Prilenap uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Prilenap, 10 mg, tableta
Prilenap, 20 mg, tableta
INN: enalapril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prilenap, 10 mg, tableta
1 tableta sadrži:
Enalapril maleat 10 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna tableta sadrži 125 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1
Prilenap, 20 mg, tableta
1 tableta sadrži:
Enalapril maleat 20 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna tableta sadrži 116.4 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete bijele boje, sa podionom crtom na jednoj
strani.
Tableta se može podeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
• Liječenje hipertenzije
• Liječenje simptomatske srčane insuficijencije
• Prevencija simptomatske srčane insuficijencije kod pacijenata sa
asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija ≤ 35%).
(Pogledati dio 5.1.)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hrana ne utiče na resorpciju Prilenap tableta.
Dozu bi trebalo individualno određivati u skladu sa profilom pacijenta
(pogledati dio 4.4) i reagovanjem krvnog pritiska.
Pedijatrijska upotreba
Iskustvo kliničkog ispitivanja upotrebe lijeka Prilenap kod
hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (pogledati dio
4.4, 5.1 i 5.2).
Hipertenzija
Početna doza je 5 mg do maksimalno 20 mg, u zavisnosti od stepena
hipertenzije i stanja pacijenta (vidjeti u daljem tekstu). Prilenap se
primjenjuje jednom dnevno. Kod blage hipertenzije, preporučena početna
doza iznosi 5 do 10 mg. Pacijenti kod kojih postoji izrazito aktivan
sistem renin-angiotenzin-aldosteron (na primjer, renovaskularna
hipertenzija, gubitak soli i/ili smanjenje volumena, srčana
dekompenzacija ili teška hipertenzija) mogu doživjeti prekomjerni pad
krvnog pritiska poslije početne doze. Kod takvih pacijenata se
preporučuje početna doza od 5 mg ili manja, a otpočinjanje liječenja bi
trebalo sprovesti pod ljekarskim nadzorom.
Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može za posljedicu imati
smanjenje volumena i rizik od hipotenzije kada se počinje liječenje
enalaprilom. Kod takvih pacijenata se preporučuje početna doza od 5 mg
ili manja. Ukoliko je to moguće, liječenje diureticima bi trebalo
prekinuti u toku 2 - 3 dana prije počinjanja liječenja sa lijekom
Prilenap. Trebalo bi pratiti bubrežnu funkciju kao i serumsku
koncentraciju kalijuma.
Uobičajena doza održavanja iznosi 20 mg dnevno. Maksimalna doza
održavanja je 40 mg dnevno.
Srčana insuficijencija / asimptomatska disfunkcija lijeve komore
U liječenju simptomatske srčane insuficijencije se Prilenap primjenjuje
zajedno sa diureticima i, tamo gde je potrebno, sa digitalisom ili
beta-blokatorima. Početna doza lijeka Prilenap kod pacijenata sa
simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom
lijeve komore je 2,5 mg i trebalo bi je primijeniti uz strog medicinski
nadzor u cilju utvrđivanja početnog dejstva na krvni pritisak. U
odsustvu simptomatske hipotenzije ili poslije efikasnog tretiranja
simptomatske hipotenzije poslije otpočinjanja liječenja sa lijekom
Prilenap kod srčane insuficijencije, dozu lijeka bi trebalo postepeno
povećavati do uobičajene doze održavanja od 20 mg, dato u jednoj ili
dvije podjeljene doze, a prema toleranciji pacijenta. Preporučuje se da
se ovo titriranje doze sprovodi u intervalu od 2 do 4 nedjelje.
Maksimalna doza iznosi 40 mg dnevno, dato u dvije podjeljene doze.
Tabela 1: Predloženo titriranje doze lijeka Prilenap kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom / asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore
+:-----------------:+--------------------------------------------------+
| Nedelja | Doza |
| | |
| | mg/dan |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 1 | Dani 1 do 3: 2,5 mg/dnevno* kao pojedinačna doza |
| | |
| | Dani 4 do 7: 5 mg/dnevno u dvije podjeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 2 | 10 mg/dnevno kao pojedinačna doza ili u dvije |
| | |
| | podeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 3 i 4 | 20 mg/dnevno kao pojedinačna doza ili u dvije |
| | |
| | podjeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
* Posebne mjere predostrožnosti treba sprovoditi kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata koji uzimaju diuretike
(pogledati dio 4.4).
Potrebno je pažljivo kontrolisati krvni pritisak i bubrežnu funkciju i
prije, i poslije otpočinjanja liječenja sa lijekom Prilenap (pogledati
dio 4.4) jer su zapaženi hipotenzija i (ređe) posljedična bubrežna
insuficijencija. Kod pacijenata liječenih diureticima, ako je moguće,
dozu bi trebalo smanjiti prije početka primjene lijeka Prilenap. Pojava
hipotenzije poslije početne doze lijeka Prilenap ne znači da će se
hipotenzija ponovo javljati u toku hronične terapije sa lijekom Prilenap
i ne isključuje kontinuiranu primjenu lijeka. Takođe bi trebalo pratiti
koncentraciju serumskog kalijuma i bubrežnu funkciju.
Doziranje kod bubrežne insuficijencije
U principu, potrebno je produžiti intervale između dvije doze enelaprila
i/ili redukovati dozu.
Tabela 2: Doziranje za bubrežnu insuficijenciju
----------------------------------------- -----------------------------
Kreatinin klirens (CrCl) ml/min Početna doza mg/dnevno
30
10
CrCl≤ 10 ml/min. 2,5 mg u dane dijalize*
----------------------------------------- -----------------------------
* Pogledati dio4.4 Enalapril se dijalizira. Doziranje u dane bez
dijalize bi trebalo podesiti u zavisnosti od reagovanja krvnog pritiska.
Primjena kod osoba starije životne dobi
Doza treba da bude prilagođena bubrežnoj funkciji pacijenata starije
životne dobi (pogledati dio 4.4).
Primjena u pedijatriji
Ukoliko pacijenti mogu da progutaju tablete, doza se individualno
određuje na osnovu profila pacijenta kao i reagovanja njegovog krvnog
pritiska. Preporučena početna doza iznosi 2,5 mg kod pacijenata sa 20 do
manje od 50 kg tjelesne mase, a 5 mg kod pacijenata sa ≥ 50 kg. Prilenap
se uzima jednom dnevno. Doziranje bi trebalo podešavati u skladu sa
potrebama pacijenata do maksimalne doze od 20 mg dnevno kod pacijenata
sa 20 do manje od 50 kg tjelesne mase, i 40 mg kod pacijenata sa ≥ 50 kg
(pogledati dio 4.4).
Prilenap se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih pacijenata
sa brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m², pošto o tome
nema podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci koje su navedene u Odjeljku 6.1 ili bilo koji drugi ACE
inhibitor
- Anamneza za angioedem koji je povezan sa prethodnim liječenjem nekim
ACE inhibitorom
- Hereditarni ili idiopatski angioedem
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (pogledati dio4.4 i 4.6).
- Istovremena upotreba lijeka enalapril i proizvoda koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji boluju od dijabetes
melitusa ili oštećenja bubrega (GFR <60 ml/min/1.73 m²) (pogledati
dio4.5 i 5.1).
- Istovremeno uzimanje enalaprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan.
Terapija lijekom enalapril se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati
od posljednje primijenjene doze kombinacije sakubitril/valsartan
(pogledati dio4.4. i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko zapaža kod nekomplikovanih
hipertenzivnih pacijenata. Kod hipertenzivnih pacijenata koji dobijaju
Prilenap, postoji veća vjerovatnoća da će doći do simptomatske
hipotenzije ukoliko kod pacijenta postoji smanjenje volumena, odnosno
zbog terapije diureticima, ograničenja soli u ishrani, dijalize,
dijareje ili povraćanja (pogledati dio 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne
insuficijencije, takođe je zapažena simptomatska hipotenzija.
Najvjerovatnije je da će se ona javiti kod onih pacijenata sa težim
stepenom srčane insuficijencije, koji koriste veće doze diuretika
Henleove petlje, sa hiponatremijom ili funkcionalnim oštećenjem bubrega.
Kod takvih pacijenata bi liječenje trebalo otpočeti pod strogim
medicinskim nadzorom, a pacijente bi pažljivo trebalo kontrolisati kad
god se doza lijeka Prilenap i/ili diuretika podešava. Slična razmatranja
se mogu primijeniti i na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnom bolešću kod kojih bi prekomerni pad krvnog pritiska
mogao da za posljedicu ima infarkt miokarda ili cerebrovaskularni
insult.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta bi trebalo postaviti u ležeći
položaj sa glavom nadole i, ako je potrebno, primijeniti intravensku
infuziju normalnog fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija
nije kontraindikacija za primjenu daljih doza koje se obično mogu dati
bez poteškoća kada se krvni pritisak povećao poslije nadoknade volumena.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, kod primjene lijeka Prilenap može doći do dodatnog
snižavanja sistemskog krvnog pritiska. Ovakvo dejstvo je očekivano i
obično nije razlog za prekidanje liječenja. Ukoliko hipotenzija postane
simptomatska, mogu biti potrebni smanjenje doze i/ili prekid primjene
diuretika i/ili lijeka Prilenap.
Stenoza aortne ili mitralne valvule / hipertrofična kardiomiopatija
Kao što je slučaj sa svim vazodilatatorima, ACE inhibitore bi trebalo
primjenjivati oprezno kod pacijenata kod kojih postoji opstrukcija
lijeve komore na nivou valvula i opstrukcija protoka krvi, a izbjegavati
ih u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski signifikantne
opstrukcije.
Oštećenje bubrežne funkcije
U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min),
početno doziranje enalaprila treba podesiti prema klirensu kreatinina
pacijenta (pogledati dio 4.2), a zatim u funkciji reagovanja pacijenta
na terapiju. Rutinsko praćenje nivoa kalijuma i kreatinina predstavlja
dio normalne medicinske prakse za ove pacijente.
Registrovana je bubrežna insuficijencija udružena sa primjenom
enalaprila i ona se javljala uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom
insuficijencijom ili nekim osnovnim bubrežnim oboljenjem, uključujući i
stenozu renalne arterije. Ukoliko se brzo prepozna i adekvatno liječi,
bubrežna insuficijencija povezana sa terapijom enalaprilom je obično
reverzibilna.
Neki hipertenzivni pacijenti bez prethodnog evidentnog oboljenja
bubrega, dobili su povišenje uree i kreatinina u krvi kada su uzimali
enalapril istovremeno sa nekim diuretikom. Može biti potrebno smanjenje
doze enalaprila i/ili prekid liječenja diureticima. Ova situacija bi
trebalo da pobudi sumnju na moguće postojanje stenoze renalne funkcije
(pogledati dio 4.4, Renovaskularna hipertenzija)
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije za jedan funkcionalni bubreg, liječe ACE inhibitorima. Gubitak
bubrežne funkcije se može javiti uz samo blage promjene serumskog
kreatinina. Kod tih pacijenata bi liječenje trebalo otpočeti malim
dozama uz brižljiv medicinski nadzor, opreznu titraciju doze i praćenje
bubrežne funkcije.
Transplantacija bubrega
Nema iskustava u pogledu primjene lijeka Prilenap kod pacijenata kod
kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega. Prema tome,
liječenje lijekom Prilenap se ne preporučuje.
Hepatička insuficijencija
ACE inhibitori su rijetko bili udruženi sa jednim sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i progredira do fulminantne nekroze
jetre i (ponekada) smrtnog ishoda. Mehanizam ovog sindroma nije
rasvijetljen. Pacijenti koji primaju ACE inhibitore i koji ispolje
žuticu ili značajno povišenje hepatičkih enzima, trebalo bi da prekinu
uzimanje ACE inhibitora i da se adekvatno kontrolišu.
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zapaženi
kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Enalapril bi trebalo primjenjivati uz
krajnji oprez kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom ili prokainamidom ili
kod kojih postoji kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito
ukoliko postoji od ranije prisutna oštećena bubrežna funkcija. Kod nekih
od tih pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije koje u nekim
slučajevima nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko
se kod takvih pacijenata koristi enalapril, savjetuje se periodična
kontrola bijelih krvnih zrnaca, a pacijentima bi trebalo objasniti da
prijave bilo koji znak infekcije.
Hipersenzitivnost / angioneurotički edem
Angioneurotički edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili
larinksa registrovan je kod pacijenata liječenih inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima uključujući i Prilenap. On se može
javiti u bilo kom trenutku za vrijeme liječenja. U takvim slučajevima
primjenu lijeka Prilenap treba odmah obustaviti i preduzeti adekvatno
praćenje radi obezbjeđenja potpunog povlačenja simptoma prije no što se
pacijent otpusti. Čak i u slučajevima gde je u pitanju bio samo otok
jezika, pacijentima je neophodan produženi interval posmatranja, s
obzirom da liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima može biti
nedovoljno.
Veoma rijetko se navode fatalni ishodi zbog angioedema udruženog sa
edemom larinksa ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih je došlo do
zahvatanja jezika, glotisa ili larinksa, postoji vjerovatnoća da će se
javiti i opstrukcija disajnih puteva, naročito kod onih kod kojih
postoji anamneza o hirurškim intervencijama na disajnim putevima. Tamo
gde je došlo do zahvatanja jezika, glotisa ili larinksa, uz mogućnost
prouzrokovanja opstrukcije disajnih puteva, potrebno je brzo primijeniti
adekvatnu terapiju koja može uključiti supkutanu primjenu rastvora
epinefrina 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere za održavanje
prohodnosti disajnih puteva.
Zapaženo je da crni pacijenti koji uzimaju ACE inhibitore imaju veću
incidencu angioedema u poređenju sa osobama koje nisu crnci.
Kod pacijenata sa anamnezom angioedema koji nije u vezi sa liječenjem
ACE inhibitorima, može postojati povećani rizik za nastanak angioedema
kod uzimanja nekog ACE inhibitora. (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
kombinacijom sakubitril/valsartan ne smije biti započeta prije isteka 36
sati od posljednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne smije biti
započeta prije isteka 36 sati od posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan (pogledati dio 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, m-TOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
može biti pod povećanim rizikom od pojave angioedema (npr. otok disajnih
puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije)
(pogledati dio 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE
inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije Hymenopterom
Pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme desenzibilizacije
otrovom opnokrilaca, rijetko su imali po život opasne anafilaktoidne
reakcije. Ove reakcije su se mogle izbjeći privremenim prekidanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije u toku LDL afereze
Pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme LDL afereze
lipoproteina niske gustine pomoću dekstran sulfata, rijetko su imali po
život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbjegavane
privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata koji su dijalizirani
pomoću membrana velikog pritiska (na primjer, AN 69) i istovremeno
liječeni nekim ACE inhibitorom. Kod takvih pacijenata bi trebalo
razmotriti korišćenje drugačijeg tipa dijalizne membrane ili primjenu
neke druge klase antihipertenzivnih ljekova.
Hipoglikemija
Kod dijabetičara liječeniih oralnim antidijabetičkim preparatima ili
insulinom, kontrolu hipoglikemije bi trebalo pažljivo pratiti u toku
prvog mjeseca liječenja nekim ACE inhibitorom (pogledati dio 4.5).
Kašalj
Kašalj se navodi kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je
neproduktivan, perzistentan i prestaje poslije prekida lečenja. Kašalj
indukovan ACE inhibitorima bi trebalo imati u vidu kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurgija / anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima ili u
toku anestezije preparatima koji izazivaju hipotenziju, enalapril
blokira stvaranje angiotenzina II, što je posljedica kompenzatornog
oslobađanja renina. Ukoliko dođe do hipotenzije, i pretpostavlja se da
je u pitanju ovaj mehanizam, ona se može korigovati nadoknadom volumena.
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom
funkcijom bubrega. Međutim, do hiperkalemije može doći kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega i / ili kod pacijenata koji uzimaju
suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike koji štede
kalijum, trimetoprim ili ko-trimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/
sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore
angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji
štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina je potrebno
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terapiji imaju ACE
inhibitore, i redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju
bubrega (pogledati dio 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i enalaprila se generalno ne preporučuje (pogledati
dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga
ne preporučuje (pogledati dio 4.5 i 5.1).
Ukoliko se smatra da je terapija dvostruke blokade apsolutno neophodna,
ona treba da se sprovede samo pod specijalnim nadzorom i uz čest pomni
nadzor bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne koriste
istovremeno kod pacijenata koji boluju od dijabetesne nefropatije.
Pedijatrijska upotreba
Iskustva u pogledu efikasnosti i bezbjednosti kod hipertenzivne djece
starije od 6 godina su ograničena, a iskustava kod drugih indikacija
nema. Na raspolaganju su ograničeni farmakokinetički podaci kod djece
starije od 2 mjeseca života (pogledati dio 4.2, 5.1 i 5.2). Primjena
lijeka Prilenap se kod djece ne preporučuje za druge indikacije izuzev
hipertenzije.
Prilenap ne treba primjenjivati kod novorođenčadi i djece sa smanjenom
funkcijom bubrega, sa glomerularnom filtracijom < 30 ml/min/1.73 m², s
obzirom na ograničenost dostupnih podataka (pogledati dio 4.2).
Trudnoća
Ne preporučuje se početak terapije ACE inhibitorima u toku trudnoće.
Osim kada je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna
antihipertenzivna liječenja koja imaju ustanovljen bezbjednosni profil
primjene u trudnoći.
Kada je trudnoća dijagnostikovana, liječenje ACE inhibitorima odmah
obustaviti, i ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju
(pogledati dio 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, enalapril je očevidno manje efikasan u snižavanju krvnog
pritiska kod osoba crne rase nego kod drugih rasa, moguće zbog toga što
u crnoj hipertenzivnoj populaciji postoji veća prevalenca stanja sa
niskim reninom.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Prilenap sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktoze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi koji povećavaju rizik za pojavu angioedema
Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan
je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanog rizika od
pojave angioedema (pogledati dio 4.3 i 4.4). Pacijenti koji su na
istovremenoj terapiji ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptinom
mogu imati povećan rizik za nastanak angioedema (pogledati dio 4.4)
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci kliničkog ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosterona (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jedinstvenog RAAS-delujućeg
agensa (pogledati dio 4.3, 4.4 i 5.1).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili drugi ljekovi koji
mogu da povise koncentraciju kalijuma u serumu
Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama
referentnih vrijednosti, do hiperkalemije može doći kod pojednih
pacijenata koji se liječe enalaprilom. Diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma, ili
zamjene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, mogu dovesti do značajnog
povišenja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez pri
primjeni enalaprila u kombinaciji sa ljekovima koji povisuju
koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimazol
(trimetoprim/sulfometoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
i amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Zbog toga se istovremena
primjena enalaprila sa gore navedenim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko
je istovremena upotreba indikovana zbog dokazane hipokalemije, treba ih
primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalijuma u
serumu.
Ciklosporin
Istovremena primjena enalaprila sa ciklosporinom može da izazove
hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Heparin
Istovremena primjena ACE inhibitora sa heparinom može da izazove
hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Prethodno liječenje velikim dozama diuretika može za posljedicu imati
smanjenje volumena i rizik od hipotenzije kod otpočinjanja liječenja
enalaprilom (pogledati dio 4.4). Hipotenzivno dejstvo se može smanjiti
prekidanjem uzimanja diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili
otpočinjanjem liječenja malom dozom enalaprila.
Drugi antihipertenzivni preparati
Istovremena upotreba ovih preparata može pojačati hipotenzivna dejstva
enalaprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima,
ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.
Litijum
Zapaženo je reverzibilno povišenje koncentracija litijuma u serumu i
toksičnosti za vrijeme istovremene primjene litijuma i ACE inhibitora.
Istovremena primjena tijazidnih diuretika može dodatno povisiti nivo
litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima.
Primjena enalaprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko se takva
kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je sprovoditi pažljivu kontrolu
koncentracija litijuma u serumu (pogledati dio 4.4).
Triciklični antidepresivi / antipsihotici / anestetici / narkotici
Istovremena primjena izvjesnih anestetičkih medicinskih proizvoda,
tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može za
posljedicu imati dalje snižavanje krvnog pritiska (pogledati dio 4.4).
Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući i selektivne
ciklooksigenaza-2 (COX-2) inhibitore
Nesteroidni anti-inflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
ciklooksigenaza-2 inhibitore (COX-2 inhibitori) mogu redukovati
efikasnost diuretika i drugih antihipertenzivnih lijekova. Zbog toga
primjena NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore može smanjiti
antihipertenzivno dejstvo nekog antagonista angiotenzina II receptora
ili ACE inhibitora.
Istovremena primjena NSAIL (uključujući i COX-2 inhibitore) i
antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ispoljava
aditivno dejstvo na povišenje nivoa kalijuma u serumu i mogu za
posljedicu imati pogoršanje funkcije bubrega. Ova dejstva su obično
reverzibilna. U rijetkim slučajevima može doći do akutne bubrežne
insuficijencije, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom (kao što su stariji ili pacijenti sa deplecijom volumena,
uključujući i one na diuretičkoj terapiji). Zbog toga ovu kombinaciju
treba primjenjivati pažljivo kod pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom
funkcijom. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti monitoring
renalne funkcije na početku konkomitantne terapije, kao i periodično
nakon toga.
Zlato
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (koje uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na
konkomitantnoj terapiji injekcijama zlata (natrijum aurotiomalat) i ACE
inhibitorima, uključujući i enalapril.
Simpatikomimetici
Simpatikomimetici mogu umanjiti antihipertenzivna dejstva ACE
inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološka ispitivanja su nagovijestila da istovremena primjena ACE
inhibitora i antidijabetičnih lijekova (inzulin, oralni hipoglikemijski
preparati) može prouzrokovati pojačano dejstvo na snižavanje glukoze u
krvi, uz rizik pojave hipoglikemije. Čini se vjerovatnijim da će se ovaj
fenomen javiti za vrijeme prvih nedjelja kombinovanog liječenja i kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega (pogledati dio 4.4 i 4.8).
Alkohol
Alkohol potencira hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Acetil-salicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori
Enalapril se može bezbjedno istovremeno primjenjivati sa
acetil-salicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
beta-blokatorima.
Pedijatrijska upotreba
Studije interakcije su obavljene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori:
+-----------------------------------------------------------------------+
| Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog tromjesečja |
| trudnoće (pogledati dio 4.4). |
| |
| Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg |
| tromjesečja trudnoće (pogledati dio 4.3 i 4.4) |
+-----------------------------------------------------------------------+
Epidemiološki dokaz u pogledu rizika od teratogenosti nakon primjene ACE
inhibitora u toku prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; međutim manji
porast rizika ne može se isključiti. Osim kada je nastavak terapije ACE
inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba
prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju
ustanovljen bezbjednosni profil primjene u trudnoći.
Kada je trudnoća dijagnostikovana, liječenje ACE inhibitorima treba
odmah obustaviti, i ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.
Izlaganje terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg tromjesečja
dokazano indukuje toksično
dejstvo na fetus kod ljudi (umanjena renalna funkcija, oligohidramnioza,
poremećaj u okoštavanju
lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija,
hiperkalijemija) (pogledati dio 5.3). Javlja se oligohidramnion, za koji
se pretpostavlja da predstavlja smanjenu funkciju bubrega fetusa, i može
dovesti do kontraktura udova, kranofacijalnih deformacija i
hipoplastičnog razvoja pluća.
U slučaju izlaganja ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće,
preporučuje se ultrazvuk radi praćenja renalne funkcije i rasta lobanje.
Djecu čije su majke uzimale ACE inhibitore pažljivo posmatrati zbog
hipotenzije (pogledati dio 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju da postoji veoma niska
koncentracija lijeka u mlijeku
dojilja (pogledati dio 5.2). Iako ova koncentracija nije klinički
relevantna, upotreba lijeka Prilenap se ne preporučuje kod majki
prevremeno rođene djece i nekoliko nedjelja poslije porođaja, zbog
rizika od nastanka hipotenzije uzrokovane kardiovaskularnim i renalnim
efektima i zato što nema dovoljno kliničkog iskustva. Kod starije
dojenčadi, upotreba lijeka Prilenap od strane majki dojilja se treba
razmotriti, i ako je neophodna upotreba lijeka za majku, dijete treba
posmatrati zbog neželjenih dejstava.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pri upravljanju motornim vozilima ili rukovanju mašinama trebalo bi
imati na umu da ponekad može doći do pojave vrtoglavice ili slabosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva su navedena za enalapril u kliničkim
ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu:
Tabela 3. Neželjena dejstva lijeka Prilenap
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata (ne |
| organa | | | | | rijetka | može se |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | (≥1/1,000 do | (≥1/10,000 do | | procijeniti na |
| | | | <1/100) | <1/1,000) | (<1/10,000) | osnovu |
| | | | | | | raspoloživih |
| | | | | | | podataka) |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Anemija | Neutropenija, | | |
| nivou krvi i | | | (uključujući | smanjenje hemoglobina, | | |
| limfnog sistema | | | aplastičnu i | smanjenje hematokrita, | | |
| | | | hemolitičku). | trombocitopenija, | | |
| | | | | agranulocitoza, | | |
| | | | | | | |
| | | | | depresija koštane | | |
| | | | | srži, pancitopenija, | | |
| | | | | limfadenopatija, | | |
| | | | | autoimune bolesti. | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Endokrinološki | | | | | | sindrom |
| poremećaji | | | | | | neadekvatnog |
| | | | | | | lučenja |
| | | | | | | antidiuretičnog |
| | | | | | | hormona (SIADH) |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | | Hipoglikemija | | | |
| metabolizma i | | | (pogledati dio 4.4) | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | Konfuzija, nervoza, | Nenormalni snovi, | | |
| poremećaji: | | | nesanica | poremećaji spavanja | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Glavobolja, | Somnolencija, | | | |
| sistema | | sinkopa, promjena | parestezija, | | | |
| | | ukusa | vertigo | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | Zamagljen | | | | | |
| nivou oka | vid | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Tinitus | | | |
| nivou uha i | | | | | | |
| unutrašnjeg uha | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Kardiološki | | Bolovi u grudima, | Palpitacije | | | |
| poremećaji | | poremećaji | (infarkt miokarda | | | |
| | | srčanog | ili | | | |
| | | | cerebrovaskularni | | | |
| | | ritma, angina | akcident*, moguće | | | |
| | | pektoris, | kao | | | |
| | | tahikardija. | | | | |
| | | | posljedica | | | |
| | | | prekomjerne | | | |
| | | | hipotenzije kod | | | |
| | | | pacijenata sa | | | |
| | | | visokim rizikom | | | |
| | | | (pogledati dio | | | |
| | | | 4.4). | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | Crvenilo lica, | Raynaud-ov fenomen | | |
| poremećaji | | (uključujući | ortostatska | | | |
| | | ortostatsku | hipotenzija | | | |
| | | hipotenziju) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Dispneja | Rinoreja, upala | Plućni infiltrati, | | |
| torakalni i | | | grla i promuklost, | rinitis, alergijski | | |
| medijastinalni | | | bronhospazam/astma. | alveolitis/eozinofilna | | |
| poremećaji: | | | | pneumonija. | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Dijareja, | ileus, | stomatitis/aftozne | intestinalni | |
| poremećaji: | | abdominalni | pankreatitis, | ulceracije, glositis | angioedem | |
| | | bolovi | povraćanje, | | | |
| | | | dispepsija, | | | |
| | | | opstipacija, | | | |
| | | | anoreksija, | | | |
| | | | gastrična | | | |
| | | | iritacija, suvoća | | | |
| | | | usta, | | | |
| | | | | | | |
| | | | peptički ulkus | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Hepatička | | |
| poremećaji | | | | insuficijencija, | | |
| | | | | hepatitis – | | |
| | | | | hepatocelularni ili | | |
| | | | | holestatski, | | |
| | | | | uključujući nekrozu | | |
| | | | | jetre, holestaza | | |
| | | | | | | |
| | | | | (uključujući žuticu) | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | Osip, | Dijaforeza, | multiformni eritem, | | Jedan kompleks |
| nivou kože i | | hipersenzitivnost | pruritus, | Stevens-Johnsonov | | simptoma je |
| potkožnog tkiva | | / angioneurotični | urtikarija, | sindrom, | | takođe |
| | | edem: | alopecija | eksfolijativni | | registrovan, a |
| | | angioneurotični | | dermatitis, toksična | | koji može da |
| | | edem lica, | | epidermalna | | obuhvati neke |
| | | ekstremiteta, | | | | ili sve od |
| | | usana, jezika, | | nekroliza, pemfigus, | | sljedećih |
| | | | | eritroderma | | simptoma |
| | | glotisa i/ili | | | | |
| | | larinksa | | | | i znakova: |
| | | (pogledati dio | | | | povišena |
| | | 4.4). | | | | tjelesna |
| | | | | | | temperatura, |
| | | | | | | serozitis, |
| | | | | | | vaskulitis, |
| | | | | | | mijalgija / |
| | | | | | | miozitis, |
| | | | | | | artralgije / |
| | | | | | | artritis, |
| | | | | | | |
| | | | | | | pozitivna ANA, |
| | | | | | | povišena SE, |
| | | | | | | eozinofilija i |
| | | | | | | leukocitoza. |
| | | | | | | Mogu se javiti i |
| | | | | | | osip, |
| | | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | | ili druge |
| | | | | | | |
| | | | | | | dermatološke |
| | | | | | | manifestacije. |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji mišića, | | | Grčevi u mišićima | | | |
| vezivnog tkiva i | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | disfunkcija | Oligurija | | |
| nivou bubrega i | | | bubrega, bubrežna | | | |
| urinarnog sistema: | | | insuficijencija, | | | |
| | | | proteinurija | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | | Impotencija | ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | | |
| dojki | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Umor | Slabost, povišena | | | |
| stanja na mjestu | | | temperatura | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Ispitivanja | | Hiperkalemije, | Povišenje ureje u | Povišenje hepatičkih | | |
| | | povišenje | krvi, hiponatremija | enzima, povišenje | | |
| | | serumskog | | serumskog bilirubina | | |
| | | kreatinina | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
*Učestalost je bila slična kao kod pacijenata na placebu i aktivnim
kontrolnim grupama u kliničkim studijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Za predoziranja kod ljudi, na raspolaganju su ograničeni podaci.
Najizraženije manifestacije predoziranja koje su do danas registrovane
su izrazita hipotenzija, koja počinje oko šest časova poslije uzimanja
tableta, istovremeno sa pojavom blokade sistema renin - angiotenzin, i
stupor. Simptomi udruženi sa predoziranjem ACE inhibitora mogu uključiti
cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, bubrežnu insuficijenciju,
hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu,
anksioznost i kašalj. Koncentracije enalaprila u serumu 100 i 200 puta
veće od onih koje se obično registruju poslije terapijskih doza navođene
su poslije ingestije 300 mg i 440 mg enalaprila, respektivno.
Preporučeno liječenje predoziranja je intravenska infuzija normalnog
fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta bi trebalo
postaviti u položaj za šok. Ukoliko je na raspolaganju, takođe se može
razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskom
primjenom kateholamina. Ukoliko se ingestija dogodila nedavno, preduzeti
mjere za eliminaciju enalapril maleata (na primjer, izazivanje
povraćanja, gastrična lavaža, primjena apsorbenata i natrijum sulfata).
Enalaprilat se može eliminisati iz opšte cirkulacije hemodijalizom
(pogledati dio 4.4). Kod bradikardije rezistentne na liječenje
indukovana je upotreba pejsmejkera.
Kontinuirano bi trebalo pratiti vitalne znake, koncentracije elektrolita
i kreatinina u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori
ATC kod: C09AA02
Prilenap (enalapril maleat) je maleatna so enalaprila, jedan derivat
dvije amino-kiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujećeg
enzima (ACE) je jedna peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju
angiotenzina I u presornu supstancu angiotenzin II. Poslije resorpcije
enalapril se hidrolizuje na enalaprilat, koji inhibiše ACE. Inhibicija
ACE ima za posljedicu smanjenje angiotenzina II u plazmi, što dovodi do
povećanja reninske aktivnosti u plazmi (zbog eliminacije negativne
povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Prema tome, Prilenap može takođe blokirati
degradaciju bradikinina, moćnog vazodepresornog peptida. Međutim, uloga
koju ovaj efekat ima u terapijskom dejstvu lijeka Prilenap ostaje da se
razjasni.
Mehanizam djelovanja
Iako se smatra da je mehanizam kojim Prilenap snižava krvni pritisak
prvenstveno supresija sistema renin -angiotenzin - aldosteron, Prilenap
djeluje antihipertenzivno čak i kod osoba koje imaju hipertenziju sa
niskim reninom.
Farmakodinamički efekti
Primjena lijeka Prilenap kod pacijenata sa hipertenzijom ima za
posljedicu snižavanje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju,
bez signifikantnog povećanja srčane frekvence.
Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Kod nekih pacijenata
može biti potrebno nekoliko nedjelja liječenja do postizanja optimalnog
sniženja krvnog pritiska. Nagli prekid primjene lijeka Prilenap nije bio
povezan sa brzim povišenjem krvnog pritiska.
Efikasna inhibicija ACE aktivnosti se obično javlja 2 do 4 časa poslije
oralne primjene jedne pojedinačne doze enalaprila. Nastupanje
antihipertenzivne aktivnosti obično je registrovano poslije jednog časa,
sa maksimalnim sniženjem krvnog pritiska koje se postiže 4 do 6 časova
poslije primjene lijeka. Trajanje dejstva zavisi od primijenjene doze.
Međutim, u preporučenim dozama pokazano je da se antihipertenzivna i
hemodinamska dejstva održavaju najmanje 24 časa.
U hemodinamskim ispitivanjima na pacijentima sa esencijalnom
hipertenzijom, smanjenje krvnog pritiska bilo je praćeno smanjenjem
perifernog arterijskog otpora uz povećanje srčanog rada i bez promjena,
ili sa malim promjenama srčane frekvencije. Poslije primjene enalaprila
registrovano je povećanje renalnog protoka; brzina glomerularne
filtracije bila je nepromijenjena. Nije bilo dokaza za retenciju
natrijuma ili vode. Međutim, kod pacijenata sa malim brzinama
glomerularne filtracije prije terapije, brzine su se obično povećavale.
U okviru kratkotrajnih ispitivanja na pacijentima sa dijabetesom i bez
dijabetesa i sa oboljenjem bubrega, zapaženi su smanjenje albuminurije i
urinarne ekskrecije IgG i ukupnih urinarnih bjelančevina poslije
primjene enalaprila.
Kod istovremene primjene sa diureticima tiazidnog tipa, dejstvo
enalaprila na sniženje krvnog pritiska bilo je najmanje aditivno.
Prilenap može smanjiti ili spriječiti razvoj hipokalemije indukovane
tiazidima.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na terapiji digitalisom i
diureticima, liječenje oralno lijekom Prilenap ili u obliku injekcija
bilo je udruženo sa smanjenjem perifernog otpora i krvnog pritiska.
Srčani rad se povećavao, dok se srčana frekvenca (obično povećana kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom) smanjivala. Plućni kapilarni
pritisak je takođe bio smanjen. Tolerancija fizičkog opterećenja i
težina srčane insuficijencije, ocjenjivani na osnovu kriterijuma
Njujorškog udruženja za srce, bili su poboljšani. Ova su se dejstva
nastavljala u toku hronične terapije.
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom srčanom insuficijencijom,
enalapril je usporavao progresivnu srčanu dilataciju / uvećanje srca i
insuficijenciju, za šta je dokaz bilo smanjenje dijastolnog i sistolnog
volumena lijeve komore i poboljšanje ejekcione frakcije.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone i u kombinaciji sa Ramipril Global Endpoint Trial) i
VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana
je upotreba kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II
receptora.
ONTARGET je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata koji boluju od
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili imaju dijabetes
melitus tip 2 uz dokaze o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je
ispitivanje na pacijentima koji imaju dijabetes melitus tip 2 i
dijabetsku nefropatiju.
Ova ispitivanja nijesu pokazala značajan djelotvoran uticaj na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primjećen povećan
rizik od hiperkalemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u
odnosu na monoterapiju. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga ne bi trebalo
da se koriste istovremeno kod pacijenata sa dijebetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je ispitivanje osmišljeno tako da ispituje
korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji nekog ACE inhibitora
ili blokatora angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili i jednom i drugom bolešću. Ovo ispitivanje je ranije
završeno zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je koristila aliskiren
nego u placebo grupi i neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od
interesa (hiperkalamija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće
prijavljivani u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje (SOLVD Prevention trial) proučavalo je populaciju sa
asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (LVEF<35%). 4.228 pacijenata
su randomizacijom podjeljeni tako da primaju ili placebo (n=2.117) ili
enalapril (n=2.111).U grupi na placebu, 818 pacijenata je imalo srčanu
insuficijenciju ili su preminuli (38,6%) u odnosu na 630 pacijenata u
grupi na enalaprilu (29,8%) (smanjenje rizika: 29%; 95% CI; 21-36%;
p<0.001). 518 pacijenata u placebo grupi (24,5%) i 434 u enalapril grupi
(20,6%) su preminuli ili hospitalizovani zbog nove ili pogoršanja
postojeće srčane insuficijencije (smanjenje rizika 20%; 95% CI; 9-30%;
p<0.001).
Multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje (SOLVD treatment trial) proučavalo je populaciju sa
simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog sistolne
disfunkcije (ejekciona frakcija < 35%). 2569 pacijenata koji su dobijali
konvencionalnu terapiju za srčanu insuficijenciju su randomizacijom
podeljeni tako da primaju placebo (n = 1284), ili enalapril (n = 1285).
U grupi na placebu je bilo 510 smrtnih ishoda (39,7%) u poređenju sa 452
u grupi na enalaprilu (35,2%) (smanjenje rizika, 16%; 95% CI, 5 - 26%; p
= 0,0036). U grupi na placebu je bilo 461 kardiovaskularnih smrti u
poređenju sa 399 u grupi na enalaprilu (smanjenje rizika 18%; 95% CI, 6
-28%; p < 0,002), uglavnom usljed smanjenja smrtnih ishoda zbog
progresivne srčane insuficijencije (251 u grupi na placebu prema 209 u
grupi na enalaprilu, smanjenje rizika 22%, 95% CI, 6 - 35%). Manji broj
pacijenata je umro ili bio hospitalizovan zbog pogoršanja srčane
insuficijencije (736 u grupi na placebu i 613 u grupi na enalaprilu;
smanjenje rizika, 26%; 95% CI, 18 - 34%; p< 0,0001). Generalno
posmatrano, u SOLVD studiji, kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve
komore, enalapril je smanjivao rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI
11 - 34%; p < 0,001) i smanjivao rizik od hospitalizacije zbog
nestabilne angine pektoris za 20% (95% CI, 9 - 29%, p < 0,001).
Pedijatrijska upotreba
Postoje ograničena iskustva o primjeni enalaprila kod hipertenzivnih
pedijatrijskih pacijenata > 6 godina. U jednom kliničkom ispitivanju
koje je obuhvatilo 110 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata starosti
od 6 do 16 godina, tjelesne mase ≥20 kg i brzine glomerularne
filtracije >30 ml/min/1,73 m², pacijenti koji su imali manje od 50 kg
dobijali su bilo 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno, dok su
pacijenti koji su imali ≥50 kg dobijali bilo 1,25, 5 ili 40 mg
enalaprila dnevno. Primjena enalaprila jednom dnevno snižavala je krvni
pritisak na dozno-zavisan način. Dozno- zavisna antihipertenzivna
efikasnost enalaprila bila je konzistentna u odnosu na sve podgrupe
(životno doba, Tanner-ov stadijum, pol, rasa). Međutim, najniža
ispitivana doza, 0,625 mg i 1,25 mg, što je odgovaralo prosječnoj
vrijednosti od 0,02 mg/kg jednom dnevno, izgleda da nije ispoljavala
konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost. Maksimalna ispitivana doza
iznosila je 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih
reakcija kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onog koji se
zapaža kod odraslih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjeni enalapril se brzo resorbuje, maksimalne
koncentracije enalaprila u serumu postižu se u intervalu od jednog časa.
Na osnovu analize urina, stepen resorpcije enalaprila iz tableta
enalaprila za oralnu primjenu je približno 60%. Na resorpciju oralno
primijenjenog lijeka Prilenap ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu.
Oralno primijenjeni enalapril se poslije resorpcije brzo i intenzivno
hidrolizuje do enalaprilata, jednog moćnog inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Maksimalne serumske koncentracije enalaprilata
postižu se za 4 časa poslije oralne doze tablete enalaprila. Poslije
višestrukih doza oralnog enalaprila, poluvrijeme eliminacije
enalaprilata iznosi 11 časova. Kod osoba sa normalnom bubrežnom
funkcijom, uravnotežene koncentracije enalaprilata u serumu dostižu su
poslije 4 dana liječenja.
Distribucija
Unutar opsega koncentracija koje su terapijski značajne, vezivanje
enalaprilata za proteine humane plazme ne prelazi 60%.
Biotransformacija
Izuzev konverzije u enalaprilat, nema dokaza za signifikantan
metabolizam enalaprila.
Eliminacija
Enalapril se primarno izlučuje preko bubrega. Glavne komponente u urinu
su enalaprilat, na koga otpada oko 40% primijenjene doze, i
nepromijenjeni enalapril (oko 20%).
Oštećenje bubrega
Ekspozicija enalaprilu i enalaprilatu se povećava kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 40 - 60 ml/min), PIK
enalaprilata u stanju ravnoteže iznosila je približno dvostruko više
nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega poslije primjene
lijeka u dozi od 5 mg jednom dnevno. Kod teškog oštećenja bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min), PIK je bila povećana približno 8 puta.
Poluvrijeme eliminacije enalaprilata poslije višestrukih doza enalapril
maleata bio je produžen na tom stepenu bubrežne insuficijencije, a
vrijeme do postizanja ravnotežnog stanja je bilo usporeno. Enalaprilat
se može eliminisati iz cirkulacije putem hemodijalize. Dijalizni klirens
je 62 ml/min.
Djeca i adolescenti
Sprovedeno je jedno farmakokinetičko ispitivanje primjene višestrukih
doza kod 40 hipertenzivnih muških i ženskih pedijatrijskih pacijenata
starosti od 2 mjeseca do 16 godina, poslije oralne primjene doza
enalapril maleata od 0,07 do 0,14 mg/kg jednom dnevno. Nije bilo
značajnih razlika u farmakokinetici enalaprilata kod djece u poređenju
sa dobijenim rezultatima kod odraslih. Ovi podaci ukazuju na povećanje
PIK (normalizovano prema dozi u odnosu na tjelesnu masu) sa povećanjem
starosti; međutim, povećanje PIK nije zapaženo kada su podaci
normalizovani prema tjelesnoj površini. Pri ravnotežnom stanju,
poluvrijeme eliminacije enalaprilata iznosilo je 14 časova.
Laktacija
Nakon primjene 20 mg enalaprila oralno kod 5 žena poslije porođaja,
prosječna maksimalna koncentracija enalaprila u mlijeku bila je 1.7 μg/l
(raspon od 0.54-5.9 μg/l) 4-6 sati nakon primjene doze. Prosječna
maksimalna koncentracija enalaprilata bila je 1.7 μg/l (raspon od 1.2 do
2.3 μg/l) u periodu od 24 sata. Na osnovu podataka o maksimalnoj
koncentraciji lijeka u mlijeku, procijenjeno je da bi maksimalni unos
dojenčadi bio oko 0.16% tjelesne mase majke.
U periodu od 11 mjeseci, žene koje su koristile 10 mg enalaprila dnevno
oralnim putem imale su
maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku od 2 μg/l, 4 sata nakon
primjene doze i PIK koncentracije enelaprila i enaprilata od 0.75μg/l
oko 9 sati nakon primijenjene doze. Maksimalna koncentracija
enalaprilata, mjerena u mlijeku u toku 24 sata, bila je 1.44 μg/l i 0.63
μg/l.
Koncentracija enalaprilata u mlijeku je bila nedetektibilna (< 0.2
μg/l), 4 sata poslije primjene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod 1
majke i 10 mg kod 2 majke; koncentracija enalaprila nije bila određena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Ispitivanja reproduktivne
toksičnosti ukazuju da enalapril nema dejstava na fertilitet i
reproduktivne karakteristike kod pacova, kao i da nije teratogen. U
jednoj studiji u kojoj je preparat primjenjivan kod ženki pacova prije
parenja i za vrijeme gestacije, registrovana je povećana incidenca smrti
kod mladunaca pacova u toku laktacije. Pokazano je da jedinjenje prolazi
kroz placentu i da se izlučuje mlijekom. Pokazano je da su inhibitori
angiotenzin konvertujućeg enzima, kao klasa lijekova, fetotoksični
(prouzrokujući oštećenje i/ili smrt fetusa) kada se primjenjuju u drugom
i trećem tromjesečju trudnoće.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prilenap, 10 mg, tableta:
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum karbonat, teški
- Želatin
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
Prilenap, 20 mg, tableta:
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum karbonat, laki
- Želatin
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek ne treba koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Čuvati van domašaja i pogleda djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prilenap, tableta, 10 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister (cold-form) koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
Prilenap, tableta, 20 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister (cold-form) koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prilenap, tableta, 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/2154 - 8266
Prilenap, tableta, 20 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/2155 - 8267
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 16.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Prilenap, 10 mg, tableta
Prilenap, 20 mg, tableta
INN: enalapril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Prilenap, 10 mg, tableta
1 tableta sadrži:
Enalapril maleat 10 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna tableta sadrži 125 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1
Prilenap, 20 mg, tableta
1 tableta sadrži:
Enalapril maleat 20 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna tableta sadrži 116.4 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete bijele boje, sa podionom crtom na jednoj
strani.
Tableta se može podeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
• Liječenje hipertenzije
• Liječenje simptomatske srčane insuficijencije
• Prevencija simptomatske srčane insuficijencije kod pacijenata sa
asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija ≤ 35%).
(Pogledati dio 5.1.)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hrana ne utiče na resorpciju Prilenap tableta.
Dozu bi trebalo individualno određivati u skladu sa profilom pacijenta
(pogledati dio 4.4) i reagovanjem krvnog pritiska.
Pedijatrijska upotreba
Iskustvo kliničkog ispitivanja upotrebe lijeka Prilenap kod
hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (pogledati dio
4.4, 5.1 i 5.2).
Hipertenzija
Početna doza je 5 mg do maksimalno 20 mg, u zavisnosti od stepena
hipertenzije i stanja pacijenta (vidjeti u daljem tekstu). Prilenap se
primjenjuje jednom dnevno. Kod blage hipertenzije, preporučena početna
doza iznosi 5 do 10 mg. Pacijenti kod kojih postoji izrazito aktivan
sistem renin-angiotenzin-aldosteron (na primjer, renovaskularna
hipertenzija, gubitak soli i/ili smanjenje volumena, srčana
dekompenzacija ili teška hipertenzija) mogu doživjeti prekomjerni pad
krvnog pritiska poslije početne doze. Kod takvih pacijenata se
preporučuje početna doza od 5 mg ili manja, a otpočinjanje liječenja bi
trebalo sprovesti pod ljekarskim nadzorom.
Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može za posljedicu imati
smanjenje volumena i rizik od hipotenzije kada se počinje liječenje
enalaprilom. Kod takvih pacijenata se preporučuje početna doza od 5 mg
ili manja. Ukoliko je to moguće, liječenje diureticima bi trebalo
prekinuti u toku 2 - 3 dana prije počinjanja liječenja sa lijekom
Prilenap. Trebalo bi pratiti bubrežnu funkciju kao i serumsku
koncentraciju kalijuma.
Uobičajena doza održavanja iznosi 20 mg dnevno. Maksimalna doza
održavanja je 40 mg dnevno.
Srčana insuficijencija / asimptomatska disfunkcija lijeve komore
U liječenju simptomatske srčane insuficijencije se Prilenap primjenjuje
zajedno sa diureticima i, tamo gde je potrebno, sa digitalisom ili
beta-blokatorima. Početna doza lijeka Prilenap kod pacijenata sa
simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom
lijeve komore je 2,5 mg i trebalo bi je primijeniti uz strog medicinski
nadzor u cilju utvrđivanja početnog dejstva na krvni pritisak. U
odsustvu simptomatske hipotenzije ili poslije efikasnog tretiranja
simptomatske hipotenzije poslije otpočinjanja liječenja sa lijekom
Prilenap kod srčane insuficijencije, dozu lijeka bi trebalo postepeno
povećavati do uobičajene doze održavanja od 20 mg, dato u jednoj ili
dvije podjeljene doze, a prema toleranciji pacijenta. Preporučuje se da
se ovo titriranje doze sprovodi u intervalu od 2 do 4 nedjelje.
Maksimalna doza iznosi 40 mg dnevno, dato u dvije podjeljene doze.
Tabela 1: Predloženo titriranje doze lijeka Prilenap kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom / asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore
+:-----------------:+--------------------------------------------------+
| Nedelja | Doza |
| | |
| | mg/dan |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 1 | Dani 1 do 3: 2,5 mg/dnevno* kao pojedinačna doza |
| | |
| | Dani 4 do 7: 5 mg/dnevno u dvije podjeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 2 | 10 mg/dnevno kao pojedinačna doza ili u dvije |
| | |
| | podeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
| Nedjelja 3 i 4 | 20 mg/dnevno kao pojedinačna doza ili u dvije |
| | |
| | podjeljene doze |
+-------------------+--------------------------------------------------+
* Posebne mjere predostrožnosti treba sprovoditi kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata koji uzimaju diuretike
(pogledati dio 4.4).
Potrebno je pažljivo kontrolisati krvni pritisak i bubrežnu funkciju i
prije, i poslije otpočinjanja liječenja sa lijekom Prilenap (pogledati
dio 4.4) jer su zapaženi hipotenzija i (ređe) posljedična bubrežna
insuficijencija. Kod pacijenata liječenih diureticima, ako je moguće,
dozu bi trebalo smanjiti prije početka primjene lijeka Prilenap. Pojava
hipotenzije poslije početne doze lijeka Prilenap ne znači da će se
hipotenzija ponovo javljati u toku hronične terapije sa lijekom Prilenap
i ne isključuje kontinuiranu primjenu lijeka. Takođe bi trebalo pratiti
koncentraciju serumskog kalijuma i bubrežnu funkciju.
Doziranje kod bubrežne insuficijencije
U principu, potrebno je produžiti intervale između dvije doze enelaprila
i/ili redukovati dozu.
Tabela 2: Doziranje za bubrežnu insuficijenciju
----------------------------------------- -----------------------------
Kreatinin klirens (CrCl) ml/min Početna doza mg/dnevno
30
10
CrCl≤ 10 ml/min. 2,5 mg u dane dijalize*
----------------------------------------- -----------------------------
* Pogledati dio4.4 Enalapril se dijalizira. Doziranje u dane bez
dijalize bi trebalo podesiti u zavisnosti od reagovanja krvnog pritiska.
Primjena kod osoba starije životne dobi
Doza treba da bude prilagođena bubrežnoj funkciji pacijenata starije
životne dobi (pogledati dio 4.4).
Primjena u pedijatriji
Ukoliko pacijenti mogu da progutaju tablete, doza se individualno
određuje na osnovu profila pacijenta kao i reagovanja njegovog krvnog
pritiska. Preporučena početna doza iznosi 2,5 mg kod pacijenata sa 20 do
manje od 50 kg tjelesne mase, a 5 mg kod pacijenata sa ≥ 50 kg. Prilenap
se uzima jednom dnevno. Doziranje bi trebalo podešavati u skladu sa
potrebama pacijenata do maksimalne doze od 20 mg dnevno kod pacijenata
sa 20 do manje od 50 kg tjelesne mase, i 40 mg kod pacijenata sa ≥ 50 kg
(pogledati dio 4.4).
Prilenap se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih pacijenata
sa brzinom glomerularne filtracije < 30 ml/min/1,73 m², pošto o tome
nema podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci koje su navedene u Odjeljku 6.1 ili bilo koji drugi ACE
inhibitor
- Anamneza za angioedem koji je povezan sa prethodnim liječenjem nekim
ACE inhibitorom
- Hereditarni ili idiopatski angioedem
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (pogledati dio4.4 i 4.6).
- Istovremena upotreba lijeka enalapril i proizvoda koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji boluju od dijabetes
melitusa ili oštećenja bubrega (GFR <60 ml/min/1.73 m²) (pogledati
dio4.5 i 5.1).
- Istovremeno uzimanje enalaprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan.
Terapija lijekom enalapril se ne smije započeti dok ne prođe 36 sati
od posljednje primijenjene doze kombinacije sakubitril/valsartan
(pogledati dio4.4. i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko zapaža kod nekomplikovanih
hipertenzivnih pacijenata. Kod hipertenzivnih pacijenata koji dobijaju
Prilenap, postoji veća vjerovatnoća da će doći do simptomatske
hipotenzije ukoliko kod pacijenta postoji smanjenje volumena, odnosno
zbog terapije diureticima, ograničenja soli u ishrani, dijalize,
dijareje ili povraćanja (pogledati dio 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne
insuficijencije, takođe je zapažena simptomatska hipotenzija.
Najvjerovatnije je da će se ona javiti kod onih pacijenata sa težim
stepenom srčane insuficijencije, koji koriste veće doze diuretika
Henleove petlje, sa hiponatremijom ili funkcionalnim oštećenjem bubrega.
Kod takvih pacijenata bi liječenje trebalo otpočeti pod strogim
medicinskim nadzorom, a pacijente bi pažljivo trebalo kontrolisati kad
god se doza lijeka Prilenap i/ili diuretika podešava. Slična razmatranja
se mogu primijeniti i na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnom bolešću kod kojih bi prekomerni pad krvnog pritiska
mogao da za posljedicu ima infarkt miokarda ili cerebrovaskularni
insult.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta bi trebalo postaviti u ležeći
položaj sa glavom nadole i, ako je potrebno, primijeniti intravensku
infuziju normalnog fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija
nije kontraindikacija za primjenu daljih doza koje se obično mogu dati
bez poteškoća kada se krvni pritisak povećao poslije nadoknade volumena.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, kod primjene lijeka Prilenap može doći do dodatnog
snižavanja sistemskog krvnog pritiska. Ovakvo dejstvo je očekivano i
obično nije razlog za prekidanje liječenja. Ukoliko hipotenzija postane
simptomatska, mogu biti potrebni smanjenje doze i/ili prekid primjene
diuretika i/ili lijeka Prilenap.
Stenoza aortne ili mitralne valvule / hipertrofična kardiomiopatija
Kao što je slučaj sa svim vazodilatatorima, ACE inhibitore bi trebalo
primjenjivati oprezno kod pacijenata kod kojih postoji opstrukcija
lijeve komore na nivou valvula i opstrukcija protoka krvi, a izbjegavati
ih u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski signifikantne
opstrukcije.
Oštećenje bubrežne funkcije
U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min),
početno doziranje enalaprila treba podesiti prema klirensu kreatinina
pacijenta (pogledati dio 4.2), a zatim u funkciji reagovanja pacijenta
na terapiju. Rutinsko praćenje nivoa kalijuma i kreatinina predstavlja
dio normalne medicinske prakse za ove pacijente.
Registrovana je bubrežna insuficijencija udružena sa primjenom
enalaprila i ona se javljala uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom
insuficijencijom ili nekim osnovnim bubrežnim oboljenjem, uključujući i
stenozu renalne arterije. Ukoliko se brzo prepozna i adekvatno liječi,
bubrežna insuficijencija povezana sa terapijom enalaprilom je obično
reverzibilna.
Neki hipertenzivni pacijenti bez prethodnog evidentnog oboljenja
bubrega, dobili su povišenje uree i kreatinina u krvi kada su uzimali
enalapril istovremeno sa nekim diuretikom. Može biti potrebno smanjenje
doze enalaprila i/ili prekid liječenja diureticima. Ova situacija bi
trebalo da pobudi sumnju na moguće postojanje stenoze renalne funkcije
(pogledati dio 4.4, Renovaskularna hipertenzija)
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije za jedan funkcionalni bubreg, liječe ACE inhibitorima. Gubitak
bubrežne funkcije se može javiti uz samo blage promjene serumskog
kreatinina. Kod tih pacijenata bi liječenje trebalo otpočeti malim
dozama uz brižljiv medicinski nadzor, opreznu titraciju doze i praćenje
bubrežne funkcije.
Transplantacija bubrega
Nema iskustava u pogledu primjene lijeka Prilenap kod pacijenata kod
kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega. Prema tome,
liječenje lijekom Prilenap se ne preporučuje.
Hepatička insuficijencija
ACE inhibitori su rijetko bili udruženi sa jednim sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i progredira do fulminantne nekroze
jetre i (ponekada) smrtnog ishoda. Mehanizam ovog sindroma nije
rasvijetljen. Pacijenti koji primaju ACE inhibitore i koji ispolje
žuticu ili značajno povišenje hepatičkih enzima, trebalo bi da prekinu
uzimanje ACE inhibitora i da se adekvatno kontrolišu.
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zapaženi
kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Enalapril bi trebalo primjenjivati uz
krajnji oprez kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom ili prokainamidom ili
kod kojih postoji kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito
ukoliko postoji od ranije prisutna oštećena bubrežna funkcija. Kod nekih
od tih pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije koje u nekim
slučajevima nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko
se kod takvih pacijenata koristi enalapril, savjetuje se periodična
kontrola bijelih krvnih zrnaca, a pacijentima bi trebalo objasniti da
prijave bilo koji znak infekcije.
Hipersenzitivnost / angioneurotički edem
Angioneurotički edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili
larinksa registrovan je kod pacijenata liječenih inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima uključujući i Prilenap. On se može
javiti u bilo kom trenutku za vrijeme liječenja. U takvim slučajevima
primjenu lijeka Prilenap treba odmah obustaviti i preduzeti adekvatno
praćenje radi obezbjeđenja potpunog povlačenja simptoma prije no što se
pacijent otpusti. Čak i u slučajevima gde je u pitanju bio samo otok
jezika, pacijentima je neophodan produženi interval posmatranja, s
obzirom da liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima može biti
nedovoljno.
Veoma rijetko se navode fatalni ishodi zbog angioedema udruženog sa
edemom larinksa ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih je došlo do
zahvatanja jezika, glotisa ili larinksa, postoji vjerovatnoća da će se
javiti i opstrukcija disajnih puteva, naročito kod onih kod kojih
postoji anamneza o hirurškim intervencijama na disajnim putevima. Tamo
gde je došlo do zahvatanja jezika, glotisa ili larinksa, uz mogućnost
prouzrokovanja opstrukcije disajnih puteva, potrebno je brzo primijeniti
adekvatnu terapiju koja može uključiti supkutanu primjenu rastvora
epinefrina 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere za održavanje
prohodnosti disajnih puteva.
Zapaženo je da crni pacijenti koji uzimaju ACE inhibitore imaju veću
incidencu angioedema u poređenju sa osobama koje nisu crnci.
Kod pacijenata sa anamnezom angioedema koji nije u vezi sa liječenjem
ACE inhibitorima, može postojati povećani rizik za nastanak angioedema
kod uzimanja nekog ACE inhibitora. (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
kombinacijom sakubitril/valsartan ne smije biti započeta prije isteka 36
sati od posljednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne smije biti
započeta prije isteka 36 sati od posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan (pogledati dio 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, m-TOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
može biti pod povećanim rizikom od pojave angioedema (npr. otok disajnih
puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije)
(pogledati dio 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju ACE
inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije Hymenopterom
Pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme desenzibilizacije
otrovom opnokrilaca, rijetko su imali po život opasne anafilaktoidne
reakcije. Ove reakcije su se mogle izbjeći privremenim prekidanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije u toku LDL afereze
Pacijenti koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme LDL afereze
lipoproteina niske gustine pomoću dekstran sulfata, rijetko su imali po
život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbjegavane
privremenim prekidanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata koji su dijalizirani
pomoću membrana velikog pritiska (na primjer, AN 69) i istovremeno
liječeni nekim ACE inhibitorom. Kod takvih pacijenata bi trebalo
razmotriti korišćenje drugačijeg tipa dijalizne membrane ili primjenu
neke druge klase antihipertenzivnih ljekova.
Hipoglikemija
Kod dijabetičara liječeniih oralnim antidijabetičkim preparatima ili
insulinom, kontrolu hipoglikemije bi trebalo pažljivo pratiti u toku
prvog mjeseca liječenja nekim ACE inhibitorom (pogledati dio 4.5).
Kašalj
Kašalj se navodi kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je
neproduktivan, perzistentan i prestaje poslije prekida lečenja. Kašalj
indukovan ACE inhibitorima bi trebalo imati u vidu kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurgija / anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima ili u
toku anestezije preparatima koji izazivaju hipotenziju, enalapril
blokira stvaranje angiotenzina II, što je posljedica kompenzatornog
oslobađanja renina. Ukoliko dođe do hipotenzije, i pretpostavlja se da
je u pitanju ovaj mehanizam, ona se može korigovati nadoknadom volumena.
Hiperkalemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje
aldosterona. Ovo dejstvo obično nije značajno kod pacijenata sa očuvanom
funkcijom bubrega. Međutim, do hiperkalemije može doći kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega i / ili kod pacijenata koji uzimaju
suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike koji štede
kalijum, trimetoprim ili ko-trimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/
sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore
angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalemije. Diuretike koji
štede kalijum i blokatore receptora angiotenzina je potrebno
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u svojoj terapiji imaju ACE
inhibitore, i redovno pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju
bubrega (pogledati dio 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i enalaprila se generalno ne preporučuje (pogledati
dio 4.5).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga
ne preporučuje (pogledati dio 4.5 i 5.1).
Ukoliko se smatra da je terapija dvostruke blokade apsolutno neophodna,
ona treba da se sprovede samo pod specijalnim nadzorom i uz čest pomni
nadzor bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne koriste
istovremeno kod pacijenata koji boluju od dijabetesne nefropatije.
Pedijatrijska upotreba
Iskustva u pogledu efikasnosti i bezbjednosti kod hipertenzivne djece
starije od 6 godina su ograničena, a iskustava kod drugih indikacija
nema. Na raspolaganju su ograničeni farmakokinetički podaci kod djece
starije od 2 mjeseca života (pogledati dio 4.2, 5.1 i 5.2). Primjena
lijeka Prilenap se kod djece ne preporučuje za druge indikacije izuzev
hipertenzije.
Prilenap ne treba primjenjivati kod novorođenčadi i djece sa smanjenom
funkcijom bubrega, sa glomerularnom filtracijom < 30 ml/min/1.73 m², s
obzirom na ograničenost dostupnih podataka (pogledati dio 4.2).
Trudnoća
Ne preporučuje se početak terapije ACE inhibitorima u toku trudnoće.
Osim kada je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna
antihipertenzivna liječenja koja imaju ustanovljen bezbjednosni profil
primjene u trudnoći.
Kada je trudnoća dijagnostikovana, liječenje ACE inhibitorima odmah
obustaviti, i ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju
(pogledati dio 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao što je slučaj i sa drugim inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, enalapril je očevidno manje efikasan u snižavanju krvnog
pritiska kod osoba crne rase nego kod drugih rasa, moguće zbog toga što
u crnoj hipertenzivnoj populaciji postoji veća prevalenca stanja sa
niskim reninom.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Prilenap sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktoze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ljekovi koji povećavaju rizik za pojavu angioedema
Istovremena upotreba ACE inhibitora i kombinacije sakubitril/valsartan
je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanog rizika od
pojave angioedema (pogledati dio 4.3 i 4.4). Pacijenti koji su na
istovremenoj terapiji ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptinom
mogu imati povećan rizik za nastanak angioedema (pogledati dio 4.4)
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci kliničkog ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosterona (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jedinstvenog RAAS-delujućeg
agensa (pogledati dio 4.3, 4.4 i 5.1).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili drugi ljekovi koji
mogu da povise koncentraciju kalijuma u serumu
Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama
referentnih vrijednosti, do hiperkalemije može doći kod pojednih
pacijenata koji se liječe enalaprilom. Diuretici koji štede kalijum
(npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma, ili
zamjene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, mogu dovesti do značajnog
povišenja koncentracije kalijuma u serumu. Potreban je oprez pri
primjeni enalaprila u kombinaciji sa ljekovima koji povisuju
koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimazol
(trimetoprim/sulfometoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
i amilorid, diuretik koji štedi kalijum. Zbog toga se istovremena
primjena enalaprila sa gore navedenim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko
je istovremena upotreba indikovana zbog dokazane hipokalemije, treba ih
primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje vrijednosti kalijuma u
serumu.
Ciklosporin
Istovremena primjena enalaprila sa ciklosporinom može da izazove
hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Heparin
Istovremena primjena ACE inhibitora sa heparinom može da izazove
hiperkalemiju. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Prethodno liječenje velikim dozama diuretika može za posljedicu imati
smanjenje volumena i rizik od hipotenzije kod otpočinjanja liječenja
enalaprilom (pogledati dio 4.4). Hipotenzivno dejstvo se može smanjiti
prekidanjem uzimanja diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili
otpočinjanjem liječenja malom dozom enalaprila.
Drugi antihipertenzivni preparati
Istovremena upotreba ovih preparata može pojačati hipotenzivna dejstva
enalaprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima,
ili drugim vazodilatatorima, može dodatno sniziti krvni pritisak.
Litijum
Zapaženo je reverzibilno povišenje koncentracija litijuma u serumu i
toksičnosti za vrijeme istovremene primjene litijuma i ACE inhibitora.
Istovremena primjena tijazidnih diuretika može dodatno povisiti nivo
litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima.
Primjena enalaprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko se takva
kombinacija pokaže neophodnom, potrebno je sprovoditi pažljivu kontrolu
koncentracija litijuma u serumu (pogledati dio 4.4).
Triciklični antidepresivi / antipsihotici / anestetici / narkotici
Istovremena primjena izvjesnih anestetičkih medicinskih proizvoda,
tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može za
posljedicu imati dalje snižavanje krvnog pritiska (pogledati dio 4.4).
Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući i selektivne
ciklooksigenaza-2 (COX-2) inhibitore
Nesteroidni anti-inflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
ciklooksigenaza-2 inhibitore (COX-2 inhibitori) mogu redukovati
efikasnost diuretika i drugih antihipertenzivnih lijekova. Zbog toga
primjena NSAIL, uključujući selektivne COX-2 inhibitore može smanjiti
antihipertenzivno dejstvo nekog antagonista angiotenzina II receptora
ili ACE inhibitora.
Istovremena primjena NSAIL (uključujući i COX-2 inhibitore) i
antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ispoljava
aditivno dejstvo na povišenje nivoa kalijuma u serumu i mogu za
posljedicu imati pogoršanje funkcije bubrega. Ova dejstva su obično
reverzibilna. U rijetkim slučajevima može doći do akutne bubrežne
insuficijencije, naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom (kao što su stariji ili pacijenti sa deplecijom volumena,
uključujući i one na diuretičkoj terapiji). Zbog toga ovu kombinaciju
treba primjenjivati pažljivo kod pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom
funkcijom. Pacijente treba adekvatno hidrirati i razmotriti monitoring
renalne funkcije na početku konkomitantne terapije, kao i periodično
nakon toga.
Zlato
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (koje uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na
konkomitantnoj terapiji injekcijama zlata (natrijum aurotiomalat) i ACE
inhibitorima, uključujući i enalapril.
Simpatikomimetici
Simpatikomimetici mogu umanjiti antihipertenzivna dejstva ACE
inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološka ispitivanja su nagovijestila da istovremena primjena ACE
inhibitora i antidijabetičnih lijekova (inzulin, oralni hipoglikemijski
preparati) može prouzrokovati pojačano dejstvo na snižavanje glukoze u
krvi, uz rizik pojave hipoglikemije. Čini se vjerovatnijim da će se ovaj
fenomen javiti za vrijeme prvih nedjelja kombinovanog liječenja i kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega (pogledati dio 4.4 i 4.8).
Alkohol
Alkohol potencira hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Acetil-salicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori
Enalapril se može bezbjedno istovremeno primjenjivati sa
acetil-salicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
beta-blokatorima.
Pedijatrijska upotreba
Studije interakcije su obavljene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori:
+-----------------------------------------------------------------------+
| Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog tromjesečja |
| trudnoće (pogledati dio 4.4). |
| |
| Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg |
| tromjesečja trudnoće (pogledati dio 4.3 i 4.4) |
+-----------------------------------------------------------------------+
Epidemiološki dokaz u pogledu rizika od teratogenosti nakon primjene ACE
inhibitora u toku prvog tromjesečja trudnoće nije konačan; međutim manji
porast rizika ne može se isključiti. Osim kada je nastavak terapije ACE
inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba
prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju
ustanovljen bezbjednosni profil primjene u trudnoći.
Kada je trudnoća dijagnostikovana, liječenje ACE inhibitorima treba
odmah obustaviti, i ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.
Izlaganje terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg tromjesečja
dokazano indukuje toksično
dejstvo na fetus kod ljudi (umanjena renalna funkcija, oligohidramnioza,
poremećaj u okoštavanju
lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija,
hiperkalijemija) (pogledati dio 5.3). Javlja se oligohidramnion, za koji
se pretpostavlja da predstavlja smanjenu funkciju bubrega fetusa, i može
dovesti do kontraktura udova, kranofacijalnih deformacija i
hipoplastičnog razvoja pluća.
U slučaju izlaganja ACE inhibitorima od drugog tromjesečja trudnoće,
preporučuje se ultrazvuk radi praćenja renalne funkcije i rasta lobanje.
Djecu čije su majke uzimale ACE inhibitore pažljivo posmatrati zbog
hipotenzije (pogledati dio 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju da postoji veoma niska
koncentracija lijeka u mlijeku
dojilja (pogledati dio 5.2). Iako ova koncentracija nije klinički
relevantna, upotreba lijeka Prilenap se ne preporučuje kod majki
prevremeno rođene djece i nekoliko nedjelja poslije porođaja, zbog
rizika od nastanka hipotenzije uzrokovane kardiovaskularnim i renalnim
efektima i zato što nema dovoljno kliničkog iskustva. Kod starije
dojenčadi, upotreba lijeka Prilenap od strane majki dojilja se treba
razmotriti, i ako je neophodna upotreba lijeka za majku, dijete treba
posmatrati zbog neželjenih dejstava.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pri upravljanju motornim vozilima ili rukovanju mašinama trebalo bi
imati na umu da ponekad može doći do pojave vrtoglavice ili slabosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva su navedena za enalapril u kliničkim
ispitivanjima i postmarketinškom iskustvu:
Tabela 3. Neželjena dejstva lijeka Prilenap
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Klasa sistema | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata (ne |
| organa | | | | | rijetka | može se |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | (≥1/1,000 do | (≥1/10,000 do | | procijeniti na |
| | | | <1/100) | <1/1,000) | (<1/10,000) | osnovu |
| | | | | | | raspoloživih |
| | | | | | | podataka) |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Anemija | Neutropenija, | | |
| nivou krvi i | | | (uključujući | smanjenje hemoglobina, | | |
| limfnog sistema | | | aplastičnu i | smanjenje hematokrita, | | |
| | | | hemolitičku). | trombocitopenija, | | |
| | | | | agranulocitoza, | | |
| | | | | | | |
| | | | | depresija koštane | | |
| | | | | srži, pancitopenija, | | |
| | | | | limfadenopatija, | | |
| | | | | autoimune bolesti. | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Endokrinološki | | | | | | sindrom |
| poremećaji | | | | | | neadekvatnog |
| | | | | | | lučenja |
| | | | | | | antidiuretičnog |
| | | | | | | hormona (SIADH) |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | | Hipoglikemija | | | |
| metabolizma i | | | (pogledati dio 4.4) | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija | Konfuzija, nervoza, | Nenormalni snovi, | | |
| poremećaji: | | | nesanica | poremećaji spavanja | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Glavobolja, | Somnolencija, | | | |
| sistema | | sinkopa, promjena | parestezija, | | | |
| | | ukusa | vertigo | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | Zamagljen | | | | | |
| nivou oka | vid | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | Tinitus | | | |
| nivou uha i | | | | | | |
| unutrašnjeg uha | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Kardiološki | | Bolovi u grudima, | Palpitacije | | | |
| poremećaji | | poremećaji | (infarkt miokarda | | | |
| | | srčanog | ili | | | |
| | | | cerebrovaskularni | | | |
| | | ritma, angina | akcident*, moguće | | | |
| | | pektoris, | kao | | | |
| | | tahikardija. | | | | |
| | | | posljedica | | | |
| | | | prekomjerne | | | |
| | | | hipotenzije kod | | | |
| | | | pacijenata sa | | | |
| | | | visokim rizikom | | | |
| | | | (pogledati dio | | | |
| | | | 4.4). | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | Crvenilo lica, | Raynaud-ov fenomen | | |
| poremećaji | | (uključujući | ortostatska | | | |
| | | ortostatsku | hipotenzija | | | |
| | | hipotenziju) | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Dispneja | Rinoreja, upala | Plućni infiltrati, | | |
| torakalni i | | | grla i promuklost, | rinitis, alergijski | | |
| medijastinalni | | | bronhospazam/astma. | alveolitis/eozinofilna | | |
| poremećaji: | | | | pneumonija. | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina | Dijareja, | ileus, | stomatitis/aftozne | intestinalni | |
| poremećaji: | | abdominalni | pankreatitis, | ulceracije, glositis | angioedem | |
| | | bolovi | povraćanje, | | | |
| | | | dispepsija, | | | |
| | | | opstipacija, | | | |
| | | | anoreksija, | | | |
| | | | gastrična | | | |
| | | | iritacija, suvoća | | | |
| | | | usta, | | | |
| | | | | | | |
| | | | peptički ulkus | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | | Hepatička | | |
| poremećaji | | | | insuficijencija, | | |
| | | | | hepatitis – | | |
| | | | | hepatocelularni ili | | |
| | | | | holestatski, | | |
| | | | | uključujući nekrozu | | |
| | | | | jetre, holestaza | | |
| | | | | | | |
| | | | | (uključujući žuticu) | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | Osip, | Dijaforeza, | multiformni eritem, | | Jedan kompleks |
| nivou kože i | | hipersenzitivnost | pruritus, | Stevens-Johnsonov | | simptoma je |
| potkožnog tkiva | | / angioneurotični | urtikarija, | sindrom, | | takođe |
| | | edem: | alopecija | eksfolijativni | | registrovan, a |
| | | angioneurotični | | dermatitis, toksična | | koji može da |
| | | edem lica, | | epidermalna | | obuhvati neke |
| | | ekstremiteta, | | | | ili sve od |
| | | usana, jezika, | | nekroliza, pemfigus, | | sljedećih |
| | | | | eritroderma | | simptoma |
| | | glotisa i/ili | | | | |
| | | larinksa | | | | i znakova: |
| | | (pogledati dio | | | | povišena |
| | | 4.4). | | | | tjelesna |
| | | | | | | temperatura, |
| | | | | | | serozitis, |
| | | | | | | vaskulitis, |
| | | | | | | mijalgija / |
| | | | | | | miozitis, |
| | | | | | | artralgije / |
| | | | | | | artritis, |
| | | | | | | |
| | | | | | | pozitivna ANA, |
| | | | | | | povišena SE, |
| | | | | | | eozinofilija i |
| | | | | | | leukocitoza. |
| | | | | | | Mogu se javiti i |
| | | | | | | osip, |
| | | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | | ili druge |
| | | | | | | |
| | | | | | | dermatološke |
| | | | | | | manifestacije. |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji mišića, | | | Grčevi u mišićima | | | |
| vezivnog tkiva i | | | | | | |
| kostiju | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji na | | | disfunkcija | Oligurija | | |
| nivou bubrega i | | | bubrega, bubrežna | | | |
| urinarnog sistema: | | | insuficijencija, | | | |
| | | | proteinurija | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Poremećaji | | | Impotencija | ginekomastija | | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | | |
| dojki | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Umor | Slabost, povišena | | | |
| stanja na mjestu | | | temperatura | | | |
| primjene | | | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
| Ispitivanja | | Hiperkalemije, | Povišenje ureje u | Povišenje hepatičkih | | |
| | | povišenje | krvi, hiponatremija | enzima, povišenje | | |
| | | serumskog | | serumskog bilirubina | | |
| | | kreatinina | | | | |
+--------------------+-------------+-------------------+---------------------+------------------------+--------------+------------------+
*Učestalost je bila slična kao kod pacijenata na placebu i aktivnim
kontrolnim grupama u kliničkim studijama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Za predoziranja kod ljudi, na raspolaganju su ograničeni podaci.
Najizraženije manifestacije predoziranja koje su do danas registrovane
su izrazita hipotenzija, koja počinje oko šest časova poslije uzimanja
tableta, istovremeno sa pojavom blokade sistema renin - angiotenzin, i
stupor. Simptomi udruženi sa predoziranjem ACE inhibitora mogu uključiti
cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, bubrežnu insuficijenciju,
hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu,
anksioznost i kašalj. Koncentracije enalaprila u serumu 100 i 200 puta
veće od onih koje se obično registruju poslije terapijskih doza navođene
su poslije ingestije 300 mg i 440 mg enalaprila, respektivno.
Preporučeno liječenje predoziranja je intravenska infuzija normalnog
fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta bi trebalo
postaviti u položaj za šok. Ukoliko je na raspolaganju, takođe se može
razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskom
primjenom kateholamina. Ukoliko se ingestija dogodila nedavno, preduzeti
mjere za eliminaciju enalapril maleata (na primjer, izazivanje
povraćanja, gastrična lavaža, primjena apsorbenata i natrijum sulfata).
Enalaprilat se može eliminisati iz opšte cirkulacije hemodijalizom
(pogledati dio 4.4). Kod bradikardije rezistentne na liječenje
indukovana je upotreba pejsmejkera.
Kontinuirano bi trebalo pratiti vitalne znake, koncentracije elektrolita
i kreatinina u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori
ATC kod: C09AA02
Prilenap (enalapril maleat) je maleatna so enalaprila, jedan derivat
dvije amino-kiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujećeg
enzima (ACE) je jedna peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju
angiotenzina I u presornu supstancu angiotenzin II. Poslije resorpcije
enalapril se hidrolizuje na enalaprilat, koji inhibiše ACE. Inhibicija
ACE ima za posljedicu smanjenje angiotenzina II u plazmi, što dovodi do
povećanja reninske aktivnosti u plazmi (zbog eliminacije negativne
povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Prema tome, Prilenap može takođe blokirati
degradaciju bradikinina, moćnog vazodepresornog peptida. Međutim, uloga
koju ovaj efekat ima u terapijskom dejstvu lijeka Prilenap ostaje da se
razjasni.
Mehanizam djelovanja
Iako se smatra da je mehanizam kojim Prilenap snižava krvni pritisak
prvenstveno supresija sistema renin -angiotenzin - aldosteron, Prilenap
djeluje antihipertenzivno čak i kod osoba koje imaju hipertenziju sa
niskim reninom.
Farmakodinamički efekti
Primjena lijeka Prilenap kod pacijenata sa hipertenzijom ima za
posljedicu snižavanje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju,
bez signifikantnog povećanja srčane frekvence.
Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Kod nekih pacijenata
može biti potrebno nekoliko nedjelja liječenja do postizanja optimalnog
sniženja krvnog pritiska. Nagli prekid primjene lijeka Prilenap nije bio
povezan sa brzim povišenjem krvnog pritiska.
Efikasna inhibicija ACE aktivnosti se obično javlja 2 do 4 časa poslije
oralne primjene jedne pojedinačne doze enalaprila. Nastupanje
antihipertenzivne aktivnosti obično je registrovano poslije jednog časa,
sa maksimalnim sniženjem krvnog pritiska koje se postiže 4 do 6 časova
poslije primjene lijeka. Trajanje dejstva zavisi od primijenjene doze.
Međutim, u preporučenim dozama pokazano je da se antihipertenzivna i
hemodinamska dejstva održavaju najmanje 24 časa.
U hemodinamskim ispitivanjima na pacijentima sa esencijalnom
hipertenzijom, smanjenje krvnog pritiska bilo je praćeno smanjenjem
perifernog arterijskog otpora uz povećanje srčanog rada i bez promjena,
ili sa malim promjenama srčane frekvencije. Poslije primjene enalaprila
registrovano je povećanje renalnog protoka; brzina glomerularne
filtracije bila je nepromijenjena. Nije bilo dokaza za retenciju
natrijuma ili vode. Međutim, kod pacijenata sa malim brzinama
glomerularne filtracije prije terapije, brzine su se obično povećavale.
U okviru kratkotrajnih ispitivanja na pacijentima sa dijabetesom i bez
dijabetesa i sa oboljenjem bubrega, zapaženi su smanjenje albuminurije i
urinarne ekskrecije IgG i ukupnih urinarnih bjelančevina poslije
primjene enalaprila.
Kod istovremene primjene sa diureticima tiazidnog tipa, dejstvo
enalaprila na sniženje krvnog pritiska bilo je najmanje aditivno.
Prilenap može smanjiti ili spriječiti razvoj hipokalemije indukovane
tiazidima.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom na terapiji digitalisom i
diureticima, liječenje oralno lijekom Prilenap ili u obliku injekcija
bilo je udruženo sa smanjenjem perifernog otpora i krvnog pritiska.
Srčani rad se povećavao, dok se srčana frekvenca (obično povećana kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom) smanjivala. Plućni kapilarni
pritisak je takođe bio smanjen. Tolerancija fizičkog opterećenja i
težina srčane insuficijencije, ocjenjivani na osnovu kriterijuma
Njujorškog udruženja za srce, bili su poboljšani. Ova su se dejstva
nastavljala u toku hronične terapije.
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom srčanom insuficijencijom,
enalapril je usporavao progresivnu srčanu dilataciju / uvećanje srca i
insuficijenciju, za šta je dokaz bilo smanjenje dijastolnog i sistolnog
volumena lijeve komore i poboljšanje ejekcione frakcije.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone i u kombinaciji sa Ramipril Global Endpoint Trial) i
VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana
je upotreba kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II
receptora.
ONTARGET je ispitivanje sprovedeno kod pacijenata koji boluju od
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili imaju dijabetes
melitus tip 2 uz dokaze o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je
ispitivanje na pacijentima koji imaju dijabetes melitus tip 2 i
dijabetsku nefropatiju.
Ova ispitivanja nijesu pokazala značajan djelotvoran uticaj na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primjećen povećan
rizik od hiperkalemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u
odnosu na monoterapiju. S obzirom na njihova slična farmakodinamička
svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i
blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga ne bi trebalo
da se koriste istovremeno kod pacijenata sa dijebetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je ispitivanje osmišljeno tako da ispituje
korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji nekog ACE inhibitora
ili blokatora angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili i jednom i drugom bolešću. Ovo ispitivanje je ranije
završeno zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je koristila aliskiren
nego u placebo grupi i neželjena dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od
interesa (hiperkalamija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće
prijavljivani u aliskiren grupi nego u placebo grupi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje (SOLVD Prevention trial) proučavalo je populaciju sa
asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (LVEF<35%). 4.228 pacijenata
su randomizacijom podjeljeni tako da primaju ili placebo (n=2.117) ili
enalapril (n=2.111).U grupi na placebu, 818 pacijenata je imalo srčanu
insuficijenciju ili su preminuli (38,6%) u odnosu na 630 pacijenata u
grupi na enalaprilu (29,8%) (smanjenje rizika: 29%; 95% CI; 21-36%;
p<0.001). 518 pacijenata u placebo grupi (24,5%) i 434 u enalapril grupi
(20,6%) su preminuli ili hospitalizovani zbog nove ili pogoršanja
postojeće srčane insuficijencije (smanjenje rizika 20%; 95% CI; 9-30%;
p<0.001).
Multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje (SOLVD treatment trial) proučavalo je populaciju sa
simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog sistolne
disfunkcije (ejekciona frakcija < 35%). 2569 pacijenata koji su dobijali
konvencionalnu terapiju za srčanu insuficijenciju su randomizacijom
podeljeni tako da primaju placebo (n = 1284), ili enalapril (n = 1285).
U grupi na placebu je bilo 510 smrtnih ishoda (39,7%) u poređenju sa 452
u grupi na enalaprilu (35,2%) (smanjenje rizika, 16%; 95% CI, 5 - 26%; p
= 0,0036). U grupi na placebu je bilo 461 kardiovaskularnih smrti u
poređenju sa 399 u grupi na enalaprilu (smanjenje rizika 18%; 95% CI, 6
-28%; p < 0,002), uglavnom usljed smanjenja smrtnih ishoda zbog
progresivne srčane insuficijencije (251 u grupi na placebu prema 209 u
grupi na enalaprilu, smanjenje rizika 22%, 95% CI, 6 - 35%). Manji broj
pacijenata je umro ili bio hospitalizovan zbog pogoršanja srčane
insuficijencije (736 u grupi na placebu i 613 u grupi na enalaprilu;
smanjenje rizika, 26%; 95% CI, 18 - 34%; p< 0,0001). Generalno
posmatrano, u SOLVD studiji, kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve
komore, enalapril je smanjivao rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI
11 - 34%; p < 0,001) i smanjivao rizik od hospitalizacije zbog
nestabilne angine pektoris za 20% (95% CI, 9 - 29%, p < 0,001).
Pedijatrijska upotreba
Postoje ograničena iskustva o primjeni enalaprila kod hipertenzivnih
pedijatrijskih pacijenata > 6 godina. U jednom kliničkom ispitivanju
koje je obuhvatilo 110 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata starosti
od 6 do 16 godina, tjelesne mase ≥20 kg i brzine glomerularne
filtracije >30 ml/min/1,73 m², pacijenti koji su imali manje od 50 kg
dobijali su bilo 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno, dok su
pacijenti koji su imali ≥50 kg dobijali bilo 1,25, 5 ili 40 mg
enalaprila dnevno. Primjena enalaprila jednom dnevno snižavala je krvni
pritisak na dozno-zavisan način. Dozno- zavisna antihipertenzivna
efikasnost enalaprila bila je konzistentna u odnosu na sve podgrupe
(životno doba, Tanner-ov stadijum, pol, rasa). Međutim, najniža
ispitivana doza, 0,625 mg i 1,25 mg, što je odgovaralo prosječnoj
vrijednosti od 0,02 mg/kg jednom dnevno, izgleda da nije ispoljavala
konzistentnu antihipertenzivnu efikasnost. Maksimalna ispitivana doza
iznosila je 0,58 mg/kg (do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih
reakcija kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onog koji se
zapaža kod odraslih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjeni enalapril se brzo resorbuje, maksimalne
koncentracije enalaprila u serumu postižu se u intervalu od jednog časa.
Na osnovu analize urina, stepen resorpcije enalaprila iz tableta
enalaprila za oralnu primjenu je približno 60%. Na resorpciju oralno
primijenjenog lijeka Prilenap ne utiče prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu.
Oralno primijenjeni enalapril se poslije resorpcije brzo i intenzivno
hidrolizuje do enalaprilata, jednog moćnog inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Maksimalne serumske koncentracije enalaprilata
postižu se za 4 časa poslije oralne doze tablete enalaprila. Poslije
višestrukih doza oralnog enalaprila, poluvrijeme eliminacije
enalaprilata iznosi 11 časova. Kod osoba sa normalnom bubrežnom
funkcijom, uravnotežene koncentracije enalaprilata u serumu dostižu su
poslije 4 dana liječenja.
Distribucija
Unutar opsega koncentracija koje su terapijski značajne, vezivanje
enalaprilata za proteine humane plazme ne prelazi 60%.
Biotransformacija
Izuzev konverzije u enalaprilat, nema dokaza za signifikantan
metabolizam enalaprila.
Eliminacija
Enalapril se primarno izlučuje preko bubrega. Glavne komponente u urinu
su enalaprilat, na koga otpada oko 40% primijenjene doze, i
nepromijenjeni enalapril (oko 20%).
Oštećenje bubrega
Ekspozicija enalaprilu i enalaprilatu se povećava kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 40 - 60 ml/min), PIK
enalaprilata u stanju ravnoteže iznosila je približno dvostruko više
nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega poslije primjene
lijeka u dozi od 5 mg jednom dnevno. Kod teškog oštećenja bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min), PIK je bila povećana približno 8 puta.
Poluvrijeme eliminacije enalaprilata poslije višestrukih doza enalapril
maleata bio je produžen na tom stepenu bubrežne insuficijencije, a
vrijeme do postizanja ravnotežnog stanja je bilo usporeno. Enalaprilat
se može eliminisati iz cirkulacije putem hemodijalize. Dijalizni klirens
je 62 ml/min.
Djeca i adolescenti
Sprovedeno je jedno farmakokinetičko ispitivanje primjene višestrukih
doza kod 40 hipertenzivnih muških i ženskih pedijatrijskih pacijenata
starosti od 2 mjeseca do 16 godina, poslije oralne primjene doza
enalapril maleata od 0,07 do 0,14 mg/kg jednom dnevno. Nije bilo
značajnih razlika u farmakokinetici enalaprilata kod djece u poređenju
sa dobijenim rezultatima kod odraslih. Ovi podaci ukazuju na povećanje
PIK (normalizovano prema dozi u odnosu na tjelesnu masu) sa povećanjem
starosti; međutim, povećanje PIK nije zapaženo kada su podaci
normalizovani prema tjelesnoj površini. Pri ravnotežnom stanju,
poluvrijeme eliminacije enalaprilata iznosilo je 14 časova.
Laktacija
Nakon primjene 20 mg enalaprila oralno kod 5 žena poslije porođaja,
prosječna maksimalna koncentracija enalaprila u mlijeku bila je 1.7 μg/l
(raspon od 0.54-5.9 μg/l) 4-6 sati nakon primjene doze. Prosječna
maksimalna koncentracija enalaprilata bila je 1.7 μg/l (raspon od 1.2 do
2.3 μg/l) u periodu od 24 sata. Na osnovu podataka o maksimalnoj
koncentraciji lijeka u mlijeku, procijenjeno je da bi maksimalni unos
dojenčadi bio oko 0.16% tjelesne mase majke.
U periodu od 11 mjeseci, žene koje su koristile 10 mg enalaprila dnevno
oralnim putem imale su
maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku od 2 μg/l, 4 sata nakon
primjene doze i PIK koncentracije enelaprila i enaprilata od 0.75μg/l
oko 9 sati nakon primijenjene doze. Maksimalna koncentracija
enalaprilata, mjerena u mlijeku u toku 24 sata, bila je 1.44 μg/l i 0.63
μg/l.
Koncentracija enalaprilata u mlijeku je bila nedetektibilna (< 0.2
μg/l), 4 sata poslije primjene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod 1
majke i 10 mg kod 2 majke; koncentracija enalaprila nije bila određena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Ispitivanja reproduktivne
toksičnosti ukazuju da enalapril nema dejstava na fertilitet i
reproduktivne karakteristike kod pacova, kao i da nije teratogen. U
jednoj studiji u kojoj je preparat primjenjivan kod ženki pacova prije
parenja i za vrijeme gestacije, registrovana je povećana incidenca smrti
kod mladunaca pacova u toku laktacije. Pokazano je da jedinjenje prolazi
kroz placentu i da se izlučuje mlijekom. Pokazano je da su inhibitori
angiotenzin konvertujućeg enzima, kao klasa lijekova, fetotoksični
(prouzrokujući oštećenje i/ili smrt fetusa) kada se primjenjuju u drugom
i trećem tromjesečju trudnoće.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prilenap, 10 mg, tableta:
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum karbonat, teški
- Želatin
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
Prilenap, 20 mg, tableta:
- Laktoza, monohidrat
- Magnezijum karbonat, laki
- Želatin
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnost
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek ne treba koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.
Čuvati van domašaja i pogleda djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prilenap, tableta, 10 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister (cold-form) koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
Prilenap, tableta, 20 mg:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Al blister (cold-form) koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Prilenap, tableta, 10 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/2154 - 8266
Prilenap, tableta, 20 mg, blister, 30 tableta: 2030/24/2155 - 8267
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 16.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine