Primovist uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Primovist, 0,25 mmol/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: gadoksetinska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 0,25 mmol dinatrijum
gadoksetata (Gd-EOB-DTPA dinatrijum) što odgovara 181,43 mg dinatrijum
gadoksetata.
1 napunjeni injekcioni špric sa 10 ml sadrži 1814,3 mg dinatrijum
gadoksetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: sadržaj natrijuma je 11,7
mg/ml
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Primovist je indikovan za detekciju fokalnih lezija jetre i
omogućava informacije o tipu lezija na T-1 snimku magnetne rezonance
(engl. magnetic resonance imaging, MRI).
Lijek Primovist treba koristiti samo onda, kada su neophodne
dijagnostičke informacije i koje se ne mogu dobiti tokom snimanja
magnetnom rezonancom bez primjene kontrasta i kada su potrebni snimci iz
kasne faze.
Ovaj lijek je namijenjen za dijagnostičku upotrebu i primjenjuje se
isključivo intravenskim putem.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu lijeka Primovist
koja omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati
na osnovu tjelesne težine pacijenta, i ne smije biti prekoračena
preporučena doza po kilogramu tjelesne težine, detaljno prikazana u ovom
dijelu.
Preporučena doza za lijek Primovist je:
Odrasli
0,1 ml po kg tjelesne mase.
Ponovljena primjena
Nema dostupnih kliničkih informacija o ponovljenoj primjeni lijeka
Primovist.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjenu lijeka Primovist treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73m²) i kod pacijenata u
perioperativnom periodu transplantacije jetre osim ukoliko su
dijagnostičke informacije neophodne i nijesu dostupne primjenom MRI bez
pojačanja kontrastom (vidjeti dio 4.4). Ako primjena lijeka Primovist ne
može da se izbjegne, doza ne treba da pređe 0,025 mmol/kg tjelesne mase.
Tokom skeniranja ne treba da se koristi više od jedne doze. Zbog
nedostatka informacija o ponovljenoj primjeni, injekcije lijeka
Primovist ne treba ponoviti osim ako je između injekcija proteklo
najmanje 7 dana.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Primovist nije ustanovljena kod
pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u
dijelu 5.1.
Starija populacija (65 godina i više)
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata
treba biti oprezan (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Primovist je vodeni rastvor spreman za primjenu u nerazblaženom
stanju kao intravenska bolus injekcija sa brzinom protoka od oko 2 ml/s.
Poslije primjene kontrastnog sredstva intravensku kanilu treba isprati
sterilnim fiziološkim rastvorom (9 mg/ml tj. 0,9% rastvor
natrijum-hlorida).
Detaljnije informacije o snimanju vidjeti u dijelu 5.1.
Za dodatna uputstva vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uobičajene mjere opreza tokom magnetne rezonance moraju biti poštovane,
npr. isključivanje osoba sa srčanim pace-maker-om i feromagnetnim
implantima.
Dijagnostičke procedure koje uključuju korišćenje kontrastnih sredstava
treba da se vrše pod nadzorom ljekara sa potrebnom obukom i detaljnim
znanjem o proceduri koja treba da se sprovede.
Poslije primjene injekcije, pacijent mora da se posmatra najmanje 30
min, pošto iskustvo sa kontrastnim sredstvima ukazuje da se neželjena
dejstva javljaju u tom vremenskom periodu.
Oštećenje funkcije bubrega
Prije primjene lijeka Primovist, preporučuje se da se uradi skrining
svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu
laboratorijskih testova.
Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane sa
primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum kod
pacijenata sa akutnim ili hroničnim teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti kojima treba da se transplantuje
jetra su pod posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega
visoka u ovoj grupi. S obzirom na mogućnost da NSF može da se pojavi uz
primjenu lijeka Primovist, trebalo bi ga izbjegavati kod pacijenata sa
teškim poremećajem funkcije bubrega, kao i kod pacijenata u
perioperativnoj fazi transplantacije jetre, osim ako je dijagnostička
informacija neophodna i nije dostupna iz MRI bez pojačanja kontrastom.
Hemodijaliza ubrzo nakon primjene lijeka Primovist bi mogla da bude
korisna za njegovo uklanjanje iz tijela.
Nema dokaza koji bi podržali primjenu hemodijalize radi prevencije ili
liječenja NSF kod pacijenata koji već nijesu na hemodijalizi.
Stariji pacijenti
Zbog mogućeg smanjenog renalnog klirensa gadoksetata kod starijih
pacijenata veoma je važno da se uradi skrining pacijenata od 65 godina i
starijih na postojanje poremećaja funkcije bubrega.
Pacijenti sa kardiovaskularnaim oboljenjima
Lijek Primovist treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa teškim
kardiovaskularnim problemima zato što su do sada dostupni samo
ograničeni podaci.
Lijek Primovist ne treba koristiti kod pacijenata sa nekorigovanom
hipokalemijom.
Lijek Primovist treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata:
- sa poznatim urođenim sindromom dugog QT ili porodičnom anamnezom
urođenog sindroma dugog QT
- sa poznatim prethodnim aritmijama tokom primanja ljekova koji
produžavaju repolarizaciju srca
- koji trenutno uzimaju lijek za koji je poznato da produžava
repolarizaciju srca npr. antiaritmik klase III (npr. amjodaron,
sotalol).
Kod pojedinih pacijenata lijek Primovist može izazvati prolazno
produženje QT (vidjeti dio 5.3).
Preosjetljivost
Poznato je da se reakcije slične alergiji, uključujući šok, rijetko
javljaju nakon primjene kontrastnih sredstava za MRI zasnovanih na
gadolinijumu. Većina ovih reakcija se javlja u roku od pola sata nakon
primjene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i sa drugim kontrastnim
sredstvima ove klase, u rijetkim slučajevima se mogu javiti odložene
reakcije nakon nekoliko sati do više dana. Ljekovi za tretiranje
reakcija usljed preosjetljivosti, kao i spremnost za primjenu hithih
mjera su neophodni.
Rizik za pojavu reakcija preosjetljivosti je veći u slučaju:
- prethodne reakcije na kontrastno sredstvo
- istorije bronhijalne astme
- istorije alergijskih poremećaja.
Kod pacijenata sklonih alergijama (naročito sa istorijom prethodno
pomenutih stanja) odluka da se primijeni lijek Primovist mora da se
donese nakon posebno pažljive procjene odnosa rizik-korist.
Reakcije preosjetljivosti mogu biti intenzivnije kod pacijenata koji
primaju beta blokatore, naročito u prisustvu bronhijalne astme. Treba
uzeti u obzir da pacijenti koji primaju beta blokatore mogu biti
refraktorni u odnosu na standardni tretman reakcija preosjetljivosti sa
beta agonistima.
Ako se jave reakcije preosjetljivosti, davanje injekcije kontrastnog
sredstva se mora odmah prekinuti.
Lokalna (ne)podnošljivost
Intramuskularna primjena se strogo mora izbjegavati, pošto može izazvati
reakcije lokalne nepodnošljivosti, uključujuči fokalnu nekrozu (vidjeti
dio 5.3).
Nakupljanje u tijelu
Nakon primjene dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, gadolinijum se
može zadržati u mozgu i drugim tkivima u tijelu (kostima, jetri,
bubrezima, koži) i može prouzrokovati pojačanje intenziteta signala
zavisnog od doze na T1-mjerenom snimku mozga, naročito u nucleus
dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Kliničke posljedice nijesu
poznate. Potrebno je procijeniti moguće dijagnostičke prednosti primjene
dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, kod pacijenata kod kojih će
biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinijuma da
se taloži u mozgu i drugim tkivima.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 11,7 mg natrijuma po ml, što odgovara 0,585%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske
zdravstvene organizacije za odraslu osobu (4,1% (82 mg) na osnovu
količine koja se daje osobi od 70 mg). Doza je 0,1 ml/kg tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nije primjenljivo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Transport gadoksetata u jetru može da bude posredovan OATP
transporterima, pa ne može da se isključi da bi potentni OATP inhibitori
mogli da dovedu do interakcije sa lijekom, koja bi dovela do smanjenja
kontrastnog efekta. Međutim, nema kliničkih podataka koji bi podržali
ovu teoriju.
Studija interakcije kod zdravih osoba je pokazala da istovremena
primjena eritromicina nije uticala na efikasnost i farmakokinetiku
lijeka Primovist. Nijesu rađene bilo kakve dodatne studije interakcija
sa drugim ljekovima.
Interferencije zbog povišenih nivoa bilirubina ili feritina kod
pacijenata
Povišeni nivoi bilirubina ili feritina mogu smanjiti hepatičko
kontrastno dejstvo lijeka Primovist (vidjeti dio 5.1).
Interferencije sa dijagnostičkim testovima
Određivanje gvožđa u serumu kompleksometrijskom metodom (npr. Ferrocine
complexation method) može dovesti do lažnih vrijednosti do 24 sata
poslije snimanja s lijekom Primovist zbog toga što se slobodni
kompleksirajući agens nalazi u rastvoru kontrastnog medijuma.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma kod
trudnica su ograničeni. Gadolinijum može da prođe kroz placentu. Nije
poznato da li je izloženost gadolinijumu povezana sa neželjenim efektima
na fetus. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
poslije ponovljenih visokih doza (vidjeti dio 5.3). Lijek Primovist ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene
zahtijeva primjenu gadoksetata.
Dojenje
Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se u veoma maloj količini
izlučuju u mlijeko majke (vidjeti dio 5.3). Nijesu uočeni efekti na
odojčad poslije primjene kliničkih doza, zbog male količine izlučene u
mlijeko i slabe resorpcije u crijevima. Odluku o nastavku ili prekidu
dojenja na period od 24 sata poslije primjene lijeka Primovist treba da
donesu ljekar i majka koja doji.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da dolazi do oštećenja
plodnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Primovist nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil lijeka Primovist se zasniva na podacima od
preko 1900 pacijenata u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog
praćenja.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji
su primali lijek Primovist su mučnina, glavobolja, osjećaj vrućine,
povišenje krvnog pritiska, bol u leđima i vrtoglavica.
Najozbiljnija neželjena reakcija na lijek kod pacijenata koji su primali
lijek Primovist je anafilaktički šok.
Odložene alergijske reakcije (sa odlaganjem od nekoliko sati do više
dana) su rijetko uočavane.
Većina neželjenih efekata je bilo prolazno i blagog do umjerenog
intenziteta.
Tabelarni prikaz spiska neželjenih reakcija
Neželjene reakcije uočene sa lijekom Primovist su prikazane u tabeli u
nastavku. One su klasifikovane po Klasi sistema organa (MedDRA verzija
12.1). Za opis izvjesne reakcije se koristi najprimjereniji MedDRA
termin i njegovi sinonimi ili srodna stanja.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja su klasifikovane
prema učestalosti. Grupisanje po učestalosti je definisano po sljedećoj
konvenciji: često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100;
rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Neželjene reakcije na lijek koje su
identifikovane tek tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost
nije mogla biti procijenjena, su navedene pod ,,nepoznato”.
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata liječenih lijekom
Primovist
+:--------------------+:-----------+:-------------+:----------------+:------------------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa (MedDra) | | | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunskog | | | | Preosjetljivost/anafilaktička |
| sistema | | | | reakcija (npr. šok*, |
| | | | | hipotenzija, |
| | | | | faringolaringealni edem, |
| | | | | |
| | | | | urtikarija, edem lica, |
| | | | | rinitis, konjuktivitis, bol u |
| | | | | abdomenu, hipoestezija, |
| | | | | kijanje, kašalj, blijedilo) |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Tremor | Nemir |
| sistema | | | | |
| | | Ošamućenost | Akatizija | |
| | | | | |
| | | Disgeuzija | | |
| | | | | |
| | | Parestezija | | |
| | | | | |
| | | Parosmija | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Kardiološki | | | Blok grane | Tahikardija |
| poremećaji | | | | |
| | | | Palpitacije | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Vaskularni | | Povišenje | | |
| poremećaji | | krvnog | | |
| | | pritiska | | |
| | | | | |
| | | Crvenilo | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | | Respiratorni | | |
| torakalni i | | poremećaji | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | (Dispnea*, | | |
| | | | | |
| | | Respiratorni | | |
| | | distres) | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Mučnina | Povraćanje | Neprijatan | |
| gastrointestinalnog | | | osjećaj u | |
| trakta | | Suvoća usta | ustima | |
| | | | | |
| | | | Hipersekrecija | |
| | | | pljuvačke | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | Makulopapularni | |
| potkožnog tkiva | | | osip | |
| | | Svrab** | | |
| | | | Hiperhidroza | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | | Bol u | Nelagodnost | |
| reakcije na mjestu | | grudima | | |
| primjene | | | Slabost | |
| | | Reakcije na | | |
| | | mjestu | | |
| | | davanja | | |
| | | injekcije | | |
| | | (različitog | | |
| | | tipa)*** | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj | | |
| | | vrućine, | | |
| | | | | |
| | | Drhtavica | | |
| | | | | |
| | | Umor | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj da | | |
| | | nije sve | | |
| | | kako treba | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
* Prijavljeni su slučajevi koji su opasni po život ili fatalni. Ovi
izveštaji potiču iz postmarketinškog iskustva.
** Pruritus (generalizovani pruritus, pruritus oka)
*** Reakcije na mjestu davanja injekcije (različitog tipa) obuhvataju
sljedeće termine: ekstravazacija na mjestu davanja injekcije, pečenje na
mjestu davanja injekcije, hladnoća na mjestu davanja injekcije,
iritacija na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja injekcije.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Promjene u laboratorijskim nalazima kao što su povišene vrijednosti
gvožđa i bilirubina u serumu,
povećane vrijednosti transaminaza jetre, pad hemoglobina, povišena
amilaza, leukociturija, hiperglikemija, povišen albumin u urinu,
hiponatremija, povišeni neorganski fosfati, pad proteina u serumu,
leukocitoza, hipokalemija, povišen LDH, su prijavljeni tokom kliničkih
ispitivanja. EKG je redovno praćen u toku kliničkih ispitivanja, tako da
su uočeni prolazni produženi QT kod nekih pacijenata bez bilo kakve
povezanosti sa neželjenim kliničkim događajima.
Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) zabilježeni su kod primjene
drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema prijavljenih slučaja predoziranja, tako da nema simptoma koji bi se
opisali.
Pojedinačna doza lijeka Primovist od 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg tjelesne
mase) se dobro podnosila.
Kod ograničenog broja pacijenata, doza od 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg
tjelesne mase) bila je ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Neželjeni
događaji su bili češći, ali nijesu opisana nova neželjena dejstva kod
tih pacijenata.
U slučaju ekscesivnog nenamjernog predoziranja, pacijent treba da se
pažljivo posmatra uključujući praćenje srca. U ovom slučaju je moguća
indukcija produženja QT (vidjeti dio 5.3).
Lijek Primovist može biti uklonjen hemodijalizom. Međutim, nema dokaza
da je hemodijaliza pogodna za prevenciju nefrogene sistemske fibroze
(NSF).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Paramagnetno kontrastno sredstvo
ATC kod: V08CA10
Mehanizam djelovanja
Lijek Primovist je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje
magnetnom rezonancom.
Efekat pojačanja kontrasta se ostvaruje posredstvom gadoksetata (Gd EOB
DTPA), jonskog kompleksa koji se sastoji od gadolinijuma (III) i liganda
etoksibenzil-dietilentriamin-pentaacetatne kiseline (EOB-DTPA).
Kada se pri snimanju protonskom magnetnom rezonancom koriste
T1-opterećene sekvence snimanja, skraćenje vremena relaksacije obrtne
rešetke ekscitiranih atomskih jezgara koje indukuje jon gadolinijuma
dovodi do pojačanja intenziteta signala, te tako do povećanja kontrasta
slike nekih tkiva.
Farmakodinamski efekti
Gadoksetat dinatrijum dovodi do jasnog skraćenja vremena relaksacije čak
i pri niskim koncentracijama. Pri pH 7, jačina magnetnog polja od 0,47 T
i 40 °C, relaksivnost (r₁) – određena iz uticaja na vrijeme relaksacije
obrtne rešetke (T₁) protona u plazmi – je oko 8,18 l/mmol/sec, a
relaksivnost (r₂) određena iz uticaja na spin-spin vrijeme relaksacije
(T₂) – je oko 8,56 l/mmol/sec. Na 1.5 T i 37 °C, odgovarajuće
relaksivnosti u plazmi su r₁ = 6,9 l/mmol/sec i r₂ = 8,7 l/mmol/sec.
Relaksivnost pokazuje blagu inverznu zavisnost na jačinu magnetnog
polja.
EOB-DTPA gradi stabilan kompleks sa paramagnetskim jonom gadolinijuma uz
izrazito visoku termodinamičku stabilnost (log K_(Gdl) = 23,46).
Gd-EOB-DTPA je hidrofilno jedinjenje koje se veoma dobro rastvara sa
particionim koeficijentom između n-butanola i pufera na pH 7,6 od oko
0,011. Zbog svog lipofilnog etoksibenzil dijela dinatrijum-gadoksetat
pokazuje bifazni način djelovanja: prvo, distribucija u ekstracelularnom
prostoru nakon bolus injekcije a zatim selektivno preuzimanje od strane
hepatocita. Relaksivnost r₁ u tkivu jetre je 16,6 l/mmol/sec (na 0,47 T)
što ima za rezultat pojačan intenzitet signala tkiva jetre. Zatim se
dinatrijum-gadoksetat izlučuje u žuč.
Lezije bez ili sa minimalnom funkcijom hepatocita (ciste, metastaze,
većina hepatocelularnih karcinoma) neće akumulirati lijek Primovist.
Dobro diferenciran hepatocelularni karcinom može da sadrži funkcionalne
hepatocite i može da pokaže izvjesno pojačanje u fazi snimanja
hepatocita. Prema tome, potrebne su dodatne kliničke informacije da
potkrijepe tačnu dijagnozu.
Supstanca ne pokazuje bilo kakvu značajnu inhibitornu interakciju sa
enzimima pri klinički relevantnim koncentracijama.
Snimanje
Nakon bolus injekcije lijeka Primovist, dinamičko snimanje u toku
arterijske faze, portovenske i faze ravnoteže koristi različitu šemu
pojačanja za različite lezije jetre kao osnovu za radiološku
karakterizaciju lezija.
Pojačanje parenhima jetre tokom faze hepatocita pomaže u identifikaciji
broja, segmentalne distribucije, vizuelizacije i određivanje granica
lezija jetre, pa tako poboljšava otkrivanje lezija. Diferencijalna šema
pojačanja/ispiranja lezija jetre doprinosi informacijama iz dinamičke
faze.
Odložena (hepatocitna) faza se može ispitivati 20 minuta nakon
injekcije, sa prozorom za snimanje koji traje najmanje 120 minuta.
Dijagnostički i rezultati tehničke efikasnosti iz kliničkih studija
pokazuju minimalno poboljšanje 20 minuta nakon injekcije u odnosu na one
10 minuta nakon injekcije.
Prozor za snimanje je skraćen na 60 minuta kod pacijenata koji
zahtijevaju hemodijalizu i kod pacijenata sa povišenim vrijednostima
bilirubina (> 3 mg/dl).
Hepatička ekskrecija lijeka Primovist doprinosi pojačanom odslikavanju
bilijarnih struktura.
Fizičko-hemijske karakteristike rastvora lijeka Primovist koji je
spreman za primjenu navedene su u tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Osmolarnost pri 37 °C (mOsm/kg H₂O) 688
----------------------------------- -----------------------------------
Viskozitet pri 37 °C (mPa·s) 1,19
Gustina pri 37 °C (g/ml) 1,0881
pH 7,4
-----------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je opservaciono ispitivanje kod 52 pedijatrijska pacijenta
(uzrasta > 2 mjeseca i < 18 godina). Pacijenti su bili upućeni na
snimanje jetre magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom lijekom
Primovist kako bi se procijenile suspektne ili već poznate fokalne
lezije jetre.
Dodatne dijagnostičke informacije su dobijene kada su snimci dobijeni
kombinovanom magnetnom rezonancom jetre, sa pojačavanjem kontrastom i
bez njega, upoređeni sa snimcima dobijenim samo magnetnom rezonancom bez
pojačavanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji,
međutim nijedan od strane istraživača nije ocijenjen kao povezan sa
lijekom Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka
ovog ispitivanja, ne može se donijeti konačan zaključak vezano za
efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Poslije intravenske primjene vremenski profil koncentracije za
Gd-EOB-DTPA je bio okarakterisan bieksponencijalnim opadanjem.
Gd-EOB-DTPA se distribuira u ekstracelularne prostore (volumen
distribucije u stacionarnom stanju je oko 0,21 l/kg).
Supstanca uzrokuje samo manje vezivanje proteina (ispod 10%).
Jedinjenje difunduje kroz placentarnu barijeru samo u malom obimu.
Gadoksetat dinatrijum je linearno gadolinijumsko kontrastno sredstvo.
Istraživanja su pokazala da se, nakon izlaganja gadolinijumskom
kontrastnom sredstvu, gadolinijum zadržava u tijelu. To uključuje
zadržavanje u mozgu i drugim tkivima i organima. Kod primjene linearnih
gadolinijumskih kontrastnih sredstava, to može prouzrokovati pojačanje
intenziteta signala zavisno od doze na T1-mjerenim snimcima mozga,
naročito u nucleus dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Pojačanje
intenziteta signala i neklinički podaci pokazuju da se gadolinijum
oslobađa iz linearnih gadolinijumskih kontrastnih sredstava.
Metabolizam
Dinatrijum gadoksetat se ne metaboliše.
Eliminacija
Gd-EOB-DTPA se podjednako eliminiše preko renalnog i hepatobilijarnog
puta. Poluvrijeme eliminacije Gd-EOB-DTPA je bilo približno 1,0 sat.
Farmakokinetika je bila linearna u odnosu na dozu do doze od 0,4 ml/kg
(100 mikromola/kg).
Zabilježen je ukupni serumski klirens (Cl_(tot)) od oko 250 ml/min, dok
bubrežni klirens (Cl_(r)) odgovara vrijednosti od oko 120 ml/min.
Karakteristike posebnih populacija pacijenata
Starija populacija (starosti 65 godina i više)
U skladu sa fiziološkim promjenama bubrežne funkcije sa starenjem,
klirens dinatrijum gadoksetata iz plazme je opao sa 210 ml/min kod
mlađih osoba na 163 ml/min kod osoba starosti 65 godina i više.
Terminalno poluvrijeme eliminacije i sistemska izloženost su bili veći
kod starijih osoba (2,3 h i 197 μmol*h/l, u poređenju sa 1,6 h i 153
μmol*h/l). Bubrežna ekskrecija je bila potpuna nakon 24 h kod svih osoba
bez razlike između starijih i mlađih zdravih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočeno
je blago do umjereno povećanje koncentracije u plazmi, poluvremena
eliminacije i izlučivanja preko mokraće, kao i smanjenje hepatobilijarne
ekskrecije, u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom jetre.
Međutim, nijesu uočene bilo kakve klinički relevantne razlike u
pojačanju hepatičkog signala. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, naročito kod pacijenata sa visokim (> 3 mg/dl) nivoima
iznad graničnih vrijednosti bilirubina u serumu, PIK je porastao na 259
μmol*h/l u poređenju sa 160 μmol*h/l u kontrolnoj grupi. Poluvrijeme
eliminacije je bilo povećano na 2,6 h u poređenju sa 1,8 h u kontrolnoj
grupi. Hepatobilijarna ekskrecija je znatno smanjena na 5,7%
primijenjene doze, a pojačanje hepatičkog signala je smanjeno kod ovih
pacijenata.
Kod pacijenata u finalnom stadijumu insuficijencije bubrega PIK je
povećan 6 puta do oko 903 µmol*h/l, a terminalno poluvrijeme eliminacije
je produženo na oko 20 h. Hemodijaliza je povećala klirens gadoksetat
dinatrijuma (vidjeti dio 4.4). Tokom prosječne dijalize u trajanju od
oko 3 sata, eliminiše se oko 30% doze gadoksetat dinatrijuma poševši od
1 sata nakon primjene injekcije. Osim izlučivanja putem dijalize,
značajna frakcija primijenjenog gadoksetat dinatrijuma se izlučuje putem
žuči kod ovih pacijenata što je pokazano srednjom vrijednosti nađenoj u
fecesu od oko 50% u toku 4 dana (raspon 24,6 do 74,0% ,n=6 pacijenata).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija akutne i subhronične toksičnosti,
genotoksičnosti i potencijala kontaktne osjetljivosti, pretklinički
podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude.
Kardiološka bezbjednost
U telemetriji kod svjesnih pasa uočeno je malo i prolazno produženje QT
pri najvišoj testiranoj dozi
od 0,5 mmol/kg, koja predstavlja dozu 20 puta veću od one koja se
primjenjuje kod ljudi. Pri visokim koncentracijama, Gd-EOB-DTPA je
blokirao HERG kanal i produžio trajanje akcionog potencijala u
izolovanim papilarnim mišićima zamoraca. Ovo ukazuje da bi lijek
Primovist pri predoziranju mogao da indukuje produženje QT.
U farmakološkim studijama bezbjednosti na drugim sistemima organa nijesu
otkriveni bilo kakvi nalazi.
Reproduktivna toksičnost i dojenje
U jednoj studiji embriotoksičnosti na kunićima, uočen je povećan gubitak
zametaka nakon implantacije, kao i povećana stopa abortusa nakon
ponovljene primjene 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, što je približno 25,9 puta
(izračunato na osnovu površine tijela ) ili oko 80 puta (izračunato na
osnovu tjelesne mase) veća doza od one koja se preporučuje za ljude.
Kod ženki pacova u laktaciji, poslije primijenjene intavenske doze (0,1
mmol/ kg), manje od 0,5% radioaktivno obilježenog gadoksetata se
izlučilo u majčino mlijeko. Resorpcija poslije oralne primjene je bila
veoma niska kod pacova 0,4%.
Podaci na mladim životinjama
Ispitivanja toksičnosti jednokratne i višekratnih doza kod tek okoćenih
i mladih pacova nijesu se kvalitativno razlikovala od ispitivanja kod
odraslih pacova, iako su mladi pacovi osjetljiviji.
Lokalna podnošljivost
Lokalne reakcije intolerancije su uočene samo nakon intramuskularne
primjene Gd-EOB-DTPA.
Karcinogenost
Nijesu rađene studije karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Trinatrijum kaloksetat;
- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
- natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
- trometamol;
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina (napunjeni stakleni špric)
3 godine (napunjeni plastični špric)
Lijek Primovist rastvor za injekciju se mora upotrijebiti neposredno
nakon otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Primovist ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
- Napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za
injekciju.
- Cilindar: bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog
ulja
- Čep: hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem
- Zatvarač na vrhu: hlorirana butil guma
- Luer Lock adapter: polisulfon
- Sigurnosni zatvarač: polipropilen
- Napunjeni plastični injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za
injekciju
- Cilindar: bezbojna plastika od cikloolefin polimera
- Zatvarač na vrhu: termoplastični elastomer
- Klip: bromobutil, silikonizovani
Veličina pakovanja: 1 x 10 ml (u napunjenom injekcionom špricu od 10 ml)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vizuelni pregled
Lijek Primovist se nalazi u obliku koji je spreman za primjenu kao
bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez vidljivih čestica. On se
mora vizuelno pregledati prije upotrebe.
Lijek ne treba primjenjivati u slučaju izrazite promjene boje, pojave
čestica ili oštećenja kontaktne ambalaže.
Rukovanje
Napunjeni injekcioni špricevi moraju se uzeti iz pakovanja i moraju se
pripremiti za davanje injekcije neposredno prije snimanja-ispitivanja.
Zatvarač na vrhu napunjenog injekcionog šprica treba da se ukloni
neposredno prije upotrebe.
Odlaganje
Neiskorišćen ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.
Naljepnicu za praćenje broja serije i doze treba odlijepiti sa
napunjenog injekcionog šprica i pričvrstiti u karton pacijenta da bi se
tačno moglo pratiti koje kontrasno sredstvo koje sadrži gadolinijum je
primijenjeno. Takođe treba zabilježiti i primijenjenu dozu. Ukoliko su u
primjeni elektronski kartoni, u karton se unosi naziv lijeka, broj
serije, i data doza.
Ovaj lijek se nalazi u obliku već spremnom za primjenu i namijenjen je
isključivo za jednokratno korišćenje.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3536 - 3319
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 14.09.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Primovist, 0,25 mmol/ml, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
INN: gadoksetinska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 0,25 mmol dinatrijum
gadoksetata (Gd-EOB-DTPA dinatrijum) što odgovara 181,43 mg dinatrijum
gadoksetata.
1 napunjeni injekcioni špric sa 10 ml sadrži 1814,3 mg dinatrijum
gadoksetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: sadržaj natrijuma je 11,7
mg/ml
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Primovist je indikovan za detekciju fokalnih lezija jetre i
omogućava informacije o tipu lezija na T-1 snimku magnetne rezonance
(engl. magnetic resonance imaging, MRI).
Lijek Primovist treba koristiti samo onda, kada su neophodne
dijagnostičke informacije i koje se ne mogu dobiti tokom snimanja
magnetnom rezonancom bez primjene kontrasta i kada su potrebni snimci iz
kasne faze.
Ovaj lijek je namijenjen za dijagnostičku upotrebu i primjenjuje se
isključivo intravenskim putem.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba koristiti najmanju dozu lijeka Primovist
koja omogućava dovoljno kontrastno bojenje snimka. Dozu treba izračunati
na osnovu tjelesne težine pacijenta, i ne smije biti prekoračena
preporučena doza po kilogramu tjelesne težine, detaljno prikazana u ovom
dijelu.
Preporučena doza za lijek Primovist je:
Odrasli
0,1 ml po kg tjelesne mase.
Ponovljena primjena
Nema dostupnih kliničkih informacija o ponovljenoj primjeni lijeka
Primovist.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjenu lijeka Primovist treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73m²) i kod pacijenata u
perioperativnom periodu transplantacije jetre osim ukoliko su
dijagnostičke informacije neophodne i nijesu dostupne primjenom MRI bez
pojačanja kontrastom (vidjeti dio 4.4). Ako primjena lijeka Primovist ne
može da se izbjegne, doza ne treba da pređe 0,025 mmol/kg tjelesne mase.
Tokom skeniranja ne treba da se koristi više od jedne doze. Zbog
nedostatka informacija o ponovljenoj primjeni, injekcije lijeka
Primovist ne treba ponoviti osim ako je između injekcija proteklo
najmanje 7 dana.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Primovist nije ustanovljena kod
pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u
dijelu 5.1.
Starija populacija (65 godina i više)
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata
treba biti oprezan (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Primovist je vodeni rastvor spreman za primjenu u nerazblaženom
stanju kao intravenska bolus injekcija sa brzinom protoka od oko 2 ml/s.
Poslije primjene kontrastnog sredstva intravensku kanilu treba isprati
sterilnim fiziološkim rastvorom (9 mg/ml tj. 0,9% rastvor
natrijum-hlorida).
Detaljnije informacije o snimanju vidjeti u dijelu 5.1.
Za dodatna uputstva vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uobičajene mjere opreza tokom magnetne rezonance moraju biti poštovane,
npr. isključivanje osoba sa srčanim pace-maker-om i feromagnetnim
implantima.
Dijagnostičke procedure koje uključuju korišćenje kontrastnih sredstava
treba da se vrše pod nadzorom ljekara sa potrebnom obukom i detaljnim
znanjem o proceduri koja treba da se sprovede.
Poslije primjene injekcije, pacijent mora da se posmatra najmanje 30
min, pošto iskustvo sa kontrastnim sredstvima ukazuje da se neželjena
dejstva javljaju u tom vremenskom periodu.
Oštećenje funkcije bubrega
Prije primjene lijeka Primovist, preporučuje se da se uradi skrining
svih pacijenata na postojanje poremećaja bubrežne funkcije na osnovu
laboratorijskih testova.
Prijavljeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) povezane sa
primjenom nekih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum kod
pacijenata sa akutnim ili hroničnim teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti kojima treba da se transplantuje
jetra su pod posebnim rizikom, jer je pojava akutnog otkazivanja bubrega
visoka u ovoj grupi. S obzirom na mogućnost da NSF može da se pojavi uz
primjenu lijeka Primovist, trebalo bi ga izbjegavati kod pacijenata sa
teškim poremećajem funkcije bubrega, kao i kod pacijenata u
perioperativnoj fazi transplantacije jetre, osim ako je dijagnostička
informacija neophodna i nije dostupna iz MRI bez pojačanja kontrastom.
Hemodijaliza ubrzo nakon primjene lijeka Primovist bi mogla da bude
korisna za njegovo uklanjanje iz tijela.
Nema dokaza koji bi podržali primjenu hemodijalize radi prevencije ili
liječenja NSF kod pacijenata koji već nijesu na hemodijalizi.
Stariji pacijenti
Zbog mogućeg smanjenog renalnog klirensa gadoksetata kod starijih
pacijenata veoma je važno da se uradi skrining pacijenata od 65 godina i
starijih na postojanje poremećaja funkcije bubrega.
Pacijenti sa kardiovaskularnaim oboljenjima
Lijek Primovist treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa teškim
kardiovaskularnim problemima zato što su do sada dostupni samo
ograničeni podaci.
Lijek Primovist ne treba koristiti kod pacijenata sa nekorigovanom
hipokalemijom.
Lijek Primovist treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata:
- sa poznatim urođenim sindromom dugog QT ili porodičnom anamnezom
urođenog sindroma dugog QT
- sa poznatim prethodnim aritmijama tokom primanja ljekova koji
produžavaju repolarizaciju srca
- koji trenutno uzimaju lijek za koji je poznato da produžava
repolarizaciju srca npr. antiaritmik klase III (npr. amjodaron,
sotalol).
Kod pojedinih pacijenata lijek Primovist može izazvati prolazno
produženje QT (vidjeti dio 5.3).
Preosjetljivost
Poznato je da se reakcije slične alergiji, uključujući šok, rijetko
javljaju nakon primjene kontrastnih sredstava za MRI zasnovanih na
gadolinijumu. Većina ovih reakcija se javlja u roku od pola sata nakon
primjene kontrastnog sredstva. Međutim, kao i sa drugim kontrastnim
sredstvima ove klase, u rijetkim slučajevima se mogu javiti odložene
reakcije nakon nekoliko sati do više dana. Ljekovi za tretiranje
reakcija usljed preosjetljivosti, kao i spremnost za primjenu hithih
mjera su neophodni.
Rizik za pojavu reakcija preosjetljivosti je veći u slučaju:
- prethodne reakcije na kontrastno sredstvo
- istorije bronhijalne astme
- istorije alergijskih poremećaja.
Kod pacijenata sklonih alergijama (naročito sa istorijom prethodno
pomenutih stanja) odluka da se primijeni lijek Primovist mora da se
donese nakon posebno pažljive procjene odnosa rizik-korist.
Reakcije preosjetljivosti mogu biti intenzivnije kod pacijenata koji
primaju beta blokatore, naročito u prisustvu bronhijalne astme. Treba
uzeti u obzir da pacijenti koji primaju beta blokatore mogu biti
refraktorni u odnosu na standardni tretman reakcija preosjetljivosti sa
beta agonistima.
Ako se jave reakcije preosjetljivosti, davanje injekcije kontrastnog
sredstva se mora odmah prekinuti.
Lokalna (ne)podnošljivost
Intramuskularna primjena se strogo mora izbjegavati, pošto može izazvati
reakcije lokalne nepodnošljivosti, uključujuči fokalnu nekrozu (vidjeti
dio 5.3).
Nakupljanje u tijelu
Nakon primjene dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, gadolinijum se
može zadržati u mozgu i drugim tkivima u tijelu (kostima, jetri,
bubrezima, koži) i može prouzrokovati pojačanje intenziteta signala
zavisnog od doze na T1-mjerenom snimku mozga, naročito u nucleus
dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Kliničke posljedice nijesu
poznate. Potrebno je procijeniti moguće dijagnostičke prednosti primjene
dinatrijumove soli gadoksetinske kiseline, kod pacijenata kod kojih će
biti potrebna ponovljena snimanja u odnosu na potencijal gadolinijuma da
se taloži u mozgu i drugim tkivima.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 11,7 mg natrijuma po ml, što odgovara 0,585%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske
zdravstvene organizacije za odraslu osobu (4,1% (82 mg) na osnovu
količine koja se daje osobi od 70 mg). Doza je 0,1 ml/kg tjelesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nije primjenljivo.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Transport gadoksetata u jetru može da bude posredovan OATP
transporterima, pa ne može da se isključi da bi potentni OATP inhibitori
mogli da dovedu do interakcije sa lijekom, koja bi dovela do smanjenja
kontrastnog efekta. Međutim, nema kliničkih podataka koji bi podržali
ovu teoriju.
Studija interakcije kod zdravih osoba je pokazala da istovremena
primjena eritromicina nije uticala na efikasnost i farmakokinetiku
lijeka Primovist. Nijesu rađene bilo kakve dodatne studije interakcija
sa drugim ljekovima.
Interferencije zbog povišenih nivoa bilirubina ili feritina kod
pacijenata
Povišeni nivoi bilirubina ili feritina mogu smanjiti hepatičko
kontrastno dejstvo lijeka Primovist (vidjeti dio 5.1).
Interferencije sa dijagnostičkim testovima
Određivanje gvožđa u serumu kompleksometrijskom metodom (npr. Ferrocine
complexation method) može dovesti do lažnih vrijednosti do 24 sata
poslije snimanja s lijekom Primovist zbog toga što se slobodni
kompleksirajući agens nalazi u rastvoru kontrastnog medijuma.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma kod
trudnica su ograničeni. Gadolinijum može da prođe kroz placentu. Nije
poznato da li je izloženost gadolinijumu povezana sa neželjenim efektima
na fetus. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost
poslije ponovljenih visokih doza (vidjeti dio 5.3). Lijek Primovist ne
treba da se koristi tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene
zahtijeva primjenu gadoksetata.
Dojenje
Kontrastna sredstva koja sadrže gadolinijum se u veoma maloj količini
izlučuju u mlijeko majke (vidjeti dio 5.3). Nijesu uočeni efekti na
odojčad poslije primjene kliničkih doza, zbog male količine izlučene u
mlijeko i slabe resorpcije u crijevima. Odluku o nastavku ili prekidu
dojenja na period od 24 sata poslije primjene lijeka Primovist treba da
donesu ljekar i majka koja doji.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da dolazi do oštećenja
plodnosti.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Primovist nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupni bezbjednosni profil lijeka Primovist se zasniva na podacima od
preko 1900 pacijenata u kliničkim ispitivanjima i iz postmarketinškog
praćenja.
Najčešće uočene neželjene reakcije na lijek (≥ 0,5%) kod pacijenata koji
su primali lijek Primovist su mučnina, glavobolja, osjećaj vrućine,
povišenje krvnog pritiska, bol u leđima i vrtoglavica.
Najozbiljnija neželjena reakcija na lijek kod pacijenata koji su primali
lijek Primovist je anafilaktički šok.
Odložene alergijske reakcije (sa odlaganjem od nekoliko sati do više
dana) su rijetko uočavane.
Većina neželjenih efekata je bilo prolazno i blagog do umjerenog
intenziteta.
Tabelarni prikaz spiska neželjenih reakcija
Neželjene reakcije uočene sa lijekom Primovist su prikazane u tabeli u
nastavku. One su klasifikovane po Klasi sistema organa (MedDRA verzija
12.1). Za opis izvjesne reakcije se koristi najprimjereniji MedDRA
termin i njegovi sinonimi ili srodna stanja.
Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja su klasifikovane
prema učestalosti. Grupisanje po učestalosti je definisano po sljedećoj
konvenciji: često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100;
rijetko: ≥ 1/10000 do < 1/1000. Neželjene reakcije na lijek koje su
identifikovane tek tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost
nije mogla biti procijenjena, su navedene pod ,,nepoznato”.
U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama
ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata liječenih lijekom
Primovist
+:--------------------+:-----------+:-------------+:----------------+:------------------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa (MedDra) | | | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunskog | | | | Preosjetljivost/anafilaktička |
| sistema | | | | reakcija (npr. šok*, |
| | | | | hipotenzija, |
| | | | | faringolaringealni edem, |
| | | | | |
| | | | | urtikarija, edem lica, |
| | | | | rinitis, konjuktivitis, bol u |
| | | | | abdomenu, hipoestezija, |
| | | | | kijanje, kašalj, blijedilo) |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Tremor | Nemir |
| sistema | | | | |
| | | Ošamućenost | Akatizija | |
| | | | | |
| | | Disgeuzija | | |
| | | | | |
| | | Parestezija | | |
| | | | | |
| | | Parosmija | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Kardiološki | | | Blok grane | Tahikardija |
| poremećaji | | | | |
| | | | Palpitacije | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Vaskularni | | Povišenje | | |
| poremećaji | | krvnog | | |
| | | pritiska | | |
| | | | | |
| | | Crvenilo | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Respiratorni, | | Respiratorni | | |
| torakalni i | | poremećaji | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | (Dispnea*, | | |
| | | | | |
| | | Respiratorni | | |
| | | distres) | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Mučnina | Povraćanje | Neprijatan | |
| gastrointestinalnog | | | osjećaj u | |
| trakta | | Suvoća usta | ustima | |
| | | | | |
| | | | Hipersekrecija | |
| | | | pljuvačke | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | Makulopapularni | |
| potkožnog tkiva | | | osip | |
| | | Svrab** | | |
| | | | Hiperhidroza | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
| Opšti poremećaji i | | Bol u | Nelagodnost | |
| reakcije na mjestu | | grudima | | |
| primjene | | | Slabost | |
| | | Reakcije na | | |
| | | mjestu | | |
| | | davanja | | |
| | | injekcije | | |
| | | (različitog | | |
| | | tipa)*** | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj | | |
| | | vrućine, | | |
| | | | | |
| | | Drhtavica | | |
| | | | | |
| | | Umor | | |
| | | | | |
| | | Osjećaj da | | |
| | | nije sve | | |
| | | kako treba | | |
+---------------------+------------+--------------+-----------------+-------------------------------+
* Prijavljeni su slučajevi koji su opasni po život ili fatalni. Ovi
izveštaji potiču iz postmarketinškog iskustva.
** Pruritus (generalizovani pruritus, pruritus oka)
*** Reakcije na mjestu davanja injekcije (različitog tipa) obuhvataju
sljedeće termine: ekstravazacija na mjestu davanja injekcije, pečenje na
mjestu davanja injekcije, hladnoća na mjestu davanja injekcije,
iritacija na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja injekcije.
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Promjene u laboratorijskim nalazima kao što su povišene vrijednosti
gvožđa i bilirubina u serumu,
povećane vrijednosti transaminaza jetre, pad hemoglobina, povišena
amilaza, leukociturija, hiperglikemija, povišen albumin u urinu,
hiponatremija, povišeni neorganski fosfati, pad proteina u serumu,
leukocitoza, hipokalemija, povišen LDH, su prijavljeni tokom kliničkih
ispitivanja. EKG je redovno praćen u toku kliničkih ispitivanja, tako da
su uočeni prolazni produženi QT kod nekih pacijenata bez bilo kakve
povezanosti sa neželjenim kliničkim događajima.
Slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF) zabilježeni su kod primjene
drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema prijavljenih slučaja predoziranja, tako da nema simptoma koji bi se
opisali.
Pojedinačna doza lijeka Primovist od 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg tjelesne
mase) se dobro podnosila.
Kod ograničenog broja pacijenata, doza od 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg
tjelesne mase) bila je ispitivana u kliničkim ispitivanjima. Neželjeni
događaji su bili češći, ali nijesu opisana nova neželjena dejstva kod
tih pacijenata.
U slučaju ekscesivnog nenamjernog predoziranja, pacijent treba da se
pažljivo posmatra uključujući praćenje srca. U ovom slučaju je moguća
indukcija produženja QT (vidjeti dio 5.3).
Lijek Primovist može biti uklonjen hemodijalizom. Međutim, nema dokaza
da je hemodijaliza pogodna za prevenciju nefrogene sistemske fibroze
(NSF).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Paramagnetno kontrastno sredstvo
ATC kod: V08CA10
Mehanizam djelovanja
Lijek Primovist je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje
magnetnom rezonancom.
Efekat pojačanja kontrasta se ostvaruje posredstvom gadoksetata (Gd EOB
DTPA), jonskog kompleksa koji se sastoji od gadolinijuma (III) i liganda
etoksibenzil-dietilentriamin-pentaacetatne kiseline (EOB-DTPA).
Kada se pri snimanju protonskom magnetnom rezonancom koriste
T1-opterećene sekvence snimanja, skraćenje vremena relaksacije obrtne
rešetke ekscitiranih atomskih jezgara koje indukuje jon gadolinijuma
dovodi do pojačanja intenziteta signala, te tako do povećanja kontrasta
slike nekih tkiva.
Farmakodinamski efekti
Gadoksetat dinatrijum dovodi do jasnog skraćenja vremena relaksacije čak
i pri niskim koncentracijama. Pri pH 7, jačina magnetnog polja od 0,47 T
i 40 °C, relaksivnost (r₁) – određena iz uticaja na vrijeme relaksacije
obrtne rešetke (T₁) protona u plazmi – je oko 8,18 l/mmol/sec, a
relaksivnost (r₂) određena iz uticaja na spin-spin vrijeme relaksacije
(T₂) – je oko 8,56 l/mmol/sec. Na 1.5 T i 37 °C, odgovarajuće
relaksivnosti u plazmi su r₁ = 6,9 l/mmol/sec i r₂ = 8,7 l/mmol/sec.
Relaksivnost pokazuje blagu inverznu zavisnost na jačinu magnetnog
polja.
EOB-DTPA gradi stabilan kompleks sa paramagnetskim jonom gadolinijuma uz
izrazito visoku termodinamičku stabilnost (log K_(Gdl) = 23,46).
Gd-EOB-DTPA je hidrofilno jedinjenje koje se veoma dobro rastvara sa
particionim koeficijentom između n-butanola i pufera na pH 7,6 od oko
0,011. Zbog svog lipofilnog etoksibenzil dijela dinatrijum-gadoksetat
pokazuje bifazni način djelovanja: prvo, distribucija u ekstracelularnom
prostoru nakon bolus injekcije a zatim selektivno preuzimanje od strane
hepatocita. Relaksivnost r₁ u tkivu jetre je 16,6 l/mmol/sec (na 0,47 T)
što ima za rezultat pojačan intenzitet signala tkiva jetre. Zatim se
dinatrijum-gadoksetat izlučuje u žuč.
Lezije bez ili sa minimalnom funkcijom hepatocita (ciste, metastaze,
većina hepatocelularnih karcinoma) neće akumulirati lijek Primovist.
Dobro diferenciran hepatocelularni karcinom može da sadrži funkcionalne
hepatocite i može da pokaže izvjesno pojačanje u fazi snimanja
hepatocita. Prema tome, potrebne su dodatne kliničke informacije da
potkrijepe tačnu dijagnozu.
Supstanca ne pokazuje bilo kakvu značajnu inhibitornu interakciju sa
enzimima pri klinički relevantnim koncentracijama.
Snimanje
Nakon bolus injekcije lijeka Primovist, dinamičko snimanje u toku
arterijske faze, portovenske i faze ravnoteže koristi različitu šemu
pojačanja za različite lezije jetre kao osnovu za radiološku
karakterizaciju lezija.
Pojačanje parenhima jetre tokom faze hepatocita pomaže u identifikaciji
broja, segmentalne distribucije, vizuelizacije i određivanje granica
lezija jetre, pa tako poboljšava otkrivanje lezija. Diferencijalna šema
pojačanja/ispiranja lezija jetre doprinosi informacijama iz dinamičke
faze.
Odložena (hepatocitna) faza se može ispitivati 20 minuta nakon
injekcije, sa prozorom za snimanje koji traje najmanje 120 minuta.
Dijagnostički i rezultati tehničke efikasnosti iz kliničkih studija
pokazuju minimalno poboljšanje 20 minuta nakon injekcije u odnosu na one
10 minuta nakon injekcije.
Prozor za snimanje je skraćen na 60 minuta kod pacijenata koji
zahtijevaju hemodijalizu i kod pacijenata sa povišenim vrijednostima
bilirubina (> 3 mg/dl).
Hepatička ekskrecija lijeka Primovist doprinosi pojačanom odslikavanju
bilijarnih struktura.
Fizičko-hemijske karakteristike rastvora lijeka Primovist koji je
spreman za primjenu navedene su u tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Osmolarnost pri 37 °C (mOsm/kg H₂O) 688
----------------------------------- -----------------------------------
Viskozitet pri 37 °C (mPa·s) 1,19
Gustina pri 37 °C (g/ml) 1,0881
pH 7,4
-----------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Sprovedeno je opservaciono ispitivanje kod 52 pedijatrijska pacijenta
(uzrasta > 2 mjeseca i < 18 godina). Pacijenti su bili upućeni na
snimanje jetre magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom lijekom
Primovist kako bi se procijenile suspektne ili već poznate fokalne
lezije jetre.
Dodatne dijagnostičke informacije su dobijene kada su snimci dobijeni
kombinovanom magnetnom rezonancom jetre, sa pojačavanjem kontrastom i
bez njega, upoređeni sa snimcima dobijenim samo magnetnom rezonancom bez
pojačavanja kontrastom. Prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji,
međutim nijedan od strane istraživača nije ocijenjen kao povezan sa
lijekom Primovist. Zbog retrospektivne prirode i male veličine uzorka
ovog ispitivanja, ne može se donijeti konačan zaključak vezano za
efikasnost i bezbednost u ovoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Poslije intravenske primjene vremenski profil koncentracije za
Gd-EOB-DTPA je bio okarakterisan bieksponencijalnim opadanjem.
Gd-EOB-DTPA se distribuira u ekstracelularne prostore (volumen
distribucije u stacionarnom stanju je oko 0,21 l/kg).
Supstanca uzrokuje samo manje vezivanje proteina (ispod 10%).
Jedinjenje difunduje kroz placentarnu barijeru samo u malom obimu.
Gadoksetat dinatrijum je linearno gadolinijumsko kontrastno sredstvo.
Istraživanja su pokazala da se, nakon izlaganja gadolinijumskom
kontrastnom sredstvu, gadolinijum zadržava u tijelu. To uključuje
zadržavanje u mozgu i drugim tkivima i organima. Kod primjene linearnih
gadolinijumskih kontrastnih sredstava, to može prouzrokovati pojačanje
intenziteta signala zavisno od doze na T1-mjerenim snimcima mozga,
naročito u nucleus dentatus-u, globus pallidus-u i talamusu. Pojačanje
intenziteta signala i neklinički podaci pokazuju da se gadolinijum
oslobađa iz linearnih gadolinijumskih kontrastnih sredstava.
Metabolizam
Dinatrijum gadoksetat se ne metaboliše.
Eliminacija
Gd-EOB-DTPA se podjednako eliminiše preko renalnog i hepatobilijarnog
puta. Poluvrijeme eliminacije Gd-EOB-DTPA je bilo približno 1,0 sat.
Farmakokinetika je bila linearna u odnosu na dozu do doze od 0,4 ml/kg
(100 mikromola/kg).
Zabilježen je ukupni serumski klirens (Cl_(tot)) od oko 250 ml/min, dok
bubrežni klirens (Cl_(r)) odgovara vrijednosti od oko 120 ml/min.
Karakteristike posebnih populacija pacijenata
Starija populacija (starosti 65 godina i više)
U skladu sa fiziološkim promjenama bubrežne funkcije sa starenjem,
klirens dinatrijum gadoksetata iz plazme je opao sa 210 ml/min kod
mlađih osoba na 163 ml/min kod osoba starosti 65 godina i više.
Terminalno poluvrijeme eliminacije i sistemska izloženost su bili veći
kod starijih osoba (2,3 h i 197 μmol*h/l, u poređenju sa 1,6 h i 153
μmol*h/l). Bubrežna ekskrecija je bila potpuna nakon 24 h kod svih osoba
bez razlike između starijih i mlađih zdravih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočeno
je blago do umjereno povećanje koncentracije u plazmi, poluvremena
eliminacije i izlučivanja preko mokraće, kao i smanjenje hepatobilijarne
ekskrecije, u poređenju sa osobama sa normalnom funkcijom jetre.
Međutim, nijesu uočene bilo kakve klinički relevantne razlike u
pojačanju hepatičkog signala. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, naročito kod pacijenata sa visokim (> 3 mg/dl) nivoima
iznad graničnih vrijednosti bilirubina u serumu, PIK je porastao na 259
μmol*h/l u poređenju sa 160 μmol*h/l u kontrolnoj grupi. Poluvrijeme
eliminacije je bilo povećano na 2,6 h u poređenju sa 1,8 h u kontrolnoj
grupi. Hepatobilijarna ekskrecija je znatno smanjena na 5,7%
primijenjene doze, a pojačanje hepatičkog signala je smanjeno kod ovih
pacijenata.
Kod pacijenata u finalnom stadijumu insuficijencije bubrega PIK je
povećan 6 puta do oko 903 µmol*h/l, a terminalno poluvrijeme eliminacije
je produženo na oko 20 h. Hemodijaliza je povećala klirens gadoksetat
dinatrijuma (vidjeti dio 4.4). Tokom prosječne dijalize u trajanju od
oko 3 sata, eliminiše se oko 30% doze gadoksetat dinatrijuma poševši od
1 sata nakon primjene injekcije. Osim izlučivanja putem dijalize,
značajna frakcija primijenjenog gadoksetat dinatrijuma se izlučuje putem
žuči kod ovih pacijenata što je pokazano srednjom vrijednosti nađenoj u
fecesu od oko 50% u toku 4 dana (raspon 24,6 do 74,0% ,n=6 pacijenata).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih studija akutne i subhronične toksičnosti,
genotoksičnosti i potencijala kontaktne osjetljivosti, pretklinički
podaci ne otkrivaju bilo kakav poseban rizik za ljude.
Kardiološka bezbjednost
U telemetriji kod svjesnih pasa uočeno je malo i prolazno produženje QT
pri najvišoj testiranoj dozi
od 0,5 mmol/kg, koja predstavlja dozu 20 puta veću od one koja se
primjenjuje kod ljudi. Pri visokim koncentracijama, Gd-EOB-DTPA je
blokirao HERG kanal i produžio trajanje akcionog potencijala u
izolovanim papilarnim mišićima zamoraca. Ovo ukazuje da bi lijek
Primovist pri predoziranju mogao da indukuje produženje QT.
U farmakološkim studijama bezbjednosti na drugim sistemima organa nijesu
otkriveni bilo kakvi nalazi.
Reproduktivna toksičnost i dojenje
U jednoj studiji embriotoksičnosti na kunićima, uočen je povećan gubitak
zametaka nakon implantacije, kao i povećana stopa abortusa nakon
ponovljene primjene 2,0 mmol/kg Gd-EOB-DTPA, što je približno 25,9 puta
(izračunato na osnovu površine tijela ) ili oko 80 puta (izračunato na
osnovu tjelesne mase) veća doza od one koja se preporučuje za ljude.
Kod ženki pacova u laktaciji, poslije primijenjene intavenske doze (0,1
mmol/ kg), manje od 0,5% radioaktivno obilježenog gadoksetata se
izlučilo u majčino mlijeko. Resorpcija poslije oralne primjene je bila
veoma niska kod pacova 0,4%.
Podaci na mladim životinjama
Ispitivanja toksičnosti jednokratne i višekratnih doza kod tek okoćenih
i mladih pacova nijesu se kvalitativno razlikovala od ispitivanja kod
odraslih pacova, iako su mladi pacovi osjetljiviji.
Lokalna podnošljivost
Lokalne reakcije intolerancije su uočene samo nakon intramuskularne
primjene Gd-EOB-DTPA.
Karcinogenost
Nijesu rađene studije karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Trinatrijum kaloksetat;
- hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
- natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
- trometamol;
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se miješa
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina (napunjeni stakleni špric)
3 godine (napunjeni plastični špric)
Lijek Primovist rastvor za injekciju se mora upotrijebiti neposredno
nakon otvaranja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek Primovist ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
- Napunjeni stakleni injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za
injekciju.
- Cilindar: bezbojno staklo tipa I, silikonizovano emulzijom silikonskog
ulja
- Čep: hlorirana butil guma, silikonizovana silikonskim uljem
- Zatvarač na vrhu: hlorirana butil guma
- Luer Lock adapter: polisulfon
- Sigurnosni zatvarač: polipropilen
- Napunjeni plastični injekcioni špric od 10 ml sa 10 ml rastvora za
injekciju
- Cilindar: bezbojna plastika od cikloolefin polimera
- Zatvarač na vrhu: termoplastični elastomer
- Klip: bromobutil, silikonizovani
Veličina pakovanja: 1 x 10 ml (u napunjenom injekcionom špricu od 10 ml)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Vizuelni pregled
Lijek Primovist se nalazi u obliku koji je spreman za primjenu kao
bistar, bezbojan do svijetložut rastvor bez vidljivih čestica. On se
mora vizuelno pregledati prije upotrebe.
Lijek ne treba primjenjivati u slučaju izrazite promjene boje, pojave
čestica ili oštećenja kontaktne ambalaže.
Rukovanje
Napunjeni injekcioni špricevi moraju se uzeti iz pakovanja i moraju se
pripremiti za davanje injekcije neposredno prije snimanja-ispitivanja.
Zatvarač na vrhu napunjenog injekcionog šprica treba da se ukloni
neposredno prije upotrebe.
Odlaganje
Neiskorišćen ostatak lijeka se uništava u skladu sa važećim propisima.
Naljepnicu za praćenje broja serije i doze treba odlijepiti sa
napunjenog injekcionog šprica i pričvrstiti u karton pacijenta da bi se
tačno moglo pratiti koje kontrasno sredstvo koje sadrži gadolinijum je
primijenjeno. Takođe treba zabilježiti i primijenjenu dozu. Ukoliko su u
primjeni elektronski kartoni, u karton se unosi naziv lijeka, broj
serije, i data doza.
Ovaj lijek se nalazi u obliku već spremnom za primjenu i namijenjen je
isključivo za jednokratno korišćenje.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3536 - 3319
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 14.09.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine