Prograf uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Prograf, 0,5 mg, kapsula, tvrda

Prograf, 1 mg, kapsula, tvrda

Prograf, 5 mg, kapsula, tvrda

INN: Takrolimus

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Prograf 0,5 mg:

Svaka kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus
monohidrata).

Ekscipijens sa poznatim djelovanjem: laktoza monohidrat 62,85 mg.

Mastilo korišćeno za obilježavanje kapsula sadrži tragove lecitina iz
soje (0.48% sastava mastila).

Prograf 1 mg:

Svaka kapsula sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Ekscipijens sa poznatim djelovanjem: laktoza monohidrat 61,35 mg.

Mastilo korišćeno za obilježavanje kapsula sadrži tragove lecitina iz
soje (0.48% sastava mastila).

Prograf 5 mg:

Svaka kapsula sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Ekscipijens sa poznatim djelovanjem: laktoza monohidrat 123,60 mg.

Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda

Prograf 0,5 mg: tvrde, neprovidne svijetložute želatinske kapsule No. 5
punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je
oznaka „0,5 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 607“ crvenom bojom.

Prograf 1 mg: tvrde, neprovidne, želatinske kapsule No. 5, bijele boje
punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule crvenim slovima odštampana je
oznaka „1 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 617“ crvenom bojom.

Prograf 5 mg: tvrde, neprovidne sivocrvene želatinske kapsule No. 4
punjene bijelim praškom. Na kapi kapsule bijelim slovima odštampana je
oznaka „5 mg“, a na tijelu kapsule „(f) 657“ bijelom bojom.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre, bubrega ili srca.

Liječenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije
na primjenu drugih imunosupresivnih ljekova.

4.2. Doziranje i način primjene

Terapija lijekom Prograf zahtijeva pažljivo praćenje pacijenata od
strane stručnog osoblja, kao i adekvatnu opremu. Samo ljekar
specijalista koji ima iskustva u primjeni imunosupresivnih ljekova može
da započne liječenje, odnosno izvrši izmjene imunosupresivne terapije
kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija.

Nepažljiva, nenamjerna ili zamjena bez stručnog nadzora formulacije sa
trenutnim oslobađanjem i formulacije sa produženim oslobađanjem aktivne
supstance nije bezbijedna. Može dovesti do odbacivanja grafta ili
povećati učestalost pojave neželjenih reakcija uključujući umanjenu ili
uvećanu imunosupresiju usljed klinički značajnih razlika u sistemskoj
izloženosti takrolimusu. Pacijenti treba da budu na terapiji jednom
formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom doziranja;
pacijentima se zamjena jedne formulacije trakrolimusa drugom mora
izvršiti pod strogim nadzorom ljekara, specijaliste za transplantacije
(vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Nakon zamjene formulacija neophodan je
terapijski monitoring lijeka, odnosno korigovanje režima doziranja,
ukoliko je to neophodno, kako bi se obezbijedilo postojanje terapijske
koncentracije lijeka u krvi i tako spriječilo odbacivanje organa.

Opšte napomene

Preporučene početne doze služe isključivo kao orijentacija. Doziranje
lijekom Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke
procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata, što se vrši
praćenjem koncentracije lijeka u krvi (pogledati u daljem tekstu
preporučene ciljne koncentracije neposredno prije primjene lijeka u
punoj krvi pacijenta). Ukoliko postoje jasni znaci odbacivanja
transplantata, treba razmotriti izmjenu imunosupresivne terapije.

Lijek Prograf se primjenjuje intravenski (rastvor za injekcije) i oralno
(kapsule). Generalno, doziranje može da se započne oralnim putem. U
slučaju potrebe sadržaj kapsule može se rastvoriti u vodi i primjeniti
pomoću nazogastrične sonde.

U inicijalnom postoperativnom periodu lijek Prograf se primjenjuje uz
druge imunosupresivne ljekove. Doze lijeka Prograf variraju zavisno od
izabrane imunosupresivne terapije.

Doziranje

Preporučeno doziranje - transplantacija jetre

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Početna oralna doza lijeka Prograf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, podijeljena u
dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom lijeka treba započeti oko
12 sati od završetka operacije.

Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja
pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24
sata u dozi od 0,01-0,05 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze
(jutarnja i večernja). Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno
usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v.
infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,05 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da
se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primjenu
drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama.
Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da
promijeni farmako­kinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze
prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane
doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu
mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti
(npr. izražene neželjene reakcije, vidjeti dio 4.8) doze lijeka Prograf
treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lijekom Prograf, početne doze su iste
kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio
"Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje - transplantacija bubrega

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Početna oralna doza lijeka Prograf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, podijeljena u
dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom lijeka treba započeti oko
24 sata od završetka operacije.

Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno usljed opšteg stanja
pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od 24
sata u dozi od 0,05-0,10 mg/kg/dan.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Početna oralna doza je 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze
(jutarnja i večernja). Ukoliko lijek ne može da se primijeni oralno
usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v.
infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,075-0,100 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da
se smanje. U nekim slučajevima je moguće izostaviti istovremenu primjenu
drugih imunosupresiva i nastaviti monoterapiju Prograf kapsulama.
Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu može da
promijeni farmako­kinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se doze
prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane
doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu
mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primijete znaci toksičnosti
(npr. izražene neželjene reakcije, vidjeti dio 4.8) doze lijeka Prograf
treba smanjiti.

U slučaju konverzije na terapiju lijekom Prograf, početne doze su iste
kao kod primarne imunosupresije.

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio
"Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje - transplantacija srca

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - odrasli

Prograf se može primijeniti uz istovremenu indukciju antitijela
(omogućava odložen početak terapije lijekom Prograf) ili bez indukcije
antitijela kod klinički stabilnih pacijenata.

Nakon indukcije antitijela, početna oralna doza lijeka Prograf je 0,075
mg/kg/dan, podijeljena u dvije doze (jutarnja i večernja). Sa primjenom
lijeka treba započeti u periodu od 5 dana od završetka operacije, čim se
stanje pacijenta stabilizuje. Ukoliko lijek ne može da se primjeni
oralno usljed opšteg stanja pacijenta, daje se u vidu kontinuirane i.v.
infuzije u trajanju od 24 sata u dozi od 0,01-0,02 mg/kg/dan.

U literaturi se može naći alternativni režim doziranja, gdje se
takrolimus primjenjuje u roku od 12 sati po završetku operacije.
Primjena lijeka na navedeni način je moguća samo kod pacijenata bez
disfunkcije organa (npr. bez renalne disfunkcije), u početnoj dozi od 2
mg do 4 mg dnevno, u kombinaciji sa mikofenolat mofetilom i
kortikosteroidima ili u kombinaciji sa sirolimusom i kortikosteroidima.

Profilaksa odbacivanja alogenog transplantata - djeca

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantacijom srca, lijek Prograf se
može primijeniti uz istovremenu indukciju antitijela ili bez indukcije
antitijela.

Kod pacijenata bez indukcije antitijela inicijalna primjena lijeka
Prograf je intravenska u vidu kontinuirane i.v. infuzije u trajanju od
24 sata u preporučenoj dozi od 0,03 - 0,05 mg/kg/dan, kako bi se
postigle koncentracije takrolimusa u krvi od 15 – 25 ng/ml. Oralnu
primjenu lijeka treba započeti što je prije-moguće. Prva oralna doza je
0,30 mg/kg/dan i primjenjuje se 8 do 12 sati po prestanku intravenske
primjene lijeka.

Nakon indukcije antitijela, početna terapija lijekom Prograf je oralna.
Preporučena početna doza je 0,10 - 0,30 mg/kg/dan, podijeljena u dvije
doze (jutarnja i večernja).

Prilagođavanje doza u post-transplantacionom periodu - odrasli i djeca

U post-transplantacionom periodu doze lijeka Prograf najčešće treba da
se smanje. Poboljšanje stanja pacijenta u post-transplantacionom periodu
može da promijeni farmako­kinetiku takrolimusa i tada je neophodno da se
doze prilagode.

Terapija odbacivanja - odrasli i djeca

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane
doze lijeka Prograf uz dodatak glukokortikoida i kratkotrajnu primjenu
mono-/poliklonskih antitijela.

U slučaju konverzije odraslih pacijenata na terapiju lijekom Prograf,
početna doza je 0,15 mg/kg/dan podijeljena u dvije doze (jutarnja i
večernja).

U slučaju konverzije pedijatrijskih pacijenata na terapiju lijekom
Prograf, početna doza je 0,20 – 0,30 mg/kg/dan podijeljena u dvije doze
(jutarnja i večernja).

Za informaciju o konverziji sa ciklosporina na lijek Prograf vidjeti dio
"Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata".

