Prolia uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Prolia, 60 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: denosumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 60 mg denosumaba u 1 ml rastvora
(60 mg/ml).
Denosumab je humano monoklonsko IgG2 antitijelo proizvedeno u ćelijskoj
liniji sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne
DNK.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml rastvora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blago žućkast rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i kod muškaraca, kod kojih
je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lijek
Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura
i fraktura kuka.
Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod
muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura
(vidjeti dio 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se
primjenjuje hormonska ablacija, lijek Prolia značajno smanjuje rizik od
vertebralnih fraktura.
Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom
terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom
od pojave fraktura (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 60 mg denosumaba, primijenjena u vidu pojedinačne
subkutane injekcije, na svakih 6 mjeseci, u predio butine, stomaka ili
nadlaktice.
Pacijenti moraju da prime i odgovarajuću nadoknadu kalcijuma i
vitamina D (vidjeti dio 4.4).
Pacijentima koji su na terapiji lijekom Prolia potrebno je dati Uputstvo
za pacijenta i karticu‑podsjetnik za pacijenta.
Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije osteoporoze
(uključujući i denosumab i bisfosfonate), nije bila utvrđena. Potrebno
je povremeno preispitati potrebu za kontinuiranom terapijom kod svakog
pojedinačnog pacijenta, na osnovu koristi i potencijalnog rizika
denosumaba, posebno posle 5 ili više godina upotrebe (vidjeti dio 4.4).
Stariji (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.4 za preporuke vezane za praćenje
nivoa kalcijuma).
Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji
glukokortikoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR˂ 30 ml/min).
Poremećaj funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost denosumaba nije ispitivana kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia se ne smije primjenjivati kod djece uzrasta < 18 godina iz
bezbjednosnih razloga zbog rizika od teške hiperkalcemije, kao i
potencijalne inhibicije rasta kostiju i nedostatka nicanja zuba (vidjeti
djelove 4.4 i 5.3). Trenutno dostupni podaci o djeci uzrasta od 2 do
17 godina opisani su u djelovima 5.1 i 5.2.
Način primjene
Namijenjeno za subkutanu primjenu.
Primjenu lijeka treba da vrše osobe koje su prošle odgovarajuću obuku za
tehnike davanja injekcija.
Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje dato je u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, neophodno je precizno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Nadoknada kalcijuma i vitamina D
Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i
vitamina D.
Mjere opreza prilikom upotrebe lijeka
Hipokalcijemija
Važno je prepoznati pacijente s rizikom za hipokalcijemiju. Prije
započinjanja terapije hipokalcijemija se mora korigovati odgovarajućim
unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje nivoa
kalcijuma prije svake doze i kod pacijenata koji su predisponirani za
hipokalcijemiju unutar dvije nedjelje nakon početne doze. Ako se kod
nekog pacijenta tokom liječenja pojavi sumnja na simptome
hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8 za simptome), potrebno je izmjeriti
nivo kalcijuma. Pacijente treba podstaknuti na prijavu simptoma koji
ukazuju na hipokalcijemiju.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska
hipokalcijemija (koja je dovodila do hospitalizacije, događaja opasnih
po život i smrtnih slučajeva). Iako se najveći broj slučajeva pojavio u
prvih nekoliko nedjelja od početka liječenja, ona se pojavljivala i
kasnije.
Istovremeno liječenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za
hipokalcijemiju.
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
˂ 30 ml/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od
razvoja hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije i pratećeg
porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena
oštećenje bubrega. Zabilježeni su teški i smrtni slučajevi. Adekvatan
unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su
posebno važni kod ovih pacijenata, vidjeti gore navedeno.
Infekcije kože
Pacijenti koji primaju denosumab mogu razviti infekciju kože (pretežno
celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizovani (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa
odmah zatraže medicinsku pomoć.
Osteonekroza vilice (ONV)
Zabilježeni su rijetki slučajevi pojave osteonekroze vilice (ONV) kod
pacijenata sa osteoporozom kojima je primijenjen lijek Prolia (vidjeti
dio 4.8).
Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod
pacijenata sa otvorenim, nezaraslim lezijama mekog tkiva u ustima.
Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika prije terapije denosumabom
preporučuje se stomatološki pregled sa preventivnim mjerama i
individualnom procjenom koristi/rizika terapije.
Potrebno je razmotriti sljedeće faktore prilikom procjene rizika od
pojave ONV kod pacijenata:
- jačinu lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko
potentna jedinjenja), način primjene (veći rizik za parenteralnu
primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
- kancer, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije,
infekcija), pušenje.
- istovremenu primjenu sljedećih ljekova: kortikosteroida, hemoterapije,
inhibitora antiangiogenze, radioterapije glave i vrata.
- lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše
prianjaju, bolest zuba u anamnezi, invazivne stomatološke intervencije
(npr. ekstrakcija zuba).
Sve pacijente za vrijeme terapije denosumabom treba upućivati na
održavanje dobre oralne higijene, odlazak na redovne stomatološke
preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu
duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili
gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba
sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih u neposrednoj
blizini primjene denosumaba.
Treba napraviti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih se razvije ONV,
i to u bliskoj saradnji između ljekara i stomatologa, odnosno oralnog
hirurga koji ima iskustva s ONV. Treba razmotriti privremeni prekid
terapije dok se stanje ne riješi i dodatni faktori rizika ne ublaže,
ukoliko je moguće.
Osteonekroza spoljnog slušnog kanala
Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza
spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg
slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili
lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost
osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod
pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući
hronične infekcije uha.
Atipične frakture femura
Atipične femoralne frakture zabilježene su kod pacijenata koji primaju
denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se
pojaviti uz slabo oštećenje ili bez oštećenja subtrohanterne i
dijafizalne regije femura. Specifični nalazi radioloških pretraga
opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod
pacijenata s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak
vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu
određenih ljekova (npr. bisfosfanati, glukokortikoidi, inhibitori
protonske pumpe). Ti su se događaji takođe pojavili bez terapije za
liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u
kombinaciji s bisfosfanatima često su bile obostrane, zato, kod
pacijenata liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela
femoralne kosti treba pregledati i suprotni femur. Prekid liječenja
denosumabom kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu
frakturu treba razmotriti na osnovu individualne procjene rizika za
svakog pacijenta. Tokom liječenja denosumabom pacijente treba
savjetovati da prijave nov ili neobičan bol u području butina, kuka ili
prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati zbog nepotpune
femoralne frakture.
Produžena antiresorptivna terapija
Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i
bisfosfonate) može doprinijeti povećanom riziku od ishoda neželjenih
reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog
značajne supresije promjena na kostima (vidjeti dio 4.2).
Istovremeno liječenje ostalim ljekovima koji sadrže denosumab
Tokom liječenja denosumabom pacijenti ne smiju istovremeno uzimati druge
ljekove koji sadrže denosumab (za prevenciju koštanih događaja kod
odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora).
Hiperkalcijemija kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
(< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija. Neki
slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani akutnom
insuficijencijom bubrega.
Upozorenje za pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml rastvora. Treba uzeti u
obzir kumulativni efekat istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže
sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg, tj.
suštinski je 'bez natrijuma'.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ispitivanju interakcija denosumab nije uticao na farmakokinetiku
midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To
navodi na to da denosumab ne bi trebao mijenjati farmakokinetiku ljekova
koje metaboliše CYP3A4.
Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i
hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je
potencijal za farmakodinamske interakcije mali.
Na osnovu podataka tranzicionih ispitivanja (sa alendronata na
denosumab) kod žena sa osteoporozom u menopauzi, farmakokinetika i
farmakodinamika denosumaba nisu izmijenjene prethodnom terapijom sa
alendronatom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni denosumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjena lijeka Prolia kod trudnica niti kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno
savjetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 mjeseci po završetku
terapije lijekom Prolia. Bilo koji djelovanje lijeka Prolia će
vjerovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući
da monoklonska antitijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća
napreduje, sa najvećim prijenosom tokom trećeg trimestra.
Dojenje
Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mlijekо. Ispitivanja
na genetički izmijenjenom soju miševa kojima je RANKL isključen
uklanjanjem gena (“knock-out soju miševa“) ukazuju da odsustvo RANKL
(ciljno mjesto denosumaba, vidjeti dio 5.1) u toku trudnoće može da
ometa sazrijevanje mliječnih žlijezda i da dovede do poremećaja
laktacije u postpartalnom periodu (vidjeti dio 5.3). Odluku o tome da li
odustati od dojenja ili odustati od terapije lijekom Prolia treba
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i
korist od terapije lijekom Prolia za pacijentkinju.
Fertilitet
Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u odnosu na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Prolia ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili je
taj uticaj zanemarljiv.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primjeni denosumaba
(primijećeni kod više od 1 na 10 pacijenata) su mišićno-koštani bol i
bol u ekstremitetima. Primijećeni su povremeni slučajevi celulitisa,
rijetki slučajevi hipokalcijemije, preosjetljivosti, osteonekroze vilice
i atipičnih femoralnih fraktura (vidjeti djelove 4.4 i 4.8 ‑ Opis
odabranih neželjenih reakcija) kod pacijenata koji su primali denosumab.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Podaci u tabeli 1 niže opisuju neželjena dejstva zabilježena u kliničkim
ispitivanjima faze II i III kod pacijenata s osteoporozom i pacijenata
sa rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku
terapiju i/ili spontana neželjena dejstva.
Za klasifikaciju neželjenih dejstava korišćeno je sljedeće pravilo
(vidjeti tabelu 1): veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti iz dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa,
neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i
kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je
primijenjena hormonska ablacija
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| MedDRA klasa | Kategorija | Neželjena dejstva |
| sistema organa | učestalosti | |
+:===================+:============+:=========================================+
| Infekcije i | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| infestacije | | |
| | Često | Infekcije gornjeg respiratornog trakta |
| | | |
| | Povremeno | Divertikulitis¹ |
| | | |
| | Povremeno | Celulitis¹ |
| | | |
| | Povremeno | Infekcije uha |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Preosjetljivost na lijek¹ |
| imunološkog | | |
| sistema | Rijetko | Anafilaktička reakcija¹ |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Hipokalcijemija¹ |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Ishialgija |
| sistema | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Opstipacija |
| poremećaji | | |
| | Često | Nelagodnost u abdomenu |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| | Često | Ekcem |
| | | |
| | Često | Alopecija |
| | | |
| | Povremeno | Pojava lihenoidnih kožnih promjena |
| | | uzrokovanih lijekom¹ |
| | Veoma | |
| | rijetko | Hipersenzitivni vaskulitis |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bol u ekstremitetima |
| mišićno‑skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | Veoma često | Mišićno-koštani bol¹ |
| | | |
| | Rijetko | Osteonekroza vilice¹ |
| | | |
| | Rijetko | Atipične frakture femura¹ |
| | | |
| | Nepoznato | Osteonekroza spoljnog slušnog kanala² |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
¹ Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija.
² Vidjeti dio 4.4.
U sveobuhvatnoj analizi podataka iz svih placebo‑kontrolisanih
ispitivanja faze II i faze III, oboljenje slično gripu prijavljeno je sa
grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je
ovaj disbalans otkriven u ukupnoj analizi, nije identifikovan u
stratifikovanim analizama.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalcijemija
U dva placebo‑kontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u
postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050)
pacijentkinja, došlo je do pada nivoa kalcijuma u serumu (manje od
1,88 mmol/l) nakon primjene lijeka Prolia. Pad nivoa kalcijuma u serumu
(manje od 1,88 mmol/l) nije opisan ni u jednom od dva placebo
kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je
primijenjena hormonska ablacija, kao ni tokom placebo kontrolisanog
kliničkog ispitivanja faze III kod muškaraca sa osteoporozom.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi teške
simptomatske hipokalcijemije koja je dovodila do hospitalizacije,
događaja opasnih po život i smrtnih slučajeva, pretežno kod pacijenata s
povećanim rizikom od hipokalcijemije koji su primali denosumab, gdje se
najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedjeljama od početka liječenja.
Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije
uključuju produženje QT intervala, tetaniju, napade i promijenjen
mentalni status (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim
studijama s denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića,
trzanje, spazme i grčeve mišića.
Infekcije kože
U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna
incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi na denosumabu,
kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041] u
odnosu na lijek Prolia [1,5%, 59 od 4050]), kod muškaraca sa
osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120] u odnosu na lijek Prolia [0%,
0 od 120]), kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju
hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lijek Prolia
[1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtijevale hospitalizaciju
opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom,
koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su
primale lijek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na
celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene
reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845)
i grupi ispitanika na lijeku Prolia (0,6%, 5 od 860) u ispitivanjima
karcinoma dojke i prostate.
Osteonekroza vilice
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa
karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju,
osteonekroza vilice je rijetko zabilježena (kod 16 pacijenata od ukupno
23148 pacijenta koji je učestvovao u ispitivanju) (vidjeti dio 4.4).
Trinaest od navedenih slučajeva ONV zabilježeno je kod žena u
postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja
faze III nakon primjene denosumaba u periodu do 10 godina. Incidenca ONV
je bila 0,04% u 3 godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije
denosumabom. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti denosumabu.
Atipične frakture femura
U programu kliničkih ispitivanja pacijenata sa osteoporozom, atipične
frakture femura rijetko su zabilježene kod pacijenata na terapiji
denosumabom (vidjeti dio 4.4).
Divertikulitis
U jednom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod
pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali deprivacijsku
androgensku terapiju (ADT), zapažen je disbalans u pojavi neželjenog
dejstva ‑ divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca
divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u
postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i kod žena sa nemetastatskim
karcinomom dojke na terapiji inhibitorima aromataze.
Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom
Nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji primaju lijek
Prolia zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti povezane s
lijekom, uključujući osip, urtikariju, oticanje lica, eritem i
anafilaktičke reakcije.
Mišićno-koštani bol
Mišićno-koštani bol, uključujući i teške slučajeve, zabilježen je kod
pacijenata koji su primali lijek Prolia nakon stavljanja lijeka u
promet. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštani bol je bio vrlo čest u
obije grupe tj. u grupi sa denosumabom i u placebo grupi. Slučajevi kad
je mišićno-koštani bol doveo do prekida terapije u studiji bili su
povremeni.
Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom
Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom (npr. reakcije
nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja
lijeka u promet.
Druge posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
(< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija (vidjeti
dio 5.1). Neki slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani
akutnom insuficijencijom bubrega.
Oštećenje bubrega
U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili oni koji su na dijalizi,
bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcijemije u odsustvu
nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajni
su za pacijente sa teškim poremećajem funkcije bubrega ili pacijente na
dijalizi (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima.
Denosumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan u dozama do 180 mg
svake 4 nedjelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 mjeseci) i nisu
zapažena dodatna neželjena dejstva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
-----------------------------------------------------------------------
Farmakoterapijska Ljekovi za terapiju oboljenja kostiju. Drugi
grupa: ljekovi koji utiču na strukturu kostiju i
mineralizaciju.
------------------- ---------------------------------------------------
ATC kod: M05BX04
-----------------------------------------------------------------------
Mehanizam djelovanja
Denosumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2) koje se ciljano, sa
visokim afinitetom i specifičnošću, vezuje za RANKL, sprječavajući na
taj način aktivaciju njegovog receptora, RANK na površini prekursora
osteoklasta i osteoklasta. Sprječavanje interakcije RANKL/RANK sprječava
formiranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, te na taj način
smanjuje resorpciju kostiju u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.
Farmakodinamsko djelovanje
Terapijom lijekom Prolia naglo se usporava metabolizam kostiju i
resorpcija serumskog markera tipa 1 C‑telopeptida (CTX) u kostima
dostiže minimalnu vrijednost (85% smanjenja) nakon 3 dana, koja se
održava u toku intervala doziranja lijeka. Na kraju svakog intervala
doziranja, smanjenje CTX bilo je djelimično oslabljeno u odnosu na
maksimalno smanjenje od ≥ 87% na približno ≥ 45% (u opsegu 45‑80%), što
ukazuje na reverzibilnost dejstva lijeka Prolia na remodelovanje kosti,
nakon smanjenja nivoa lijeka u serumu. Navedena dejstva su se održavala
tokom trajanja terapije. Unutar 9 mjeseci nakon posljednje primljene
doze, markeri metabolizma kostiju dostigli su nivoe zabilježene prije
započinjanja terapije. Nakon ponovnog uvođenja terapije (reinicijacija),
smanjenje CTX uz pomoć denosumaba bilo je slično onom, zabilježenom kod
pacijenata nakon iniciranja primarne terapije denosumabom.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena pojava neutrališućih
antitijela za denosumab. Upotrebom osjetljivog imunotesta,
< 1% pacijenata liječenih denosumabom do 5 godina, bilo je pozitivno na
ne‑neutrališuća vezujuća antitijela, bez dokaza o promjeni
farmakokinetike, toksičnosti ili kliničkog odgovora.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom
Efikasnost i bezbjednost primjene denosumaba, primijenjenog jednom na
svakih 6 mjeseci, tokom 3 godine, ispitivani su kod žena u postmenopauzi
(7808 žena starosti 60‑91 godinu, od kojih je 23,6% imalo frakture
kičmenih pršljenova) sa početnim vrijednostima mineralne koštane
gustine (BMD) T‑skor, mjerenim na lumbalnom dijelu kičme ili na kuku,
između -2,5 i -4,0 i sa prosječnom apsolutnom desetogodišnjom
vjerovatnoćom nastanka fraktura od 18,60% (decili: 7,9‑32,4%) za velike
osteoporotične frakture i 7,22% (decili: 1,4‑14,9%) za frakturu kuka.
Žene sa drugim oboljenjima ili na terapiji koja može uticati na kosti,
bile su isključene iz navedenog ispitivanja. Žene su dnevno dobijale
nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU).
Dejstvo na frakture kičmenih pršljenova
Lijek Prolia značajno smanjuje rizik od pojave novih fraktura kičmenih
pršljenova u 1., 2. i 3. godini (p < 0,0001) (vidjeti tabelu 2).
Tabela 2 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave novih fraktura
kičmenih pršljenova
+------------+-----------------------------------+------------+--------------+
| | Proporcija žena sa frakturama (%) | Smanjenje | Smanjenje |
| | | apsolutnog | relativnog |
| | | rizika (%) | rizika (%) |
| | | | |
| | | (95% IP) | (95% IP) |
| +-----------------+-----------------+ | |
| | Placebo | Prolia | | |
| | | | | |
| | n = 3906 | n = 3902 | | |
+:===========+:================+:================+:===========+:=============+
| 0‑1 godina | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; | 61 (42; |
| | | | 1,9) | 74)** |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
| 0‑2 godine | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; | 71 (61; |
| | | | 4,3) | 79)** |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
| 0‑3 godine | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; | 68 (59; 74)* |
| | | | 5,8) | |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza.
Dejstvo na frakture kuka
Lijek Prolia pokazuje 40% smanjenje relativnog rizika (0,5% smanjenje
apsolutnog rizika) od frakture kuka tokom 3 godine (p < 0,05). Incidenca
frakture kuka iznosila je 1,2% u placebo grupi u poređenju sa 0,7% u
grupi koja je primala lijek Prolia u 3 godini.
U post‑hoc analizi kod žena > 75 godina starosti, zapaženo je
62% smanjenje relativnog rizika sa lijekom Prolia (1,4% smanjenje
apsolutnog rizika, p < 0,01).
Dejstvo na sve kliničke frakture
Lijek Prolia značajno smanjuje sve tipove/grupe fraktura (vidjeti
tabelu 3).
Tabela 3 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave kliničkih fraktura u
toku 3 godine
+---------------------+-----------------------+------------+-------------+
| | Proporcija žena sa | Smanjenje | Smanjenje |
| | frakturama (%)⁺ | apsolutnog | relativnog |
| | | rizika (%) | rizika (%) |
| | | | |
| | | (95% IP) | (95% IP) |
| +-----------+-----------+ | |
| | Placebo | Prolia | | |
| | | | | |
| | n = 3906 | n = 3902 | | |
+:====================+:==========+:==========+:===========+:============+
| Bilo koja klinička | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6; | 30 (19; |
| fraktura¹ | | | 4,2) | 41)*** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Klinička fraktura | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2; | 69 (53; |
| pršljena | | | 2,4) | 80)*** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Nevertebralna | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3; | 20 (5; |
| fraktura² | | | 2,7) | 33)** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Ozbiljna | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1; | 20 (3; 34)* |
| nevertebralna | | | 2,2) | |
| fraktura³ | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Ozbiljna | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6; | 35 (22; |
| osteoporotična | | | 3,9) | 45)*** |
| fraktura⁴ | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarni cilj uključen u višestruko
prilagođavanje), ***p ≤ 0,0001.
⁺ Stope događaja zasnovane na Kaplan‑Meier procjenama za 3 godine.
¹ Obuhvata kliničke frakture pršljenova i nevertebralne frakture.
² Isključuje frakture kičmenih pršljenova, lobanje, kostiju lica,
mandibule, metakarpalnih kostiju i falangi prstiju šaka i stopala.
³ Obuhvata karlicu, distalni dio femura, proksimalnu tibiju, rebra,
proksimalni humerus, podlakticu i kuk.
⁴ Obuhvata kliničke frakture kičmenih pršljenova, kuka, podlakticu i
frakture humerusa, prema definiciji SZO.
Kod žena kod kojih početna vrijednost BMD vrata femura iznosi ≤ -2,5,
lijek Prolia smanjuje rizik od nevertebralnih fraktura (35% smanjenje
relativnog rizika, 4,1% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,001,
eksplorativna analiza).
Smanjanje incidence novih fraktura kičmenih pršljenova, fraktura kuka i
nevertebralnih fraktura primjenom lijeka Prolia tokom 3 godine, bilo je
postojano bez obzira na početni desetogodišnji rizik od fraktura.
Dejstvo na mineralnu koštanu gustinu
Lijek Prolia je značajno povećao BMD mjeren na svim kliničkim mjestima,
nasuprot placebu, u 1., 2. i 3. godini. Lijek Prolia je povećao BMD za
9,2% na lumbalnom dijelu kičme, 6,0% na cijelom kuku, 4,8% na vratu
femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% na distalnoj trećini radijusa i
4,1% tijela u cjelini, tokom 3 godine (sve sa p < 0,0001).
U kliničkim ispitivanjima u kojima su ispitivani efekti prekida terapije
lijekom Prolia, BMD se vratio približno na nivoe prije terapije i ostao
viši od placeba unutar 18 mjeseci poslije posljednje primljene doze. Ovi
podaci ukazuju da je stalna terapija lijekom Prolia potrebna radi
održavanja dejstva lijeka. Ponovno uvođenje lijeka Prolia dovelo je do
porasta BMD, slično onom kada je lijek Prolia prvi put uveden u
terapiju.
Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze
Ukupno 4550 žena (2343 Prolia i 2207 placebo), koje nisu propustile više
od jedne doze ispitivanog lijeka u ključnom ispitivanju koje je opisano
u prethodnom tekstu i koje su ga završile posjetom u 36. mjesecu
studije, pristalo je da se uključi u 7‑godišnje, multinacionalno,
multicentrično, otvoreno, produženo ispitivanje na jednoj grupi, kako bi
se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i efikasnost lijeka Prolia.
Sve žene u produžetku ispitivanja primale su lijek Prolia 60 mg svakih
6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcijum (barem 1 g) i vitamin D (barem
400 IU). Ukupno 2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak
ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je
završilo produženo ispitivanje.
Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prolia u periodu do
10 godina, BMD je povećan u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom
ispitivanju za 21,7% u lumbalnom dijelu kičme, 9,2% u cjelom kuku, 9,0%
u vratu femura, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa.
Srednja vrijednost BMD T‑skora u lumbalnom dijelu kičme na kraju studije
je bila ‑1,3 kod pacijenata koji su bili na terapiji 10 godina.
Kao mjera ishoda za bezbjednost primjene bila je procjenjivana incidenca
fraktura ali efikasnost u prevenciji fraktura se ne može procijeniti
zbog velikog broja prekida i otvorene studije. Kumulativna incidenca
novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura je bila približno 6,8% i
13,1% odnosno kod pacijenata koji su ostali na terapiji denosumabom
tokom 10 godina (n = 1278). Pacijenti koji nisu završili studiju iz bilo
kog razloga su imali veću stopu fraktura u toku terapije.
U toku nastavka ispitivanja, zabilježeno je trinaest dokazanih slučajeva
osteonekroze vilice (ONV) i dva dokazana slučaja atipičnog preloma
femura.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca sa osteoporozom
Ispitivana je efikasnost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jednom
svakih šest mjeseci tokom perioda od jedne godine kod 242 muškarca u
dobi od 31‑84 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s
eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Svi muškarci su svakodnevno primali nadoknadu
kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Primarna mjera efikasnosti bila je postotak promjene BMD u lumbalnom
dijelu kičme, efikasnost kod frakture nije procijenjena. Prolia je nakon
12 mjeseci značajno povećala BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim
mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalnog dijela kičme, 2,0% kod cijelog
kuka, 2,2% kod vrata butne kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod
distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Lijek Prolia je
povećao BMD u lumbalnom dijelu kičme od početnih vrijednosti kod
94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD u lumbalnom
dijelu kičme, cijelog kuka, vrata butne kosti i trohantera kuka
zabilježena su nakon 6 mjeseci (p < 0,0001).
Histologija kostiju kod žena u menopauzi i muškaraca sa osteoporozom
Histologija kostiju je procjenjivana kod 62 žene u postmenopauzi sa
osteoporozom ili sa niskom koštanom masom, koje prethodno nisu imale
terapiju za osteoporozu ili su prebačene sa terapije alendronatom, na
terapiju lijekom Prolia u trajanju od 1‑3 godine. Pedeset i devet žena
je učestvovala u podstudiji biopsije kosti u 24. mjesecu (n = 41) i/ili
u 84. mjesecu (n = 22) produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi
sa osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i kod 17 muškaraca s
osteoporozom nakon jedne godine terapije lijekom Prolia. Rezultati
biopsije kostiju iz oba ispitivanja pokazali su normalnu građu i
kvalitet kostiju, bez dokaza o postojanju defekta mineralizacije,
vlaknastih kostiju ili fibroze kostne srži. Nalazi histomorfometrije
dobijeni u toku produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom, pokazali su antiresorptivne efekte lijeka Prolia, mjeren
na osnovu frekvence aktivacije i stope formiranja kosti, koji su se
održali tokom vremena.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kostiju
udruženom sa smanjenjem androgena
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na
svakih 6 mjeseci tokom 3 godine, ispitivana je kod muškaraca kod kojih
je histološki potvrđen nemetastatski karcinom prostate i koji su primali
ADT (1468 muškaraca starosti 48‑97 godina) kod kojih je bio povećan
rizik od nastanka fraktura (definisan kao > 70 godina ili < 70 godina,
čiji je BMD T‑skor mjeren na lumbalnom dijelu kičme, cijelom kuku ili
vratu femura iznosio < -1,0 ili postojanje anamnestičkog podatka o
osteoporotičnoj frakturi). Svi muškarci su primali nadoknadu kalcijuma
(najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.
Lijek Prolia značajno povećava BMD mjerenu na svim kliničkim mjestima, u
poređenju sa terapijom placebom poslije 3 godine: 7,9% na lumbalnom
dijelu kičme, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na
trohanteru kuka, 6,9% na distalnoj trećini radijusa i 4,7% na tijelu u
cjelini (sve sa p < 0,0001). U prospektivno planiranoj eksplorativnoj
analizi, značajan porast BMD zapažen je na lumbalnom dijelu kičme,
cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka, mjesec dana nakon prve
doze.
Lijek Prolia je pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od pojave
novih vertebralnih fraktura poslije godinu dana: 85% (1,6% smanjenja
apsolutnog rizika) u prvoj godini, 69% (2,2% smanjenja apsolutnog
rizika) u drugoj godini i 62% (2,4% smanjenja apsolutnog rizika) u
trećoj godini (sve sa p < 0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kosti
udruženom sa adjuvantnom terapijom inhibitorima aromataze
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na
svakih 6 mjeseci tokom 2 godine, ispitivani su kod žena sa
nemetastatskim karcinomom dojke (252 žene starosti 35‑84 godine) i
početnim BMD T-skorom između -1,0 do -2,5 na lumbalnom dijelu kičme,
cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su dobijale nadoknadu kalcijuma
(najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.
Varijabla kojom je mjerena primarna efikasnost bila je procenat
promjene BMD na lumbalnom dijelu kičme, dok efikasnost kod fraktura nije
procjenjivana. Lijek Prolia je značajno povećao BMD, mjeren na svim
kliničkim mjestima, u poređenju sa terapijom placebom, poslije 2 godine:
7,6% na lumbalnom dijelu kičme, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu
femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% na distalnoj trećini radijusa i
4,2% na cijelom tijelu. (sve sa p < 0,0001).
Liječenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom
glukokortikoidima
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia je bila ispitivana na
795 pacijenata (70% žena i 30% muškaraca) uzrasta od 20 do 94 godine
koji su bili na terapiji oralnim prednizonom (ili ekvivalentom) u dozi
≥ 7,5 mg dnevno.
Ispitane su dve subpopulacije: pacijenti koji nastavljaju liječenje
glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno
≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 505) i pacijenti koji
počinju terapiju glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta
dnevno < 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 290). Pacijenti
su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg lijeka Prolia subkutano
jednom svakih 6 mjeseci ili 5 mg oralnog risedronata jednom dnevno
(aktivna kontrola) tokom 2 godine. Pacijenti su dnevno primali
suplemente kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Djelovanje na mineralnu gustinu kostiju (BMD)
U subpopulaciji pacijenata, koji nastavljaju liječenje
glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog djela
kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,6%,
risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,5%, risedronat 2,2%;
p < 0,001). U subpopulaciji pacijenata, koji počinju liječenje
glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog dijela
kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,1%,
risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,6%, risedronat 1,5%;
p < 0,001).
Pored toga, lijek Prolia je imao značajno veće prosječno povećanje
procenta BMD‑a od početne vrijednosti u poređenju sa risedronatom na
cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.
Cilj ispitivanja nije bilo prikazivanje razlike u frakturama. Tokom
1 godine incidenca novih radioloških vertebralnih fraktura kod
pacijenata je bila 2,7% (denosumab) u poređenju sa 3,2% (risedronat).
Incidenca novih radioloških nevertebralnih fraktura kod pacijenata je
bila 4,3% (denosumab) u poređenju sa 2,5% (risedronat). Tokom 2 godine
odgovarajuće vrijednosti su bile 4,1% u poređenju sa 5,8% za nove
radiološke vertebralne frakture i 5,3% u poređenju sa 3,8% za
nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji
pacijenata koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima.
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je ispitivanje faze 3 na jednoj grupi u kome su procjenjivane
efikasnost, bezbjednost i farmakokinetika kod djece sa bolešću krhkih
kostiju (lat. osteogenesis imperfecta), uzrasta od 2 do 17 godina, od
kojih je 52,3% bilo muškog pola, a 88,2% evropeidne rase. Ukupno
153 ispitanika je na početku subkutano (s.c.) primalo denosumab u dozi
od 1 mg/kg, do maksimalno 60 mg, na svakih 6 mjeseci u periodu od
36 mjeseci. Šezdeset ispitanika je prebačeno na režim doziranja na svaka
3 mjeseca.
U 12. mjesecu režima doziranja na svaka 3 mjeseca, promjena srednje
vrijednosti (standardna greška, engl. standard error, SE) Z‑skora BMD‑a
lumbalnog dijela kičme metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares,
LS) u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,01 (0,12).
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji tokom režima doziranja na
svakih 6 mjeseci bili su artralgija (45,8%), bol u ekstremitetima
(37,9%), bol u leđima (32,7%) i hiperkalciurija (32,0%).
Hiperkalcijemija je prijavljivana tokom režima doziranja na svakih
6 mjeseci (19%) i režima doziranja na svaka 3 mjeseca (36,7%). Ozbiljni
neželjeni događaji hiperkalcijemije (13,3%) prijavljivani su tokom
režima doziranja na svaka 3 mjeseca.
U produženom ispitivanju (N = 75) primijećeni su ozbiljni neželjeni
događaji hiperkalcijemije (18,5%) tokom režima doziranja na svaka
3 mjeseca.
Ispitivanja su prekinuta ranije zbog pojave događaja opasnih po život i
hospitalizacija usljed hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove nije zahtijevala dostavljanje rezultata
ispitivanja primjene lijeka Prolia u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u terapiji gubitka kostiju udruženog sa terapijskom ablacijom
polnih hormona, kao i u podgrupama pedijatrijske populacije mlađe od
2 godine života u terapiji osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi lijeka u pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije subkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, koja je približna
odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost zasnovana na PIK bila je 78% u
poređenju sa intravenskom primjenom iste doze. Za subkutanu dozu od
60 mg, maksimalne koncentracije denosumaba u serumu (C_(max)) od
6 mcg/ml (opseg od 1‑17 mcg/ml) dostignute su u toku 10 dana
(opseg 2‑28 dana).
Biotransformacija
Denosumab se sastoji samo od aminokiselina i ugljenih hidrata, kao
prirodnih imunoglobulina i malo je vjerovatno da će se eliminisati putem
metabolizma u jetri. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija
denosumaba pratiti puteve eliminacije imunoglobulina, rezultujući
degradacijom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
U periodu od 3 mjeseca nakon postizanja C_(max) poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 26 dana (opseg od 6‑52 dana) (opseg 1,5 – 4,5 mjeseci).
53% pacijenata nije imalo mjerljive količine denosumaba 6 mjeseci
poslije primjene doze lijeka.
Poslije primjene više subkutanih doza od 60 mg, jednom na svakih
6 mjeseci, nije zapažena akumulacija niti promjena farmakokinetike
denosumaba tokom vremena. Stvaranje antitijela na denosumab nije uticalo
na farmakokinetiku denosumaba, što je bilo slično kod muškaraca i žena.
Godine starosti (28‑87), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili
osteoporoza, karcinom prostate ili dojke) izgleda da ne utiču značajno
na farmakokinetiku denosumaba.
Zapažena je povezanost između povećane tjelesne mase i niže izloženosti
zasnovane na PIK i C_(max). Ova povezanost se ne smatra klinički
značajnom, pošto su farmakodinamska dejstva zasnovana na markerima
metabolizma kostiju i porastu BMD konzistentna u širokom opsegu tjelesne
mase.
Linearnost/nelinearnost
U studijama određivanja doze, denosumab je pokazao nelinearnu,
dozno‑zavisnu farmakokinetiku, sa nižim klirensom pri višim dozama ili
koncentracijama, ali približno dozno srazmjeran porast kod izloženosti
dozama od 60 mg i više.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju 55 pacijenata sa različitim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije, uključujući i pacijente na dijalizi, stepen poremećaja
bubrežne funkcije nije imao uticaja na farmakokinetiku denosumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata koji pate od
poremećaja funkcije jetre. Generalno, monoklonska antitijela se ne
eliminišu putem metabolizma jetre. Ne očekuje se da poremećaj funkcije
jetre utiče na farmakokinetiku denosumaba.
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji
(vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
U ispitivanju faze 3 nad pedijatrijskim pacijentima sa bolešću krhkih
kostiju (lat. osteogenesis imperfecta) (N = 153), maksimalne
koncentracije denosumaba u serumu primijećene su 10. dana u svim
starosnim grupama. Tokom režima doziranja na svaka 3 mjeseca i na svakih
6 mjeseci, primijećeno je da je srednja vrijednost koncentracije
denosumaba u serumu na kraju doznog intervala bila veća kod djece
uzrasta od 11 do 17 godina, dok je kod djece uzrasta od 2 do 6 godina
srednja vrijednost koncentracije na kraju doznog intervala bila
najmanja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza denosumaba na
cinomolgus majmunima, došlo je do sistemske izloženosti dozama koje su
100‑150 puta veće od preporučenih doza za ljude, ali nije uticala na
kardiovaskularnu fiziologiju, sposobnost reprodukcije kod mužjaka niti
kod ženki, niti je imala specifično toksično dejstvo na neki od ciljnih
organa.
Nisu procjenjivani standardni testovi pomoću kojih je ispitivan
genotoksični potencijal denosumaba, jer navedeni testovi nisu relevantni
za ovaj molekul. Zbog svog karaktera, malo je vjerovatno da denosumab
ima bilo kakav potencijal za genotoksičnost.
Nije procjenjivan kancerogeni potencijal denosumaba u dugoročnim
studijama na životinjama.
U pretkliničkim studijama sprovedenim kod “knock-out” miševa kojima
nedostaje RANK ili RANKL, zapažen je poremećaj stvaranja limfnih čvorova
kod fetusa. Kod “knock-out” miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL,
takođe je zapažen izostanak laktacije kao posljedica inhibicije
sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobulo‑alveolarnih žlijezda u
toku trudnoće).
U ispitivanju kod cinomolgus majmuna izloženim denosumabu tokom perioda
ekvivalentnog prvom trimestru pri PIK izloženosti do 99 puta većoj od
doze kod ljudi (60 mg svakih 6 mjeseci) nije pokazana štetnost za majku
ili fetus. U ovom ispitivanju fetalni limfni čvorovi nisu pregledani.
U drugom ispitivanju kod cinomolgus majmuna koji su primili denosumab
tokom trudnoće pri PIK izloženosti 119 puta većoj od doze kod ljudi
(60 mg svakih 6 mjeseca), zabilježeno je povećanje mrtvorođenosti i
postnatalnog mortaliteta; poremećaj rasta kosti koji rezultira smanjenom
snagom kosti, smanjena hematopoeza, poremećaj raspored zuba; nedostatak
perifernih limfnih čvorova; smanjen neonatalni rast. Nije ustanovljen
nivo pri kojem nema štetnih dejstava za reprodukciju. Tokom 6 mjeseci
nakon porođaja promjene povezane uz kost pokazale su oporavak i nije
bilo dejstva na nicanje zuba. Međutim, dejstvo na limfne čvorove i
poremećen raspored zuba je ostao, pa je kod jedne životinje zabilježena
minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva (povezanost s
liječenjem nije sigurna). Nije bilo dokaza za štetnost po majku prije
porođaja. Neželjena dejstva kod majke su se rijetko pojavila tokom
porođaja. Razvoj majčinih mliječnih žlijezda bio je normalan.
U pretkliničkim studijama kvaliteta kostiju kod majmuna koji su primali
denosumab u toku dužeg vremenskog perioda, smanjenje metabolizma kostiju
bilo je udruženo sa poboljšanjem čvrstine kostiju i normalnom
histologijom kostiju. Smanjenje nivoa kalcijuma je bilo prolazno kao i
porast nivoa paratiroidnog hormona kod majmuna kod kojih je izvršena
ovarijektomija, a koji su liječeni denosumabom.
Kod mužjaka miševa kod kojih je genetskim inžinjeringom postignuta
ekspresija huRANKL (“knock‑in” miševi), nakon transkortikalne frakture,
u odnosu na kontrolnu grupu, primjenom denosumaba odloženo je uklanjanje
hrskavice i remodelovanje kalusa na mjestu preloma, ali nije bilo
nepovoljnog uticaja na biomehaničku snagu.
Kod “knock-out” miševa (vidjeti dio 4.6) koji nemaju RANK ili RANKL,
zapaženo je smanjenje tjelesne težine, usporen rast kostiju i izostanak
nicanja zuba. Kod neonatusa pacova, inhibicija RANKL (cilj denosumab
terapije) visokim dozama osteoprotegerina vezanog za Fc (OPG‑Fc) bila je
udružena sa inhibicijom rasta kostiju i nicanja zuba. U ovom modelu
navedene izmjene bile su djelimično reverzibilne nakon prekida doziranja
sa RANKL inhibitorima. Adolescenti primata kojima je primjenjivan
denosumab u dozama koje su 27 i 150 puta (10 i 50 mg/kg) veće od
kliničkih doza, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle, terapija
denosumabom kod djece može da poremeti rast kostiju sa otvorenim pločama
rasta i da inhibira nicanje zuba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna*
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)*
Sorbitol (E420)
Polisorbat 20
Voda za injekcije
* Acetatni pufer pravi se miješanjem sirćetne kiseline sa natrijum
hidroksidom
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Kada se izvadi iz frižidera, lijek Prolia se može čuvati u originalnom
pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše do 30 dana. Lijek se
mora upotrijebiti u roku od 30 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C – 8°C.
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju, u cilju
zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
upotrebu od stakla tip I, sa iglom od nerđajućeg čelika veličine 27 G,
sa automatskom zaštitom za iglu, koji sadrži 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži jedan napunjeni injekcioni špric sa
automatskom zaštitom za iglu u blisteru i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
- Prije primjene, potrebno je pregledati rastvor lijeka Prolia. Ne smije
se ubrizgavati rastvor koji sadrži čestice, koji je zamućen ili je
promijenio boju.
- Ne mućkati.
- Kako bi se izbjegla nelagodnost na mjestu primjene, prije ubrizgavanja
neophodno je ostaviti napunjeni injekcioni špric da se zagrije do
sobne temperature (do 25°C) i polako ubrizgati.
- Ubrizgati cjelokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe
lijeka treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6099 – 4379
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.11.2014. godine.
Datum posljednje obnove dozvole: 22.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024, godine
1. NAZIV LIJEKA
Prolia, 60 mg/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: denosumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 60 mg denosumaba u 1 ml rastvora
(60 mg/ml).
Denosumab je humano monoklonsko IgG2 antitijelo proizvedeno u ćelijskoj
liniji sisara (ćelije jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne
DNK.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml rastvora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blago žućkast rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i kod muškaraca, kod kojih
je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lijek
Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura
i fraktura kuka.
Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod
muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura
(vidjeti dio 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se
primjenjuje hormonska ablacija, lijek Prolia značajno smanjuje rizik od
vertebralnih fraktura.
Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom
terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom
od pojave fraktura (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 60 mg denosumaba, primijenjena u vidu pojedinačne
subkutane injekcije, na svakih 6 mjeseci, u predio butine, stomaka ili
nadlaktice.
Pacijenti moraju da prime i odgovarajuću nadoknadu kalcijuma i
vitamina D (vidjeti dio 4.4).
Pacijentima koji su na terapiji lijekom Prolia potrebno je dati Uputstvo
za pacijenta i karticu‑podsjetnik za pacijenta.
Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije osteoporoze
(uključujući i denosumab i bisfosfonate), nije bila utvrđena. Potrebno
je povremeno preispitati potrebu za kontinuiranom terapijom kod svakog
pojedinačnog pacijenta, na osnovu koristi i potencijalnog rizika
denosumaba, posebno posle 5 ili više godina upotrebe (vidjeti dio 4.4).
Stariji (≥ 65 godina)
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.4 za preporuke vezane za praćenje
nivoa kalcijuma).
Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji
glukokortikoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR˂ 30 ml/min).
Poremećaj funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost denosumaba nije ispitivana kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia se ne smije primjenjivati kod djece uzrasta < 18 godina iz
bezbjednosnih razloga zbog rizika od teške hiperkalcemije, kao i
potencijalne inhibicije rasta kostiju i nedostatka nicanja zuba (vidjeti
djelove 4.4 i 5.3). Trenutno dostupni podaci o djeci uzrasta od 2 do
17 godina opisani su u djelovima 5.1 i 5.2.
Način primjene
Namijenjeno za subkutanu primjenu.
Primjenu lijeka treba da vrše osobe koje su prošle odgovarajuću obuku za
tehnike davanja injekcija.
Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje dato je u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
Hipokalcijemija (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, neophodno je precizno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Nadoknada kalcijuma i vitamina D
Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i
vitamina D.
Mjere opreza prilikom upotrebe lijeka
Hipokalcijemija
Važno je prepoznati pacijente s rizikom za hipokalcijemiju. Prije
započinjanja terapije hipokalcijemija se mora korigovati odgovarajućim
unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje nivoa
kalcijuma prije svake doze i kod pacijenata koji su predisponirani za
hipokalcijemiju unutar dvije nedjelje nakon početne doze. Ako se kod
nekog pacijenta tokom liječenja pojavi sumnja na simptome
hipokalcijemije (vidjeti dio 4.8 za simptome), potrebno je izmjeriti
nivo kalcijuma. Pacijente treba podstaknuti na prijavu simptoma koji
ukazuju na hipokalcijemiju.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je teška simptomatska
hipokalcijemija (koja je dovodila do hospitalizacije, događaja opasnih
po život i smrtnih slučajeva). Iako se najveći broj slučajeva pojavio u
prvih nekoliko nedjelja od početka liječenja, ona se pojavljivala i
kasnije.
Istovremeno liječenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za
hipokalcijemiju.
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
˂ 30 ml/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od
razvoja hipokalcijemije. Rizik od razvoja hipokalcijemije i pratećeg
porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena
oštećenje bubrega. Zabilježeni su teški i smrtni slučajevi. Adekvatan
unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su
posebno važni kod ovih pacijenata, vidjeti gore navedeno.
Infekcije kože
Pacijenti koji primaju denosumab mogu razviti infekciju kože (pretežno
celulitis) zbog koje mogu biti hospitalizovani (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba savjetovati da u slučaju znakova ili simptoma celulitisa
odmah zatraže medicinsku pomoć.
Osteonekroza vilice (ONV)
Zabilježeni su rijetki slučajevi pojave osteonekroze vilice (ONV) kod
pacijenata sa osteoporozom kojima je primijenjen lijek Prolia (vidjeti
dio 4.8).
Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod
pacijenata sa otvorenim, nezaraslim lezijama mekog tkiva u ustima.
Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika prije terapije denosumabom
preporučuje se stomatološki pregled sa preventivnim mjerama i
individualnom procjenom koristi/rizika terapije.
Potrebno je razmotriti sljedeće faktore prilikom procjene rizika od
pojave ONV kod pacijenata:
- jačinu lijeka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko
potentna jedinjenja), način primjene (veći rizik za parenteralnu
primjenu) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
- kancer, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije,
infekcija), pušenje.
- istovremenu primjenu sljedećih ljekova: kortikosteroida, hemoterapije,
inhibitora antiangiogenze, radioterapije glave i vrata.
- lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše
prianjaju, bolest zuba u anamnezi, invazivne stomatološke intervencije
(npr. ekstrakcija zuba).
Sve pacijente za vrijeme terapije denosumabom treba upućivati na
održavanje dobre oralne higijene, odlazak na redovne stomatološke
preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu
duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili
gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba
sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih u neposrednoj
blizini primjene denosumaba.
Treba napraviti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih se razvije ONV,
i to u bliskoj saradnji između ljekara i stomatologa, odnosno oralnog
hirurga koji ima iskustva s ONV. Treba razmotriti privremeni prekid
terapije dok se stanje ne riješi i dodatni faktori rizika ne ublaže,
ukoliko je moguće.
Osteonekroza spoljnog slušnog kanala
Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza
spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg
slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili
lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost
osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod
pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući
hronične infekcije uha.
Atipične frakture femura
Atipične femoralne frakture zabilježene su kod pacijenata koji primaju
denosumab (vidjeti dio 4.8). Atipične femoralne frakture mogu se
pojaviti uz slabo oštećenje ili bez oštećenja subtrohanterne i
dijafizalne regije femura. Specifični nalazi radioloških pretraga
opisuju te događaje. Atipične femoralne frakture zabilježene su i kod
pacijenata s određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak
vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija) i uz upotrebu
određenih ljekova (npr. bisfosfanati, glukokortikoidi, inhibitori
protonske pumpe). Ti su se događaji takođe pojavili bez terapije za
liječenje poremećaja koštane resorpcije. Slične frakture zabilježene u
kombinaciji s bisfosfanatima često su bile obostrane, zato, kod
pacijenata liječenih denosumabom koji su zadobili frakturu tijela
femoralne kosti treba pregledati i suprotni femur. Prekid liječenja
denosumabom kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu femoralnu
frakturu treba razmotriti na osnovu individualne procjene rizika za
svakog pacijenta. Tokom liječenja denosumabom pacijente treba
savjetovati da prijave nov ili neobičan bol u području butina, kuka ili
prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati zbog nepotpune
femoralne frakture.
Produžena antiresorptivna terapija
Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i
bisfosfonate) može doprinijeti povećanom riziku od ishoda neželjenih
reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog
značajne supresije promjena na kostima (vidjeti dio 4.2).
Istovremeno liječenje ostalim ljekovima koji sadrže denosumab
Tokom liječenja denosumabom pacijenti ne smiju istovremeno uzimati druge
ljekove koji sadrže denosumab (za prevenciju koštanih događaja kod
odraslih s koštanim metastazama solidnih tumora).
Hiperkalcijemija kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
(< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija. Neki
slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani akutnom
insuficijencijom bubrega.
Upozorenje za pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola u jednom ml rastvora. Treba uzeti u
obzir kumulativni efekat istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže
sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg, tj.
suštinski je 'bez natrijuma'.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U ispitivanju interakcija denosumab nije uticao na farmakokinetiku
midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To
navodi na to da denosumab ne bi trebao mijenjati farmakokinetiku ljekova
koje metaboliše CYP3A4.
Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primjeni denosumaba i
hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je
potencijal za farmakodinamske interakcije mali.
Na osnovu podataka tranzicionih ispitivanja (sa alendronata na
denosumab) kod žena sa osteoporozom u menopauzi, farmakokinetika i
farmakodinamika denosumaba nisu izmijenjene prethodnom terapijom sa
alendronatom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni denosumaba kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjena lijeka Prolia kod trudnica niti kod žena u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno
savjetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 mjeseci po završetku
terapije lijekom Prolia. Bilo koji djelovanje lijeka Prolia će
vjerovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući
da monoklonska antitijela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća
napreduje, sa najvećim prijenosom tokom trećeg trimestra.
Dojenje
Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mlijekо. Ispitivanja
na genetički izmijenjenom soju miševa kojima je RANKL isključen
uklanjanjem gena (“knock-out soju miševa“) ukazuju da odsustvo RANKL
(ciljno mjesto denosumaba, vidjeti dio 5.1) u toku trudnoće može da
ometa sazrijevanje mliječnih žlijezda i da dovede do poremećaja
laktacije u postpartalnom periodu (vidjeti dio 5.3). Odluku o tome da li
odustati od dojenja ili odustati od terapije lijekom Prolia treba
donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i
korist od terapije lijekom Prolia za pacijentkinju.
Fertilitet
Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u odnosu na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Prolia ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili je
taj uticaj zanemarljiv.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primjeni denosumaba
(primijećeni kod više od 1 na 10 pacijenata) su mišićno-koštani bol i
bol u ekstremitetima. Primijećeni su povremeni slučajevi celulitisa,
rijetki slučajevi hipokalcijemije, preosjetljivosti, osteonekroze vilice
i atipičnih femoralnih fraktura (vidjeti djelove 4.4 i 4.8 ‑ Opis
odabranih neželjenih reakcija) kod pacijenata koji su primali denosumab.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Podaci u tabeli 1 niže opisuju neželjena dejstva zabilježena u kliničkim
ispitivanjima faze II i III kod pacijenata s osteoporozom i pacijenata
sa rakom dojke ili prostate koji su primali hormonsku ablacijsku
terapiju i/ili spontana neželjena dejstva.
Za klasifikaciju neželjenih dejstava korišćeno je sljedeće pravilo
(vidjeti tabelu 1): veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetka (< 1/10000) i nepoznata (ne mogu se procijeniti iz dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa,
neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i
kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je
primijenjena hormonska ablacija
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| MedDRA klasa | Kategorija | Neželjena dejstva |
| sistema organa | učestalosti | |
+:===================+:============+:=========================================+
| Infekcije i | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| infestacije | | |
| | Često | Infekcije gornjeg respiratornog trakta |
| | | |
| | Povremeno | Divertikulitis¹ |
| | | |
| | Povremeno | Celulitis¹ |
| | | |
| | Povremeno | Infekcije uha |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Preosjetljivost na lijek¹ |
| imunološkog | | |
| sistema | Rijetko | Anafilaktička reakcija¹ |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Hipokalcijemija¹ |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Ishialgija |
| sistema | | |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Opstipacija |
| poremećaji | | |
| | Često | Nelagodnost u abdomenu |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| | Često | Ekcem |
| | | |
| | Često | Alopecija |
| | | |
| | Povremeno | Pojava lihenoidnih kožnih promjena |
| | | uzrokovanih lijekom¹ |
| | Veoma | |
| | rijetko | Hipersenzitivni vaskulitis |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Bol u ekstremitetima |
| mišićno‑skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | Veoma često | Mišićno-koštani bol¹ |
| | | |
| | Rijetko | Osteonekroza vilice¹ |
| | | |
| | Rijetko | Atipične frakture femura¹ |
| | | |
| | Nepoznato | Osteonekroza spoljnog slušnog kanala² |
+--------------------+-------------+------------------------------------------+
¹ Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija.
² Vidjeti dio 4.4.
U sveobuhvatnoj analizi podataka iz svih placebo‑kontrolisanih
ispitivanja faze II i faze III, oboljenje slično gripu prijavljeno je sa
grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je
ovaj disbalans otkriven u ukupnoj analizi, nije identifikovan u
stratifikovanim analizama.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalcijemija
U dva placebo‑kontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u
postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050)
pacijentkinja, došlo je do pada nivoa kalcijuma u serumu (manje od
1,88 mmol/l) nakon primjene lijeka Prolia. Pad nivoa kalcijuma u serumu
(manje od 1,88 mmol/l) nije opisan ni u jednom od dva placebo
kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je
primijenjena hormonska ablacija, kao ni tokom placebo kontrolisanog
kliničkog ispitivanja faze III kod muškaraca sa osteoporozom.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi teške
simptomatske hipokalcijemije koja je dovodila do hospitalizacije,
događaja opasnih po život i smrtnih slučajeva, pretežno kod pacijenata s
povećanim rizikom od hipokalcijemije koji su primali denosumab, gdje se
najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedjeljama od početka liječenja.
Primjeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcijemije
uključuju produženje QT intervala, tetaniju, napade i promijenjen
mentalni status (vidjeti dio 4.4). Simptomi hipokalcijemije u kliničkim
studijama s denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića,
trzanje, spazme i grčeve mišića.
Infekcije kože
U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna
incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi na denosumabu,
kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041] u
odnosu na lijek Prolia [1,5%, 59 od 4050]), kod muškaraca sa
osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120] u odnosu na lijek Prolia [0%,
0 od 120]), kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju
hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lijek Prolia
[1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtijevale hospitalizaciju
opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom,
koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su
primale lijek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na
celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene
reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845)
i grupi ispitanika na lijeku Prolia (0,6%, 5 od 860) u ispitivanjima
karcinoma dojke i prostate.
Osteonekroza vilice
U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa
karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju,
osteonekroza vilice je rijetko zabilježena (kod 16 pacijenata od ukupno
23148 pacijenta koji je učestvovao u ispitivanju) (vidjeti dio 4.4).
Trinaest od navedenih slučajeva ONV zabilježeno je kod žena u
postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja
faze III nakon primjene denosumaba u periodu do 10 godina. Incidenca ONV
je bila 0,04% u 3 godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije
denosumabom. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti denosumabu.
Atipične frakture femura
U programu kliničkih ispitivanja pacijenata sa osteoporozom, atipične
frakture femura rijetko su zabilježene kod pacijenata na terapiji
denosumabom (vidjeti dio 4.4).
Divertikulitis
U jednom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod
pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali deprivacijsku
androgensku terapiju (ADT), zapažen je disbalans u pojavi neželjenog
dejstva ‑ divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca
divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u
postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i kod žena sa nemetastatskim
karcinomom dojke na terapiji inhibitorima aromataze.
Reakcije preosjetljivosti povezane s lijekom
Nakon stavljanja lijeka u promet kod pacijenata koji primaju lijek
Prolia zabilježeni su rijetki slučajevi preosjetljivosti povezane s
lijekom, uključujući osip, urtikariju, oticanje lica, eritem i
anafilaktičke reakcije.
Mišićno-koštani bol
Mišićno-koštani bol, uključujući i teške slučajeve, zabilježen je kod
pacijenata koji su primali lijek Prolia nakon stavljanja lijeka u
promet. U kliničkim ispitivanjima mišićno-koštani bol je bio vrlo čest u
obije grupe tj. u grupi sa denosumabom i u placebo grupi. Slučajevi kad
je mišićno-koštani bol doveo do prekida terapije u studiji bili su
povremeni.
Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom
Pojava lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom (npr. reakcije
nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja
lijeka u promet.
Druge posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia ne smije se primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata
(< 18 godina starosti). Zabilježena je teška hiperkalcijemija (vidjeti
dio 5.1). Neki slučajevi u kliničkom ispitivanju bili su zakomplikovani
akutnom insuficijencijom bubrega.
Oštećenje bubrega
U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili oni koji su na dijalizi,
bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcijemije u odsustvu
nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajni
su za pacijente sa teškim poremećajem funkcije bubrega ili pacijente na
dijalizi (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
QR kod za prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka preko interneta:
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoje iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima.
Denosumab je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan u dozama do 180 mg
svake 4 nedjelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 mjeseci) i nisu
zapažena dodatna neželjena dejstva.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
-----------------------------------------------------------------------
Farmakoterapijska Ljekovi za terapiju oboljenja kostiju. Drugi
grupa: ljekovi koji utiču na strukturu kostiju i
mineralizaciju.
------------------- ---------------------------------------------------
ATC kod: M05BX04
-----------------------------------------------------------------------
Mehanizam djelovanja
Denosumab je humano monoklonsko antitijelo (IgG2) koje se ciljano, sa
visokim afinitetom i specifičnošću, vezuje za RANKL, sprječavajući na
taj način aktivaciju njegovog receptora, RANK na površini prekursora
osteoklasta i osteoklasta. Sprječavanje interakcije RANKL/RANK sprječava
formiranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta, te na taj način
smanjuje resorpciju kostiju u kortikalnoj i trabekularnoj kosti.
Farmakodinamsko djelovanje
Terapijom lijekom Prolia naglo se usporava metabolizam kostiju i
resorpcija serumskog markera tipa 1 C‑telopeptida (CTX) u kostima
dostiže minimalnu vrijednost (85% smanjenja) nakon 3 dana, koja se
održava u toku intervala doziranja lijeka. Na kraju svakog intervala
doziranja, smanjenje CTX bilo je djelimično oslabljeno u odnosu na
maksimalno smanjenje od ≥ 87% na približno ≥ 45% (u opsegu 45‑80%), što
ukazuje na reverzibilnost dejstva lijeka Prolia na remodelovanje kosti,
nakon smanjenja nivoa lijeka u serumu. Navedena dejstva su se održavala
tokom trajanja terapije. Unutar 9 mjeseci nakon posljednje primljene
doze, markeri metabolizma kostiju dostigli su nivoe zabilježene prije
započinjanja terapije. Nakon ponovnog uvođenja terapije (reinicijacija),
smanjenje CTX uz pomoć denosumaba bilo je slično onom, zabilježenom kod
pacijenata nakon iniciranja primarne terapije denosumabom.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježena pojava neutrališućih
antitijela za denosumab. Upotrebom osjetljivog imunotesta,
< 1% pacijenata liječenih denosumabom do 5 godina, bilo je pozitivno na
ne‑neutrališuća vezujuća antitijela, bez dokaza o promjeni
farmakokinetike, toksičnosti ili kliničkog odgovora.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom
Efikasnost i bezbjednost primjene denosumaba, primijenjenog jednom na
svakih 6 mjeseci, tokom 3 godine, ispitivani su kod žena u postmenopauzi
(7808 žena starosti 60‑91 godinu, od kojih je 23,6% imalo frakture
kičmenih pršljenova) sa početnim vrijednostima mineralne koštane
gustine (BMD) T‑skor, mjerenim na lumbalnom dijelu kičme ili na kuku,
između -2,5 i -4,0 i sa prosječnom apsolutnom desetogodišnjom
vjerovatnoćom nastanka fraktura od 18,60% (decili: 7,9‑32,4%) za velike
osteoporotične frakture i 7,22% (decili: 1,4‑14,9%) za frakturu kuka.
Žene sa drugim oboljenjima ili na terapiji koja može uticati na kosti,
bile su isključene iz navedenog ispitivanja. Žene su dnevno dobijale
nadoknadu kalcijuma (najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU).
Dejstvo na frakture kičmenih pršljenova
Lijek Prolia značajno smanjuje rizik od pojave novih fraktura kičmenih
pršljenova u 1., 2. i 3. godini (p < 0,0001) (vidjeti tabelu 2).
Tabela 2 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave novih fraktura
kičmenih pršljenova
+------------+-----------------------------------+------------+--------------+
| | Proporcija žena sa frakturama (%) | Smanjenje | Smanjenje |
| | | apsolutnog | relativnog |
| | | rizika (%) | rizika (%) |
| | | | |
| | | (95% IP) | (95% IP) |
| +-----------------+-----------------+ | |
| | Placebo | Prolia | | |
| | | | | |
| | n = 3906 | n = 3902 | | |
+:===========+:================+:================+:===========+:=============+
| 0‑1 godina | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; | 61 (42; |
| | | | 1,9) | 74)** |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
| 0‑2 godine | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; | 71 (61; |
| | | | 4,3) | 79)** |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
| 0‑3 godine | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; | 68 (59; 74)* |
| | | | 5,8) | |
+------------+-----------------+-----------------+------------+--------------+
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksplorativna analiza.
Dejstvo na frakture kuka
Lijek Prolia pokazuje 40% smanjenje relativnog rizika (0,5% smanjenje
apsolutnog rizika) od frakture kuka tokom 3 godine (p < 0,05). Incidenca
frakture kuka iznosila je 1,2% u placebo grupi u poređenju sa 0,7% u
grupi koja je primala lijek Prolia u 3 godini.
U post‑hoc analizi kod žena > 75 godina starosti, zapaženo je
62% smanjenje relativnog rizika sa lijekom Prolia (1,4% smanjenje
apsolutnog rizika, p < 0,01).
Dejstvo na sve kliničke frakture
Lijek Prolia značajno smanjuje sve tipove/grupe fraktura (vidjeti
tabelu 3).
Tabela 3 Dejstvo lijeka Prolia na rizik od pojave kliničkih fraktura u
toku 3 godine
+---------------------+-----------------------+------------+-------------+
| | Proporcija žena sa | Smanjenje | Smanjenje |
| | frakturama (%)⁺ | apsolutnog | relativnog |
| | | rizika (%) | rizika (%) |
| | | | |
| | | (95% IP) | (95% IP) |
| +-----------+-----------+ | |
| | Placebo | Prolia | | |
| | | | | |
| | n = 3906 | n = 3902 | | |
+:====================+:==========+:==========+:===========+:============+
| Bilo koja klinička | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6; | 30 (19; |
| fraktura¹ | | | 4,2) | 41)*** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Klinička fraktura | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2; | 69 (53; |
| pršljena | | | 2,4) | 80)*** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Nevertebralna | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3; | 20 (5; |
| fraktura² | | | 2,7) | 33)** |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Ozbiljna | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1; | 20 (3; 34)* |
| nevertebralna | | | 2,2) | |
| fraktura³ | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
| Ozbiljna | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6; | 35 (22; |
| osteoporotična | | | 3,9) | 45)*** |
| fraktura⁴ | | | | |
+---------------------+-----------+-----------+------------+-------------+
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarni cilj uključen u višestruko
prilagođavanje), ***p ≤ 0,0001.
⁺ Stope događaja zasnovane na Kaplan‑Meier procjenama za 3 godine.
¹ Obuhvata kliničke frakture pršljenova i nevertebralne frakture.
² Isključuje frakture kičmenih pršljenova, lobanje, kostiju lica,
mandibule, metakarpalnih kostiju i falangi prstiju šaka i stopala.
³ Obuhvata karlicu, distalni dio femura, proksimalnu tibiju, rebra,
proksimalni humerus, podlakticu i kuk.
⁴ Obuhvata kliničke frakture kičmenih pršljenova, kuka, podlakticu i
frakture humerusa, prema definiciji SZO.
Kod žena kod kojih početna vrijednost BMD vrata femura iznosi ≤ -2,5,
lijek Prolia smanjuje rizik od nevertebralnih fraktura (35% smanjenje
relativnog rizika, 4,1% smanjenje apsolutnog rizika, p < 0,001,
eksplorativna analiza).
Smanjanje incidence novih fraktura kičmenih pršljenova, fraktura kuka i
nevertebralnih fraktura primjenom lijeka Prolia tokom 3 godine, bilo je
postojano bez obzira na početni desetogodišnji rizik od fraktura.
Dejstvo na mineralnu koštanu gustinu
Lijek Prolia je značajno povećao BMD mjeren na svim kliničkim mjestima,
nasuprot placebu, u 1., 2. i 3. godini. Lijek Prolia je povećao BMD za
9,2% na lumbalnom dijelu kičme, 6,0% na cijelom kuku, 4,8% na vratu
femura, 7,9% na trohanteru kuka, 3,5% na distalnoj trećini radijusa i
4,1% tijela u cjelini, tokom 3 godine (sve sa p < 0,0001).
U kliničkim ispitivanjima u kojima su ispitivani efekti prekida terapije
lijekom Prolia, BMD se vratio približno na nivoe prije terapije i ostao
viši od placeba unutar 18 mjeseci poslije posljednje primljene doze. Ovi
podaci ukazuju da je stalna terapija lijekom Prolia potrebna radi
održavanja dejstva lijeka. Ponovno uvođenje lijeka Prolia dovelo je do
porasta BMD, slično onom kada je lijek Prolia prvi put uveden u
terapiju.
Otvoreni produžetak ispitivanja liječenja postmenopauzalne osteoporoze
Ukupno 4550 žena (2343 Prolia i 2207 placebo), koje nisu propustile više
od jedne doze ispitivanog lijeka u ključnom ispitivanju koje je opisano
u prethodnom tekstu i koje su ga završile posjetom u 36. mjesecu
studije, pristalo je da se uključi u 7‑godišnje, multinacionalno,
multicentrično, otvoreno, produženo ispitivanje na jednoj grupi, kako bi
se procijenila dugotrajna sigurnost primjene i efikasnost lijeka Prolia.
Sve žene u produžetku ispitivanja primale su lijek Prolia 60 mg svakih
6 mjeseci, kao i svakodnevno kalcijum (barem 1 g) i vitamin D (barem
400 IU). Ukupno 2626 ispitanika (58% žena uključenih u produžetak
ispitivanja, tj. 34% žena uključenih u pivotalno ispitivanje) je
završilo produženo ispitivanje.
Kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Prolia u periodu do
10 godina, BMD je povećan u odnosu na početnu vrijednost u pivotalnom
ispitivanju za 21,7% u lumbalnom dijelu kičme, 9,2% u cjelom kuku, 9,0%
u vratu femura, 13,0% u trohanteru i 2,8% u distalnoj trećini radijusa.
Srednja vrijednost BMD T‑skora u lumbalnom dijelu kičme na kraju studije
je bila ‑1,3 kod pacijenata koji su bili na terapiji 10 godina.
Kao mjera ishoda za bezbjednost primjene bila je procjenjivana incidenca
fraktura ali efikasnost u prevenciji fraktura se ne može procijeniti
zbog velikog broja prekida i otvorene studije. Kumulativna incidenca
novih vertebralnih i nevertebralnih fraktura je bila približno 6,8% i
13,1% odnosno kod pacijenata koji su ostali na terapiji denosumabom
tokom 10 godina (n = 1278). Pacijenti koji nisu završili studiju iz bilo
kog razloga su imali veću stopu fraktura u toku terapije.
U toku nastavka ispitivanja, zabilježeno je trinaest dokazanih slučajeva
osteonekroze vilice (ONV) i dva dokazana slučaja atipičnog preloma
femura.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca sa osteoporozom
Ispitivana je efikasnost i sigurnost lijeka Prolia primjenjivanog jednom
svakih šest mjeseci tokom perioda od jedne godine kod 242 muškarca u
dobi od 31‑84 godine. Iz ovog ispitivanja isključeni su ispitanici s
eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Svi muškarci su svakodnevno primali nadoknadu
kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Primarna mjera efikasnosti bila je postotak promjene BMD u lumbalnom
dijelu kičme, efikasnost kod frakture nije procijenjena. Prolia je nakon
12 mjeseci značajno povećala BMD u odnosu na placebo na svim kliničkim
mjestima mjerenja: 4,8% kod lumbalnog dijela kičme, 2,0% kod cijelog
kuka, 2,2% kod vrata butne kosti, 2,3% kod trohantera kuka, te 0,9% kod
distalne trećine radijusa (kod svih p < 0,05). Lijek Prolia je
povećao BMD u lumbalnom dijelu kičme od početnih vrijednosti kod
94,7% muškaraca unutar godine dana. Značajna povećanja BMD u lumbalnom
dijelu kičme, cijelog kuka, vrata butne kosti i trohantera kuka
zabilježena su nakon 6 mjeseci (p < 0,0001).
Histologija kostiju kod žena u menopauzi i muškaraca sa osteoporozom
Histologija kostiju je procjenjivana kod 62 žene u postmenopauzi sa
osteoporozom ili sa niskom koštanom masom, koje prethodno nisu imale
terapiju za osteoporozu ili su prebačene sa terapije alendronatom, na
terapiju lijekom Prolia u trajanju od 1‑3 godine. Pedeset i devet žena
je učestvovala u podstudiji biopsije kosti u 24. mjesecu (n = 41) i/ili
u 84. mjesecu (n = 22) produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi
sa osteoporozom. Histologija kosti je procijenjena i kod 17 muškaraca s
osteoporozom nakon jedne godine terapije lijekom Prolia. Rezultati
biopsije kostiju iz oba ispitivanja pokazali su normalnu građu i
kvalitet kostiju, bez dokaza o postojanju defekta mineralizacije,
vlaknastih kostiju ili fibroze kostne srži. Nalazi histomorfometrije
dobijeni u toku produžetka ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa
osteoporozom, pokazali su antiresorptivne efekte lijeka Prolia, mjeren
na osnovu frekvence aktivacije i stope formiranja kosti, koji su se
održali tokom vremena.
Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kostiju
udruženom sa smanjenjem androgena
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na
svakih 6 mjeseci tokom 3 godine, ispitivana je kod muškaraca kod kojih
je histološki potvrđen nemetastatski karcinom prostate i koji su primali
ADT (1468 muškaraca starosti 48‑97 godina) kod kojih je bio povećan
rizik od nastanka fraktura (definisan kao > 70 godina ili < 70 godina,
čiji je BMD T‑skor mjeren na lumbalnom dijelu kičme, cijelom kuku ili
vratu femura iznosio < -1,0 ili postojanje anamnestičkog podatka o
osteoporotičnoj frakturi). Svi muškarci su primali nadoknadu kalcijuma
(najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.
Lijek Prolia značajno povećava BMD mjerenu na svim kliničkim mjestima, u
poređenju sa terapijom placebom poslije 3 godine: 7,9% na lumbalnom
dijelu kičme, 5,7% na cijelom kuku, 4,9% na vratu femura, 6,9% na
trohanteru kuka, 6,9% na distalnoj trećini radijusa i 4,7% na tijelu u
cjelini (sve sa p < 0,0001). U prospektivno planiranoj eksplorativnoj
analizi, značajan porast BMD zapažen je na lumbalnom dijelu kičme,
cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka, mjesec dana nakon prve
doze.
Lijek Prolia je pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od pojave
novih vertebralnih fraktura poslije godinu dana: 85% (1,6% smanjenja
apsolutnog rizika) u prvoj godini, 69% (2,2% smanjenja apsolutnog
rizika) u drugoj godini i 62% (2,4% smanjenja apsolutnog rizika) u
trećoj godini (sve sa p < 0,01).
Klinička efikasnost i bezbjednost kod pacijenata sa gubitkom kosti
udruženom sa adjuvantnom terapijom inhibitorima aromataze
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia, kada se primjenjuje jednom na
svakih 6 mjeseci tokom 2 godine, ispitivani su kod žena sa
nemetastatskim karcinomom dojke (252 žene starosti 35‑84 godine) i
početnim BMD T-skorom između -1,0 do -2,5 na lumbalnom dijelu kičme,
cijelom kuku ili vratu femura. Sve žene su dobijale nadoknadu kalcijuma
(najmanje 1000 mg) i vitamina D (najmanje 400 IU) dnevno.
Varijabla kojom je mjerena primarna efikasnost bila je procenat
promjene BMD na lumbalnom dijelu kičme, dok efikasnost kod fraktura nije
procjenjivana. Lijek Prolia je značajno povećao BMD, mjeren na svim
kliničkim mjestima, u poređenju sa terapijom placebom, poslije 2 godine:
7,6% na lumbalnom dijelu kičme, 4,7% na cijelom kuku, 3,6% na vratu
femura, 5,9% na trohanteru kuka, 6,1% na distalnoj trećini radijusa i
4,2% na cijelom tijelu. (sve sa p < 0,0001).
Liječenje gubitka koštane mase povezano sa sistemskom terapijom
glukokortikoidima
Efikasnost i bezbjednost lijeka Prolia je bila ispitivana na
795 pacijenata (70% žena i 30% muškaraca) uzrasta od 20 do 94 godine
koji su bili na terapiji oralnim prednizonom (ili ekvivalentom) u dozi
≥ 7,5 mg dnevno.
Ispitane su dve subpopulacije: pacijenti koji nastavljaju liječenje
glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno
≥ 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 505) i pacijenti koji
počinju terapiju glukokortikoidima (≥ 7,5 mg prednizona ili ekvivalenta
dnevno < 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje; n = 290). Pacijenti
su bili randomizirani (1:1) za primanje 60 mg lijeka Prolia subkutano
jednom svakih 6 mjeseci ili 5 mg oralnog risedronata jednom dnevno
(aktivna kontrola) tokom 2 godine. Pacijenti su dnevno primali
suplemente kalcijuma (barem 1000 mg) i vitamina D (barem 800 IU).
Djelovanje na mineralnu gustinu kostiju (BMD)
U subpopulaciji pacijenata, koji nastavljaju liječenje
glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog djela
kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,6%,
risedronat 2,0%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,5%, risedronat 2,2%;
p < 0,001). U subpopulaciji pacijenata, koji počinju liječenje
glukokortikoidima, lijek Prolia više je povećao BMD lumbalnog dijela
kičme u poređenju sa risedronatom tokom 1 godine (Prolia 3,1%,
risedronat 0,8%; p < 0,001) i 2 godine (Prolia 4,6%, risedronat 1,5%;
p < 0,001).
Pored toga, lijek Prolia je imao značajno veće prosječno povećanje
procenta BMD‑a od početne vrijednosti u poređenju sa risedronatom na
cijelom kuku, vratu femura i trohanteru kuka.
Cilj ispitivanja nije bilo prikazivanje razlike u frakturama. Tokom
1 godine incidenca novih radioloških vertebralnih fraktura kod
pacijenata je bila 2,7% (denosumab) u poređenju sa 3,2% (risedronat).
Incidenca novih radioloških nevertebralnih fraktura kod pacijenata je
bila 4,3% (denosumab) u poređenju sa 2,5% (risedronat). Tokom 2 godine
odgovarajuće vrijednosti su bile 4,1% u poređenju sa 5,8% za nove
radiološke vertebralne frakture i 5,3% u poređenju sa 3,8% za
nevertebralne frakture. Većina fraktura pojavila se u subpopulaciji
pacijenata koji nastavljaju liječenje glukokortikoidima.
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je ispitivanje faze 3 na jednoj grupi u kome su procjenjivane
efikasnost, bezbjednost i farmakokinetika kod djece sa bolešću krhkih
kostiju (lat. osteogenesis imperfecta), uzrasta od 2 do 17 godina, od
kojih je 52,3% bilo muškog pola, a 88,2% evropeidne rase. Ukupno
153 ispitanika je na početku subkutano (s.c.) primalo denosumab u dozi
od 1 mg/kg, do maksimalno 60 mg, na svakih 6 mjeseci u periodu od
36 mjeseci. Šezdeset ispitanika je prebačeno na režim doziranja na svaka
3 mjeseca.
U 12. mjesecu režima doziranja na svaka 3 mjeseca, promjena srednje
vrijednosti (standardna greška, engl. standard error, SE) Z‑skora BMD‑a
lumbalnog dijela kičme metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares,
LS) u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 1,01 (0,12).
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji tokom režima doziranja na
svakih 6 mjeseci bili su artralgija (45,8%), bol u ekstremitetima
(37,9%), bol u leđima (32,7%) i hiperkalciurija (32,0%).
Hiperkalcijemija je prijavljivana tokom režima doziranja na svakih
6 mjeseci (19%) i režima doziranja na svaka 3 mjeseca (36,7%). Ozbiljni
neželjeni događaji hiperkalcijemije (13,3%) prijavljivani su tokom
režima doziranja na svaka 3 mjeseca.
U produženom ispitivanju (N = 75) primijećeni su ozbiljni neželjeni
događaji hiperkalcijemije (18,5%) tokom režima doziranja na svaka
3 mjeseca.
Ispitivanja su prekinuta ranije zbog pojave događaja opasnih po život i
hospitalizacija usljed hiperkalcijemije (vidjeti dio 4.2).
Evropska agencija za ljekove nije zahtijevala dostavljanje rezultata
ispitivanja primjene lijeka Prolia u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u terapiji gubitka kostiju udruženog sa terapijskom ablacijom
polnih hormona, kao i u podgrupama pedijatrijske populacije mlađe od
2 godine života u terapiji osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
upotrebi lijeka u pedijatriji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije subkutane primjene doze od 1,0 mg/kg, koja je približna
odobrenoj dozi od 60 mg, izloženost zasnovana na PIK bila je 78% u
poređenju sa intravenskom primjenom iste doze. Za subkutanu dozu od
60 mg, maksimalne koncentracije denosumaba u serumu (C_(max)) od
6 mcg/ml (opseg od 1‑17 mcg/ml) dostignute su u toku 10 dana
(opseg 2‑28 dana).
Biotransformacija
Denosumab se sastoji samo od aminokiselina i ugljenih hidrata, kao
prirodnih imunoglobulina i malo je vjerovatno da će se eliminisati putem
metabolizma u jetri. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija
denosumaba pratiti puteve eliminacije imunoglobulina, rezultujući
degradacijom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
U periodu od 3 mjeseca nakon postizanja C_(max) poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 26 dana (opseg od 6‑52 dana) (opseg 1,5 – 4,5 mjeseci).
53% pacijenata nije imalo mjerljive količine denosumaba 6 mjeseci
poslije primjene doze lijeka.
Poslije primjene više subkutanih doza od 60 mg, jednom na svakih
6 mjeseci, nije zapažena akumulacija niti promjena farmakokinetike
denosumaba tokom vremena. Stvaranje antitijela na denosumab nije uticalo
na farmakokinetiku denosumaba, što je bilo slično kod muškaraca i žena.
Godine starosti (28‑87), rasa i stanje bolesti (niska koštana masa ili
osteoporoza, karcinom prostate ili dojke) izgleda da ne utiču značajno
na farmakokinetiku denosumaba.
Zapažena je povezanost između povećane tjelesne mase i niže izloženosti
zasnovane na PIK i C_(max). Ova povezanost se ne smatra klinički
značajnom, pošto su farmakodinamska dejstva zasnovana na markerima
metabolizma kostiju i porastu BMD konzistentna u širokom opsegu tjelesne
mase.
Linearnost/nelinearnost
U studijama određivanja doze, denosumab je pokazao nelinearnu,
dozno‑zavisnu farmakokinetiku, sa nižim klirensom pri višim dozama ili
koncentracijama, ali približno dozno srazmjeran porast kod izloženosti
dozama od 60 mg i više.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju 55 pacijenata sa različitim stepenom poremećaja bubrežne
funkcije, uključujući i pacijente na dijalizi, stepen poremećaja
bubrežne funkcije nije imao uticaja na farmakokinetiku denosumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata koji pate od
poremećaja funkcije jetre. Generalno, monoklonska antitijela se ne
eliminišu putem metabolizma jetre. Ne očekuje se da poremećaj funkcije
jetre utiče na farmakokinetiku denosumaba.
Pedijatrijska populacija
Lijek Prolia se ne smije primjenjivati u pedijatrijskoj populaciji
(vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
U ispitivanju faze 3 nad pedijatrijskim pacijentima sa bolešću krhkih
kostiju (lat. osteogenesis imperfecta) (N = 153), maksimalne
koncentracije denosumaba u serumu primijećene su 10. dana u svim
starosnim grupama. Tokom režima doziranja na svaka 3 mjeseca i na svakih
6 mjeseci, primijećeno je da je srednja vrijednost koncentracije
denosumaba u serumu na kraju doznog intervala bila veća kod djece
uzrasta od 11 do 17 godina, dok je kod djece uzrasta od 2 do 6 godina
srednja vrijednost koncentracije na kraju doznog intervala bila
najmanja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti pojedinačnih i ponavljanih doza denosumaba na
cinomolgus majmunima, došlo je do sistemske izloženosti dozama koje su
100‑150 puta veće od preporučenih doza za ljude, ali nije uticala na
kardiovaskularnu fiziologiju, sposobnost reprodukcije kod mužjaka niti
kod ženki, niti je imala specifično toksično dejstvo na neki od ciljnih
organa.
Nisu procjenjivani standardni testovi pomoću kojih je ispitivan
genotoksični potencijal denosumaba, jer navedeni testovi nisu relevantni
za ovaj molekul. Zbog svog karaktera, malo je vjerovatno da denosumab
ima bilo kakav potencijal za genotoksičnost.
Nije procjenjivan kancerogeni potencijal denosumaba u dugoročnim
studijama na životinjama.
U pretkliničkim studijama sprovedenim kod “knock-out” miševa kojima
nedostaje RANK ili RANKL, zapažen je poremećaj stvaranja limfnih čvorova
kod fetusa. Kod “knock-out” miševa kojima nedostaje RANK ili RANKL,
takođe je zapažen izostanak laktacije kao posljedica inhibicije
sazrijevanja mliječnih žlijezda (razvoj lobulo‑alveolarnih žlijezda u
toku trudnoće).
U ispitivanju kod cinomolgus majmuna izloženim denosumabu tokom perioda
ekvivalentnog prvom trimestru pri PIK izloženosti do 99 puta većoj od
doze kod ljudi (60 mg svakih 6 mjeseci) nije pokazana štetnost za majku
ili fetus. U ovom ispitivanju fetalni limfni čvorovi nisu pregledani.
U drugom ispitivanju kod cinomolgus majmuna koji su primili denosumab
tokom trudnoće pri PIK izloženosti 119 puta većoj od doze kod ljudi
(60 mg svakih 6 mjeseca), zabilježeno je povećanje mrtvorođenosti i
postnatalnog mortaliteta; poremećaj rasta kosti koji rezultira smanjenom
snagom kosti, smanjena hematopoeza, poremećaj raspored zuba; nedostatak
perifernih limfnih čvorova; smanjen neonatalni rast. Nije ustanovljen
nivo pri kojem nema štetnih dejstava za reprodukciju. Tokom 6 mjeseci
nakon porođaja promjene povezane uz kost pokazale su oporavak i nije
bilo dejstva na nicanje zuba. Međutim, dejstvo na limfne čvorove i
poremećen raspored zuba je ostao, pa je kod jedne životinje zabilježena
minimalna do umjerena mineralizacija u više tkiva (povezanost s
liječenjem nije sigurna). Nije bilo dokaza za štetnost po majku prije
porođaja. Neželjena dejstva kod majke su se rijetko pojavila tokom
porođaja. Razvoj majčinih mliječnih žlijezda bio je normalan.
U pretkliničkim studijama kvaliteta kostiju kod majmuna koji su primali
denosumab u toku dužeg vremenskog perioda, smanjenje metabolizma kostiju
bilo je udruženo sa poboljšanjem čvrstine kostiju i normalnom
histologijom kostiju. Smanjenje nivoa kalcijuma je bilo prolazno kao i
porast nivoa paratiroidnog hormona kod majmuna kod kojih je izvršena
ovarijektomija, a koji su liječeni denosumabom.
Kod mužjaka miševa kod kojih je genetskim inžinjeringom postignuta
ekspresija huRANKL (“knock‑in” miševi), nakon transkortikalne frakture,
u odnosu na kontrolnu grupu, primjenom denosumaba odloženo je uklanjanje
hrskavice i remodelovanje kalusa na mjestu preloma, ali nije bilo
nepovoljnog uticaja na biomehaničku snagu.
Kod “knock-out” miševa (vidjeti dio 4.6) koji nemaju RANK ili RANKL,
zapaženo je smanjenje tjelesne težine, usporen rast kostiju i izostanak
nicanja zuba. Kod neonatusa pacova, inhibicija RANKL (cilj denosumab
terapije) visokim dozama osteoprotegerina vezanog za Fc (OPG‑Fc) bila je
udružena sa inhibicijom rasta kostiju i nicanja zuba. U ovom modelu
navedene izmjene bile su djelimično reverzibilne nakon prekida doziranja
sa RANKL inhibitorima. Adolescenti primata kojima je primjenjivan
denosumab u dozama koje su 27 i 150 puta (10 i 50 mg/kg) veće od
kliničkih doza, imali su abnormalne ploče rasta. Dakle, terapija
denosumabom kod djece može da poremeti rast kostiju sa otvorenim pločama
rasta i da inhibira nicanje zuba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sirćetna kiselina, glacijalna*
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)*
Sorbitol (E420)
Polisorbat 20
Voda za injekcije
* Acetatni pufer pravi se miješanjem sirćetne kiseline sa natrijum
hidroksidom
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Kada se izvadi iz frižidera, lijek Prolia se može čuvati u originalnom
pakovanju na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše do 30 dana. Lijek se
mora upotrijebiti u roku od 30 dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C – 8°C.
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju, u cilju
zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je napunjeni injekcioni špric za jednokratnu
upotrebu od stakla tip I, sa iglom od nerđajućeg čelika veličine 27 G,
sa automatskom zaštitom za iglu, koji sadrži 1 ml rastvora za injekciju.
Spoljašnje pakovanje lijeka sadrži jedan napunjeni injekcioni špric sa
automatskom zaštitom za iglu u blisteru i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
- Prije primjene, potrebno je pregledati rastvor lijeka Prolia. Ne smije
se ubrizgavati rastvor koji sadrži čestice, koji je zamućen ili je
promijenio boju.
- Ne mućkati.
- Kako bi se izbjegla nelagodnost na mjestu primjene, prije ubrizgavanja
neophodno je ostaviti napunjeni injekcioni špric da se zagrije do
sobne temperature (do 25°C) i polako ubrizgati.
- Ubrizgati cjelokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon upotrebe
lijeka treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o. Podgorica,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6099 – 4379
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.11.2014. godine.
Datum posljednje obnove dozvole: 22.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024, godine