Prilazid uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| PRILAZID^(®) PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Galenika a.d. u saradnji sa F. Hoffmann-La Roche |
| | Ltd., Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Batajnički drum b.b., 11 080 Beograd, Replubika |
| | Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | GLK pharma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Slobode b.b., Budva, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Prilazid^(®) plus, 5 mg + 12,5 mg, film tablet
INN: cilazapril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sadržaj aktivnih supstanci: 1 film tableta sadrži 5 mg cilazaprila,
bezvodnog u obliku cilazapril, monohidrata (5,22 mg) i 12,5 mg
hidrohlortiazida.
Od pomoćnih supstanci lijek sadrži laktozu, monohidrat.
(za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.)
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, svijetlocrvene boje sa
naznačenom podjelom na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
PRILAZID PLUS je indikovan za terapiju hipertenzije kod pacijenata kod
kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom samo
cilazaprila.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučeno doziranje lijeka PRILAZID PLUS je jednom dnevno. S obzirom
da unošenje hrane nema značajnog uticaja na resorpciju, PRILAZID PLUS se
može uzimati prije ili poslije jela. Dozu uvijek treba uzimati u isto
vrijeme svakog dana. Tablete se ne smiju žvakati i treba ih uzimati sa
vodom.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, prednost se daje
diureticima Henleove petlje nad tiazidnim diureticima, u kombinaciji sa
cilazaprilom. Pacijentima sa teškom bubrežnom disfunkcijom, PRILAZID
PLUS se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.3.).
Pacijenti sa cirozom jetre
Kod pacijenata sa cirozom jetre može doći do pojave značajne
hipotenzije, ukoliko se liječe standardnom dozom ACE inhibitora, i
potrebna je pažljiva titracija doze svake komponente lijeka ukoliko je
pacijentima sa cirozom jetre neophodna terapija lijekom PRILAZID PLUS.
Starijii bolesnici
Rezultati kliničkih studija o efikasnosti i toleranciji cilazaprila i
hidrohlortiazida, kada se daju istovremeno, bili su slični kod starijih
kao kod mlađih hipertenzivnih bolesnika.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece nijesu utvrđeni. Stoga se ne
preporučuje primjena lijeka PRILAZID PLUS kod djece.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na cilazapril, druge ACE inhibitore, hidrohlortiazid,
ostale tiazidne diuretike, sulfonamide ili pomoćne supstance lijeka
PRILAZID PLUS;
- kod pacijenata sa istorijom angioneurotskog edema koji je povezan sa
prethodnom terapijom ACE inhibitorima;
- nasledni ili idiopatski angioedem;
- teška insuficijencija bubrega (CL cr ≤ 30 ml/min);
- trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena lijeka PRILAZID PLUS je kontraindikovana u trudnoći (vidjeti
dio 4.3 ili 4.6). Epidemiološki podaci ukazuju da je izlaganje ACE
inhibitorima u trudnoći povezano sa povećanim rizikom od velikih
kongenitalnih malformacija. Trudnice treba upozoriti na moguću opasnost
po fetus. Ukoliko nastavak terapije nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne
tretmane sa ustanovljenim profilom bezbjednosti za primjenu tokom
trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i ukoliko je moguće, započeti primjenu alternativne
terapije. Postoje ograničena iskustva sa primjenom hidrohlortiazida u
trudnoći. Tiazidi prolaze kroz placentu i mogu biti povezani sa
nastankom žutice kod novorođenčeta, trombocitopenije i abnormalnosti u
sastavu elektrolita. Redukcija volumena krvi majke, može uticati na
prokrvljenost placente. Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju
gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog
rizika od smanjenog volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez
efekta na poboljšanje same bolesti. Hidrohlortiazid ne treba koristiti
za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u rijetkim
slučajevima kada se ne može koristiti druga terapija.
Hipotenzija
Pacijenti treba da započnu terapiju lijekom PRILAZID PLUS tek kada se
hipertenzija prethodno stabilizuje pojedinačnim sastojcima ovog
preparata koji su davani u istom odnosu u kom se nalaze u kombinovanom
lijeku. ACE inhibitori mogu da dovedu do ozbiljne hipotenzije, naročito
na početku terapije. Hipotenzija prve doze najčešće se javlja kod
pacijenata sa aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron, koji
boluju od renovaskularne hipertenzije ili drugog uzroka hipoperfuzije
bubrega, deplecije natrijuma ili volumena ili su prethodno liječeni
vazodilatatorima. Ovakva stanja mogu da koegzistiraju, naročito kod
teške srčane insuficijencije.
Hipotenziju treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj i
povećanjem volumena cirkulišuće tečnosti. Terapija cilazaprilom može
biti nastavljena nakon što se uspostavi normalan volumen cirkulišuće
tečnosti, ali ga treba dati u manjoj dozi, ili prekinuti terapiju
cilazaprilom ukoliko hipotenzija perzistira.
Pacijenti u riziku treba da započnu terapiju cilazaprilom pod
medicinskim nadzorom, sa niskom inicijalnom dozom i pažljivom titracijom
doze. Terapiju diuretikom treba privremeno prekinuti, ukoliko je moguće.
Oprez je potreban i kod pacijenata sa anginom pektoris ili
cerebrovaskularnom bolešću kod kojih hipotenzija može dovesti do srčane
ili moždane ishemije.
Bubrežna insuficijencija
Lijek PRILAZID PLUS je kontraindikovan kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina manji od 30ml/min/1,73m². Kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom doza cilazaprila treba da se podesi prema klirensu
kreatinina. Rutinsko praćenje vrijednosti kalijuma i kreatinina je dio
redovne medicinske prakse kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
ACE inhibitori imaju renoprotektivni efekat, ali mogu da dovedu do
reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije kada već postoji smanjena
perfuzija bubrega, bilo zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije,
teške kongestivne srčane insuficijencije, smanjenja volumena,
hiponatrijemije ili visoke doze diuretika, i kod pacijenata liječenih
NSAIL.
Preventivne mjere uključuju isključivanje ili privremeno obustavljanje
terapije diureticima, započinjanje terapije vrlo niskom dozama ACE
inhibitora i pažljivo titriranje doze. Kod pacijenata sa stenozom
renalne arterije, aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron pomaže
da se održi renalna perfuzija jer izaziva konstrikciju eferentne
arteriole. Dakle, blokada stvaranja angiotenzina II i moguće povećanje
sinteze bradikinina, dovodi do vazodilatacije eferentne arteriole i
smanjenja pritiska glomerulske filtracije. Hipotenzija dalje doprinosi
smanjenju renalne perfuzije (vidjeti dio 4.4.). Stoga pacijenti sa
stenozom renalne arterije treba da započinju liječenje cilazaprilom pod
strogim medicinskim nadzorom, sa niskom početnom dozom i pažljivom
titracijom doze. Cilazapril ne treba davati pacijentima sa teškom
bilateralnom stenozom bubrežne arterije (ili stenozom arterije jednog
bubrega) i oštećenom bubrežnom funkcijom.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem je zapažen kod bolesnika koji se liječe inhibitorima ACE, sa
incidencijom od 0,1 do 0,5%. Angioedem usljed primjene ACE inhibitora se
može javiti u vidu rekurentnih pojava otoka lica, koji se povlače po
prestanku terapije, ili u vidu akutnih orofaringealnih edema i
opstrukcije disajnih puteva, koji zahtijevaju hitno liječenje i mogu
ugroziti život. Može se još javiti i angioedem crijeva, i to najčešće
tokom prvih 24 - 48 sati od početka terapije. Čini se da je rizik od
pojave angioedema veći kod pacijenata pripadnika crne rase. Pacijenti sa
istorijom angioedema, koji nijesu bili povezani sa primjenom ACE
inhibitora, mogu biti u većem riziku.
Anafilaksa
Hemodijaliza: anafilaksa se javljala kod pacijenata na hemodijalizi
membranama visoke propustljivosti (na pr. AN 69), koji su bili na
terapiji ACE inhibitorima. Treba razmotriti primjenu drugih tipova
membrana za dijalizu ili druge klase antihipertenziva kod ovih
pacijenata.
LDL afereza: kod pacijenata koji su bili na terapji ACE inhibitorima
tokom LDL afereze sa dekstran sulfatom, javljale su se anafilaktičke
reakcije opasne po život. Ovo se može izbjeći privremenim obustavljanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Desenzibilizacija: analfilaktičke reakcije mogu da se jave i kod
pacijenata koji se podvrgavaju terapiji desenzibilizaciji poslije uboda
ose ili pčele, ako istovremeno uzimaju neki ACE inhibitor. Terapija
cilazaprilom se mora obustaviti prije nego što se započne
desenzibilizacija pacijenata. U ovom slučaju, cilazapril se ne smije
zamijeniti beta blokatorom.
Poremećaji jetre
Kod pacijenata koji su liječeni cilazapriolm rijetko su prijavljivani
slučajevi poremećaja rada jetre, kao što je porast vrijednosti
pokazatelja funkcije jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza,
gama GT) i holestatski hepatitis sa ili bez nekroze. Ako se kod
pacijenata pojavi žutica ili izraziti porast enzima jetre terapiju
lijekom PRILAZID PLUS treba prekinuti i pacijenta podvrgnuti
odgovarajućoj medicinskoj kontroli.
Kod pacijenata sa cirozom jetre (bez ascitesa) kojima je potrebna
antihipertenzivna terapija, terapiju cilazaprilom treba započeti u
niskoj dozi i uz značajan oprez, jer može doći do pojave hipotenzije
(vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa ascitesom primjena cilazaprila se ne preporučuje.
Upotreba tiazida kod pacijenata sa cirozom jetre može dovesti do pojave
hepatičke encefalopatije, zbog promjene balansa elektrolita i tečnosti.
Neutropenija
Neutropenija i agranulocitoza se rijetko javljaju prilikom primjene
tiazida i ACE inhibitora, naročito kod pacijenata sa kolagenom
vaskularnom bolešću i oboljenjem bubrega, kao i kod pacijenta koji se
liječe imunosupresivima. Potrebno je redovno praćenje broja leukocita
kod tih pacijenata.
Serumski elektroliti
Kod svih pacijenata na terapiji lijekom PRILAZID PLUS treba da se
redovno prate elektroliti i bubrežna funkcija. ACE inhibitori mogu da
dovedu do hipotenzije zbog supresije aldosterona. Ovaj efekat obično
nema značaja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Ali kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i/ili kod pacijenata koji
uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamjenu za so), može doći do
pojave hiperkalijemije. Tiazidi povećavaju izlučivanje kalijuma i mogu
dovesti do hipokalijemije. Hipokalijemija se može javiti i kod
pacijenata koji se liječe lijekom PRILAZID PLUS, ali ipak u manjoj mjeri
nego kod pacijenata na monoterapiji tiazidima. Tiazidi mogu takođe
izazvati hiponatrijemiju i dehidraciju. Rizik od pojave hiponatrijemije
je viši kod žena, pacijenata sa hipokalijemijom ili niskim unosom
natrijuma, i kod starijih pacijenata. Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje
kalcijuma putem urina i dovesti do povećanja vrijednosti serumskog
kalcijuma, i liječenje tiazidima treba privremeno obustaviti prije
započinjanja ispitivanja paratireoidne funkcije.
Dijabetes
Davanje ACE inhibitora pacijentima oboljelim od dijabetesa može da
pojača dejstvo insulina i oralnih antidijabetika, naročito kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Tiazidi mogu da smanje dejstvo
oralnih antidijabetika i insulina na sniženje nivoa glukoze, i mogu
dovesti do pojave dijabetesa kod pacijenata u riziku. Vrijednosti
glukoze treba pažljivo pratiti tokom uvođenja terapije sa svakom
komponentom lijeka PRILAZID PLUS.
Drugi poremećaji metabolizma
Tiazidi mogu povećati vrijednost mokraćne kiseline u serumu i izazvati
napad gihta. Stoga lijek PRILAZID PLUS treba pažljivo primjenjivati kod
pacijenata sa istorijom gihta.
PRILAZID PLUS treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa porfirijom.
Operacije/anestezija
Anestetik sa efektom snižavanja krvnog pritiska može dovesti do
hipotenzije kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima. Takva
hipotenzija se može regulisati sredstvima za povećanje volumena krvi.
Aortna stenoza/ hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa opstruktivnim
srčanim poremećajima (npr. mitralna stenoza, aortna stenoza,
hipertrofična kardiomiopatija), jer srčani rad ne može da se poveća i
tako kompenzuje sistemsku vazodilataciju, i postoji rizik od teške
hipotenzije.
Netolerancija na laktozu
Zbog prisustva laktoza monohidrata, pacijenti koji boluju od rijetkih
nasljednih bolesti kao što su netolerancija na galaktozu, nedostatak
Lapp laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne bi trebalo da
uzimaju ovaj lijek.
Etnička pripadnost
ACE inhibitori imaju manju efikasnost kao antihipertenzivi kod
pacijenata crne rase. Ovi pacijenti imaju i veći rizik od pojave
angioedema.
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Interakcije uglavnom povezane sa cilazaprilom
Litijum
Reverzibilno povećanje serumske koncentracije litijuma i toksičnosti je
prijavljeno pri istovremenoj primjeni litijuma i ACE inhibitora.
Istovremena primjena tiazidnih diuretika može povećati rizik od
toksičnosti litijuma i povećati već povećani rizik toksičnosti litijuma
pri primjeni sa ACE inhibitorima. Upotreba cilazaprila sa litijumom nije
preporučljiva, ali ako je ova kombinacija neophodna, pažljivi monitoring
serumskih nivoa litijuma je neophodan.
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena terapija drugim antihipertenzivnim ljekovima pojačava
dejstvo preparata PRILAZID PLUS.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili zamjene za so
koje sadrže kalijum
Iako se serumski nivoi kalijuma uglavnom nalaze u normalnim granicama,
hiperkalijemija se može javiti kod nekih pacijenata na terapiji
cilazaprilom. Diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren,
amiodaron), suplementi kalijuma, ili zamjene za so koje sadrže kalijum,
mogu dovesti do značajnog povećanja nivoa serumskog kalijuma. Iz
navedenog razloga upotreba cilazaprila sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva (pogledati dio 4.4). Ako je istovremena primjena
indikovana zbog pokazane hipokalijemije, ona se mora sprovoditi sa
oprezom i čestim monitoringom serumskog kalijuma.
Diuretici (tiazidni i diuretici Henleove petlje)
Prethodna upotreba visokih doza diuretika može dovesti do smanjenja
volumena cirkulišuće tečnosti i rizika od hipotenzije kada se započinje
terapija sa cilazaprilom (vidjeti dio 4.4). Hipotenzivni efekat se može
umanjiti prekidom upotrebe diuretika, povećanjem unosa soli, ili
započinjanjem terapije sa nižim dozama cilazaprila.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici
Istovremena upotreba određenih anestetskih medicinskih produkata,
tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može
rezultirati daljim snižavanjem krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4)
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL)
Kao i kod drugih ACE inhibitora, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo lijeka PRILAZID PLUS ako se
daju istovremeno. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može
dovesti do povećanja rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući
i moguće akutne bubrežne probleme, kao i povećanje nivoa serumskog
kalijuma, posebno kod pacijenata sa već postojećim problemima u renalnoj
funkciji. Ova kombinacija ljekova se mora primjeniti sa oprezom, posebno
kod starijih pacijenata. Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani,
neophodno je sprovoditi monitoring na početku istovremene terapije
ljekova iz ove dvije grupe, kao i periodično u toku terapije.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora
i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može prouzrokovati
smanjenje nivoa šećera u krvi, sa rizikom od hipoglikemije. Ovo se češće
može javiti u prvoj nedjelji terapije, kao i kod pacijenata sa bubrežnim
problemima.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, nauzeju,
povraćanje, hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod pacijenata na
istovremenoj terapiji sa injekcionim zlatom i ACE inhibitorima.
Ostalo
Nijesu primijećene klinički značajne interakcije kod istovremene
primjene lijeka PRILAZID PLUS i digoksina, nitrata, kumarinskih
antikoagulanasa i blokatora H2 receptora.
Interakcije su uglavnom povezane sa hidrohlortiazidom.
Digoksin
Kako se tiazidom prouzrokovana hipokalijemija može javiti pri terapiji
lijekom PRILAZID PLUS (što može povećati rizik od aritmije, a koja se
takođe može javiti pri terapiji digoksinom), pri istovremenoj terapiji
ova dva lijeka preporučuje se monitoring plazma nivoa kalijuma.
Lijekovi koji mogu prouzrokovati torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid se sa oprezom mora
primjenjivati kod pacijenata koji su u isto vrijeme na terapiji sa
sljedećim ljekovima koji mogu dovesti do torsades de pointes:
- klasa I antiaritmika (hinidin, hidro hinidin, diizopiramid);
- klasa III antiaritmika (amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid);
- neki antipsihotici (tioridazin, hlorpromazin, trifluoperazin,
sulpirid, haloperidol, droperidol);
- ostali medicinski proizvodi (bepridil, cisaprid, ketanserin,
difemanil, halofantrin, pentamidin, terfenadin).
Nedepolarizujući mišićni relaksansi
Ne-depolarizjujući mišićni relaksansi ne treba da se koriste
istovremeno, zbog mogućeg intenziviranja i prolongacije efekta mišićne
relaksacije.
Holestiramin, holestipol
Holestiramin i holestipol smanjuju resorpciju hidrohlortiazida.
Antiholinergici
Istovremena upotreba antiholinergika (atropin, biperidin) može povećati
bioraspoloživost hidrohlortiazida, a zbog smanjenja gastrointestinalne
pokretljivosti i smanjenja gastričnog pražnjenja.
Amantidin
Istovremena upotreba amantidina i hidrohlortizida može pojačati moguća
neželjena dejstva amantidina.
Citotoksični ljekovi (metotreksat, ciklofosfamid)
Istovremena upotreba hidrohlortiazida i citotoksičnih ljekova može
dovesti do smanjenja eliminacije citotoksičnog lijeka i stoga povećati
rizik od pojave mijelodepresije.
Kontrasna sredstva sa jodom
U slučaju dehidratacije prouzrokovane hidrohlortiazidom, dolazi do
povećanja rizika od akutnog renalnog oštećenja, posebno u slučaju
upotrebe jodnih kontrastnih sredstava.
Ciklosporin
Istovremena upotreba ciklosporina i hidrohlortiazida može dovesti do
povećanja rizika od pojave hiperurikemije i komplikacija sličnih gihtu.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Upotreba ACE inhibitora, kao što je cilazapril, nije preporučljiva u
prvom trimestru trudnoće, a kontraindikovana je u drugom i trećem
trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Posmatrajući rizik od teratogenosti pri izlaganju ACE inhibitorima u
prvom trimestru trudnoće, epidemiološki podaci nijesu takvi da se
teratogenost može dokazati, ali malo povećanje u riziku ne može biti
isključeno. Ukoliko nastavak terapije nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne
tretmane sa ustanovljenim profilom bezbjednosti za primjenu tokom
trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima, i ukoliko je moguće, započeti primjenu alternativne
terapije.
Izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra može dovesti
do pojave toksičnosti po fetus (smanjena funkcija bubrega,
oligohidroamnion, retardacija usljed okoštavanja lobanje) i po
novorođenče (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija).
Ukoliko je liječenje ACE inhibitorima započeto od drugog trimestra,
preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lobanje. Novorođenčad čije
su majke liječene ACE inhibitorima treba pažljivo pratiti zbog pojave
hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Postoje ograničena iskustva sa primjenom hidrohlortiazida u trudnoći.
Tiazidi prolaze kroz placentu i postoje indikacije o pojavi žutice kod
novorođenčadi, trombocitopenije, kao i promjenama u ravnoteži
elektrolita. Smanjenje volumena krvi kod majke isto tako može negativno
uticati na prokrvljenost placente. Hidrohlortiazid ne treba koristiti za
terapiju gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije
zbog rizika od smanjenog volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a
bez efekta na poboljšanje same bolesti. Hidrohlortiazid ne treba
koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u
rijetkim slučajevima kada se ne može koristiti druga terapija.
Dojenje
Nema dostupnih informacija o primjeni lijeka PRILAZID PLUS tokom
dojenja. Stoga je ovaj lijek kontraindikovan tokom dojenja i treba
primjeniti alternativne ljekove sa ustanovljenim profilom bezbjednosti,
što se posebno odnosi na dojilje koje doje novorođenčad i prijevremeno
rođene bebe.
Fertilitet
Pretkliničke studije nijesu sprovedene sa fiksnom kombinacijom
cilazaprila i hidrohlortiazida.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje
mašinama ukoliko se jave vrtoglavica i umor kao posljedice primjene
lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore su
kašalj, osip i bubrežna insuficijencija. Kašalj se češće javlja kod žena
i nepušača. Ukoliko pacijenti mogu da tolerišu kašalj, treba nastaviti
sa terapijom. U nekim slučajevima može biti od pomoći smanjenje doze.
Neželjena dejstva koja zahtijevaju obustavu terapije javljaju se kod
manje od 5% pacijenata na monoterapiji ACE inhibitorima. Najčešće
neželjeno dejstvo kod pacijenata koji primaju monoterapiju tiazidima je
vrtoglavica. Neke biohemijske i metaboličke poremećaje, koji su povezani
sa primjenom tiazidnih diuretika, smanjuje istovremena primjena
cilazaprila. Neželjena dejstva koja zahtijevaju obustavu terapije
javljaju se kod oko 0,1% pacijenata na monoterapiji tiazidima. Ukupni
rizik pojave neželjenih dejstava kod pacijenata na terapiji lijekom
PRILAZID PLUS je sličan onim rizicima koji su zabilježeni kod pacijenata
na monoterapiji cilazaprilom.
b) Lista neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su primijećena u kliničkim studijama i nakon
uvođenja lijeka na tržište, i uključuju neželjena dejstva kod pacijenata
koji su bili na terapiji samo cilazaprilom i/ili drugim ACE
inhibitorima, samo hidrohlortiazidom i/ili drugim tiazidnim diureticima
i kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju. Procjena
učestalosti se zasniva na udjelu pacijenata koji su prijavili svako
neželjeno dejstvo tokom kliničkih studija sa lijekom PRILAZID PLUS, koje
su uključivale ukupno 1097 pacijenata. Neželjena dejstva koja nijesu
primijećena u studijama sa lijekom PRILAZID PLUS, već su prijavljena u
vezi sa monoterapijom sa svakom komponentom posebno, tokom terapije
nekim drugim ACE inhibitorom ili tiazidnim diuretikom, ili su
prijavljena nakon uvođenja lijeka na tržište, klasifikovana su kao
povremena (<1/100).
Kategorije prema učestalosti su sljedeće:
Veoma česta ≥ 1/10
Česta ≥ 1/100 i <1/10
Povremena < 1/100.
Neželjena dejstva cilazaprila
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, anemija.
Imunološki poremećaji
Povremeno: angioedem (otok lica, usana, jezika, larinksa), anafilaksa
(vidjeti dio 4.4), sindrom sličan lupusu (simptomi mogu uključivati
vaskulitis, mijalgije, artralgije/artritis, pozitivna antinuklearna
antitijela, povećan stepen sedimentacije eritrocita, eozinofiliju i
leukocitozu).
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja.
Povremeno: disgeuzija - metalni ukus u ustima, moždana ishemija,
prolazan ishemijski napad, ishemijski šlog, periferna neuropatija.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: ishemija miokarda, angina pektoris, tahikardija, palpitacije,
infarkt miokarda, aritmija.
Vaskularni poremećaji
Često: vrtoglavica.
Povremeno: hipotenzija, posturalna hipotenzija (vidjeti dio 4.4.).
Simptomi hipotenzije mogu uključivati sinkopu, slabost, vrtoglavicu i
poremećaj vida.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: kašalj.
Povremeno: dispnea, bronhospazam, rinitis, intersticijska bolest pluća,
bronhitis, sinusitis.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina.
Povremeno: suvoća usta, aftozni stomatitis, smanjen apetit, dijareja,
povraćanje, glositis, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: poremećaj u vrijednostima pokazatelja funkcije jetre
(transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza, gama GT), holestatski
hepatitis sa ili bez nekroze.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip, makulopapulozni osip, psorijatiformni dermatitis,
psorijaza (pogoršanje), lichen planus, eksfolijativni dermatitis,
urtikarija, erythema multifome, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza, bulozni pemfigoid, pemfigus, Kapošijev sarkom,
vaskulitis/purpura, reakcije fotosenzitivnosti, alopecija, oniholiza.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: grčevi, mijalgija, artralgija.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija
(vidjeti dio 4.4.), povišenje nivoa kreatinina u serumu, povišenje nivoa
uree u serumu, hiperkalemija, hiponatrijemija, proteinurija, nefrotski
sindrom, nefritis.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: seksualna disfunkcija, ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor
Povremeno: prekomjerno znojenje, napadi vrućine, astenija, poremećaji
spavanja.
Neželjena dejstva hidrohlortiazida
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: trombocitopenija, hemolitička anemija, oštećenje kostne srži,
neutropenija.
Imunološki poremećaji
Povremeno: preosjetljivost (angioedem, anafilaksa), sindrom sličan
lupusu.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hipokalemija, hiponatrijemija, hipohloremija,
hipomagnezemija, hiperkalcemija, hipokalcurija,
hipovolemija/dehidracija, metabolička alkaloza, hipergikemija,
hiperurikemija, giht, hiperholesterolemija, (povišeni ukupni holesterol,
LDL i VLDL holesetrol), hipertrigliceridemija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: poremećaji spavanja, depresija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica.
Povremeno: konfuzija.
Poremećaji na nivou oka
Povremeno: smanjeno izlučivanje suza, poremećaj vida, ksantopsija.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: aritmija.
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: intersticijska bolest pluća, akutni plućni edem.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina.
Povremeno: suva usta, sijaloadenitis, gubitak apetita, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: holestatska žutica.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip, fotosenzitivnost, pseudoporfirija, sindrom sličan
lupusu, vaskulitis.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: grčevi u mišićima.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: intersticijalni nefritis, bubrežna insuficijencija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: seksualna disfunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor.
c) Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipotenzija i posturalna hipotenzija se mogu javiti prilikom
započinjanja liječenja, ili prilikom povećanja doze, naročito kod
pacijenata u riziku (vidjeti dio 4.4.). Bubrežna insuficijencija i
akutna bubrežna insuficijencija se češće javljaju kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom, stenozom bubrežne arterije ili
deplecijom volumena krvi (vidjeti dio 4.4.). Pojava cerebralne ishemije,
prolaznog ishemijskog napada i šloga, koja je rijetko prijavljivana kod
primjene ACE inhibitora, može biti u vezi sa hipotenzijom kod pacijenata
sa prikrivenom cerebrovaskularnom bolešću. Slično, ishemija miokarda
može biti povezana sa hipotenzijom kod pacijenata sa prikrivenom
ishemijskom bolesti srca. Hipokalemija se može javiti kod pacijenata na
terapiji lijekom PRILAZID PLUS, ali ređe nego kod pacijenata na
monoterapiji tiazidima. Rizik od hiponatrijemije je veći kod žena,
pacijenata sa hipokalemijom i niskim unosom natrijuma, i kod starijih
osoba. Kod svih pacijenata koji primaju lijek PRILAZID PLUS, preporučuje
se redovno praćenje elektrolita i bubrežne funkcije. Glavobolja je često
prijavljivano neželjeno dejstvo, iako je incidenca pojave glavobolje
veća kod pacijenata koji su primali placebo, nego kod pacijenata koji su
primali cilazapril i hidrohlortiazid u kombinaciji.
Frekvenca neželjenih dejstava povezanih sa cilazaprilom, a koja se
pojavljuju kod pacijenata koji su na kombinovanoj terapiji cilazaprilom
i hidrohlortiazidom, može se razlikovati od one koja se javlja kod
pacijenata koji su na monoterapiji cilazaprilom. Razlozi mogu
uključivati:
a) razlike u ciljnoj populaciji koja je na terapiji lijekom PRILAZID
PLUS i lijekom PRILAZID;
b) razlike u dozi cilazaprila;
c) razlike specifičnog efekta kombinovane terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni podaci o predoziranju prilikom primjene lijeka kod
ljudi. Simptomi predoziranja sa ACE inhibitorima su hipotenzija,
cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, bubrežna insuficijencija,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacija, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj. Kod pacijenata sa predispozicijom predoziranje
hidrohlortiazidom može dovesti do pojave akutne retencije urina.
Preporučen tretman kod predoziranja sa lijekom PRILAZID PLUS je
intravenska infuzija sa 0,9% fiziološkim rastvorom. Ukoliko se pojavi
hipotenzija, pacijent mora biti postavljen u Trendelenburgov položaj ako
je moguće, terapija sa angiotenzin II infuzijom i/ili intravenskim
kateholaminom se takođe može primijeniti. Pesmejker je indikovan kod
bradikardije rezistentne na terapiju. Vitalni znaci, serumski
elektroliti i koncentracija kreatinina se moraju stalno pratiti. Ukoliko
je indikovano, aktivna forma cilazaprila, cilazaprilat, može se ukloniti
iz organizma hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ANTIHIPERTENZIVI; ljekovi koji djeluju na
renin-angiotenzin sistem
Inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA08
Antihipertenzivni efekat terapije cilazaprila i hidrohlortiazida u
kombinaciji je aditivan i povećava procenat hipertoničara koji reaguju
zadovoljavajuće na način gdje dolazi do veće redukcije krvnog pritiska u
odnosu na svaku komponentu primjenjenu pojedinačno. Cilazapril se
konvertuje u svoj aktivni metabolit, cilazaprilat, specifični
dugo-djelujući inhibitor angiotenzin konvertujučeg enzima (ACE) koji
suprimira renin-angiotenzin-aldosteron sistem i sprečava konverziju
inaktivnog angiotenzina I u angiotenzin II, koji je snažni
vazokonstriktor. U preporučenim dozama, efekat cilazaprila u
hipertoničara se održava do 24 sata.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik koji djeluje tako što izbacuje
tečnost i smanjuje krvni pritisak inhibicijom supstanci koje povećavaju
reapsorpciju natrijuma u početnom dijelu distalnog tubula. Povećava
urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida, a u manjem stepenu ekskreciju
kalijuma i magnezijuma, čime povećava diurezu i ispoljava
antihipertenzivni efekat. Upotreba ovog lijeka povećava aktivnost renina
u plazmi i sekreciju aldosterona što dovodi do smanjenja nivoa kalijuma
u serumu.
Kliničke studije i studije efikasnosti
Sprovedene kliničke studije pokaziju da kombinacija cilazaprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih jednom dnevno u različitim dozama,
statistički i klinički značajno snižava sistolni i dijastolni pritisak
24h nakon primjene doze, u poređenju sa placebom. Kombinacija komponenti
u različitim dozama pokazala je statistički i klinički značajno sniženje
krvnog pritiska nego bilo koja od dvije komponente pojedinačno. Kod
pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju cilazaprilom od 5 mg,
dodatak hidrohlortiazida u niskoj dozi od 12,5mg jednom dnevno značajno
je poboljšala odgovor na liječenje. Kombinacija je efikasna bez obzira
na pol, godine ili rasnu pripadnost pacijenta.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Cilazapril se dobro resorbuje poslije oralne primjene preparata PRILAZID
PLUS i brzo prelazi estarskim razlaganjem u aktivnu formu, cilazaprilat.
Biološka raspoloživost cilazaprilata je približno 60% od unijete doze
cilazaprila, na osnovu podataka dobijenih iz izlučenog urina. Maksimalna
koncentracija cilazaprilata u plazmi se postiže za oko 2 sata.
Hidrohlortiazid se brzo resorbuje poslije oralne primjene preparata
PRILAZID PLUS. Maksimalna koncentracija hidrohlortiazida u plazmi
postiže se za oko 2 sata nakon uzimanja lijeka. Biološka raspoloživost
hidrohlortiazida po uzimanju oralne doze je oko 65% na osnovu podataka
dobijenih iz urina. Vrijednosti AUC (površine ispod krive) povećavaju se
proporcionalno za cilazapril i hidrohlortiazid s povećanjem njihovih
doza u ovoj kombinaciji. Farmakokinetički parametri cilazaprilata se ne
mijenjaju u prisustvu hidrohlortiazida. Istovremeno davanje cilazaprila
sa hidrohlortiazidom nema uticaja na biološku raspoloživost
cilazaprilata, cilazaprila ili hidrohlortiazida. Davanje cilazaprila i
hidrohlortiazida sa hranom produžava Tmax cilazaprilata za 1,5 sati i
smanjuje njegovu C_(max) za 24%; slično, produžava T_(max)
hidrohlortiazida za 1,4 sata i smanjuje njegovu C_(max) za 14%, ali nema
uticaj na ukupnu biološku raspoloživost što se procjenjuje preko
vrijednosti AUC (0 do 24 časa), i što ukazuje da hrana utiče na brzinu,
ali ne i na obim resorpcije oba lijeka.
Distribucija
Volumen raspodjele cilazaprilata je određen sa oko 0,5-0,7 l/kg.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 25 do 30%. Hidrohlortiazid se
oko 65% vezuje na proteine plazme; relativni volumen distribucije iznosi
0,5-1,1 l/kg.
Eliminacija
Cilazaprilat se izlučuje nepromijenjen preko bubrega. Njegovo
poluvrijeme eliminacije iznosi 9 sati. Hidrohlortiazid se uglavnom
izlučuje u nepromijenjenom obliku preko bubrega, a njegovo poluvrijeme
eliminacije je od 7 do 11 sati.
Kinetika posebnih grupa pacijenata
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom se primjećuje viša
koncentracija cilazaprilata u plazmi nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, s obzirom da eliminacija lijeka opada proporcionalno
sa klirensom kreatinina. Kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom
insuficijencijom ne dolazi do izlučivanja ali hemodijaliza snižava kako
koncentraciju cilazaprila tako i koncentraciju cilazaprilata u
ograničenoj mjeri.
Kod starijih pacijenata, čija je funkcija bubrega normalna u skladu sa
njihovim godinama koncentracija cilazaprilata može da bude i do 40% veća
a klirens 20% niži nego kod mlađih pacijenata.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili cirozom jetre primjećene su
povišene koncentracije cilazaprilata u plazmi kao i smanjenje klirensa
plazme i renalnog klirensa. Oboljenje jetre ne utiče značajno na
farmakokinetiku hidrohlortiazida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost
Akutna toksičnost kod oralne primjene cilazaprila je niska. Srednja
letalna doza kod pacova, miševa i cinomolgus majmuna je bila viša od
2000 mg/kg tjelesne mase. Akutna toksičnost kod oralne primjene
cilazaprila kod miševa nije povećana kombinacijom sa hidrohlortiazidom.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, bubreg je bio prvi organ koji je
stradao prilikom ispitivanja subhronične i hronične toksičnosti samog
cilazaprila. Dolazilo je do povećanja vrijednosti uree u plazmi i
kreatinina i okom je vidljivo zadebljanje glomerularnih arteriola
ponekad povezanih i sa hiperplazijom jukstaglomerularnih ćelija. Ove
promjene su bile reverzibilne, i posledica su pretjerane farmakodinamske
aktivnosti cilazaprila koja se javlja samo kod višestrukog povećanja
terapijskih doza. Istraživanja subhronične i hronične toksičnosti na
životinjama (psi, pacovi) nijesu pokazala nikakve upadljive rezultate
osim promjene u ravnoteži elektrolita (hipoklijemija). Kombinovana
primjena cilazaprila i hidrohlortiazida u studijama, pokazala je slične
nalaze koji su primijećeni kod primjene samog cilazaprila. Najznačajniji
efekti kombinacije su bili smanjenje gubitka kalijuma izazvanog tiazidom
i smanjena motorna aktivnost kod majmuna nakon primjene visokih doza.
Karcinogenost
Nema dokaza o karcinogenosti cilazaprila niti značajnih nalaza kod
primjene hidrohlortiazida kod miševa i pacova. Ispitivanja
karcinogenosti nijesu rađena sa kombinacijom ovih supstanci.
Mutagenost
Cilazapril nije pokazao mutageni ili genotoksični efekat u različitim
ispitivanjima mutagenosti koja su izvođena in vitro i in vivo.
Kombinacija cilazaprila i hidrohlortiazida nije pokazala mutageni
potencijal u slučajevima terapijske primjene.
Toksičnost u vezi sa reprodukcijom
Ispitivanja dejstva na peri- i postnatalni razvoj i fertilitet nijesu
sprovedena sa kombinacijom supstanci.
Teratogenost
Cilazapril se nije pokazao teratogenim kod pacova i cinomolgus majmuna.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, primijećeni su znaci fetalne
toksičnosti kod pacova. Dolazilo je do povećanog broja preimplantacionih
pobačaja i manjeg broja održivih fetusa. Neznatno povećanje incidence
pelvične dilatacije je primijećeno pri dozi od 5 mg/kg/dan kod pacova.
Cilazapril nije imao efekta na muški i ženski fertilitet kod pacova.
Nije bilo dokaza o teratogenosti kombinacije cilazaprila i
hidrohlortiazida kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj jezgra tablete:
-laktoza, monohidrat;
-skrob, kukuruzni;
-hipromeloza 2910/3 cp;
-talk;
-natrijum stearil fumarat.
Sadržaj filma Opadry Pink 03A240006:
-hipromeloza 2910/6 cp;
-talk;
-titan dioksid CI 77891;
- crveni gvožđe (III) oksid CI 77491.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tri blistera OPA/ALU/PVC-ALU/PVC sa po 10 film tableta (30 film tableta)
u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Slobode b.b., Budva, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
PRILAZID® PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, blister, 3 x 10:
2030/17/186 - 4563
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
PRILAZID® PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, blister, 3 x 10:
15.05.2017.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2017.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| PRILAZID^(®) PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Galenika a.d. u saradnji sa F. Hoffmann-La Roche |
| | Ltd., Bazel, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Batajnički drum b.b., 11 080 Beograd, Replubika |
| | Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | GLK pharma |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Slobode b.b., Budva, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Prilazid^(®) plus, 5 mg + 12,5 mg, film tablet
INN: cilazapril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Sadržaj aktivnih supstanci: 1 film tableta sadrži 5 mg cilazaprila,
bezvodnog u obliku cilazapril, monohidrata (5,22 mg) i 12,5 mg
hidrohlortiazida.
Od pomoćnih supstanci lijek sadrži laktozu, monohidrat.
(za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.)
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete, svijetlocrvene boje sa
naznačenom podjelom na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
PRILAZID PLUS je indikovan za terapiju hipertenzije kod pacijenata kod
kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan primjenom samo
cilazaprila.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučeno doziranje lijeka PRILAZID PLUS je jednom dnevno. S obzirom
da unošenje hrane nema značajnog uticaja na resorpciju, PRILAZID PLUS se
može uzimati prije ili poslije jela. Dozu uvijek treba uzimati u isto
vrijeme svakog dana. Tablete se ne smiju žvakati i treba ih uzimati sa
vodom.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, prednost se daje
diureticima Henleove petlje nad tiazidnim diureticima, u kombinaciji sa
cilazaprilom. Pacijentima sa teškom bubrežnom disfunkcijom, PRILAZID
PLUS se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.3.).
Pacijenti sa cirozom jetre
Kod pacijenata sa cirozom jetre može doći do pojave značajne
hipotenzije, ukoliko se liječe standardnom dozom ACE inhibitora, i
potrebna je pažljiva titracija doze svake komponente lijeka ukoliko je
pacijentima sa cirozom jetre neophodna terapija lijekom PRILAZID PLUS.
Starijii bolesnici
Rezultati kliničkih studija o efikasnosti i toleranciji cilazaprila i
hidrohlortiazida, kada se daju istovremeno, bili su slični kod starijih
kao kod mlađih hipertenzivnih bolesnika.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece nijesu utvrđeni. Stoga se ne
preporučuje primjena lijeka PRILAZID PLUS kod djece.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na cilazapril, druge ACE inhibitore, hidrohlortiazid,
ostale tiazidne diuretike, sulfonamide ili pomoćne supstance lijeka
PRILAZID PLUS;
- kod pacijenata sa istorijom angioneurotskog edema koji je povezan sa
prethodnom terapijom ACE inhibitorima;
- nasledni ili idiopatski angioedem;
- teška insuficijencija bubrega (CL cr ≤ 30 ml/min);
- trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trudnoća
Primjena lijeka PRILAZID PLUS je kontraindikovana u trudnoći (vidjeti
dio 4.3 ili 4.6). Epidemiološki podaci ukazuju da je izlaganje ACE
inhibitorima u trudnoći povezano sa povećanim rizikom od velikih
kongenitalnih malformacija. Trudnice treba upozoriti na moguću opasnost
po fetus. Ukoliko nastavak terapije nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne
tretmane sa ustanovljenim profilom bezbjednosti za primjenu tokom
trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima i ukoliko je moguće, započeti primjenu alternativne
terapije. Postoje ograničena iskustva sa primjenom hidrohlortiazida u
trudnoći. Tiazidi prolaze kroz placentu i mogu biti povezani sa
nastankom žutice kod novorođenčeta, trombocitopenije i abnormalnosti u
sastavu elektrolita. Redukcija volumena krvi majke, može uticati na
prokrvljenost placente. Hidrohlortiazid ne treba koristiti za terapiju
gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog
rizika od smanjenog volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez
efekta na poboljšanje same bolesti. Hidrohlortiazid ne treba koristiti
za terapiju esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u rijetkim
slučajevima kada se ne može koristiti druga terapija.
Hipotenzija
Pacijenti treba da započnu terapiju lijekom PRILAZID PLUS tek kada se
hipertenzija prethodno stabilizuje pojedinačnim sastojcima ovog
preparata koji su davani u istom odnosu u kom se nalaze u kombinovanom
lijeku. ACE inhibitori mogu da dovedu do ozbiljne hipotenzije, naročito
na početku terapije. Hipotenzija prve doze najčešće se javlja kod
pacijenata sa aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron, koji
boluju od renovaskularne hipertenzije ili drugog uzroka hipoperfuzije
bubrega, deplecije natrijuma ili volumena ili su prethodno liječeni
vazodilatatorima. Ovakva stanja mogu da koegzistiraju, naročito kod
teške srčane insuficijencije.
Hipotenziju treba tretirati stavljanjem pacijenta u ležeći položaj i
povećanjem volumena cirkulišuće tečnosti. Terapija cilazaprilom može
biti nastavljena nakon što se uspostavi normalan volumen cirkulišuće
tečnosti, ali ga treba dati u manjoj dozi, ili prekinuti terapiju
cilazaprilom ukoliko hipotenzija perzistira.
Pacijenti u riziku treba da započnu terapiju cilazaprilom pod
medicinskim nadzorom, sa niskom inicijalnom dozom i pažljivom titracijom
doze. Terapiju diuretikom treba privremeno prekinuti, ukoliko je moguće.
Oprez je potreban i kod pacijenata sa anginom pektoris ili
cerebrovaskularnom bolešću kod kojih hipotenzija može dovesti do srčane
ili moždane ishemije.
Bubrežna insuficijencija
Lijek PRILAZID PLUS je kontraindikovan kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina manji od 30ml/min/1,73m². Kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom doza cilazaprila treba da se podesi prema klirensu
kreatinina. Rutinsko praćenje vrijednosti kalijuma i kreatinina je dio
redovne medicinske prakse kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
ACE inhibitori imaju renoprotektivni efekat, ali mogu da dovedu do
reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije kada već postoji smanjena
perfuzija bubrega, bilo zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije,
teške kongestivne srčane insuficijencije, smanjenja volumena,
hiponatrijemije ili visoke doze diuretika, i kod pacijenata liječenih
NSAIL.
Preventivne mjere uključuju isključivanje ili privremeno obustavljanje
terapije diureticima, započinjanje terapije vrlo niskom dozama ACE
inhibitora i pažljivo titriranje doze. Kod pacijenata sa stenozom
renalne arterije, aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron pomaže
da se održi renalna perfuzija jer izaziva konstrikciju eferentne
arteriole. Dakle, blokada stvaranja angiotenzina II i moguće povećanje
sinteze bradikinina, dovodi do vazodilatacije eferentne arteriole i
smanjenja pritiska glomerulske filtracije. Hipotenzija dalje doprinosi
smanjenju renalne perfuzije (vidjeti dio 4.4.). Stoga pacijenti sa
stenozom renalne arterije treba da započinju liječenje cilazaprilom pod
strogim medicinskim nadzorom, sa niskom početnom dozom i pažljivom
titracijom doze. Cilazapril ne treba davati pacijentima sa teškom
bilateralnom stenozom bubrežne arterije (ili stenozom arterije jednog
bubrega) i oštećenom bubrežnom funkcijom.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem je zapažen kod bolesnika koji se liječe inhibitorima ACE, sa
incidencijom od 0,1 do 0,5%. Angioedem usljed primjene ACE inhibitora se
može javiti u vidu rekurentnih pojava otoka lica, koji se povlače po
prestanku terapije, ili u vidu akutnih orofaringealnih edema i
opstrukcije disajnih puteva, koji zahtijevaju hitno liječenje i mogu
ugroziti život. Može se još javiti i angioedem crijeva, i to najčešće
tokom prvih 24 - 48 sati od početka terapije. Čini se da je rizik od
pojave angioedema veći kod pacijenata pripadnika crne rase. Pacijenti sa
istorijom angioedema, koji nijesu bili povezani sa primjenom ACE
inhibitora, mogu biti u većem riziku.
Anafilaksa
Hemodijaliza: anafilaksa se javljala kod pacijenata na hemodijalizi
membranama visoke propustljivosti (na pr. AN 69), koji su bili na
terapiji ACE inhibitorima. Treba razmotriti primjenu drugih tipova
membrana za dijalizu ili druge klase antihipertenziva kod ovih
pacijenata.
LDL afereza: kod pacijenata koji su bili na terapji ACE inhibitorima
tokom LDL afereze sa dekstran sulfatom, javljale su se anafilaktičke
reakcije opasne po život. Ovo se može izbjeći privremenim obustavljanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Desenzibilizacija: analfilaktičke reakcije mogu da se jave i kod
pacijenata koji se podvrgavaju terapiji desenzibilizaciji poslije uboda
ose ili pčele, ako istovremeno uzimaju neki ACE inhibitor. Terapija
cilazaprilom se mora obustaviti prije nego što se započne
desenzibilizacija pacijenata. U ovom slučaju, cilazapril se ne smije
zamijeniti beta blokatorom.
Poremećaji jetre
Kod pacijenata koji su liječeni cilazapriolm rijetko su prijavljivani
slučajevi poremećaja rada jetre, kao što je porast vrijednosti
pokazatelja funkcije jetre (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza,
gama GT) i holestatski hepatitis sa ili bez nekroze. Ako se kod
pacijenata pojavi žutica ili izraziti porast enzima jetre terapiju
lijekom PRILAZID PLUS treba prekinuti i pacijenta podvrgnuti
odgovarajućoj medicinskoj kontroli.
Kod pacijenata sa cirozom jetre (bez ascitesa) kojima je potrebna
antihipertenzivna terapija, terapiju cilazaprilom treba započeti u
niskoj dozi i uz značajan oprez, jer može doći do pojave hipotenzije
(vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa ascitesom primjena cilazaprila se ne preporučuje.
Upotreba tiazida kod pacijenata sa cirozom jetre može dovesti do pojave
hepatičke encefalopatije, zbog promjene balansa elektrolita i tečnosti.
Neutropenija
Neutropenija i agranulocitoza se rijetko javljaju prilikom primjene
tiazida i ACE inhibitora, naročito kod pacijenata sa kolagenom
vaskularnom bolešću i oboljenjem bubrega, kao i kod pacijenta koji se
liječe imunosupresivima. Potrebno je redovno praćenje broja leukocita
kod tih pacijenata.
Serumski elektroliti
Kod svih pacijenata na terapiji lijekom PRILAZID PLUS treba da se
redovno prate elektroliti i bubrežna funkcija. ACE inhibitori mogu da
dovedu do hipotenzije zbog supresije aldosterona. Ovaj efekat obično
nema značaja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Ali kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i/ili kod pacijenata koji
uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamjenu za so), može doći do
pojave hiperkalijemije. Tiazidi povećavaju izlučivanje kalijuma i mogu
dovesti do hipokalijemije. Hipokalijemija se može javiti i kod
pacijenata koji se liječe lijekom PRILAZID PLUS, ali ipak u manjoj mjeri
nego kod pacijenata na monoterapiji tiazidima. Tiazidi mogu takođe
izazvati hiponatrijemiju i dehidraciju. Rizik od pojave hiponatrijemije
je viši kod žena, pacijenata sa hipokalijemijom ili niskim unosom
natrijuma, i kod starijih pacijenata. Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje
kalcijuma putem urina i dovesti do povećanja vrijednosti serumskog
kalcijuma, i liječenje tiazidima treba privremeno obustaviti prije
započinjanja ispitivanja paratireoidne funkcije.
Dijabetes
Davanje ACE inhibitora pacijentima oboljelim od dijabetesa može da
pojača dejstvo insulina i oralnih antidijabetika, naročito kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Tiazidi mogu da smanje dejstvo
oralnih antidijabetika i insulina na sniženje nivoa glukoze, i mogu
dovesti do pojave dijabetesa kod pacijenata u riziku. Vrijednosti
glukoze treba pažljivo pratiti tokom uvođenja terapije sa svakom
komponentom lijeka PRILAZID PLUS.
Drugi poremećaji metabolizma
Tiazidi mogu povećati vrijednost mokraćne kiseline u serumu i izazvati
napad gihta. Stoga lijek PRILAZID PLUS treba pažljivo primjenjivati kod
pacijenata sa istorijom gihta.
PRILAZID PLUS treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa porfirijom.
Operacije/anestezija
Anestetik sa efektom snižavanja krvnog pritiska može dovesti do
hipotenzije kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima. Takva
hipotenzija se može regulisati sredstvima za povećanje volumena krvi.
Aortna stenoza/ hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa opstruktivnim
srčanim poremećajima (npr. mitralna stenoza, aortna stenoza,
hipertrofična kardiomiopatija), jer srčani rad ne može da se poveća i
tako kompenzuje sistemsku vazodilataciju, i postoji rizik od teške
hipotenzije.
Netolerancija na laktozu
Zbog prisustva laktoza monohidrata, pacijenti koji boluju od rijetkih
nasljednih bolesti kao što su netolerancija na galaktozu, nedostatak
Lapp laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne bi trebalo da
uzimaju ovaj lijek.
Etnička pripadnost
ACE inhibitori imaju manju efikasnost kao antihipertenzivi kod
pacijenata crne rase. Ovi pacijenti imaju i veći rizik od pojave
angioedema.
4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija
Interakcije uglavnom povezane sa cilazaprilom
Litijum
Reverzibilno povećanje serumske koncentracije litijuma i toksičnosti je
prijavljeno pri istovremenoj primjeni litijuma i ACE inhibitora.
Istovremena primjena tiazidnih diuretika može povećati rizik od
toksičnosti litijuma i povećati već povećani rizik toksičnosti litijuma
pri primjeni sa ACE inhibitorima. Upotreba cilazaprila sa litijumom nije
preporučljiva, ali ako je ova kombinacija neophodna, pažljivi monitoring
serumskih nivoa litijuma je neophodan.
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena terapija drugim antihipertenzivnim ljekovima pojačava
dejstvo preparata PRILAZID PLUS.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, ili zamjene za so
koje sadrže kalijum
Iako se serumski nivoi kalijuma uglavnom nalaze u normalnim granicama,
hiperkalijemija se može javiti kod nekih pacijenata na terapiji
cilazaprilom. Diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren,
amiodaron), suplementi kalijuma, ili zamjene za so koje sadrže kalijum,
mogu dovesti do značajnog povećanja nivoa serumskog kalijuma. Iz
navedenog razloga upotreba cilazaprila sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva (pogledati dio 4.4). Ako je istovremena primjena
indikovana zbog pokazane hipokalijemije, ona se mora sprovoditi sa
oprezom i čestim monitoringom serumskog kalijuma.
Diuretici (tiazidni i diuretici Henleove petlje)
Prethodna upotreba visokih doza diuretika može dovesti do smanjenja
volumena cirkulišuće tečnosti i rizika od hipotenzije kada se započinje
terapija sa cilazaprilom (vidjeti dio 4.4). Hipotenzivni efekat se može
umanjiti prekidom upotrebe diuretika, povećanjem unosa soli, ili
započinjanjem terapije sa nižim dozama cilazaprila.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici
Istovremena upotreba određenih anestetskih medicinskih produkata,
tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može
rezultirati daljim snižavanjem krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4)
Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL)
Kao i kod drugih ACE inhibitora, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo lijeka PRILAZID PLUS ako se
daju istovremeno. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može
dovesti do povećanja rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući
i moguće akutne bubrežne probleme, kao i povećanje nivoa serumskog
kalijuma, posebno kod pacijenata sa već postojećim problemima u renalnoj
funkciji. Ova kombinacija ljekova se mora primjeniti sa oprezom, posebno
kod starijih pacijenata. Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani,
neophodno je sprovoditi monitoring na početku istovremene terapije
ljekova iz ove dvije grupe, kao i periodično u toku terapije.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora
i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može prouzrokovati
smanjenje nivoa šećera u krvi, sa rizikom od hipoglikemije. Ovo se češće
može javiti u prvoj nedjelji terapije, kao i kod pacijenata sa bubrežnim
problemima.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, nauzeju,
povraćanje, hipotenziju) su rijetko prijavljivane kod pacijenata na
istovremenoj terapiji sa injekcionim zlatom i ACE inhibitorima.
Ostalo
Nijesu primijećene klinički značajne interakcije kod istovremene
primjene lijeka PRILAZID PLUS i digoksina, nitrata, kumarinskih
antikoagulanasa i blokatora H2 receptora.
Interakcije su uglavnom povezane sa hidrohlortiazidom.
Digoksin
Kako se tiazidom prouzrokovana hipokalijemija može javiti pri terapiji
lijekom PRILAZID PLUS (što može povećati rizik od aritmije, a koja se
takođe može javiti pri terapiji digoksinom), pri istovremenoj terapiji
ova dva lijeka preporučuje se monitoring plazma nivoa kalijuma.
Lijekovi koji mogu prouzrokovati torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid se sa oprezom mora
primjenjivati kod pacijenata koji su u isto vrijeme na terapiji sa
sljedećim ljekovima koji mogu dovesti do torsades de pointes:
- klasa I antiaritmika (hinidin, hidro hinidin, diizopiramid);
- klasa III antiaritmika (amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid);
- neki antipsihotici (tioridazin, hlorpromazin, trifluoperazin,
sulpirid, haloperidol, droperidol);
- ostali medicinski proizvodi (bepridil, cisaprid, ketanserin,
difemanil, halofantrin, pentamidin, terfenadin).
Nedepolarizujući mišićni relaksansi
Ne-depolarizjujući mišićni relaksansi ne treba da se koriste
istovremeno, zbog mogućeg intenziviranja i prolongacije efekta mišićne
relaksacije.
Holestiramin, holestipol
Holestiramin i holestipol smanjuju resorpciju hidrohlortiazida.
Antiholinergici
Istovremena upotreba antiholinergika (atropin, biperidin) može povećati
bioraspoloživost hidrohlortiazida, a zbog smanjenja gastrointestinalne
pokretljivosti i smanjenja gastričnog pražnjenja.
Amantidin
Istovremena upotreba amantidina i hidrohlortizida može pojačati moguća
neželjena dejstva amantidina.
Citotoksični ljekovi (metotreksat, ciklofosfamid)
Istovremena upotreba hidrohlortiazida i citotoksičnih ljekova može
dovesti do smanjenja eliminacije citotoksičnog lijeka i stoga povećati
rizik od pojave mijelodepresije.
Kontrasna sredstva sa jodom
U slučaju dehidratacije prouzrokovane hidrohlortiazidom, dolazi do
povećanja rizika od akutnog renalnog oštećenja, posebno u slučaju
upotrebe jodnih kontrastnih sredstava.
Ciklosporin
Istovremena upotreba ciklosporina i hidrohlortiazida može dovesti do
povećanja rizika od pojave hiperurikemije i komplikacija sličnih gihtu.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Upotreba ACE inhibitora, kao što je cilazapril, nije preporučljiva u
prvom trimestru trudnoće, a kontraindikovana je u drugom i trećem
trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Posmatrajući rizik od teratogenosti pri izlaganju ACE inhibitorima u
prvom trimestru trudnoće, epidemiološki podaci nijesu takvi da se
teratogenost može dokazati, ali malo povećanje u riziku ne može biti
isključeno. Ukoliko nastavak terapije nije neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne
tretmane sa ustanovljenim profilom bezbjednosti za primjenu tokom
trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima, i ukoliko je moguće, započeti primjenu alternativne
terapije.
Izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra može dovesti
do pojave toksičnosti po fetus (smanjena funkcija bubrega,
oligohidroamnion, retardacija usljed okoštavanja lobanje) i po
novorođenče (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija).
Ukoliko je liječenje ACE inhibitorima započeto od drugog trimestra,
preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lobanje. Novorođenčad čije
su majke liječene ACE inhibitorima treba pažljivo pratiti zbog pojave
hipotenzije (vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Postoje ograničena iskustva sa primjenom hidrohlortiazida u trudnoći.
Tiazidi prolaze kroz placentu i postoje indikacije o pojavi žutice kod
novorođenčadi, trombocitopenije, kao i promjenama u ravnoteži
elektrolita. Smanjenje volumena krvi kod majke isto tako može negativno
uticati na prokrvljenost placente. Hidrohlortiazid ne treba koristiti za
terapiju gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije
zbog rizika od smanjenog volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a
bez efekta na poboljšanje same bolesti. Hidrohlortiazid ne treba
koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u
rijetkim slučajevima kada se ne može koristiti druga terapija.
Dojenje
Nema dostupnih informacija o primjeni lijeka PRILAZID PLUS tokom
dojenja. Stoga je ovaj lijek kontraindikovan tokom dojenja i treba
primjeniti alternativne ljekove sa ustanovljenim profilom bezbjednosti,
što se posebno odnosi na dojilje koje doje novorođenčad i prijevremeno
rođene bebe.
Fertilitet
Pretkliničke studije nijesu sprovedene sa fiksnom kombinacijom
cilazaprila i hidrohlortiazida.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti pri upravljanju motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje
mašinama ukoliko se jave vrtoglavica i umor kao posljedice primjene
lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešća neželjena dejstva kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore su
kašalj, osip i bubrežna insuficijencija. Kašalj se češće javlja kod žena
i nepušača. Ukoliko pacijenti mogu da tolerišu kašalj, treba nastaviti
sa terapijom. U nekim slučajevima može biti od pomoći smanjenje doze.
Neželjena dejstva koja zahtijevaju obustavu terapije javljaju se kod
manje od 5% pacijenata na monoterapiji ACE inhibitorima. Najčešće
neželjeno dejstvo kod pacijenata koji primaju monoterapiju tiazidima je
vrtoglavica. Neke biohemijske i metaboličke poremećaje, koji su povezani
sa primjenom tiazidnih diuretika, smanjuje istovremena primjena
cilazaprila. Neželjena dejstva koja zahtijevaju obustavu terapije
javljaju se kod oko 0,1% pacijenata na monoterapiji tiazidima. Ukupni
rizik pojave neželjenih dejstava kod pacijenata na terapiji lijekom
PRILAZID PLUS je sličan onim rizicima koji su zabilježeni kod pacijenata
na monoterapiji cilazaprilom.
b) Lista neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su primijećena u kliničkim studijama i nakon
uvođenja lijeka na tržište, i uključuju neželjena dejstva kod pacijenata
koji su bili na terapiji samo cilazaprilom i/ili drugim ACE
inhibitorima, samo hidrohlortiazidom i/ili drugim tiazidnim diureticima
i kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju. Procjena
učestalosti se zasniva na udjelu pacijenata koji su prijavili svako
neželjeno dejstvo tokom kliničkih studija sa lijekom PRILAZID PLUS, koje
su uključivale ukupno 1097 pacijenata. Neželjena dejstva koja nijesu
primijećena u studijama sa lijekom PRILAZID PLUS, već su prijavljena u
vezi sa monoterapijom sa svakom komponentom posebno, tokom terapije
nekim drugim ACE inhibitorom ili tiazidnim diuretikom, ili su
prijavljena nakon uvođenja lijeka na tržište, klasifikovana su kao
povremena (<1/100).
Kategorije prema učestalosti su sljedeće:
Veoma česta ≥ 1/10
Česta ≥ 1/100 i <1/10
Povremena < 1/100.
Neželjena dejstva cilazaprila
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija, anemija.
Imunološki poremećaji
Povremeno: angioedem (otok lica, usana, jezika, larinksa), anafilaksa
(vidjeti dio 4.4), sindrom sličan lupusu (simptomi mogu uključivati
vaskulitis, mijalgije, artralgije/artritis, pozitivna antinuklearna
antitijela, povećan stepen sedimentacije eritrocita, eozinofiliju i
leukocitozu).
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja.
Povremeno: disgeuzija - metalni ukus u ustima, moždana ishemija,
prolazan ishemijski napad, ishemijski šlog, periferna neuropatija.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: ishemija miokarda, angina pektoris, tahikardija, palpitacije,
infarkt miokarda, aritmija.
Vaskularni poremećaji
Često: vrtoglavica.
Povremeno: hipotenzija, posturalna hipotenzija (vidjeti dio 4.4.).
Simptomi hipotenzije mogu uključivati sinkopu, slabost, vrtoglavicu i
poremećaj vida.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: kašalj.
Povremeno: dispnea, bronhospazam, rinitis, intersticijska bolest pluća,
bronhitis, sinusitis.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina.
Povremeno: suvoća usta, aftozni stomatitis, smanjen apetit, dijareja,
povraćanje, glositis, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: poremećaj u vrijednostima pokazatelja funkcije jetre
(transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza, gama GT), holestatski
hepatitis sa ili bez nekroze.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip, makulopapulozni osip, psorijatiformni dermatitis,
psorijaza (pogoršanje), lichen planus, eksfolijativni dermatitis,
urtikarija, erythema multifome, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza, bulozni pemfigoid, pemfigus, Kapošijev sarkom,
vaskulitis/purpura, reakcije fotosenzitivnosti, alopecija, oniholiza.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: grčevi, mijalgija, artralgija.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija
(vidjeti dio 4.4.), povišenje nivoa kreatinina u serumu, povišenje nivoa
uree u serumu, hiperkalemija, hiponatrijemija, proteinurija, nefrotski
sindrom, nefritis.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: seksualna disfunkcija, ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor
Povremeno: prekomjerno znojenje, napadi vrućine, astenija, poremećaji
spavanja.
Neželjena dejstva hidrohlortiazida
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: trombocitopenija, hemolitička anemija, oštećenje kostne srži,
neutropenija.
Imunološki poremećaji
Povremeno: preosjetljivost (angioedem, anafilaksa), sindrom sličan
lupusu.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: hipokalemija, hiponatrijemija, hipohloremija,
hipomagnezemija, hiperkalcemija, hipokalcurija,
hipovolemija/dehidracija, metabolička alkaloza, hipergikemija,
hiperurikemija, giht, hiperholesterolemija, (povišeni ukupni holesterol,
LDL i VLDL holesetrol), hipertrigliceridemija.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: poremećaji spavanja, depresija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica.
Povremeno: konfuzija.
Poremećaji na nivou oka
Povremeno: smanjeno izlučivanje suza, poremećaj vida, ksantopsija.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: aritmija.
Vaskularni poremećaji:
Povremeno: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: intersticijska bolest pluća, akutni plućni edem.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina.
Povremeno: suva usta, sijaloadenitis, gubitak apetita, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: holestatska žutica.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip, fotosenzitivnost, pseudoporfirija, sindrom sličan
lupusu, vaskulitis.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: grčevi u mišićima.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: intersticijalni nefritis, bubrežna insuficijencija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremeno: seksualna disfunkcija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor.
c) Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipotenzija i posturalna hipotenzija se mogu javiti prilikom
započinjanja liječenja, ili prilikom povećanja doze, naročito kod
pacijenata u riziku (vidjeti dio 4.4.). Bubrežna insuficijencija i
akutna bubrežna insuficijencija se češće javljaju kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom, stenozom bubrežne arterije ili
deplecijom volumena krvi (vidjeti dio 4.4.). Pojava cerebralne ishemije,
prolaznog ishemijskog napada i šloga, koja je rijetko prijavljivana kod
primjene ACE inhibitora, može biti u vezi sa hipotenzijom kod pacijenata
sa prikrivenom cerebrovaskularnom bolešću. Slično, ishemija miokarda
može biti povezana sa hipotenzijom kod pacijenata sa prikrivenom
ishemijskom bolesti srca. Hipokalemija se može javiti kod pacijenata na
terapiji lijekom PRILAZID PLUS, ali ređe nego kod pacijenata na
monoterapiji tiazidima. Rizik od hiponatrijemije je veći kod žena,
pacijenata sa hipokalemijom i niskim unosom natrijuma, i kod starijih
osoba. Kod svih pacijenata koji primaju lijek PRILAZID PLUS, preporučuje
se redovno praćenje elektrolita i bubrežne funkcije. Glavobolja je često
prijavljivano neželjeno dejstvo, iako je incidenca pojave glavobolje
veća kod pacijenata koji su primali placebo, nego kod pacijenata koji su
primali cilazapril i hidrohlortiazid u kombinaciji.
Frekvenca neželjenih dejstava povezanih sa cilazaprilom, a koja se
pojavljuju kod pacijenata koji su na kombinovanoj terapiji cilazaprilom
i hidrohlortiazidom, može se razlikovati od one koja se javlja kod
pacijenata koji su na monoterapiji cilazaprilom. Razlozi mogu
uključivati:
a) razlike u ciljnoj populaciji koja je na terapiji lijekom PRILAZID
PLUS i lijekom PRILAZID;
b) razlike u dozi cilazaprila;
c) razlike specifičnog efekta kombinovane terapije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Postoje ograničeni podaci o predoziranju prilikom primjene lijeka kod
ljudi. Simptomi predoziranja sa ACE inhibitorima su hipotenzija,
cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, bubrežna insuficijencija,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacija, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj. Kod pacijenata sa predispozicijom predoziranje
hidrohlortiazidom može dovesti do pojave akutne retencije urina.
Preporučen tretman kod predoziranja sa lijekom PRILAZID PLUS je
intravenska infuzija sa 0,9% fiziološkim rastvorom. Ukoliko se pojavi
hipotenzija, pacijent mora biti postavljen u Trendelenburgov položaj ako
je moguće, terapija sa angiotenzin II infuzijom i/ili intravenskim
kateholaminom se takođe može primijeniti. Pesmejker je indikovan kod
bradikardije rezistentne na terapiju. Vitalni znaci, serumski
elektroliti i koncentracija kreatinina se moraju stalno pratiti. Ukoliko
je indikovano, aktivna forma cilazaprila, cilazaprilat, može se ukloniti
iz organizma hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ANTIHIPERTENZIVI; ljekovi koji djeluju na
renin-angiotenzin sistem
Inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA08
Antihipertenzivni efekat terapije cilazaprila i hidrohlortiazida u
kombinaciji je aditivan i povećava procenat hipertoničara koji reaguju
zadovoljavajuće na način gdje dolazi do veće redukcije krvnog pritiska u
odnosu na svaku komponentu primjenjenu pojedinačno. Cilazapril se
konvertuje u svoj aktivni metabolit, cilazaprilat, specifični
dugo-djelujući inhibitor angiotenzin konvertujučeg enzima (ACE) koji
suprimira renin-angiotenzin-aldosteron sistem i sprečava konverziju
inaktivnog angiotenzina I u angiotenzin II, koji je snažni
vazokonstriktor. U preporučenim dozama, efekat cilazaprila u
hipertoničara se održava do 24 sata.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik koji djeluje tako što izbacuje
tečnost i smanjuje krvni pritisak inhibicijom supstanci koje povećavaju
reapsorpciju natrijuma u početnom dijelu distalnog tubula. Povećava
urinarnu ekskreciju natrijuma i hlorida, a u manjem stepenu ekskreciju
kalijuma i magnezijuma, čime povećava diurezu i ispoljava
antihipertenzivni efekat. Upotreba ovog lijeka povećava aktivnost renina
u plazmi i sekreciju aldosterona što dovodi do smanjenja nivoa kalijuma
u serumu.
Kliničke studije i studije efikasnosti
Sprovedene kliničke studije pokaziju da kombinacija cilazaprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih jednom dnevno u različitim dozama,
statistički i klinički značajno snižava sistolni i dijastolni pritisak
24h nakon primjene doze, u poređenju sa placebom. Kombinacija komponenti
u različitim dozama pokazala je statistički i klinički značajno sniženje
krvnog pritiska nego bilo koja od dvije komponente pojedinačno. Kod
pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju cilazaprilom od 5 mg,
dodatak hidrohlortiazida u niskoj dozi od 12,5mg jednom dnevno značajno
je poboljšala odgovor na liječenje. Kombinacija je efikasna bez obzira
na pol, godine ili rasnu pripadnost pacijenta.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Cilazapril se dobro resorbuje poslije oralne primjene preparata PRILAZID
PLUS i brzo prelazi estarskim razlaganjem u aktivnu formu, cilazaprilat.
Biološka raspoloživost cilazaprilata je približno 60% od unijete doze
cilazaprila, na osnovu podataka dobijenih iz izlučenog urina. Maksimalna
koncentracija cilazaprilata u plazmi se postiže za oko 2 sata.
Hidrohlortiazid se brzo resorbuje poslije oralne primjene preparata
PRILAZID PLUS. Maksimalna koncentracija hidrohlortiazida u plazmi
postiže se za oko 2 sata nakon uzimanja lijeka. Biološka raspoloživost
hidrohlortiazida po uzimanju oralne doze je oko 65% na osnovu podataka
dobijenih iz urina. Vrijednosti AUC (površine ispod krive) povećavaju se
proporcionalno za cilazapril i hidrohlortiazid s povećanjem njihovih
doza u ovoj kombinaciji. Farmakokinetički parametri cilazaprilata se ne
mijenjaju u prisustvu hidrohlortiazida. Istovremeno davanje cilazaprila
sa hidrohlortiazidom nema uticaja na biološku raspoloživost
cilazaprilata, cilazaprila ili hidrohlortiazida. Davanje cilazaprila i
hidrohlortiazida sa hranom produžava Tmax cilazaprilata za 1,5 sati i
smanjuje njegovu C_(max) za 24%; slično, produžava T_(max)
hidrohlortiazida za 1,4 sata i smanjuje njegovu C_(max) za 14%, ali nema
uticaj na ukupnu biološku raspoloživost što se procjenjuje preko
vrijednosti AUC (0 do 24 časa), i što ukazuje da hrana utiče na brzinu,
ali ne i na obim resorpcije oba lijeka.
Distribucija
Volumen raspodjele cilazaprilata je određen sa oko 0,5-0,7 l/kg.
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 25 do 30%. Hidrohlortiazid se
oko 65% vezuje na proteine plazme; relativni volumen distribucije iznosi
0,5-1,1 l/kg.
Eliminacija
Cilazaprilat se izlučuje nepromijenjen preko bubrega. Njegovo
poluvrijeme eliminacije iznosi 9 sati. Hidrohlortiazid se uglavnom
izlučuje u nepromijenjenom obliku preko bubrega, a njegovo poluvrijeme
eliminacije je od 7 do 11 sati.
Kinetika posebnih grupa pacijenata
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom se primjećuje viša
koncentracija cilazaprilata u plazmi nego kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega, s obzirom da eliminacija lijeka opada proporcionalno
sa klirensom kreatinina. Kod pacijenata sa terminalnom bubrežnom
insuficijencijom ne dolazi do izlučivanja ali hemodijaliza snižava kako
koncentraciju cilazaprila tako i koncentraciju cilazaprilata u
ograničenoj mjeri.
Kod starijih pacijenata, čija je funkcija bubrega normalna u skladu sa
njihovim godinama koncentracija cilazaprilata može da bude i do 40% veća
a klirens 20% niži nego kod mlađih pacijenata.
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili cirozom jetre primjećene su
povišene koncentracije cilazaprilata u plazmi kao i smanjenje klirensa
plazme i renalnog klirensa. Oboljenje jetre ne utiče značajno na
farmakokinetiku hidrohlortiazida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost
Akutna toksičnost kod oralne primjene cilazaprila je niska. Srednja
letalna doza kod pacova, miševa i cinomolgus majmuna je bila viša od
2000 mg/kg tjelesne mase. Akutna toksičnost kod oralne primjene
cilazaprila kod miševa nije povećana kombinacijom sa hidrohlortiazidom.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, bubreg je bio prvi organ koji je
stradao prilikom ispitivanja subhronične i hronične toksičnosti samog
cilazaprila. Dolazilo je do povećanja vrijednosti uree u plazmi i
kreatinina i okom je vidljivo zadebljanje glomerularnih arteriola
ponekad povezanih i sa hiperplazijom jukstaglomerularnih ćelija. Ove
promjene su bile reverzibilne, i posledica su pretjerane farmakodinamske
aktivnosti cilazaprila koja se javlja samo kod višestrukog povećanja
terapijskih doza. Istraživanja subhronične i hronične toksičnosti na
životinjama (psi, pacovi) nijesu pokazala nikakve upadljive rezultate
osim promjene u ravnoteži elektrolita (hipoklijemija). Kombinovana
primjena cilazaprila i hidrohlortiazida u studijama, pokazala je slične
nalaze koji su primijećeni kod primjene samog cilazaprila. Najznačajniji
efekti kombinacije su bili smanjenje gubitka kalijuma izazvanog tiazidom
i smanjena motorna aktivnost kod majmuna nakon primjene visokih doza.
Karcinogenost
Nema dokaza o karcinogenosti cilazaprila niti značajnih nalaza kod
primjene hidrohlortiazida kod miševa i pacova. Ispitivanja
karcinogenosti nijesu rađena sa kombinacijom ovih supstanci.
Mutagenost
Cilazapril nije pokazao mutageni ili genotoksični efekat u različitim
ispitivanjima mutagenosti koja su izvođena in vitro i in vivo.
Kombinacija cilazaprila i hidrohlortiazida nije pokazala mutageni
potencijal u slučajevima terapijske primjene.
Toksičnost u vezi sa reprodukcijom
Ispitivanja dejstva na peri- i postnatalni razvoj i fertilitet nijesu
sprovedena sa kombinacijom supstanci.
Teratogenost
Cilazapril se nije pokazao teratogenim kod pacova i cinomolgus majmuna.
Kao i kod drugih ACE inhibitora, primijećeni su znaci fetalne
toksičnosti kod pacova. Dolazilo je do povećanog broja preimplantacionih
pobačaja i manjeg broja održivih fetusa. Neznatno povećanje incidence
pelvične dilatacije je primijećeno pri dozi od 5 mg/kg/dan kod pacova.
Cilazapril nije imao efekta na muški i ženski fertilitet kod pacova.
Nije bilo dokaza o teratogenosti kombinacije cilazaprila i
hidrohlortiazida kod pacova i miševa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj jezgra tablete:
-laktoza, monohidrat;
-skrob, kukuruzni;
-hipromeloza 2910/3 cp;
-talk;
-natrijum stearil fumarat.
Sadržaj filma Opadry Pink 03A240006:
-hipromeloza 2910/6 cp;
-talk;
-titan dioksid CI 77891;
- crveni gvožđe (III) oksid CI 77491.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tri blistera OPA/ALU/PVC-ALU/PVC sa po 10 film tableta (30 film tableta)
u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Slobode b.b., Budva, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
PRILAZID® PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, blister, 3 x 10:
2030/17/186 - 4563
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
PRILAZID® PLUS, film tableta, 5 mg +12,5 mg, blister, 3 x 10:
15.05.2017.
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2017.