Prexanil uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Prexanil Combi HD, 10 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6.79
mg perindoprila) i 2.5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 142.66 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla film tableta bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Prexanil Combi HD je indikovan za primjenu kao supstituciona
terapija u liječenju esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata,
čiji je krvni pritisak kontrolisan perindoprilom i indapamidom, datim
istovremeno i u istim dozama kao u kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Prexanil Combi HD film tableta dnevno kao pojedinačna doza.
Najbolje je uzeti ujutru, prije obroka.
Posebne populacije
Starije osobe (vidjeti dio 4.4)
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi mora da bude
prilagođena godinama, tjelesnoj masi i polu. Terapija se može započeti
ako je bubrežna funkcija očuvana i poslije razmatranja odgovora krvnog
pritiska na terapiju.
Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)
Kod teškog i umjerenog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina
ispod 60 ml/min), terapija je kontraindikovana. Uobičajeno medicinsko
praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.
Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije neophodna
promjena doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene perindoprila/indapamida kod djece i
adolescenata nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Lijek Prexanil
Combi HD ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
Za perindopril:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;
- Angioedem (Quincke-ov edem) u istoriji bolesti, povezan sa prethodnom
primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni/idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Istovremena primjena lijeka Prexanil Combi HD s ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i
5.1);
- Istovremena primjena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija
lijekom Prexanil Combi HD ne smije se započeti prije 36 sati od
posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije
jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
Za indapamid:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide;
- Teško i umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji
od 60 ml/min);
- Hepatička encefalopatija;
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Hipokalijemija;
Za lijek Prexanil Combi HD:
- Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi HD se ne smije
koristiti kod:
- Pacijenata na dijalizi;
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Zajedničko za perindopril i indapamid:
Litijum
Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Za perindopril:
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz redovno
pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog
pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum
Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata
sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti
do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati
sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih
pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije gdje u nekoliko slučajeva
nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita i pacijentima treba objasniti da prijave svaki
znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu temperaturu)
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi
ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim
promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom
stenozom bubrežne arterije.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril
(vidjeti dio 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku
terapije. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno
prekida i treba sprovesti odgovarajuće praćenje sve dok se simptomi ne
povuku, prije otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo
lice i usne, otok se obično povlači bez terapije, mada se
antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa odmah treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutanu primjenu rastvora epinefrina 1: 1000 (0.3 ml
do 0.5 ml) i/ili mjere za osiguranje prohodnosti disajnih puteva.
Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema kod pacijenata crne
rase koji su na terapiji ACE inhibitorima veća u odnosu na pacijente
koji nijesu crne rase.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u
abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez
prethodnog oticanja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem
se dijagnostikuje procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk
abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju
terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u
okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u
abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.
Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana
usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3).
Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se ne navrši 36 sati
nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija
sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne smije
započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena
ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima
(npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može
povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili
jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom
uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus,
everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin,
sitagliptin, vildagliptin).
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali produžene,
životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije dok su primali ACE
inhibitore, i to tokom liječenja desenzitizacijom otrovom opnokrilaca
(pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod
alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibilizaciji, kao i
izbjegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove
reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora
najmanje 24 sata prije postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima
je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza)
dekstran sulfatom, doživjeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne
reakcije. Ove reakcije su se izbjegavale privremenim obustavljanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktičke reakcije su zabilježene kod pacijenata na hemodijalizi
membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^()), koji su istovremeno
liječeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti
korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na
antihipertenzivnu terapiju koja djeluje putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog lijeka nije
preporučena.
Trudnoća
Upotrebu ACE inhibitora ne treba započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije koje
imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi
trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je
odgovarajuće, treba započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove
4.3 i 4.6).
Za indapamid:
Hepatička encefalopatija:
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se
to desi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji
su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8).
Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije,
preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti
primjenu diuretika, potrebno je zaštititi one djelove kože koji su
izloženi sunčevoj svjetlosti ili vještačkom UVA zračenju.
Mjere opreza pri upotrebi lijeka
Zajedničke za perindopril i indapamid
Oštećenje funkcije bubrega
U slučajevima teškog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 60 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno postojećih jasnih
bubrežnih lezija i za koje testovi ispitivanja funkcije bubrega iz krvi
pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i
moguće ju je ponovo početi ili u manjoj dozi ili samo sa jednom
komponentom lijeka.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi
čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje terapije, i
zatim na svaka 2 mjeseca tokom perioda stabilizacije terapije. Bubrežna
insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom
ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu
bubrežne arterije.
Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze
renalne arterije ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije pri već postojećem manjku
natrijuma u krvi (uglavnom kod pacijenata sa stenozom renalne arterije).
Iz tog razloga treba sistemski ispitati sve kliničke znake koji ukazuju
na elektrolitni disbalans i dehidrataciju, a koji mogu nastati kao
posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata
treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom
ili samo sa jednom od komponenata lijeka.
Koncentracije kalijuma
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu
hipokalijemije, posebno kod pacijenata oboljelih od dijabetesa ili
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i sa bilo kojim
antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi
redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Prexanil Combi HD sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
Za perindopril
Kašalj
Suvi kašalj je prijavljen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija ACE
inhibitorima prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju
pojave ovog simptoma. Ako, ipak, postoji razlog za propisivanje
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima nastavak terapije može biti
razmotren.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece i adolescenata, samog
ili u kombinaciji, još nije utvrđena.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u
slučajevima srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)
Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno
zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta
bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je
krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne
arterije, kongestivne insuficijencije srca ili ciroze sa edemom i
ascitesom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima,
tako može izazvati, posebno u vrijeme prve primjene i tokom prve dvije
nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje
koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do
funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, ovo može
biti akutno i sa promjenljivim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, liječenje tada treba započeti manjim dozama i
postepeno ih povećavati.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentracije
kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim postepeno prilagođavati
prema postignutom sniženju krvnog pritiska, posebno u slučajevima
gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak
hipotenzije.
Ateroskleroza
Rizik od hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba
voditi računa o pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom
cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom
dozom.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom
hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili se ne
mogu podvrgnuti takvom zahvatu.
Terapija lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća za pacijente sa
potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, zato što, u ovim
slučajevima, terapiju treba započeti u manjim dozama i u bolničkim
uslovima.
Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija
lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća u ovom slučaju pošto
terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom
dozom. Terapiju beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa
koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba
dodati beta-blokatoru.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa
spontanom tendencijom za povećanjem koncentracija kalijuma), terapiju
treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti djelove 4.5).
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, vjerovatno zbog
česte pojave stanja niskih vrijednosti renina kod pripadnika crne rase
sa povišenim krvnim pritiskom.
Hirurške intervencije/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju
pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima
hipotenzivni potencijal.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, kada je
moguće, prekine jedan dan prije hirurške intervencije.
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Insuficijencija jetre
Rijetko, upotreba ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji
počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je
nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do
značajnog povećanja vrijednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE
inhibitorima, treba prestati sa upotrebom ACE inhibitora, i te pacijente
treba medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu, ACE
inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do
hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne
funkcije, starosnu dob (stariji od 70 godina), diabetes mellitus,
interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika
koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid),
suplemente kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum; ili kod onih
pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije
kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3g/dan, COX-2
inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su
ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno blokatori aldosterona
ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma,
diuretika koji štede kalijum ili zamjena za so koje sadrže kalijum,
naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti
do značajnog povećanja koncentracija kalijuma u serumu. Hiperkalijemija
može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji
štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i
potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko
je istovremena upotreba gore navedenih ljekova i suplemenata neophodna,
treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u
serumu (vidjeti dio 4.5).
Za indapamid
Balans vode i elektrolita
Koncentracije natrijuma
Koncentraciju natrijuma treba odrediti prije početka terapije, zatim u
redovnim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može
biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje
koncentracija natrijuma kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom
treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8 i 4.9). Svaka terapija
diuretikom može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim
posljedicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za
dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih
jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze:
incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.
Koncentracije kalijuma
Gubitak kalijuma sa hipokalijemijom predstavlja veliki rizik kod
upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima.
Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3.4 mmol/l) treba
spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe
i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju više ljekova ili ne,
pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa
koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalijemija povećava srčanu toksičnost
kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsade de pointes,
koji mogu biti smrtonosni.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracija
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi
tokom prve nedjelje od početka terapije.
Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati.
Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u
serumu može biti otporna na liječenje osim ako se koriguje koncentracija
magnezijuma u serumu.
Koncentracije kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje
koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije
kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti prije
ispitivanja paratireoidne funkcije.
Koncentracija magnezijuma u plazmi
Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju
izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno
kada je koncentracija kalijuma mala.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su u potpunosti
efektivni jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago
oštećena (koncentracije kreatinina manje od približno 25 mg/l, odnosno
220 mikromol/l za odrasle).
Kod starijih osoba, koncentraciju kreatinina u plazmi treba prilagoditi
tako da se uzmu u obzir starost, tjelesna masa i pol pacijenta prema
Cockroft-ovoj formuli:
cl_(cr) = (140 – godine) x tjelesna masa/0,814 x koncentracija
kreatinina u plazmi.
Pri čemu je: starost izražena u godinama
tjelesna težina izražena u kg
koncentracija kreatinina u plazmi izražen u mikromol/l
Ova formula je odgovarajuća za starije muškarce i treba je adaptirati za
žene množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija, koja je posljedica gubitaka vode i natrijuma izazvanih
diureticima na početku liječenja, izaziva smanjenje glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina
u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne uzrokuje
neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali
može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.
Sportisti
Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi, ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja,
prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka.
Ukoliko se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do
trajnog gubitka vida. Primarni tretman je da se obustavi primjena lijeka
što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško liječenje treba uzeti u
obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore
rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena istorija
alergija na sulfonamide ili penicilin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zajedničke za perindopril i indapamid:
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava
toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE
inhibitorima.
Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne
preporučuje, ali ukoliko se upotreba ove kombinacije pokaže kao
neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Baklofen
Potenciranje antihipertenzivno dejstvo.
Kontrola krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je
neophodno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) (uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)
Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr.
acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do slabljenja
antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL
može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije,
uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja
koncentracija kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već
postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju ljekova treba
primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente
treba adekvatno hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne
funkcije nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično nakon
toga.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivno dejstvo).
Za perindopril:
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se
započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze
sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati
rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji izazivaju hiperkalijemiju:
Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na
terapiji lijekom Prexanil Combi HD. Neki ljekovi ili terapijske grupe
mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli,
diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren ili amilorid),
inhibitori ACE, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini,
imunosupresivni ljekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim
i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), obzirom da je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga,
kombinacija lijeka Prexanil Combi HD sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Istovremena upotreba je kontraindikovana (vidi dio 4.3)
Aliskiren
- Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, rizik
od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i povećanja smrtnosti.
Ekstrakorporalne terapije
Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim
membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza
lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od
teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva
terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova
dijaliznih membrana ili drugih klasa antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje
Aliskiren
Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata sa oštećenim bubrezima,
povećava se rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i povećaj mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih
receptora
Prijavljeno je u literaturi da je kod pacijenata sa utvrđenom
aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa
oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija inhibitorom ACE i
blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povišenom frekvencom
hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom
jednog lijeka koji djeluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Dvojnu blokadu (npr. kombinovanjem ACE-inhibitora sa antagonistom
angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačno definisane
slučajeve sa detaljnim praćenjem bubrežne funkcije, koncentracije
kalijuma, i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Estramustin:
Rizik od povećanih neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem
(angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli)
Hiperkalijemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je povezana sa
oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalijemijska dejstva).
Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim ljekovima se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak
indikovana, ljekove treba koristiti uz povećani oprez i sa čestim
kontrolisanjem kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj
insuficijenciji, vidjeti dio „Istovremena upotreba koja zahtijeva
posebnu pažnju“.
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Antidijabetici (insulin, oralna hipoglikemici)
Epidemiološke studije su ukazale da istovremena primjena ACE inhibitora
i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do
povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od
pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava vjerovatnija tokom prvih
nedjelja primjene kombinovane terapije, i kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum
Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti
i/ili elektrolita, mogu doživjeti izrazito smanjenje u krvnom pritisku
nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka
hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom terapije diuretikom,
povećanjem volumena ili unosa soli prije započinjanja terapije malim i
progresivnim dozama perindoprila.
Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna
terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se
prekinuti terapija diuretikom prije započinjanja terapije ACE
inhibitorom, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može
kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora započeti u niskoj dozi
i zatim progresivno povećavati.
Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE
inhibitor treba započeti u veoma malim dozama, po mogućnosti nakon
smanjenja doze primijenjenog diuretika koji ne štedi kalijum. U svakom
slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina)
tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)
Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12.5 mg i 50 mg dnevno i sa
malim dozama ACE inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom
frakcijom < 40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE
inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave
hipokalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito kod nepoštovanja
propisanih preporuka vezanih za primjenu ove kombinacije.
Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi
odsustvo hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega.
Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog
mjeseca terapije, jednom nedjeljno na početku, a kasnije jednom
mjesečno.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori
Istovremena upotreba ovih sredstava može povećati hipotenzivni efekat
perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim
nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do daljeg sniženja
krvnog pritiska.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi
ili prokainamid
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka
leukopenije (vidjeti dio 4.4).
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih anestetičkih
ljekova (vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod
pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u injekcijama (natrijum
aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.
Za indapamid:
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez kada se
koristi zajedno sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što
su (ali nije ograničeno na): antiaritmici klase Ia (hinidin,
hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (npr. amjodaron,
dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici:
fenotiazidi (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin,
trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid,
tiaprid); butirofenoni (droperidol, haloperidol); ostali neuroleptici
(npr. pimozid); drugi ljekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil,
eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin,
sparfloksacin, vinkamin i.v, metadon, astemizol, terfenadin). Prevencija
malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT
intervala.
Ljekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma
Amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi
(sistemska primjena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećavaju
rizik od hipokalijemije (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje
koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno; potrebno je
obratiti posebnu pažnju pri upotrebi sa digitalisom. Treba koristiti
nestimulantne laksative.
Preparati digitalisa
Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične efekte
digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, magnezijuma u plazmi i
EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.
Alopurinol
Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)
Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata,
hipokalijemija ili hiperkalijemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je
pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi, ponovo
razmotriti terapiju.
Metformin
Laktatna acidoza usljed primjene metformina, uzrokovana je mogućom
funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za diuretike i posebno
za diuretike Henleove petlje.
Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od
15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod
žena.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
U slučajevima dehidratacije uzrokovane diureticima, postoji povećan
rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike
doze kontrastnih sredstava koje sadrže jod. Treba sprovoditi
rehidrataciju prije primjene kontrastnih sredstava koja sadrže jod .
Kalcijum (soli)
Rizik od povećanja koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije
kalcijuma urinom.
Ciklosporin, takrolimus
Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjena u koncentraciji
ciklosporina, čak i kada nema gubitka soli i vode.
Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena)
Smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod
dejstvom kortikosteroida).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o djelovanju pojedinačnih komponenti u ovoj
kombinaciji, vezano za trudnoću i dojenje:
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom prvog trimestra
trudnoće.
Lijek Prexanil Combi HD je kontraindikovan tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće.
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je
donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Prexanil
Combi HD, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.
Trudnoća
U vezi sa perindoprilom:
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka
teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra
trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali i malo povećanje
rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima
nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, čiji je bezbjednosni profil
utvrđen da omogućava upotrebu u trudnoći. Kada je trudnoća potvrđena,
terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti istog trenutka, i ako je
moguće, preći na alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do
fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion,
smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna
insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra
trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i
lobanje fetusa.
Odojčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće).
Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može
smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što
može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava upotreba indapamida
tokom trudnoće.
Dojenje
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje u toku dojenja.
U vezi sa perindoprilom:
Obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi
trebalo izabrati alternativnu terapiju sa ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijeveremeno rođenih beba.
U vezi sa indapamidom:
Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih
metabolita u majčino mlijeko.
Može doći do pojave preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i
hipokalijemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem
ili čak supresijom laktacije kada se primjenjuju tokom dojenja.
Indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.
Plodnost
U vezi sa perindoprilom i indapamidom:
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na plodnost kod
ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se uticaj na
plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijedna od ove dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u
lijeku Prexanil Combi HD, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do
individualnih reakcija usljed pojave niskog krvnog pritiska, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja
vozilom ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjedonosnog profila
Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i
teži da smanji gubitak kalijuma izazvan indapamidom. Kod 6% pacijenata
koji su na terapiji kombinacijom od 10 mg perindoprila i 2,5 mg
indapamida, došlo je do pojave hipokalijemije (koncentracija kalijuma <
3,4 mmol/l).
Najčeće prijavljenje neželjene reakcije su:
- U vezi sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezije,
disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj,
dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja,
mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mišića i astenija.
- U vezi sa indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti,
uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i
astmatične reakcije i makopapularne osipe.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja
i/ili postmarketinške primjene i razvrstana su prema učestalosti u
sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasa sistema | | |
| organa | | |
| | +-------------+-------------+
| | | Perindopril | Indapamid |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| infestacije | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetka | - |
| poremećaji | lučenja antidiuretskog | | |
| | hormona (SIADH) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremena* | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Agranulocitoza (vidjeti dio | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Neutropenija (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Trombocitopenija (vidjeti dio | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | rijetka | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost (reakcije, | - | Česta |
| sistema | uglavnom dermatološke, kod | | |
| | osoba sa predispozicijom ka | | |
| | alergijskim i astmatičnim | | |
| | reakcijama) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremena* | - |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
| metabolizma i | | | |
| | | | |
| ishrane | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperkalijemija, reverzibilna | Povremena* | - |
| | po prestanku upotrebe | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiponatrijemija (vidjeti dio | Povremena* | Povremena |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipomagnezijemija | - | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperkalcijemija | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipokalijemija | - | Česta |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski | Promjena raspoloženja | Povremena | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Depresija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Poremećaj sna | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Konfuzija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Česta | - |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Glavobolja | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Parestezije | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Disgeuzija | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Somnolencija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Sinkopa | Povremena* | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Moždani udar, najvjerovatnije | Veoma | - |
| | kao posljedica izražene | rijetka | |
| | hipotenzije kod pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mogućnost nastanka hepatičke | - | Nepoznata |
| | encefalopatije u slučaju | | |
| | hepatičke insuficijencije | | |
| | (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Česta | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Kratkovidost (vidjeti dio | - | Nepoznata |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Akutni glaukom zatvorenog | - | Nepoznata |
| | ugla | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Česta | Rijetka |
| labirinta | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Tinitus | Česta | - |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremena* | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Tahikardija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Angina pektoris (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Aritmija (uključujući | Veoma | Veoma |
| | bradikardiju, ventrikularnu | rijetka | rijetka |
| | tahikardiju, atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma | - |
| | najvjerovatnije kao | rijetka | |
| | posljedica izražene | | |
| | hipotenzije kod pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznata |
| | (potencijalno fatalne) | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i dejstva | Česta | Veoma |
| poremećaji | povezana sa hipotenzijom) | | rijetka |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Vaskulitis | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Naleti crvenila | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Raynaud-ov fenomen | Nepoznata | - |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio 4.4) | Česta | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dispneja | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Bronhospazam | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Konstipacija | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dijareja | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dispepsija | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mučnina | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povraćanje | Česta | Povremena |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Suva usta | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio 4.4) | Veoma | Nepoznata |
| poremećaji | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Poremećaj hepatičke funkcije | - | Veoma |
| | | | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Česta | - |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Osip | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Makopapularni osip | - | Česta |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio 4.4) | Povremena | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Angioedem (vidjeti dio 4.4) | Povremena | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Purpura | - | Povremena |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperhidroza | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Fotosenzitivna reakcija | Povremena* | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pemfigoid | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Eritema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma |
| | nekroliza | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Stevens Johnson-nov sindrom | - | Veoma |
| | | | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | Spazam mišića | Česta | Nepoznata |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Moguće pogoršanje postojećeg | - | Nepoznata |
| | akutnog diseminovanog lupusa | | |
| | eritematozusa | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Artralgija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mialgija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji bubrega | Bubrežna insuficijencija | Povremena | Veoma |
| i urinarnog | | | rijetka |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Anurija/oligurija | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetka | - |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji na | Erektilna disfunkcija | Povremena | Povremena |
| nivou | | | |
| reproduktivnog | | | |
| Sistema i dojki | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Česta | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Bol u grudima | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Osjećaj slabosti | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Periferni edem | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pireksija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Zamor | - | Rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija uree u | Povremena* | - |
| | krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećana koncentracija | Povremena* | - |
| | kreatinina u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećana koncentracija | Rijetka | - |
| | bilirubina u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetka | Nepoznata |
| | jetre | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma | - |
| | hemoglobina i smanjena | rijetka | |
| | vrijednost hematokrita | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane koncentracije | - | Nepoznata |
| | glukoze u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane koncentracije | - | Nepoznata |
| | mokraćne kiseline u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Produžen QT interval na | - | Nepoznata |
| | elektrokardiogramu (vidjeti | | |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Povrede, trovanje | Padovi | Povremena* | - |
| i proceduralne | | | |
| | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za
neželjene događaje zabilježene iz spontanih prijava.
Opis izdvojenih neželjenih reakcija
Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i
indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je
dozno-zavisan efekat indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cimed.me
nezeljenadejstva@cimed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija,
ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom,
pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do
anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i
elektrolita (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije
kalijuma).
Terapija
Prve mjere koje treba preduzeti su brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se
ne vrate na normalu.
Ako se javi izražena hipotenzija, ovo treba tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
intravenskom infuzijom dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može
primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom
(vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA04
Lijek Prexanil Combi HD je kombinacija perindoprila (u obliku soli
arginina), koji je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima i
indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine
potiču od svake komponente uzete posebno, sa dodatkom onih osobina koje
su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom obje komponente lijeka,
kada se one kombinuju.
Mehanizam dejstva
Za perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju
aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo rezultira:
- smanjenjem sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne
podstiče negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na
vaskularno korito u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom
soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril smanjuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog dejstva na vene, vjerovatno izazvanog
promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog
opterećenja (engl. pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog otpora: smanjenje naknadnog
opterećenja (engl. after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.
Za indapamid:
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, farmakološki
srodan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. To povećava izlučivanje
natrijuma i hlorida u urinu, i u manjoj mjeri, izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je
praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Farmakodinamska dejstva
Za Prexanil Combi HD:
Bez obzira na godine starosti, lijek Prexanil Combi HD kod
hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisno antihipertenzivno
dejstvo na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem ili
stojećem položaju.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na hipertrofiju lijeve komore (engl. Left
Ventricular Hypertrophy, LVH) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisana kao indeks
mase lijeve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120g/m²
kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su randomizovani ili na terapiju 2 mg
perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril
arginina)/0,625 mg indapamida ili na terapiju 10 mg enalaprila jednom
dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu
krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je
ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg
enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je ostalo na dozi od 2 mg
perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) /
0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).
Na kraju terapije, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) kod svih randomizovanih populacija pacijenata.
Razlika između grupa u promjeni LVMI je bila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),
p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut dozama od 8 mg perindoprila (što je
ekvivalentno 10 mg perindopril arginina)/2,5 mg indapamida.
Što se tiče krvnog pritiska, procijenjene srednje razlike između grupa u
randomizovanoj populaciji su bile -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7),
p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9),
p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji
kombinacijom perindopril/indapamid.
Za perindopril:
Pedindopril pokazuje dejstvo u svim stepenima hipertenzije: blage do
umjerene ili teške. Sniženje sistolnog i dijastolnog arterijskog
pritiska nastaje i u ležećem i stojećem položaju.
Antihipertenzivna aktivnost, poslije pojedinačne doze, je maksimalna
između 4 i 6 sati i održava se tokom 24 sata.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 sata, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije jednog mjeseca i održava se bez tahifilakse.
Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u arterijama
u kojima postoji otpor i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
Za indapamid:
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su
diuretičke osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske rastegljivosti i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog
vaskularnog otpora.
Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekoračena, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih
pacijenata oboljelih od dijabetesa.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes) su ispitivala primjenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora
receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u istoriji bolesti ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa. VA
NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes
melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajna povoljna dejstva na bubrežni i/ili
kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične
farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.
Zbog toga, ACE inhibitori i blokatore receptora angiotenzin II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da
se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili sa obje. Studija je ranije prekinuta zbog
povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi koja je dobijala
aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i
ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljene u grupi koja je
dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.
