Primaceph uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Primaceph, 1 g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: cefazolin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g cefazolina u obliku cefazolin natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: lijek sadrži 2,2 mmol (ili
50,6 mg) natrijuma po dozi (1 g).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Primaceph je indikovan za liječenje teških infekcija kod odraslih
i djece uzrasta iznad 1 mjeseca (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) uzrokovane
mikroorganizmima osjetljivim na cefazolin (vidjeti dio 5.1):
- Infekcije respiratornog trakta čiji su izazivači: Streptococcus
pneumoniae, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi), i
beta-hemolitički streptokok grupe A.
- Infekcije urogenitalnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli,
Proteus mirabilis i Klebsiella.
-Infekcije bilijarnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli, razni
sojevi streptokoka, Proteus mirabilis, Klebsiella i Staphylococcus
aureus.
- Infekcije kože i mekih tkiva čiji su izazivači: Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi), beta-hemolitički
streptokok grupe A kao i drugi sojevi streptokoka.
- Infekcije kostiju i zglobova čiji je izazivač Staphylococcus aureus.
- Septikemija čiji su izazivači: Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus (penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni
sojevi), Proteus mirabilis, Escherichia coli i Klebsiella.
- Endokarditis čiji su izazivači Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi) i beta-hemolitički
streptokok grupe A.
Perioperativna profilaksa: preoperativna, intraoperativna i
postoperativna profilaksa radi smanjenja učestalosti određenih
postoperativnih infekcija kod pacijenata podvrgnutih hirurškim
procedurama koje se ubrajaju u kontaminirajuće ili potencijalno
kontaminirajuće.
Treba uzeti u obzir zvanične vodiče za pravilnu upotrebu
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje, način primjene i interval doziranja određuju se prema težini
infekcije, osjetljivosti patogena na cefazolin i stanju pacijenta (npr.
funkcije bubrega).
Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina sa očuvanom funkcijom
bubrega:
Infekcije izazvane veoma osjetljivim patogenima
Uobičajeno doziranje kod odraslih je 1 g do 2 g dnevno, podijeljeno u
dvje ili tri jednake doze (po jedna
doza na svakih 8 ili 12 sati).
Infekcije izazvane manje osjetljivim patogenima
Uobičajeno doziranje kod odraslih je 3 g do 4 g dnevno, podijeljeno u
tri ili četiri jednake doze (po jedna
doza na svakih 6 ili 8 sati).
Kod teških infekcija i infekcija koje ugrožavaju život, može se
primijeniti doza od 6 g do 12 g dnevno, podijeljena u tri ili četiri
jednake doze (po jedna doza na svakih 6 do 8 sati).
Za perioperativnu profilaksu kod odraslih i adolescenata, preporučuju se
sljedeće doze:
- 1 g intravenski ili intramuskularno, primjenjuje se 30 minuta do 1 sat
prije početka operacije;
- za dugotrajne hirurške procedure (npr. 2 sata i duže) primjenjuje se
500 mg – 1g intravenski ili intramuskularno, tokom operacije (uz
prilagođavanje doza i intervala doziranja u skladu sa trajanjem
operacije);
- 500 mg – 1 g intravenski ili intramuskularno svakih 6 do 8 sati, u
toku 24 sata postoperativno, ili nakon operacija gdje bi infekcija
predstavljala poseban rizik, u periodu od 3 do 5 dana.
Značajno je da se preoperativna doza primjeni pravovrijemeno (30 minuta
do 1 sat) prije početka hirurške intervencije kako bi se postigle
odgovarajuće koncentracije antibiotika u serumu i tkivima; osim toga,
ako postoji rizik od infekcije, cefazolin treba primjenjivati u podesnim
intervalima tokom operacije, kako bi se održavala odgovarajuća
koncentracija antibiotika.
Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Odraslim osobama sa oštećenjem funkcije bubrega može da bude potrebna
manja doza, kako bi se izbjeglo akumuliranje lijeka. Takvo smanjenje
doze može da se odredi nakon određivanja koncentracije lijeka u krvi.
Ukoliko to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu
klirensa kreatinina.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću
početnu dozu. Dalje doziranje je
potrebno prilagoditi stepenu oštečenja funkcije bubrega, težini
infekcije i osjetljivosti patogena na cefazolin. Kod pacijenata koji su
na hemodijalizi, režim liječenja zavisi od uslova dijalize. Vidjeti dio
4.4.
Cefazolin se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega uz sljedeće prilagođavanje doza:
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| Klirens | Kreatinin u serumu | Dnevna doza | Interval |
| kreatinina | | | doziranja |
| | (mg/100 ml) | | |
| (ml/min) | | | |
+:===============:+:==================:+:============:+:=============:+
| ≥ 55 | ≤ 1,5 | uobičajena | nepromjenjen |
| | | doza | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| 35-54 | 1,6-3,0 | uobičajena | najmanje na |
| | | doza | svakih 8 sati |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| 11-34 | 3,1-4,5 | polovina | svakih 12 |
| | | uobičajene | sati |
| | | doze | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| ≤ 10 | ≥ 4,6 | polovina | svakih 18-24 |
| | | uobičajene | sata |
| | | doze | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
Odojčad (uzrasta iznad 1 mjeseca) i djeca uzrasta do 12 godina:
Kod djece uzrasta iznad 1 mjeseca života, ukupna dnevna doza od 25 do 50
mg/kg tjelesne mase, podijeljena u 3 do 4 pojedinačne doze, efikasna je
za većinu umjereno teških infekcija. Za teške infekcije, ukupna dnevna
doza se može povećati do 100 mg/kg tjelesne mase.
Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:
Kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega (kao i kod odraslih) može da
bude potrebna manja doza od
uobičajene, kako bi se spriječilo akumuliranje lijeka. Smanjenje doze
može da se odredi nakon određivanja koncentracije lijeka u krvi. Ukoliko
to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu klirensa
kreatinina u skladu sa sljedećim smjernicama.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću
početnu dozu. Dalje doziranje je
potrebno prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega, težini
infekcije i osjetljivosti patogena na cefazolin.
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procenat uobičajene dnevne doze
----------------------------------- -----------------------------------
70-40 60% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati
40-20 25% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati.
20-5 10% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati.
-----------------------------------------------------------------------
Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad (uzrasta ispod 1 mjeseca)
Kako bezbjednost upotrebe kod prijevremeno rođene djece i novorođenčadi
(uzrasta do mjesec dana) nije utvrđena, primjena cefazolina kod ove
grupe pacijenata se ne preporučuje. Vidjeti dio 4.4.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze.
Način primjene
Lijek Primaceph se može primjenjivati kao intramuskularna injekcija,
intravenska injekcija ili intravenska infuzija.
Pripremljeni rastvor se primjenjuje duboko intramuskularno ili
intravenski.
Ne smije se primjenjivati više od 500 mg cefazolina za jednu
intramuskularnu primjenu.
Lijek Primaceph pripremljen za intramuskularnu primjenu ne smije se
primjenjivati intravenski kada je rastvoru dodat lokalni anestetik.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na cefazolin ili na druge cefalosporinske antibiotike.
Lijek se ne smije koristiti u slučaju prethodne neposredne i/ili teške
reakcije preosjetljivosti na penicilin ili neki drugi beta-laktamski
antibiotik.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa alergijskom dijatezom,
bronhijalnom astmom ili alergijskim
rinitisom. Prije početka terapije cefazolinom potrebno je utvrditi da li
se u anamnezi navode reakcije preosjetljivosti na druge beta-laktamske
antibiotike (peniciline ili cefalosporine).
