.4.). Лијек Pynetra^(®) је
контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем функције јетре (Child
Pugh класа Ц).
Педијатријска популација
Безбједност и ефикасност примјене лијека Pynetra^(®) код дјеце млађе од
18 година није утврђена. Доступни су ограничени подаци за примјену
лијека код дјеце са анемијом српастих ћелија (погледати дио 5.1.).
Начин примјене
Орална употреба.
Лијек Pynetra^(®) се може примјењивати са храном или без ње. Примјена
ударне дозе од 60 mg прасугрела наташте може омогућити најбржи почетак
дејства (погледати дио 5.2.). Таблете се не смију мрвити нити ломити.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Активно патолошко крварење.
Мождани удар или транзиторни исхемијски атак у историји болести (енгл.
transient ischaemic attack, TIA).
Тешко оштећење функције јетре (Child Pugh класа Ц).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Ризик од крварења
У клиничком испитивању фазе III (ТRITON) главни критеријуми за
искључивање су били: повећани ризик од крварења; анемија;
тромбоцитопенија и патолошки интракранијални налаз у историји болести.
Пацијенти са акутним коронарним синдромом који су били подвргнути
перкутаној коронарној интервенцији и који су били на терапији
прасугрелом и ацетилсалицилном кисјелином имали су повећани ризик од
већих и мањих крварења у складу са TIMI (енгл. Thrombolysis In
Myocardial Infarction) класификацијом. Према томе, примјену прасугрела
код пацијената са повећаним ризиком од крварења треба размотрити само у
случајевима када се сматра да ће корист од превенције исхемијских
догађаја бити већа од ризика за настанак озбиљних крварења. Ово се
посебно односи на пацијенте:
- старости 75 и више година (погледат у настaвку);
- који имају склоност ка крварењу (нпр. усљед недавне трауме, недавне
хируршке интервенције, недавног или рекурентног гастроинтестиналног
крварења или присуства активног пептичког улкуса);
- тјелесне масе мање од 60 kg (погледати дјелове 4.2. и 4.8.). Код ових
пацијената се не препоручује примјена дозе одржавања од 10 mg. У тим
случајевима треба примијенити дозу одржавања од 5 mg;
- који истовремено узимају љекове који могу повећати ризик од крварења,
укључујући оралне антикоагулансе, клопидогрел, нестероидне
антиинфламаторне љекове (НСАИЛ) и фибринолитике.
Код пацијената са активним крварењем код којих је потребна инверзија
фармаколошких дејстава прасугрела, трансфузија тромбоцита може бити
одговарајући поступак.
Примјена лијека код пацијената који имају 75 година или више генерално
се не препоручује и треба је спроводити искључиво са опрезом након
пажљиве љекарске процјене користи и ризика за појединачног пацијента,
која указује да корист у погледу превенције исхемијских догађаја
превазилази ризик од озбиљних крварења. Током клиничког испитивања фазе
III, ови пацијенти су имали већи ризик од крварења, укључујући фатална
крварења, у односу на пацијенте млађе од 75 година. Уколико се лијек
ипак пропише, треба примијенити мању дозу одржавања, од 5 mg на дан;
доза одржавања од 10 mg се не препоручује (погледати дјелове 4.2. и
4.8.).
Терапијско искуство са прасугрелом је ограничено код пацијената са
оштећењем функције бубрега (укључујући и оне у терминалној фази болести
бубрега), као и код пацијената са умјереним оштећењем функције јетре.
Ови пацијенти могу да имају повећани ризик од крварења. Према томе,
прасугрел треба примјењивати са опрезом код ових пацијената.
Пацијенте треба упутити да вријеме крварења може бити дуже него што је
уобичајено током примјене прасугрела (у комбинацији са ацетилсалицилном
кисјелином), и да треба да пријаве свако неуобичајено крварење (мјесто
или трајање крварења) свом љекару.
Ризик од крварења повезан са временом примјене ударне дозе код
пацијената са инфарктом миокарда без елевације ST сегмента (NSTEMI)
Током клиничког испитивања код пацијената са NSTEMI (ACCOAST студија), у
коме су пацијенти били подвргнути коронарној ангиографији током 2 до 48
сати послије рандомизације, примјена ударне дозе прасугрела у просјеку 4
сата прије коронарне ангиографије повећала је ризик од већих и мањих
перипроцедуралних крварења у поређењу са примјеном ударне дозе
прасугрела у вријеме перкутане коронарне интервенције. Према томе, код
пацијената са нестабилном ангином пекторис/инфарктом миокарда без ST
елевације, код којих се коронарна ангиографија примјењује у току 48 сати
по пријему, ударну дозу лијека треба примијенити у вријеме перкутане
коронарне интервенције (погледати дјелове 4.2., 4.8. и 5.1.).
Хируршка интервенција
Пацијенте треба савјетовати да, прије заказивања хируршке интервенције и
прије почетка узимања било ког другог лијека, обавијесте љекара или
стоматолога да узимају прасугрел. Уколико се пацијент подвргава
елективној хируршкој интервенцији и антитромбоцитни ефекат није пожељан,
примјену прасугрела треба прекинути најмање 7 дана прије интервенције.
Повећана учесталост (троструко) и тежина крварења се могу јавити код
пацијената подвргнутих хируршкој реваскуларизацији миокарда (енгл.
coronary artery bypass grafting, CABG) унутар 7 дана након прекида
терапије прасугрелом (погледати дио 4.8). Корист и ризик од примјене
прасугрела треба пажљиво размотрити код пацијената код којих није
дефинисана анатомска структура коронарних крвних судова, а ургентна
хируршка реваскуларизација миокарда постоји као могућност.
Реакције преосјетљивости укључујући ангиоедем
Реакције преосјетљивости, укључујући ангиоедем, пријављене су код
пацијената који узимају прасугрел, укључујући и пацијенте који имају
реакције преосјетљивости на клопидогрел у историји болести. Савјетује се
праћење евентуалних знакова преосјетљивости код пацијената са познатом
алергијом на тиенопиридине (погледати дио 4.8).
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)
ТТП је пријављена током примјене прасугрела. ТТП је озбиљно стање и
захтијева брзу примјену терапије.
Морфин и други опиоиди
Забиљежена је смањена ефикасност прасугрела приликом истовремене
примјене прасугрела и морфина (погледати дио 4.5.).
Лактоза
Овај лијек садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, потпуним недостатком лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом не смију користити овај лијек.
Сахароза
Овај лијек садржи сахарозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на фруктозу, глукозно-галактозном малапсорпцијом или
инсуфицијенцијом сахароза-изомалтазе, не смију користити овај лијек.
Натријум
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
количину која је занемарљива (суштински је „без натријума“).
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Варфарин:
Истовремена примјена прасугрела са дериватима кумарина, изузев
варфарина, није испитивана. Због могућег повећаног ризика од крварења,
варфарин (или други деривати кумарина) и прасугрел треба са опрезом
примјењивати истовремено (погледати дио 4.4.).
Нестероидни антиинфламаторни љекови (НСАИЛ):
Истовремена хронична примјена НСАИЛ са прасугрелом није испитивана. Због
могућег повећаног ризика од крварења, хронична примјена НСАИЛ
(укључујући COX-2 инхибиторе) и прасугрела треба да буде спровођена са
повећаним опрезом (погледати дио 4.4).
Прасугрел се може примјењивати истовремено са љековима који се
метаболишу преко ензима цитохрома Р450 (укључујући статине) или љековима
који су индуктори или инхибитори ензима цитохрома Р450. Прасугрел се
такође може истовремено примјењивати са ацетилсалицилном киселином,
хепарином, дигоксином и љековима који повећавају pH у желуцу, укључујући
инхибиторе протонске пумпе и блокаторе H2 рецептора. Иако није испитиван
у специфичним студијама интеракција, прасугрел је током клиничких
испитивања фазе III примјењиван истовремено са хепарином мале молекулске
масе, бивалирудином и инхибиторима GP IIb/IIIa (нема доступних
информација о типу примијењених GP IIb/IIIa инхибитора) без доказа о
клинички значајним штетним интеракцијама.
Дејства других љекова на прасугрел
Ацетилсалицилна кисјелина (АSA):
Прасугрел се примјењује истовремено са ASA. Иако је могућа
фармакодинамска интеракција са АSA која доводи до повећаног ризика од
крварења, докази о ефикасности и безбједности прасугрела потичу управо
од пацијената код којих су истовремено примјењивана ова два лијека.
Хепарин:
Појединачна интравенска болус доза нефракционисаног хепарина (100 U/kg)
није значајно промијенила инхибицију агрегације тромбоцита посредовану
прасугрелом. Такође, прасугрел није значајно промијенио утицај хепарина
на параметре коагулације. Према томе, оба лијека се могу примјењивати
истовремено. Могућ је повећани ризик од крварења када се прасугрел и
хепарин примјењују истовремено.
Статини:
Аторвастатин (80 mg дневно) није промијенио фармакокинетику прасугрела и
његово дејство на инхибицију агрегације тромбоцита. Према томе, статини
који су супстрати CYP3A не би требало да имају утицај на фармакокинетику
прасугрела или његово дејство на инхибицију агрегације тромбоцита.
Љекови који повећавају pH у желуцу:
Свакодневна истовремена примјена ранитидина (блокатор Н₂ рецептора) или
лансопразола (инхибитор протонске пумпе) није промијенила вриједности
ПИК-а и Tmax активног метаболита прасугрела, али је смањила Cmax за 14%,
односно 29%. Током клиничких испитивања фазе III, прасугрел је
примјењиван независно од тога да ли су истовремено примјењивани
инхибитори протонске пумпе или блокатори H₂ рецептора.
Примјена ударне дозе прасугрела од 60 mg без истовремене примјене
инхибитора протонске пумпе може омогућити најбржи почетак дејства.
Инхибитори CYP3A:
Kетоконазол (400 mg на дан), селективни и потентни инхибитор CYP3A4 и
CYP3A5, није утицао на инхибицију агрегације тромбоцита посредовану
прасугрелом нити вриједности ПИК-а и Tmax активног метаболита
прасугрела, али је смањио Cmax за 34% до 46%. Због тога, CYP3A
инхибитори као што су антимикотици из групе азола, инхибитори протеазе
ХИВ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир,
ципрофлоксацин и сок од грејпфрута не би требало да имају значајан
утицај на фармакокинетику активног метаболита.
Индуктори цитохрома Р450:
Рифампицин (600 mg на дан), потентни индуктор CYP3A и CYP2B6, индуктор
CYP2C9, CYP2C19, и CYP2C8 није значајно промијенио фармакокинетику
прасугрела. Према томе, познати CYP3A индуктори као што су рифампицин,
карбамазепин и други индуктори цитохрома Р450 не би требало да имају
значајан утицај на фармакокинетику активног метаболита.
Морфин и други опиоиди:
Код пацијената са акутним коронарним синдромом који су на терапији
морфином уочена је одложена и смањена изложеност оралним P2Y12
инхибиторима, укључујући прасугрел и његов активни метаболит. Ова
интеракција може бити повезана са смањеним гастроинтестиналним
мотилитетом и може се односити на друге опиоиде. Клинички значај је
непознат, али подаци указују на могућност смањења ефикасности прасугрела
код пацијената који истовремено примају прасугрел и морфин. Код
пацијената са акутним коронарним синдромом, код којих се терапија
морфином не може прекинути, а брза инхибиција P2Y12 се сматра кључном,
може се размотрити употреба парентералног инхибитора P2Y12.
Утицај лијека Pynetra^(®) на друге љекове
Дигоксин:
Прасугрел нема клинички значајан утицај на фармакокинетику дигоксина.
Љекови који се метаболишу преко CYP2C9:
Прасугрел не инхибира CYP2C9 и не утиче на фармакокинетику S-варфарина.
Због могућег повећаног ризика од крварења, потребан је опрез приликом
истовремене примјене варфарина и прасугрела (погледати дио 4.4.).
Љекови који се метаболишу преко CYP2B6:
Прасугрел је слаб инхибитор CYP2B6. Код здравих испитаника, прасугрел је
за 23% смањио изложеност хидроксибупропиону, метаболиту бупропиона који
се метаболише путем CYP2B6. Овај утицај је вјероватно од клиничког
значаја само у случају када се прасугрел истовремено примјењује са
љековима за које је CYP2B6 једини метаболички пут и који имају малу
терапијску ширину (нпр. циклофосфамид, ефавиренз).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Нијесу извођене клиничке студије код трудница или дојиља.
Плодност
Прасугрел није имао утицај на плодност мужјака и женки пацова при
примјени оралних доза и до 240 пута већих од препоручених дневних доза
одржавања код људи (засновано на mg/m²).
Трудноћа
Испитивања на животињама не указују на директан штетни утицај на
трудноћу, ембрионални/фетални развој, окот или постнатални развој
(погледати дио 5.3.). Због тога што се испитивањима репродуктивне
токсичности код животиња не може увијек предвидјети одговор код људи,
прасугрел треба примјењивати у току трудноће само уколико потенцијална
корист за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус.
Дојење
Није познато да ли се прасугрел излучује у мајчино млијеко код људи.
Испитивања на животињама су показала да се прасугрел излучује у млијеко.
Примјена прасугрела током дојења се не препоручује.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Очекује се да прасугел нема или има занемарљив утицај на способност
управљања возилима и руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Безбједност примјене лијека код пацијената са акутним коронарним
синдромом који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији је
процјењивана у једној клопидогрелом контролисаној студији (TRITON) у
којој је 6741 пацијент лијечен прасугрелом (60 mg ударна доза и 10 mg
једном дневно доза одржавања) са просјеком трајања од 14.5 мјесеци (5802
пацијента су били на терапији преко 6 мјесеци, 4136 пацијената су били
на терапији преко 1 године). Проценат пацијената код којих је прекинута
терапија због нежељених дејстава је био 7.2% код оних који су узимали
прасугрел и 6.3% код оних који су узимали клопидогрел. Од ових нежељених
дејстава, крварење је било најчешће нежељено дејство, у случају оба
лијека, а било је разлог прекида примјене лијека (2.5% за прасугрел, а
1.4% за клопидогрел).
Крварење
Крварење које није повезано сa хируршком реваскуларизацијом миокарда
(енгл. coronary artery bypass grafting, CABG).
У TRITON студији, учесталост пацијената који су имали крварење које није
било повезано са CABG је наведена у Табели 1. Инциденца значајних
крварења (према ТIMI критеријуму, енгл. Thrombolysis In Myocardial
Infarction) која нијесу повезана са CABG, укључујући опасна по живот и
са смртним исходом, као и мањих крварења (према ТIMI критеријуму) била
је статистички значајно већа код оних испитаника који су били на
терапији прасугрелом у односу на оне на клопидогрелу, и то у групи
пацијената са нестабилном ангином пекторис/инфарктом миокарда без
елевације SТ сегмента (UA/NSTEMI), као и у популацији свих пацијената са
акутним коронарним синдромом ( ACS). Није било статистички значајних
разлика у групи пацијената који су имали инфаркт миокарда са SТ
елевацијом (STEMI). Најчешће мјесто спонтаног крварења је био
гастроинтестинални тракт (1.7% код примјене прасугрела и 1.3% код
примјене клопидогрела); најчешћа локализација изазваног крварења је било
мјесто артеријске пункције (1.3% код примјене прасугрела и 1.2% код
примјене клопидогрела).
Табела 1: Инциденца крварења која нијесу повезана са CABG^(а) (%
пацијената)
+------------------+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:---------------:+:-------------:+:---------------:+
| Догађај | Сви пацијенти са ACS | UA/NSTEMI | STEMI |
| +---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| | Прасугрел^(b) | Клопидогрел^(b) | Прасугрел^(b) | Клопидогрел_(b) | Прасугрел^(b) | Клопидогрел^(b) |
| | | | | | | |
| | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA | +ASA |
| | | | | | | |
| | (N=6741) | (N=6716) | (N=5001) | (N=4980) | (N=1740) | (N=1736) |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| TIMI значајно | 2.2 | 1.7 | 2.2 | 1.6 | 2.2 | 2.0 |
| крварење^(c) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Животно | 1.3 | 0.8 | 1.3 | 0.8 | 1.2 | 1.0 |
| угрожавајућа^(d) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Смртоносни | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.4 | 0.1 |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Симптомат-ска | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.2 | 0.2 |
| ICH^(e) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.2 |
| инотропна | | | | | | |
| терапија | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.1 | 0.2 |
| хируршка | | | | | | |
| интервенција | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| Неопходна | 0.7 | 0.5 | 0.6 | 0.3 | 0.8 | 0.8 |
| трансфузија (≥4 | | | | | | |
| јединице) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
| TIMI мање | 2.4 | 1.9 | 2.3 | 1.6 | 2.7 | 2.6 |
| крварење^(f) | | | | | | |
+------------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+---------------+-----------------+
^(а) Централни одређени догађаји дефинисани према ТIMI критеријумима.
^(b) Друга стандардна терапија примјењивала се по потреби.
^(c) Било која интракранијална хеморагија или било које клинички
очигледно крварење удружено са падом концентрације хемоглобина ≥ 5 g/dl
.^(d) Крварење опасно по живот је подгрупа великог крварења (према ТIMI
критеријумима) и укључује типове крварења наведене у наставку. Пацијенти
могу бити урачунати у више од једног реда.
^(е) ICH=интракранијална хеморагија
^(f) Клинички очигледно крварење удружено са падом концентрације
хемоглобина од ≥ 3 g/dl и ˂ 5 g/dl.
Пацијенти старости ≥ 75 година
Инциденца значајних и малих крварења (према ТIMI критеријумима) која
нијесу повезана са CABG:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Старост Прасугрел 10 mg Клопидогрел 75 mg
≥75година (N=1785)* 9.0% (1.0% смртоносна) 6.9% (0.1% смртоносна)
<75година (N=11672)* 3.8% (0.2% смртоносна) 2.9% (0.1% смртоносна)
<75година (N=7180)** 2.0% (0.1% 1.3% (0.1% смртоносна)
смртоносна)^(a)
Прасугрел 5 mg Клопидогрел 75 mg
≥75година (N=2060)** 2.6% (0.3% смртоносна) 3.0% (0.5% смртоносна)
----------------------- ----------------------- -----------------------
*TRITON студија код пацијената са ACS подвргнутих PCI
** TRILOGY-ACS студија код пацијената који нијесу подвргнути PCI
(погледати дио 5.1)
^(а) 10 mg прасугрела; 5 mg прасугрела уколико је тјелесна маса < 60 kg
Пацијенти <60 kg
Инциденца значајних и малих крварења (према ТIMI критеријумима) која
нијесу повезана са CABG:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Тјелесна маса Прасугрел 10 mg Клопидогрел 75 mg
<60 kg (N=664)* 10.1% (0% смртоносна) 6.5% (0.3% смртоносна)
≥60 kg (N=12672)* 4.2% (0.3% смртоносна) 3.3% (0.1% смртоносна)
≥60 kg (N=7845)** 2.2% (0.2% 1.6% (0.2% смртоносна)
смртоносна)^(a)
Прасугрел 5 mg Клопидогрел 75 mg
<60kg (N=1391)** 1.4% (0.1% смртоносна) 2.2% (0.3% смртоносна)
----------------------- ----------------------- -----------------------
*TRITON студија код пацијената са ACS подвргнутих PCI
** TRILOGY-ACS студија код пацијената који нијесу подвргнути PCI
(погледати дио 5.1)
^(а) 10 mg прасугрела; 5 mg прасугрела уколико је тјелесна маса ≥ 75kg
Пацијенти тјелесне масе ≥ 60 kg и старости ˂ 75 година
Код пацијената тјелесне масе ≥ 60 kg и старости ˂ 75 година, стопа
великих и малих крварења (према ТIMI критеријумима) који нијесу повезани
са CABG је била 3.6% у групи која је примала прасугрел и 2.8% у групи
која је примала клопидогрел; док су стопе смртоносних крварења биле 0.2%
уз прасугрел и 0.1% уз клопидогрел.
Крварење повезано са CABG
Током клиничког испитивања фазе III, 437 пацијената је подвргнуто CABG
интервенцији током студије. Од ових пацијената, учесталост оних који су
имали велика или мала крварења (према ТIMI критеријумима) повезана са
CABG је била 14.1% у групи која је примала прасугрел и 4.5% у групи која
је примала клопидогрел. Већи ризик за епизоде крварења код испитаника на
терапији прасугрелом је перзистирао до 7 дана послије узимања посљедње
дозе испитиваног лијека. За пацијенте који су примали тиенопиридински
лијек у току 3 дана прије CABG интервенције, учесталости великих или
малих крварења према ТIMI критеријумима су биле 26.7% (12 од 45
пацијената) у групи која је примала прасугрел, у поређењу са 5.0% (3 од
60 пацијената) у групи која је примала клопидогрел. Код пацијената који
су примили своју посљедњу дозу тиенопиридинског лијека у току 4 до 7
дана прије CABG интервенције, учесталости су се смањиле на 11.3% (9 од
80 пацијената) у групи која је примала прасугрел и 3.4% (3 од 89
пацијената) у групи која је примила клопидогрел. Више од 7 дана по
обустави лијека, уочене стопе крварења повезаних са CABG интервенцијом
су биле сличне између терапијских група (погледати дио 4.4.).
Ризик од настанка крварења повезан са временом узимања ударне дозе код
пацијената са NSTEMI
Током клиничке студије код пацијената са NSTEMI (ACCOAST студија), у
којој су пацијенти требали бити подвргнути коронарној ангиографији током
2 до 48 сати послије рандомизације, они пацијенти који су добијали
ударну дозу од 30 mg у просјеку 4 сата прије коронарне ангиографије, а
затим ударну дозу од 30 mg за вријеме PCI, имали су повећани ризик од
појаве перипроцедуралног крварења (које није повезано са CABG) и били су
без додатне користи у односу на пацијенте који су примали ударну дозу од
60 mg за вријеме PCI интервенције (погледати дјелове 4.2. и 4.4.).
Стопе крварења (према ТIMI критеријумима) које нијесу биле повезане са
CABG интервенцијом код пацијената током 7 дана су биле:
+---------------------------------+:----------------:+:--------------:+
| Нежељено дејство | Прасугрел прије | Прасугрел за |
| | коронарне | вријеме |
| | ангиографије^(a) | PCI^(a) |
| | (N=2037) | |
| | | (N=1996) |
| | % | |
| | | % |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Велико крварење према TIMI^(b) | 1.3 | 0.5 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Животно угрожавајуће^(c) | 0.8 | 0.2 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Смртоносно | 0.1 | 0.0 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Симптоматска ICH^(d) | 0.0 | 0.0 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребан инотропни лијек | 0.3 | 0.2 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребна хируршка интервенција | 0.4 | 0.1 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Потребна трансфузија (≥4 | 0.3 | 0.1 |
| јединице) | | |
+---------------------------------+------------------+----------------+
| Мање крварење према ТIMI^(e) | 1.7 | 0.6 |
+---------------------------------+------------------+----------------+
^(а) Друге стандардне терапије примијењене су по потреби. Протокол
клиничке студије је предвидио примјену ацетилсалицилне кисјелине за све
пацијенте и дневну дозу одржавања прасугрела.
^(b) Било које интракранијално крварење (ICH) или клинички очигледно
крварење удружено са падом концентрације хемоглобина ≥ 5 g/dl.
^(c) Животно угрожавајуће крварење је подгрупа великих крварења (према
ТIMI критеријумима) и укључује типове наведене у наставку. Пацијенти
могу бити урачунати у више од једног реда.
^(d) ICH = интракранијална хеморагија
^(е) Клинички очигледно крварење удружено са падом концентрације
хемоглобина од ≥ 3 g/dl и ˂ 5 g/dl.
Табеларни приказ нежељених дејстава
У Табели 2 су сажето приказана хеморагијска и нехеморагијска нежељена
дејства у TRITON студији или она спонтано пријављена, класификована
према учесталости и класи система органа. Учесталост је дефинисана на
сљедећи начин:
веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥ 1/1000 до
< 1/100), ријетко (≥ 1/10000 до <
1/1000), веома ријетко (< 1/10000), непозната учесталост (не може се
процијенити на основу доступних
података).
Табела 2: Хеморагијска и нехеморагијска нежељена дејства
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Класа система | Често | Повремено | Ријетко | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | Анемија | | Тромбоцитопенија | Тромботичка |
| лимфног система | | | | тромбоцитопенијска |
| | | | | пурпура |
| | | | | (TTП)–погледати |
| | | | | дио 4.4 |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | Реакције | | |
| система | | преосјетљивости | | |
| | | укључујући | | |
| | | ангиодем | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | | Крварење ока | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Васкуларни | Хематом | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Респираторни, | Епистакса | Хемоптизија | | |
| | | | | |
| торакални и | | | | |
| | | | | |
| медијастинални | | | | |
| | | | | |
| поремећаји | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Гастроинтестинално | Ретроперитонеална | | |
| поремећаји | крварење | | | |
| | | хеморагија, | | |
| | | | | |
| | | ректална | | |
| | | | | |
| | | хеморагија, | | |
| | | | | |
| | | присуство свјеже | | |
| | | | | |
| | | крви у столици, | | |
| | | | | |
| | | гингивално | | |
| | | | | |
| | | крварење | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | Осип | | | |
| | | | | |
| поткожног ткива | Екхимозе | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | Хематурија | | | |
| и уринарног | | | | |
| система | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Општи поремећаји | Хематом на | | | |
| | | | | |
| и реакције на | мјесту пункције | | | |
| | | | | |
| мјесту примјене | крвног суда, | | | |
| | | | | |
| | хеморагија на | | | |
| | | | | |
| | мјесту пункције | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
| Повреде, тровања | Контузија | Постпроцедурална | Супкутани | |
| | | | хематом | |
| и процедуралне | | хеморагија | | |
| | | | | |
| компликације | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+------------------+--------------------+
Код пацијената са или без ТIA или можданог удара у историји болести,
инциденца можданог удара у клиничког испитивања фазе III је била сљедећа
(погледати дио 4.4):
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ТIA или мождани удар | Прасугрел | Клопидогрел |
| у историји | | |
| | | |
| Болести | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Да (N=518) | 6.5% (2.3%ICH*) | 1.2% (0%ICH*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Не (N=13090) | 0.9% (0.2%ICH*) | 1.0% (0.3%ICH*) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
*ICH=интракранијална хеморагија
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
Предозирање прасугрелом може довести до продуженог времена крварења и
посљедичних компликација крварења. Не постоје подаци о инверзији
фармаколошког ефекта прасугрела; међутим, уколико је неопходна брза
корекција продуженог времена крварења, може се размотрити примјена
трансфузије тромбоцита и/или других производа крви.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Инхибитори агрегације тромбоцита, искључујући
хепарин
АТЦ код: B01AC22
Механизам дејства/Фармакодинамска дејства
Прасугрел је инхибитор активације и агрегације тромбоцита посредством
иреверзибилног везивања активног метаболита за АDP рецепторе P2Y12 класе
на тромбоцитима. С обзиром на то да тромбоцити учествују у процесу
иницијације и/или еволуције тромботичних компликација атеросклеротичне
болести, инхибиција функције тромбоцита може довести до смањења стопе
кардиоваскуларних догађаја као што су смртни исход, инфаркт миокарда или
мождани удар.
Након примјене ударне дозе од 60 mg прасугрела, инхибиција АDP-ом
индуковане агрегације тромбоцита почиње послије 15 минута са 5 µM АDP-а,
односно 30 минута са 20 µM АDP-а. Максимална инхибиција АDP-ом
индуковане агрегације тромбоцита прасугрелом је 83% са 5 µM АDP-a и 79%
са 20 µM АDP-a. У оба случаја се код 89% здравих особа и пацијената са
стабилном атеросклерозом код постиже инхибиција агрегације тромбоцита од
најмање 50% за 1 сат. Прасугрелом посредована инхибиција агрегације
тромбоцита показује малу интериндивидуалну (9%) и интраиндивидуалну
(12%) варијабилност са 5 µM и 20 µM АDP-а. Просјечна инхибиција
агрегације тромбоцита у стању динамичке равнотеже је била 74% и 69%, са
5 µM АDP-а, односно 20 µM ADP-а, и била је постигнута послије 3 до 5
дана од примјене 10 mg прасугрела као дозе одржавања послије примјене
ударне дозе од 60 mg. Код више од 98% испитаника је дошло до ≥ 20%
инхибиције агрегације тромбоцита током примјене дозе одржавања.
Агрегација тромбоцита се постепено вратила на почетне вриједности
послије 7 до 9 дана након примјене појединачне ударне дозе од 60 mg
прасугрела, односно послије 5 дана након прекида примјене дозе одржавања
у стању динамичке равнотеже.
Подаци у вези са преласком са једног лијека на други: Послије примјене
75 mg клопидогрела једном дневно током 10 дана, 40 здравих особа је
прешло на прасугрел у дози од 10 mg једном дневно, са ударном дозом од
60 mg или без ње. Слична или већа инхибиција агрегације тромбоцита је
примијећена са прасугрелом. Директним преласком на ударну дозу
прасугрела од 60 mg постигнут је најбржи почетак веће инхибиције
тромбоцита. Након примјене ударне дозе од 900 mg клопидогрела (са
ацетилсалицилном киселином), 56 испитаника са акутним коронарним
синдромом је било или на терапији прасугрелом у дози од 10 mg једном
дневно или клопидогрелом у дози од 150 mg једном дневно, током 14 дана,
а затим је прешло, у наредних 14 дана, или на клопидогрел у дози од 150
mg или прасугрел у дози од 10 mg. Већа инхибиција агрегације тромбоцита
је примијећена код пацијената који су прешли на прасугрел у дози од 10
mg у односу на оне који су лијечени клопидогрелом у дози од 150 mg. У
студији на 276 пацијената са ACS-ом који су подвргнути PCI, пребацивање
са почетне ударне дозе клопидогрелом од 600 mg или плацеба, примијењених
на пријему у болницу, а прије коронарне ангиографије, на ударну дозу од
60 mg прасугрела примијењеног за вријеме PCI, довело је до сличног
повећања инхибиције агрегације тромбоцита током 72 сата трајања студије.
Клиничка ефикасност и безбједност
Акутни коронарни синдром (ACS)
У клиничком испитивању фазе III (TRITON) поредила се примјена прасугрела
и клопидогрела, оба примијењена истовремено са ацетилсалицилном
киселином и другом стандардном терапијом. Студија TRITON је била
мултицентрична, интернационална, рандомизована, двоструко слијепа
студија са паралелним групама и укупно 13608 пацијената. Пацијенти су
имали ACS са умјереним до високим ризиком за развој UA/NSTEMI или STEMI
и били су подвргнути PCI.
Пацијенти са UA/NSTEMI током 72 сата од појаве симптома или пацијенти са
STEMI у периоду између 12 сати до 14 дана од појаве симптома,
рандомизовани су на основу коронарне анатомије. Пацијенти са STEMI код
којих је планиран примарни PCI у току 12 сати од настанка симптома могли
су бити рандомизовани и без података о коронарној анатомији. У случају
свих пацијената, ударна доза је могла бити примијењена у било ком
тренутку између рандомизације и 1 сата по изласку пацијента из сале за
катетеризацију.
Пацијенти рандомизовани да приме прасугрел (ударна доза од 60 mg праћена
дозом од 10 mg једном дневно) или клопидогрел (ударна доза од 300 mg
праћена дозом од 75 mg једном дневно) били су на терапији просјечно 14,5
мјесеци (највише 15 мјесеци са најмање 6 мјесеци праћења). Пацијенти су
такође добијали ацетилсалицилну киселину (75 mg до 325 mg једном
дневно). Критеријум за искључивање из студије је била примјена било ког
тиенопиридина током 5 дана прије почетка студије. Друга врста терапије,
као што су хепарин и инхибитори GPIIb/IIIa, била је примјењивана према
одлуци љекара. Приближно 40% пацијената (у свакој од терапијских група)
примило је инхибиторе GPIIb/IIIa у циљу фармаколошке подршке PCI-у (нема
доступних информација о типу примијењеног инхибитора GPIIb/IIIa).
Приближно 98% пацијената (у свакој од терапијских група) примало је
антитромботичне љекове (хепарин, хепарин мале молекулске масе,
бивалирудин или друге љекове) директно као подршка PCI-у.
Примарна мјера исхода у студији је било вријеме до прве појаве смрти
усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносног инфаркта миокарда или
несмртоносног можданог удара. Анализа обједињених исхода у цијелој
популацији са ACS (комбиноване UA/NSTEMI и STEMI кохорте) зависила је од
доказивања статистичке супериорности прасугрела у односу на клопидогрел
у UA/NSTEMI кохорти (р ˂ 0,05).
Цјелокупна популација са ACS-ом:
Прасугрел је показао већу ефикасност у односу на клопидогрел у смањењу
обједињених догађаја примарне мјере исхода, као и претходно дефинисаних
секундарних мјера исхода, укључујући тромбозу стента (погледати Табелу
3). Корист од примјене прасугрела је била примјетна током прва 3 дана и
трајала је до краја студије. Већа ефикасност је била праћена повећањем
броја већих крварења (погледати дјелове 4.4. и 4.8.). У популацији
пацијената је било 92% бијеле расе, 26% жена и 39% особа узраста ≥ 65
година. Користи од примјене прасугрела су биле независне од примјене
друге акутне и дуготрајне кардиоваскуларне терапије, укључујући
хепарин/хепарин мале молекулске масе, бивалирудин, интравенске
инхибиторе GPIIb/IIIa, хиполипемике, бета блокаторе и АЦЕ инхибиторе.
Ефикасност прасугрела је била независна од дозе ацетилсалицилне киселине
(75 mg до 325 mg једном дневно). Примјена оралних антикоагуланаса,
антиагрегацијских љекова који нијесу испитивани, као и хронична примјена
НСАИЛ није била дозвољена у TRITON студији. У цјелокупној популацији са
ACS, примјена прасугрела је била удружена са мањом инциденцом смрти
усљед кардиоваскуларних узрока, несмртоносног инфаркта миокарда или
несмртоносног можданог удара у поређењу са примјеном клопидогрела,
независно од почетних карактеристика испитиване популације као што су
узраст, пол, тјелесна маса, географско поријекло, примјена инхибитора
GPIIb/IIIa и тип стента. Корист се, прије свега, огледала у значајном
смањењу броја несмртоносних инфаркта миокарда (погледати Табелу 3).
Пацијенти са дијабетесом су имали значајно смањење примарних и свих
обједињених секундарних мјера исхода.
Корист од примјене прасугрела је била мања код пацијената старости ≥ 75
година у односу на ону запажену код пацијената старости ˂ 75 година.
Пацијенти старости ≥ 75 година имали су повећани ризик од крварења,
укључујући и смртоносна (погледати дјелове 4.2, 4.4. и 4.8). Пацијенти
старости ≥ 75 година код којих је корист од примјене прасугрела била
више изражена укључују оне са дијабетесом, STEMI, повећаним ризиком од
тромбозе стента или догађајима који се понављају.
Пацијенти који су у историји болести имали транзиторни исхемијски атак
(ТIA) или исхемијски мождани удар у периоду дужем од 3 мјесеца прије
почетка терапије прасугрелом нијесу показали смањење обједињене примарне
мјере исхода.
Табела 3: Пацијенти са догађајима укљученим у мјеру исхода у примарној
анализи TRITON студије
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Догађаји укључени у | Прасугрел | Клопидогрел | Hazard Ratio (HR) | p-вриједност |
| мјеру исхода | | | | |
| | +ASA | +ASA | (95%CI) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Сви случајеви ACS | (N=6813) | (N=6795) | 0,812 (0,732; | <0,001 |
| | | | 0,902) | |
| | % | % | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+ | |
| Обједињени догађаји из | 9,4 | 11,5 | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
| | | | | |
| Смрт усљед | | | | |
| кардиоваскуларног | | | | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Појединачни догађаји из примарне мјере исхода |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 2,0 | 2,2 | 0,886 (0,701; | 0,307 |
| кардиоваскуларног | | | 1,118) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 7,0 | 9,1 | 0,757 (0,672; | <0,001 |
| миокарда | | | 0,853) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 0,9 | 0,9 | 1,016 (0,712; | 0,930 |
| удар | | | 1,451) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| UA/NSTEMI | (N=5044) | (N=5030) | | |
| | | | | |
| Обједињени догађаји из | % | % | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 9,3 | 11,2 | 0,820 (0,726; | 0,002 |
| кардиоваскуларног | | | 0,927) | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 1,8 | 1,8 | 0,979 (0,732; | 0,885 |
| кардиоваскуларног | | | 1,309) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 7,1 | 9,2 | 0,761 (0,663; | <0,001 |
| миокарда | | | 0,873) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 0,8 | 0,8 | 0,979 (0,633; | 0,922 |
| удар | | | 1,513) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| STEMI | (N=1769) | (N=1765) | | |
| | | | | |
| Обједињени догађаји из | % | % | | |
| примарне мјере исхода | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 9,8 | 12,2 | 0,793 (0,649; | 0,019 |
| кардиоваскуларног | | | 0,968) | |
| узрока, | | | | |
| | | | | |
| несмртоносни инфаркт | | | | |
| миокарда или | | | | |
| несмртоносни мождани | | | | |
| удар | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Смрт усљед | 2,4 | 3,3 | 0,738 (0,497; | 0,129 |
| кардиоваскуларног | | | 1,094) | |
| узрока | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни инфаркт | 6,7 | 8,8 | 0,746 (0,588; | 0,016 |
| миокарда | | | 0,948) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Несмртоносни мождани | 1,2 | 1,1 | 1,097 (0,590; | 0,770 |
| удар | | | 2,040) | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
У цјелокупној популацији са ACS, анализа сваке од секундарних мјера
исхода је показала значајну корист (р ˂ 0,001) од примјене прасугрела у
односу на клопидогрел. Ово је укључивало сигурну или вјероватну тромбозу
стента на крају студије (0,9% према 1,8%; HR 0,498; интервал поузданости
0,364; 0,683); смрт усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносни инфаркт
миокарда или хитну реваскуларизацију циљног крвног суда до 30 дана (5,9%
према 7,4%; HR 0,784; интервал поузданости 0,688; 0,894); смрт због било
ког узрока, несмртоносни инфаркт миокарда или несмртоносни мождани удар
до краја студије (10,2% према 12,1%; HR 0,831; интервал поузданости
0,751; 0,919); смрт усљед кардиоваскуларног узрока, несмртоносни инфаркт
миокарда, несмртоносни мождани удар или рехоспитализацију због срчаног
исхемијског догађаја до краја студије (11,7% према 13,8%; HR 0,838;
интервал поузданости 0,762; 0,921). Анализа смрти због било ког узрока
није показала значајну разлику између прасугрела и клопидогрела у
укупној популацији са ACS (2,76% према 2,90%), у UA/NSTEMI популацији
(2,58% према 2,41%), као ни у STEMI популацији (3,28% према 4,31%).
Примјена прасугрела је била удружена са смањењем учесталости тромбозе
стента од 50% током периода праћења од 15 мјесеци. Смањење учесталости
тромбозе стента са прасугрелом је примијећено и на почетку и послије
више од 30 дана, и за чисте металне стентове, као и за оне који излучују
лијек.
У анализи пацијената који су преживјели исхемијски догађај, прасугрел је
био удружен са смањењем инциденце накнадног развоја догађаја обухваћених
примарним исходом (7,8% за прасугрел према 11,9% за клопидогрел).
Иако је крварење било повећано примјеном прасугрела, анализа обједињених
исхода: смрти усљед било ког узрока, несмртоносних инфаркта миокарда,
несмртоносних можданих удара и великих крварења (према ТIMI
критеријумима) која нијесу била повезана са CABG, указала је на предност
прасугрела у односу на клопидогрел (HR 0,87; 95% интервал поузданости
0,79 до 0,95; p = 0,004). У TRITON студији, на сваких 1000 пацијената
који су добијали прасугрел, било је 22 пацијента мање са инфарктом
миокарда и 5 пацијената више са великим крварењем (према TIMI
критеријумима) које није било повезано са CABG, у односу на пацијенте
који су лијечени клопидогрелом.