Preporučeno doziranje – terapija odbacivanja drugih transplantiranih
organa

Preporučeno doziranje nakon transplantacije pluća, pankreasa ili crijeva
bazira se na ograničenim podacima iz prospektivnih kliničkih studija.
Nakon transplantacije pluća lijek Prograf se primjenjuje u početnoj
oralnoj dozi od 0,10 – 0,15 mg/kg/dan, nakon transplantacije pankreasa u
početnoj oralnoj dozi od 0,2 mg/kg/dan, a nakon intestinalne
transplantacije u početnoj oralnoj dozi od 0,3 mg/kg/dan.

Prilagođavanje doza kod specifičnih populacija pacijenata

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre neophodno je prilagođavanje
doza kako bi se nivo lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu održao
u okviru preporučenih doza.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Oboljenje bubrega ne mijenja farmakokinetiku takrolimusa i nema potrebe
za prilagođavanjem doza. Ipak, uzimajući u obzir nefrotoksični
potencijal lijeka, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega
(koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina, praćenje
izlučivanja urina).

Pedijatrijska populacija

Da bi se postigao približno isti nivo lijeka u krvi kod djece su
potrebne 1,5 - 2 puta veće doze nego kod odraslih.

Starije osobe

Nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze
takrolimusa kod starijih osoba.

Konverzija sa ciklosporina

Neophodan je oprez prilikom izmjene terapije sa ciklosporina na Prograf
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Terapiju lijekom Prograf treba započeti
nakon određivanja koncentracije ciklosporina u krvi i utvrđivanja opšteg
stanja pacijenta. Ukoliko su doze ciklosporina u krvi velike, primjenu
lijeka Prograf treba odložiti. U praksi, lijek Prograf se primjenjuje 12
– 24 sati od prestanka primjene ciklosporina. Klirens ciklosporina može
da bude izmijenjen i zato treba nastaviti sa praćenjem koncentracije
ciklosporina i nakon promjene terapije.

Preporuke za određivanje koncentracije takrolimusa neposredno pred
sljedeću dozu

Doziranje lijeka Prograf je individualno i zavisi prvenstveno od
kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata.

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunotestova za
određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi, uključujući i MEIA
("semi-automated microparticle enzyme immunoassay"). Poređenje
vrijednosti koncentracija iz literature sa vrijednostima dobijenim u
kliničkoj praksi mora da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje
specifičnosti metode određivanja. U savremenoj kliničkoj praksi,
koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunotestovima.

Koncentracije takrolimusa u krvi neposredno pred sljedeću dozu prate se
tokom ranog post-­transplantacionog perioda. Kod oralne primjene lijeka,
minimalne koncentracije u krvi određuju se oko 12 sati poslije primjene,
neposredno prije primjene sljedeće doze. Učestalost određivanja zavisna
je od kliničke procjene. Budući da Prograf ima mali klirens, od
prilagođavanja doze do zapažanja promjena u krvi može da prođe i
nekoliko dana. Koncentraciju lijeka neposredno pred sljedeću dozu
trebalo bi određivati približno 2 puta nedjeljno tokom ranog
post-transplantacionog perioda, a zatim periodično tokom terapije
održavanja. Osim toga, koncentraciju lijeka neposredno pred sljedeću
dozu treba određivati u slučaju prilagođavanja doze, promjena u
imunosupresivnom režimu ili poslije istovremene primjene ljekova koji
mogu promijeniti koncentraciju takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio
4.5).

Rezultati kliničkih studija ukazuju da većina pacijenata može uspješno
da se liječi pri koncentracijama takrolimusa neposredno pred sljedeću
dozu nižim od 20 ng/ml. Prilikom interpretacije koncentracija
takrolimusa u punoj krvi neophodno je uzeti u obzir opšte stanje
pacijenta.

U kliničkoj praksi uobičajena koncentracija takrolimusa neposredno pred
sljedeću dozu je u rasponu 5-20 ng/ml nakon transplantacije jetre ili
10-20 ng/ml u ranom post-transplantacionom periodu nakon transplantacije
bubrega ili srca. Tokom terapije održavanja, koncentracija takrolimusa u
punoj krvi treba da bude 5-15 ng/ml kod pacijenata sa transplantacijom
jetre, bubrega ili srca.

Način primjene

Preporučeno je da se dnevna doza podijeli u dvije doze (npr. jutarnja i
večernja). Kapsulu progutati odmah po vađenju iz aluminijumskog
blistera, bez žvakanja, uz neku tečnost (najbolje vodu).

Pacijente treba upozoriti da se u kesici nalazi i sredstvo za skupljanje
vlage, koje treba odbaciti.

Kapsule se uzimaju na prazan želudac, odnosno najmanje 1 sat prije ili
2-3 sata poslije obroka, kako bi se postigla maksimalna resorpcija
(vidjeti dio 5.2).

Trajanje terapije

Imunosupresija mora da bude kontinuirana kako bi se spriječilo
odbacivanje alografta; shodno tome nema ograničenja trajanja peroralne
terapije.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na takrolimus ili druge makrolide.

Preosjetljivost na bilo koju pomoćnu supstancu koje su navedene u dijelu
6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Prilikom nepažljivog, nenamjernog ili prelaska sa oblika doziranja sa
trenutnim na oblik doziranja sa produženim oslobađanjem ljekovite
supstance bez stručnog nadzora, javljale su se medicinske greške. Ovo je
dovodilo do ozbiljnih neželjenih događaja uključujući odbacivanje grafta
ili drugih neželjenih efekata koji mogu biti posljedica prekomjerne ili
nedovoljne koncentracije takrolimusa. Pacijenti treba da budu na
terapiji jednom formulacijom takrolimusa i odgovarajućim dnevnim režimom
doziranja; pacijentima se zamjena jedne formulacije trakrolimusa drugom
ili promjena doze mora izvršiti pod strogim nadzorom ljekara,
specijaliste za transplantacije (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Tokom ranog post-transplantacionog perioda, pacijenta treba pažljivo
pratiti i rutinski kontrolisati: krvni pritisak, EKG, neurološki status,
funkciju vida, koncentraciju glukoze u stanju gladovanja, elektrolite
(naročito kalijum), funkcionalne testove jetre i bubrega, hematološke
parametre, testove koagulacije i proteine plazme. Ukoliko dođe do
klinički značajnih promjena treba prilagoditi režim imunosupresivne
terapije.

Supstance sa potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu da se primjenjuju istovremeno sa
takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom za
transplantaciju, zbog potencijalnih interakcija koje mogu dovesti do
ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući odbacivanje ili toksičnost
(vidjeti dio 4.5).

CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba sa inhibitorima CYP3A4 može povećati nivo
takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija,
uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produženje QT intervala.
Preporuka je da se izbjegava istovremena primjena takrolimusa i jakih
inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili
josamicin). Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često
pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod
nadzorom specijaliste za transplantaciju i, ukoliko je potrebno,
prilagoditi dozu da bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje
pacijenta takođe treba pažljivo pratiti.

Prilagođavanje doze treba da bude zasnovano na individualnoj situaciji
svakog pacijenta. Smanjenje doze može biti neophodno prilikom uvođenja u
terapiju (vidjeti dio 4.5).

Slično tome, ukidanje inhibitora CYP3A4 može uticati na brzinu
metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih nivoa takrolimusa
u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za
transplantaciju.

CYP3A4 induktori

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti nivo
takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja
transplantata. Preporučuje se izbjegavanje istovremene upotrebe jakih
induktora CYP3A4 (kao što su: rifampicin, fenitoin, karbamazepin) sa
takrolimusom. Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često
pratiti počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod
nadzorom specijaliste za transplantaciju, i, ukoliko je potrebno,
prilagoditi dozu, da bi se održala slična izloženost takrolimusu.
Funkciju grafta takođe treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).

Slično tome, ukidanje induktora CYP3A4 može uticati na brzinu
metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih nivoa
takrolimusa u krvi i stoga zahtjeva pažljivo praćenje i nadzor
specijaliste za transplantaciju.

P-glikoprotein

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene takrolimusa sa ljekovima
koji inhibiraju P-glikoprotein, jer može doći do povećanja nivoa
takrolimusa. Nivo takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta
treba pažljivo pratiti. Može doći do potrebe za prilagođavanjem doze
takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Biljni preparati

Tokom primjene lijeka Prograf treba izbjegavati biljne preparate koji
sadrže kantarion (Hypericum perforatum) i ostale biljne preparate zbog
mogućih interakcija koje bi dovele do smanjenja koncentracije
takrolimusa u krvi i time do smanjenog kliničkog dejstva takrolimusa,
ili do povećanja koncentracije takrolimusa i povećanja rizika od
toksičnosti takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Druge interakcije:

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa. Oprez
je potreban ukoliko se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su
prethodno primali ciklosporin (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati unos visokih doza kalijuma ili diuretika koji štede
kalijum (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa sa ljekovima koji posjeduju
neurotoksični potencijal mogu dovesti do potenciranja toksičnosti
(vidjeti dio 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju i
vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja imunosupresivima.
Iz tog razloga treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata
nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega bez aktivne intervencije
može napredovati u hronično oštećenje bubrega. Pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno
smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može da se poveća
kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su povezani
sa nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Treba izbjegavati istovremenu
primjenu takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične
efekte. Kada se istovremena primjena ne može izbjeći, treba pažljivo
pratiti nivo takrolimusa u krvi neposredno pred sljedeću dozu i funkciju
bubrega i razmotriti smanjenje doze ako dođe do nefrotoksičnosti.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljene su gastrointesinalne
perforacije. S obzirom na to da su gastrointestinalne perforacije
medicinski važan događaj koji može dovesti do ozbiljnih ili životno
ugrožavajućih stanja, treba preduzeti odgovarajuću terapiju odmah nakon
pojave sumnjivih simptoma ili znakova.

Dodatno praćenje koncentracija takrolimusa u cirkulaciji preporučuje se
kod pacijenata sa dijarejom, budući da mogu biti veoma izmijenjene u tom
slučaju.

Kardiološki poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma (kardiomiopatija)
zapažene su u rijetkim slučajevima. U većini slučajeva je reverzibilna i
najčešće se javljala kod djece kod koje je koncentracija lijeka
neposredno prije sljedeće doze znatno viša od preporučenih maksimalnih
koncentracija. Ostali faktori koji povećavaju rizik za nastanak
kardiomiopatije su: postojeća oboljenja srca, primjena kortikosteroida,
hipertenzija, disfunkcija jetre ili bubrega, infekcije, opterećenje
volu­menom i edemi. Shodno tome, visoko rizični pacijenti, naročito mlađa
djeca ili oni koji su na snažnoj imunosupresivnoj terapiji, moraju se
pažljivo pratiti uz ehokardiografske i EKG preglede, prije i poslije
transplantacije (u početku na 3 mjeseca, a zatim na 9-12 mjeseci).
Ukoliko se primijete rezultati različiti od normalnih, smanjuje se doza
lijeka Prograf ili se razmatra prelazak na drugi imunosupresivni lijek.
Takrolimus može da produži QT interval i da dovede do polimorfne
ventrikularme aritmije tipa torsades de pointes. Poseban oprez je
neophodan kod pacijenata sa faktorima rizika za produženje QT intervala,
uključujući pacijente sa produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom
insuficijencijom, bradiaritmijama i poremećajima elektrolita u ličnoj
ili porodičnoj anamnezi. Oprez je takođe neophodan kod pacijenata sa
poznatim ili sumnjom na kongenitalni sindrom produženog QT-intervala ili
stečeno produženje QT intervala ili kod pacijenata pod istovremenom
terapijom ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, indukuju
poremećaje elektrolita ili za koje se zna da povećavaju nivo takrolimusa
u krvi (vidjeti dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata liječenih lijekom Prograf prijavljen je razvoj
limfoproliferativnih poremećaja udruženih sa Epstein-Barr virusom (EBV)
(vidjeti dio 4.8). Pacijenti koji prelaze na liječenje Prografom, ne
smiju da primaju istovremeno antilimfocitnu terapiju. Kod EBV-VCA
-seronegativne djece mlađe od 2 godine postoji veći rizik za razvoj
limfoproliferativnih oboljenja. Zbog toga se kod ove populacije
pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija prije započinjanja primjene
lijeka Prograf. Tokom liječenja neophodno je veoma pažljivo praćenje
EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mjesecima i sam po sebi
nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresivnih ljekova, zbog postojanja
rizika za razvoj malignih promjena na koži, treba smanjiti izloženost
pacijenata sunčevoj svjetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odjeće i
upotrebom krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Kao i kod primjene drugih imunosupresivnih ljekova, nije utvrđen rizik
za razvoj sekundarnih karcinoma (vidjeti dio 4.8)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata na terapiji lijekom takrolimus prijavljivani su slučajevi
sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Ukoliko se kod
pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES
kao što su: glavobolja, izmijenjen mentalni status, konvulzije i
poremećaj vida neophodno je sprovesti radiološku proceduru ispitivanja
(npr. MRI). Ukoliko se dijagnostikuje PRES, savjetuje se prekid terapije
takrolimusom kao i adekvatna kontrola krvnog pritiska i epileptičnih
napada. Najveći broj pacijenata se potpuno oporavi nakon preduzetih
odgovarajućih mjera.

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji na nivou oka su prijavljivani kod pacijenata koji su bili
liječeni takrolimusom, a koji su ponekad progredirali do gubitka vida.
Neki prijavljivani slučajevi su rezultirali odlukom da se promijeni
imunosupresivna terapija. Pacijente treba savjetovati da prijave
promjene u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamagljen vid ili
defekt u vidnom polju, a u nekim slučajevima preporučena je brza
procjena uz upućivanje oftalmologu po potrebi.

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kod pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući lijek Prograf
postoji povećani rizik od pojave infekcija, uključujući i oportunističke
infekcije (izazvane bakterijama, gljivicama, virusima i protozoama), kao
što su CMV infekcija, BK virusna nefropatija i JC virusna progresivna
multifokalna leukoencefalopatija (PML). Pacijenti su takođe izloženi i
povišenom riziku od virusnih hepatitisa (npr. reaktivacija hepatitisa B
i C i de novo infekcija, kao i hepatitis E, koji može biti hroničan).
Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim opterećenjem
imunosupresivima i može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih stanja,
uključujući i odbacivanje grafta, koje ljekari moraju uzeti u obzir u
diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji sa
poremećenom hepatičnom ili renalnom funkcijom ili neurološkim
simptomima.

Prevencija i liječenje treba da budu u skladu sa odgovarajućim kliničkim
vodičima.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko uremijski
sindrom (HUS) i trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP))

Dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP)
i hemolitičko uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do bubrežne
insuficijencije ili fatalnog ishoda, treba uzeti u obzir kod pacijenata
koji imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuaciju
neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznicu. Ako se
dijagnostikuje TMA, potrebno je hitno liječenje, a odluku o prestanku
terapije takrolimusom donosi ljekar.

Istovremena primjena takrolimusa i inhibitora ciljnog mjesta rapamicina
kod sisara (engl. mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor) npr.
sirolimus ili everolimus, može povećati rizik od trombotičke
mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom i
trombotičku trombocitopenijsku purpuru).

Aplazija crvenih krvnih ćelija

Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvenih krvnih ćelija (PRCA) kod
pacijenata liječenih takrolimusom. Svi pacijenti su prijavili prisustvo
faktora rizika za PRCA kao što su infekcija parvovirusom B19, osnovno
oboljenje ili istovremena terapija ljekovima povezanim sa PRCA.

Pomoćne supstance

Budući da lijek Prograf sadrži laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Mastilo korišćeno za obilježavanje kapsula lijeka Prograf jačina 0,5 mg
i 1 mg sadrži lecitin iz soje. Kod pacijenata preosjetljivih na kikiriki
ili soju treba procijeniti odnos rizika i intenzitet preosjetljivosti u
odnosu na korist od primjene lijeka Prograf. Ovaj lijek sadrži manje od
1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosno, „ne sadrži natrijum“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Metaboličke interakcije

Metabolizam sistemski raspoloživog takrolimusa se vrši pomoću CYP3A4
enzima jetre. Postoje podaci i o metabolizmu u zidu crijeva pomoću
CYP3A4 enzima. Istovremena primjena ljekova ili biljnih preparata za
koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može uticati na
metabolizam takrolimusa, odnosno povećati ili smanjiti koncentracije
takrolimusa u krvi. Slično tome, prekid upotrebe takvih ljekova ili
biljnih preparata može uticati na brzinu metabolizma takrolimusa, a time
i na nivoe takrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da je povećanje nivoa takrolimusa u
krvi prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A4 uglavnom
rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa usljed
inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Uticaj na klirens u jetri je
manje izražen.

Strogo se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi
pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije
grafta, produženja QT intervala (uz EKG), renalne funkcije i drugih
neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, u slučaju istovremene
primjene supstanci koje utiču na CYP3A4 metabolizam, odnosno, da se
prilagodi ili prekine doziranje takrolimusa, ukoliko je potrebno, kako
bi se održale potrebne koncentracije lijeka u cirkulaciji (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4). Slično tome, pacijente treba pažljivo pratiti kada
se takrolimus koristi istovremeno sa više supstanci koje utiču na CYP3A4
jer se efekti na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili oslabiti.

Ljekovi koji utiču na takrolimus navedeni su u tabeli ispod. Primjeri
lijek-lijek interakcija nijesu navedeni sa namjerom da budu inkluzivni
ili sveobuhvatni i stoga treba provjeriti sažetak karakteristika svakog
lijeka koji se primjenjuje zajedno sa takrolimusom za informacije koje
se odnose na put metabolizma, način interakcije, potencijalne rizike i
specifične mjere koje treba preduzeti u pogledu istovremene primjene.

Ljekovi koji utiču na takrolimus

+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Grejpfrut ili sok od grejpfruta | Može povećati | Izbjegavati |
| | koncentraciju | grejpfrut ili sok od |
| | takrolimusa neposredno | grejpfruta. |
| | pred sljedeću dozu i | |
| | povećati rizik od | |
| | ozbiljnih neželjenih | |
| | reakcija (npr. | |
| | neurotoksičnost, | |
| | produženje QT | |
| | intervala) [vidjeti | |
| | dio 4.4 ]. | |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Ciklosporin | Može povećati | Treba izbjegavati |
| | koncentraciju | istovremenu primjenu |
| | takrolimusa neposredno | ciklosporina i |
| | pred sljedeću dozu. | takrolimusa [vidjeti |
| | Pored toga, mogu se | dio 4.4]. |
| | javiti | |
| | sinergistički/aditivni | |
| | nefrotoksični efekti. | |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Proizvodi za koje se zna da | Može pojačati | Treba izbjegavati |
| imaju nefrotoksične ili | nefrotoksične ili | istovremenu primjenu |
| neurotoksične efekte: | neurotoksične efekte | takrolimusa sa |
| | takrolimusa. | ljekovima za koje se |
| aminoglikozidi, inhibitori | | zna da imaju |
| giraze, vankomicin, | | nefrotoksične |
| sulfametoksazol + trimetoprim, | | efekte. Kada se |
| NSAIL, ganciklovir, aciklovir, | | istovremena primjena |
| amfotericin B, ibuprofen, | | ne može izbjeći, |
| cidofovir, foskarnet | | pratite funkciju |
| | | bubrega i druge |
| | | neželjene efekte i |
| | | prilagodite dozu |
| | | takrolimusa ako je |
| | | potrebno. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Jaki inhibitori CYP3A4: | Može povećati | Preporučuje se |
| | koncentraciju | izbjegavanje |
| antifungalni agensi (npr. | takrolimusa neposredno | istovremene |
| ketokonazol, itrakonazol, | pred sljedeću dozu i | upotrebe. Ako je |
| posakonazol, vorikonazol), | povećati rizik od | istovremena primjena |
| makrolidni antibiotici (npr. | ozbiljnih neželjenih | jakog inhibitora |
| telitromicin, troleandomicin, | reakcija (npr. | CYP3A4 neizbježna, |
| klaritromicin, josamicin), | nefrotoksičnost, | razmislite o |
| inhibitori HIV proteaze (npr. | neurotoksičnost, | izostavljanju doze |
| ritonavir, nelfinavir, | produženje QT | takrolimusa onog |
| sakvinavir), inhibitori | intervala) što | dana kada se uvodi |
| HCV-proteaze (npr. telaprevir, | zahtijeva pažljivo | snažan inhibitor |
| boceprevir i kombinacija | praćenje [vidjeti dio | CYP3A4. Ponovo |
| ombitasvira i paritaprevira sa | 4.4]. | započnite takrolimus |
| ritonavirom, kada se koristi sa | | sljedećeg dana sa |
| i bez dasabuvira), nefazodon, | Može doći do brzog i | smanjenom dozom na |
| farmakokinetički pojačivač | oštrog povećanja nivoa | osnovu koncentracije |
| kobicistat i inhibitori kinaze | takrolimusa, već u | takrolimusa u krvi. |
| idelalisib, ceritinib. | roku od 1-3 dana nakon | Promjene i u dozi |
| | istovremene primjene, | takrolimusa i/ili |
| Snažne interakcije su takođe | uprkos trenutnom | učestalosti |
| primijećene sa makrolidnim | smanjenju doze | doziranja treba da |
| antibiotikom eritromicinom. | takrolimusa. | budu |
| | | individualizovane i |
| | Ukupna izloženost | prilagođene po |
| | takrolimusu može se | potrebi na osnovu |
| | povećati > 5 puta. | koncentracije |
| | Kada se istovremeno | takrolimusa |
| | primjenjuju | neposredno pred |
| | kombinacije sa | sljedeću dozu, koje |
| | ritonavirom, | treba procjenjivati |
| | izloženost takrolimusu | na početku terapije, |
| | može da se poveća > 50 | često pratiti |
| | puta. | (počevši od prvih |
| | | nekoliko dana) i |
| | Skoro svim pacijentima | ponovo procjenjivati |
| | može biti potrebno | tokom terapije i |
| | smanjenje doze | nakon završetka |
| | takrolimusa, a može | terapije inhibitorom |
| | biti neophodan i | CYP3A4. Po |
| | privremeni prekid | završetku, |
| | uzimanja takrolimusa. | odgovarajuća doza i |
| | | učestalost doziranja |
| | Nakon završetka | takrolimusa treba da |
| | istovremene primjene, | budu vođeni |
| | efekat na | koncentracijom |
| | koncentraciju | takrolimusa u krvi. |
| | takrolimusa u krvi | Pažljivo pratite |
| | može ostati i nekoliko | funkciju bubrega, |
| | dana. | EKG za produženje QT |
| | | intervala i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Umjereni ili slabi inhibitori | Može povećati | Često pratite |
| CYP3A4: | koncentraciju | koncentraciju |
| | takrolimusa neposredno | takrolimusa |
| antifungalni agensi (npr. | pred sljedeću dozu i | neposredno pred |
| flukonazol, isavukonazol, | povećati rizik od | sljedeću dozu, |
| klotrimazol, mikonazol), | ozbiljnih neželjenih | počevši od prvih |
| makrolidni antibiotici (npr. | reakcija (npr. | nekoliko dana |
| azitromicin), blokatori | neurotoksičnost, | istovremene |
| kalcijumovih kanala (npr. | produženje QT | primjene. Smanjite |
| nifedipin, nikardipin, | intervala) [vidjeti | dozu takrolimusa ako |
| diltiazem, verapamil), | dio 4.4]. Može doći do | je potrebno [vidjeti |
| amjodaron, danazol, | brzog povećanja nivoa | dio 4.2]. Pažljivo |
| etinilestradiol, lansoprazol, | takrolimusa. | pratite funkciju |
| omeprazol, HCV-antivirotici | | bubrega, EKG za |
| elbasvir/grazoprevir i | | produženje QT |
| glekaprevir/pibrentasvir, CMV | | intervala i druge |
| antivirusni letermovir i | | neželjene efekte. |
| inhibitori tirozin kinaze: | | |
| nilotinib, krizotinib i imatinib | | |
| i (kineski) biljni ljekovi koji | | |
| sadrže ekstrakte Schisandra | | |
| sphenanthera-e | | |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| In vitro sljedeće supstance su | Može povećati | Pratite |
| se pokazale kao potencijalni | koncentraciju | koncentraciju |
| inhibitori metabolizma | takrolimusa neposredno | takrolimusa |
| takrolimusa: bromokriptin, | pred sljedeću dozu i | neposredno pred |
| kortizon, dapson, ergotamin, | povećati rizik od | sljedeću dozu i |
| gestoden, lidokain, mefenitoin, | ozbiljnih neželjenih | smanjite dozu |
| midazolam, nilvadipin, | reakcija (npr. | takrolimusa ako je |
| noretisteron, kinidin, | neurotoksičnost, | potrebno [vidjeti |
| tamoksifen. | produženje QT | dio 4.2]. |
| | intervala) [vidjeti | |
| | dio 4.4]. | Pažljivo pratite |
| | | funkciju bubrega, |
| | | EKG za produženje QT |
| | | intervala i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Snažni induktori CYP3A4: | Može smanjiti | Preporučuje se |
| | koncentraciju | izbjegavanje |
| rifampicin, fenitoin | takrolimusa neposredno | istovremene |
| karbamazepin, apalutamid, | pred sljedeću dozu i | upotrebe. Ako je to |
| enzalutamid, mitotan ili | povećati rizik od | neizbježno, |
| kantarion (Hypericum perforatum) | odbacivanja [vidjeti | pacijentima može |
| | dio 4.4]. | biti potrebno |
| | | povećanje doze |
| | Maksimalni efekat na | takrolimusa. |
| | koncentraciju | Promjene u dozi |
| | takrolimusa u krvi | takrolimusa treba |
| | može se postići 1-2 | individualizovati i |
| | nedjelje nakon | prilagoditi prema |
| | istovremene primjene. | potrebi na osnovu |
| | Efekat može ostati 1-2 | koncentracije |
| | nedjelje nakon | takrolimusa |
| | završetka liječenja. | neposredno pred |
| | | sljedeću dozu, koje |
| | | treba procjenjivati |
| | | na početku terapije, |
| | | često pratiti tokom |
| | | čitavog perioda |
| | | (počevši od prvih |
| | | nekoliko dana) i |
| | | ponovo procjenjivati |
| | | tokom i nakon |
| | | završetka primjene |
| | | induktora CYP3A4. |
| | | Nakon završetka |
| | | upotrebe induktora |
| | | CYP3A4, može biti |
| | | potrebno da se doza |
| | | takrolimusa |
| | | postepeno |
| | | prilagođava. |
| | | Pažljivo pratite |
| | | funkciju grafta. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Umjereni induktori CYP3A4: | Može smanjiti | Pratite |
| | koncentraciju | koncentraciju |
| metamizol, fenobarbital, | takrolimusa neposredno | takrolimusa |
| izoniazid, rifabutin, efavirenz, | pred sljedeću dozu i | neposredno pred |
| etravirin, nevirapin; slabi | povećati rizik od | sljedeću dozu i |
| induktori CYP3A4: flukloksacilin | odbacivanja [vidjeti | povećajte dozu |
| | dio 4.4]. | takrolimusa ako je |
| | | potrebno [vidjeti |
| | | dio 4.2]. Pažljivo |
| | | pratite funkciju |
| | | grafta. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Kaspofungin | Može smanjiti | Pratite |
| | koncentraciju | koncentraciju |
| | takrolimusa u krvi | takrolimusa u krvi |
| | neposredno prije | neposredno prije |
| | primjene i povećati | pimjene i povećajte |
| | rizik od odbacivanja. | dozu takrolimusa ako |
| | Mehanizam interakcije | je potrebno [vidjeti |
| | nije potvrđen. | dio 4.2]. Pažljivo |
| | | pratite funkciju |
| | | grafta. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Kanabidiol (P-gp inhibitor) | Bilo je izvještaja o | Takrolimus i |
| | povećanju nivoa | kanabidiol treba |
| | takrolimusa u krvi | istovremeno |
| | tokom istovremene | primjenjivati sa |
| | upotrebe takrolimusa | oprezom, pažljivo |
| | sa kanabidiolom. Ovo | prateći neželjene |
| | može biti uzrokovano | efekte. Pratite |
| | inhibicijom crijevnog | koncentraciju |
| | P-glikoproteina, što | takrolimusa u krvi |
| | dovodi do povećane | neposredno prije |
| | bioraspoloživosti | primjene i |
| | takrolimusa. | prilagodite dozu |
| | | takrolimusa ako je |
| | | potrebno [vidjeti |
| | | djelove 4.2 i 4.4] |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Proizvodi za koje se zna da | Takrolimus se u | Pratite |
| imaju visok afinitet prema | velikoj mjeri vezuje | koncentraciju |
| proteinima plazme, na primjer: | za proteine plazme. | takrolimusa |
| NSAIL, oralni antikoagulansi, | Treba razmotriti | neposredno pred |
| oralni antidijabetici | moguće interakcije sa | sljedeću dozu i |
| | drugim aktivnim | prilagodite dozu |
| | supstancama za koje se | takrolimusa ako je |
| | zna da imaju visok | potrebno [vidjeti |
| | afinitet za proteine | dio 4.2]. |
| | plazme. | |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Prokinetički agensi: | Može povećati | Pratite |
| metoklopramid, cimetidin i | koncentraciju | koncentraciju |
| magnezijum-aluminijum-hidroksid. | takrolimusa neposredno | takrolimusa |
| | pred sljedeću dozu i | neposredno pred |
| | povećati rizik od | sljedeću dozu i |
| | ozbiljnih neželjenih | smanjite dozu |
| | reakcija (npr. | takrolimusa ako je |
| | neurotoksičnost, | potrebno [vidjeti |
| | produženje QT | dio 4.2]. Pažljivo |
| | intervala). | pratite funkciju |
| | | bubrega, produženje |
| | | QT intervala pomoću |
| | | EKG-a i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Doze kortikosteroida za | Može smanjiti | Pratite |
| održavanje | koncentraciju | koncentraciju |
| | takrolimusa neposredno | takrolimusa |
| | pred sljedeću dozu i | neposredno pred |
| | povećati rizik od | sljedeću dozu i |
| | odbacivanja [vidjeti | povećajte dozu |
| | dio 4.4]. | takrolimusa ako je |
| | | potrebno [vidjeti |
| | | dio 4.2]. Pažljivo |
| | | pratite funkciju |
| | | grafta. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Visoka doza prednizolona ili | Može uticati na nivo | Pratite |
| metilprednizolona | takrolimusa u krvi | koncentraciju |
| | (povećanje ili | takrolimusa |
| | smanjenje) kada se | neposredno pred |
| | primjenjuje za | sljedeću dozu i |
| | liječenje akutnog | prilagodite dozu |
| | odbacivanja. | takrolimusa ako je |
| | | potrebno. |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+
| Antivirusna terapija direktnog | Može uticati na | Pratite |
| djelovanja (DAA). | farmakokinetiku | koncentraciju |
| | takrolimusa usljed | takrolimusa |
| | promjena u funkciji | neposredno pred |
| | jetre tokom terapije | sljedeću dozu i |
| | DAA, u vezi sa | prilagodite dozu |
| | klirensom virusa | takrolimusa ako je |
| | hepatitisa. Može doći | potrebno da biste |
| | do smanjenja nivoa | obezbijedili |
| | takrolimusa u krvi. | kontinuiranu |
| | Međutim, potencijal | efikasnost i |
| | inhibicije CYP3A4 | bezbjednost. |
| | nekih DAA može da | |
| | spriječi taj efekat | |
| | ili da dovede do | |
| | povećanja nivoa | |
| | takrolimusa u krvi. | |
+----------------------------------+------------------------+----------------------+

Istovremena primјena takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete
sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od
trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom
i trombotičku trombocitopenijsku purpuru) (vidjeti dio 4.4).

Pošto liječenje takrolimusom može biti povezano sa hiperkalijemijom, ili
može povećati već postojeću hiperkalijemiju, visok unos kalijuma ili
diuretici koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili
spironolakton) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Treba biti oprezan
kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji
povećavaju nivo kalijuma u ​​serumu, kao što su trimetoprim i
kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida.
Preporučuje se pažljivo praćenje serumskog kalijuma.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je inhibitor CYP3A4 izoenzima. Takrolimus može da utiče na
metabolizam istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu pomoću
CYP3A4 izoenzima.

Takrolimus produžava poluvrijeme eliminacije istovremeno primijenjenog
ciklosporina. Može se razviti sinergističko/aditivno nefrotoksično
dejstvo. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena ova dva
lijeka, a pacijente koji su prije takrolimusa primali ciklosporin
neophodno je pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Takrolimus povećava nivoe fenitoina u krvi.

Takrolimus smanjuje klirens steroidnih kontraceptiva, produžava njihovo
prisustvo u cirkulaciji, pa je neophodan oprez prilikom preduzimanja
kontraceptivnih mjera.

Postoje ograničeni podaci o interakciji takrolimusa i statina.
Raspoloživi podaci ukazuju da farmakokinetika statina uglavnom ostaje
nepromijenjena prilikom istovremene primjene takrolimusa.

Kod životinja, takrolimus može da smanji klirens i produži poluvrijeme
eliminacije pentobarbitona i antipirina.

Mikofenolna kiselina. Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih
se mijenja kombinovana terapija sa ciklosporinom, koji interferira sa
enterohepatičnom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus kod
kojeg je taj efekat izostavljen, s obzirom da to može dovesti do
promjene izloženosti mikofenolnoj kiselini. Ljekovi koji utiču na
enterohepatičnu cirkulaciju mikofenolne kiseline imaju potencijal da
smanje nivo mikofenolne kiseline u plazmi i njenu efikasnost. Terapijsko
praćenje (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) mikofenolne kiseline može
biti potrebno kada se mijenja terapija sa ciklosporina na takrolimus i
obrnuto.

Tokom liječenja imunosupresivima vakcinacija može biti manje efikasna,
zato treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (vidjeti dio
4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Kod ljudi, podaci ukazuju da lijek prolazi kroz placentu. Ograničeni
podaci o primjeni takrolimusa nakon transplantacije ukazuju da nema
povećanja rizika za pojavu neželjenih reakcija na tok i ishod trudnoće u
odnosu na rizik prilikom primjene drugih imunosupresiva. Međutim,
prijavljeni su slučajevi spontanog pobačaja. Za sada, nema drugih
relevantnih epidemioloških podataka. Usljed postojanja potrebe za
terapijom, primjenu takrolimusa treba razmotriti kod trudnica u slučaju
da nema bezbjednije alternativne terapije i kada očekivana korist
opravdava potencijalni rizik za razvoj fetusa. U slučaju in utero
izloženosti lijeku, treba pratiti razvoj novorođenčeta i eventualnu
pojavu neželjenih reakcija (posebno uticaj na rad bubrega). Postoji
rizik za prijevremeni porođaj (prije 37. nedjelje) kao i za razvoj
hiperkalijemije kod novorođenčeta, koja se spontano normalizuje.

Studijama na pacovima i kunićima dokazana je embriofetalna toksičnost
takrolimusa primijenjenog u dozama toksičnim za ženku (vidjeti dio 5.3).
Takrolimus utiče na fertilnost pacova (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem primjene lijeka kod ljudi potvrđuju
prisutnost takrolimusa u majčinom mlijeku. Budući da se štetni efekti na
dojenče ne mogu isključiti, žene ne smiju dojiti dok primaju lijek
Prograf.

Plodnost

Negativan efekat takrolimusa na mušku plodnost, u vidu smanjenja broja i
pokretljivosti spermatozoida, primijećen je kod pacova (vidjeti dio
5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može
biti pojačan ukoliko se lijek istovremeno uzima sa alkoholom.

4.8. Neželjena dejstva

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih ljekova veoma je teško
uspostaviti usljed prirode postojećeg oboljenja i istovremene primjene
više ljekova.

Mnoge od navedenih neželjenih reakcija su reverzibilne i reaguju na
smanjenje doze. Oralna primjena povezana je sa manjom incidencom
neželjenih dejstava u odnosu na intravensku primjenu. Neželjene reakcije
grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100
, < 1/10); povremene (≥ 1/1000, < 1/100); rijetke (≥ 1/10 000 , < 1/1
000); veoma rijetke (< 1/10 000), nepoznata učestalost (učestalost se ne
može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Infekcije i infestacije

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresiva, primjena takrolimusa
praćena je povećanim rizikom od razvoja infekcija (virusnih,
bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogor­šanja
postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne
infekcije.

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, BK virusne nefropatije kao i JC
virusne progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod
pacijenata na terapiji imunosupresivima, uključujući lijek Prograf.

Benigne i maligne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani
rizik od nastanaka maligniteta. Kod pacijenata liječenih takrolimusom
prijavljeni su slučajevi nastanka benignih i malignih tumora,
uključujući i razvoj limfo­proliferativnih oboljenja izazvanih EB virusom
i malig­ni­tete kože.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Česti: anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitoza, nalazi
ispitivanja eritrocita koji odstupaju od normalnih

Povremeni: poremećaj koagulacije, nalazi ispitivanja koagulacije i
krvarenja koji odstupaju od normalnih, pancitopenija, neutropenija,
trombotička mikroangiopatija

Rijetki: trombotično trombocitopenijska purpura, hipoprotrombinemija

Nepoznata učestalost: čista aplazija crvenih krvnih ćelija,
agranulocitoza, hemolitička anemija, febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata
liječenih takrolimusom (vidjeti dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetki: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česti: hiperglikemija, hiperkalijemija, dijabetes

Česti: hipomagnezijemija, hipofosfatemija, hipo­kalijemija,
hipokalcijemija, hiponatrijemija,

hipervolemija, hiperurikemija, smanjenje apetita, metabolička acidoza,
hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, poremećaj
elektrolita

Povremeni: dehidratacija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija,
hipogli­kemija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česti: insomnija

Česti: anksioznost, konfuzija i dezorijentacija, depresija, tuga,
poremećaji raspoloženja, noćne more, halucinacije, mentalni poremećaji

Povremeni: psihotični poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česti: tremor, glavobolja

Česti: konvulzije, poremećaj svijesti, parestezija i dizestezija,
periferna neuropatija, vrtoglavica, poremećaj pisanja, poremećaj nervnog
sistema

Povremeni: koma, hemoragije u CNS-u, cerebrovaskularni insult, paraliza
i pareza, encefalopatija, poremećaj govora i jezika, amnezija

Rijetki: hipertonija

Veoma rijetki: miastenija

Nepoznate učestalosti: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
(PRES)

Poremećaji na nivou oka

Česti: smanjena oštrina vida, fotofobija, poremećaji oka

Povremeni: katarakta

Rijetki: sljepilo

Nepoznata učestalost: optička neuropatija

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Česti: tinitus

Povremeni: hipoakuzuja

Rijetki: neurosenzorni gubitak sluha

Veoma rijetki: oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Česti: ishemijska bolest srca, tahikardija

Povremeni: ventrikularne aritmije i zastoj srca, insuficijencija srca,
kardiomiopatija, ventrikularna hipertrofija, supraventrikularne
aritmije, palpitacije

Rijetki: perikardijalni izliv

Veoma rijetki: Torsades de pointes

Vaskularni poremećaji

Veoma česti: hipertenzija

Česti: hemoragije, tromboembolija i ishemija, periferna vaskularna
bolest,

vaskularni hipotenzivni poremećaji.

Povremeni: infarkt, tromboza dubokih vena, šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česti: dispneja, bolest plućnog parenhima, pleuralni izlivi, faringitis,
kašalj, nazalna

kongestija, inflamacije

Povremeni: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog
sistema, astma

Rijetki: akutni respiratorni distres sindrom

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česti: dijareja, mučnina

Česti: inflamatorna oboljenja digestivnog sistema, gastrointestinalne
ulceracije i perforacije, gastrointestinalne hemoragije, stomatitis i
ulceracije, ascites, povraćanje, gastrointestinalni i abdominalni bol,
znaci i simptomi dispepsije, konstipacija, flatulencija, nadutost,
mekana stolica, gastrointestinalni znaci i simptomi

Povremeni: paralitični ileus, akutni i hronični pankreatitis,
gastroezofagealni refluks, otežano pražnjenje želuca

Rijetki: subileus, pseudocista pankreasa

Hepatobilijarni poremećaji

Česti: holestaza i žutica, hepatocelularna oštećenja i hepatitis,
holangitis

Rijetki: tromboza hepatične arterije, venookluzivna bolest jetre

Veoma rijetki: insuficijencija jetre, stenoza žučnih puteva

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česti: pruritus, osip, alopecija, akne, pojačano znojenje

Povremeni: dermatitis, preosjetljivost na svjetlost

Rijetki: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)

Veoma rijetki: Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva

Česti: artralgija, grčevi u mišićima, bol u ekstremitetu*, bol u leđima

Povremeni: oboljenja zglobova

Rijetki: smanjena pokretljivost

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Veoma česti: oštećenje bubrega

Česti: insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega,
oligurija, nekroza tubula, toksična nefropatija, poremećaj mokrenja,
simptomi oboljenja mokraćne bešike i uretre

Povremeni: anurija, hemolitički uremijski sindrom

Veoma rijetki: nefropatija, hemoragijski cistitis

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeni: dismenoreja i krvarenje iz materice

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka

Česti: astenija, povišena temperatura, edemi, bol i nelagodnost,
poremećena percepcija tjelesne temperature

Povremeni: sindrom multiorganske disfunkcije, stanja slična gripu,
poremećaj termoregulacije, osjećaj pritiska u grudima, osjećaj nervoze,
osjećaj drugačiji od normalnog

Rijetki: žeđ, pad, stezanje u grudima, čir

Veoma rijetki: uvećanje masnog tkiva

Ispitivanja:

Veoma česti: Abnormalni nalazi ispitivanja funkcije jetre

Česti: povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, povećanje tjelesne mase

Povremeni: povišen nivo amilaza u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju od
normalnih, ubrzan ili usporen puls, smanjenje tjelesne mase, povišen
nivo laktat-dehidrogenaze u krvi

Veoma rijetki: nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog,
elektrokardiogram sa produženim QT-intervalom

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Česte: primarna disfunkcija grafta

Primjećene su medicinske greške uključujući i nepažljiv, nenamjeran ili
prelazak sa oblika doziranja sa trenutnim na oblik doziranja sa
produženim oslobađanjem takrolimusa bez stručnog nadzora. Prijavljeni su
brojni slučajevi odbacivanja transplantata (učestalost se ne može
procijeniti iz raspoloživih podataka).

*Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetima je opisan kod mnogobrojnih publikovanih prikaza
slučajeva kao dio Kalcineurinskim inhibitorima indukovanog bolnog
sindroma (eng. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain

Syndrome, CIPS). Ovo je uobičajeno predstavljeno kao bilateralni i
simetrični, ozbiljan, uzlazni bol u donjim ekstremitetima i može biti
povezan sa supra terapijskim nivoima takrolimusa. Sindrom može
odgovoriti na redukciju doze taktolimusa. U nekim slučajevima, bilo je
neophodno preći na alternativnu imunosupresiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik 
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko
slučajeva nenamjernog predoziranja. Simptomi su bili: tremor,
glavobolja, mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija,
povišenje uree u krvi, kao i povišenje koncentracije kreatinina i alanin
aminotransferaze u serumu.

Ne postoji specifični antidot za lijek Prograf. U slučaju predoziranja,
treba primijeniti opšte mjere i simptomatsko liječenje. Usljed velike
molekulske mase takrolimusa, slabe rastvorljivosti u vodi i izraženog
vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se da se ne
može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod pacijenata sa
veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi, hemofiltracija ili
hemodijafiltracija efikasno su uklonili lijek i snizili toksične
koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje adsorbenasa (npr.
medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primijene neposredno
poslije oralne intoksikacije takrolimusom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina

ATC kod: L04AD02

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Smatra se da takrolimus na molekulskom nivou djeluje vezivanjem za
protein citoplazme FKBP12, što dovodi do intracelularne akumulacije
jedinjenja. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno
vezuje i inhibira kalcineurin, dovodeći do kalcijum-zavisne inhibicije
puteva transdukcije signala T–ćelija i tako sprečava transkripciju
pojedinih gena za limfokine.

Takrolimus je veoma snažan imunosupresiv čija je aktivnost dokazana
eksperimentima kako in vitro tako i in vivo.

Lijek inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su najvećim
dijelom odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira aktivaciju
T-ćelija i T-helper-zavisnu proliferaciju B-ćelija, formiranje limfokina
(npr. interleukin-2, -3, i γ-interferon), kao i ekspresiju receptora za
interleukin-2.

Publikovani podaci vezani za druge primarne transplantacije

Primjena lijeka Prograf proširena je i na primarnu imunosupresiju nakon
transplantacije pankreasa, pluća i intestinalne transplantacije. U
objavljenim prospektivnim studijama ispitivana je primjena takrolimusa
kao lijeka za primarnu imunosupresiju nakon transplantacije pluća kod
175 pacijenata, nakon transplantacije pankreasa kod 475 pacijenata i
nakon intestinalnih transplantacija kod 630 pacijenata. Ukupni
bezbjednosni profil takrolimusa u objavljenim studijama skoro je
podudaran onome prijavljenom nakon velikih studija gdje je takrolimus
primjenjivan u primarnoj terapiji nakon transplantacije jetre, bubrega i
srca. Rezultati ispitivanja efikasnosti tokom najvećih studija u svakoj
navedenoj indikaciji, sumirani su u sljedećem tekstu.

Transplantacija pluća

Dosadašnje analize nedavno završene multicentrične studije obuhvataju
110 pacijenata koji su randomizovani u odnosu 1:1 na takrolimus ili
ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija
u početnoj dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralni
takrolimus u dozi od 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. U toku prve godine nakon
transplantacije prijavljen je manji broj slučajeva akutnog odbacivanja
grafta kod grupe koja je primala takrolimus u odnosu na grupu koja je
primala ciklosporin (11,5% vs 22,6%), kao i manja incidenca hroničnog
odbacivanja, odnosno sindroma obliterantnog bronhiolitisa (2,86% vs
8,57%).

Stopa preživljavanja pacijenata nakon 1. godine iznosila je 80,8% u
takrolimus grupi i 83% u ciklosporin grupi (Treede et al.,3^(rd) ICI San
Diego, US, 2004; Abstract 22).

Druga randomizovana studija uključila je 66 pacijenata koji su primali
takrolimus i 67 pacijenata koji su primali ciklosporin. Primjena
takrolimusa je započeta kao kontinuirana intravenska infuzija u dozi od
0,025 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralni takrolimus u dozi od 0,15
mg/kg/dan sa naknadnim prilagođavanjem doze do željenih koncentracija u
krvi neposredno pred sljedeću dozu od 10 do 20 ng/ml. Stopa
preživljavanja pacijenata nakon 1. god. iznosila je 83% u takrolimus
grupi i 71% u ciklosporin grupi, dok su stope preživljavanja nakon 2.
god iznosile 76% odnosno 66%. Broj epizoda akutnog odbacivanja na 100
pacijenta- dana bile su manje u takrolimus grupi (0,85 epizoda) nego u
ciklosporin grupi (1,09 epizoda). Obliterantni bronhiolitis razvio se
kod 21,7% pacijenata u takrolimus grupi u odnosu na 38% pacijenata u
ciklosporin grupi (p = 0,025). Kod značajno većeg broja pacijenata
liječenih ciklosporinom (n = 13) bilo je neophodno promijeniti terapiju
i uvesti takrolimus, nego što je bilo potrebno promijeniti terapiju
pacijenatima liječenim takrolimusom na ciklosporin (n = 2) (p = 0,02).
(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

U još jednom ispitivanju koje je sprovedeno u dva centra randomizovano
je 26 pacijenata da prima takrolimus i 24 pacijenta da prima
ciklosporin. Takrolimus je započet kao kontinuirana intravenska infuzija
u dozi od 0,05 mg/kg/dan, a zatim je davan peroralno takrolimus u dozi
od 0,1 do 0,3 mg/kg/dan sa naknadnim prilagođavanjem doze da bi se
postigli nivoi od 12 do 15 ng/ml neposredno pred sljedeću dozu. Stopa
preživljavanja pacijenata nakon 1.god., iznosila je 73,1% u takrolimus
grupi i 79,2% u ciklosporin grupi. Odsustvo akutnog odbacivanja nakon 6
mjeseci bilo je izraženije u takrolimus grupi (57,7% vs 45,8%) kao i
godinu dana nakon transplantacije pluća (50% vs 33,3%). (Treede et al.,
J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Rezultati tri studije pokazale su slične stope preživljavanja. Incidenca
akutnog odbacivanja brojčano je manja kod primjene takrolimusa u sve tri
studije, a rezultati jedne studije ukazuju na znatno manji broj
slučajeva sindroma obliterantnog bronhiolitisa kod pacijenata koji su
primali takrolimus.

Transplantacija pankreasa

Multicentrična studija uključivala je 205 pacijenata kojima je izvršena
istovremena transplantacija pankreasa i bubrega. Pacijenti su bili
randomizovani da primaju takrolimus (n = 103) ili ciklosporin (n = 102).
Početna oralna doza prema protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan, sa naknadnim
prilagođavanjem doze da bi se postigle koncentracije lijeka u krvi od 8
do 15 ng/ml neposredno pred sljedeću dozu do 5-og dana, odnosno 5 do 10
ng/ml poslije 6-og mjeseca. Jednogodišnje preživljavanje grafta
pankreasa bilo je znatno veće u takrolimus grupi u odnosu na ciklosporin
grupu: 91,3% vs 74,5% (p < 0.0005), dok je preživljavanje grafta bubrega
bilo slično u obje grupe. Kod ukupno 34 pacijenta izmijenjena je
terapija sa ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata koji su
primali takrolimus zahtijevalo alternativnu terapiju (Bechstein et al.,
Transplantation 2004; 77:1221).

Intestinalne transplantacije

Podaci iz publikacija vezanih za kliničko iskustvo u primjeni
takrolimusa nakon transplantacije crijeva potiču iz jednog centra i
pokazuju da je aktuarska stopa preživljavanja kod 155 pacijenata (65
–transplantacija crijeva, 75 – jetra i crijeva, i 25 multivisceralno)
koji su primali takrolimus i prednizon, bila poslije prve godine 75%, za
prvih 5 godina 54%, a za 10 godina 42%. U ranim godinama početna doza
takrolimusa bila je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano
popravljali sa produžetkom primjene tokom 11 godina.

Smatra se da je veliki broj inovacija, kao što su tehnika za rano
otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija kostne srži,
dodatne primjene antagonista interleukina-2 daklizumaba, nižih početnih
doza takrolimusa do postizanja ciljne koncentracije u krvi od 10 do 15
ng/ml neposredno pred sljedeću dozu, kao i najnovije vrijeme zračenja
alografta, tokom vremena doprinijeli boljim rezultatima u ovoj
indikaciji (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Takrolimus se nakon oralne primjene kod ljudi resorbuje kroz cijeli
gastrointestinali trakt. Maksimalna koncentracija (C_(max)) takrolimusa
u krvi dostiže se za oko 1–3 sata. Kod nekih pacijenata primijećena je
kontinuirana resorpcija tokom produženog perioda, uz relativno
ravnomjeran profil resorpcije. Srednje vrijednosti bioraspoloživosti
oralno primijenjenog takrolimusa kreću se u rasponu od 20% do 25%.

Kod većine pacijenata sa transplantiranom jetrom, nakon oralne primjene
lijeka Prografa (0,30 mg/kg/dan), koncentracije u stanju dinamičke
ravnoteže (steady-state) postižu se u roku od 3 dana.

Kod zdravih osoba se pokazalo da su ljekovi Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg
i Prograf 5 mg kapsula, tvrda, bioekvivalentne, kada se daju u
ekvivalentnim dozama.

Stepen i brzina resorpcije takrolimusa veći su u stanju gladovanja.
Prisustvo hrane smanjuje kako stepen tako i brzinu resorpcije
takrolimusa, što je najviše izraženo nakon obroka sa puno masnoće.
Uticaj ugljenih hidrata je manje izražen.

Kod stabilnih pacijenata sa transplantiranom jetrom, biološka
raspoloživost lijeka Prograf nakon oralne primjene je smanjena ukoliko
je lijek uzet uz jelo koje sadrži umjerenu količinu masnoće (34%
kalorija). U krvi je bilo prisutno smanjenje vrijednosti PIK (27%) i
C_(max) (50%) i povećanja t_(max) (173%).

Kod stabilnih pacijenata sa transplantiranim bubregom, efekat na
biološku raspoloživost lijeka Prograf primijenjenog odmah nakon
standardnog kontinentalnog doručka bio je slabije izražen. U krvi je
bilo prisutno smanjenje vrijednosti PIK (2 - 12%) i C_(max) (15 - 38%) i
povećanje t_(max) (38 - 80%).

Protok žuči ne utiče na resorpciju oralno primijenjenog lijeka Prograf.

U stanju dinamičke ravnoteže (steady state) postoji jaka korelacija
između PIK i nivoa lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu.
Praćenjem nivoa lijeka u krvi neposredno pred sljedeću dozu dobija se
dobra procjena sistemske izloženosti.

Distribucija i eliminacija

Distribucija takrolimusa nakon intravenske primjene kod ljudi može se
opisati kao bifazna.

U sistemskoj cirkulaciji takrolimus se snažno vezuje za eritrocite, što
dovodi do prosječnog odnosa raspodjele između koncentracija u punoj krvi
i plazmi od 20:1. Lijek se snažno vezuje za proteine plazme (> 98,8%),
uglavnom za serumske albumine i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u organizmu ekstenzivno distribuira. Volumen distribucije
u stanju dinamičke ravnoteže baziran na plazma koncentracijama iznosi
oko 1300 l (zdravi ispitanici). Odgovarajuća vrijednost bazirana na
koncentraciji u punoj krvi iznosi 47,6 l.

Takrolimus pripada grupi ljekova sa niskim klirensom. Kod zdravih ljudi
prosječna vrijednost ukupnog klirensa preračunata iz koncentracije u
punoj krvi je 2,25 l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantiranom
jetrom, bubregom ili srcem vrijednosti su 4,1 l/h, 6,7 l/h odnosno 3,9
l/h. Pedijatrijski pacijenti sa transplantiranom jetrom imaju
vrijednosti ukupnog klirensa koje su oko dva puta veće od vrijednosti
kod odraslih pacijenata sa transplantiranom jetrom. Faktori, kao što su
niske vrijednosti hematokrita i proteina koje izazivaju povećanje
nevezane frakcije lijeka, ili ubrzanje metabolizma izazvano primjenom
glukokortikoida, mogu biti uzrok većeg klirensa lijeka poslije
transplantacije.

Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i varijabilno. Kod zdravih
osoba, prosječno poluvrijeme eliminacije u punoj krvi je oko 43 sata.
Kod odraslih i djece sa transplantiranom jetrom, vrijednosti su oko 11,7
sati odnosno 12,4 sata, u poređenju sa 15,6 sati kod odraslih pacijenata
sa transplantiranim bubregom. Kod pacijenata sa transplantatom, povećane
stope klirensa dovode do skraćenja poluvremena eliminacije.

Metabolizam i biotransformacija

Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno pomoću
citohroma P450-3A4 (CYP3A4) i citohroma P450-3A5 (CYP3A5). Smatra se da
se dijelom metaboliše i u zidu crijeva. Do sada je identifikovano
nekoliko metabolita, od kojih samo jedan ispoljava imunosupresivno
dejstvo slično takrolimusu. Ostali metaboliti ispoljavaju slabu ili
nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji
identifikovan je samo jedan od inaktivnih metabolita u veoma niskoj
koncentraciji. Zato, metaboliti ne doprinose farmakološkoj aktivnosti
lijeka.

Eliminacija

Praćenjem eliminacije radioobilježenog ¹⁴C takrolimusa nakon intravenske
i oralne administracije, najveća radioaktivnost je primijećena u fecesu.
Oko 2% ukupne radioaktivnosti se eliminiše urinom. U urinu i fecesu je
pronađeno manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa, što ukazuje na to da
se takrolimus skoro kompletno metaboliše prije izlučivanja: osnovna
eliminacija je putem žuči.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Prilikom ispitivanja na pacovima i babunima, toksičnost lijeka
prvenstveno se ispoljavala na nivou bubrega i pankreasa. Kod pacova su
primijećeni toksični efekti na nivou čula vida i nervnog sistema. Kod
kunića je primjena takrolimusa, naročito intravenska, izazivala
reverzibilne kardiotoksične efekte.

Nakon intravenske primjene takrolimusa u obliku brze infuzije/bolus
injekcije u dozama od 0.1 do 1.0 mg/kg primjećeno je produženje QTc
intervala kod nekih životinjskih vrsta. Najviše koncentracije u krvi
postignute na ovaj način bile su više od 150 ng/ml, što je preko 6 puta
više od srednjih koncentracija primjećenih kod primjene lijeka Prografa
u kliničkim transplantacijama.

Embriofetalna toksičnost primijećena kod kunića i pacova, bila je
ograničena na primjenu doza koje su pokazivale značajan toksični efekat
na ženku. Kod pacova je bila oštećena ženska reproduktivna funkcija,
uključujući porod, u toksičnim dozama, pri čemu su potomci pokazali
smanjenu porođajnu težinu, vijabilnost i rast.

Kod pacova je utvrđen negativan efekat takrolimusa na fertilitet mužjaka
u vidu smanjenjenog broja spermatozoida i njihove pokretljivosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Prograf, 0,5 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza
monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);
želatin.

Mastilo: Šelak; lecitin (soja); hidroksipropil celuloza; simetikon;
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 1 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza
monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); želatin.

Mastilo: Šelak; lecitin (soja); hidroksipropil celuloza; simetikon;
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172).

Prograf, 5 mg kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule: Hipromeloza, kroskarmeloza natrijum; laktoza
monohidrat; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: Titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, crveni (E
172); želatin.

Mastilo: Šelak; titan dioksid (E 171) i propilen glikol.

6.2. Inkompatibilnosti

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinil hloridom).
Nazogastrična tuba, špricevi, kao i drugi pribor koji se koristi za
pripremu ili primjenu Prograf kapsula ne smije sadržati PVC.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske folije: 1 (jedna) godina na
temperaturi do 30°C.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Kapsule, tvrde, bi trebalo popiti odmah pošto se izvade iz blistera.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijumski blister, sa zaštitnom
aluminijumskom folijom u kojoj se nalazi kesica sa desikantom (sredstvo
za upijanje vlage). U jednom blisteru ima 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
aluminijumska kesica i Uputstvo za lijek.

Prograf 0,5 mg kapsule

3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj
foliji.

Prograf 1 mg kapsule

6 blistera (ukupno 60 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj
foliji.

Prograf 5 mg kapsule

3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) sa desikantom u aluminijumskoj
foliji.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Na osnovu imunosupresivnih efekata takrolimusa, tokom pripreme
formulacije za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima
takrolimusa, treba izbjegavati udisanje ili direktan kontakt sa kožom
ili sluzokožom. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i isperite
zahvaćeno oko ili oči.

Lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Inmed d.o.o.

Svetlane Kane Radević 3

81 000 Podgorica

Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Prograf, kapsula, tvrda, 0,5 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/24/4671 - 9430

Prograf, kapsula, tvrda, 1 mg, blister, 60 (6x10) kapsula, tvrdih:
2030/24/4672 - 9431

Prograf, kapsula, tvrda, 5 mg, blister, 30 (3x10) kapsula, tvrdih:
2030/24/4673 - 9432

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET

Datum prve dozvole: 19.09.2014. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 18.09.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2024. godine
 