Upotreba u pedijatrijskoj populaciji
Ne postoje dostupni podaci za upotrebu lijeka Prexanil Combi HD kod
djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Za Prexanil Combi HD:
Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove
farmakokinetske osobine, u poređenju sa njihovom odvojenom upotrebom.
Za perindopril:
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne upotrebe, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme
eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, pa so perindopril arginin treba uzimati oralno u
pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. Dvadeset i sedam procenata datog perindoprila
dospijeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored
perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3 do 4 h.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i
kod pacijenata sa insuficjencijom srca ili bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je
zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
Pacijenti na dijalizi
Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 ml/min.
Ciroza
Kod pacijenata sa cirozom, kinetika perindoprila je izmijenjena:
hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen na polovinu. Međutim,
količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Za indapamid:
Resorpcija
Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi postiže za oko jedan sat
poslije oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Put eliminacije je
uglavnom urinom (70% doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih
metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kombinacija perindoprila i indapamida ima blago povećanu toksičnost u
odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da bubrežne promjene nijesu
značajne kod pacova. Međutim, ova kombinacija izaziva gastrointestinalnu
toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti
pojačani kod pacova, bez teratogenog dejstva.
Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri dozama koje su na granici
bezbjedne primjene, odnosno u dozama većim od onih koje se koriste u
terapiji.
Za perindopril:
U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i
majmuna), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.
Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne
pokazuju znake embriotoksičnosti, ni teratogenosti. Međutim, pokazano je
da ACE inhibitori, kao grupa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni
fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim efektima na
glodare i zečeve: bubrežne lezije i povećani peri i postnatalni
mortalitet. Plodnost je ostala očuvana i kod mužjaka i kod ženki pacova.
U dugotrajnim ispitivanjima na pacovima i miševima nije zabilježena
karcinogenost.
Za indapamid:
Najveće doze koje su oralno primjenjivane različitim životinjskim
vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) su pokazale
egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja
pri studijama akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski
ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom
indapamida, odnosno javile su se bradipneja i periferna vazodilatacija.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala embriotoksičnost
ili teratogenost i plodnost je bila očuvana.
U ispitivanjima, indapamid nije pokazao mutagena i kancerogena svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
laktoza monohidrat;
magnezijum stearat (E470B);
maltodekstrin;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
natrijum skrob glikolat (tip A).
Film (obloga) tablete:
glicerol (E422);
hipromeloza (E464);
makrogol 6000;
magnezijum stearat (E470B);
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od
polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske
gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa
integrisanim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1608 – 4500
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.01.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Prexanil Combi HD, 10 mg + 2,5 mg, film tableta
INN: perindopril, indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6.79
mg perindoprila) i 2.5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 142.66 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla film tableta bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Prexanil Combi HD je indikovan za primjenu kao supstituciona
terapija u liječenju esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata,
čiji je krvni pritisak kontrolisan perindoprilom i indapamidom, datim
istovremeno i u istim dozama kao u kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna Prexanil Combi HD film tableta dnevno kao pojedinačna doza.
Najbolje je uzeti ujutru, prije obroka.
Posebne populacije
Starije osobe (vidjeti dio 4.4)
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi mora da bude
prilagođena godinama, tjelesnoj masi i polu. Terapija se može započeti
ako je bubrežna funkcija očuvana i poslije razmatranja odgovora krvnog
pritiska na terapiju.
Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)
Kod teškog i umjerenog oštećenja bubrežne funkcije (klirens kreatinina
ispod 60 ml/min), terapija je kontraindikovana. Uobičajeno medicinsko
praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.
Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja funkcije jetre, terapija je kontraindikovana.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije neophodna
promjena doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene perindoprila/indapamida kod djece i
adolescenata nijesu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Lijek Prexanil
Combi HD ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
Za perindopril:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neki drugi ACE inhibitor;
- Angioedem (Quincke-ov edem) u istoriji bolesti, povezan sa prethodnom
primjenom ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni/idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Istovremena primjena lijeka Prexanil Combi HD s ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i
5.1);
- Istovremena primjena sa terapijom sakubitrilom/valsartanom. Terapija
lijekom Prexanil Combi HD ne smije se započeti prije 36 sati od
posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije
jedinog funkcionalnog bubrega (vidjeti dio 4.4).
Za indapamid:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neke druge sulfonamide;
- Teško i umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji
od 60 ml/min);
- Hepatička encefalopatija;
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Hipokalijemija;
Za lijek Prexanil Combi HD:
- Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
Zbog nedovoljnog terapijskog iskustva, Prexanil Combi HD se ne smije
koristiti kod:
- Pacijenata na dijalizi;
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Zajedničko za perindopril i indapamid:
Litijum
Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Za perindopril:
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz redovno
pažljivo praćenje bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog
pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli
koji sadrže kalijum
Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili supstituenata soli koji sadrže kalijum obično se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata
sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti
do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati
sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih
pacijenata su se razvile ozbiljne infekcije gdje u nekoliko slučajeva
nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se
perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično
praćenje broja leukocita i pacijentima treba objasniti da prijave svaki
znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu tjelesnu temperaturu)
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom
arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti
dio 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi
ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim
promjenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom
stenozom bubrežne arterije.
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su bili na terapiji
inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril
(vidjeti dio 4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku
terapije. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno
prekida i treba sprovesti odgovarajuće praćenje sve dok se simptomi ne
povuku, prije otpuštanja pacijenta. U slučajevima kada edem zahvati samo
lice i usne, otok se obično povlači bez terapije, mada se
antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa odmah treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutanu primjenu rastvora epinefrina 1: 1000 (0.3 ml
do 0.5 ml) i/ili mjere za osiguranje prohodnosti disajnih puteva.
Prijavljeno je da je učestalost nastanka angioedema kod pacijenata crne
rase koji su na terapiji ACE inhibitorima veća u odnosu na pacijente
koji nijesu crne rase.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti simptome opisuju kao bol u
abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); ponekad se javlja bez
prethodnog oticanja lica i sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem
se dijagnostikuje procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk
abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po ukidanju
terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u
okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u
abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.
Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana
usljed povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3).
Sakubitril/valsartan se ne smije uključivati dok se ne navrši 36 sati
nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija
sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne smije
započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena
ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima
(npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može
povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili
jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom
uvesti terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus,
everolimus, tempsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin,
sitagliptin, vildagliptin).
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali produžene,
životno ugrožavajuće anafilaktičke reakcije dok su primali ACE
inhibitore, i to tokom liječenja desenzitizacijom otrovom opnokrilaca
(pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod
alergičnih pacijenata koji su bili podvrgnuti desenzibilizaciji, kao i
izbjegavati kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove
reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora
najmanje 24 sata prije postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima
je potrebna i terapija ACE inhibitorima i desenzibilizacija.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza)
dekstran sulfatom, doživjeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne
reakcije. Ove reakcije su se izbjegavale privremenim obustavljanjem
terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktičke reakcije su zabilježene kod pacijenata na hemodijalizi
membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69^()), koji su istovremeno
liječeni ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti
korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primjenu druge grupe
antihipertenzivnih ljekova.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na
antihipertenzivnu terapiju koja djeluje putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog lijeka nije
preporučena.
Trudnoća
Upotrebu ACE inhibitora ne treba započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije koje
imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi
trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je
odgovarajuće, treba započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove
4.3 i 4.6).
Za indapamid:
Hepatička encefalopatija:
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, posebno u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju, koja može napredovati u hepatičku komu. Ako se
to desi, primjena diuretika se mora odmah prekinuti.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljivani kod pacijenata koji
su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8).
Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije,
preporučuje se prekid terapije. Ukoliko je neophodno ponovo započeti
primjenu diuretika, potrebno je zaštititi one djelove kože koji su
izloženi sunčevoj svjetlosti ili vještačkom UVA zračenju.
Mjere opreza pri upotrebi lijeka
Zajedničke za perindopril i indapamid
Oštećenje funkcije bubrega
U slučajevima teškog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 60 ml/min), terapija je kontraindikovana.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno postojećih jasnih
bubrežnih lezija i za koje testovi ispitivanja funkcije bubrega iz krvi
pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i
moguće ju je ponovo početi ili u manjoj dozi ili samo sa jednom
komponentom lijeka.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi
čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje terapije, i
zatim na svaka 2 mjeseca tokom perioda stabilizacije terapije. Bubrežna
insuficijencija je uglavnom prijavljena kod pacijenata sa teškom srčanom
ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu
bubrežne arterije.
Upotreba ovog lijeka se ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze
renalne arterije ili stenoze arterije jedinog funkcionalnog bubrega.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije pri već postojećem manjku
natrijuma u krvi (uglavnom kod pacijenata sa stenozom renalne arterije).
Iz tog razloga treba sistemski ispitati sve kliničke znake koji ukazuju
na elektrolitni disbalans i dehidrataciju, a koji mogu nastati kao
posljedica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata
treba redovno pratiti nivo elektrolita u plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili smanjenom dozom
ili samo sa jednom od komponenata lijeka.
Koncentracije kalijuma
Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava pojavu
hipokalijemije, posebno kod pacijenata oboljelih od dijabetesa ili
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kao i sa bilo kojim
antihipertenzivnim lijekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi
redovnu kontrolu nivoa kalijuma u plazmi.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Prexanil Combi HD sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
Za perindopril
Kašalj
Suvi kašalj je prijavljen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija ACE
inhibitorima prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju
pojave ovog simptoma. Ako, ipak, postoji razlog za propisivanje
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima nastavak terapije može biti
razmotren.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod djece i adolescenata, samog
ili u kombinaciji, još nije utvrđena.
Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubrežne insuficijencije (u
slučajevima srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd.)
Izražena stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema je posebno
zapažena za vrijeme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta
bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je
krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne
arterije, kongestivne insuficijencije srca ili ciroze sa edemom i
ascitesom.
Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima,
tako može izazvati, posebno u vrijeme prve primjene i tokom prve dvije
nedjelje terapije, iznenadni pad krvnog pritiska i/ili povećanje
koncentracije kreatinina u plazmi, što ukazuje da je došlo do
funkcionalne bubrežne insuficijencije. Povremeno, mada rijetko, ovo može
biti akutno i sa promjenljivim vremenom nastanka.
U ovakvim slučajevima, liječenje tada treba započeti manjim dozama i
postepeno ih povećavati.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentracije
kalijuma u krvi. Početnu dozu lijeka treba zatim postepeno prilagođavati
prema postignutom sniženju krvnog pritiska, posebno u slučajevima
gubitka vode i elektrolita, da bi se izbjegao iznenadni nastanak
hipotenzije.
Ateroskleroza
Rizik od hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali posebno treba
voditi računa o pacijentima sa ishemijskom bolešću srca ili cerebralnom
cirkulatornom insuficijencijom, kod kojih se terapija započinje malom
dozom.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata sa renovaskularnom
hipertenzijom koji čekaju korektivnu hiruršku intervenciju ili se ne
mogu podvrgnuti takvom zahvatu.
Terapija lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća za pacijente sa
potvrđenom ili suspektnom stenozom renalne arterije, zato što, u ovim
slučajevima, terapiju treba započeti u manjim dozama i u bolničkim
uslovima.
Srčani zastoj/teška srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapija
lijekom Prexanil Combi HD nije odgovarajuća u ovom slučaju pošto
terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom i sa manjom početnom
dozom. Terapiju beta-blokatorima kod hipertenzivnih pacijenata sa
koronarnom insuficijencijom ne treba prekidati: ACE inhibitor treba
dodati beta-blokatoru.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin zavisnim dijabetes melitusom (stanja sa
spontanom tendencijom za povećanjem koncentracija kalijuma), terapiju
treba započeti pod medicinskim nadzorom uz smanjenu početnu dozu.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba
redovno pratiti nivoe glikemije (vidjeti djelove 4.5).
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je očigledno manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, vjerovatno zbog
česte pojave stanja niskih vrijednosti renina kod pripadnika crne rase
sa povišenim krvnim pritiskom.
Hirurške intervencije/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju
pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima
hipotenzivni potencijal.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kakav je perindopril, kada je
moguće, prekine jedan dan prije hirurške intervencije.
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Insuficijencija jetre
Rijetko, upotreba ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji
počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, i (ponekad) u smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je
nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do
značajnog povećanja vrijednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE
inhibitorima, treba prestati sa upotrebom ACE inhibitora, i te pacijente
treba medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).
Hiperkalijemija:
Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
perindopril, uočeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu, ACE
inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata
sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika koji dovode do
hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje bubrežne
funkcije, starosnu dob (stariji od 70 godina), diabetes mellitus,
interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primjenu diuretika
koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid),
suplemente kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum; ili kod onih
pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije
kalijuma u serumu (npr. heparini, kotrimoksazol – poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol, drugi ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora, acetilsalicilna kiselina ≥ 3g/dan, COX-2
inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivni ljekovi kao što su
ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim) i posebno blokatori aldosterona
ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma,
diuretika koji štede kalijum ili zamjena za so koje sadrže kalijum,
naročito kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti
do značajnog povećanja koncentracija kalijuma u serumu. Hiperkalijemija
može prouzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji
štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i
potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko
je istovremena upotreba gore navedenih ljekova i suplemenata neophodna,
treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u
serumu (vidjeti dio 4.5).
Za indapamid
Balans vode i elektrolita
Koncentracije natrijuma
Koncentraciju natrijuma treba odrediti prije početka terapije, zatim u
redovnim intervalima. Smanjenje koncentracija natrijuma u početku može
biti asimptomatsko pa je neophodno redovno praćenje. Kontrolisanje
koncentracija natrijuma kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom
treba da bude češće (vidjeti djelove 4.8 i 4.9). Svaka terapija
diuretikom može izazvati hiponatrijemiju, ponekad sa veoma ozbiljnim
posljedicama. Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za
dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih
jona može dovesti do sekundarne kompenzacione metaboličke alkaloze:
incidenca i stepen ovog efekta su neznatni.
Koncentracije kalijuma
Gubitak kalijuma sa hipokalijemijom predstavlja veliki rizik kod
upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima.
Hipokalijemija može izazvati poremećaje na nivou mišića. Prijavljeni su
slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik
od nastanka smanjene koncentracije kalijuma (< 3.4 mmol/l) treba
spriječiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe
i/ili slabo uhranjene osobe, bilo da one uzimaju više ljekova ili ne,
pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, pacijenti sa
koronarnom bolešću i pacijenti sa insuficijencijom srca.
U ovim slučajevima hipokalijemija povećava srčanu toksičnost
kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.
Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno torsade de pointes,
koji mogu biti smrtonosni.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracija
kalijuma. Prvo mjerenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi
tokom prve nedjelje od početka terapije.
Ako se utvrde male koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati.
Hipokalijemija otkrivena u vezi sa niskom koncentracijom magnezijuma u
serumu može biti otporna na liječenje osim ako se koriguje koncentracija
magnezijuma u serumu.
Koncentracije kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje
koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije
kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapiju treba prekinuti prije
ispitivanja paratireoidne funkcije.
Koncentracija magnezijuma u plazmi
Tiazidni i tiazidima-slični diuretici, uključujući indapamid povećavaju
izlučivanje magnezijuma urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Glukoza u krvi
Kontrola glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno
kada je koncentracija kalijuma mala.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su u potpunosti
efektivni jedino kada je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago
oštećena (koncentracije kreatinina manje od približno 25 mg/l, odnosno
220 mikromol/l za odrasle).
Kod starijih osoba, koncentraciju kreatinina u plazmi treba prilagoditi
tako da se uzmu u obzir starost, tjelesna masa i pol pacijenta prema
Cockroft-ovoj formuli:
cl_(cr) = (140 – godine) x tjelesna masa/0,814 x koncentracija
kreatinina u plazmi.
Pri čemu je: starost izražena u godinama
tjelesna težina izražena u kg
koncentracija kreatinina u plazmi izražen u mikromol/l
Ova formula je odgovarajuća za starije muškarce i treba je adaptirati za
žene množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija, koja je posljedica gubitaka vode i natrijuma izazvanih
diureticima na početku liječenja, izaziva smanjenje glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina
u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija ne uzrokuje
neželjene posljedice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali
može da pogorša već postojeće oštećenje funkcije bubrega.
Sportisti
Sportisti treba da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može da izazove pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi, ili derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektom vidnog polja,
prolazne kratkovidosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka primjene lijeka.
Ukoliko se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do
trajnog gubitka vida. Primarni tretman je da se obustavi primjena lijeka
što je brže moguće. Brzo medicinsko ili hirurško liječenje treba uzeti u
obzir ako je intraokularni pritisak i dalje nekontrolisan. U faktore
rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla može biti uključena istorija
alergija na sulfonamide ili penicilin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zajedničke za perindopril i indapamid:
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava
toksičnosti su prijavljeni tokom istovremene upotrebe litijuma sa ACE
inhibitorima.
Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne
preporučuje, ali ukoliko se upotreba ove kombinacije pokaže kao
neophodna, treba pažljivo pratiti koncentracije litijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Baklofen
Potenciranje antihipertenzivno dejstvo.
Kontrola krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenziva ako je
neophodno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) (uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)
Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr.
acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do slabljenja
antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL
može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije,
uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja
koncentracija kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već
postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju ljekova treba
primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente
treba adekvatno hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne
funkcije nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično nakon
toga.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Imipraminu slični antidepresivi (triciklični), neuroleptici
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivno dejstvo).
Za perindopril:
Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka
blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne smije se
započeti prije 36 sati od posljednje doze perindoprila. Terapija
perindoprilom ne smije se započeti 36 sati od posljednje doze
sakubitril/valsartan (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksaglipint, sitagliptin, vildagliptin) može povećati
rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji izazivaju hiperkalijemiju:
Iako nivo koncentracije kalijuma u serumu ostaje u granicama normale,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata koji su na
terapiji lijekom Prexanil Combi HD. Neki ljekovi ili terapijske grupe
mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli,
diuretici koji štede kalijum (spironolakton, triamteren ili amilorid),
inhibitori ACE, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini,
imunosupresivni ljekovi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim
i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), obzirom da je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum kao i amilorid.
Kombinacija ovih ljekova povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga,
kombinacija lijeka Prexanil Combi HD sa gore navedenim ljekovima nije
preporučljiva. Ako je istovremena primjena indikovana, treba je
sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Istovremena upotreba je kontraindikovana (vidi dio 4.3)
Aliskiren
- Kod dijabetičara ili pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, rizik
od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i kardiovaskularnog
morbiditeta i povećanja smrtnosti.
Ekstrakorporalne terapije
Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim
membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza
lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usljed povećanog rizika od
teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je takva
terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugačijih tipova
dijaliznih membrana ili drugih klasa antihipertenzivnih ljekova.
Istovremena upotreba koja se ne preporučuje
Aliskiren
Kod pacijenata osim dijabetičara ili pacijenata sa oštećenim bubrezima,
povećava se rizik od hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i povećaj mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
Istovremena terapija ACE inhibitorom i blokatorima angiotenzinskih
receptora
Prijavljeno je u literaturi da je kod pacijenata sa utvrđenom
aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili sa dijabetesom sa
oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija inhibitorom ACE i
blokatorom angiotenzinskih receptora povezana sa povišenom frekvencom
hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom
jednog lijeka koji djeluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron.
Dvojnu blokadu (npr. kombinovanjem ACE-inhibitora sa antagonistom
angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačno definisane
slučajeve sa detaljnim praćenjem bubrežne funkcije, koncentracije
kalijuma, i krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Estramustin:
Rizik od povećanih neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem
(angioedem).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), kalijum (soli)
Hiperkalijemija (potencijalno smrtonosna), naročito kada je povezana sa
oštećenjem funkcije bubrega (aditivna hiperkalijemijska dejstva).
Kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim ljekovima se ne
preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena upotreba ipak
indikovana, ljekove treba koristiti uz povećani oprez i sa čestim
kontrolisanjem kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj
insuficijenciji, vidjeti dio „Istovremena upotreba koja zahtijeva
posebnu pažnju“.
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Antidijabetici (insulin, oralna hipoglikemici)
Epidemiološke studije su ukazale da istovremena primjena ACE inhibitora
i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do
povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od
pojave hipoglikemije. Čini se da je ova pojava vjerovatnija tokom prvih
nedjelja primjene kombinovane terapije, i kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum
Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni sa deplecijom tečnosti
i/ili elektrolita, mogu doživjeti izrazito smanjenje u krvnom pritisku
nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost nastanka
hipotenzivnog dejstva se može smanjiti prekidom terapije diuretikom,
povećanjem volumena ili unosa soli prije započinjanja terapije malim i
progresivnim dozama perindoprila.
Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna
terapija diureticima dovela do deplecije elektrolita/tečnosti, mora se
prekinuti terapija diuretikom prije započinjanja terapije ACE
inhibitorom, u tom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može
kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora započeti u niskoj dozi
i zatim progresivno povećavati.
Kod kongestivne srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE
inhibitor treba započeti u veoma malim dozama, po mogućnosti nakon
smanjenja doze primijenjenog diuretika koji ne štedi kalijum. U svakom
slučaju se mora pratiti funkcija bubrega (koncentracije kreatinina)
tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)
Eplerenon ili spironolakton u dozama između 12.5 mg i 50 mg dnevno i sa
malim dozama ACE inhibitora:
U terapiji srčane insuficijencije NYHA klase II-IV sa ejekcionom
frakcijom < 40%, pacijenti koji su prethodno bili na terapiji sa ACE
inhibitorima i diureticima Henleove petlje, pod rizikom su od pojave
hipokalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito kod nepoštovanja
propisanih preporuka vezanih za primjenu ove kombinacije.
Prije započinjanja terapije ovom kombinacijom, potrebno je potvrditi
odsustvo hiperkalijemije i oštećenja funkcije bubrega.
Pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije je preporučeno tokom prvog
mjeseca terapije, jednom nedjeljno na početku, a kasnije jednom
mjesečno.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Antihipertenzivni ljekovi i vazodilatatori
Istovremena upotreba ovih sredstava može povećati hipotenzivni efekat
perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim
nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dovesti do daljeg sniženja
krvnog pritiska.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi
ili prokainamid
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati rizik od nastanka
leukopenije (vidjeti dio 4.4).
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivni efekat nekih anestetičkih
ljekova (vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod
pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u injekcijama (natrijum
aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.
Za indapamid:
Istovremena upotreba koja zahtijeva posebnu pažnju
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba davati uz oprez kada se
koristi zajedno sa ljekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što
su (ali nije ograničeno na): antiaritmici klase Ia (hinidin,
hidrohinidin, dizopiramid); antiaritmici klase III (npr. amjodaron,
dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol); neki antipsihotici:
fenotiazidi (npr. hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin,
trifluoperazin); benzamidi (npr. amisulpirid, sulpirid, sultoprid,
tiaprid); butirofenoni (droperidol, haloperidol); ostali neuroleptici
(npr. pimozid); drugi ljekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil,
eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin,
sparfloksacin, vinkamin i.v, metadon, astemizol, terfenadin). Prevencija
malih koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno: praćenje QT
intervala.
Ljekovi koji smanjuju koncentraciju kalijuma
Amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi
(sistemska primjena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi: povećavaju
rizik od hipokalijemije (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje
koncentracija kalijuma i korekcija ako je neophodno; potrebno je
obratiti posebnu pažnju pri upotrebi sa digitalisom. Treba koristiti
nestimulantne laksative.
Preparati digitalisa
Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija predisponiraju toksične efekte
digitalisa. Preporučuje se praćenje kalijuma, magnezijuma u plazmi i
EKG-a i, ako je potrebno, prilagođavanje terapije.
Alopurinol
Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremena upotreba koja zahtijeva izvjesnu pažnju
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)
Iako je racionalna kombinacija korisna kod nekih pacijenata,
hipokalijemija ili hiperkalijemija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom ili dijabetesom) se i dalje može razviti. Potrebno je
pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i EKG, i po potrebi, ponovo
razmotriti terapiju.
Metformin
Laktatna acidoza usljed primjene metformina, uzrokovana je mogućom
funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom vezanom za diuretike i posebno
za diuretike Henleove petlje.
Ne koristiti metformin kada su koncentracije kreatinina u plazmi veće od
15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l) kod
žena.
Kontrastna sredstva koja sadrže jod
U slučajevima dehidratacije uzrokovane diureticima, postoji povećan
rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kada se koriste velike
doze kontrastnih sredstava koje sadrže jod. Treba sprovoditi
rehidrataciju prije primjene kontrastnih sredstava koja sadrže jod .
Kalcijum (soli)
Rizik od povećanja koncentracija kalcijuma zbog smanjene eliminacije
kalcijuma urinom.
Ciklosporin, takrolimus
Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promjena u koncentraciji
ciklosporina, čak i kada nema gubitka soli i vode.
Kortikosteroidi, tetrakozaktid (sistemska primjena)
Smanjeno je antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode pod
dejstvom kortikosteroida).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Na osnovu podataka o djelovanju pojedinačnih komponenti u ovoj
kombinaciji, vezano za trudnoću i dojenje:
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom prvog trimestra
trudnoće.
Lijek Prexanil Combi HD je kontraindikovan tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće.
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je
donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Prexanil
Combi HD, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.
Trudnoća
U vezi sa perindoprilom:
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka
teratogenosti usljed izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra
trudnoće, nije se mogao donijeti konačan zaključak, ali i malo povećanje
rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima
nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, čiji je bezbjednosni profil
utvrđen da omogućava upotrebu u trudnoći. Kada je trudnoća potvrđena,
terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti istog trenutka, i ako je
moguće, preći na alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do
fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion,
smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna
insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog trimestra
trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i
lobanje fetusa.
Odojčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom:
Nema podataka ili su podaci o upotrebi indapamida kod trudnica
ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće).
Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može
smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što
može uzrokovati fetoplacentalnu ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava upotreba indapamida
tokom trudnoće.
Dojenje
Lijek Prexanil Combi HD se ne preporučuje u toku dojenja.
U vezi sa perindoprilom:
Obzirom da nema raspoloživih podataka o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, upotreba perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, već bi
trebalo izabrati alternativnu terapiju sa ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijeveremeno rođenih beba.
U vezi sa indapamidom:
Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa izlučivanjem indapamida/njegovih
metabolita u majčino mlijeko.
Može doći do pojave preosjetljivosti na sulfonamidske derivate i
hipokalijemije. Rizik po novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su udruženi sa smanjenjem
ili čak supresijom laktacije kada se primjenjuju tokom dojenja.
Indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.
Plodnost
U vezi sa perindoprilom i indapamidom:
Studije reproduktivne toksičnosti nijesu pokazale uticaj na plodnost kod
ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se uticaj na
plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijedna od ove dvije aktivne supstance, pojedinačno ili kombinovane u
lijeku Prexanil Combi HD, nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do
individualnih reakcija usljed pojave niskog krvnog pritiska, posebno na
početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima.
Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja
vozilom ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjedonosnog profila
Upotreba perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osovinu i
teži da smanji gubitak kalijuma izazvan indapamidom. Kod 6% pacijenata
koji su na terapiji kombinacijom od 10 mg perindoprila i 2,5 mg
indapamida, došlo je do pojave hipokalijemije (koncentracija kalijuma <
3,4 mmol/l).
Najčeće prijavljenje neželjene reakcije su:
- U vezi sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezije,
disgeuzija, oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj,
dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dispepsija, dijareja,
mučnina, povraćanje, pruritus, osip, spazam mišića i astenija.
- U vezi sa indapamidom: hipokalijemija, reakcije preosjetljivosti,
uglavnom dermatološke, kod osoba sa predispozicijom za alergijske i
astmatične reakcije i makopapularne osipe.
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom kliničkih ispitivanja
i/ili postmarketinške primjene i razvrstana su prema učestalosti u
sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10000),
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| Klasa sistema | | |
| organa | | |
| | +-------------+-------------+
| | | Perindopril | Indapamid |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| infestacije | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Endokrini | Sindrom neodgovarajućeg | Rijetka | - |
| poremećaji | lučenja antidiuretskog | | |
| | hormona (SIADH) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremena* | - |
| limfnog sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Agranulocitoza (vidjeti dio | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Neutropenija (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Trombocitopenija (vidjeti dio | Veoma | Veoma |
| | 4.4) | rijetka | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost (reakcije, | - | Česta |
| sistema | uglavnom dermatološke, kod | | |
| | osoba sa predispozicijom ka | | |
| | alergijskim i astmatičnim | | |
| | reakcijama) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | Povremena* | - |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
| metabolizma i | | | |
| | | | |
| ishrane | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperkalijemija, reverzibilna | Povremena* | - |
| | po prestanku upotrebe | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiponatrijemija (vidjeti dio | Povremena* | Povremena |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipohloremija | - | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipomagnezijemija | - | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperkalcijemija | - | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hipokalijemija | - | Česta |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski | Promjena raspoloženja | Povremena | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Depresija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Poremećaj sna | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Konfuzija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Česta | - |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Glavobolja | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Parestezije | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Disgeuzija | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Somnolencija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Sinkopa | Povremena* | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Moždani udar, najvjerovatnije | Veoma | - |
| | kao posljedica izražene | rijetka | |
| | hipotenzije kod pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mogućnost nastanka hepatičke | - | Nepoznata |
| | encefalopatije u slučaju | | |
| | hepatičke insuficijencije | | |
| | (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji oka | Oštećenje vida | Česta | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Kratkovidost (vidjeti dio | - | Nepoznata |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Akutni glaukom zatvorenog | - | Nepoznata |
| | ugla | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Česta | Rijetka |
| labirinta | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Tinitus | Česta | - |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremena* | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Tahikardija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Angina pektoris (vidjeti dio | Veoma | - |
| | 4.4) | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Aritmija (uključujući | Veoma | Veoma |
| | bradikardiju, ventrikularnu | rijetka | rijetka |
| | tahikardiju, atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma | - |
| | najvjerovatnije kao | rijetka | |
| | posljedica izražene | | |
| | hipotenzije kod pacijenata sa | | |
| | visokim rizikom (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznata |
| | (potencijalno fatalne) | | |
| | (vidjeti djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Vaskularni | Hipotenzija (i dejstva | Česta | Veoma |
| poremećaji | povezana sa hipotenzijom) | | rijetka |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Vaskulitis | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Naleti crvenila | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Raynaud-ov fenomen | Nepoznata | - |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Respiratorni, | Kašalj (vidjeti dio 4.4) | Česta | - |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dispneja | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Bronhospazam | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Eozinofilna pneumonija | Veoma | - |
| | | rijetka | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Česta | - |
| poremećaji | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Konstipacija | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dijareja | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Dispepsija | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mučnina | Česta | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povraćanje | Česta | Povremena |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Suva usta | Povremena | Rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma |
| | | rijetka | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis (vidjeti dio 4.4) | Veoma | Nepoznata |
| poremećaji | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Poremećaj hepatičke funkcije | - | Veoma |
| | | | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Česta | - |
| potkožnog tkiva | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Osip | Česta | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Makopapularni osip | - | Česta |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio 4.4) | Povremena | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Angioedem (vidjeti dio 4.4) | Povremena | Veoma |
| | | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Purpura | - | Povremena |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Hiperhidroza | Povremena | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Fotosenzitivna reakcija | Povremena* | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pemfigoid | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pogoršanje psorijaze | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Eritema multiforme | Veoma | - |
| | | rijetka | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Toksična epidermalna | - | Veoma |
| | nekroliza | | rijetka |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Stevens Johnson-nov sindrom | - | Veoma |
| | | | rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | Spazam mišića | Česta | Nepoznata |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Moguće pogoršanje postojećeg | - | Nepoznata |
| | akutnog diseminovanog lupusa | | |
| | eritematozusa | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Artralgija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mialgija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznata |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznata |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji bubrega | Bubrežna insuficijencija | Povremena | Veoma |
| i urinarnog | | | rijetka |
| sistema | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Anurija/oligurija | Rijetka* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Akutna bubrežna | Rijetka | - |
| | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Poremećaji na | Erektilna disfunkcija | Povremena | Povremena |
| nivou | | | |
| reproduktivnog | | | |
| Sistema i dojki | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Česta | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Bol u grudima | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Osjećaj slabosti | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Periferni edem | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Pireksija | Povremena* | - |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Zamor | - | Rijetka |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Ispitivanja | Povećana koncentracija uree u | Povremena* | - |
| | krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećana koncentracija | Povremena* | - |
| | kreatinina u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećana koncentracija | Rijetka | - |
| | bilirubina u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane vrijednosti enzima | Rijetka | Nepoznata |
| | jetre | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Smanjena koncentracija | Veoma | - |
| | hemoglobina i smanjena | rijetka | |
| | vrijednost hematokrita | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane koncentracije | - | Nepoznata |
| | glukoze u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Povećane koncentracije | - | Nepoznata |
| | mokraćne kiseline u krvi | | |
| +-------------------------------+-------------+-------------+
| | Produžen QT interval na | - | Nepoznata |
| | elektrokardiogramu (vidjeti | | |
| | djelove 4.4 i 4.5) | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
| Povrede, trovanje | Padovi | Povremena* | - |
| i proceduralne | | | |
| | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+-------------------------------+-------------+-------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za
neželjene događaje zabilježene iz spontanih prijava.
Opis izdvojenih neželjenih reakcija
Tokom II i III faze studija koje su upoređivale indapamid 1,5 mg i
indapamid 2,5 mg, analiza koncentracije kalijuma u plazmi pokazala je
dozno-zavisan efekat indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 10% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 4% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: Nakon terapije od 4 do 6 nedjelja koncentracija
kalijuma u plazmi <3,4 mmol/l je bila prisutna kod 25% pacijenata i
koncentracija kalijuma u plazmi <3,2 mmol/l kod 10% pacijenata. Nakon 12
nedjelja terapije srednje smanjenje koncentracije kalijuma u plazmi je
bilo 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cimed.me
nezeljenadejstva@cimed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija,
ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom,
pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može progredirati do
anurije (izazvana hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i
elektrolita (niske koncentracije natrijuma, niske koncentracije
kalijuma).
Terapija
Prve mjere koje treba preduzeti su brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se
ne vrate na normalu.
Ako se javi izražena hipotenzija, ovo treba tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
intravenskom infuzijom dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može
primijeniti neka od drugih metoda za povećanje volumena.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom
(vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA04
Lijek Prexanil Combi HD je kombinacija perindoprila (u obliku soli
arginina), koji je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima i
indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika. Njegove farmakološke osobine
potiču od svake komponente uzete posebno, sa dodatkom onih osobina koje
su nastale aditivnim sinergističkim dejstvom obje komponente lijeka,
kada se one kombinuju.
Mehanizam dejstva
Za perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II,
vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju
aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina,
vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo rezultira:
- smanjenjem sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron više ne
podstiče negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na
vaskularno korito u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom
soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina.
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni.
Perindopril smanjuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog dejstva na vene, vjerovatno izazvanog
promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog
opterećenja (engl. pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog otpora: smanjenje naknadnog
opterećenja (engl. after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- smanjenje pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.
Za indapamid:
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom, farmakološki
srodan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju
natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. To povećava izlučivanje
natrijuma i hlorida u urinu, i u manjoj mjeri, izlučivanje kalijuma i
magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina, što je
praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Farmakodinamska dejstva
Za Prexanil Combi HD:
Bez obzira na godine starosti, lijek Prexanil Combi HD kod
hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-zavisno antihipertenzivno
dejstvo na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem ili
stojećem položaju.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na hipertrofiju lijeve komore (engl. Left
Ventricular Hypertrophy, LVH) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisana kao indeks
mase lijeve komore (engl. left ventricular mass index, LVMI) >120g/m²
kod muškaraca i >100g/m² kod žena) su randomizovani ili na terapiju 2 mg
perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril
arginina)/0,625 mg indapamida ili na terapiju 10 mg enalaprila jednom
dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu
krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je
ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg
enalaprila jednom dnevno. Samo 34% ispitanika je ostalo na dozi od 2 mg
perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) /
0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).
Na kraju terapije, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) kod svih randomizovanih populacija pacijenata.
Razlika između grupa u promjeni LVMI je bila -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),
p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut dozama od 8 mg perindoprila (što je
ekvivalentno 10 mg perindopril arginina)/2,5 mg indapamida.
Što se tiče krvnog pritiska, procijenjene srednje razlike između grupa u
randomizovanoj populaciji su bile -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7),
p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6; -0,9),
p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji
kombinacijom perindopril/indapamid.
Za perindopril:
Pedindopril pokazuje dejstvo u svim stepenima hipertenzije: blage do
umjerene ili teške. Sniženje sistolnog i dijastolnog arterijskog
pritiska nastaje i u ležećem i stojećem položaju.
Antihipertenzivna aktivnost, poslije pojedinačne doze, je maksimalna
između 4 i 6 sati i održava se tokom 24 sata.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg
enzima poslije 24 sata, približno 80%.
Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek, normalizacija krvnog
pritiska se postiže poslije jednog mjeseca i održava se bez tahifilakse.
Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u arterijama
u kojima postoji otpor i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim
diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod primjene
samog diuretika.
Za indapamid:
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 sata. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su
diuretičke osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske rastegljivosti i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog
vaskularnog otpora.
Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekoračena, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se nastavlja
povećanje neželjenih dejstava. Ako je terapija neefektivna, dozu ne
treba povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak i kod hipertenzivnih
pacijenata oboljelih od dijabetesa.
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes) su ispitivala primjenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora
receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u istoriji bolesti ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa. VA
NEPHRON-D je bila studija sprovedena na pacijentima sa dijabetes
melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajna povoljna dejstva na bubrežni i/ili
kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične
farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.
Zbog toga, ACE inhibitori i blokatore receptora angiotenzin II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da
se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili sa obje. Studija je ranije prekinuta zbog
povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi koja je dobijala
aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i
ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i
poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljene u grupi koja je
dobijala aliskiren nego grupi koja je dobijala placebo.
Upotreba u pedijatrijskoj populaciji
Ne postoje dostupni podaci za upotrebu lijeka Prexanil Combi HD kod
djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Za Prexanil Combi HD:
Istovremena primjena perindoprila i indapamida ne mijenja njihove
farmakokinetske osobine, u poređenju sa njihovom odvojenom upotrebom.
Za perindopril:
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon oralne upotrebe, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme
eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, pa so perindopril arginin treba uzimati oralno u
pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je približno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek. Dvadeset i sedam procenata datog perindoprila
dospijeva u cirkulaciju kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored
perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna
koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže poslije 3 do 4 h.
Eliminacija
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i
kod pacijenata sa insuficjencijom srca ili bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je
zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
Pacijenti na dijalizi
Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 ml/min.
Ciroza
Kod pacijenata sa cirozom, kinetika perindoprila je izmijenjena:
hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen na polovinu. Međutim,
količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno
podešavanje doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Za indapamid:
Resorpcija
Indapamid se brzo i potpuno resorbuje iz digestivnog trakta.
Maksimalna koncentracija u plazmi se kod ljudi postiže za oko jedan sat
poslije oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Put eliminacije je
uglavnom urinom (70% doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih
metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom farmakokinetika je
nepromijenjena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kombinacija perindoprila i indapamida ima blago povećanu toksičnost u
odnosu na pojedinačne komponente. Izgleda da bubrežne promjene nijesu
značajne kod pacova. Međutim, ova kombinacija izaziva gastrointestinalnu
toksičnost kod pasa i izgleda da toksični efekti na majkama mogu biti
pojačani kod pacova, bez teratogenog dejstva.
Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana pri dozama koje su na granici
bezbjedne primjene, odnosno u dozama većim od onih koje se koriste u
terapiji.
Za perindopril:
U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primjeni (kod pacova i
majmuna), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.
Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primijećeno mutageno dejstvo.
Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne
pokazuju znake embriotoksičnosti, ni teratogenosti. Međutim, pokazano je
da ACE inhibitori, kao grupa, ispoljavaju neželjena dejstva na kasni
fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim efektima na
glodare i zečeve: bubrežne lezije i povećani peri i postnatalni
mortalitet. Plodnost je ostala očuvana i kod mužjaka i kod ženki pacova.
U dugotrajnim ispitivanjima na pacovima i miševima nije zabilježena
karcinogenost.
Za indapamid:
Najveće doze koje su oralno primjenjivane različitim životinjskim
vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) su pokazale
egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja
pri studijama akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski
ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom
indapamida, odnosno javile su se bradipneja i periferna vazodilatacija.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nijesu pokazala embriotoksičnost
ili teratogenost i plodnost je bila očuvana.
U ispitivanjima, indapamid nije pokazao mutagena i kancerogena svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
laktoza monohidrat;
magnezijum stearat (E470B);
maltodekstrin;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
natrijum skrob glikolat (tip A).
Film (obloga) tablete:
glicerol (E422);
hipromeloza (E464);
makrogol 6000;
magnezijum stearat (E470B);
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od
polipropilena sa regulatorom izlaska tableta od polietilena niske
gustine i bijelim neprovidnim zatvaračem od polietilena niske gustine sa
integrisanim desikantom, u kome se nalazi 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 kontejner za tablete (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1608 – 4500
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.01.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine