Prilinda uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:===================================:+:====================================================:+
| Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta |
| |
| Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Hemofarm A.D. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Beogradski put bb,Vršac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Prilinda^(®) plus 2,5 mg + 12,5 mg; tablete
Prilinda^(®) plus 5 mg + 25 mg; tablete
INN: ramipril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prilinda plus tablete (2,5 mg/12,5 mg):
1 tableta sadrži: 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida
Prilinda plus tablete (5 mg/25 mg):
1 tableta sadrži: 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.
Za spisak pomoćnih supstanci, vidjeti 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prilinda plus tablete (2,5 mg/12,5 mg):Ovalna tableta, ravna, bijele
do bjeličaste boje, sa podionom crtom i oznakom 12.5.
Prilinda plus tablete (5 mg/25 mg):
Ovalna tableta, ravna, bijele do bjeličaste boje, sa podionom crtom i
oznakom 25.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata kod kojih se krvni
pritisak ne može adekvatno kontrolisati pojedinačnom primjenom
ramiprila ili hidrohlortiazida
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuka je da se lijek Prilinda plus uzima jednom dnevno, u isto
vrijeme u toku dana, obično ujutru. Lijek Prilinda plus se može uzeti
prije, tokom ili nakon obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost
lijeka (vidjeti odjeljak 5.2).
Lijek Prilinda plus tablete treba progutati sa dosta tečnosti. Ne
smiju se žvakati ni lomiti.
Odrasli pacijenti
Dozu treba odrediti individualno prema profilu pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.4) i na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne
kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida obično se preporučuje nakon
titracije doze sa jednom od individualnih komponenti.
Terapiju lijekom Prilinda plust treba započeti najmanjom dostupnom
dozom. Ukoliko je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se
dostigla ciljna vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena
dnevna doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.
Posebne populacije
Pacijenti koji su na terapiji diureticima
Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji
diureticima, s obzirom da se nakon započinjanja terapije može javiti
hipotenzija. Prije započinjanja terapije lijekom Prilinda plus potrebno
je razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima.
Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporuka je da se terapija započne
sa najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj
kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu
dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidrohlortiazida.
Pаcijenti sа oštećenom funkcijom bubrega
Ovaj lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega zbog hidrohlorotiаzida (klirens kreаtininа <30
ml/min) (vidjeti odjeljаk 4.3).
Kod pacijenata sа oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno
smаnjenje doze lijeka. Pacijenti sа klirensom kreаtininа između 30 i
60 ml/min smiju se liječiti samo nаjnižim dozama fiksne kombinаcije
rаmiprila i hidrohlorotiаzida nаkon monoterapije rаmiprilom.
Mаksimаlnа dozvoljenа dnevna dozа je 5 mg rаmiprila i 25 mg
hidrohlorotiаzida.
Pacijenti sа oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sа blаgim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
liječenje ovim lijekom može se započeti sаmo pod strogom medicinskom
kontrolom, sa mаksimаlnim dnevnim dozama od 2,5 mg rаmiprila i 12,5 mg
hidrohlorotiаzida.
Lijek Prilinda plus je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljаk 4.3).
Stariji pacijenti
Početna doza trebа dа bude niža, a naknadna titracija doze treba da bude
postepenija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava, posebno
kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.
Pedijаtrijskа populаcijа
Ovaj lijek se ne preporučuje zа upotrebu kod djece i аdolescenаtа ispod
18 godinа zbog oskudnih podаtаkа o bezbjednosti i efikаsnosti.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE
inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima),
hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo
koje druge pomoćne supstance lijeka navedene u odjeljku 6.1 .
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan
prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora
angiotenzin II)
- istovremena upotreba u terapiji sa lijekom sakubitril/valsartan
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5)
- ekstrakorporalna terpija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti odjeljak 4.5)
- izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6),
- dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom
kreatinina manjim od 30 ml/min, koji nijesu na dijalizi,
- klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon
teapije lijekom Prilinda plus (vidjeti odjeljak 4.4)
- teško oštećenje funkcije jetre,
- hepatička encefalopatija
- istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
oštećenjem funkcije bubrega ( klirens kreatinina < 60 ml/ min/1,73 m²)
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populacije
Trudnoća:
Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora
angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba
započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana
terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra
neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi,
terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba
odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti sa alternativnom
terapijom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenta sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i
poremećaja funkcije bubrega zbog inhibicije angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE), posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet
diuretik primjenjuju prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može
očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući
praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aorte ili mitralne valvule)
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnut većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju.
Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili
gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procijeniti korist
korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).
-Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju
akutne hipotenzije
Početna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.
- Primarni hiperaldosteronizam
Kombinacija ramipril+hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora
kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril+hidrohlortiazid
koriste kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo
praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.
- Stariji pacijenti
Vidjeti odjeljak 4.2.
- Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem
Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i
hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod
pacijenata sa oboljenjem jetre.
Hirurške intervencije
Preporuka je da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine ako je to moguće jedan dan prije
operacije.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i
prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno je
potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(vidjeti odjeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega,
posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili
nakon transplantacije bubrega ili sa renovaskularnom bolešću uključujući
pacijente sa hemodinamski relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne
arterije.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu ubrzati razvoj
uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do
kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje
renalne funkcije postane evidentno, na šta ukazuje porast neproteinskog
azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije uz razmatranje
mogućnosti prekida terapije diureticima (vidjeti odjeljak 4.3).
Poremećaj ravnoteže elektrolita
Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, potrebna je
periodično obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u
određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid
mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita
(hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska alkaloza). Iako se
hipokalijemija može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena
terapija ramiprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom.
Rizik za nastanak hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa cirozom
jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne
primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na
istovremenoj terapiji kortikosteroidima i ACTH (vidjeti odjeljak 4.5).
Prva mjerenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve
nedjelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske,
potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatrijemija.
Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i
redovne kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod
starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano
je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može
dovesti do hipomagnezijemije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija
Hiperkalijemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući i ovaj lijek. Pacijenti kod kojih postoji
rizik od razvoja hiperkalijemije su oni kod kojih je prisutno oštećenje
funkcije bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim
dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji
štede kalijum ili ostale aktivne supstance koje povećavaju kalijum u
plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija
i metabolička acidoza. Ako se istovremena primjena navedenih agenasa
smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma
u serumu (vidjeti odjeljak 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i
posljedične hiponatrijemije zabilježen je kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracija natrijuma u
serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih
postoji rizik od hiponatrijemije.
Hepatična encefalopatija
Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i
hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata
sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je
odmah prekinuti terapiju.
Hiperkalcijemija
Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može
izazvati hiperkalcijemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije
paratiroidne žlijezde.
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima,
uključujući ramipril (vidjeti odjeljak 4.8). Ovaj rizik može biti
povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što su
mTOR (ciljno mjesto rapamicina kod sisara (engl.mammalian target of
rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus),
vildagliptinom ili racekadotrilom (vidjeti odjeljak 4.5).
U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti terapija lijekom Prilinda
plus i hitno započeti urgentne mjere liječenja. Pacijente treba pratiti
najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog
povlačenja simptoma.
Kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i
ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez
mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se
nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.
Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije
Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih
reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećani su kod terapije
ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije
desenzitizacije.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, a takođe je prijavljena
i supresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih
zrnaca kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i
kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog
tkiva (npr. lupus erythematosus ili scleroderma) kao i kod svih
pacijenata liječenih ljekovima koji mogu prouzrokovati promjenu krvne
slike (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Akutna miopia i glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju,
što dovodi do akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedjelja nakon početka
terapije. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do
trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primjene
hidrohlorotiazida što je prije moguće. Potrebno je razmotriti brzo
medicinsko ili hirurško liječenje ukoliko očni pritisak ostaje
nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Sportisti
Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata
sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih
hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom
terapije tiazidima.
Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrijednosti
holesterola i triglicerida.
Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti
hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.
Kašalj
Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek sa
prekidom terapije. Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba
posmatrati kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.
Ostalo
Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez
alergije i bronhijalne astme u anamnezi.
Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupus
erythematodes.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipertenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se
stoga ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i pažljivim i
čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom,
sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja
rizika od pojave angioedema (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Terapija
ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja
posljednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije
valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od
primjene posljednje doze lijeka Prilinda plus.
Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokopropustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika za
pojavu teških anafilaktičkih reakcija (vidjeti odjeljak 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotirti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne
supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući
antagoniste angiotenzina II, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin):
može se javiti hiperkalijemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje
koncentracije kalijuma u plazmi.
Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu
smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od
hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.2 za diuretike)
Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu
smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: preporučuje se često
mjerenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih
simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostali ljekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku: povećava se vjerovatnoća
hematoloških reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).
Soli litijuma: ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE
inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma.
Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena
upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma
i dodatno povećati već povećan rizik od toksičnosti litijuma uzrokovanu
primjenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena
upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.
Antidijabetici uključujući insulin: može doći do hipoglikemijske
reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog
toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi u
početnoj fazi terapije.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Prilinda plus.
Istovremeno liječenje ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja bubrežne
funkcije i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalijemije.
Oralni antikoagulanti: istovremena upotreba hidrohlortiazida može
smanjiti antikoagulantni efekat.
Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine
slatkog korena, laksativi (u slučaju duže upotrebe) i druge supstance
koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od
nastanka hipokalijemije.
Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na
produžavaje QT intervala i antiaritmici: moguća je pojačana
proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijski efekat u slučaju
poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijemija,
hipomagnezijemija).
Metildopa: moguća hemoliza.
Holestiramin ili drugi enteralno primjenjeni jonski izemnjivači:
smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici se trebaju
uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova.
Mišićni relaksansi tipa kurare: moguće je pojačano i produženo dejstvo
mišićnih-relaksanasa
Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u
plazmi: može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u
slučaju istovremene primjene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je praćenje
koncentracije kalcijuma u serumu.
Karbamazepin: rizik od hiponatrijemije zbog aditivnog dejstva sa
hidrohlortiazidom.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije indukovane
diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik od
akutnog oštećenja funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza
kontrastnih sredstva koja sadrže jod.
Penicilin: hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje
izlučivanje penicilina.
Kinin: hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju kinina.
Heparin: moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.
mTOR inhibitori ili vildagliptin: povećan rizik od pojave angioedema je
moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr.
temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno
potreban na početku terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
Racekadotril: potencijalno povećan rizik od pojave angioedema prijavljen
je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je
racekadotril (vidjeti odjeljak 4.4)
Sacubitril/valsartan: istovremena upotreba ACE inhibitora sa
sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave
angioedema.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE
inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu relevantni za donošenje
zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvjesno malo povećanje
rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora
angiotenzina II ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba savjetovati da pređu na alternativnu antihipertzenzivnu
terapiju sa dobro poznatim bezbjednosnim efektom u trudnoći. Ako se
utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i
nastaviti je alternativnom terapijom.
Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima
receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra
uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega,
oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje i neonatalnu toksičnost
(slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija (vidjeti odjeljak 5.3).
Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra
trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i
kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore,
treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i
hiperkalijemije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg
trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i
povećanog rizika od pojave zaostatka u rastu. Prijavljeni su i rijetki
slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su
bila izložena lijeku prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može
dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog
protoka krvi.
Dojenje
Ovaj lijek je kontraindikovan tokom dojenja.
Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino
mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno
podataka vezanih za upotrebu ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju
alternativni ljekovi sa dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom, a
naročito ukoliko je riječ o novorođenčetu ili prijevremeno rođenom
djetetu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Primjena tiazida
tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja
mlijeka. Može se javiti preosjetljivost na neke od sastojaka lijeka,
derivate sulfonamida, hipokalijemija i nuklearni ikterus. Zbog
mogućnosti pojave ozbiljnih reakcija uzrokovanih primjenom obje aktivne
supstance na odojče, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu
liječenja uzimajući u obzir važnost terapije za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska
kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se
koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama
u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje
vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku
liječenja ili kada se prelazi sa drugih ljekova.
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa
terapije drugim ljekovima na terapiju ramiprilom. Nakon uzimanja i kod
svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili
upravljati mašinama tokom nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena
dejstva koja se javljaju usljed snižavanja krvnog pritiska i/ili
gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril
može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može
dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline.
Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na nivo kalijuma u
plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili
anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis,
teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka
Učestalost nežljenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do
<1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000),
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, prikazana su
neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima).
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznata |
| organa | | | rijetko | učestalost |
+====================+===================+=======================+=============+====================+
| Poremećaji krvi i | | Smanjenje broja | | Depresija koštane |
| | | bijelih i crvenih | | srži, neutropenija |
| limfnog sistema | | krvnih zrnaca, | | uključujući |
| | | sniženje hemoglobina, | | agranulocitozu, |
| | | hemolitička anemija, | | pancitopenija, |
| | | smanjenje broja | | eozinofilija, |
| | | trombocita | | hemokoncentracija |
| | | | | u smislu smanjenja |
| | | | | volumena tečnosti |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktičke ili |
| poremećaji | | | | anafilaktoidne |
| | | | | reakcije na |
| | | | | ramipril ili na |
| | | | | hidrohlortiazid, |
| | | | | povećanje |
| | | | | koncentracije |
| | | | | antinuklearnih |
| | | | | antitijela |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Endokrini | | | | Sindrom nedovoljne |
| poremećaji | | | | sekrecije |
| | | | | antidiuretskog |
| | | | | hormona (SIADH) |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | Poremećaj u | Anoreksija, smanjenje | Povećanje | Smanjenje nivoa |
| metabolizma i | kontroli | apetita, smanjenje | nivoa | natrijuma u krvi, |
| ishrane | dijabetesa, | nivoa kalijuma u krvi | kalijuma u | glikozurija, |
| | smanjenje | uzrokovano | krvi | metabolička |
| | tolerancije na | hidrohlortiazidom | uzrokovano | alkaloza, |
| | glukozu, | | ramiprilom | hipohloremija, |
| | povećanje nivoa | | | hipomagnezijemija, |
| | mokraćne kiseline | | | hiperkalcemija, |
| | u krvi, | | | dehidratacija |
| | pogoršanje gihta, | | | uzrokovana |
| | povećanje | | | hidrohlortiazidom |
| | holesterola i/ili | | | |
| | triglicerida | | | |
| | uzrokovano | | | |
| | hidrohlortiazidom | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, apatija, | | Konfuzno stanje, |
| poremećaji | | anksioznost, nervoza, | | psihomotorni |
| | | poremećaji sna | | nemir, poremećaj |
| | | uključujući i | | pažnje |
| | | somnolentnost | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | Vertigo, parestezije, | | Cerebralna |
| | nesvjestica | tremor, poremećaj | | ishemija |
| nervnog sistema | | ravnoteže, osjećaj | | uključujući |
| | | peckanja, disgeuzija, | | ishemijski šlog i |
| | | poremećaj ukusa ili | | tranzitorni |
| | | gubitak ukusa | | ishemijski napad, |
| | | | | poremećaj |
| | | | | psihomotorne |
| | | | | funkcije, |
| | | | | parosmija |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj vida | | Ksantopsija, |
| | | uključujući zamagljen | | smanjenje |
| | | vid, konjunktivitis | | lakrimacije |
| | | | | uzrokovano |
| | | | | hidrohlortiazidom, |
| | | | | |
| | | | | akutni glaukom |
| | | | | uskog ugla |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | Poremećaj sluha |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Kardiološki | | Ishemija miokarda | | Infarkt miokarda |
| | | | | |
| poremećaji | | uključujući anginu | | |
| | | | | |
| | | pectoris, | | |
| | | tahikardija, | | |
| | | | | |
| | | aritmija,palpitacije, | | |
| | | | | |
| | | periferni edem | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija, | | Tromboza kao |
| | | | | posljedica |
| poremećaji | | smanjen ortostatski | | |
| | | | | značajnog |
| | | krvni pritisak, | | smanjenja |
| | | | | |
| | | sinkopa, naleti | | tečnosti, |
| | | | | vaskularna |
| | | crvenila praćeni | | |
| | | | | stenoza, |
| | | osjećajem vrućine | | hipoperfuzija, |
| | | | | |
| | | | | Raynaud-ov |
| | | | | fenomen, |
| | | | | |
| | | | | vaskulitis |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Respiratorni, | Neproduktivni | Sinuzitis, dispneja, | | Bronhospazam |
| | nadražajni | nazalna kongestija | | uključujući i |
| torakalni i | kašalj, bronhitis | | | pogoršanje astme, |
| | | | | alergijski |
| medijastinalni | | | | alveolitis, |
| | | | | pulmonalni edem |
| poremećaji | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Povraćanje, | Pankreatitis |
| | | zapaljenje, | aftozni | (veoma rijetko su |
| poremećaji | | poremećaji varenja, | stomatitis, | prijavljeni |
| | | abdominalna | glositis, | slučajevi sa |
| | | nelagodnost, | dijareja, | fatalnim ishodom, |
| | | dispepsija, | bol u | nakon upotrebe ACE |
| | | gastritis, mučnina, | gornjem | inhibitora), |
| | | konstipacija, | abdomenu, | povećanje nivoa |
| | | gingivitis uzrokovan | suva usta | enzima pankreasa, |
| | | hidrohlortiazidom | | angioedem tankog |
| | | | | crijeva, |
| | | | | sijaloadenitis |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | Holestatski ili | | Akutna |
| | | | | insuficijencija |
| poremećaji | | citolitički hepatitis | | |
| | | | | jetre, holestatska |
| | | (veoma rijetko sa | | žutica, |
| | | | | |
| | | smrtnim ishodom), | | hepatocelularno |
| | | | | |
| | | povećana | | oštećenje |
| | | | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | enzima jetre i/ili | | |
| | | | | |
| | | konjugovanog | | |
| | | | | |
| | | bilirubina, | | |
| | | | | |
| | | kalkulozni | | |
| | | | | |
| | | holecistitis | | |
| | | | | |
| | | uzrokovan | | |
| | | | | |
| | | hidrohlortiazidom | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Angioedem (veoma | | Toksična |
| potkožnog tkiva | | rijetko opstrukcija | | epidermalna |
| | | disajnih organa | | nekroliza, |
| | | uzrokovana | | Stevens-Johnson-ov |
| | | angioedemom može | | sindrom, erythema |
| | | imati fatalan ishod), | | multiforme; |
| | | psorijazni | | pemfigus, |
| | | dermatitis, | | pogoršanje |
| | | hiperhidroza, osip, | | psorijaze, |
| | | naročito | | eksfolijativni |
| | | makulopapularni, | | dermatitis, |
| | | svrab, alopecija | | reakcije |
| | | | | fotosenzitivnosti, |
| | | | | oniholiza, |
| | | | | pemfigoid ili |
| | | | | liheniformni |
| | | | | egzantem ili |
| | | | | enantem, |
| | | | | urtikarija, |
| | | | | |
| | | | | sistemski lupus |
| | | | | erythematosus |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Mialgija | | Artralgija, spazam |
| mišićno-skeletnog | | | | mišića, |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | slabost mišića, |
| | | | | ukočenost i |
| | | | | tetanija |
| | | | | uzrokovani |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Oštećenje bubrega | | Pogoršanje |
| i urinarnog | | uključujući i akutnu | | postojeće |
| sistema | | renalnu | | proteinurije, |
| | | insuficijenciju, | | |
| | | povećano izlučivanje | | intersticijalni |
| | | urina, povećan nivo | | nefritis uzrokovan |
| | | ureje u krvi, | | hidrohlortiazidom |
| | | povećanje kreatinina | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Prolazna erektilna | | Smanjenje libida, |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | ginekomastija |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor, astenija | Bol u grudima, | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | pireksija | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
pretjeranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmiju,
poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i
paralitički ileus.
Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje
hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.
Postupak kod predoziranja
Pacijente treba pažljivo pratiti i primijeniti simptomatsku i potpornu
terapiju. Preporučene mjere uključuju detoksikaciju (gastrična lavaža,
primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti,
uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu
angiotenzina II (angiotenzinamida). Aktivni metabolit ramiprila,
ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i diuretici, ramipril i
diuretici
ATC kod: C09BA05
Mehanizam djelovanja:
Ramipril
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim
(ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenjo stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do
vazodilatacije.
S obzirom da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor
na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji kod pripadnika crne rase
sa hipertenzijom (afrokaripska populacija) hipertenzivnih pacijenata
koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina u odnosu na pacijente
drugih rasa.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju
reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano
izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog
osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući
mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida je promjena
ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i volumena
plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen odgovor na
noradrenalin i angiotenzin II.
Farmakodinamski efekti:
Ramipril
Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog
otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz
bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod
pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i
stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih otkucaja.
Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata nakon
uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja 3-6 sati
nakon oralnog uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično traje 24
sata.
Maksimalni antihipertenzivni efekat kontinuiranog liječenja ramiprilom
je obično vidljiv poslije 3 do 4 nedjelje. Pokazano je da se
antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne dvogodišnje terapije.
Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog
skoka krvnog pritiska.
Hidrohlortiazid
Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, najveće
vrijednosti se postižu nakon 4 sata a djelovanje traje otprilike 6 do 12
sati.
Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do
nedjelju dana nakon prekida terapije. Efekat na smanjenje krvnog
pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracijske frakcije, renalnim
vaskularnim otporom i aktivnošću renina u plazmi.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida
U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju
krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka
samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena
primjena ramiprila i hidrohlortiazida poništava efekat gubitka kalijuma
izazvan ovim diureticima.
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ima sinergistički
efekat i istovremeno smanjuje rizik od hipokalijemije koju može
izazvati pojedinačna upotreba diuretika.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivala se primjena kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorima angiotenzin II receptora.
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetesom tipa 2
uz dokaze organskih oštećenja ciljnih organa.
Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2
i dijabetesnom nefropatijom.
Studije nijesu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i/ili kardiovaskularne
smrtnosti, ali je uočen povećan rizik od pojave hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i/ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S
obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična ti rezultati
su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin
II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin
II receptora se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa
dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je bila privremeno prekinuta
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u
placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva
(hiperkalijemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ramipril
Resorpcija
Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi ramipril
dostiže za jedan sat. Prema rezultatima izlučivanja urinom, stepen
resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.
Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila u plazmi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila.
Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi nakon uzimanja
uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se do otprilike četvrtog dana
liječenja.
Distribucija
Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat je
oko 56%.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega.
Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog snažnog,
zasićenog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat
ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim
koncentracijama u plazmi.
Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata nakon ponovljene primjene
ramiprila jednom dnevno iznosilo je 13 – 17 sati za 5 – 10 mg ramiprila
i značajno duže za manje doze od 1,25– 2,5mg ramiprila. Ova razlika je
povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Primjena
pojedinačne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i
njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u
majčinom mlijeku. Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2)
Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu
kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi.
Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u
ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza-enzima jetre
pa je koncentracija ramiprila u plazmi povišena. Međutim, maksimalne
koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih
koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Nakon oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije hidrohlortiazida u
plazmi se postižu za 1,5 do 5 sati.
Distribucija
Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.
Metabolizam
Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše u jetri.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti u
nepromijenjenom obliku ( >95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se
eliminiše za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2)
Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida proporcionalno je
povezan sa klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije
hidrohlortiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego kod osoba sa
normalnom funkcijom bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlorotiazida nije
značajno promijenjena.
Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitana kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom.
Ramipril i hidrohlortiazid
Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu
bioraspoloživost. Kombinacija fiksne doze može se smatrati
bioekvivalentnom ljekovima koji sadrže pojedinačne komponente.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne
pokazuje akutno toksično djelovanje do 10.000 mg/kg. Ispitivanja
primjene ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo
poremećaje u ravnoteži elektrolita.
Pošto studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama nijesu pokazale
rizik, studije mutagenosti i kancerogenosti nijesu sprovedne sa
kombinacijom ovih aktivnih supstanci.
Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je
kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali
ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prilinda plus, (2,5 mg/12,5 mg), tablete:
- natrijum hidrogen karbonat
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
- natrijum stearil fumarat
Prilinda plus, (5 mg/25 mg), tablete:
- natrijum hidrogen karbonat
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
- natrijum stearil fumarat
6.2. Inkompatibilnost
Nije relevantno.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25° C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Al/Al blister.
Pakovanje sadrži 28 tableta (4 x 7 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D.Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
2030/18/426 - 8016
Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
2030/18/427 - 8017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
15.06.2018. godine
Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
15.06.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2018. godine
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+:===================================:+:====================================================:+
| Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta |
| |
| Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Hemofarm A.D. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Beogradski put bb,Vršac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Prilinda^(®) plus 2,5 mg + 12,5 mg; tablete
Prilinda^(®) plus 5 mg + 25 mg; tablete
INN: ramipril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prilinda plus tablete (2,5 mg/12,5 mg):
1 tableta sadrži: 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida
Prilinda plus tablete (5 mg/25 mg):
1 tableta sadrži: 5 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.
Za spisak pomoćnih supstanci, vidjeti 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prilinda plus tablete (2,5 mg/12,5 mg):Ovalna tableta, ravna, bijele
do bjeličaste boje, sa podionom crtom i oznakom 12.5.
Prilinda plus tablete (5 mg/25 mg):
Ovalna tableta, ravna, bijele do bjeličaste boje, sa podionom crtom i
oznakom 25.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Terapija hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata kod kojih se krvni
pritisak ne može adekvatno kontrolisati pojedinačnom primjenom
ramiprila ili hidrohlortiazida
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporuka je da se lijek Prilinda plus uzima jednom dnevno, u isto
vrijeme u toku dana, obično ujutru. Lijek Prilinda plus se može uzeti
prije, tokom ili nakon obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost
lijeka (vidjeti odjeljak 5.2).
Lijek Prilinda plus tablete treba progutati sa dosta tečnosti. Ne
smiju se žvakati ni lomiti.
Odrasli pacijenti
Dozu treba odrediti individualno prema profilu pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.4) i na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primjena fiksne
kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida obično se preporučuje nakon
titracije doze sa jednom od individualnih komponenti.
Terapiju lijekom Prilinda plust treba započeti najmanjom dostupnom
dozom. Ukoliko je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se
dostigla ciljna vrijednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena
dnevna doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida.
Posebne populacije
Pacijenti koji su na terapiji diureticima
Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji
diureticima, s obzirom da se nakon započinjanja terapije može javiti
hipotenzija. Prije započinjanja terapije lijekom Prilinda plus potrebno
je razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima.
Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporuka je da se terapija započne
sa najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj
kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu
dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidrohlortiazida.
Pаcijenti sа oštećenom funkcijom bubrega
Ovaj lijek je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega zbog hidrohlorotiаzida (klirens kreаtininа <30
ml/min) (vidjeti odjeljаk 4.3).
Kod pacijenata sа oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno
smаnjenje doze lijeka. Pacijenti sа klirensom kreаtininа između 30 i
60 ml/min smiju se liječiti samo nаjnižim dozama fiksne kombinаcije
rаmiprila i hidrohlorotiаzida nаkon monoterapije rаmiprilom.
Mаksimаlnа dozvoljenа dnevna dozа je 5 mg rаmiprila i 25 mg
hidrohlorotiаzida.
Pacijenti sа oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sа blаgim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre,
liječenje ovim lijekom može se započeti sаmo pod strogom medicinskom
kontrolom, sa mаksimаlnim dnevnim dozama od 2,5 mg rаmiprila i 12,5 mg
hidrohlorotiаzida.
Lijek Prilinda plus je kontrаindikovаn kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljаk 4.3).
Stariji pacijenti
Početna doza trebа dа bude niža, a naknadna titracija doze treba da bude
postepenija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava, posebno
kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.
Pedijаtrijskа populаcijа
Ovaj lijek se ne preporučuje zа upotrebu kod djece i аdolescenаtа ispod
18 godinа zbog oskudnih podаtаkа o bezbjednosti i efikаsnosti.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE
inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima),
hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo
koje druge pomoćne supstance lijeka navedene u odjeljku 6.1 .
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem izazvan
prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora
angiotenzin II)
- istovremena upotreba u terapiji sa lijekom sakubitril/valsartan
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5)
- ekstrakorporalna terpija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti odjeljak 4.5)
- izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6),
- dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).
- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom
kreatinina manjim od 30 ml/min, koji nijesu na dijalizi,
- klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon
teapije lijekom Prilinda plus (vidjeti odjeljak 4.4)
- teško oštećenje funkcije jetre,
- hepatička encefalopatija
- istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
oštećenjem funkcije bubrega ( klirens kreatinina < 60 ml/ min/1,73 m²)
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populacije
Trudnoća:
Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora
angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba
započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana
terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra
neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi,
terapiju ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba
odmah prekinuti i, ukoliko je potrebno, započeti sa alternativnom
terapijom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenta sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i
poremećaja funkcije bubrega zbog inhibicije angiotenzin konvertujućeg
enzima (ACE), posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet
diuretik primjenjuju prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može
očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući
praćenje vrijednosti krvnog pritiska kod:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aorte ili mitralne valvule)
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima)
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
- pacijenata koji će biti podvrgnut većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju.
Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili
gubitka soli prije započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno procijeniti korist
korektivne mjere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).
-Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju
akutne hipotenzije
Početna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.
- Primarni hiperaldosteronizam
Kombinacija ramipril+hidrohlortiazid ne predstavlja terapiju izbora
kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril+hidrohlortiazid
koriste kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo
praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.
- Stariji pacijenti
Vidjeti odjeljak 4.2.
- Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem
Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i
hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod
pacijenata sa oboljenjem jetre.
Hirurške intervencije
Preporuka je da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine ako je to moguće jedan dan prije
operacije.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procjenjivati prije i tokom terapije i
prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedjeljama terapije. Posebno je
potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(vidjeti odjeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega,
posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili
nakon transplantacije bubrega ili sa renovaskularnom bolešću uključujući
pacijente sa hemodinamski relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne
arterije.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu ubrzati razvoj
uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do
kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje
renalne funkcije postane evidentno, na šta ukazuje porast neproteinskog
azota, neophodna je pažljiva ponovna procjena terapije uz razmatranje
mogućnosti prekida terapije diureticima (vidjeti odjeljak 4.3).
Poremećaj ravnoteže elektrolita
Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, potrebna je
periodično obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u
određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid
mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita
(hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska alkaloza). Iako se
hipokalijemija može razviti primjenom tiazidnih diuretika, istovremena
terapija ramiprilom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diuretikom.
Rizik za nastanak hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa cirozom
jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne
primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na
istovremenoj terapiji kortikosteroidima i ACTH (vidjeti odjeljak 4.5).
Prva mjerenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve
nedjelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske,
potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatrijemija.
Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i
redovne kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod
starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano
je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može
dovesti do hipomagnezijemije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija
Hiperkalijemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući i ovaj lijek. Pacijenti kod kojih postoji
rizik od razvoja hiperkalijemije su oni kod kojih je prisutno oštećenje
funkcije bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim
dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji
štede kalijum ili ostale aktivne supstance koje povećavaju kalijum u
plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija
i metabolička acidoza. Ako se istovremena primjena navedenih agenasa
smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma
u serumu (vidjeti odjeljak 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i
posljedične hiponatrijemije zabilježen je kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracija natrijuma u
serumu kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih
postoji rizik od hiponatrijemije.
Hepatična encefalopatija
Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i
hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata
sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je
odmah prekinuti terapiju.
Hiperkalcijemija
Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može
izazvati hiperkalcijemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije
paratiroidne žlijezde.
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima,
uključujući ramipril (vidjeti odjeljak 4.8). Ovaj rizik može biti
povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ljekove, kao što su
mTOR (ciljno mjesto rapamicina kod sisara (engl.mammalian target of
rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus),
vildagliptinom ili racekadotrilom (vidjeti odjeljak 4.5).
U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti terapija lijekom Prilinda
plus i hitno započeti urgentne mjere liječenja. Pacijente treba pratiti
najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog
povlačenja simptoma.
Kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i
ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (vidjeti
odjeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez
mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se
nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.
Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije
Vjerovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih
reakcija na otrov insekata i drugih alergena povećani su kod terapije
ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije prije
desenzitizacije.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza se rijetko javljaju, a takođe je prijavljena
i supresija kostne srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih
zrnaca kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i
kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog
tkiva (npr. lupus erythematosus ili scleroderma) kao i kod svih
pacijenata liječenih ljekovima koji mogu prouzrokovati promjenu krvne
slike (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Akutna miopia i glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju,
što dovodi do akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko nedjelja nakon početka
terapije. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do
trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primjene
hidrohlorotiazida što je prije moguće. Potrebno je razmotriti brzo
medicinsko ili hirurško liječenje ukoliko očni pritisak ostaje
nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE
inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog
pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Sportisti
Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata
sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih
hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom
terapije tiazidima.
Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrijednosti
holesterola i triglicerida.
Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti
hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.
Kašalj
Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek sa
prekidom terapije. Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba
posmatrati kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.
Ostalo
Reakcije preosjetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez
alergije i bronhijalne astme u anamnezi.
Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupus
erythematodes.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipertenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom
ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se
stoga ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo uz stručni nadzor ljekara specijaliste i pažljivim i
čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom,
sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja
rizika od pojave angioedema (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). Terapija
ramiprilom ne smije se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja
posljednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primjena kombinacije
valsartan, sakubitril ne smije se inicirati prije isteka 36 sati od
primjene posljednje doze lijeka Prilinda plus.
Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokopropustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika za
pojavu teških anafilaktičkih reakcija (vidjeti odjeljak 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotirti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne
supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući
antagoniste angiotenzina II, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin):
može se javiti hiperkalijemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje
koncentracije kalijuma u plazmi.
Antihipertenzivni ljekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu
smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od
hipotenzije (vidjeti odjeljak 4.2 za diuretike)
Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu
smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: preporučuje se često
mjerenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih
simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostali ljekovi koji mogu mijenjati krvnu sliku: povećava se vjerovatnoća
hematoloških reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).
Soli litijuma: ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primjene ACE
inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma.
Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena
upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma
i dodatno povećati već povećan rizik od toksičnosti litijuma uzrokovanu
primjenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena
upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.
Antidijabetici uključujući insulin: može doći do hipoglikemijske
reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog
toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi u
početnoj fazi terapije.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Prilinda plus.
Istovremeno liječenje ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja bubrežne
funkcije i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalijemije.
Oralni antikoagulanti: istovremena upotreba hidrohlortiazida može
smanjiti antikoagulantni efekat.
Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine
slatkog korena, laksativi (u slučaju duže upotrebe) i druge supstance
koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od
nastanka hipokalijemije.
Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na
produžavaje QT intervala i antiaritmici: moguća je pojačana
proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijski efekat u slučaju
poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijemija,
hipomagnezijemija).
Metildopa: moguća hemoliza.
Holestiramin ili drugi enteralno primjenjeni jonski izemnjivači:
smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidni diuretici se trebaju
uzimati najmanje jedan sat prije ili 4 do 6 sati nakon ovih ljekova.
Mišićni relaksansi tipa kurare: moguće je pojačano i produženo dejstvo
mišićnih-relaksanasa
Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u
plazmi: može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u
slučaju istovremene primjene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je praćenje
koncentracije kalcijuma u serumu.
Karbamazepin: rizik od hiponatrijemije zbog aditivnog dejstva sa
hidrohlortiazidom.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod: u slučaju dehidratacije indukovane
diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik od
akutnog oštećenja funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza
kontrastnih sredstva koja sadrže jod.
Penicilin: hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje
izlučivanje penicilina.
Kinin: hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju kinina.
Heparin: moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.
mTOR inhibitori ili vildagliptin: povećan rizik od pojave angioedema je
moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr.
temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno
potreban na početku terapije (vidjeti odjeljak 4.4)
Racekadotril: potencijalno povećan rizik od pojave angioedema prijavljen
je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je
racekadotril (vidjeti odjeljak 4.4)
Sacubitril/valsartan: istovremena upotreba ACE inhibitora sa
sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave
angioedema.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Liječenje ovim lijekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primjene ACE
inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nijesu relevantni za donošenje
zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvjesno malo povećanje
rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora
angiotenzina II ne smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba savjetovati da pređu na alternativnu antihipertzenzivnu
terapiju sa dobro poznatim bezbjednosnim efektom u trudnoći. Ako se
utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima i
nastaviti je alternativnom terapijom.
Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima
receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra
uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega,
oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje i neonatalnu toksičnost
(slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija (vidjeti odjeljak 5.3).
Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra
trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i
kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore,
treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i
hiperkalijemije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primjene u toku trećeg
trimestra trudnoće, može dovesti do feto-placentalne ishemije i
povećanog rizika od pojave zaostatka u rastu. Prijavljeni su i rijetki
slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su
bila izložena lijeku prije termina porođaja. Hidrohlortiazid može
dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog
protoka krvi.
Dojenje
Ovaj lijek je kontraindikovan tokom dojenja.
Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino
mlijeko u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno
podataka vezanih za upotrebu ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju
alternativni ljekovi sa dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom, a
naročito ukoliko je riječ o novorođenčetu ili prijevremeno rođenom
djetetu. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Primjena tiazida
tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja
mlijeka. Može se javiti preosjetljivost na neke od sastojaka lijeka,
derivate sulfonamida, hipokalijemija i nuklearni ikterus. Zbog
mogućnosti pojave ozbiljnih reakcija uzrokovanih primjenom obje aktivne
supstance na odojče, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu
liječenja uzimajući u obzir važnost terapije za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska
kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se
koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama
u kojima su ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje
vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku
liječenja ili kada se prelazi sa drugih ljekova.
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri prelasku sa
terapije drugim ljekovima na terapiju ramiprilom. Nakon uzimanja i kod
svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili
upravljati mašinama tokom nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena
dejstva koja se javljaju usljed snižavanja krvnog pritiska i/ili
gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril
može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može
dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline.
Ove dvije aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na nivo kalijuma u
plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili
anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis,
teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka
Učestalost nežljenih dejstava je definisana sljedećom konvencijom:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do
<1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000),
nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, prikazana su
neželjena dejstva po težini (od težih ka lakšim oblicima).
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Veoma | Nepoznata |
| organa | | | rijetko | učestalost |
+====================+===================+=======================+=============+====================+
| Poremećaji krvi i | | Smanjenje broja | | Depresija koštane |
| | | bijelih i crvenih | | srži, neutropenija |
| limfnog sistema | | krvnih zrnaca, | | uključujući |
| | | sniženje hemoglobina, | | agranulocitozu, |
| | | hemolitička anemija, | | pancitopenija, |
| | | smanjenje broja | | eozinofilija, |
| | | trombocita | | hemokoncentracija |
| | | | | u smislu smanjenja |
| | | | | volumena tečnosti |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Imunološki | | | | Anafilaktičke ili |
| poremećaji | | | | anafilaktoidne |
| | | | | reakcije na |
| | | | | ramipril ili na |
| | | | | hidrohlortiazid, |
| | | | | povećanje |
| | | | | koncentracije |
| | | | | antinuklearnih |
| | | | | antitijela |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Endokrini | | | | Sindrom nedovoljne |
| poremećaji | | | | sekrecije |
| | | | | antidiuretskog |
| | | | | hormona (SIADH) |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | Poremećaj u | Anoreksija, smanjenje | Povećanje | Smanjenje nivoa |
| metabolizma i | kontroli | apetita, smanjenje | nivoa | natrijuma u krvi, |
| ishrane | dijabetesa, | nivoa kalijuma u krvi | kalijuma u | glikozurija, |
| | smanjenje | uzrokovano | krvi | metabolička |
| | tolerancije na | hidrohlortiazidom | uzrokovano | alkaloza, |
| | glukozu, | | ramiprilom | hipohloremija, |
| | povećanje nivoa | | | hipomagnezijemija, |
| | mokraćne kiseline | | | hiperkalcemija, |
| | u krvi, | | | dehidratacija |
| | pogoršanje gihta, | | | uzrokovana |
| | povećanje | | | hidrohlortiazidom |
| | holesterola i/ili | | | |
| | triglicerida | | | |
| | uzrokovano | | | |
| | hidrohlortiazidom | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, apatija, | | Konfuzno stanje, |
| poremećaji | | anksioznost, nervoza, | | psihomotorni |
| | | poremećaji sna | | nemir, poremećaj |
| | | uključujući i | | pažnje |
| | | somnolentnost | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | Glavobolja, | Vertigo, parestezije, | | Cerebralna |
| | nesvjestica | tremor, poremećaj | | ishemija |
| nervnog sistema | | ravnoteže, osjećaj | | uključujući |
| | | peckanja, disgeuzija, | | ishemijski šlog i |
| | | poremećaj ukusa ili | | tranzitorni |
| | | gubitak ukusa | | ishemijski napad, |
| | | | | poremećaj |
| | | | | psihomotorne |
| | | | | funkcije, |
| | | | | parosmija |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaj vida | | Ksantopsija, |
| | | uključujući zamagljen | | smanjenje |
| | | vid, konjunktivitis | | lakrimacije |
| | | | | uzrokovano |
| | | | | hidrohlortiazidom, |
| | | | | |
| | | | | akutni glaukom |
| | | | | uskog ugla |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Tinitus | | Poremećaj sluha |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Kardiološki | | Ishemija miokarda | | Infarkt miokarda |
| | | | | |
| poremećaji | | uključujući anginu | | |
| | | | | |
| | | pectoris, | | |
| | | tahikardija, | | |
| | | | | |
| | | aritmija,palpitacije, | | |
| | | | | |
| | | periferni edem | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija, | | Tromboza kao |
| | | | | posljedica |
| poremećaji | | smanjen ortostatski | | |
| | | | | značajnog |
| | | krvni pritisak, | | smanjenja |
| | | | | |
| | | sinkopa, naleti | | tečnosti, |
| | | | | vaskularna |
| | | crvenila praćeni | | |
| | | | | stenoza, |
| | | osjećajem vrućine | | hipoperfuzija, |
| | | | | |
| | | | | Raynaud-ov |
| | | | | fenomen, |
| | | | | |
| | | | | vaskulitis |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Respiratorni, | Neproduktivni | Sinuzitis, dispneja, | | Bronhospazam |
| | nadražajni | nazalna kongestija | | uključujući i |
| torakalni i | kašalj, bronhitis | | | pogoršanje astme, |
| | | | | alergijski |
| medijastinalni | | | | alveolitis, |
| | | | | pulmonalni edem |
| poremećaji | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Povraćanje, | Pankreatitis |
| | | zapaljenje, | aftozni | (veoma rijetko su |
| poremećaji | | poremećaji varenja, | stomatitis, | prijavljeni |
| | | abdominalna | glositis, | slučajevi sa |
| | | nelagodnost, | dijareja, | fatalnim ishodom, |
| | | dispepsija, | bol u | nakon upotrebe ACE |
| | | gastritis, mučnina, | gornjem | inhibitora), |
| | | konstipacija, | abdomenu, | povećanje nivoa |
| | | gingivitis uzrokovan | suva usta | enzima pankreasa, |
| | | hidrohlortiazidom | | angioedem tankog |
| | | | | crijeva, |
| | | | | sijaloadenitis |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | Holestatski ili | | Akutna |
| | | | | insuficijencija |
| poremećaji | | citolitički hepatitis | | |
| | | | | jetre, holestatska |
| | | (veoma rijetko sa | | žutica, |
| | | | | |
| | | smrtnim ishodom), | | hepatocelularno |
| | | | | |
| | | povećana | | oštećenje |
| | | | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | enzima jetre i/ili | | |
| | | | | |
| | | konjugovanog | | |
| | | | | |
| | | bilirubina, | | |
| | | | | |
| | | kalkulozni | | |
| | | | | |
| | | holecistitis | | |
| | | | | |
| | | uzrokovan | | |
| | | | | |
| | | hidrohlortiazidom | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Angioedem (veoma | | Toksična |
| potkožnog tkiva | | rijetko opstrukcija | | epidermalna |
| | | disajnih organa | | nekroliza, |
| | | uzrokovana | | Stevens-Johnson-ov |
| | | angioedemom može | | sindrom, erythema |
| | | imati fatalan ishod), | | multiforme; |
| | | psorijazni | | pemfigus, |
| | | dermatitis, | | pogoršanje |
| | | hiperhidroza, osip, | | psorijaze, |
| | | naročito | | eksfolijativni |
| | | makulopapularni, | | dermatitis, |
| | | svrab, alopecija | | reakcije |
| | | | | fotosenzitivnosti, |
| | | | | oniholiza, |
| | | | | pemfigoid ili |
| | | | | liheniformni |
| | | | | egzantem ili |
| | | | | enantem, |
| | | | | urtikarija, |
| | | | | |
| | | | | sistemski lupus |
| | | | | erythematosus |
| | | | | uzrokovan |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Mialgija | | Artralgija, spazam |
| mišićno-skeletnog | | | | mišića, |
| vezivnog i | | | | |
| koštanog tkiva | | | | slabost mišića, |
| | | | | ukočenost i |
| | | | | tetanija |
| | | | | uzrokovani |
| | | | | hidrohlortiazidom |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Oštećenje bubrega | | Pogoršanje |
| i urinarnog | | uključujući i akutnu | | postojeće |
| sistema | | renalnu | | proteinurije, |
| | | insuficijenciju, | | |
| | | povećano izlučivanje | | intersticijalni |
| | | urina, povećan nivo | | nefritis uzrokovan |
| | | ureje u krvi, | | hidrohlortiazidom |
| | | povećanje kreatinina | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Poremećaji | | Prolazna erektilna | | Smanjenje libida, |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | ginekomastija |
| sistema i dojki | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor, astenija | Bol u grudima, | | |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | pireksija | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------------+-------------+--------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
pretjeranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaji elektrolita, oštećenje bubrega, aritmiju,
poremećaj svijesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i
paralitički ileus.
Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje
hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.
Postupak kod predoziranja
Pacijente treba pažljivo pratiti i primijeniti simptomatsku i potpornu
terapiju. Preporučene mjere uključuju detoksikaciju (gastrična lavaža,
primjena adsorbenata) i mjere za povratak hemodinamske stabilnosti,
uključujući i primjenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primjenu
angiotenzina II (angiotenzinamida). Aktivni metabolit ramiprila,
ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i diuretici, ramipril i
diuretici
ATC kod: C09BA05
Mehanizam djelovanja:
Ramipril
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibiše enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim
(ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenjo stvaranja
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do
vazodilatacije.
S obzirom da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan odgovor
na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji kod pripadnika crne rase
sa hipertenzijom (afrokaripska populacija) hipertenzivnih pacijenata
koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina u odnosu na pacijente
drugih rasa.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
djelovanja tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Oni inhibiraju
reapsorpciju natrijuma i hlorida u distalnim tubulima. Povećano
izlučivanje ovih jona je udruženo sa povećanim izlučivanjem urina (zbog
osmotskog vezivanja vode). Povećano je i izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, dok je izlučivanje mokraćne kiseline smanjeno. Mogući
mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida je promjena
ravnoteže natrijuma, smanjenje ekstracelularne tečnosti i volumena
plazme, promjene u renalnom vaskularnom otporu i smanjen odgovor na
noradrenalin i angiotenzin II.
Farmakodinamski efekti:
Ramipril
Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog
otpora. Uopšteno, ne postoje velike promjene u protoku plazme kroz
bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod
pacijenata sa hipertenzijom vodi smanjenju krvnog pritiska u ležećem i
stojećem položaju, bez kompenzatornog povećanja brzine srčanih otkucaja.
Antihipertenzivno dejstvo je vidljivo za jedan do dva sata nakon
uzimanja lijeka; maksimalni efekat pojedinačne doze se javlja 3-6 sati
nakon oralnog uzimanja lijeka. Antihipertenzivno dejstvo obično traje 24
sata.
Maksimalni antihipertenzivni efekat kontinuiranog liječenja ramiprilom
je obično vidljiv poslije 3 do 4 nedjelje. Pokazano je da se
antihipertenzivno dejstvo održava tokom dugotrajne dvogodišnje terapije.
Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i prekomjernog
skoka krvnog pritiska.
Hidrohlortiazid
Poslije primjene hidrohlortiazida diureza počinje za dva sata, najveće
vrijednosti se postižu nakon 4 sata a djelovanje traje otprilike 6 do 12
sati.
Antihipertenzivni efekat se vidi nakon 3 do 4 dana i može trajati do
nedjelju dana nakon prekida terapije. Efekat na smanjenje krvnog
pritiska je povezan sa blagim povećanjem filtracijske frakcije, renalnim
vaskularnim otporom i aktivnošću renina u plazmi.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida
U kliničkim studijama, ova kombinacija je omogućila veću redukciju
krvnog pritiska nego pri primjeni svakog od aktivnih sastojaka
samostalno. Blokadom renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena
primjena ramiprila i hidrohlortiazida poništava efekat gubitka kalijuma
izazvan ovim diureticima.
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ima sinergistički
efekat i istovremeno smanjuje rizik od hipokalijemije koju može
izazvati pojedinačna upotreba diuretika.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) ispitivala se primjena kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorima angiotenzin II receptora.
ONTARGET studija je sprovedena na pacijentima koji u anamnezi imaju
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili sa dijabetesom tipa 2
uz dokaze organskih oštećenja ciljnih organa.
Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetesom tipa 2
i dijabetesnom nefropatijom.
Studije nijesu pokazale značajan pozitivan efekat u poređenju sa
monoterapijom, na razvoj oštećenja bubrega i/ili kardiovaskularne
smrtnosti, ali je uočen povećan rizik od pojave hipokalijemije, akutne
bubrežne insuficijencije i/ili hipotenzije u odnosu na monoterapiju. S
obzirom na to da su njihova farmakodinamska svojstva slična ti rezultati
su takođe primjenljivi i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin
II receptora. Upravo zbog ovoga ACE inhibitori i blokatori angiotenzin
II receptora se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa
dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE studija (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using
Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) sprovedena je kako bi se
procijenila korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorima ili blokatorima angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom, sa ili bez
kardiovaskularnih poremećaja. Ova studija je bila privremeno prekinuta
zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar bili su češći u grupi koja je uzimala aliskiren nego u
placebo grupi; Ista neželjena dejstva i neka ozbiljna neželjena dejstva
(hiperkalijemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) prijavljena su
češće u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ramipril
Resorpcija
Ramipril se poslije oralne primjene brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta; maksimalne koncentracije u plazmi ramipril
dostiže za jedan sat. Prema rezultatima izlučivanja urinom, stepen
resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.
Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila u plazmi postižu se za 2 – 4 sata nakon uzimanja ramiprila.
Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi nakon uzimanja
uobičajenih doza jednom dnevno, postižu se do otprilike četvrtog dana
liječenja.
Distribucija
Vezivanje ramiprila za serumske proteine je oko 73%, a za ramiprilat je
oko 56%.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita se odvija prvenstveno preko bubrega.
Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog snažnog,
zasićenog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat
ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma niskim
koncentracijama u plazmi.
Efektivno poluvrijeme eliminacije ramiprilata nakon ponovljene primjene
ramiprila jednom dnevno iznosilo je 13 – 17 sati za 5 – 10 mg ramiprila
i značajno duže za manje doze od 1,25– 2,5mg ramiprila. Ova razlika je
povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Primjena
pojedinačne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i
njegovih metabolita u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti u
majčinom mlijeku. Ipak, efekat ponovljenih doza je nepoznat.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2)
Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu
kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi.
Samim tim je i smanjenje ovih koncentracija sporije, nego kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u
ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti esteraza-enzima jetre
pa je koncentracija ramiprila u plazmi povišena. Međutim, maksimalne
koncentracije ramiprilata kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih
koje se javljaju kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.
Hidrohlortiazid
Resorpcija
Nakon oralne primjene oko 70% hidrohlortiazida se resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Maksimalne koncentracije hidrohlortiazida u
plazmi se postižu za 1,5 do 5 sati.
Distribucija
Vezivanje hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%.
Metabolizam
Hidrohlortiazid se zanemarljivo malo metaboliše u jetri.
Eliminacija
Hidrohlortiazid se izlučuje preko bubrega, skoro u potpunosti u
nepromijenjenom obliku ( >95%); 50 do 70% pojedinačne oralne doze se
eliminiše za 24 sata. Poluvrijeme eliminacije je 5 do 6 sati.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2)
Izlučivanje hidrohlortiazida je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega. Renalni klirens hidrohlortiazida proporcionalno je
povezan sa klirensom kreatinina. Ovo dovodi do povećane koncentracije
hidrohlortiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego kod osoba sa
normalnom funkcijom bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Kod pacijenata sa cirozom jetre farmakokinetika hidrohlorotiazida nije
značajno promijenjena.
Farmakokinetika hidrohlortiazida nije ispitana kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom.
Ramipril i hidrohlortiazid
Istovremena primjena ramiprila i hidrohlortiazida ne utiče na njihovu
bioraspoloživost. Kombinacija fiksne doze može se smatrati
bioekvivalentnom ljekovima koji sadrže pojedinačne komponente.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod pacova i miševa, kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida ne
pokazuje akutno toksično djelovanje do 10.000 mg/kg. Ispitivanja
primjene ponovljenih doza na pacovima i majmunima pokazale su samo
poremećaje u ravnoteži elektrolita.
Pošto studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama nijesu pokazale
rizik, studije mutagenosti i kancerogenosti nijesu sprovedne sa
kombinacijom ovih aktivnih supstanci.
Reproduktivne studije na pacovima i kunićima pokazale su da je
kombinacija nešto toksičnija u odnosu na pojedinačne komponente, ali
ni jedna od studija nije pokazala teratogeni efekat kombinacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prilinda plus, (2,5 mg/12,5 mg), tablete:
- natrijum hidrogen karbonat
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
- natrijum stearil fumarat
Prilinda plus, (5 mg/25 mg), tablete:
- natrijum hidrogen karbonat
- laktoza, monohidrat
- kroskarmeloza natrijum
- skrob, preželatinizovan (skrob 1500)
- natrijum stearil fumarat
6.2. Inkompatibilnost
Nije relevantno.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25° C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Al/Al blister.
Pakovanje sadrži 28 tableta (4 x 7 tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D.Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
2030/18/426 - 8016
Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
2030/18/427 - 8017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Prilinda^(®) plus, tableta, 2,5 mg + 12,5 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
15.06.2018. godine
Prilinda^(®) plus, tableta, 5 mg + 25 mg, blister, 28 (4x7) tableta:
15.06.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2018. godine