Kod pacijenata kod kojih se razvije alergijska reakcija primjenu lijeka
treba obustaviti i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Treba
uzeti u obzir mogućnost ukrštene alergijske reakcije sa drugim
cefalosporinima i povremene pojave ukrštene alergijske reakcije sa
penicilinima. Ukoliko je poznato da postoji preosjetljivost na
peniciline mora se uzeti u obzir ukrštena alergijska reakcija sa drugim
beta-laktamima, npr. cefalosporinima.
Za vrijeme terapije cefazolinom u rijetkim slučajevima može doći do
poremećaja koagulacije krvi. Posebno su ugroženi pacijenti sa faktorima
rizika koji dovode do deficita vitamina K ili utiču na ostale mehanizme
koagulacije (parenteralna ishrana, neuhranjenost, poremećaj funkcije
jetre ili bubrega, trombocitopenija). Isto važi i za pacijente sa
komorbiditetima koji mogu prouzrokovati ili pogoršati krvarenje (npr.
hemofilija, gastrični ili duodenalni ulkusi). Zbog toga je u ovakvim
slučajevima potrebno pratiti protrombinsko vrijeme, i ukoliko je
smanjeno, uvesti terapiju vitaminom K (10 mg nedjeljno).
Prekomjerno razmnožavanje rezistentnih mikroorganizama
Pri primjeni skoro svih antibiotika prijavljeni su slučajevi kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, čija težina može biti blaga do
životno ugrožavajuća (vidjeti dio 4.8). Zbog toga je važno uzeti u obzir
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja dijareje tokom
ili nakon upotrebe antibiotika. Ukoliko dođe do razvoja kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, terapija cefazolinom se mora odmah
obustaviti i uz konsultaciju ljekara započeti primjena adekvatne
terapije. U ovakvoj situaciji je kontraindikovana primjena
antiperistaltika.
U slučaju dugotrajne primjene cefazolina može doći do prekomjernog
razmnožavanja neosjetljivih mikroorganizama. Zbog toga je od izuzetnog
značaja stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe do
razvoja superinfekcije treba primijeniti odgovarajuće mjere.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije i glomerularnom
filtracijom ispod 55 ml/min može se očekivati akumulacija cefazolina,
zbog čega se doza mora smanjiti ili produžiti interval doziranja
(vidjeti dio 4.2.)
Zbog slabe difuzije u cerebrospinalnu tečnosti, cefazolin nije pogodan
za liječenje meningitisa.
Dugotrajna terapija ili terapija velikim dozama
Tokom dugotrajne terapije ili terapije velikim dozama, savjetuje se
redovno praćenje funkcija sistema organa, uključujući bubrege, jetru i
hematopoezu. Prijavljeni su slučajevi povećanih vrijednosti enzima jetre
i promjena krvnih ćelija (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom, mora se
uzeti u obzir sadržaj natrijuma u
rastvoru za injekciju/infuziju.
Cefazolin ne treba primjenjivati kod prijevremeno rođene djece i
novorođenčadi (uzrasta do mjesec dana), jer nema dovoljno iskustva, a
bezbjednost primjene još uvek nije dokazana.
Uticaj na laboratorijske analize
Primjena cefazolina može dovesti do pojave lažno pozitivnih rezultata
laboratorijskih analiza glukoze u urinu pri upotrebi Benedict-ovog
reagensa, Fehling-ovog rastvora ili Clinitest tableta, što nije slučaj
ako se za detekciju koriste enzimske metode. Indirektni i direktni
Coombs-ov test takođe može dati lažno pozitivne rezultate. Do ovoga može
doći i kod novorođenčadi čije su majke primale cefalosporine prije
porođaja.
Lijek Primaceph nije namijenjen za intratekalnu primjenu. Nakon
intratekalne primjene cefazolina, prijavljeni su slučajevi teške
toksičnosti na nivou centralnog nervnog sistema (uključujući
konvulzije).
Ovaj lijek sadrži 50,6 mg natrijuma po gramu cefazolina (bočica od 1 g),
što odgovara 2,53 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana istovrijemena primjena
Antibiotici
Cefazolin se ne smije primjenjivati istovrijemeno sa bakteriostatskim
antibioticima (kao što su tetraciklini, sulfonamidi, eritromicin,
hloramfenikol), jer je u in vitro ispitivanjima uočeno antagonističko
djelovanje.
Istovrijemena primjena se ne preporučuje
Probenecid
Pri istovremenoj primjeni sa probenecidom smanjuje se renalni klirens
cefazolina.
Istovrijemena primjena uz mjere opreza
Antikoagulansi
U veoma rijetkim slučajevima, cefalosporini mogu izazvati poremećaje
koagulacije krvi (vidjeti dio 4.4). Praćenje parametara koagulacije je
neophodno ukoliko se istovrijemeno primjenjuju oralni antikoagulansi ili
heparin u velikim dozama.
Nefrotoksične supstance
Ne može se isključiti da cefazolin pojačava nefrotoksično dejstvo
antibiotika (npr. aminoglikozida, kolistina, polimiksina B) i diuretika
(npr. furosemida). Pri istovrijemenoj primjeni sa cefazolinom potrebno
je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Vitamin K1
Neki cefalosporini, kao što su cefamandol, cefazolin i cefotetan, mogu
da utiču na metabolizam vitamina K1, posebno u slučajevima nedostatka
ovog vitamina. Zbog toga može biti potrebno uvođenje terapije vitaminom
K1.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno iskustva o primjeni cefazolina kod trudnica. Zbog toga
cefazolin treba primjenjivati tokom trudnoće samo nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika. Ovo se posebno odnosi na prvi
trimestar.
Dojenje
Cefazolin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Kod dojene
djece čije su majke na terapiji ovim lijekom može doći do
senzibilizacije, promjena u crijevnoj flori kao i infekcije gljivicama
roda Candida. U ovakvim slučajevima treba prekinuti dojenje tokom
terapije cefazolinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Međutim, može doći do pojave neželjenih dejstava (npr. alergijske
reakcije, vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva opisana u nastavku su navedena saglasno MedDRA
konvenciji, razvrstana prema klasama sistema organa i sljedećim
kategorijama učestalosti:
veoma često ( ≥ 1/10 ),
često ( ≥1/100 i < 1/10 ),
povremeno (≥1/1000 i < 1/100),
rijetko ( ≥1/10.000 i < 1/1000 ),
veoma rijetko ( < 1/10.000 ) i
nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Nepoznata učestalost: dugotrajna ili ponovljena primjena može dovesti do
superinfekcije ili kolonizacije
rezistentnim bakterijama ili gljivicama (oralna kandidijaza, vaginalna
kandidijaza)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno: trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, eozinofilija,
agranulocitoza, hemolitička anemija.
Rijetko: poremećaji koagulacije krvi, krvarenje*
Poremećaji imunskog sistema
Često: alergijske reakcije na koži kao što su eritem, urtikarija i
pruritus.
Povremeno: teške reakcije preosjetljivosti kao što je angioneurotski
edem i povišena tjelesna temperatura izazvana lijekom.
Veoma rijetko: životno ugrožavajući anafilaktički šok**
Poremećaji nervnog sistema
Nepoznata učestalost: glavobolja, vrtoglavica, parestezija, ekscitacija
centralnog nervnog sistema, mioklonija i konvulzije^($).
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, meteorizam,
bolovi u stomaku^(#)
Nepoznata učestalost: pseudomembranozni kolitis⁺
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: blago, prolazno povećanje AST, ALT i alkalne fosfataze.
Veoma rijetko: reverzibilni hepatitis i holestatska žutica.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Rijetko: intersticijalni nefritis i druga oboljenja bubrega ^($)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: flebitis, tromboflebitis.
^(*) Ugroženi su pacijenti sa faktorima rizika koji dovode do nedostatka
vitamina K ili utiču na druge
mehanizme koagulacije krvi, kao i pacijenti sa oboljenjima koja
izazivaju ili pogoršavaju krvarenje.
^(**) Može zahtijevati hitnu medicinsku pomoć.
^(§) Posebno u slučaju predoziranja ili neadekvatnog doziranja kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
^(#) U većini slučajeva, simptomi su blagi i često se povlače tokom ili
nakon obustave terapije.
⁺ U slučaju teške i uporne dijareje tokom ili nakon terapije
cefazolinom, neophodna je konsultacija ljekara, zato što ovo može biti
znak ozbiljnog oboljenja (pseudomembranozni kolitis) koje se mora odmah
liječiti. Pacijente treba savjetovati da ne koriste ljekove koji
usporavaju crijevnu peristaltiku.
^($) Uglavnom uočeno kod teško bolesnih pacijenata koji su bili na
terapiji više od jednim lijekom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje cefazolinom može izazvati bol, zapaljenje i flebitis na
mjestu primjene lijeka.
Primjena veoma velikih doza cefalosporina parenteralnim putem može da
ima za posljedicu vrtoglavicu, parestezije, ekscitaciju centralnog
nervnog sistema, mioklonus i glavobolju. Nakon predoziranja
cefalosporinima, mogu se javiti konvulzije, posebno kod pacijenata sa
oboljenjima bubrega. Nakon predoziranja, može doći do pojave sljedećih
odstupanja od referentnih opsega u rezultatima laboratorijskih analiza:
povećanje koncentracije kreatinina, azotnih materija u krvi (engl. blood
urea nitrogen – BUN), enzima jetre i bilirubina, pozitivan Coombs-ov
test, trombocitoza, trombocitopenija, eozinofilija, leukopenija i
produženje protrombinskog vrijemena.
Terapija
Ukoliko nastupe konvulzije, primjenu cefazolina treba odmah obustaviti.
Može biti potrebna primjena antikonvulzivne terapije. Potrebno je
pažljivo praćenje vitalnih funkcija i odgovarajućih vrijednosti
laboratorijskih analiza. U slučaju teškog predoziranja, naročito kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, kombinacija hemodijalize i hemoperfuzije može biti od koristi
ukoliko druge terapijske mjere ne daju rezultate. Međutim, nema dovoljno
dostupnih podataka koji bi potkrijepili ovakvu vrstu liječenja.
Peritonealna dijaliza nije efikasna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinfektivni ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali beta-laktam antibakterijski ljekovi; cefalosporini, I generacija.
ATC kod: J01DB04
Cefazolin je beta-laktamski antibiotik iz grupe cefalosporina za
parenteralnu primjenu.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva cefazolina zasniva se na inhibiciji sinteze ćelijskog
zida bakterije (tokom faze rasta) blokiranjem penicilin-vezujućih
proteina (engl. penicilin-binding proteins, PBPs), kao npr.
transpeptidaza, a rezultat toga je baktericidno dejstvo.
Veza između farmakokinetike i farmakodinamike
Efikasnost u suštini zavisi od vrijemena tokom kojeg je nivo aktivne
supstance iznad minimalne inhibitorne koncentracije (engl. minimum
inhibitory concentration, MIC) patogena.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na cefazolin može da se zasniva na sljedećim mehanizmima:
- Inaktivacija beta-laktamazama: cefazolin posjeduje visok stepen
stabilnosti u odnosu na penicilinaze Gram-pozitivnih bakterija, ali
samo nisku stabilnost prema brojnim plazmid-kodiranim
beta-laktamazama, tzv. beta-lakatamaze sa proširenim spektrom (engl.
extended spectrum betalactamases, ESBLs) ili hromozomski kodiranim
beta-laktamazama tipa AmpC.
- Redukovani afinitet PBP prema cefazolinu: stečena rezistencija kod
pneumokoka i drugih streptokoka zasniva se na modifikacijama
postojećih PBP kao posljedica mutacije. Za rezistenciju kod
stafilokoka rezistentnih na meticilin (oksacilin) odgovorno je
stvaranje dodatnog PBP sa smanjenim afinitetom prema cefazolinu.
- Nedovoljna penetracija cefazolina kroz spoljni zid ćelije kod
Gram-negativnih bakterija može da dovede do toga da PBP ne budu u
dovoljnoj mjeri blokirani.
- Cefazolin može efluksnim pumpama aktivno da se transportuje iz ćelije.
Postoji parcijalna ili potpuna unakrsna rezistencija cefazolina sa
drugim cefalosporinima i penicilinima.
Granične vrijednosti
Ispitivanje osjetljivosti na cefazolin je sprovedeno korišćenjem
dilucionog metoda. Utvrđene su sljedeće
vrijednosti minimalnih inhibitornih koncentracija za osjetljive i
rezistentne mikroorganizme:
EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) granične vrijednosti su
prikazane u tabeli.
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Mikroorganizam | Senzitivan | Rezistentan |
+:======================+:=====================+:=====================+
| Viridans grupa | ≤0,5 mg/l | >0,5 mg/l |
| Streptococci | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Granične vrijednosti | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| koje | | |
| | | |
| nisu specifične za | | |
| vrste^(*) | | |
| | | |
| (izuzetak: | | |
| Stapylococcus | | |
| | | |
| spp¹) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
^(*)Bazirajući se prvenstveno na farmakokokinetici u serumu
¹Za Staphylococcus spp. preuzima se rezultat testiranja oksacilina,
odnosno cefoksitina. Meticilin (oksacilin) rezistentne stafilokoke se
nezavisno od rezultata testa vrednuju kao rezistentne na cefalosporine.
Prevalenca stečene rezistencije
Prevalenca stečene rezistencije pojedinih vrsta može lokalno i tokom
vrijemena da varira, pa su zbog toga potrebne lokalne informacije o
situaciji rezistentnosti – pogotovo radi adekvatnog liječenja teških
infekcija. Ako je usljed lokalne situacije rezistentnosti djelotvornost
cefazolina dovedena u pitanje, onda je potrebna konsultacija sa
stručnjacima u vezi sa terapijom. Kod teških infekcija ili kod neuspeha
terapije treba težiti mikrobiološkoj dijagnozi sa dokazivanjem uzročnika
i njegove osjetljivosti na cefazolin.
Prevalenca stečene rezistencije u Nemačkoj na osnovu podataka tokom
posljednjih 5 godina iz nacionalnih projekata i studija nadzora
rezistencije (stanje: januar 2016).
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+:====================================================================+:====================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus saprophyticus ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus agalactiae ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pyogenes ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem prilikom primjene |
| |
| lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus ^(϶) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus epidermidis ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus haemolyticus ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus hominis ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae (intermedijeran na penicilin) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Escherichia coli |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Haemophilus influenzae ^($) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klebsiella oxytoca |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klebsiella pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Proteus mirabilis |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prirodno rezistentne vrste | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterococcus spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Staphylococcus aureus (rezistentan na meticilin) | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae (rezistentan na meticilin) | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Acinetobacter spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Citrobacter freundii | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterobacter spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Legionella spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Morganella morganii | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proteus vulgaris | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pseudomonas aeruginosa | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Serratia marcescens | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stenotrophomonas maltophilia | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Anaerobni mikoorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bacteroides fragilis | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ostali mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Chlamydia spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Chlamydophila spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mycoplasma spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
^(°) Prilikom objavljivanja tabele, nisu postojali podaci. U primarnoj
literaturi, standardnim radovima i
preporukama terapije pretpostavlja se da su osjetljivi.
^($) Prirodna osjetljivost većine izolata je u intermedijarnom području.
⁺ U najmanje jednom regionu, stopa rezistencije iznosi preko 50%.
^(ɛ) U ambulantnoj oblasti, stopa rezistencije je < 10%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracija u serumu (mikrograma/ml) nakon primjene intramuskularnom
injekcijom
----------------------------------------------------------------------------
Doza nakon 1/2 nakon 1 nakon 2 nakon 4 nakon 6 nakon 8
sata sata sata sata sati sati
---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
250 mg 15,5 17 13 5,1 2,5
500 mg 36,2 36,8 37,9 15,5 6,3 3
1 g* 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1
----------------------------------------------------------------------------
^(*)Prosječna vrijednost iz dvije studije
Koncentracija u serumu (mikrograma/ml) nakon primjene intravenske
injekcije; doza od 1 g
-----------------------------------------------------------------------
Nakon 5 min Nakon 15 Nakon 30 Nakon 1 Nakon 2 Nakon 4
min min sata sata sata
----------- ----------- ----------- ----------- ----------- -----------
188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5
-----------------------------------------------------------------------
Nakon intravenske primjene poluvrijeme eliminacije iznosi oko 1,4 sata.
Resorpcija
Nakon intravenske infuzije cefazolina u dozi od 3,5 mg/kg tjelesne mase
(oko 250 mg) u trajanju od jednog sata, a zatim doze od 1,5 mg/kg
tjelesne mase (oko 100 mg) u trajanju od 2 sata, došlo je do postizanja
ravnotežne koncentracije lijeka u serumu od oko 28 mikrograma/ml u toku
trećeg sata.
Kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi (2 l/sat), srednje
koncentracije lijeka u serumu nakon 24-časovne instilacije rastvora
koncentracije 50 mg/l, odnosno 150 mg/l, iznose 10 mikrograma/ml,
odnosno 30 mikrograma/ml. Kod primjene rastvora koncentracije 50 mg/l,
srednja maksimalna koncentracija cefazolina iznosila je 29 mikrograma/ml
(3 pacijenta) odnosno kod primjene rastvora koncentracije 150 mg/l, 72
mikrograma/ml (6 pacijenata).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 65 do 92%. Volumen distribucije je
približno 11 l/1,73 m².
Prilikom primjene cefazolina pacijentima bez opstrukcije žučnih kanala,
cefazolin se pojavljuje u tkivu žučne kese i u žučnoj kesi u
koncentracijama koje su značajno veće od koncentracija u serumu.
Ukoliko, međutim, postoji opstrukcija žučnih puteva, onda je
koncentracija lijeka u žuči znatno manja nego u serumu.
Cefazolin slabo prolazi u cerebrospinalnu tečnost (čak i u slučaju
meningitisa) i u očnu vodicu.
Cefazolin prolazi inflamiranu sinovijalnu membranu, a koncentracija koja
je postignuta u području zgloba, može se uporediti sa koncentracijom u
serumu.
Cefazolin prolazi kroz placentalnu barijeru, prelazi u krv pupčane vrpce
i plodovu vodu. Cefazolin se u
veoma maloj koncentraciji nalazi u majčinom mlijeku.
Biotransformacija i eliminacija
Cefazolin se nepromijenjen izlučuje urinom i to uglavnom putem
glomerularne filtracije, a manjim dijelom tubularnom sekrecijom. Nakon
intramuskularne injekcije doze od 500 mg, 56 do 89% primjenjene doze
cefazolina se izluči tokom prvih 6 sati, a 80% do skoro 100% se izluči u
roku od 24 sata. Nakon intramuskularne primjene doze od 500 mg i 1 g,
mogu se postići koncentracije u urinu od više od 1000, odnosno više od
4000 mikrograma/ml.
Cefazolin se može ukloniti iz krvi dijalizom (hemodijaliza i
peritonealna dijaliza). Ekstrakcija kod šestosatne dijalize iznosi 23%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti ili dugotrajna ispitivanja na
životinjama radi određivanja karcinogenog potencijala cefazolina.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima u dozama od 500 mg ili
1g/kg tjelesne mase, nisu ukazala na uticaj cefazolina na reproduktivnu
sposobnost ili razvoj ploda.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog moguće fizičko-hemijske inkompatibilnosti, ne miješati cefazolin sa
drugim antibioticima (posebno aminoglikozidima) u istom rastvoru za
ubrizgavanje.
Cefazolin je inkompatibilan sa sljedećim ljekovima: amikacin disulfat,
amobarbital natrijum, bleomicin sulfat, kalcijum gluceptat, kalcijum
glukonat, cimetidin hidrohlorid, kolistin metat natrijum, eritromicin
gluceptat, kanamicin sulfat, oksitetraciklin hidrohlorid, pentobarbital
natrijum, polimiksin B-sulfat i tetraciklin hidrohlorid.
U rastvorima pH vrijednosti iznad 8,5 može doći do hidrolize, u
rastvorima pH ispod 4,5 nastaje precipitat.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka: upotrijebiti
odmah.
Pripremljen rastvor treba upotrijebiti u roku od 24h ukoliko se čuva na
sobnoj temperaturi (25ºC) ili u roku od 96 h ako se čuva u frižideru
(2-8ºC).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se odmah ne upotrijebi, vrijeme čuvanja tokom upotrebe, kao i
uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo
da je duže od 24 sata na temperaturi od 2-8^(°)C, osim ukoliko je
rastvaranje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka vidjeti dio
6.3.
Ukoliko se primijete znaci oštećenja lijeka (mehanička onečišćenja,
promjena boje), takav lijek je potrebno odbaciti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke
otpornosti III) zapremine od 10 ml zatvorena bromobutilnim gumenim
zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 50
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Upotrebljavati samo bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan rastvor.
Intramuskularna primjena
Rastvor za intramuskularnu primjenu se priprema tako što se sadržaj
bočice (1 g cefazolina) rastvori u 2,5 ml vode za injekcije (oko 330
mg/ml). Dobro promućkati do potpunog rastvaranja.
Primijeniti intramuskularno, duboko u mišić.
Intravenska primjena
Intravenska injekcija
Rastvor za intravensku primjenu putem injekcije se priprema tako što se
sadržaj bočice (1 g cefazolina) rastvori u 10 ml vode za injekcije.
Dobro promućkati do potpunog rastvaranja. Primijeniti sporo, direktno u
venu ili u kanilu, tokom 3-5 minuta (ni u kom slučaju primjena ne smije
biti kraća od 3 minuta).
Intravenska infuzija
Rastvor za intravensku primjenu putem infuzije se priprema tako što se
sadržaj bočice (1 g cefazolina) prvo rastvori u 5 ml vode za injekcije
do potpunog rastvaranja, a zatim dalje razblaži u 50-100 ml primjenom
jednog od sljedećih rastvarača:
- Voda za injekcije
- Fiziološki rastvor (0,9% natrijum hlorid)
- 5% ili 10% rastvor glukoze
- Laktatni Ringer-ov rastvor
Rastvor treba primijeniti odmah nakon pripreme.
Nije namijenjeno za intratekalnu primjenu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materjala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/327 - 8431
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Primaceph, 1 g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: cefazolin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1 g cefazolina u obliku cefazolin natrijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: lijek sadrži 2,2 mmol (ili
50,6 mg) natrijuma po dozi (1 g).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Bijeli do skoro bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Primaceph je indikovan za liječenje teških infekcija kod odraslih
i djece uzrasta iznad 1 mjeseca (vidjeti djelove 4.2 i 4.4) uzrokovane
mikroorganizmima osjetljivim na cefazolin (vidjeti dio 5.1):
- Infekcije respiratornog trakta čiji su izazivači: Streptococcus
pneumoniae, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi), i
beta-hemolitički streptokok grupe A.
- Infekcije urogenitalnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli,
Proteus mirabilis i Klebsiella.
-Infekcije bilijarnog trakta čiji su izazivači: Escherichia coli, razni
sojevi streptokoka, Proteus mirabilis, Klebsiella i Staphylococcus
aureus.
- Infekcije kože i mekih tkiva čiji su izazivači: Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi), beta-hemolitički
streptokok grupe A kao i drugi sojevi streptokoka.
- Infekcije kostiju i zglobova čiji je izazivač Staphylococcus aureus.
- Septikemija čiji su izazivači: Streptococcus pneumoniae,
Staphylococcus aureus (penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni
sojevi), Proteus mirabilis, Escherichia coli i Klebsiella.
- Endokarditis čiji su izazivači Staphylococcus aureus
(penicilin-osjetljivi i penicilin-rezistentni sojevi) i beta-hemolitički
streptokok grupe A.
Perioperativna profilaksa: preoperativna, intraoperativna i
postoperativna profilaksa radi smanjenja učestalosti određenih
postoperativnih infekcija kod pacijenata podvrgnutih hirurškim
procedurama koje se ubrajaju u kontaminirajuće ili potencijalno
kontaminirajuće.
Treba uzeti u obzir zvanične vodiče za pravilnu upotrebu
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje, način primjene i interval doziranja određuju se prema težini
infekcije, osjetljivosti patogena na cefazolin i stanju pacijenta (npr.
funkcije bubrega).
Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina sa očuvanom funkcijom
bubrega:
Infekcije izazvane veoma osjetljivim patogenima
Uobičajeno doziranje kod odraslih je 1 g do 2 g dnevno, podijeljeno u
dvje ili tri jednake doze (po jedna
doza na svakih 8 ili 12 sati).
Infekcije izazvane manje osjetljivim patogenima
Uobičajeno doziranje kod odraslih je 3 g do 4 g dnevno, podijeljeno u
tri ili četiri jednake doze (po jedna
doza na svakih 6 ili 8 sati).
Kod teških infekcija i infekcija koje ugrožavaju život, može se
primijeniti doza od 6 g do 12 g dnevno, podijeljena u tri ili četiri
jednake doze (po jedna doza na svakih 6 do 8 sati).
Za perioperativnu profilaksu kod odraslih i adolescenata, preporučuju se
sljedeće doze:
- 1 g intravenski ili intramuskularno, primjenjuje se 30 minuta do 1 sat
prije početka operacije;
- za dugotrajne hirurške procedure (npr. 2 sata i duže) primjenjuje se
500 mg – 1g intravenski ili intramuskularno, tokom operacije (uz
prilagođavanje doza i intervala doziranja u skladu sa trajanjem
operacije);
- 500 mg – 1 g intravenski ili intramuskularno svakih 6 do 8 sati, u
toku 24 sata postoperativno, ili nakon operacija gdje bi infekcija
predstavljala poseban rizik, u periodu od 3 do 5 dana.
Značajno je da se preoperativna doza primjeni pravovrijemeno (30 minuta
do 1 sat) prije početka hirurške intervencije kako bi se postigle
odgovarajuće koncentracije antibiotika u serumu i tkivima; osim toga,
ako postoji rizik od infekcije, cefazolin treba primjenjivati u podesnim
intervalima tokom operacije, kako bi se održavala odgovarajuća
koncentracija antibiotika.
Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Odraslim osobama sa oštećenjem funkcije bubrega može da bude potrebna
manja doza, kako bi se izbjeglo akumuliranje lijeka. Takvo smanjenje
doze može da se odredi nakon određivanja koncentracije lijeka u krvi.
Ukoliko to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu
klirensa kreatinina.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću
početnu dozu. Dalje doziranje je
potrebno prilagoditi stepenu oštečenja funkcije bubrega, težini
infekcije i osjetljivosti patogena na cefazolin. Kod pacijenata koji su
na hemodijalizi, režim liječenja zavisi od uslova dijalize. Vidjeti dio
4.4.
Cefazolin se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega uz sljedeće prilagođavanje doza:
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| Klirens | Kreatinin u serumu | Dnevna doza | Interval |
| kreatinina | | | doziranja |
| | (mg/100 ml) | | |
| (ml/min) | | | |
+:===============:+:==================:+:============:+:=============:+
| ≥ 55 | ≤ 1,5 | uobičajena | nepromjenjen |
| | | doza | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| 35-54 | 1,6-3,0 | uobičajena | najmanje na |
| | | doza | svakih 8 sati |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| 11-34 | 3,1-4,5 | polovina | svakih 12 |
| | | uobičajene | sati |
| | | doze | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
| ≤ 10 | ≥ 4,6 | polovina | svakih 18-24 |
| | | uobičajene | sata |
| | | doze | |
+-----------------+--------------------+--------------+---------------+
Odojčad (uzrasta iznad 1 mjeseca) i djeca uzrasta do 12 godina:
Kod djece uzrasta iznad 1 mjeseca života, ukupna dnevna doza od 25 do 50
mg/kg tjelesne mase, podijeljena u 3 do 4 pojedinačne doze, efikasna je
za većinu umjereno teških infekcija. Za teške infekcije, ukupna dnevna
doza se može povećati do 100 mg/kg tjelesne mase.
Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:
Kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega (kao i kod odraslih) može da
bude potrebna manja doza od
uobičajene, kako bi se spriječilo akumuliranje lijeka. Smanjenje doze
može da se odredi nakon određivanja koncentracije lijeka u krvi. Ukoliko
to nije moguće, onda doziranje može da se odredi na osnovu klirensa
kreatinina u skladu sa sljedećim smjernicama.
U slučaju oštećenja funkcije bubrega, potrebno je dati odgovarajuću
početnu dozu. Dalje doziranje je
potrebno prilagoditi stepenu oštećenja funkcije bubrega, težini
infekcije i osjetljivosti patogena na cefazolin.
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina (ml/min) Procenat uobičajene dnevne doze
----------------------------------- -----------------------------------
70-40 60% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati
40-20 25% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati.
20-5 10% uobičajene dnevne doze,
podijeljeno na 2 jednake
pojedinačne doze koje se
primjenjuju na svakih 12 sati.
-----------------------------------------------------------------------
Prijevremeno rođena djeca i novorođenčad (uzrasta ispod 1 mjeseca)
Kako bezbjednost upotrebe kod prijevremeno rođene djece i novorođenčadi
(uzrasta do mjesec dana) nije utvrđena, primjena cefazolina kod ove
grupe pacijenata se ne preporučuje. Vidjeti dio 4.4.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega nije potrebno
prilagođavanje doze.
Način primjene
Lijek Primaceph se može primjenjivati kao intramuskularna injekcija,
intravenska injekcija ili intravenska infuzija.
Pripremljeni rastvor se primjenjuje duboko intramuskularno ili
intravenski.
Ne smije se primjenjivati više od 500 mg cefazolina za jednu
intramuskularnu primjenu.
Lijek Primaceph pripremljen za intramuskularnu primjenu ne smije se
primjenjivati intravenski kada je rastvoru dodat lokalni anestetik.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na cefazolin ili na druge cefalosporinske antibiotike.
Lijek se ne smije koristiti u slučaju prethodne neposredne i/ili teške
reakcije preosjetljivosti na penicilin ili neki drugi beta-laktamski
antibiotik.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Reakcije preosjetljivosti
Poseban oprez je potreban kod pacijenata sa alergijskom dijatezom,
bronhijalnom astmom ili alergijskim
rinitisom. Prije početka terapije cefazolinom potrebno je utvrditi da li
se u anamnezi navode reakcije preosjetljivosti na druge beta-laktamske
antibiotike (peniciline ili cefalosporine).
Kod pacijenata kod kojih se razvije alergijska reakcija primjenu lijeka
treba obustaviti i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Treba
uzeti u obzir mogućnost ukrštene alergijske reakcije sa drugim
cefalosporinima i povremene pojave ukrštene alergijske reakcije sa
penicilinima. Ukoliko je poznato da postoji preosjetljivost na
peniciline mora se uzeti u obzir ukrštena alergijska reakcija sa drugim
beta-laktamima, npr. cefalosporinima.
Za vrijeme terapije cefazolinom u rijetkim slučajevima može doći do
poremećaja koagulacije krvi. Posebno su ugroženi pacijenti sa faktorima
rizika koji dovode do deficita vitamina K ili utiču na ostale mehanizme
koagulacije (parenteralna ishrana, neuhranjenost, poremećaj funkcije
jetre ili bubrega, trombocitopenija). Isto važi i za pacijente sa
komorbiditetima koji mogu prouzrokovati ili pogoršati krvarenje (npr.
hemofilija, gastrični ili duodenalni ulkusi). Zbog toga je u ovakvim
slučajevima potrebno pratiti protrombinsko vrijeme, i ukoliko je
smanjeno, uvesti terapiju vitaminom K (10 mg nedjeljno).
Prekomjerno razmnožavanje rezistentnih mikroorganizama
Pri primjeni skoro svih antibiotika prijavljeni su slučajevi kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, čija težina može biti blaga do
životno ugrožavajuća (vidjeti dio 4.8). Zbog toga je važno uzeti u obzir
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja dijareje tokom
ili nakon upotrebe antibiotika. Ukoliko dođe do razvoja kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, terapija cefazolinom se mora odmah
obustaviti i uz konsultaciju ljekara započeti primjena adekvatne
terapije. U ovakvoj situaciji je kontraindikovana primjena
antiperistaltika.
U slučaju dugotrajne primjene cefazolina može doći do prekomjernog
razmnožavanja neosjetljivih mikroorganizama. Zbog toga je od izuzetnog
značaja stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe do
razvoja superinfekcije treba primijeniti odgovarajuće mjere.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije i glomerularnom
filtracijom ispod 55 ml/min može se očekivati akumulacija cefazolina,
zbog čega se doza mora smanjiti ili produžiti interval doziranja
(vidjeti dio 4.2.)
Zbog slabe difuzije u cerebrospinalnu tečnosti, cefazolin nije pogodan
za liječenje meningitisa.
Dugotrajna terapija ili terapija velikim dozama
Tokom dugotrajne terapije ili terapije velikim dozama, savjetuje se
redovno praćenje funkcija sistema organa, uključujući bubrege, jetru i
hematopoezu. Prijavljeni su slučajevi povećanih vrijednosti enzima jetre
i promjena krvnih ćelija (vidjeti dio 4.8).
Kod pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom, mora se
uzeti u obzir sadržaj natrijuma u
rastvoru za injekciju/infuziju.
Cefazolin ne treba primjenjivati kod prijevremeno rođene djece i
novorođenčadi (uzrasta do mjesec dana), jer nema dovoljno iskustva, a
bezbjednost primjene još uvek nije dokazana.
Uticaj na laboratorijske analize
Primjena cefazolina može dovesti do pojave lažno pozitivnih rezultata
laboratorijskih analiza glukoze u urinu pri upotrebi Benedict-ovog
reagensa, Fehling-ovog rastvora ili Clinitest tableta, što nije slučaj
ako se za detekciju koriste enzimske metode. Indirektni i direktni
Coombs-ov test takođe može dati lažno pozitivne rezultate. Do ovoga može
doći i kod novorođenčadi čije su majke primale cefalosporine prije
porođaja.
Lijek Primaceph nije namijenjen za intratekalnu primjenu. Nakon
intratekalne primjene cefazolina, prijavljeni su slučajevi teške
toksičnosti na nivou centralnog nervnog sistema (uključujući
konvulzije).
Ovaj lijek sadrži 50,6 mg natrijuma po gramu cefazolina (bočica od 1 g),
što odgovara 2,53 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikovana istovrijemena primjena
Antibiotici
Cefazolin se ne smije primjenjivati istovrijemeno sa bakteriostatskim
antibioticima (kao što su tetraciklini, sulfonamidi, eritromicin,
hloramfenikol), jer je u in vitro ispitivanjima uočeno antagonističko
djelovanje.
Istovrijemena primjena se ne preporučuje
Probenecid
Pri istovremenoj primjeni sa probenecidom smanjuje se renalni klirens
cefazolina.
Istovrijemena primjena uz mjere opreza
Antikoagulansi
U veoma rijetkim slučajevima, cefalosporini mogu izazvati poremećaje
koagulacije krvi (vidjeti dio 4.4). Praćenje parametara koagulacije je
neophodno ukoliko se istovrijemeno primjenjuju oralni antikoagulansi ili
heparin u velikim dozama.
Nefrotoksične supstance
Ne može se isključiti da cefazolin pojačava nefrotoksično dejstvo
antibiotika (npr. aminoglikozida, kolistina, polimiksina B) i diuretika
(npr. furosemida). Pri istovrijemenoj primjeni sa cefazolinom potrebno
je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Vitamin K1
Neki cefalosporini, kao što su cefamandol, cefazolin i cefotetan, mogu
da utiču na metabolizam vitamina K1, posebno u slučajevima nedostatka
ovog vitamina. Zbog toga može biti potrebno uvođenje terapije vitaminom
K1.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno iskustva o primjeni cefazolina kod trudnica. Zbog toga
cefazolin treba primjenjivati tokom trudnoće samo nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika. Ovo se posebno odnosi na prvi
trimestar.
Dojenje
Cefazolin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Kod dojene
djece čije su majke na terapiji ovim lijekom može doći do
senzibilizacije, promjena u crijevnoj flori kao i infekcije gljivicama
roda Candida. U ovakvim slučajevima treba prekinuti dojenje tokom
terapije cefazolinom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Međutim, može doći do pojave neželjenih dejstava (npr. alergijske
reakcije, vrtoglavica) koja mogu uticati na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva opisana u nastavku su navedena saglasno MedDRA
konvenciji, razvrstana prema klasama sistema organa i sljedećim
kategorijama učestalosti:
veoma često ( ≥ 1/10 ),
često ( ≥1/100 i < 1/10 ),
povremeno (≥1/1000 i < 1/100),
rijetko ( ≥1/10.000 i < 1/1000 ),
veoma rijetko ( < 1/10.000 ) i
nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Infekcije i infestacije
Nepoznata učestalost: dugotrajna ili ponovljena primjena može dovesti do
superinfekcije ili kolonizacije
rezistentnim bakterijama ili gljivicama (oralna kandidijaza, vaginalna
kandidijaza)
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremeno: trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, eozinofilija,
agranulocitoza, hemolitička anemija.
Rijetko: poremećaji koagulacije krvi, krvarenje*
Poremećaji imunskog sistema
Često: alergijske reakcije na koži kao što su eritem, urtikarija i
pruritus.
Povremeno: teške reakcije preosjetljivosti kao što je angioneurotski
edem i povišena tjelesna temperatura izazvana lijekom.
Veoma rijetko: životno ugrožavajući anafilaktički šok**
Poremećaji nervnog sistema
Nepoznata učestalost: glavobolja, vrtoglavica, parestezija, ekscitacija
centralnog nervnog sistema, mioklonija i konvulzije^($).
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, meteorizam,
bolovi u stomaku^(#)
Nepoznata učestalost: pseudomembranozni kolitis⁺
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: blago, prolazno povećanje AST, ALT i alkalne fosfataze.
Veoma rijetko: reverzibilni hepatitis i holestatska žutica.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Rijetko: intersticijalni nefritis i druga oboljenja bubrega ^($)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: flebitis, tromboflebitis.
^(*) Ugroženi su pacijenti sa faktorima rizika koji dovode do nedostatka
vitamina K ili utiču na druge
mehanizme koagulacije krvi, kao i pacijenti sa oboljenjima koja
izazivaju ili pogoršavaju krvarenje.
^(**) Može zahtijevati hitnu medicinsku pomoć.
^(§) Posebno u slučaju predoziranja ili neadekvatnog doziranja kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
^(#) U većini slučajeva, simptomi su blagi i često se povlače tokom ili
nakon obustave terapije.
⁺ U slučaju teške i uporne dijareje tokom ili nakon terapije
cefazolinom, neophodna je konsultacija ljekara, zato što ovo može biti
znak ozbiljnog oboljenja (pseudomembranozni kolitis) koje se mora odmah
liječiti. Pacijente treba savjetovati da ne koriste ljekove koji
usporavaju crijevnu peristaltiku.
^($) Uglavnom uočeno kod teško bolesnih pacijenata koji su bili na
terapiji više od jednim lijekom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Predoziranje cefazolinom može izazvati bol, zapaljenje i flebitis na
mjestu primjene lijeka.
Primjena veoma velikih doza cefalosporina parenteralnim putem može da
ima za posljedicu vrtoglavicu, parestezije, ekscitaciju centralnog
nervnog sistema, mioklonus i glavobolju. Nakon predoziranja
cefalosporinima, mogu se javiti konvulzije, posebno kod pacijenata sa
oboljenjima bubrega. Nakon predoziranja, može doći do pojave sljedećih
odstupanja od referentnih opsega u rezultatima laboratorijskih analiza:
povećanje koncentracije kreatinina, azotnih materija u krvi (engl. blood
urea nitrogen – BUN), enzima jetre i bilirubina, pozitivan Coombs-ov
test, trombocitoza, trombocitopenija, eozinofilija, leukopenija i
produženje protrombinskog vrijemena.
Terapija
Ukoliko nastupe konvulzije, primjenu cefazolina treba odmah obustaviti.
Može biti potrebna primjena antikonvulzivne terapije. Potrebno je
pažljivo praćenje vitalnih funkcija i odgovarajućih vrijednosti
laboratorijskih analiza. U slučaju teškog predoziranja, naročito kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega, kombinacija hemodijalize i hemoperfuzije može biti od koristi
ukoliko druge terapijske mjere ne daju rezultate. Međutim, nema dovoljno
dostupnih podataka koji bi potkrijepili ovakvu vrstu liječenja.
Peritonealna dijaliza nije efikasna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinfektivni ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali beta-laktam antibakterijski ljekovi; cefalosporini, I generacija.
ATC kod: J01DB04
Cefazolin je beta-laktamski antibiotik iz grupe cefalosporina za
parenteralnu primjenu.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva cefazolina zasniva se na inhibiciji sinteze ćelijskog
zida bakterije (tokom faze rasta) blokiranjem penicilin-vezujućih
proteina (engl. penicilin-binding proteins, PBPs), kao npr.
transpeptidaza, a rezultat toga je baktericidno dejstvo.
Veza između farmakokinetike i farmakodinamike
Efikasnost u suštini zavisi od vrijemena tokom kojeg je nivo aktivne
supstance iznad minimalne inhibitorne koncentracije (engl. minimum
inhibitory concentration, MIC) patogena.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na cefazolin može da se zasniva na sljedećim mehanizmima:
- Inaktivacija beta-laktamazama: cefazolin posjeduje visok stepen
stabilnosti u odnosu na penicilinaze Gram-pozitivnih bakterija, ali
samo nisku stabilnost prema brojnim plazmid-kodiranim
beta-laktamazama, tzv. beta-lakatamaze sa proširenim spektrom (engl.
extended spectrum betalactamases, ESBLs) ili hromozomski kodiranim
beta-laktamazama tipa AmpC.
- Redukovani afinitet PBP prema cefazolinu: stečena rezistencija kod
pneumokoka i drugih streptokoka zasniva se na modifikacijama
postojećih PBP kao posljedica mutacije. Za rezistenciju kod
stafilokoka rezistentnih na meticilin (oksacilin) odgovorno je
stvaranje dodatnog PBP sa smanjenim afinitetom prema cefazolinu.
- Nedovoljna penetracija cefazolina kroz spoljni zid ćelije kod
Gram-negativnih bakterija može da dovede do toga da PBP ne budu u
dovoljnoj mjeri blokirani.
- Cefazolin može efluksnim pumpama aktivno da se transportuje iz ćelije.
Postoji parcijalna ili potpuna unakrsna rezistencija cefazolina sa
drugim cefalosporinima i penicilinima.
Granične vrijednosti
Ispitivanje osjetljivosti na cefazolin je sprovedeno korišćenjem
dilucionog metoda. Utvrđene su sljedeće
vrijednosti minimalnih inhibitornih koncentracija za osjetljive i
rezistentne mikroorganizme:
EUCAST (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing) granične vrijednosti su
prikazane u tabeli.
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Mikroorganizam | Senzitivan | Rezistentan |
+:======================+:=====================+:=====================+
| Viridans grupa | ≤0,5 mg/l | >0,5 mg/l |
| Streptococci | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Granične vrijednosti | ≤1 mg/l | >2 mg/l |
| koje | | |
| | | |
| nisu specifične za | | |
| vrste^(*) | | |
| | | |
| (izuzetak: | | |
| Stapylococcus | | |
| | | |
| spp¹) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
^(*)Bazirajući se prvenstveno na farmakokokinetici u serumu
¹Za Staphylococcus spp. preuzima se rezultat testiranja oksacilina,
odnosno cefoksitina. Meticilin (oksacilin) rezistentne stafilokoke se
nezavisno od rezultata testa vrednuju kao rezistentne na cefalosporine.
Prevalenca stečene rezistencije
Prevalenca stečene rezistencije pojedinih vrsta može lokalno i tokom
vrijemena da varira, pa su zbog toga potrebne lokalne informacije o
situaciji rezistentnosti – pogotovo radi adekvatnog liječenja teških
infekcija. Ako je usljed lokalne situacije rezistentnosti djelotvornost
cefazolina dovedena u pitanje, onda je potrebna konsultacija sa
stručnjacima u vezi sa terapijom. Kod teških infekcija ili kod neuspeha
terapije treba težiti mikrobiološkoj dijagnozi sa dokazivanjem uzročnika
i njegove osjetljivosti na cefazolin.
Prevalenca stečene rezistencije u Nemačkoj na osnovu podataka tokom
posljednjih 5 godina iz nacionalnih projekata i studija nadzora
rezistencije (stanje: januar 2016).
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+:====================================================================+:====================================+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus saprophyticus ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus agalactiae ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pyogenes ° |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem prilikom primjene |
| |
| lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus aureus ^(϶) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus epidermidis ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus haemolyticus ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staphylococcus hominis ⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae (intermedijeran na penicilin) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Escherichia coli |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Haemophilus influenzae ^($) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klebsiella oxytoca |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klebsiella pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Proteus mirabilis |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prirodno rezistentne vrste | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterococcus spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Staphylococcus aureus (rezistentan na meticilin) | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Streptococcus pneumoniae (rezistentan na meticilin) | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Acinetobacter spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Citrobacter freundii | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Enterobacter spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Legionella spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Morganella morganii | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Moraxella catarrhalis | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Proteus vulgaris | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pseudomonas aeruginosa | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Serratia marcescens | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stenotrophomonas maltophilia | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Anaerobni mikoorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bacteroides fragilis | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ostali mikroorganizmi | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Chlamydia spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Chlamydophila spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mycoplasma spp. | |
+---------------------------------------------------------------------+-------------------------------------+
^(°) Prilikom objavljivanja tabele, nisu postojali podaci. U primarnoj
literaturi, standardnim radovima i
preporukama terapije pretpostavlja se da su osjetljivi.
^($) Prirodna osjetljivost većine izolata je u intermedijarnom području.
⁺ U najmanje jednom regionu, stopa rezistencije iznosi preko 50%.
^(ɛ) U ambulantnoj oblasti, stopa rezistencije je < 10%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Koncentracija u serumu (mikrograma/ml) nakon primjene intramuskularnom
injekcijom
----------------------------------------------------------------------------
Doza nakon 1/2 nakon 1 nakon 2 nakon 4 nakon 6 nakon 8
sata sata sata sata sati sati
---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
250 mg 15,5 17 13 5,1 2,5
500 mg 36,2 36,8 37,9 15,5 6,3 3
1 g* 60,1 63,8 54,3 29,3 13,2 7,1
----------------------------------------------------------------------------
^(*)Prosječna vrijednost iz dvije studije
Koncentracija u serumu (mikrograma/ml) nakon primjene intravenske
injekcije; doza od 1 g
-----------------------------------------------------------------------
Nakon 5 min Nakon 15 Nakon 30 Nakon 1 Nakon 2 Nakon 4
min min sata sata sata
----------- ----------- ----------- ----------- ----------- -----------
188,4 135,8 106,8 73,7 45,6 16,5
-----------------------------------------------------------------------
Nakon intravenske primjene poluvrijeme eliminacije iznosi oko 1,4 sata.
Resorpcija
Nakon intravenske infuzije cefazolina u dozi od 3,5 mg/kg tjelesne mase
(oko 250 mg) u trajanju od jednog sata, a zatim doze od 1,5 mg/kg
tjelesne mase (oko 100 mg) u trajanju od 2 sata, došlo je do postizanja
ravnotežne koncentracije lijeka u serumu od oko 28 mikrograma/ml u toku
trećeg sata.
Kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi (2 l/sat), srednje
koncentracije lijeka u serumu nakon 24-časovne instilacije rastvora
koncentracije 50 mg/l, odnosno 150 mg/l, iznose 10 mikrograma/ml,
odnosno 30 mikrograma/ml. Kod primjene rastvora koncentracije 50 mg/l,
srednja maksimalna koncentracija cefazolina iznosila je 29 mikrograma/ml
(3 pacijenta) odnosno kod primjene rastvora koncentracije 150 mg/l, 72
mikrograma/ml (6 pacijenata).
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 65 do 92%. Volumen distribucije je
približno 11 l/1,73 m².
Prilikom primjene cefazolina pacijentima bez opstrukcije žučnih kanala,
cefazolin se pojavljuje u tkivu žučne kese i u žučnoj kesi u
koncentracijama koje su značajno veće od koncentracija u serumu.
Ukoliko, međutim, postoji opstrukcija žučnih puteva, onda je
koncentracija lijeka u žuči znatno manja nego u serumu.
Cefazolin slabo prolazi u cerebrospinalnu tečnost (čak i u slučaju
meningitisa) i u očnu vodicu.
Cefazolin prolazi inflamiranu sinovijalnu membranu, a koncentracija koja
je postignuta u području zgloba, može se uporediti sa koncentracijom u
serumu.
Cefazolin prolazi kroz placentalnu barijeru, prelazi u krv pupčane vrpce
i plodovu vodu. Cefazolin se u
veoma maloj koncentraciji nalazi u majčinom mlijeku.
Biotransformacija i eliminacija
Cefazolin se nepromijenjen izlučuje urinom i to uglavnom putem
glomerularne filtracije, a manjim dijelom tubularnom sekrecijom. Nakon
intramuskularne injekcije doze od 500 mg, 56 do 89% primjenjene doze
cefazolina se izluči tokom prvih 6 sati, a 80% do skoro 100% se izluči u
roku od 24 sata. Nakon intramuskularne primjene doze od 500 mg i 1 g,
mogu se postići koncentracije u urinu od više od 1000, odnosno više od
4000 mikrograma/ml.
Cefazolin se može ukloniti iz krvi dijalizom (hemodijaliza i
peritonealna dijaliza). Ekstrakcija kod šestosatne dijalize iznosi 23%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti ili dugotrajna ispitivanja na
životinjama radi određivanja karcinogenog potencijala cefazolina.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima u dozama od 500 mg ili
1g/kg tjelesne mase, nisu ukazala na uticaj cefazolina na reproduktivnu
sposobnost ili razvoj ploda.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek ne sadrži pomoćne supstance.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog moguće fizičko-hemijske inkompatibilnosti, ne miješati cefazolin sa
drugim antibioticima (posebno aminoglikozidima) u istom rastvoru za
ubrizgavanje.
Cefazolin je inkompatibilan sa sljedećim ljekovima: amikacin disulfat,
amobarbital natrijum, bleomicin sulfat, kalcijum gluceptat, kalcijum
glukonat, cimetidin hidrohlorid, kolistin metat natrijum, eritromicin
gluceptat, kanamicin sulfat, oksitetraciklin hidrohlorid, pentobarbital
natrijum, polimiksin B-sulfat i tetraciklin hidrohlorid.
U rastvorima pH vrijednosti iznad 8,5 može doći do hidrolize, u
rastvorima pH ispod 4,5 nastaje precipitat.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 3 godine.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka: upotrijebiti
odmah.
Pripremljen rastvor treba upotrijebiti u roku od 24h ukoliko se čuva na
sobnoj temperaturi (25ºC) ili u roku od 96 h ako se čuva u frižideru
(2-8ºC).
Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek se mora odmah upotrijebiti.
Ukoliko se odmah ne upotrijebi, vrijeme čuvanja tokom upotrebe, kao i
uslovi prije upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo
da je duže od 24 sata na temperaturi od 2-8^(°)C, osim ukoliko je
rastvaranje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja lijeka vidjeti dio
6.3.
Ukoliko se primijete znaci oštećenja lijeka (mehanička onečišćenja,
promjena boje), takav lijek je potrebno odbaciti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke
otpornosti III) zapremine od 10 ml zatvorena bromobutilnim gumenim
zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 50
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Upotrebljavati samo bistar i bezbojan ili gotovo bezbojan rastvor.
Intramuskularna primjena
Rastvor za intramuskularnu primjenu se priprema tako što se sadržaj
bočice (1 g cefazolina) rastvori u 2,5 ml vode za injekcije (oko 330
mg/ml). Dobro promućkati do potpunog rastvaranja.
Primijeniti intramuskularno, duboko u mišić.
Intravenska primjena
Intravenska injekcija
Rastvor za intravensku primjenu putem injekcije se priprema tako što se
sadržaj bočice (1 g cefazolina) rastvori u 10 ml vode za injekcije.
Dobro promućkati do potpunog rastvaranja. Primijeniti sporo, direktno u
venu ili u kanilu, tokom 3-5 minuta (ni u kom slučaju primjena ne smije
biti kraća od 3 minuta).
Intravenska infuzija
Rastvor za intravensku primjenu putem infuzije se priprema tako što se
sadržaj bočice (1 g cefazolina) prvo rastvori u 5 ml vode za injekcije
do potpunog rastvaranja, a zatim dalje razblaži u 50-100 ml primjenom
jednog od sljedećih rastvarača:
- Voda za injekcije
- Fiziološki rastvor (0,9% natrijum hlorid)
- 5% ili 10% rastvor glukoze
- Laktatni Ringer-ov rastvor
Rastvor treba primijeniti odmah nakon pripreme.
Nije namijenjeno za intratekalnu primjenu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka i otpadnog materjala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss d.o.o. Beograd, dio stranog
društva u Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/327 - 8431
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 24.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine