Protopic uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Protopic^(®), mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Astellas Ireland Co. Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Killorglin, Co. Kerry, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Inmed d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Protopic^(®) 0,1% mast.
INN: takrolimus
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1g Protopic^(®) 0,1% masti sadrži 1,0 mg takrolimusa u obliku takrolimus
monohidrata (0,1%).
Za listu svih ekscipijenasa vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Bijela do blijedo žućkasta mast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Protopic mast 0,1% je indikovana kod odraslih i adolescenata (od 16 i
više godina).
Terapija akutnog zapaljenja kože
Odrasli i adolescenti (od 16 i više godina)
Terapija umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih koji
nijesu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju ili
oni kod kojih se razvila netolerancija na konvencionalne terapije kao
što su topikalni kortikosteroidi.
Terapija održavanja
Terapiji umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u cilju prevencije
zapaljenja na koži i za produžavanje perioda bez zapaljenja na koži kod
pacijenata sa visokom učestalošću egzacerbacije bolesti (npr. bolest se
javlja 4 ili više puta godišnje), a kod kojih se inicijalni odgovor na
terapiju javio nakon 6 nedjelja terapije takrolimusom primijenjenim dva
puta dnevno (lezije su nestale, skoro su nestale ili su se malo
ublažile).
4.2. Doziranje i način primjene
Protopic terapiju treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnozi i
liječenju atopijskog dermatitisa.
Protopic je dostupan u dvije koncentracije, kao 0,03% i 0,1% mast.
Doziranje
Terapija akutnog zapaljenja kože
Protopic se može koristiti kao kratkotrajna ili dugotrajna terapija sa
prekidima. Liječenje se ne smije kontinuirano sprovoditi bez prekida.
Liječenje treba započeti kod prve pojave znaka i simptoma. Svaku
zahvaćenu regiju na koži treba liječiti Protopic mašću, dok lezije ne
nestanu, skoro nestanu ili se malo ublaže. Nakon toga se smatra da su
pacijenti pogodni za terapiju održavanja (vidjeti ispod). Sa prvim
znakovima ponovne pojave simptoma (upala na koži), treba ponovo započeti
sa liječenjem.
Primjena kod odraslih i adolescenata (od 16 i više godina)
Liječenje treba započeti primjenom Protopic 0,1% dva puta dnevno i
nastaviti do nestanka lezija. Ukoliko se simptomi ponovo jave, treba
ponovo primjenjivati Protopic 0,1%, dva puta dnevno. Ukoliko kliničko
stanje to dozvoljava, treba pokušati smanjiti učestalost primjene ili
primijeniti manju jačinu Protopic masti od 0,03%.
Generalno, poboljšanje se vidi nedjelju dana nakon započinjanja
terapije. Ukoliko nema znakova poboljšanja ni nakon dvije nedjelje,
treba razmotriti druge opcije liječenja.
Stariji pacijenti
Nijesu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. Međutim,
postojeće kliničko iskustvo kod ove populacije pacijenata nije pokazalo
da je neophodno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Kod djece (od 2 do 16 godina starosti) treba primjenjivati samo manju
jačinu Protopic 0,03% mast.
Protopic mast ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine dok ne
bude dostupno još podataka o primjeni lijeka.
Terapija održavanja
Pacijenti koji odgovore na 6 nedjelja terapije primjenom takrolimus
masti dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro nestale ili su se malo
ublažile), mogu da pređu na terapiju održavanja.
Primjena kod odraslih i adolescenata (od 16 i više godina )
Odrasli pacijenti (od 16 i više godina) treba da koriste Protopic mast
0,1%.
Protopic mast treba primjenjivati jednom dnevno, dva puta nedjeljno
(npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na mjestima na kojima se najčešće javlja
atopijski dermatitis, da bi se spriječila pojava zapaljenja na koži.
Između dvije primjene treba da prođe po 2-3 dana bez terapije.
Nakon 12 mjeseci liječenja, ljekar treba provjeriti zdravstveno stanje
pacijenta i donijeti odluku o nastavku terapije, iako ne postoje podaci
o bezbjednosti terapije duže od 12 mjeseci.
Ukoliko se znaci zapaljenja ponovo jave, liječenje treba ponovo započeti
primjenom dva puta dnevno (vidjeti poglavlje iznad, Terapija akutnog
zapaljenja kože).
Stariji pacijenti
Nijesu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. (vidjeti
poglavlje iznad, Terapija akutnog zapaljenja kože).
Pedijatrijska populacija
Kod djece (od 2 do 16 godina starosti) treba primjenjivati samo manju
jačinu Protopic 0,03% mast.
Protopic mast ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine dok ne
bude dostupno još podataka o primjeni lijeka.
Način primjene
Protopic mast treba nanijeti u tankom sloju na zahvaćeno ili najčešće
zahvaćena mjesta na koži. Protopic mast se može koristiti na bilo kom
dijelu tijela, uključujući lice, vrat i prevoje na koži, osim na
mukoznim membranama. Protopic mast ne treba nanositi na područje kože
pod okluzivnim zavojima jer taj način primjene nije ispitivan na
pacijentima (vidjeti poglavlje 4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, makrolide uopšte, ili bilo koji od
ekscipijenasa navedenih u poglavlju 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom primjene Protopic masti i izlaganje suncu treba ograničiti, kao i
odlaske u solarijum i izlaganje UV zračenju, zatim i terapiju UVA ili
UVB u kombinaciji sa psoralenima (PUVA), tokom primjene Protopic masti
(vidjeti poglavlje 5.3). Ljekari treba da savjetuju pacijente o
odgovarajućim mjerama zaštite, kao što su: provođenje što manje vremena
na suncu, korišćenje zaštitnih krema ili adekvatna odjeća. Protopic na
treba nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno kancerogenim ili
pre-kancerogenim.
Ukoliko se razvije bilo kakva nova promjena koja se razlikuje od
prethodnog ekcema na samoj liječenoj površini, treba otići na pregled
kod ljekara.
Primjena Protopic masti se ne preporučuje kod pacijenata sa defektima
epidermisa, kao što je Netherton-ov sindrom, lamelarna ihtioza,
generalizovana eritroderma ili kožna Graft-Versus-Host bolest, zbog
rizika od potencijalne stalno povišene sistemske resorpcije takrolimusa.
Takođe, ne preporučuje se oralna primjena takrolimusa za terapiju kožnih
oboljenja. Kod ovih stanja, u post-marketinškom praćenju prijavljeni su
slučajevi porasta koncentracije takrolimusa u krvi.
Treba biti oprezan ukoliko se Protopic primjenjuje kod pacijenata kod
kojih je zahvaćena velika površina kože, tokom dužeg vremenskog perioda,
posebno kod djece (vidjeti poglavlje 4.2).
Potrebno je konstantno pratiti pacijente, a posebno pedijatrijske
pacijente, tokom primjene Protopic masti, da bi se procijenio odgovor na
terapiju i potreba za nastavkom terapije. U okviru kontrole stanja
pedijatrijskih pacijenata nakon 12 mjeseci, potrebno je obustaviti
terapiju (vidjeti poglavlje 4.2).
Mogućnost lokalne imunosupresije (koja može da dovede do infekcija ili
kožnih maligniteta) kod dugotrajne terapije (npr. tokom dužeg niza
godina) nije poznata (vidjeti poglavlje 5.1).
Protopic sadrži aktivnu supstancu takrolimus, inhibitor kalcineurina.
Kod pacijenata koji su imali transplantaciju, dugotrajna sistemska
izloženost intenzivnoj imunosupresiji, nakon sistemske primjene
inhibitora kalcineurina se dovodi u vezu sa povećanim rizikom od razvoja
limfoma i maligniteta kože. Kod pacijenata koji su koristili takrolimus
mast, prijavljeni su slučajevi maligniteta, uključujući kožne (npr.
kožni limfom T ćelija) i druge vrste limfoma i karcinoma kože (vidjeti
poglavlje 4.8). Protopic mast ne treba koristiti kod pacijenata sa
urođenom ili stečenom imunodeficijencijom, kao ni kod pacijenata koji
primaju terapiju koja može da izazove imunosupresiju.
Pacijenti sa atopijskim dermatitisom koji su primjenjivali Protopic mast
nijesu imali značajne sistemske nivoe takrolimusa.
Limfadenopatija je povremeno (0,8%) prijavljena u kliničkim studijama.
Najveći broj slučajeva je bio povezan sa infekcijama (kožnim,
infekcijama respiratornog trakta i zuba) i povlačio se nakon primjene
odgovarajuće antibiotske terapije. Kod pacijenata koji su imali
transplantaciju, a koji primaju imunosupresivnu terapiju (npr. sistemski
takrolimus) postoji povećan rizik od razvoja limfoma; stoga pacijente
koji primaju Protopic, a kod kojih se razvila limfadenopatija treba
pratiti do povlačenja limfadenopatije.
Limfadenopatiju koja se javi na početku terapije treba ispitati i
pažljivo pratiti. U slučaju da se javi uporna limfadenopatija, potrebno
je ispitati njen uzrok. Ukoliko se ne može odrediti jasna etiologija
limfadenopatije ili postoji akutna infektivna mononukleoza, treba
razmotriti prekid terapije Protopic mašću.
Protopic mast nije procjenjivana po pitanju efikasnosti i bezbjednosti u
liječenju klinički inficiranog atopijskog dermatitisa. Prije
započinjanja primjene Protopic masti treba izliječiti infekcije na
mjestu na kome će se primjenjivati Protopic. Liječenje Protopic mašću se
može dovesti u vezu sa povećanim rizikom od folikulitisa i herpesnih
virusnih infekcija (herpes simpleks dermatitis [eczema herpeticum],
herpes simpleks [vodeni plih na usni izazvan virusom herpes simplex],
Kapošijeva variceliformna erupcija ) (vidjeti poglavlje 4.8).U prisustvu
ovih infekcija mogu se procijeniti koristi i rizici povezani sa
primjenom Protopic masti.
Emolijensi se ne smiju nanositi na isto mjesto na koži 2 sata poslije
nanošenja Protopic masti. Istovremena primjena drugih topikalnih
preparata nije procijenjivana. Nema iskustva o istovremenoj primjeni
sistemskih steroida ili imunosupresivnih ljekova.
Treba izbjegavati kontakt sa očima i mukoznim membranama. Ukoliko do
kontakta ipak dođe, mast treba temeljno obrisati i/ili isprati vodom.
Primjena Protopic masti ispod okluzivnih zavoja nije ispitivana kod
pacijenata. Ne preporučuje se primjena okluzivnih zavoja.
Kao i kod drugih topikalnih proizvoda, pacijenti treba da operu ruke
poslije nanošenja masti, ukoliko područje liječenja ne uključuje i ruke.
Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri iako su koncentracije u
krvi nakon lokalne primjene male, mast treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre (vidjeti poglavlje 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene formalne studije interakcije topikalno primjenjene
takrolimus masti.
Takrolimus se ne metaboliše u koži kod ljudi, što znači da ne postoji
mogućnost da se jave perkutane interakcije koje bi mogle da utiču na
metabolizam takrolimusa.
Sistemski dostupan takrolimus se metaboliše uz pomoć hepatičkog
citohroma P4503A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost nakon topikalne
primjene takrolimus masti je niska (<1,0 ng/ml) i nije podložna
uticajima istovremeno primijenjenih inhibitora CYP3A4. Međutim,
mogućnost interakcija se ne može isključiti, a istovremenu sistemsku
primjenu inhibitora CYP3A4 (kao što su eritromicin, itrakonazol,
ketokonazol i diltiazem) kod pacijenata sa široko rasprostranjenom i/ili
eritrodermalnom bolešću treba sprovoditi sa oprezom.
Pedijatrijska populacija
Kod djece uzrasta 2-11 godina je sprovedena studija interakcije sa
protein-konjugovanom vakcinom protiv Neisseria meningitidis serogrupe C.
Nije primjećen uticaj na trenutni odgovor na vakcinaciju, kao ni na
stvaranje imune memorije, niti humoralnog i ćelijski posredovanog
imuniteta (vidjeti poglavlje 5.1).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju na fertilitet kod žena.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni takrolimus masti kod žena tokom
trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
nakon sistemske primjene takrolimusa (vidjeti poglavlje 5.3).
Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.
Protopic mast ne smije se koristiti tokom trudnoće osim ako za to
postoji jasna potreba.
Dojenje
Podaci kod ljudi ukazuju da se, nakon sistemske primjene, takrolimus
izlučuje u majčino mlijeko. Iako su klinički podaci dokazali da je
sistemska izloženost nakon primjene takrolimus masti niska, dojenje se
ipak ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Protopic mast nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim studijama oko 50% pacijenata je iskusilo neku vrstu
iritacije kože, neželjene reakcije na mjestu primjene. Osjećaj peckanja
i pruritus su veoma često prijavljivani, ali su obično blagi ili
umjerene jačine i najčešće nestaju nakon jedne nedjelje od početka
terapije. Primijećen je eritem kao česta neželjena reakcija iritacije
kože. Osjećaj toplote, bola, parestezija i osip na mjestu primjene su
takođe često primijećeni. Netolerancija na alkohol (crvenilo u licu ili
iritacija kože nakon konzumiranja alkoholnog pića) je česta reakcija.
Može postojati povećan rizik od nastanka folikulitisa, akni i herpes
virusnih infekcija.
Neželjene reakcije kod kojih se sumnja da su povezane sa primjenom
Protopic masti su navedene ispod po sistemima organa. Učestalost je
definisana na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do
<1/10) i povremene (≥1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe, neželjene
reakcije su prikazane od ozbiljnih do blagih.
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Klasa | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| sistema | | | (≥1/1000 | učestalosti |
| organa | (≥ 1/10) | (≥1/100 do | do | (ne može se |
| | | <1/10) | <1/100) | procijeniti |
| | | | | na osnovu |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:============+:============+:================+:==========+:==============+
| Infekcije i | | Lokalne | | Oftalmička |
| infestacije | | infekcije kože | | herpes |
| | | bez obzira na | | infekcija* |
| | | specifičnu | | |
| | | etiologiju | | |
| | | uključujući, | | |
| | | ali ne i | | |
| | | limitirajući | | |
| | | na: | | |
| | | | | |
| | | Eczema | | |
| | | herpeticum | | |
| | | | | |
| | | Folliculitis | | |
| | | | | |
| | | Herpes simplex | | |
| | | | | |
| | | Herpes virusna | | |
| | | infekcija | | |
| | | | | |
| | | Kapošijeva | | |
| | | variceliformna | | |
| | | erupcija* | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Netolerancija | | |
| ishrane i | | na alkohol | | |
| metabolizma | | | | |
| | | (crvenilo u | | |
| | | licu ili | | |
| | | iritacija kože | | |
| | | nakon | | |
| | | konzumiranja | | |
| | | alkoholnog | | |
| | | pića) | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Parestezije i | | |
| nervnog | | dizestezije | | |
| sistema | | | | |
| | | (hiperestezije, | | |
| | | osjećaj | | |
| | | peckanja) | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Pruritus | Akne* | Rosacea* |
| kože i | | | | |
| potkožnog | | | | Lentigo* |
| tkiva | | | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Opšti | Peckanje na | Toplota na | | Edem na |
| poremećaji | mjestu | mjestu | | mjestu |
| i | primjene | primjene, | | primjene* |
| poremećaji | | eritem na | | |
| na mjestu | pruritus na | mjestu | | |
| primjene | mjestu | primjene, | | |
| | primjene | | | |
| | | bol na mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | | | |
| | | iritacija na | | |
| | | mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | parestezija na | | |
| | | mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | | | |
| | | osip na mjestu | | |
| | | primjene | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Ispitivanja | | | | Povećanje |
| | | | | koncentracije |
| | | | | lijeka* |
| | | | | (vidjeti |
| | | | | poglavlje |
| | | | | 4.4) |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
*Neželjeno dejstvo je prijavljeno u toku post-marketinškog praćenja
Postmarketinško iskustvo
Slučajevi maligniteta, uključujući kožne (npr. kožni T ćelijski limfom)
i druge vrste limfoma i karcinoma kože su prijavljeni kod pacijenata
koji su primjenjivali takrolimus mast (vidjeti poglavlje 4.4).
Terapija održavanja
U jednoj studiji terapije održavanja (liječenje dva puta nedjeljno) kod
odraslih i djece sa umjerenim ili teškim atopijskim dermatitisom,
primijećene su sljedeće neželjene reakcije koje se javljaju češće nego u
kontrolnoj grupi: impetigo na mjestu primjene (7,7% kod djece) i
infekcije na mjestu primjene (6,4% kod djece i 6,3% kod odraslih).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Mala je vjerovatnoća da dođe do predoziranja nakon topikalne primjene.
Ukoliko dođe do gutanja treba preduzeti opšte suportivne mjere, kao što
su praćenje vitalnih znakova pacijenta i posmatranje kliničkog statusa.
Imajući u vidu prirodu vehikuluma masti, ne preporučuje se izazivanje
povraćanja niti gastrična lavaža.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki ljekovi
ATC kod: D11AH01
+:-------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Mehanizam djelovanja takrolimusa kod atopijskog dermatitsa nije u potpunosti |
| razjašnjen. Primijećeni su podaci dati u nastavku ovog poglavlja, ali je |
| njihov klinički značaj kod atopijskog dermatitisa nepoznat. |
| |
| Vezivanjem za specifične citoplazmatične imunofiline (FKBP12), takrolimus |
| inhibiše kalcijum-zavisne transdukcione puteve u T ćelijama, čime sprečava |
| transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina kao što su |
| GM-CSF, TNF-α i IFN-γ. |
| |
| In vitro, u Langerhansovim ćelijama izolovanim iz normalne ljudske kože, |
| takrolimus je smanjio stimulativno djelovanje na T ćelije. Takođe se pokazalo |
| da takrolimus inhibiše otpuštanje medijatora inflamacije iz mastocita kože, |
| bazofila i eozinofila. |
| |
| Kod životinja je takrolimus mast suprimirala zapaljensku reakciju kod |
| eksperimentalnih i spontanih modela dermatitisa koji podsjećaju na humani |
| atopijski dermatitis. Takrolimus mast nije smanjila debljinu kože, niti je |
| izazvala atrofiju kože kod životinja. |
| |
| Kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom, poboljšanje stanja lezija na koži |
| tokom liječenja takrolimus mašću dovodi se u vezu sa smanjenom ekspresijom Fc |
| receptora na Langerhansovim ćelijama i smanjenjem njihovog hiperstimulatornog |
| djelovanja na T ćelije. Takrolimus mast ne utiče na sintezu kolagena kod |
| ljudi. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Efikasnost i bezbjednost Protopic masti procjenjivane su kod više od 18500 |
| pacijenata liječenih takrolimus mašću u fazama I , II i III kliničkih |
| ispitivanja. Podaci šest najvećih ispitivanja dati su ispod. |
| |
| U jednoj šestomjesečnoj multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj |
| studiji, takrolimus mast 0,1% je primjenjivana dva puta dnevno kod odraslih sa |
| blagim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa i poređena je sa topikalno |
| primijenjenim kortikosteroidima (0,1% hidrokortizon butirat primjenjivan na |
| trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetata na licu i vratu). Primarni |
| cilj studije bila je stopa odgovora nakon 3 mjeseca definisana kao odnos |
| pacijenata koji su doživjeli najmanje 60% poboljšanja mEASI (modified Eczema |
| Area and Severity Index) indeksa nakon 3 mjeseca u odnosu na početak. Stopa |
| odgovora u takrolimus grupi (71,6%) bila je značajno viša nego u grupi u kojoj |
| su primjenjivani topikalni kortikosteroidi (50,8%; p<0.001; tabela 1). Stope |
| odgovora nakon 6 mjeseci bile su slične onima nakon 3 mjeseca. |
| |
| Tabela 1. Efikasnost nakon 3 mjeseca |
| |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | | Topikalno primjenjeni | Takrolimus 0,1% | |
| | | kortikosteroidi § | | |
| | | | (N=487) | |
| | | (N=485) | | |
| +:=====================+:======================+:=====================+ |
| | Stopa odgovora ≥60% | 50,8% | 71,6% | |
| | poboljšanja mEASI | | | |
| | indeksa (primarni | | | |
| | cilj) §§ | | | |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | Poboljšanje ≥90% na | 28,5% | 47,7% | |
| | osnovu generalne | | | |
| | procjene ljekara | | | |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| |
| § Topikalno primjenjeni kortikosteroidi= 0,1% hidrokortizon butirat |
| primjenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i |
| vratu |
| |
| §§Više vrijednosti = veće poboljšanje |
| |
| Neželjene reakcije su po incidenci i prirodi bile slične u dvije liječene |
| grupe. Reakcije kao što su osjećaj peckanja na koži, herpes simplex, |
| netolerancija na alkohol (crvenilo lica uz osjećaj vrućine i osjetljivost kože |
| nakon konzumiranja alkohola), osjećaj golicanja na koži, hiperestezija, akne i |
| fungalni dermatits su se češće javljale u takrolimus grupi. Nije bilo klinički |
| značajnih promjena laboratorijskih rezultata ili vitalnih znakova ni u jednoj |
| grupi tokom studije. |
| |
| U drugoj studiji su učestvovala djeca od 2 do 15 godina sa umjerenim do teškim |
| oblikom atopijskog dermatitisa i primali su terapiju takrolimus mašću 0,03% |
| ili takrolimus mašću 0,1%, ili 1% hidrokortizon acetat mašću dva puta dnevno, |
| tokom perioda od tri nedjelje. Primarni cilj bilo je postizanje površine ispod |
| krive (PIK) vrijednosti indeksa mEASI, izražene u procentu prosječnih početnih |
| vrijednosti, tokom liječenja. Rezultati ove multicentrične, duple-slijepe |
| randomizovane studije pokazuju da je primjena takrolimus masti 0,03% i 0,1% |
| značajno efikasnija (p<0,001 kod obje grupe) od primjene 1% hidrokortizon |
| acetat masti (tabela 2). |
| |
| Tabela 2. Efikasnost nakon 3 nedjelje |
| |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| | | Hidrokortizon | Takrolimus | Takrolimus | |
| | | acetat1% | 0,03% | 0,1% | |
| | | | | | |
| | | (N=185) | (N=189) | (N=186) | |
| +:===============+:================+:===============+:===============+ |
| | Srednja | 64,0% | 44,8% | 39,8% | |
| | vrijednost | | | | |
| | mEASI izražena | | | | |
| | kao procenat | | | | |
| | početne | | | | |
| | prosječne PIK | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | (primarni | | | | |
| | cilj) § | | | | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| | Poboljšanje | 15,7% | 38,5% | 48,4% | |
| | ≥90% na osnovu | | | | |
| | globalne | | | | |
| | evaluacije od | | | | |
| | strane ljekara | | | | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| |
| § niže vrijednosti= veće poboljšanje |
| |
| Incidenca lokalnog osjećaja peckanja na koži bila je veća u takrolimus grupi |
| nego u grupi koja je primala hidrokortizon. Primijećeno je da se pruritus |
| smanjivao tokom vremena u takrolimus grupi, ali ne i u hidrokortizon grupi. |
| Nijesu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih vrijednosti ili |
| vitalnih znakova ni u jednoj od liječenih grupa tokom kliničkog ispitivanja. |
| |
| Cilj treće multicentrične, dvostruko slijepe, randomizovane studije bio je da |
| procijeni efikasnost i bezbjednost takrolimus 0,03% masti, kada se nanosi |
| jednom ili dva puta dnevno u poređenju sa primjenom 1% hidrokortizon masti |
| koja se nanosi dva puta dnevno kod djece sa umjerenim ili teškim atopijskim |
| dermatitisom. Trajanje liječenja bilo je najviše tri nedjelje. |
| |
| Tabela 3. Efikasnost nakon 3 nedjelje |
| |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Hidrokortizon | Takrolimus | Takrolimus | |
| | | acetat1% dva | 0,03% | 0,1% | |
| | | puta dnevno | | | |
| | | | jedno dnevno | dva puta | |
| | | (N=207) | | dnevno | |
| | | | (N=207) | | |
| | | | | (N=210) | |
| +:================+:===============+:===============+:===============+ |
| | Procenat | 47,2% | 70,0% | 78,7% | |
| | smanjenja | | | | |
| | srednje | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | mEASI indeksa | | | | |
| | (primarni cilj) | | | | |
| | § | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Poboljšanje | 13,6% | 27,8% | 36,7% | |
| | ≥90% na osnovu | | | | |
| | globalne | | | | |
| | evaluacije od | | | | |
| | strane ljekara | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| § više vrijednosti= veće poboljšanje |
| |
| Primarni cilj je definisan kao procenat smanjenja mEASI od početka do kraja |
| liječenja. Pokazalo se da je primjena takrolimus masti 0,03% jednom i dva puta |
| dnevno dovela do statistički značajnog poboljšanja u odnosu na hidrokortizon |
| mast primjenjenu dva puta dnevno (p<0,001 kod obje grupe). Primjena takrolimus |
| masti 0,03% dva puta dnevno bila je efikasnija od primjene jednom dnevno |
| (tabela 3). Incidenca lokalnog osjećaja peckanja na koži bila je viša u |
| takrolimus grupama nego u hidrokortizon grupi. Nijesu primijećene klinički |
| značajne promjene laboratorijskih vrijednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj |
| od grupa liječenih tokom trajanja studije. |
| |
| U četvrtom ispitivanju, oko 800 pacijenata (uzrasta ≥2 godine) je primalo |
| takrolimus 0,1% mast sa prekidima ili kontinuirano u otvorenoj, dugotrajnoj |
| studiji bezbjednosti u trajanju od 4 godine, pri čemu je 300 pacijenata |
| primalo terapiju najmanje tri godine a 79 pacijenata najmanje 42 mjeseca. Na |
| osnovu promjena u odnosu na početak u EASI rezultatu i zahvaćenoj površini |
| tijela, pacijenti su, bez obzira na uzrast, imali poboljšanje stanja |
| atopijskog dermatitisa na svim narednim presjecima. Uz to, nije bilo dokaza o |
| gubitku efikasnosti tokom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidenca |
| neželjenih efekata se smanjivala kako je studija napredovala, kod svih |
| pacijenata, bez obzira na godine. Tri najčešće prijavljene neželjene reakcije |
| su bile simptomi slični gripu (nazeb, kijavica, grip, infekcije gornjih |
| respiratornih puteva, itd.), pruritus i peckanje na koži. U ovoj dugotrajnoj |
| studiji se nijesu pojavile reakcije koje nijesu prijavljene u nekim prethodnim |
| ili kraćim studijama. |
| |
| Efikasnost i bezbjednost takrolimus masti u terapiji održavanja kod umjerenog |
| ili teškog oblika atopijskog dermatitisa procjenjivane su kod 524 pacijenta u |
| dva multicentrična klinička ispitivanja faze III sličnog dizajna, jednog kod |
| odraslih (≥ 16 godina) a drugog kod pedijatrijskih pacijenata (2-15 godina). U |
| obje studije, pacijenti sa aktivnom bolešću su uključivani u otvoren period |
| studije, tokom kojeg su liječili regije zahvaćene lezijama primjenom |
| takrolimus masti dva puta dnevno dok se stanje ne poboljša, do unaprijed |
| definisanog rezultata (opšta ocjena ispitivača [IGA] ≤ 2, tj. čisto, skoro |
| čisto ili blagi oblik bolesti) tokom maksimalno 6 nedjelja. Nakon toga, |
| pacijenti su uključivani u dvostruko slijepi period kontrole bolesti u |
| trajanju do 12 mjeseci. Pacijenti su randomizovani da primaju takrolimus mast |
| (0,1% odrasli; 0,03% djeca) ili vehikulum jednom dnevno, dva puta nedjeljno, |
| ponedjeljkom i četvrtkom. Ukoliko bi došlo do pogoršanja stanja, pacijenti su |
| liječeni takrolimus mašću dva puta dnevno tokom maksimalno 6 nedjelja do |
| povratka IGA rezultata na vrijednost ≤2. |
| |
| Primarni cilj u obje studije bio je broj pogoršanja bolesti koja su |
| zahtijevala „značajnu terapijsku intervenciju“ tokom perioda kontrole bolesti, |
| koji se definiše kao pogoršanje sa rezultatom na IGA ljestvici od 3-5 (npr. |
| umjeren, težak ili veoma težak oblik bolesti) prvog dana pojave upaljenih |
| mjesta, koje zahtijeva duže od 7 dana liječenja. Obje studije su pokazale |
| značajne koristi od terapije takrolimus mašću dva puta nedjeljno po pitanju |
| postizanja primarnih i glavnih sekundarnih ciljeva tokom perioda od 12 mjeseci |
| u populaciji pacijenata koji pate od blagog do teškog atopijskog dermatitisa. |
| U podanalizi populacije pacijenata koji pate od umjerenog ili teškog |
| atopijskog dermatitisa ove razlike su ostale statistički značajne (tabela 4). |
| U ovim studijama nijesu prijavljene neželjene reakcije koje ranije nijesu bile |
| prijavljene. |
| |
| Tabela 4. Efikasnost (podgrupa sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog |
| dermatitisa) |
| |
| +----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | | Odrasli, ≥ 16 godina | Djeca, 2-15 godina | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | Takrolimus | Vehikulum | Takrolimus | Vehikulum | |
| | | 0,1% | | 0,03% | | |
| | | | Dva puta | | Dva puta | |
| | | Dva puta | nedjeljno | Dva puta | nedjeljno | |
| | | nedjeljno | | nedjeljno | | |
| | | | (n=73) | | (n=75) | |
| | | (n=80) | | (n=78) | | |
| +:===============+:=============+:=============+:=============+:=============+ |
| | Prosječan broj | 1,0 (48,4%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) | |
| | PB (pogoršanja | | | | | |
| | bolesti) koja | | | | | |
| | su zahtijevala | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju | | | | | |
| | prilagođeni | | | | | |
| | vremenu pod | | | | | |
| | rizikom (% | | | | | |
| | pacijenata bez | | | | | |
| | PB koji su | | | | | |
| | zahtijevali | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju) | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječno | 142 dana | 15 dana | 217 dana | 36 dana | |
| | vrijeme do | | | | | |
| | prvog PB koje | | | | | |
| | je zahtijevalo | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječan broj | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) | |
| | PB prilagođen | | | | | |
| | vremenu pod | | | | | |
| | rizikom (% | | | | | |
| | pacijenata bez | | | | | |
| | PB) | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječno | 123 dana | 14 dana | 146 dana | 17 dana | |
| | vrijeme do | | | | | |
| | prvog PB | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječan | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) | |
| | procenat dana | | | | | |
| | liječenja | | | | | |
| | pogoršanog | | | | | |
| | stanja bolesti | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| PB: Pogoršanje bolesti |
| |
| P<0,001 u korist takrolimus masti 0,1% (odrasli) i 0,03% (djeca) kod primarnih |
| ili glavnih sekundarnih ciljeva. |
| |
| Jedna sedmomjesečna dvostruko slijepa, randomizovana studija sa paralelnim |
| grupama je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (2-11 godina) sa umjerenim |
| do teškim atopijskim dermatitisom. U jednoj grupi pacijenti su primali |
| Protopic 0,03% mast (n=121) dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a nakon toga |
| jednom dnevno do povlačenja znakova bolesti. U drugoj grupi pacijenti su |
| primali 1% hidrokortizon acetat mast za lice i vrat, i 0,1% hidrokortizon |
| butirat za trup i ekstremitete (n=111) dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, a |
| zatim hidrokortizon acetat za sve zahvaćene površine. Tokom ovog perioda, svi |
| pacijenti i kontrolni ispitanici (n=44) su primili primarnu imunizaciju a |
| zatim i revakcinu protein konjugovanom vakcinom protiv Neisseria menigitidis |
| serogrupe C. |
| |
| Primarni cilj studije bio je stopa odgovora na vakcinaciju, definisana kao |
| procenat pacijenata sa titrom antitjela na bakterije u serumu (SBA) od ≥ 8 pri |
| kontroli nakon 5 nedjelja. Analiza stope odgovora nakon 5 nedjelja pokazala je |
| iste rezultate u liječenim grupama (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast |
| 95,4%; 7-11 godina: 100% u obje grupe). Kontrolna grupa je imala slične |
| rezultate. |
| |
| Ova studija pokazala je da primarni odgovor na vakcinaciju nije bio |
| promijenjen. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Klinički podaci su pokazali da koncentracija je takrolimusa u sistemskoj
cirkulaciji nakon lokalne primjene niska i, ukoliko je u količinama koje
se mogu izmjeriti, prolazna.
Resorpcija
Podaci dobijeni kod zdravih pacijenata ukazuju da postoji mala ili
nikakva sistemska izloženost takrolimusu nakon pojedinačne ili
ponovljene lokalne primjene takrolimus masti.
Većina pacijenata sa atopijskim dermatitisom (odrasli i djeca) koji su
primijenili jednu ili više doza takrolimus masti (0,03%- 0,1%), i
odojčadi od 5 mjeseci koji su liječeni takrolimus mašću (0,03%) imali su
koncentracije u krvi manje od 1,0 ng/ml. Ukoliko su primijećene,
koncentracije iznad 0,1ng/ml bile su prolaznog karaktera. Sistemska
izloženost raste sa povećanjem liječene površine. Ipak, i mjera i stopa
lokalne resorpcije takrolimusa se smanjuju sa poboljšanjem stanja kože.
Kod odraslih i djece kod kojih je oko 50% površine tijela liječeno,
sistemska izloženost (tj. PIK) takrolimusu iz Protopic masti približno
je 30
puta manja od one zapažene kod primjene oralne doze imunosupresiva kod
pacijenata sa transplantiranim bubregom ili jetrom. Najniža
koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu primijetiti sistemski
efekti nije poznata.
Nijesu pronađeni dokazi sistemske akumulacije takrolimusa kod pacijenata
(odraslih i djece) koji su liječeni takrolimus mašću tokom dužeg
vremenskog perioda (do godinu dana).
Distribucija
S obzirom na to da je sistemska izloženost nakon primjene takrolimus
masti niska, osobina takrolimusa da se u velikoj mjeri vezuje za
proteine (>98,8%) se ne smatra klinički važnom.
Nakon toplikalne primjene takrolimus masti, takrolimus selektivno
prodire u kožu, sa minimalnom difuzijom u sistemsku cirkulaciju.
Metabolizam
Metabolizam takrolimusa putem kože kod ljudi nije primijećen. Sistemski
dostupan takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri putem CYP3A4.
Eliminacija
Pokazalo se da nakon intravenske primjene, takrolimus ima mali klirens.
Ukupan prosječan tjelesni klirens iznosi oko 2,25 l/h. Hepatički klirens
sistemski dostupnog takrolimusa može se smanjiti kod osoba sa
oslabljenom funkcijom jetre, ili kod osoba koje istovremeno primaju
potentne inhibitore CYP3A4.
Nakon ponovljene lokalne primjene masti prosječno poluvrijeme
eliminacije takrolimusa bilo je oko 75 sati kod odraslih i 65 sati kod
djece.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika takrolimusa nakon topikalne primjene kod djece je slična
kao kod odraslih, sa minimalnom sistemskom izloženošću i bez dokaza o
akumulaciji lijeka (vidjeti iznad).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost nakon ponovljene doze i lokalna tolerancija
Ponovljena topikalna primjena takrolimus masti ili masti koja sadrži
vehikulum kod pacova, kunića i mini svinja dovela je do pojave blagih
kožnih promjena kao što su eritem, edem i papule.
Dugotrajna topikalna primjena takrolimusa kod pacova dovela je do
sistemske toksičnosti koja je podrazumijevala i promjene na bubrezima,
pankreasu, očima i nervnom sistemu. Ove promjene su izazvane velikom
sistemskom izloženošću glodara koja nastaje usljed visoke transdermalne
resorpcije takrolimusa. Jedina sistemska promjena primijećena kod mini
svinja bila je nešto manje dobijanje na težini kod ženki pri visokim
koncentracijama takrolimusa u masti (3%). Pokazalo se da su kunići
posebno osjetljivi na intravensku primjenu takrolimusa, budući da su kod
njih primjećena reverzibilna kardiotoksična dejstva.
Mutagenost
In vitro i in vivo testovi ne ukazuju na genotoksični potencijal
takrolimusa.
Karcinogenost
Studije sistemske karcinogenosti kod miševa (18 mjeseci) i pacova (24
mjeseca) nijesu pokazale karcinogeni potencijal takrolimusa.
U studiji dermalne karcinogenosti u trajanju od 24 mjeseca koja je
sprovedena na miševima primjenom 0,1% masti, nijesu primjećeni tumori
kože. U istoj studiji je primjećena povećana incidenca limfoma, usljed
visoke sistemske izloženosti.
U jednoj studiji fotokarcinogenosti, albino miševi bez dlake su hronično
liječeni takrolimus mašću i UV zračenjem. Životinje liječene takrolimus
mašću pokazale su statistički značajno smanjenje vremena do pojave
karcinoma kože (karcinoma skvamoznih ćelija) i porast broja tumora. Nije
poznato da li ovaj efekat takrolimusa nastaje usljed sistemske
imunosupresije ili kao posljedica lokalnog dejstva.Rizik kod ljudi se ne
može potpuno isključiti budući da potencijal lokalne imunosupresije kod
dugotrajne primjene nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Embrio/fetalna toksičnost je primjećena kod pacova i kunića, ali samo
pri dozama koje izazivaju značajnu toksičnost kod majki. Primijećena je
i smanjena funkcija spermatozoida kod mužjaka pacova pri subkutanoj
primjeni visokih doza takrolimusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
pčelinji vosak, bijeli
vazelin, bijeli
parafin, tečni
propilen karbonat
parafin, čvrsti
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tuba obložena polietilenom male gustine sa unutrašnje strane sa bijelim
polipropilenskim zatvaračem koji se zavrće.
Pakovanje 30 g.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne zahtijeva posebne uslove.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Inmed d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Protopic®, mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g: 2030/16/40 - 7255
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Protopic®, mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g: 11.01.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2016. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Protopic^(®), mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Astellas Ireland Co. Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Killorglin, Co. Kerry, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Inmed d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Protopic^(®) 0,1% mast.
INN: takrolimus
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1g Protopic^(®) 0,1% masti sadrži 1,0 mg takrolimusa u obliku takrolimus
monohidrata (0,1%).
Za listu svih ekscipijenasa vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Mast.
Bijela do blijedo žućkasta mast.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Protopic mast 0,1% je indikovana kod odraslih i adolescenata (od 16 i
više godina).
Terapija akutnog zapaljenja kože
Odrasli i adolescenti (od 16 i više godina)
Terapija umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih koji
nijesu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju ili
oni kod kojih se razvila netolerancija na konvencionalne terapije kao
što su topikalni kortikosteroidi.
Terapija održavanja
Terapiji umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u cilju prevencije
zapaljenja na koži i za produžavanje perioda bez zapaljenja na koži kod
pacijenata sa visokom učestalošću egzacerbacije bolesti (npr. bolest se
javlja 4 ili više puta godišnje), a kod kojih se inicijalni odgovor na
terapiju javio nakon 6 nedjelja terapije takrolimusom primijenjenim dva
puta dnevno (lezije su nestale, skoro su nestale ili su se malo
ublažile).
4.2. Doziranje i način primjene
Protopic terapiju treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnozi i
liječenju atopijskog dermatitisa.
Protopic je dostupan u dvije koncentracije, kao 0,03% i 0,1% mast.
Doziranje
Terapija akutnog zapaljenja kože
Protopic se može koristiti kao kratkotrajna ili dugotrajna terapija sa
prekidima. Liječenje se ne smije kontinuirano sprovoditi bez prekida.
Liječenje treba započeti kod prve pojave znaka i simptoma. Svaku
zahvaćenu regiju na koži treba liječiti Protopic mašću, dok lezije ne
nestanu, skoro nestanu ili se malo ublaže. Nakon toga se smatra da su
pacijenti pogodni za terapiju održavanja (vidjeti ispod). Sa prvim
znakovima ponovne pojave simptoma (upala na koži), treba ponovo započeti
sa liječenjem.
Primjena kod odraslih i adolescenata (od 16 i više godina)
Liječenje treba započeti primjenom Protopic 0,1% dva puta dnevno i
nastaviti do nestanka lezija. Ukoliko se simptomi ponovo jave, treba
ponovo primjenjivati Protopic 0,1%, dva puta dnevno. Ukoliko kliničko
stanje to dozvoljava, treba pokušati smanjiti učestalost primjene ili
primijeniti manju jačinu Protopic masti od 0,03%.
Generalno, poboljšanje se vidi nedjelju dana nakon započinjanja
terapije. Ukoliko nema znakova poboljšanja ni nakon dvije nedjelje,
treba razmotriti druge opcije liječenja.
Stariji pacijenti
Nijesu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. Međutim,
postojeće kliničko iskustvo kod ove populacije pacijenata nije pokazalo
da je neophodno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Kod djece (od 2 do 16 godina starosti) treba primjenjivati samo manju
jačinu Protopic 0,03% mast.
Protopic mast ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine dok ne
bude dostupno još podataka o primjeni lijeka.
Terapija održavanja
Pacijenti koji odgovore na 6 nedjelja terapije primjenom takrolimus
masti dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro nestale ili su se malo
ublažile), mogu da pređu na terapiju održavanja.
Primjena kod odraslih i adolescenata (od 16 i više godina )
Odrasli pacijenti (od 16 i više godina) treba da koriste Protopic mast
0,1%.
Protopic mast treba primjenjivati jednom dnevno, dva puta nedjeljno
(npr. ponedjeljkom i četvrtkom) na mjestima na kojima se najčešće javlja
atopijski dermatitis, da bi se spriječila pojava zapaljenja na koži.
Između dvije primjene treba da prođe po 2-3 dana bez terapije.
Nakon 12 mjeseci liječenja, ljekar treba provjeriti zdravstveno stanje
pacijenta i donijeti odluku o nastavku terapije, iako ne postoje podaci
o bezbjednosti terapije duže od 12 mjeseci.
Ukoliko se znaci zapaljenja ponovo jave, liječenje treba ponovo započeti
primjenom dva puta dnevno (vidjeti poglavlje iznad, Terapija akutnog
zapaljenja kože).
Stariji pacijenti
Nijesu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. (vidjeti
poglavlje iznad, Terapija akutnog zapaljenja kože).
Pedijatrijska populacija
Kod djece (od 2 do 16 godina starosti) treba primjenjivati samo manju
jačinu Protopic 0,03% mast.
Protopic mast ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine dok ne
bude dostupno još podataka o primjeni lijeka.
Način primjene
Protopic mast treba nanijeti u tankom sloju na zahvaćeno ili najčešće
zahvaćena mjesta na koži. Protopic mast se može koristiti na bilo kom
dijelu tijela, uključujući lice, vrat i prevoje na koži, osim na
mukoznim membranama. Protopic mast ne treba nanositi na područje kože
pod okluzivnim zavojima jer taj način primjene nije ispitivan na
pacijentima (vidjeti poglavlje 4.4).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, makrolide uopšte, ili bilo koji od
ekscipijenasa navedenih u poglavlju 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom primjene Protopic masti i izlaganje suncu treba ograničiti, kao i
odlaske u solarijum i izlaganje UV zračenju, zatim i terapiju UVA ili
UVB u kombinaciji sa psoralenima (PUVA), tokom primjene Protopic masti
(vidjeti poglavlje 5.3). Ljekari treba da savjetuju pacijente o
odgovarajućim mjerama zaštite, kao što su: provođenje što manje vremena
na suncu, korišćenje zaštitnih krema ili adekvatna odjeća. Protopic na
treba nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno kancerogenim ili
pre-kancerogenim.
Ukoliko se razvije bilo kakva nova promjena koja se razlikuje od
prethodnog ekcema na samoj liječenoj površini, treba otići na pregled
kod ljekara.
Primjena Protopic masti se ne preporučuje kod pacijenata sa defektima
epidermisa, kao što je Netherton-ov sindrom, lamelarna ihtioza,
generalizovana eritroderma ili kožna Graft-Versus-Host bolest, zbog
rizika od potencijalne stalno povišene sistemske resorpcije takrolimusa.
Takođe, ne preporučuje se oralna primjena takrolimusa za terapiju kožnih
oboljenja. Kod ovih stanja, u post-marketinškom praćenju prijavljeni su
slučajevi porasta koncentracije takrolimusa u krvi.
Treba biti oprezan ukoliko se Protopic primjenjuje kod pacijenata kod
kojih je zahvaćena velika površina kože, tokom dužeg vremenskog perioda,
posebno kod djece (vidjeti poglavlje 4.2).
Potrebno je konstantno pratiti pacijente, a posebno pedijatrijske
pacijente, tokom primjene Protopic masti, da bi se procijenio odgovor na
terapiju i potreba za nastavkom terapije. U okviru kontrole stanja
pedijatrijskih pacijenata nakon 12 mjeseci, potrebno je obustaviti
terapiju (vidjeti poglavlje 4.2).
Mogućnost lokalne imunosupresije (koja može da dovede do infekcija ili
kožnih maligniteta) kod dugotrajne terapije (npr. tokom dužeg niza
godina) nije poznata (vidjeti poglavlje 5.1).
Protopic sadrži aktivnu supstancu takrolimus, inhibitor kalcineurina.
Kod pacijenata koji su imali transplantaciju, dugotrajna sistemska
izloženost intenzivnoj imunosupresiji, nakon sistemske primjene
inhibitora kalcineurina se dovodi u vezu sa povećanim rizikom od razvoja
limfoma i maligniteta kože. Kod pacijenata koji su koristili takrolimus
mast, prijavljeni su slučajevi maligniteta, uključujući kožne (npr.
kožni limfom T ćelija) i druge vrste limfoma i karcinoma kože (vidjeti
poglavlje 4.8). Protopic mast ne treba koristiti kod pacijenata sa
urođenom ili stečenom imunodeficijencijom, kao ni kod pacijenata koji
primaju terapiju koja može da izazove imunosupresiju.
Pacijenti sa atopijskim dermatitisom koji su primjenjivali Protopic mast
nijesu imali značajne sistemske nivoe takrolimusa.
Limfadenopatija je povremeno (0,8%) prijavljena u kliničkim studijama.
Najveći broj slučajeva je bio povezan sa infekcijama (kožnim,
infekcijama respiratornog trakta i zuba) i povlačio se nakon primjene
odgovarajuće antibiotske terapije. Kod pacijenata koji su imali
transplantaciju, a koji primaju imunosupresivnu terapiju (npr. sistemski
takrolimus) postoji povećan rizik od razvoja limfoma; stoga pacijente
koji primaju Protopic, a kod kojih se razvila limfadenopatija treba
pratiti do povlačenja limfadenopatije.
Limfadenopatiju koja se javi na početku terapije treba ispitati i
pažljivo pratiti. U slučaju da se javi uporna limfadenopatija, potrebno
je ispitati njen uzrok. Ukoliko se ne može odrediti jasna etiologija
limfadenopatije ili postoji akutna infektivna mononukleoza, treba
razmotriti prekid terapije Protopic mašću.
Protopic mast nije procjenjivana po pitanju efikasnosti i bezbjednosti u
liječenju klinički inficiranog atopijskog dermatitisa. Prije
započinjanja primjene Protopic masti treba izliječiti infekcije na
mjestu na kome će se primjenjivati Protopic. Liječenje Protopic mašću se
može dovesti u vezu sa povećanim rizikom od folikulitisa i herpesnih
virusnih infekcija (herpes simpleks dermatitis [eczema herpeticum],
herpes simpleks [vodeni plih na usni izazvan virusom herpes simplex],
Kapošijeva variceliformna erupcija ) (vidjeti poglavlje 4.8).U prisustvu
ovih infekcija mogu se procijeniti koristi i rizici povezani sa
primjenom Protopic masti.
Emolijensi se ne smiju nanositi na isto mjesto na koži 2 sata poslije
nanošenja Protopic masti. Istovremena primjena drugih topikalnih
preparata nije procijenjivana. Nema iskustva o istovremenoj primjeni
sistemskih steroida ili imunosupresivnih ljekova.
Treba izbjegavati kontakt sa očima i mukoznim membranama. Ukoliko do
kontakta ipak dođe, mast treba temeljno obrisati i/ili isprati vodom.
Primjena Protopic masti ispod okluzivnih zavoja nije ispitivana kod
pacijenata. Ne preporučuje se primjena okluzivnih zavoja.
Kao i kod drugih topikalnih proizvoda, pacijenti treba da operu ruke
poslije nanošenja masti, ukoliko područje liječenja ne uključuje i ruke.
Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri iako su koncentracije u
krvi nakon lokalne primjene male, mast treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre (vidjeti poglavlje 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu rađene formalne studije interakcije topikalno primjenjene
takrolimus masti.
Takrolimus se ne metaboliše u koži kod ljudi, što znači da ne postoji
mogućnost da se jave perkutane interakcije koje bi mogle da utiču na
metabolizam takrolimusa.
Sistemski dostupan takrolimus se metaboliše uz pomoć hepatičkog
citohroma P4503A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost nakon topikalne
primjene takrolimus masti je niska (<1,0 ng/ml) i nije podložna
uticajima istovremeno primijenjenih inhibitora CYP3A4. Međutim,
mogućnost interakcija se ne može isključiti, a istovremenu sistemsku
primjenu inhibitora CYP3A4 (kao što su eritromicin, itrakonazol,
ketokonazol i diltiazem) kod pacijenata sa široko rasprostranjenom i/ili
eritrodermalnom bolešću treba sprovoditi sa oprezom.
Pedijatrijska populacija
Kod djece uzrasta 2-11 godina je sprovedena studija interakcije sa
protein-konjugovanom vakcinom protiv Neisseria meningitidis serogrupe C.
Nije primjećen uticaj na trenutni odgovor na vakcinaciju, kao ni na
stvaranje imune memorije, niti humoralnog i ćelijski posredovanog
imuniteta (vidjeti poglavlje 5.1).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju na fertilitet kod žena.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni takrolimus masti kod žena tokom
trudnoće. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
nakon sistemske primjene takrolimusa (vidjeti poglavlje 5.3).
Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.
Protopic mast ne smije se koristiti tokom trudnoće osim ako za to
postoji jasna potreba.
Dojenje
Podaci kod ljudi ukazuju da se, nakon sistemske primjene, takrolimus
izlučuje u majčino mlijeko. Iako su klinički podaci dokazali da je
sistemska izloženost nakon primjene takrolimus masti niska, dojenje se
ipak ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Protopic mast nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U kliničkim studijama oko 50% pacijenata je iskusilo neku vrstu
iritacije kože, neželjene reakcije na mjestu primjene. Osjećaj peckanja
i pruritus su veoma često prijavljivani, ali su obično blagi ili
umjerene jačine i najčešće nestaju nakon jedne nedjelje od početka
terapije. Primijećen je eritem kao česta neželjena reakcija iritacije
kože. Osjećaj toplote, bola, parestezija i osip na mjestu primjene su
takođe često primijećeni. Netolerancija na alkohol (crvenilo u licu ili
iritacija kože nakon konzumiranja alkoholnog pića) je česta reakcija.
Može postojati povećan rizik od nastanka folikulitisa, akni i herpes
virusnih infekcija.
Neželjene reakcije kod kojih se sumnja da su povezane sa primjenom
Protopic masti su navedene ispod po sistemima organa. Učestalost je
definisana na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do
<1/10) i povremene (≥1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe, neželjene
reakcije su prikazane od ozbiljnih do blagih.
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Klasa | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| sistema | | | (≥1/1000 | učestalosti |
| organa | (≥ 1/10) | (≥1/100 do | do | (ne može se |
| | | <1/10) | <1/100) | procijeniti |
| | | | | na osnovu |
| | | | | dostupnih |
| | | | | podataka) |
+:============+:============+:================+:==========+:==============+
| Infekcije i | | Lokalne | | Oftalmička |
| infestacije | | infekcije kože | | herpes |
| | | bez obzira na | | infekcija* |
| | | specifičnu | | |
| | | etiologiju | | |
| | | uključujući, | | |
| | | ali ne i | | |
| | | limitirajući | | |
| | | na: | | |
| | | | | |
| | | Eczema | | |
| | | herpeticum | | |
| | | | | |
| | | Folliculitis | | |
| | | | | |
| | | Herpes simplex | | |
| | | | | |
| | | Herpes virusna | | |
| | | infekcija | | |
| | | | | |
| | | Kapošijeva | | |
| | | variceliformna | | |
| | | erupcija* | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Netolerancija | | |
| ishrane i | | na alkohol | | |
| metabolizma | | | | |
| | | (crvenilo u | | |
| | | licu ili | | |
| | | iritacija kože | | |
| | | nakon | | |
| | | konzumiranja | | |
| | | alkoholnog | | |
| | | pića) | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Parestezije i | | |
| nervnog | | dizestezije | | |
| sistema | | | | |
| | | (hiperestezije, | | |
| | | osjećaj | | |
| | | peckanja) | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Poremećaji | | Pruritus | Akne* | Rosacea* |
| kože i | | | | |
| potkožnog | | | | Lentigo* |
| tkiva | | | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Opšti | Peckanje na | Toplota na | | Edem na |
| poremećaji | mjestu | mjestu | | mjestu |
| i | primjene | primjene, | | primjene* |
| poremećaji | | eritem na | | |
| na mjestu | pruritus na | mjestu | | |
| primjene | mjestu | primjene, | | |
| | primjene | | | |
| | | bol na mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | | | |
| | | iritacija na | | |
| | | mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | parestezija na | | |
| | | mjestu | | |
| | | primjene, | | |
| | | | | |
| | | osip na mjestu | | |
| | | primjene | | |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
| Ispitivanja | | | | Povećanje |
| | | | | koncentracije |
| | | | | lijeka* |
| | | | | (vidjeti |
| | | | | poglavlje |
| | | | | 4.4) |
+-------------+-------------+-----------------+-----------+---------------+
*Neželjeno dejstvo je prijavljeno u toku post-marketinškog praćenja
Postmarketinško iskustvo
Slučajevi maligniteta, uključujući kožne (npr. kožni T ćelijski limfom)
i druge vrste limfoma i karcinoma kože su prijavljeni kod pacijenata
koji su primjenjivali takrolimus mast (vidjeti poglavlje 4.4).
Terapija održavanja
U jednoj studiji terapije održavanja (liječenje dva puta nedjeljno) kod
odraslih i djece sa umjerenim ili teškim atopijskim dermatitisom,
primijećene su sljedeće neželjene reakcije koje se javljaju češće nego u
kontrolnoj grupi: impetigo na mjestu primjene (7,7% kod djece) i
infekcije na mjestu primjene (6,4% kod djece i 6,3% kod odraslih).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Mala je vjerovatnoća da dođe do predoziranja nakon topikalne primjene.
Ukoliko dođe do gutanja treba preduzeti opšte suportivne mjere, kao što
su praćenje vitalnih znakova pacijenta i posmatranje kliničkog statusa.
Imajući u vidu prirodu vehikuluma masti, ne preporučuje se izazivanje
povraćanja niti gastrična lavaža.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki ljekovi
ATC kod: D11AH01
+:-------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Mehanizam djelovanja takrolimusa kod atopijskog dermatitsa nije u potpunosti |
| razjašnjen. Primijećeni su podaci dati u nastavku ovog poglavlja, ali je |
| njihov klinički značaj kod atopijskog dermatitisa nepoznat. |
| |
| Vezivanjem za specifične citoplazmatične imunofiline (FKBP12), takrolimus |
| inhibiše kalcijum-zavisne transdukcione puteve u T ćelijama, čime sprečava |
| transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina kao što su |
| GM-CSF, TNF-α i IFN-γ. |
| |
| In vitro, u Langerhansovim ćelijama izolovanim iz normalne ljudske kože, |
| takrolimus je smanjio stimulativno djelovanje na T ćelije. Takođe se pokazalo |
| da takrolimus inhibiše otpuštanje medijatora inflamacije iz mastocita kože, |
| bazofila i eozinofila. |
| |
| Kod životinja je takrolimus mast suprimirala zapaljensku reakciju kod |
| eksperimentalnih i spontanih modela dermatitisa koji podsjećaju na humani |
| atopijski dermatitis. Takrolimus mast nije smanjila debljinu kože, niti je |
| izazvala atrofiju kože kod životinja. |
| |
| Kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom, poboljšanje stanja lezija na koži |
| tokom liječenja takrolimus mašću dovodi se u vezu sa smanjenom ekspresijom Fc |
| receptora na Langerhansovim ćelijama i smanjenjem njihovog hiperstimulatornog |
| djelovanja na T ćelije. Takrolimus mast ne utiče na sintezu kolagena kod |
| ljudi. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Efikasnost i bezbjednost Protopic masti procjenjivane su kod više od 18500 |
| pacijenata liječenih takrolimus mašću u fazama I , II i III kliničkih |
| ispitivanja. Podaci šest najvećih ispitivanja dati su ispod. |
| |
| U jednoj šestomjesečnoj multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj |
| studiji, takrolimus mast 0,1% je primjenjivana dva puta dnevno kod odraslih sa |
| blagim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa i poređena je sa topikalno |
| primijenjenim kortikosteroidima (0,1% hidrokortizon butirat primjenjivan na |
| trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetata na licu i vratu). Primarni |
| cilj studije bila je stopa odgovora nakon 3 mjeseca definisana kao odnos |
| pacijenata koji su doživjeli najmanje 60% poboljšanja mEASI (modified Eczema |
| Area and Severity Index) indeksa nakon 3 mjeseca u odnosu na početak. Stopa |
| odgovora u takrolimus grupi (71,6%) bila je značajno viša nego u grupi u kojoj |
| su primjenjivani topikalni kortikosteroidi (50,8%; p<0.001; tabela 1). Stope |
| odgovora nakon 6 mjeseci bile su slične onima nakon 3 mjeseca. |
| |
| Tabela 1. Efikasnost nakon 3 mjeseca |
| |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | | Topikalno primjenjeni | Takrolimus 0,1% | |
| | | kortikosteroidi § | | |
| | | | (N=487) | |
| | | (N=485) | | |
| +:=====================+:======================+:=====================+ |
| | Stopa odgovora ≥60% | 50,8% | 71,6% | |
| | poboljšanja mEASI | | | |
| | indeksa (primarni | | | |
| | cilj) §§ | | | |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | Poboljšanje ≥90% na | 28,5% | 47,7% | |
| | osnovu generalne | | | |
| | procjene ljekara | | | |
| +----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| |
| § Topikalno primjenjeni kortikosteroidi= 0,1% hidrokortizon butirat |
| primjenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i |
| vratu |
| |
| §§Više vrijednosti = veće poboljšanje |
| |
| Neželjene reakcije su po incidenci i prirodi bile slične u dvije liječene |
| grupe. Reakcije kao što su osjećaj peckanja na koži, herpes simplex, |
| netolerancija na alkohol (crvenilo lica uz osjećaj vrućine i osjetljivost kože |
| nakon konzumiranja alkohola), osjećaj golicanja na koži, hiperestezija, akne i |
| fungalni dermatits su se češće javljale u takrolimus grupi. Nije bilo klinički |
| značajnih promjena laboratorijskih rezultata ili vitalnih znakova ni u jednoj |
| grupi tokom studije. |
| |
| U drugoj studiji su učestvovala djeca od 2 do 15 godina sa umjerenim do teškim |
| oblikom atopijskog dermatitisa i primali su terapiju takrolimus mašću 0,03% |
| ili takrolimus mašću 0,1%, ili 1% hidrokortizon acetat mašću dva puta dnevno, |
| tokom perioda od tri nedjelje. Primarni cilj bilo je postizanje površine ispod |
| krive (PIK) vrijednosti indeksa mEASI, izražene u procentu prosječnih početnih |
| vrijednosti, tokom liječenja. Rezultati ove multicentrične, duple-slijepe |
| randomizovane studije pokazuju da je primjena takrolimus masti 0,03% i 0,1% |
| značajno efikasnija (p<0,001 kod obje grupe) od primjene 1% hidrokortizon |
| acetat masti (tabela 2). |
| |
| Tabela 2. Efikasnost nakon 3 nedjelje |
| |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| | | Hidrokortizon | Takrolimus | Takrolimus | |
| | | acetat1% | 0,03% | 0,1% | |
| | | | | | |
| | | (N=185) | (N=189) | (N=186) | |
| +:===============+:================+:===============+:===============+ |
| | Srednja | 64,0% | 44,8% | 39,8% | |
| | vrijednost | | | | |
| | mEASI izražena | | | | |
| | kao procenat | | | | |
| | početne | | | | |
| | prosječne PIK | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | (primarni | | | | |
| | cilj) § | | | | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| | Poboljšanje | 15,7% | 38,5% | 48,4% | |
| | ≥90% na osnovu | | | | |
| | globalne | | | | |
| | evaluacije od | | | | |
| | strane ljekara | | | | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+ |
| |
| § niže vrijednosti= veće poboljšanje |
| |
| Incidenca lokalnog osjećaja peckanja na koži bila je veća u takrolimus grupi |
| nego u grupi koja je primala hidrokortizon. Primijećeno je da se pruritus |
| smanjivao tokom vremena u takrolimus grupi, ali ne i u hidrokortizon grupi. |
| Nijesu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih vrijednosti ili |
| vitalnih znakova ni u jednoj od liječenih grupa tokom kliničkog ispitivanja. |
| |
| Cilj treće multicentrične, dvostruko slijepe, randomizovane studije bio je da |
| procijeni efikasnost i bezbjednost takrolimus 0,03% masti, kada se nanosi |
| jednom ili dva puta dnevno u poređenju sa primjenom 1% hidrokortizon masti |
| koja se nanosi dva puta dnevno kod djece sa umjerenim ili teškim atopijskim |
| dermatitisom. Trajanje liječenja bilo je najviše tri nedjelje. |
| |
| Tabela 3. Efikasnost nakon 3 nedjelje |
| |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | Hidrokortizon | Takrolimus | Takrolimus | |
| | | acetat1% dva | 0,03% | 0,1% | |
| | | puta dnevno | | | |
| | | | jedno dnevno | dva puta | |
| | | (N=207) | | dnevno | |
| | | | (N=207) | | |
| | | | | (N=210) | |
| +:================+:===============+:===============+:===============+ |
| | Procenat | 47,2% | 70,0% | 78,7% | |
| | smanjenja | | | | |
| | srednje | | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | mEASI indeksa | | | | |
| | (primarni cilj) | | | | |
| | § | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Poboljšanje | 13,6% | 27,8% | 36,7% | |
| | ≥90% na osnovu | | | | |
| | globalne | | | | |
| | evaluacije od | | | | |
| | strane ljekara | | | | |
| +-----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| § više vrijednosti= veće poboljšanje |
| |
| Primarni cilj je definisan kao procenat smanjenja mEASI od početka do kraja |
| liječenja. Pokazalo se da je primjena takrolimus masti 0,03% jednom i dva puta |
| dnevno dovela do statistički značajnog poboljšanja u odnosu na hidrokortizon |
| mast primjenjenu dva puta dnevno (p<0,001 kod obje grupe). Primjena takrolimus |
| masti 0,03% dva puta dnevno bila je efikasnija od primjene jednom dnevno |
| (tabela 3). Incidenca lokalnog osjećaja peckanja na koži bila je viša u |
| takrolimus grupama nego u hidrokortizon grupi. Nijesu primijećene klinički |
| značajne promjene laboratorijskih vrijednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj |
| od grupa liječenih tokom trajanja studije. |
| |
| U četvrtom ispitivanju, oko 800 pacijenata (uzrasta ≥2 godine) je primalo |
| takrolimus 0,1% mast sa prekidima ili kontinuirano u otvorenoj, dugotrajnoj |
| studiji bezbjednosti u trajanju od 4 godine, pri čemu je 300 pacijenata |
| primalo terapiju najmanje tri godine a 79 pacijenata najmanje 42 mjeseca. Na |
| osnovu promjena u odnosu na početak u EASI rezultatu i zahvaćenoj površini |
| tijela, pacijenti su, bez obzira na uzrast, imali poboljšanje stanja |
| atopijskog dermatitisa na svim narednim presjecima. Uz to, nije bilo dokaza o |
| gubitku efikasnosti tokom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidenca |
| neželjenih efekata se smanjivala kako je studija napredovala, kod svih |
| pacijenata, bez obzira na godine. Tri najčešće prijavljene neželjene reakcije |
| su bile simptomi slični gripu (nazeb, kijavica, grip, infekcije gornjih |
| respiratornih puteva, itd.), pruritus i peckanje na koži. U ovoj dugotrajnoj |
| studiji se nijesu pojavile reakcije koje nijesu prijavljene u nekim prethodnim |
| ili kraćim studijama. |
| |
| Efikasnost i bezbjednost takrolimus masti u terapiji održavanja kod umjerenog |
| ili teškog oblika atopijskog dermatitisa procjenjivane su kod 524 pacijenta u |
| dva multicentrična klinička ispitivanja faze III sličnog dizajna, jednog kod |
| odraslih (≥ 16 godina) a drugog kod pedijatrijskih pacijenata (2-15 godina). U |
| obje studije, pacijenti sa aktivnom bolešću su uključivani u otvoren period |
| studije, tokom kojeg su liječili regije zahvaćene lezijama primjenom |
| takrolimus masti dva puta dnevno dok se stanje ne poboljša, do unaprijed |
| definisanog rezultata (opšta ocjena ispitivača [IGA] ≤ 2, tj. čisto, skoro |
| čisto ili blagi oblik bolesti) tokom maksimalno 6 nedjelja. Nakon toga, |
| pacijenti su uključivani u dvostruko slijepi period kontrole bolesti u |
| trajanju do 12 mjeseci. Pacijenti su randomizovani da primaju takrolimus mast |
| (0,1% odrasli; 0,03% djeca) ili vehikulum jednom dnevno, dva puta nedjeljno, |
| ponedjeljkom i četvrtkom. Ukoliko bi došlo do pogoršanja stanja, pacijenti su |
| liječeni takrolimus mašću dva puta dnevno tokom maksimalno 6 nedjelja do |
| povratka IGA rezultata na vrijednost ≤2. |
| |
| Primarni cilj u obje studije bio je broj pogoršanja bolesti koja su |
| zahtijevala „značajnu terapijsku intervenciju“ tokom perioda kontrole bolesti, |
| koji se definiše kao pogoršanje sa rezultatom na IGA ljestvici od 3-5 (npr. |
| umjeren, težak ili veoma težak oblik bolesti) prvog dana pojave upaljenih |
| mjesta, koje zahtijeva duže od 7 dana liječenja. Obje studije su pokazale |
| značajne koristi od terapije takrolimus mašću dva puta nedjeljno po pitanju |
| postizanja primarnih i glavnih sekundarnih ciljeva tokom perioda od 12 mjeseci |
| u populaciji pacijenata koji pate od blagog do teškog atopijskog dermatitisa. |
| U podanalizi populacije pacijenata koji pate od umjerenog ili teškog |
| atopijskog dermatitisa ove razlike su ostale statistički značajne (tabela 4). |
| U ovim studijama nijesu prijavljene neželjene reakcije koje ranije nijesu bile |
| prijavljene. |
| |
| Tabela 4. Efikasnost (podgrupa sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog |
| dermatitisa) |
| |
| +----------------+-----------------------------+-----------------------------+ |
| | | Odrasli, ≥ 16 godina | Djeca, 2-15 godina | |
| | +--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | | Takrolimus | Vehikulum | Takrolimus | Vehikulum | |
| | | 0,1% | | 0,03% | | |
| | | | Dva puta | | Dva puta | |
| | | Dva puta | nedjeljno | Dva puta | nedjeljno | |
| | | nedjeljno | | nedjeljno | | |
| | | | (n=73) | | (n=75) | |
| | | (n=80) | | (n=78) | | |
| +:===============+:=============+:=============+:=============+:=============+ |
| | Prosječan broj | 1,0 (48,4%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) | |
| | PB (pogoršanja | | | | | |
| | bolesti) koja | | | | | |
| | su zahtijevala | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju | | | | | |
| | prilagođeni | | | | | |
| | vremenu pod | | | | | |
| | rizikom (% | | | | | |
| | pacijenata bez | | | | | |
| | PB koji su | | | | | |
| | zahtijevali | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju) | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječno | 142 dana | 15 dana | 217 dana | 36 dana | |
| | vrijeme do | | | | | |
| | prvog PB koje | | | | | |
| | je zahtijevalo | | | | | |
| | značajnu | | | | | |
| | intervenciju | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječan broj | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) | |
| | PB prilagođen | | | | | |
| | vremenu pod | | | | | |
| | rizikom (% | | | | | |
| | pacijenata bez | | | | | |
| | PB) | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječno | 123 dana | 14 dana | 146 dana | 17 dana | |
| | vrijeme do | | | | | |
| | prvog PB | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prosječan | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) | |
| | procenat dana | | | | | |
| | liječenja | | | | | |
| | pogoršanog | | | | | |
| | stanja bolesti | | | | | |
| +----------------+--------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| PB: Pogoršanje bolesti |
| |
| P<0,001 u korist takrolimus masti 0,1% (odrasli) i 0,03% (djeca) kod primarnih |
| ili glavnih sekundarnih ciljeva. |
| |
| Jedna sedmomjesečna dvostruko slijepa, randomizovana studija sa paralelnim |
| grupama je sprovedena kod pedijatrijskih pacijenata (2-11 godina) sa umjerenim |
| do teškim atopijskim dermatitisom. U jednoj grupi pacijenti su primali |
| Protopic 0,03% mast (n=121) dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a nakon toga |
| jednom dnevno do povlačenja znakova bolesti. U drugoj grupi pacijenti su |
| primali 1% hidrokortizon acetat mast za lice i vrat, i 0,1% hidrokortizon |
| butirat za trup i ekstremitete (n=111) dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, a |
| zatim hidrokortizon acetat za sve zahvaćene površine. Tokom ovog perioda, svi |
| pacijenti i kontrolni ispitanici (n=44) su primili primarnu imunizaciju a |
| zatim i revakcinu protein konjugovanom vakcinom protiv Neisseria menigitidis |
| serogrupe C. |
| |
| Primarni cilj studije bio je stopa odgovora na vakcinaciju, definisana kao |
| procenat pacijenata sa titrom antitjela na bakterije u serumu (SBA) od ≥ 8 pri |
| kontroli nakon 5 nedjelja. Analiza stope odgovora nakon 5 nedjelja pokazala je |
| iste rezultate u liječenim grupama (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast |
| 95,4%; 7-11 godina: 100% u obje grupe). Kontrolna grupa je imala slične |
| rezultate. |
| |
| Ova studija pokazala je da primarni odgovor na vakcinaciju nije bio |
| promijenjen. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Klinički podaci su pokazali da koncentracija je takrolimusa u sistemskoj
cirkulaciji nakon lokalne primjene niska i, ukoliko je u količinama koje
se mogu izmjeriti, prolazna.
Resorpcija
Podaci dobijeni kod zdravih pacijenata ukazuju da postoji mala ili
nikakva sistemska izloženost takrolimusu nakon pojedinačne ili
ponovljene lokalne primjene takrolimus masti.
Većina pacijenata sa atopijskim dermatitisom (odrasli i djeca) koji su
primijenili jednu ili više doza takrolimus masti (0,03%- 0,1%), i
odojčadi od 5 mjeseci koji su liječeni takrolimus mašću (0,03%) imali su
koncentracije u krvi manje od 1,0 ng/ml. Ukoliko su primijećene,
koncentracije iznad 0,1ng/ml bile su prolaznog karaktera. Sistemska
izloženost raste sa povećanjem liječene površine. Ipak, i mjera i stopa
lokalne resorpcije takrolimusa se smanjuju sa poboljšanjem stanja kože.
Kod odraslih i djece kod kojih je oko 50% površine tijela liječeno,
sistemska izloženost (tj. PIK) takrolimusu iz Protopic masti približno
je 30
puta manja od one zapažene kod primjene oralne doze imunosupresiva kod
pacijenata sa transplantiranim bubregom ili jetrom. Najniža
koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu primijetiti sistemski
efekti nije poznata.
Nijesu pronađeni dokazi sistemske akumulacije takrolimusa kod pacijenata
(odraslih i djece) koji su liječeni takrolimus mašću tokom dužeg
vremenskog perioda (do godinu dana).
Distribucija
S obzirom na to da je sistemska izloženost nakon primjene takrolimus
masti niska, osobina takrolimusa da se u velikoj mjeri vezuje za
proteine (>98,8%) se ne smatra klinički važnom.
Nakon toplikalne primjene takrolimus masti, takrolimus selektivno
prodire u kožu, sa minimalnom difuzijom u sistemsku cirkulaciju.
Metabolizam
Metabolizam takrolimusa putem kože kod ljudi nije primijećen. Sistemski
dostupan takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri putem CYP3A4.
Eliminacija
Pokazalo se da nakon intravenske primjene, takrolimus ima mali klirens.
Ukupan prosječan tjelesni klirens iznosi oko 2,25 l/h. Hepatički klirens
sistemski dostupnog takrolimusa može se smanjiti kod osoba sa
oslabljenom funkcijom jetre, ili kod osoba koje istovremeno primaju
potentne inhibitore CYP3A4.
Nakon ponovljene lokalne primjene masti prosječno poluvrijeme
eliminacije takrolimusa bilo je oko 75 sati kod odraslih i 65 sati kod
djece.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika takrolimusa nakon topikalne primjene kod djece je slična
kao kod odraslih, sa minimalnom sistemskom izloženošću i bez dokaza o
akumulaciji lijeka (vidjeti iznad).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost nakon ponovljene doze i lokalna tolerancija
Ponovljena topikalna primjena takrolimus masti ili masti koja sadrži
vehikulum kod pacova, kunića i mini svinja dovela je do pojave blagih
kožnih promjena kao što su eritem, edem i papule.
Dugotrajna topikalna primjena takrolimusa kod pacova dovela je do
sistemske toksičnosti koja je podrazumijevala i promjene na bubrezima,
pankreasu, očima i nervnom sistemu. Ove promjene su izazvane velikom
sistemskom izloženošću glodara koja nastaje usljed visoke transdermalne
resorpcije takrolimusa. Jedina sistemska promjena primijećena kod mini
svinja bila je nešto manje dobijanje na težini kod ženki pri visokim
koncentracijama takrolimusa u masti (3%). Pokazalo se da su kunići
posebno osjetljivi na intravensku primjenu takrolimusa, budući da su kod
njih primjećena reverzibilna kardiotoksična dejstva.
Mutagenost
In vitro i in vivo testovi ne ukazuju na genotoksični potencijal
takrolimusa.
Karcinogenost
Studije sistemske karcinogenosti kod miševa (18 mjeseci) i pacova (24
mjeseca) nijesu pokazale karcinogeni potencijal takrolimusa.
U studiji dermalne karcinogenosti u trajanju od 24 mjeseca koja je
sprovedena na miševima primjenom 0,1% masti, nijesu primjećeni tumori
kože. U istoj studiji je primjećena povećana incidenca limfoma, usljed
visoke sistemske izloženosti.
U jednoj studiji fotokarcinogenosti, albino miševi bez dlake su hronično
liječeni takrolimus mašću i UV zračenjem. Životinje liječene takrolimus
mašću pokazale su statistički značajno smanjenje vremena do pojave
karcinoma kože (karcinoma skvamoznih ćelija) i porast broja tumora. Nije
poznato da li ovaj efekat takrolimusa nastaje usljed sistemske
imunosupresije ili kao posljedica lokalnog dejstva.Rizik kod ljudi se ne
može potpuno isključiti budući da potencijal lokalne imunosupresije kod
dugotrajne primjene nije poznat.
Reproduktivna toksičnost
Embrio/fetalna toksičnost je primjećena kod pacova i kunića, ali samo
pri dozama koje izazivaju značajnu toksičnost kod majki. Primijećena je
i smanjena funkcija spermatozoida kod mužjaka pacova pri subkutanoj
primjeni visokih doza takrolimusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
pčelinji vosak, bijeli
vazelin, bijeli
parafin, tečni
propilen karbonat
parafin, čvrsti
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tuba obložena polietilenom male gustine sa unutrašnje strane sa bijelim
polipropilenskim zatvaračem koji se zavrće.
Pakovanje 30 g.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne zahtijeva posebne uslove.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept
7. NOSILAC DOZVOLE
Inmed d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Protopic®, mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g: 2030/16/40 - 7255
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Protopic®, mast, 0,1%, tuba, 1 x 30g: 11.01.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2016. godine