Резултати фармакодинамске/фармакогеномске студије у Азији на 720
пацијената са ACS код којих је рађена PCI показали су да су већи нивои
инхибиције тромбоцита достигнути са прасугрелом, у поређењу са
клопидогрелом и да је ударна доза прасугрела од 60 mg са дозом одржавања
од 10 mg одговарајући терапијски режим код пацијената азијског поријекла
који су имали тјелесну масу од најмање 60 kg и били млађи од 75 година
(погледати дио 4.2.).
Током клиничке студије која је трајала 30 мјесеци (TRILOGY–ACS) на 9326
пацијената са UA/NSTEMI ACS који су медицински збринути без
реваскуларизације (неодобрена индикација), прасугрел није значајно
смањио учесталост обједињених мјера исхода: смрти усљед
кардиоваскуларних узрока, инфаркта миокарда или можданог удара, у односу
на клопидогрел. Стопе великих крварења према ТIMI критеријумима
(укључујући по живот опасна, смртоносна и интракранијална крварења) биле
су сличне код пацијената лијечених прасугрелом и оних лијечених
клопидогрелом. Пацијенти старости ≥ 75 година или они са мање од 60 kg
(N=3022) били су рандомизовани да добијају прасугрел у дози од 5 mg. Као
и код пацијената узраста ˂ 75 година и тјелесне масе ≥ 60 kg који су
били на терапији прасугрелом у дози од 10 mg, није било разлике између
прасугрела у дози од 5 mg и клопидогрела у дози од 75 mg у погледу
кардиоваскуларних исхода. Стопе великих крварења су биле сличне код
пацијената лијечених прасугрелом у дози од 5 mg и оних на терапији
клопидогрелом у дози од 75 mg. Прасугрел у дози од 5 mg је омогућио већи
антитромбоцитни ефекат него клопидогрел у дози од 75 mg. Прасугрел треба
примјењивати са опрезом код пацијената старости ≥ 75 година и код
пацијената тјелесне масе ˂ 60 kg (погледати дјелове 4.2., 4.4. и 4.8.).
Током студије која је трајала 30 дана (ACCOAST) на 4033 пацијента са
NSTEMI и са повишеним нивоима тропонина, који су били подвргнути
коронарној ангиографији праћеној PCI током 2 до 48 сати послије
рандомизације, испитаници који су примали ударну дозу прасугрела од 30
mg у просјеку 4 сата прије коронарне ангиографије, а затим ударну дозу
од 30 mg у вријеме PCI (N=2037) имали су повећани ризик од
перипроцедуралног крварења које није било повезано са CABG, а нијесу
имали додатну корист у односу на пацијенте који су примали ударну дозу
од 60 mg у вријеме спровођења PCI (N=1996). Конкретно, прасугрел није
значајно смањио учесталост обједињених исхода: смрти усљед
кардиоваскуларног узрока, инфаркта миокарда, можданог удара, хитне
реваскуларизације или неопходне примјене инхибитора гликопротеина (GP)
IIb/IIIa током 7 дана од рандомизације код испитаника који су примали
прасугрел прије коронарне ангиографије, у односу на пацијенте који су
примали пуну ударну дозу прасугрела у вријеме PCI. Стопа главних
безбједносних параметара за сва велика крварења према ТIMI критерујумима
(везана и невезана за CABG) током 7 дана од рандомизације код свих
пацијената на терапији била је значајно већа код испитаника који су
добијали прасугрел прије коронарне ангиографије у односу на пацијенте
који су примали пуну ударну дозу прасугрела у вријеме PCI. Према томе,
код UA/NSTEMI пацијената, код којих се коронарна ангиографија спроводи у
току 48 сати по пријему, ударну дозу лијека треба примијенити у вријеме
PCI (погледати дјелове 4.2., 4.4. и 4.8.).
Педијатријска популација
Студија ТАDO била је студија фазе III која је испитивала примјену
прасугрела (n=171) у поређењу са плацебом (n=170) код пацијената узраста
од 2 године до мање од 18 година, за смањење вазооклузивне кризе у
терапији анемије српастих ћелија. Испитивање није постигло ниједну од
примарних и секундарних мјера исхода. Свеукупно, нијесу утврђени нови
безбједносни налази за монотерапију прасугрелом у овој популацији
пацијената.
5.2. Фармакокинетички подаци
Прасугрел је пролијек који се брзо метаболише in vivo до активног
метаболита и неактивних метаболита. Изложеност активном метаболиту (ПИК)
показује умјерену до малу интериндивидуалну (27%) и интраиндивидуалну
(19%) варијабилност. Фармакокинетика прасугрела је слична код здравих
особа, пацијената са стабилном атеросклерозом и пацијената који се
подвргавају перкутаној коронарној интервенцији.
Ресорпција
Ресорпција и метаболизам прасугрела су брзи, а највећа концентрација
активног метаболита у плазми (Cmax) се јавља за око 30 минута.
Изложеност активном метаболиту (ПИК) се повећава пропорционално у оквиру
терапијског дозног интервала. У студији на здравим особама, на ПИК
активног метаболита није утицало узимање оброка са високим садржајем
масти и калорија, али је Cmax био смањен за 49%, а вријеме до постизања
Cmax (Tmax) је било повећано са 0,5 на 1,5 сат. Прасугрел је био
примјењиван независно од оброка у TRITON студији. Према томе, прасугрел
се може примјењивати независно од оброка; међутим, примјена ударне дозе
прасугрела наташте може омогућити најбржи почетак дејства лијека
(погледати дио 4.2.).
Дистрибуција
Везивање активног метаболита за хумани серумски албумин (4% пуферовани
раствор) је 98%.
Биотрансформација
Прасугрел се не може открити у плазми послије оралне примјене. Брзо се
хидролизује у цријевима до тиолактона, који се затим конвертује у
активни метаболит у једном кораку преко цитохрома Р450, примарно преко
CYP3A4 и CYP2B6 и у мањој мјери преко CYP2C9 и CYP2C19. Активни
метаболит се даље метаболише до два инактивна једињења путем
S-метилације или коњугације са цистеином.
Код здравих особа, пацијената са стабилном атеросклерозом и пацијената
са акутним коронарним синдромом који примају прасугрел није било
значајног ефекта на фармакокинетику лијека или способност инхибиције
агрегације тромбоцита у случају генетске варијације CYP3A5, CYP2B6,
CYP2C9 или CYP2C19.
Елиминација
Око 68% дозе прасугрела се елиминише преко урина и 27% преко фецеса, као
инактивни метаболити. Активни метаболит има терминално полувријеме
елиминације од око 7,4 сати (опсег од 2 до 15 сати).
Фармакокинетика код посебних популација
Старији пацијенти:
У студији на здравим испитаницима узраста између 20 и 80 година, узраст
није имао значајан ефекат на фармакокинетику прасугрела или његову
инхибицију агрегације тромбоцита. У великој клиничкој студији фазе III,
просјечна процијењена изложеност (ПИК) активном метаболиту је била 19%
већа код веома старих пацијената (старости ≥ 75 година) у односу на
испитанике старости ˂ 75 година. Прасугрел треба опрезно примијењивати
код пацијената старости ≥ 75 година због потенцијалног ризика од
крварења у овој популацији (погледати дјелове 4.2. и 4.4). У студији на
испитаницима са стабилном атеросклерозом, средња вриједност ПИК-а
активног метаболита код пацијената старости ≥ 75 година који су узимали
прасугрел у дози од 5 mg била је око половине вриједности у односу на
ону код пацијената старости ˂ 65 година који су узимали прасугрел у дози
од 10 mg и антитромбоцитни ефекат дозе од 5 mg је био смањен али не и
инфериоран у односу на дозу од 10 mg.
Оштећење функције јетре:
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са благим до умјереним
оштећењем функције јетре (Child Pugh класа А и Б). Фармакокинетика
прасугрела и његова инхибиција агрегације тромбоцита су биле сличне код
испитаника са благим до умјереним оштећењем функције јетре у поређењу са
здравим испитаницима. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела код
пацијената са тешким оштећењем функције јетре није испитивана. Прасугрел
се не смије примјењивати код пацијената са тешким оштећењем функције
јетре (погледати дио 4.3.).
Оштећење функције бубрега:
Није неопходно подешавање дозе код пацијената са оштећењем функције
бубрега, укључујући пацијенте у терминалној фази болести бубрега.
Фармакокинетика прасугрела и његова инхибиција агрегације тромбоцита су
сличне код пацијената са умјереним оштећењем функције бубрега (GFR 30 ˂
50 ml/min/1.73 m²) и здравих испитаника. Прасугрелом посредована
инхибиција агрегације тромбоцита је такође била слична код пацијената у
терминалној фази болести бубрега којима је била неопходна хемодијализа у
односу на здраве испитанике, иако су Cmax и ПИК активног метаболита били
смањени за 51%, односно 42%, код пацијената у терминалној фази болести
бубрега.
Тјелесна маса:
Просјечна изложеност (ПИК) активном метаболиту прасугрела је око 30 до
40% већа код здравих особа и пацијената тјелеснe масe ˂ 60 kg у односу
на оне тјелесне масе ≥ 60 kg. Прасугрел треба примјењивати са опрезом
код пацијената тјелеснe масe ˂ 60 kg због потенцијалног ризика од
крварења у овој популацији (погледати дио 4.4). У студији на
испитаницима са стабилном атеросклерозом, средња вриједност ПИК-a
активног метаболита код пацијената тјелесне масе ˂ 60 kg који су узимали
прасугрел у дози од 5 mg била је 38% мања него код пацијената тјелесне
масе ≥ 60 kg који су узимали прасугрел у дози од 10 mg и антитромбоцитни
ефекат дозе од 5 mg је био сличан ономе при примјени дозе од 10 mg.
Етничка припадност:
У клиничко фармаколошким испитивањима, послије прилагођавања у погледу
тјелесне масе, ПИК активног метаболита је био око 19% већи код
испитаника из Кине, Јапана и Кореје у односу на припаднике бијеле расе,
посебно се то односило на већу изложеност код особа из Азије тјелесне
масе ˂ 60 kg. Нема разлике у изложености код испитаника из Кине, Јапана
и Кореје. Изложеност код испитаника поријеклом из Африке и Латинске
Америке је била слична као код испитаника бијеле расе. Не препоручује се
подешавање дозе само на основу етничке припадности.
Пол:
Код здравих особа и пацијената, фармакокинетика прасугрела је слична код
особа мушког и женског пола.
Педијатријска популација:
Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела нијесу процјењиване у
педијатријској популацији (погледати дио 4.2).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци добијени на основу конвенционалних студија
безбједносне фармакологије, токсичности поновљених доза,
генотоксичности, карциногеног потенцијала или репродуктивне токсичности
не указују на посебне ризике при примјени лијека код људи. Ефекти у
претклиничким студијама су примијећени само при изложености лијеку која
је процијењена довољно већом од максималне изложености код људи, што
указује на мали значај за клиничку примјену.
Студије токсичности на ембриофетални развој код пацова и кунића нијесу
пружиле доказе о малформацијама које би биле посљедица примјене
прасугрела. При примјени веома високих доза (˃ 240 пута већих од
препоручене дневне дозе одржавања код људи на основу mg/m²) које су
изазвале ефекте на матерналну тјелесну масу и/или унос хране, дошло је и
до благог смањења тјелесне масе окота (у односу на контролну групу). У
пренаталним и постнаталним студијама код пацова, примјена лијека код
мајки није имала ефекат на понашање или репродуктивни развој окота у
дозама до 240 пута већим од препоручених дневних доза одржавања код људи
(на основу mg/m²).
Није примијећена појава тумора изазваних лијеком током двогодишње
студије на пацовима при изложеностима прасугрелу које су биле и до 75
пута веће од препоручених терапијских изложености код људи (засновано на
изложености у плазми активном и главним циркулишућим метаболитима). Код
мишева који су били изложени током 2 године високим дозама (˃ 75 пута
већа изложеност него код људи), регистрована је повећана инциденца
тумора (хепатоцелуларни аденоми), али се сматра да је то посљедица
прасугрелом узроковане ензимске индукције. Ова повезаност тумора јетре и
лијеком изазване ензимске индукције, која је специфична код глодара,
добро је документована у литератури.
Повећање броја тумора јетре примјеном прасугрела код мишева се не сматра
релевантним ризиком за људе.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Кросповидон, тип А
Лактоза, монохидрат
Кроскармелоза натријум
Целулоза, микрокристална
Сахароза стеарат
Филм облога:
Хипромелоза
Лактоза, монохидрат
Титан диоксид (Е171)
Триацетин
Талк
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172) (само за филм таблете од 10 mg)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Pynetra^(®), 5 mg, филм таблета
Унутрашње паковање: блистер паковање (алуминијум/алуминијум фолије) који
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 30 таблета од 5
mg (3 блистера) и Упутство за лијек.
Pynetra^(®), 10 mg, филм таблета
Унутрашње паковање: блистер паковање (алуминијум/алуминијум фолије) који
садржи 10 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 30 таблета од 10
mg (3 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Pynetra^(®), филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/21/535 - 4011
Pynetra^(®), филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
2030/21/536 - 4012
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Pynetra^(®), филм таблета, 5 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
13.04.2021. године
Pynetra^(®), филм таблета, 10 mg, блистер, 30 (3х10) филм таблета:
13.04.2021. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Април, 2021. године